CN101805383B - 异胡豆苷内酰胺类衍生物及制备和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种新异胡豆苷内酰胺类衍生物以及它们的可药用盐,具有以下结构通式。本发明还提供了制备方法,通过色胺衍生物与裂环马钱子碱在固定化的异胡豆苷合成酶及其突变体催化新方法下制得新异胡豆苷衍生物,再经碱催化一步合成该类衍生物。本发明提供的化合物体外细胞毒活性试验表明,该类衍生物对肿瘤细胞生长具有制作用,可在制备防治肿瘤疾病药物中进行应用。
Description
发明领域
本发明属酶化学、药物化学和药理学领域,涉及异胡豆苷内酰胺类衍生物及制备方法,以及该类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
发明背景
生物碱由于其生物活性多样性,受到越来越多人的关注。目前,对它的研究已经发展到了酶水平,其中对来源于长春花和蛇根木中的异胡豆苷合成酶的研究比较透彻(Hampp N,Zenk MH,Homogenous strictosidine synthase from cellsuspension cultures of Rauvolfia serpentine.Phytochemistry,1988,27,3811-3815),该酶是催化合成异胡豆苷的关键酶,后者又是许多萜类吲哚生物碱合成途径中的关键中间体。
异胡豆苷合成酶可以摧化色胺与裂环马钱子碱通过Pictet-Spengler反应得到异胡豆苷(Ma X,Koepke J,Panjikar S,Fritzsch G,Stockigt J,The structure ofRauvolfia serpentine strictosidine synthase is a novel six-bladed beta-propeller foldin plant proteins.The Plant Cell,2006,18,907-920),但异胡豆苷合成酶对底物的高度选择性限制了其催化其它色胺衍生物与裂环马钱子碱的反应。随着人们对异胡豆苷合成酶三维结构的深入研究,提出了对异胡豆苷合成酶进行合理设计、选择性地突变活性中心的氨基酸得到异胡豆苷的合成酶的突变体。这些研究进展为生物碱的分子多样性合成提供了基础。本发明即利用异胡豆苷合成酶及其突变体通过固定化酶的方法合成了异胡豆苷衍生物,并利用其作为关键中间体通过简单的一步化学方法合成一类新的异胡豆苷内酰胺类生物碱衍生物;根据全世界尤其是中国的常发肿瘤疾病谱及肿瘤细胞的敏感性,我们选择了人肺癌细胞(A549),人慢性髓原细胞白血病细胞(K562)细胞株作为体外细胞毒活性药理评价的指标,据此完成本发明。
发明内容
本发明的目的是提供一种异胡豆苷内酰胺类衍生物,以及它们的可药用盐,具有以下结构通式:
其中:
W,X,Y,Z相同或不同,选用碳或氮;
R1,R2,R3,R4相同或不同,选用氢,硝基,卤素,羟基,胺基,酰基,含1~8个碳的饱和或不饱和烃基或烷氧基或含1~8个碳的烷胺基或酰基;
当W,X,Y,Z都为碳,R1,R2,R3,R4不能都为氢;
当R1,R3,R4都为氢,R2不能为羟基。
其优选的式(1)化合物是:
I-1:(3α,15β,16α,17β)-12-氮杂-19,20-双脱氢-16-乙烯基-异胡豆苷内酰胺-17-β-D-葡萄糖苷
I-2:(3α,15β,16α,17β)-12-甲基-19,20-双脱氢-16-乙烯基-异胡豆苷内酰胺-17-β-D-葡萄糖苷
I-3:(3α,15β,16α,17β)-10-氯-19,20-双脱氢-16-乙烯基-异胡豆苷内酰胺-17-β-D-葡萄糖苷
本发明的另一个目的是提供一种式(I)化合物的制备方法:由色胺衍生物及裂环马钱子碱通过固定化的异胡豆苷合成酶及其突变体的催化下制得异胡豆苷衍生物(化合物II),化合物II通过碱催化制备得到式(I)化合物,无机碱选用碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂,反应式为:
其中:W,X,Y,Z和基团R1,R2,R3,R4的定义与前述式(I)中的相同。
本发明的再一目的是提供异胡豆苷内酰胺类衍生物在制备防治肺癌和慢性髓原细胞白血病药物中的应用。
本发明式(I)化合物具有重要的生物活性,体外对人肺癌细胞(A549),人慢性髓原细胞白血病细胞(K562)的细胞毒活性试验表明此类衍生物对肿瘤细胞生长具有抑制作用,可制备成为新的防治肺癌和慢性髓原细胞白血病药物。
本发明的有益之处是:着重对新异胡豆苷内酰胺类衍生物进行探索,提供了快速两步酶化学合成具有多个手性中心多环结构的吲哚类生物碱的方法;提供的新异胡豆苷内酰胺类衍生物具有重要的生物活性,体外对多株肿瘤细胞有抑制作用,可成为新的防治肺癌和慢性髓原细胞白血病药物。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明。下述实施例给出了代表性化合物的合成及相关结构鉴定数据。必须说明,下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1:(3α,15β,16α,17β)-12-氮杂-19,20-双脱氢-16-乙烯基-异胡豆苷内酰胺-17-β-D-葡萄糖苷(化合物I-1)的制备
本例涉及到一类如式(I)所示的具有细胞毒活性的新异胡豆苷内酰胺类衍生物的一般合成方法。具体涉及(3α,15β,16α,17β)-12-氮杂-19,20-双脱氢-16-乙烯基-异胡豆苷内酰胺-17-β-D-葡萄糖苷的合成:
室温将10mg异胡豆苷合成酶溶解在磷酸缓冲液(50mM,pH=7.0)中,并将其固定在Ni-NTA柱子上。取1.61g 7-氮杂色胺(10mmol),溶解在100mL磷酸盐缓冲液(50mM,pH=7.0)中。再将3.88g裂环马钱子碱(10mmol)溶于100mL的磷酸盐缓冲液(50mM,pH=7.0)中。将两者混合物后通过Ni-NTA柱,所得流出液用液氮冷却后冻干燥,经甲醇洗涤除盐后,制备液相分离得到相应的12-氮杂异胡豆苷(II);
取12-氮杂异胡豆苷(20毫克,0.0376毫摩尔)溶于碳酸钠溶液中(5%,2.0毫升),在氮气保护下,75℃搅拌30分钟,反应完成后将反应液冷冻干燥,冻干粗品加入适量甲醇溶解后离心,取上清液,减压蒸馏除去溶剂,得到的粗产物用制备液相分离得到(3α,15β,16α,17β)-12-氮杂-19,20-双脱氢-16-乙烯基-异胡豆苷内酰胺-17-β-D-葡萄糖苷(化合物I-1)。
下面用统一方式表述合成得到的化合物的物理及化学数据。包括核磁共振氢谱(1H NMR,数据于700MHz核磁共振仪得到)、核磁共振碳谱(13C NMR,数据于125MHz核磁共振仪得到)、电喷雾质谱(ESI-MS);NMR谱图峰形表示为:单峰(s)、双峰(d)、宽单峰(brs)、双双峰(dd)、三重峰(t)、四重峰(q);耦合常数(J)的单位用赫兹(Hz)表示;化学位移值(δ)单位用ppm表示。
12-氮杂异胡豆苷(II):白色固体;收率61.7%;Rf(氯仿/甲醇4∶1)0.10;ESI-MS m/z[M+H]+532;1H NMR(CD3OD,700MHz):δ8.19(1H,brs,H-11),7.93(1H,d,J=7.7Hz,H-9),7.77(1H,s,H-17),7.11(1H,dd,J=7.7,4.9Hz,H-10),5.83(1H,m,H-19),5.81(1H,d,J=8.4Hz,H-21),5.34(1H,d,J=16.8Hz,H-18E),5.26(1H,d,J=10.5Hz,H-18Z),4.67(1H,d,J=11.2Hz,H-1′),3.94(1H,dd,J=11.9,2.1Hz,H-3),3.78(3H,s,OCH3-22),3.71(1H,dd,J=10.5,2.1Hz,H-6′a),3.63(1H,dd,J=11.2,7.0Hz,H-6′b),3.46(1H,ddd,J=12.6,5.6,4.2Hz,H-5b),3.21-3.40(5H,m,H-5a,2′,3′,4′,5′),3.10(2H,m,H-6),3.05(1H,m,H-15),2.73(1H,m,H-20),2.36(1H,m,H-14a),2.22(1H,m,H-14b);13C NMR(125MHz,CD3OD):δ171.2(C-22),156.8(C-17),149.8(C-13),144.0(C-11),135.3(C-19),131.8(C-2),128.5(C-9),120.6(C-8),119.9(C-18),117.1(C-10),108.9(C-16),106.6(C-7),100.4(C-21),97.3(C-1′),78.7(C-2′)78.0(C-3′),74.7(C-4′),71.7(C-5′),62.9(C-6′),51.0(OCH3-22),52.6(C-3),45.4(C-20),42.0(C-5),34.6(C-14),32.3(C-15),19.2(C-6)。
化合物I-1:淡黄色固体;收率52.4%;Rf(氯仿/甲醇4∶1)0.53;ESI-MS m/z[M+H]+500;1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.12(1H,brs,H-11),7.83(1H,dd,J=7.7,1.4Hz,H-9),7.36(1H,s,H-19),7.11(1H,dd,J=7.7,4.9Hz,H-10),5.64(1H,m,CH2CH-16),5.39(1H,d,J=2.1Hz,H-17),5.36(1H,dd,J=16.8,1.4Hz,CH2CH-16E),5.30(1H,dd,J=10.5,2.1Hz,CH2CH-16Z),5.09(1H,m,H-3),4.93(1H,dd,J=12.6,5.6Hz,H-5b),4.55(1H,d,J=8.4Hz,H-1′),3.84(1H,dd,J=11.9,2.8Hz,H-6′a),3.61(1H,dd,J=11.9,5.6Hz,H-6′b),3.10-3.29(4H,m,H-2′,H-3′,H-4′,H-5′),2.90-2.96(2H,m,H-5a,H-15),2.78(1H,m,H-16),2.66-2.69(2H,m,H-6),2.54(1H,ddd,J=13.3,4.2,2.1Hz,H-14a),2.05(1H,td,J=14.0,6.3Hz,H-14b);13C NMR(125MHz,CD3OD):δ167.1(C-21),149.6(C-13),149.3(C-19),143.0(C-11),136.2(C-2),134.3(CH2CH-16),127.8(C-9),121.9(C-8),120.6(CH2CH-16),116.7(C-10),109.7(C-20),109.1(C-7),100.4(C-17),98.0(C-1′),78.3(C-2′),78.0(C-3′),74.3(C-4′),71.4(C-5′),62.6(C-6′),54.9(C-3),44.7(C-16),44.5(C-5),27.2(C-14),25.0(C-15),21.7(C-6)。
实施例2:化合物I-2和I-3的制备
根据实施例1的方法,以7-甲基色胺和5-氯色胺为原料,经异胡豆苷合成酶及突变体催化,与裂环马钱子碱耦合成为相应的12-甲基异胡豆苷和10-氯异胡豆苷为原料,分别经碳酸钾和碳酸锂催化后制备得到化合物I-2和I-3。
化合物I-2:淡黄色固体;收率56.1%;Rf(氯仿/甲醇4∶1)0.56;ESI-MS m/z[M+H]+513;1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.65(1H,d,J=8.0Hz,H-9),7.45(1H,d,J=8.0Hz,H-11),7.37(1H,s,H-19),7.15(1H,dd,J=8.0,7.2Hz,H-10),5.64(1H,m,CH2CH-16),5.39(1H,d,J=2.1Hz,H-17),5.37(1H,dd,J=16.8,1.4Hz,CH2CH-16E),5.32(1H,dd,J=10.5,2.1Hz,CH2CH-16Z),5.10(1H,m,H-3),4.93(1H,dd,J=12.6,5.6Hz,H-5b),4.56(1H,d,J=8.4Hz,H-1′),3.85(1H,dd,J=11.9,2.8Hz,H-6′a),3.63(1H,dd,J=11.9,5.6Hz,H-6′b),3.12-3.29(4H,m,H-2′,H-3′,H-4′,H-5′),2.91-2.97(2H,m,H-5a,H-15),2.80(1H,m,H-16),2.66-2.69(2H,m,H-6),2.51(1H,ddd,J=13.3,4.2,2.1Hz,H-14a),2.40(s,3H),2.03(1H,dt,J=14.0,6.3Hz,H-14b)。
化合物I-3:白色固体;收率61.7%;Rf(氯仿/甲醇4∶1)0.51;ESI-MS m/z[M+H]+533;1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.49(1H,d,J=8.0Hz,H-12),7.38(1H,d,J=1.4Hz,H-9),7.36(1H,s,H-19),7.29(1H,dd,J=8.0,1.4Hz,H-11),5.64(1H,m,CH2CH-16),5.40(1H,d,J=2.1Hz,H-17),5.36(1H,dd,J=16.8,1.4Hz,CH2CH-16E),5.31(1H,dd,J=10.5,2.1Hz,CH2CH-16Z),5.09(1H,m,H-3),4.93(1H,dd,J=12.6,5.6Hz,H-5b),4.55(1H,d,J=8.4Hz,H-1′),3.84(1H,dd,J=11.9,2.8Hz,H-6′a),3.61(1H,dd,J=11.9,5.6Hz,H-6′b),3.11-3.28(4H,m,H-2′,H-3′,H-4′,H-5′),2.91-2.96(2H,m,H-5a,H-15),2.79(1H,m,H-20),2.67-2.70(2H,m,H-6a,6b),2.52(1H,ddd,J=13.3,4.2,2.1Hz,H-14R),2.05(1H,td,J=14.0,6.3Hz,H-14S)。
为了更好地理解本发明的实质,下面通过药理实施例进一步说明本发明。药理实施例给出了代表性化合物的部分活性数据。必须说明,下述药理实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制,根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例3:化合物I-1对A549细胞的细胞毒活性
A549(人肺癌)细胞用RPMI 1640培养基培养,培养基中含10%的胎牛血清,100U/毫升青霉素和100U/毫升的链霉素。细胞以每孔5×103的浓度加入到96孔板中,在37℃含5%CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法。细胞经过24小时的孵育后,分别将新配的化合物I-1的二甲亚砜溶液以浓度梯度加入到各孔中,使孔中化合物最终浓度分别为100微克/毫升,33.3微克/毫升,11.1微克/毫升和3.7微克/毫升。72小时后,加入10微升MTT(5毫克/毫升)的磷酸盐缓冲液,再继续在37℃培养4小时后,离心5分钟除去未转化的MTT,每孔中加入200微升二甲亚砜,以溶解还原的MTT晶体甲臜(formazan),所形成的formazan用酶标仪在570nm波长下比色,细胞存活率由样品相对于对照品的比值计算。
其中化合物I-1对A549细胞半抑制浓度IC50由剂量效应曲线得到。化合物I-1的IC50为11.3μM。
本试验以抗肿瘤一线用药喜树碱(CPT)作为阳性对照,CPT对人肺癌A549细胞的半抑制浓度IC50为0.11μM。
本试验表明此类新异胡豆苷内酰胺类衍生物对人肺癌A549细胞具有较强的细胞毒性,有可能发展成为新的具有抗肺癌作用的药物。
实施例4:化合物I-2对人慢性髓原细胞白血病细胞(K562)的细胞毒活性
人慢性髓原细胞白血病细胞(K562)用RPMI 1640培养基培养,培养基中含10%小牛血清,100U/毫升青霉素和100U/毫升链霉素。细胞以每孔1×104个密度接种到96孔板中,在37℃,5%CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定方法用改良MTT法。细胞经24小时的孵育后,分别将新配的化合物I-2的二甲亚砜溶液以浓度梯度加入到各孔中,使孔中化合物的最终浓度分别为100微克/毫升、50微克/毫升、25微克/毫升、5微克/毫升。72小时后,加入10微升MTT(5毫克/毫升)的生理盐水溶液,再继续在37℃,5%CO2潮湿空气的培养箱中培养3小时,每孔中加入150毫升二甲亚砜,振荡溶解生成的MTT晶体甲臜(formazan),所形成的甲臜用酶标仪在570nm波长下比色,细胞存活率由样品OD值对于对照OD值的比值计算。其中化合物I-2对K562细胞的半数抑制浓度(IC50)由剂量效应曲线得到。
细胞存活率的测定用改良MTT法,具体方法同实施例4。
对人慢性髓原细胞白血病K562细胞半抑制浓度IC50由剂量效应曲线得到。化合物I-2的IC50为:42.1μM。
本试验以抗肿瘤一线用药喜树碱(CPT)作为阳性对照,CPT对人慢性髓原细胞白血病细胞的半抑制浓度IC50为0.6μM。
本实验表明此类新异胡豆苷内酰胺类衍生物对人慢性髓原细胞白血病癌细胞K562细胞具有细胞毒性,有可能发展成为新的具有抗慢性髓原细胞白血病作用的药物。
Claims (4)
2.根据权利要求1所述的一种异胡豆苷内酰胺类衍生物及其可药用的盐,其特征在于,所述化合物为:
I-1:(3α,15β,16α,17β)-12-氮杂-19,20-双脱氢-16-乙烯基-异胡豆苷内酰胺-17-β-D-葡萄糖苷
I-2:(3α,15β,16α,17β)-12-甲基-19,20-双脱氢-16-乙烯基-异胡豆苷内酰胺-17-β-D-葡萄糖苷
I-3:(3α,15β,16α,17β)-10-氯-19,20-双脱氢-16-乙烯基-异胡豆苷内酰胺-17-β-D-葡萄糖苷。
4.根据权利要求1所述的一种异胡豆苷内酰胺类衍生物及其可药用的盐在制备防治肺癌和慢性髓原细胞白血病药物中的应用。
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