CN115850291A - 喜树碱衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种式(‑Y)所示的化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂合物或同位素标记的类似物，包含其的药物组合物，及其用于制备预防和/或治疗细胞增殖性疾病如癌症的用途，以及所述化合物的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及具有抗肿瘤作用的喜树碱衍生物及其用途。
背景技术
抗体-药物偶联物(Antibody-drug Conjugate，ADC)由三个不同的组件(抗体、接头和药物)组成，ADC技术是通过linker将单抗和药物分子偶联在一起，利用抗体的特异性靶向运输药物分子到靶组织发挥作用，降低药物的系统性毒副作用，提高药物治疗窗和拓展抗体治疗潜能。
目前，有超过200种ADC正在开发中。ADC为新型癌症化疗创造了新的范例。凭借单克隆抗体的特异性和小分子药物的细胞毒性能力，ADC有望成为精密医学以及联合治疗的未来的重要组成部分。因此，持续需要提供其它ADC以及关于疾病的治疗和/或诊断的手段、方法和用途。
喜树碱(CPT)为一种吡咯喹啉细胞毒性生物碱，是除紫杉醇之外，研究最多的天然抗肿瘤药物之一。主要来源于我国特有的植物珙桐科植物喜树(Camptotheca acuminateDecne)，1966年由Wall等人首次从我国引种的喜树杆中分离得到。1967-1970年，研究者发现该生物碱在体外对Hela细胞、L1210细胞及啮齿类动物显示出较强的抗肿瘤活性，引起人们的极大关注。研究表明其对胃癌、直肠癌和白血病等多种恶性肿瘤均有一定的疗效。但是由于该生物碱易产生恶心、呕吐、腹泻、脱发等副作用，并且其水溶性差，制成水溶性的钠盐后抗肿瘤活性降低等原因，使得喜树碱的临床研究于20世纪70年代中后期几乎停滞不前。直至1985年，Hsiang等人发现喜树碱及衍生物是以拓朴异构酶(topoⅠ)为作用靶点抑制DNA的合成而发挥抗癌作用的机理后，使喜树碱再次获得广泛的关注，许多衍生物应运而生，成为抗癌领域研究的新热点。
人们一直致力于寻找高效、低毒的喜树碱衍生物，至今，已经有一系列半合成和全合成的喜树碱衍生物出现并进入临床应用或临床试验阶段，如羟基喜树碱(HCPT)、伊立替康(Irinotecan，CPT-11)、拓扑替康(Topoteca，TPT)、9-氨基喜树碱。
近年来，以喜树碱衍生物为弹头的ADC药物得到广泛的关注，特别是Enhertu和Sacituzumab govitecan两款药物的上市。
第一三共的ADC细胞毒性药物(payload)DXd，具有独特的作用机制，与常见化疗药物伊立替康(irinotecan)相比，活性提高10倍；具有很强的渗透细胞膜的能力，这使其在杀伤吞入ADC的癌细胞之后，能够杀死附近的癌细胞，产生“旁观者效应”(bystandereffect)；在血液中的半衰期显著缩短，有助于减少毒副作用的产生；连接子有着很高的稳定性，非肿瘤组织不会受到毒性药物的影响；能够特异性地被肿瘤中高度表达的溶酶体蛋白酶切割；可在一个抗体分子上偶联多个细胞毒性药物，提高药物抗体比例(DrugAntibody Ratio,DAR)。为ADC药物的开发提供了新的研究方向。
在Dxd的基础上，人们进一步开发具有优异抗肿瘤效果的Dxd类似物，其中CN111689980A公开了一类Dxd的类似物，其结构如下：
ADC药物连接的毒素毒性强，形成ADC药物后，治疗窗口也较窄。由第一三共开发的依喜替康的ADC药物DS-8021，已成功上市。针对HER2靶点，DS-8021用单个抗体连接8个毒素的形式。但是，在后续针对Trop2靶点的临床试验中设计的药物，因为安全性的问题，降低了抗体药物比。但是偶联药物数目的减少，同时也会减少ADC药物的治疗效果。
前药和ADC，需要各种酶和靶点，这就造成了个体差异比较大，导致病人对前药的反应也参差不齐，同时易形成毒性。为了解决上述问题，开发高效低毒的喜树碱衍生物以增加治疗效果是我们研究的方向。
发明内容
本发明提供了一种喜树碱衍生物、其制备和使用方法。
本发明一方面提供了一种如下式(-Y)所示的化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂合物或同位素标记的类似物：
其中：
J选自：HO-CR1R2-C(O)-、HO-CR3R4-CR5R6-C(O)-、HO-CR7R8-CR9R10-A-CR11R12-C(O)、HO-X-C(O)-
其中R1选自C1-6烷基，卤代C1-6烷基，并且R2选自C3-8环烷基、C1-6烷基C3-8环烷基、卤代C3-8环烷基、C1-6烷氧基C3-8环烷基；或
R1选自氢，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C3-8环烷基C1-6烷基，卤素，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，并且R2选自羟基C1-6烷基、巯基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、巯基卤代C1-6烷基；
R3、R4相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、羟基C1-6烷基、巯基C1-6烷基、C3-8环烷基、卤代C3-8环烷基、C1-6烷基C3-8环烷基、C1-6烷氧基C3-8环烷基或3-8元杂环烷基，R5、R6为氢；
A选自O或S；R7、R8、R9、R10、R11、R12相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、羟基C1-6烷基、巯基C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C3-8环烷基、卤代C3-8环烷基、C1-6烷基C3-8环烷基、C1-6烷氧基C3-8环烷基、或3-8元杂环烷基；
X为C6-14芳基。
在本发明的优选实施例中，R1选自C1-6烷基，并且R2选自C3-8环烷基；进一步优选R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基，并且R2选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
在本发明的优选实施例中，R1选自氢，并且R2选自羟基C1-6烷基、巯基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、巯基卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基；优选R1选自氢，并且R2选自羟基C1-6烷基，巯基C1-6烷基，进一步优选R1选自氢，并且R2选自羟甲基、羟乙基、羟丙基如羟基正丙基、羟基异丙基、巯基甲基、巯基乙基、巯基丙基如巯基正丙基、巯基异丙基。
在本发明的优选实施例中，R3和R4相同或不同，各自独立的选自氢、C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基、C3-8环烷基。
在本发明的优选实施例中A选自O或S；R7、R8、R9、R10、R11、R12相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C3-8环烷基。
在本发明的优选实施例中A选自O；R7、R8、R9、R10、R11、R12相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C3-8环烷基。
在本发明的优选实施例中A选自O。
在本发明的优选实施例中，X选自苯基、萘基、菲基、蒽基；优选苯基。
在本发明的优选实施例中，J可以选自
在本发明的一个优选实施方案中，式(-Y)所示的化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂合物或同位素标记的类似物选自如下化合物：
本发明的另一方面提供了式(-Y)所示的化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂合物或同位素标记的类似物的制备方法，其包括如下步骤：
化合物J-OH与式(I)所示依喜替康或其盐发生缩合反应得到通式Y所述化合物，其中J的定义如通式(-Y)中所定义，OH与J中的C(O)连接。
本发明的另一方面，提供了式(-Y)所示的化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂合物或同位素标记的类似物在制造抗体-药物偶联(ADC)药物中的用途。
本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其包含式(-Y)所示的化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂合物或同位素标记的类似物或其抗体-药物偶联物。所述药物组合物进一步包括药学上可接受的辅料和载体。
本发明的另一方面提供了式(-Y)所示的化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂合物或同位素标记的类似物或其抗体-药物偶联物在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。所述增殖性疾病包括癌症，所述癌症优选自乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、前列腺癌、肾癌、尿道癌、膀胱癌、肝癌、胃癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、食道癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、肺癌(例如小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、白血病(例如急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病)骨癌、皮肤癌、甲状腺癌、胰腺癌或淋巴瘤(例如霍奇金淋巴瘤。非霍奇金淋巴瘤或复发性间变性大细胞淋巴瘤)。
本发明的另一方面提供了一种用于治疗或预防增殖性疾病的方法，该方法包括向需要其患者施用治疗有效剂量的式(-Y)所示的化合物，及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂合物或同位素标记的类似物或其抗体-药物偶联物或包含其的药物组合物；所述增殖性疾病包括癌症，所述癌症优选自乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、前列腺癌、肾癌、尿道癌、膀胱癌、肝癌、胃癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、食道癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、肺癌(例如小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、白血病(例如急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病)骨癌、皮肤癌、甲状腺癌、胰腺癌或淋巴瘤(例如霍奇金淋巴瘤。非霍奇金淋巴瘤或复发性间变性大细胞淋巴瘤)。
本发明的喜树碱类似物，具有优异的抗肿瘤活性，相比Dxd、以及现有技术已知的Dxd衍生物具有更好的抑制肿瘤细胞增殖的效果以及更优的“旁观者”效应，对肿瘤旁边抗原阴性的细胞有更好的杀伤作用。
通过将本发明的化合物经由接头部分连接于能将肿瘤细胞作为靶标的抗体(即，具有能识别肿瘤细胞的特性，能结合于肿瘤细胞的特性，能向肿瘤细胞内化的特性。或针对肿瘤细胞具有细胞毒性的特性中的一种或多种特性抗体)，从而得到抗体-药物偶联化合物，能实现以下效果：如果是针对肿瘤细胞具有细胞毒的抗体，能增强其细胞毒性，此外，能更可靠地将抗肿瘤性化合物转移至肿瘤细胞，使该化合物的抗肿瘤效果在肿瘤细胞内特异性的发挥，因此，能在可靠地发挥抗肿瘤效果同时，使得抗肿瘤性化合物的给予量较单独给予该化合物时大幅减少，因此，能实现更高的安全性。
定义
除另有规定外，术语“烷基”指一价饱和脂肪族烃基团，包含1-20个碳原子的直链或支链基团，优选包含1-10个碳原子(即C1-10烷基)，进一步优选包含1-8个碳原子(C1-8烷基)，更优选包含1-6个碳原子(即C1-6烷基)，例如“C1-6烷基”指的是该基团为烷基，且碳链上的碳原子数量在1-6之间(具体地为1个、2个、3个、4个、5个或6个)。实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、新戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、正庚基、正辛基等。除另有规定外，术语“环烷基”指的是具有特定碳原子数的单环饱和脂烃基，优选地包含3-12个碳原子(即C3-12环烷基)，更优选包含3-10个碳原子(C3-10环烷基)，进一步优选3-7个碳原子(C3-7环烷基)、4-6个碳原子(C4-6环烷基)、5-6个碳原子(C5-6环烷基)。实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、甲基环丙基、2-乙基-环戊基、二甲基环丁基等。
除另有规定外，术语“烷氧基”指-O-烷基，所述烷基的定义同上，即包含1-20个碳原子，优选地，包含1-10个碳原子，较佳地1-8个碳原子，更佳地1～6个碳原子(具体地为1个、2个、3个、4个、5个或6个)。代表的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、叔丁氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基等。
除另有规定外，术语“卤素”或“卤代”是指F、Cl、Br、I。术语“卤代烷基”是指如上所定义的烷基中一个、两个或多个氢原子或全部氢原子被卤素取代。卤代烷基的代表性例子包括CCl3、CHCl2、CH2Cl、CF3、CHF2、CH2F、CBr3、CHBr2、CH2Br、CI3、CHI2、CH2I、CH2CF3、CF2CF3等。
除另有规定外，术语“杂环基”或“杂环”指具有环碳原子和1到4个环杂原子的饱和或部分不饱和单环或多环环状非芳香族取代基，包含3-20个环原子，其中1个、2个、3个或更多个环原子选自N、O或S，其余环原子为C。优选包含3-12个环原子(3-12元杂环基)，进一步优选包含3-10个环原子(3-10元杂环基)，或3-8个环原子(3-8元杂环基)，或3-6个环原子(3-6元杂环基)，或4-6个环原子(4-6元杂环基)，或5-6个环原子(5-6元杂环基)。杂原子优选1-4个，更优选1-3个(即1个、2个或3个)。单环杂环基的实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“杂环基”可以是单环的(“单环杂环基”)或一种稠合的(“稠杂环基”或“杂稠环基”)、桥接的(“杂桥环基”或“桥环杂环基”)或螺接-稠合(“杂螺环基”或“螺环杂环基”)的环系统，如一个双环系统(“双环杂环基”)，并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环基双环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂环基”还包括其中如上所定义的该杂环基环被一个或多个碳环基基团稠合的环系统，其中附接点是在该碳环基或杂环基环上，或者“杂环基”还包括其中如上所定义的该杂环基环被一个或多个芳基或杂芳基基团稠合的环系统，或如上所定义的环烷基环被一个或多个杂芳基基团稠合的环系统，其中附接点是在该杂环基环或环烷基环上，并且在此类情况下，该杂环基环系统的元数为稠合后环系统原子数。在某些实施例中，杂环基的每个例子独立地是可任选取代的，例如，未取代的(一种“未取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代的(一种“取代的杂环基”)。含有1个杂原子的示例性3元杂环基基团包括，但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基(oxiranyl)和硫杂环丙烷基(thiorenyl)。含有1个杂原子的示例性4元杂环基基团包括，但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。含有1个杂原子的示例性5元杂环基基团包括，但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢苯硫基、二氢苯硫基、吡咯烷基、二氢吡咯基以及吡咯基-2,5-二酮。含有2个杂原子的示例性5元杂环基基团包括，但不限于二氧戊环基、氧杂硫杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基以及噁唑烷-2-酮。含有3个杂原子的示例性5元杂环基基团包括，但不限于三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有1个杂原子的示例性6元杂环基基团包括，但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基以及硫杂环己烷基(thianyl)。含有2个杂原子的示例性6元杂环基基团包括，但不限于哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基以及二氧杂环己烷基。含有3个杂原子的示例性6元杂环基基团包括，但不限于三氮杂环己烷基、氧杂二嗪烷基、噻二嗪烷基、氧杂噻嗪烷基以及二氧杂氮杂环己烷基(dioxazinanyl)。含有1个杂原子的示例性7元杂环基基团包括，但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。含有1个杂原子的示例性8元杂环基基团包括，但不限于氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。稠合到一个C6芳基环上的示例性5元杂环基基团(在此又称为一种5,6-双环杂环)包括，但不限于二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基等。稠合到一个芳基环上的示例性6元杂环基基团(在此又称为一种6,6-双环杂环)包括，但不限于四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
除另有规定外，“杂环烷基”是指单环、饱和的如上文定义的“杂环基”或“杂环”，环原子定义同上，即包含3-20个环原子(“3-20元杂环烷基”)，杂原子数量为1-4个(1个、2个、3个或4个)，优选1-3个(1个、2个或3个)，其中杂原子各自独立地选自N、O或S。优选包含3-12个环原子(“3-12元杂环烷基”)，进一步优选包含3-10个环原子(“3-10元杂环烷基”)，更进一步优选包含3-8个环原子(“3-8元杂环烷基”)，更进一步优选包含4-7个环原子(“4-7元杂环烷基”)，更进一步优选地包含5-10个环原子(“5-10元杂环烷基”)，更进一步优选包含5-6个环原子(“5-6元杂环烷基”)。在某些实施例中，杂环烷基的每个例子独立地是可任选取代的，例如，未取代的(一种“未取代的杂环烷基”)或被一个或多个取代基取代的(一种“取代的杂环烷基”)。上文“杂环基”或“杂环”部分已给出了部分示例性的“杂环烷基”，还包括，但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、氧杂环己烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂硫杂环己基、噁唑烷基、二噁烷基、二硫杂环己基、噻唑烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉啶等。
除另有规定外，术语“芳基”或“芳环基”表示含有6-16个碳原子，或6-14个碳原子，或6-12个碳原子，或6-10个碳原子的单环、双环和三环的芳香碳环体系，优选6-10个碳原子，术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基或芘基等。
除另有规定外，术语“杂芳基”或“杂芳环基”表示含有5-14元结构，或优选5-10元结构，或优选5-8元结构，更优选5-6元结构的芳香单环或者多环环状系统，其中1个、2个、3个或更多个环原子为杂原子且其余原子为碳，杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量优选为1个、2个或3个。杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、硫代二唑基、三嗪基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、喋啶基、嘌呤基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、苯并咪唑基、苯并酞嗪基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基等。
除另有规定外，术语“药物上可接受的盐”或“可药用盐”是指在合理医学判断范围内适用于与哺乳动物特别是人的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等并与合理的效益/风险比相称的盐，比如胺、羧酸和其他类型化合物的医学上可接受的盐在所属领域中是被熟知的。可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备所述盐，或单独通过将游离碱或游离酸与合适的试剂反应制备所述盐。
除另有规定外，术语“同位素衍生物”是指本发明的化合物可以以同位素示踪的或富集形式存在，含有一个或多个原子，这些原子的原子量或质量数不同于自然界中发现的最大量的原子的原子量或质量数。同位素可以是放射性或非放射性的同位素。通常用作同位素标记的同位素是：氢同位素，2H和3H；碳同位素：13C和14C；氯同位素：35Cl和37Cl；氟同位素：18F；碘同位素：123I和125I；氮同位素：13N和15N；氧同位素：15O,17O和18O和硫同位素35S。这些同位素标记化合物可以用来研究药用分子在组织中的分布情况。尤其是2H和13C，由于它们容易标记且方便检测，运用更为广泛。某些重同位素，比如重氢(2H)，的取代能增强代谢的稳定性，延长半衰期从而达到减少剂量的目的而提供疗效优势的。同位素标记的化合物一般从已被标记的起始物开始，用已知的合成技术象合成非同位素标记的化合物一样来完成其合成。
除另有规定外，术语“溶剂合物”、“溶剂化物”意指本发明化合物与一个或多个溶剂分子(无论有机的还是无机的)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情形中，例如当一个或多个溶剂分子纳入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够被分离。溶剂化物中的溶剂分子可按规则排列和/或无序排列存在。溶剂合物可包含化学计量或非化学计量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物。示例性溶剂合物包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法是本领域公知的。
除另有规定外，术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体等。所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
除另有规定外，术语“互变异构体”是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构)：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
除另有规定外，术语“前药”是指在体内转化为母体药物的药物。前药通常是有用的，其可以改善一些确定的、不合需要的物理或生物学性质。物理性能通常是相关的溶解度(过高或不足的脂质或水溶性)或稳定性，而有问题的生物学特性包括代谢太快或生物利用率差，这本身可能与物理化学性质相关。例如，它们可以通过口服而被生物利用，而母体则不能。与母体药物相比，前药在药物组合物中的溶解度也有所提高。前药的一个例子，但不限于此，可以是任何本发明的化合物，其作为酯(“前药”)给药，以促进穿过细胞膜的传递，其中水溶性对迁移性有害，但一旦进入细胞内水溶性是有益的，其随后被代谢水解成羧酸，即活性实体。前药的另一个例子可以是与酸基团结合的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代谢以显示活性部分。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或者按照制造厂商所建议的条件。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域专业人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法之中。文中所示的较佳实施方法与材料仅做示范之用。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)或/和液相色谱(HPLC)来确定的。NMR的测定使用的仪器是Bruker AvanceⅢ400MHz核磁共振仪；LC-MS使用的仪器是SHIMADZU LC-20AD-PDA-LCMS-2020；HPLC使用的仪器是SHIMADZU LC-20AD-PDA高效液相色谱仪。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
实施例1
N-(((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-羟基苯甲酰胺(化合物1)
在25mL单口平中将原料R2(12mg,0.09mmol,1.0eq)，依喜替康甲磺酸盐(50mg,0.09mmol,1.0eq)，1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(73mg,0.14mmol,1.5eq)，N,N-二异丙基乙胺(19mg,0.14mmol,1.5eq)，N,N-二甲基甲酰胺(1mL)在室温下搅拌过夜，送制备HPLC得到目标产物N-(((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-羟基苯甲酰胺(化合物1)(26.45mg)。
LC-MS[M+H]+:m/z 556.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.20(s,1H),9.22(d,J＝8.3Hz,1H),7.89(d,J＝6.6Hz,1H),7.82(d,J＝11.0Hz,1H),7.42(t,J＝7.8Hz,1H),7.31(s,1H),6.94(d,J＝7.6Hz,1H),6.87(t,J＝7.3Hz,1H),6.72-6.00(m,1H),5.83(s,1H),5.37(s,2H),5.23(q,J＝18.9Hz,2H),3.23-3.19(m,2H),2.42(s,3H),2.32(d,J＝6.5Hz,2H),1.93-1.72(m,2H),0.86(t,J＝7.3Hz,3H)。实施例2
2-环丙基-N-(((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[[1,2-b]喹啉-1-基)-2-羟基丙酰胺(化合物2)
第一步：化合物R3的制备：在50mL单口瓶中加入3a(50mg,0.44mmol)，四氢呋喃3mL后放入冰浴下搅拌，待温度到0℃后滴加甲基溴化镁(1M in THF；1.1mL,1.10mmol)，溶液在室温下搅拌过夜，后把反应液降温至0℃用1N HC1(10mL)进行淬灭，反应液在室温下搅拌2小时，随后使用乙酸乙酯(2*15mL)进行两次萃取，有机层使用饱和食盐水水洗后，有机层用无水硫酸镁干燥，随后浓缩有机层得到产物R3(52mg)1H NMR(400MHz,CDC13)1.50(s,3H),1.19-1.33(m,1H),0.35-0.55(m,4H).
第二步：化合物2的制备：在25mL单口平中将原料R3(36mg,0.28mmol,1.5eq)，依喜替康甲磺酸盐(100mg,0.19mmol,1.0eq)，1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(196mg,0.38mmol,2.0eq)，N,N-二异丙基乙胺(72mg,0.56mmol,3.0eq)，N,N-二甲基甲酰胺(1mL)在室温下搅拌过夜，送制备HPLC得到目标产物2-环丙基-N-(((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[[1,2-b]喹啉-1-基)-2-羟基丙酰胺(化合物2)(25.2mg)。
LC-MS[M+H]+:m/z 548.2。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.53(d,J＝9.2Hz,0.5H),8.44(d,J＝9.2Hz,0.5H),7.60(s,0.5H),7.59(s,0.5H),7.56(s,J＝4.4Hz,0.5H),7.54(s,J＝4.4Hz,0.5H),5.53-5.66(m,2H),5.30-5.37(m,2H),4.90-4.79(m,1H),3.09-3.19(m,1H),2.39(s,3H),2.31-2.36(m,1H),2.10-2.24(m,1H),1.91-1.98(m,2H),1.61(s,1.5H),1.46(s,1.5H),1.24-1.41(m,2H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H),0.33-0.64(m,4H)。
实施例3
N-(((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[[1,2-b]喹啉-1-基)-3-羟基丙酰胺(化合物3)
第一步：化合物R4的制备：在50mL单口瓶中加入氢氧化钠(120mg,3.0mmol)水(3mL)搅拌溶解，后在室温下滴加β-丙内酯(324mg,4.5mmol)，反应液在室温下搅拌30分钟，用乙酸乙酯(10mL*2)萃取两次，水层浓缩干燥，得到R4粗品(195mg)。
第二步：化合物3的制备：在25mL单口瓶中将原料R4粗品(25mg,0.22mmol,1.5eq)，依喜替康甲磺酸盐(80mg,0.15mmol,1.0eq)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(74mg,0.19mmol,1.3eq)，N,N-二异丙基乙胺(58mg,0.45mmol,3.0eq)，N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)在室温下搅拌过夜，送制备HPLC得到目标产物N-(((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[[1,2-b]喹啉-1-基)-3-羟基丙酰胺(化合物3)(25.39mg)。LC-MS[M+H]+:m/z 508.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(d,J＝10.8Hz,1H),7.31(s,1H),6.51(brs,1H),5.54-5.59(m,1H),5.42(s,2H),5.22(d,J＝3.6Hz,2H),3.63-3.69(m,2H),3.16-3.18(m,2H),2.41(s,3H),2.32(t,J＝6.4Hz,2H),2.10-2.18(m,2H),1.81-1.92(m,2H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例4
(N-(((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-(2-羟基乙氧基)乙酰胺(化合物4)
在25mL单口瓶中将原料R5(16mg,0.11mmol,1.2eq)，依喜替康甲磺酸盐(50mg,0.094mmol,1.0eq)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(43mg,0.11mmol,1.2eq)，N,N-二异丙基乙胺(36mg,0.28mmol,3.0eq)，N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)在室温下搅拌过夜，送制备HPLC得到目标产物(N-(((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-(2-羟基乙氧基)乙酰胺(化合物4)(19.98mg)。
LC-MS[M+H]+:m/z 538.2。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(d,J＝10.8Hz,1H),7.62(s,1H),5.68-5.75(m,1H),5.57(d,J＝16.4Hz,1H),5.33-5.39(m,2H),5.11(d,J＝19.2Hz,1H),4.14-4.28(q,2H),3.66(s,4H),3.31-3.37(m,1H),3.15-3.29(m,1H),2.42(s,3H),2.19-2.40(m,2H),1.92-1.99(m,2H),1.00(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例5
(R)-N-(((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[[1,2-b]喹啉-1-基)-2,3-二羟基丙酰胺(化合物5)
在25mL单口瓶中将原料R6(12mg,0.094mmol,1.0eq)，依喜替康甲磺酸盐(50mg,0.094mmol,1.0eq)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(43mg,0.11mmol,1.2eq)，N,N-二异丙基乙胺(36mg,0.28mmol,3.0eq)，N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)在室温下搅拌过夜，送制备HPLC得到目标产物(R)-N-(((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[[1,2-b]喹啉-1-基)-2,3-二羟基丙酰胺(化合物5)(22.92mg)。
LC-MS[M+H]+:m/z 524.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.36(d,J＝9.2Hz,1H),7.79(d,J＝11.2Hz,1H),7.30(s,1H),6.51(s,1H),5.54-5.59(m,2H),5.42(s,2H),5.12-5.27(q,2H),4.65(brs,1H),3.99-4.01(m,1H),3.63-3.72(m,2H),3.14-3.19(m,2H),2.39(s,3H),2.12-2.22(m,2H),1.82-1.90(m,2H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例6(参照例)
N-(((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[[1,2-b]喹啉-1-基)-2-羟基乙酰胺(化合物Dxd)
标题化合物Dxd为在上海皓元医药股份有限公司购买。
实施例7(参照例)
(R)-N-(((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[[1,2-b]喹啉-1-基)-2-羟基丙酰胺(化合物A)
在25mL单口平中将原料R1(13mg,0.14mmol,1.5eq)，依喜替康甲磺酸盐(50mg,0.09mmol,1.0eq)，1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(73mg,0.14mmol,1.5eq)，N,N-二异丙基乙胺(19mg,0.14mmol,1.5eq)，N,N-二甲基甲酰胺(1mL)在室温下搅拌过夜，送制备HPLC得到目标产物(R)-N-(((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[[1,2-b]喹啉-1-基)-2-羟基丙酰胺(化合物A)(22.93mg)。
LC-MS[M+H]+:m/z 508.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.43(d,J＝9.1Hz,1H),7.77(d,J＝11.0Hz,1H),7.30(s,1H),6.51(s,1H),5.57(dd,J＝13.9,8.7Hz,2H),5.42(s,2H),5.24(d,J＝19.0Hz,1H),5.07(d,J＝18.9Hz,1H),4.13(d,J＝6.7Hz,1H),3.21(s,1H),3.18-3.02(m,1H),2.38(s,3H),2.18(t,J＝8.6Hz,2H),1.86(tt,J＝14.1,7.2Hz,2H),1.40(d,J＝6.8Hz,3H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H).
生物实施例
1、肿瘤细胞体外增殖抑制活性测试方法：MDA-MB-468(ATCC/HTB-132)、T47D、SK-BR-3(ATCC/HTB-30)、Bxpc-3、A375、CHOK1肿瘤细胞体外增值的抑制活性，以不同浓度的化合物体外处理肿瘤细胞，经3天培养后，然后加入Resazurin(刃天青)读ex550nm/em610nm的荧光值，四参数拟合处理数据得出IC50值，从而计算出化合物的生物活性。
2、实验材料与设备：
材料
| 产品名称 | 厂家/货号 |
| SK-BR-3细胞系 | ATCC/HTB-30 |
| MDA-MB-468 | ATCC/HTB-132 |
| T47D | 科佰生物/CBP60397 |
| Bxpc-3 | ATCC/CRL-1687 |
| A375 | 赛百慷/iCell-h007 |
| CHOK1 | ATCC/CCL-61 |
| DMEM，高糖 | Hyclone/SH30022.01 |
| 0.25％Trypsin-EDTA | Gibco/25200-072 |
| 胎牛血清(FBS) | Gibco/16000-044 |
| 100×双抗 | Gibco/15240-062 |
| 黑壁，透明底的组织培养板 | Corning/3603 |
| 刃天青钠 | Sigma Aldrich/199303-25G |
设备
3、实验操作方法：
3.1培养基：DMEM，10％FBS，1×双抗
3.2细胞培养：从液氮中取出一支冷冻的SK-BR-3/MDA-MB-468细胞，复苏至75cm2培养瓶中培养。生长到细胞的汇合度达到＞75％，并且已经进行至少3次传代。
3.2.1如果不进行细胞传代，每3～4天更换一次培养基。
3.2.2如果需要扩增细胞，将细胞传代接种到更大的培养瓶中，并且在测定使用之前使细胞的汇合度达到＞75％。
3.3收集细胞：培养瓶接近长满时收集SK-BR-3/MDA-MB-468细胞。
3.3.1弃除培养基，并用PBS清洗去除死细胞和残留培养基。
3.3.2加入2-3mL0.25％Trypsin-EDTA，轻轻摇晃培养瓶然后37℃孵育2-3分钟消化细胞。
3.3.3立即向培养瓶中加入5mL培养基，并用移液管轻轻上下吸打使细胞分散开。
3.3.4将细胞悬液转移到无菌离心管中200×g离心3分钟。
3.3.5弃除管中培养基，加入5～10mL新鲜培养基重悬细胞。
3.4细胞密度测定：显微镜下细胞计数板计数。
3.5分析板接种
3.5.1用培养基将细胞稀释至1×105个细胞/mL，100μL/孔接种至分析板中(A和H行除外)。
3.5.2向A和H行中每孔加入120μL培养基作为空白对照。
3.5.3 37℃，5％CO2孵育4-6h使细胞贴壁。
3.6准备稀释化合物样品
将化合物稀释至起始浓度为18μg/ml，再进行3倍稀释，共获得11个梯度溶液，第12列为空白对照。
3.7加药处理
3.7.1将稀释板中1～11列中的药物稀释液各取20μL分别加入到分析板中的1～11列中。
3.7.2第12列和第A、H行中各加入20μL新鲜培养基。
3.7.4在平板震荡器上轻轻震荡10-15秒钟，然后将培养板37℃孵育3天。
3.8分析
3.8.1孵育结束后，每孔加入0.03％刃天青(1×PBS稀释)20μL并轻轻震荡10～15秒。
3.8.2 37℃孵育3～4小时后酶标仪读数，参数设置如下：
激发光：550nm
发射光：610nm
积分时间：50
震荡：15秒，涡旋
读数：顶读
读次数/孔：1
增益：设置优化(应在35～42之间)
如果要读多块板，确保所有板子所用的增益设置一致。
3.8.3利用EXCEL数据作图拟合出参考标准品和样品的IC50。
3.8.3.1使用模型201进行数据点绘图。
3.8.3.2对于Fit参数，请使用以下命令：
a.A：预配
b.B：预配
c.C：预配
d.D：预配
e.没有为所有约束
3.8.3.3输出参数C为IC50，单位为ng/mL。
其它肿瘤细胞实验操作方法同上述SK-BR-3/MDA-MB-468细胞。
4、实验数据：
表1：本发明化合物及Dxd、化合物A对MDA-MB-468细胞的IC50值。
注：(1)由于测试方法所限，每次采用本发明的一个至两个化合物与Dxd进行比对测试，但每批次测试的Dxd的IC50值不完全相同，因此表1中所列的Dxd的IC50值是这些比对测试所获得的IC50值的数值范围；(2)表中<1表示该化合物测试曲线不完整，但是活性比Dxd好。(3)化合物A为CN112125915A中公开的化合物。
表2：本发明化合物及Dxd、化合物A对SK-BR-3细胞的IC50值。
| Dxd的IC<sub>50</sub>值(ng/mL) | 11.971至65.290之间 |
| 化合物编号 | 本发明化合物的IC<sub>50</sub>值与Dxd的IC<sub>50</sub>的比值 |
| 1 | 0.5533 |
| 2 | 0.3202 |
| A | 0.7199 |
注：(1)由于测试方法所限，每次采用本发明的一个至两个化合物与Dxd进行比对测试，但每批次测试的Dxd的IC50值不完全相同，因此表2中所列的Dxd的IC50值是这些比对测试所获得的IC50值的数值范围。(2)化合物A为CN112125915A中公开的化合物。
从表1和表2的数据可以看出，本发明的化合物具有比Dxd以及化合物A更低的IC50值，表现出更好的抗细胞增殖效果。
Claims (10)
1.一种如下式(-Y)所示的化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂合物或同位素标记的类似物：
其中：
J选自：HO-CR1R2-C(O)-、HO-CR3R4-CR5R6-C(O)-、HO-CR7R8-CR9R10-A-CR11R12-C(O)、HO-X-C(O)-
其中R1选自C1-6烷基，卤代C1-6烷基，并且R2选自C3-8环烷基、C1-6烷基C3-8环烷基、卤代C3-8环烷基、C1-6烷氧基C3-8环烷基；或
R1选自氢，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C3-8环烷基C1-6烷基，卤素，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，并且R2选自羟基C1-6烷基、巯基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、巯基卤代C1-6烷基；
R3、R4相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、羟基C1-6烷基、巯基C1-6烷基、C3-8环烷基、卤代C3-8环烷基、C1-6烷基C3-8环烷基、C1-6烷氧基C3-8环烷基或3-8元杂环烷基，R5、R6为氢；
A选自O或S；R7、R8、R9、R10、R11、R12相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、羟基C1-6烷基、巯基C1-6烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、C3-8环烷基、卤代C3-8环烷基、C1-6烷基C3-8环烷基、C1-6烷氧基C3-8环烷基、或3-8元杂环烷基；
X为C6-14芳基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1选自C1-6烷基，并且R2选自C3-8环烷基；或
R1选自氢，并且R2选自羟基C1-6烷基、巯基C1-6烷基、羟基卤代C1-6烷基、巯基卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R3和R4相同或不同，各自独立的选自氢、C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基、C3-8环烷基；
A选自O或S；R7、R8、R9、R10、R11、R12相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C3-8环烷基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基，并且R2选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基；或
R1选自氢，并且R2选自羟基C1-6烷基，巯基C1-6烷基，进一步优选R1选自氢，并且R2选自羟甲基、羟乙基、羟丙基如羟基正丙基、羟基异丙基、巯基甲基、巯基乙基、巯基丙基如巯基正丙基、巯基异丙基。
4.如权利要求1-2所述的化合物，其中A选自O；R7、R8、R9、R10、R11、R12相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C3-8环烷基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中J选自：
6.如权利要求1所述的化合物，其选自：
7.一种药物组合物，其包括权利要求1-6中任一项所述的化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂合物或同位素标记的类似物或其抗体-药物偶联物，和药学上可接受的载体。
8.权利要求1-6中任一项所述的化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂合物或同位素标记的类似物或其抗体-药物偶联物或权利要求7所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于：所述增殖性疾病包括癌症，所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、前列腺癌、肾癌、尿道癌、膀胱癌、肝癌、胃癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、食道癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、肺癌(例如小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、白血病(例如急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病)骨癌、皮肤癌、甲状腺癌、胰腺癌或淋巴瘤(例如霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤或复发性间变性大细胞淋巴瘤)。
10.如权利要求1-6任一所述化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂合物或同位素标记的类似物的制备方法，其包括如下步骤：
其中，J的定义如通式(-Y)中所定义，OH与J中的-C(O)-连接。
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