TW202317572A - 雜環大環化合物及其醫藥用途 - Google Patents

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王國政
沙漢明
尚飛
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Abstract

本發明關於雜環大環化合物及其醫藥用途。特別地，本發明關於通式(I)所示的大環化合物及其製備方法，及含有其的醫藥組成物，以及其作為TRK激酶抑制劑的用途。本發明的化合物可以用於治療與TRK活性相關的疾病如癌症。

Description

雜環大環化合物及其醫藥用途
本發明關於一類新的大環化合物及其製備方法，及含有其的醫藥組成物，以及其作為TRK激酶抑制劑的用途。本發明的化合物可以用於治療與TRK活性相關的疾病如癌症。
原肌球蛋白受體激酶(Tropomyosin-receptor kinase，TRK)是一類神經生長因子受體。TRK家族包括三種高度同源的激酶，TRKA、TRKB、TRKC，分別由對應的三種基因編碼NTRK1、NTRK2、NTRK3(Chao，Nat Rev Neurosci，2003，4：299-309)。TRK激酶與神經生長因子配體結合後，藉由二聚化及自身磷酸化被激活，進而激活下游的PLγ、Ras/MAPK、PI3K信號通路，調控細胞增殖、分化、代謝、凋亡等；其中，神經生長因子(NGF)結合TRKA，衍生的神經營養因子(BDNF)結合TRKB，神經營養因子3(NT3)結合TRKC(Cocco等人，Nature reviews.Clinical oncology，2018，15：731-747)。
NTRK融合導致的TRK受體活化是已知的多種癌症的驅動因素。NTRK基因3’端酪胺酸激酶(RTK)結構域與夥伴基因的5’-端基 因發生融合後，形成的TRK融合蛋白處於持續活躍狀態，使下游信號通路持續激活，從而促進TRK融合腫瘤的擴散和生長。目前NTRK融合可見於多種類型腫瘤中，如結腸癌、肺癌，甲狀腺癌、胰腺癌，乳腺癌等；尤其在一些罕見的癌症，如嬰兒纖維肉瘤、類似乳腺分泌性癌、乳腺分泌型癌中，NTRK基因融合的發生率可達90%以上(Cocco，Scaltriti，Nature reviews.Clinical oncology，2018，15：731-747)。NTRK融合的基因類型有多種，如最早在結直腸癌KM12細胞中發現的TPM3-NTRK1，以及後來發現的LMNA-NTRK1、CD74-NTRK1、MPRIP-NTRK1、ETV6-NTRK3等(Amatu等人，Esmo Open，2016，1：1-9；Butti等人，Genomics，1995，28：15-24；Vaishnavi等人，Nature Medicine，2013，19：1469-1472)。
針對NTRK融合腫瘤，近年來已經開發了多款TRK小分子抑制劑。其中，LOXO公司的Larotrectinib和ROCHE公司Entrectinib是目前已獲批的TRK靶向藥物，分別於2018年11月和2019年8月獲得美國FDA的批准，用於治療TRK融合陽性的成年和兒童癌症患者。Larotrectinib是一種選擇性TRK抑制劑，三項I/II期臨床試驗結果顯示，Larotrectinib治療NTRK融合患者的總體有效率為75%，其中13%表現為完全反應，55%的患者治療一年後仍舊為無進展生存(Hong等人，The Lancet Oncology，2020，21)。Entrectinib是TRK/ROS1/ALK的抑制劑。基於三項I/II期臨床實驗顯示，Entrectinib對NTRK融合患者的客觀有效率為57%(31/54)，其中完全緩解4例(7%)，中位有效時間為10個月(Cancer Discovery，2017)。
然而，與其它靶向治療類似，臨床上出現了NTRK突變介導的獲得性耐藥，如NTRK1-G595R和G667C的突變，這限制了TRK抑制劑的療效。更有效的可以克服一代TRK抑制劑耐藥的小分子藥物也相繼被開發出來，並進入臨床試驗階段，其可以在更低nM的範圍內對多個TRK突變體顯示出體外活性。Selitrectinib(LOXO-195)藉由靶向激酶結構域突變(solvent front、xDFG和gatekeeper突變)來克服耐藥(Drilon等人，Cancer Discovery，2017，7：963-972)。Repotrectinib(TPX-0005)靶向solvent front鹼基替換，如TRKA G595R和TRKC G623R(Alexander等人，Cancer Discovery，2018，8：1227-1236)。國內的二代TRK抑制劑BPI-28592、AB-106、HG030等也先後進入臨床試驗階段。
此外，TRK抑制劑介導的不良事件偶有發生。一項回顧性分析涉及到96例晚期或不可切除的實體瘤患者，在使用TRK抑制劑治療過程中，出現的不良反應包括體重增加、感覺異常、頭暈(共濟失調或眩暈)等，大多為1到2級，<5%的患者經歷了3級毒性(Drilon等人，Cancer Discovery，2017，7：400-409；Hong等人，Annals of Oncology，2019，30：325-331；Liu等人，Ann Oncol，2020，31：1207-1215)。藉由調整劑量或停藥，不良反應可得到緩解。另外，部分停藥患者會出現疼痛發作，這種停藥引起的疼痛區別於癌痛，可能與NGF對感覺神經末梢的影響有關(Lim等人，Annals of Oncology，2020)。
因此，需開發新的、高效的TRK抑制劑，克服TRK突變耐藥，以及最大限度降低化合物的靶向毒性。
本發明人經過潛心研究，開發了一類新大環化合物，該類化合物可以有效抑制TRK，進而有效用於治療與TRK激酶相關的疾病如癌症。
因此，本發明的目的是提供一種通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽：
Figure 111122215-A0202-12-0004-3
其中，
Z1、Z2、Z3和Z4可獨立地選自碳或氮；
X選自鍵、-(CH2)m-、-(CH=CH)-、-O-(CH2)t-、-S-(CH2)t-、-S(O)-(CH2)t-、-S(O)2-(CH2)t-或-NR6-(CH2)t-；
Y為-Q-(CH2)v-，其中Q選自
Figure 111122215-A0202-12-0004-4
、
Figure 111122215-A0202-12-0004-5
、
Figure 111122215-A0202-12-0004-6
、
Figure 111122215-A0202-12-0004-7
、
Figure 111122215-A0202-12-0004-8
或
Figure 111122215-A0202-12-0004-9
，其中“*”表示Y基團與芳環母核相連的一端；
環A選自雜芳基、芳基、環烷基、雜環基，該雜芳基、芳基、環烷基、雜環基視需要進一步被選自氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、氘代烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、羥基、巰基、硝基、氰基、側氧 基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)qRa、-(CH2)qORa、-(CH2)qC(O)Ra、-(CH2)qC(O)ORa、-(CH2)qOC(O)Ra、-(CH2)qC(O)NRaRb、-(CH2)qS(O)pRa、-(CH2)qNRaRb、-(CH2)qS(O)pNRaRb、-NRaC(O)NRbNRc、-(CH2)qNRbC(O)Ra、-(CH2)qNRbC(O)ORa或-(CH2)qNRbS(O)pRa的一個或多個基團所取代；
R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、胺基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、羥烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團所取代；
或者，R1和R2一起形成
Figure 111122215-A0202-12-0005-10
、
Figure 111122215-A0202-12-0005-11
或
Figure 111122215-A0202-12-0005-12
；
或者，R1和R2與它們連接的原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、羥烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團所取代；
R3和R4各自獨立地選自氫、鹵素、烷基；
R5為NR8R9；
R6選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷 基、羥烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團所取代；
每個R7各自獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、羥烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團所取代；
R8和R9各自獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、羥烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團所取代；或者
R8和R9與其相連的氮原子一起形成雜環基，該雜環基視需要進一步被選自氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、氘代烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、羥基、巰基、硝基、氰基、側氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團所取代；
Ra、Rb、Rc各自獨立地選自氫、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、胺基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、羥烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團所取代；
或者，任意兩個相鄰或者不相鄰的Ra、Rb、Rc與其相連的原子一起形成環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、羥烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團所取代；
n選自0至6的整數；
m選自1至6的整數；
t選自0至6的整數；
v選自0至6的整數；
p為0、1或2；
q為0至6的整數。
在本發明一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(II)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
Figure 111122215-A0202-12-0007-13
其中，X、Y、環A、R1~R5、n如通式(I)中所定義。
在本發明另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
X選自鍵、-(CH2)m-、-(CH=CH)-、-O-(CH2)t-或-S-(CH2)t-；
m為1至6的整數；
t為0至6的整數；
較佳，X選自鍵、-CH2-、-(CH2)2-、-O-、-O-CH2-、-O-(CH2)2-或-(CH=CH)-。
在本發明另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
Y為-Q-(CH2)v-，其中Q選自
Figure 111122215-A0202-12-0008-14
或
Figure 111122215-A0202-12-0008-15
，其中“*”表示Y基團與芳環母核相連的一端；
v為0、1或2；
R7如請求項1所定義。
在本發明另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
環A選自芳基或雜芳基，較佳C6-C10芳基或5至10員雜芳基，更佳苯基或5-6員雜芳基如吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基，該芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、 氘代烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、羥基、巰基、硝基、氰基、側氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團所取代。
在本發明另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(III)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
Figure 111122215-A0202-12-0009-16
其中，A1、A2、A3、A4各自獨立地選自碳或氮；
每個R10各自獨立地選自氫、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、氘代烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、羥基、巰基、硝基、氰基、側氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基；較佳氫、鹵素、側氧基；
s為0至3的整數；
X、Y、R1~R5、n如前所定義。
在本發明另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(IV)所示的化合物或其內消 旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
Figure 111122215-A0202-12-0010-17
其中，A1、A2、A3、A4各自獨立地選自碳或氮；
每個R10各自獨立地選自氫、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、氘代烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、羥基、巰基、硝基、氰基、側氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基；較佳氫、鹵素、側氧基；
s為0至3的整數；
X、R1~R5、R7、n如前所定義。
在本發明另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，R1和R2各自獨立地選自氫和C1-C6烷基，該C1-C6烷基視需要被鹵素取代；或者R1和R2一起形成
Figure 111122215-A0202-12-0010-18
、
Figure 111122215-A0202-12-0010-19
或
Figure 111122215-A0202-12-0010-20
，較佳
Figure 111122215-A0202-12-0010-21
；且n為1至3的整數。
在本發明另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，R1和R2與它們連接的原子一起形 成C3-C6環烷基，該C3-C6環烷基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、羥烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團所取代。
在本發明另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，R3和R4各自獨立地選自氫或鹵素，較佳氫。
在本發明另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，R5為NR8R9；其中R8和R9各自獨立地選自氫和C1-C6烷基，較佳氫。
在本發明另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，R7為氫或C1-C6烷基，該C1-C6烷基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團所取代，較佳R7為氫。
在本發明另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(V)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
Figure 111122215-A0202-12-0012-22
其中，
R1和R2各自獨立地選自氫和C1-C6烷基，該C1-C6烷基視需要被鹵素取代，且n為1至3的整數，較佳n為1；或者
R1和R2與它們連接的原子一起形成C3-C6環烷基；
R3和R4各自獨立地選自氫或鹵素，較佳氫；
R5為NR8R9；其中R8和R9各自獨立地選自氫和C1-C6烷基，較佳氫；
R7為氫或C1-C6烷基，較佳氫；
R10選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、C1-C6鹵烷氧基，較佳氫或鹵素。
在本發明另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(VI)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
Figure 111122215-A0202-12-0012-23
其中，
R1和R2各自獨立地選自氫和C1-C6烷基，該C1-C6烷基視需要被鹵素取代，且n為1至3的整數；或者
R1和R2與它們連接的原子一起形成C3-C6環烷基；
R3和R4各自獨立地選自氫或鹵素，較佳氫；
R5為NR8R9；其中R8和R9各自獨立地選自氫和C1-C6烷基，較佳氫；
R7為氫或C1-C6烷基，較佳氫；
R10選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、C1-C6鹵烷氧基，較佳氫或鹵素。
本發明的典型化合物，包括但不限於：
Figure 111122215-A0202-12-0013-24
Figure 111122215-A0202-12-0014-25
Figure 111122215-A0202-12-0015-26
Figure 111122215-A0202-12-0016-27
或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽。
本發明進一步提供一種製備通式(IV)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽的方法，其包括以下步驟：
Figure 111122215-A0202-12-0016-28
在縮合劑的存在下，化合物(IV-1)發生分子內縮合反應得到通式(IV)化合物，該縮合劑較佳1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和1-羥基苯并三唑；
其中，A1、A2、A3、A4、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R10、s和n如通式(IV)所定義。
本發明進一步提供一種醫藥組成物，其包含根據本發明所述的通式(I)至通式(VI)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
本發明還關於根據本發明所述的通式(I)至通式(VI)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或者包含其的醫藥組成物在製備原肌球蛋白受體激酶(TRK)抑制劑中的用途。
本發明還關於根據本發明所述的通式(I)至通式(VI)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或者包含其的醫藥組成物在製備預防或/和治療與原肌球蛋白受體激酶(TRK)活性相關的疾病的藥物中的用途，該疾病較佳神經細胞瘤、黑色素瘤、卵巢癌、結直腸癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、成膠質細胞瘤、成神經管細胞瘤、頭頸部癌、唾液腺癌和甲狀腺乳頭狀癌。
本發明另外關於一種通式(I)至通式(VI)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或者包含其的醫藥組成物，其用作原肌球蛋白受體激酶(TRK)抑制劑。
本發明另外關於一種通式(I)至通式(VI)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、 或其可藥用鹽或者包含其的醫藥組成物，其用於預防或/和治療與原肌球蛋白受體激酶(TRK)活性相關的疾病，該疾病較佳神經細胞瘤、黑色素瘤、卵巢癌、結直腸癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、成膠質細胞瘤、成神經管細胞瘤、頭頸部癌、唾液腺癌和甲狀腺乳頭狀癌。
本發明進一步關於一種抑制原肌球蛋白受體激酶(TRK)的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的根據本發明所述的通式(I)至通式(VI)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或者包含其的醫藥組成物。
本發明進一步關於一種預防或/和治療與原肌球蛋白受體激酶(TRK)活性相關的疾病的方法，其包含向有需要的患者施用預防或治療有效量的根據本發明該通式(I)至通式(VI)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或者包含其的醫藥組成物，其中該疾病較佳神經細胞瘤、黑色素瘤、卵巢癌、結直腸癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、成膠質細胞瘤、成神經管細胞瘤、頭頸部癌、唾液腺癌和甲狀腺乳頭狀癌。
[發明的詳細說明]
按照本發明所屬領域的常規方法，本發明化合物可以與酸生成藥學上可接受的酸式加成鹽。無機酸鹽的示例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽等。有機酸鹽的示例包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等。
按照本發明所屬領域的常規方法，本發明化合物可以與鹼生成藥學上可接受的鹼式加成鹽。鹼金屬鹽的示例包括鈉鹽、鉀鹽等。鹼土金屬鹽的示例包括鎂鹽、鈣鹽等。有機胺鹽的示例包括三乙胺鹽、吡啶鹽、普魯卡因鹽、甲基吡啶鹽、二環己基胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、三(羥甲基)胺基甲烷鹽等。胺基酸加成鹽的示例包括精胺酸鹽、賴胺酸鹽、鳥胺酸鹽、絲胺酸鹽、甘胺酸鹽、天冬胺酸鹽、谷胺酸鹽等。
含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備醫藥組成物的方法製備口服組成物，此類組成物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、玉米澱粉或藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物質，例如羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素，或延長時間物質例如乙基纖維素、醋酸丁酸纖維素。
也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合的硬明膠膠囊，或其中活性成分與水溶性載體例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。
水混懸液含有活性物質和用於混合的適宜製備水混懸液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑，例如羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑，可以是天然產生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物，例如十七碳亞乙基氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxy cetanol)，或環氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的縮合產物，例如聚環氧乙烷山梨醇單油酸酯，或環氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮合產物，例如聚環氧乙烷脫水山梨醇單油酸酯。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或礦物油例如液體石蠟中配製而成。油混懸液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑例如丁羥茴醚或α-生育酚保存這些組成物。
本發明的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油例如橄欖油或花生油，或礦物油例如液體石蠟或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，例如大豆卵磷脂，和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如山梨坦單油酸酯，和該偏酯和環氧乙烷的縮合產物，例如聚環氧乙烷山梨醇單油酸酯。乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、 防腐劑和抗氧劑。可用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配製的糖漿和酏劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。
本發明的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒和溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳。例如將活性成分溶於大豆油和卵磷脂的混合物中。然後將油溶液加入水和甘油的混合物中處理形成微乳。可藉由局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本發明化合物恆定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。
本發明的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液，例如在1,3-丁二醇中製備的溶液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用包括合成甘油單或二酯在內的任何調和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以製備注射劑。
可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本發明化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。此類物質包括可可脂、甘油明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
所屬技術領域具有通常知識者熟知，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年齡、病人的體重、病人的健康狀況、病人的行被、病人的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等。另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
本發明可以含有通式(I)所示的化合物，及其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物作為活性成分，與藥學上可接受的載體或賦型劑混合製備成組成物，並製備成臨床上可接受的劑型。本發明的衍生物可以與其他活性成分組合使用，只要它們不產生其他不利的作用，例如過敏反應等。本發明化合物可作為唯一的活性成分，也可以與其它治療與酪胺酸激酶活性相關的疾病的藥物聯合使用。聯合治療藉由將各個治療組分同時、分開或相繼給藥來實現。
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子的烷基，更佳含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、 4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“烯基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷 基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
術語“炔基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的如上定義的烷基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
Figure 111122215-A0202-12-0024-29
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
Figure 111122215-A0202-12-0025-30
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
Figure 111122215-A0202-12-0025-31
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜 環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；最佳包含3至8個環原子，其中1~3個是雜原子；最佳包含5至7個環原子，其中1~2或1~3個是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基等，較佳1,2,5-噁二唑基、吡喃基或嗎啉基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
Figure 111122215-A0202-12-0026-32
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
Figure 111122215-A0202-12-0027-33
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
Figure 111122215-A0202-12-0027-34
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
Figure 111122215-A0202-12-0028-35
和
Figure 111122215-A0202-12-0028-36
等。
雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。更佳苯基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 111122215-A0202-12-0028-37
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，含1 至3個雜原子；更佳為5員或6員，含1至2個雜原子；較佳例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，較佳為咪唑基、噻唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更佳吡唑基或噻唑基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 111122215-A0202-12-0029-38
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基和環烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“鹵烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“鹵烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。
術語“氘代烷基”指被一個或多個氘取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“羥烷基”指被一個或多個羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“側氧基”指=O。
術語“硫代基”指=S。
術語“羧基”指-C(O)OH。
術語“巰基”指-SH。
術語“酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(環烷基)，其中烷基和環烷基如上所定義。
術語“醯基”指含有-C(O)R基團的化合物，其中R為如上所定義的烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基。
術語“磺醯基”指含有-S(O)2R基團的化合物，其中R為如上所定義的烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基。
本發明化合物可以為氘化形式。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換。所屬技術領域具有通常知識者能夠參考相關文獻合成氘化形式的化合物。在製備氘代形式的化合物時可使用市售的氘代起始物質，或它們可使用常規技術採用氘代試劑合成。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
[發明化合物的合成方法]
為了完成本發明的目的，本發明採用如下合成方案製備本發明的化合物。
按照方案1合成通式(V)的化合物：
Figure 111122215-A0202-12-0032-39
步驟1：在鹼性條件下，將化合物Va與化合物Vj進行代反應得到化合物Vb，該鹼性條件較佳N,N-二異丙基乙胺；
步驟2：在催化劑的存在下，將化合物Vb發生脫甲基反應得到化合物Vc，該催化劑較佳三溴化硼；
步驟3：在鹼性條件下，將化合物Vc與N-苯基雙(三氟甲烷磺醯)亞胺反應得到化合物Vd，該鹼性條件較佳N,N-二異丙基乙胺；
步驟4：在催化劑存在下，將化合物Vd與化合物Vi發生偶聯反應得到化合物Ve，該催化劑較佳四三苯基膦鈀；
步驟5：在催化劑存在下，將化合物Ve還原得到化合物Vf，該催化劑較佳氫氧化鈀碳；
步驟6：在酸性條件下，將化合物Vf脫保護得到化合物Vg，該酸性條件較佳鹽酸；
步驟7：在鹼性條件下，將化合物Vg發生水解反應得到化合物Vh，該鹼性條件較佳氫氧化鈉；
步驟8：在催化劑存在下，將化合物Vh發生分子內縮合反應得到通式(V)化合物，該催化劑較佳EDCI和HOBT；
其中，
Rd選自氯、溴、碘、OMs或OTs，較佳OTs；
Re選自甲基或乙基，較佳乙基；
R1~R5、R7、R10、n如通式(V)所定義。
按照方案2合成通式(VI)的化合物：
Figure 111122215-A0202-12-0033-40
步驟1：在鹼性條件下，將化合物Vc與VIa反應得到化合物VIb，該鹼性條件較佳N,N-二異丙基乙胺；
步驟2：在酸性條件下，將化合物VIb脫保護得到化合物VIc，該酸性條件較佳鹽酸；
步驟3：在鹼性條件下，將化合物VIc發生水解反應得到化合物VId，該鹼性條件較佳氫氧化鈉；
步驟4：在催化劑存在下，將化合物VId發生分子內縮合反應得到通式(VI)化合物，該催化劑較佳EDCI和HOBT；
其中，
Re選自甲基或乙基，較佳乙基；
R1~R5、R7、R10、n如通式(VI)所定義。
進一步藉由實施例來理解本發明的化合物及其製備，這些實施例說明了一些製備或使用該化合物的方法。然而，要理解的是，這些實施例並不限制本發明的範圍。現在已知的或進一步開發的本發明的變化被認為落入本文中描述的和要求保護的本發明範圍之內。
本發明化合物是利用便利的起始原料和通用的製備步驟來完成製備的。本發明給出了典型的或傾向性的反應條件，諸如反應溫度、時間、溶劑、壓力、反應物的莫耳比。但是除非特殊說明，其他反應條件也能採納。優化條件可能隨著具體的反應物或溶劑的使用而改變，但在通常情況下，反應優化步驟和條件都能得到確定。
另外，本發明中可能用到了一些保護基團來保護某些官能團避免不必要的反應。適宜於各種官能團的保護基以及它們的保護或脫保護 條件已經為所屬技術領域具有通常知識者廣泛熟知。例如T.W.Greene和G.M.Wuts的《有機製備中的保護基團》(第3版，Wiley,New York,1999和書中的引用文獻)詳細描述了大量的保護基團的保護或脫保護。
化合物和中間體的分離和純化依據具體的需求採取適當的方法和步驟，例如過濾、萃取、蒸餾、結晶、管柱層析、製備薄層板色譜、製備高效液相色譜或上述方法的混合使用。其具體使用方法可參閱本發明描述的實例。當然，其他類似的分離和純化手段也是可以採用的。可以使用常規方法(包括物理常數和波譜數據)對其進行表徵。
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Brukerdps 300型核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用LC(Agilent 1260 Infinity)/MS(G6125B)質譜儀(生產商：安捷倫)。
製備液相色譜法使用lc6000高效液相色譜儀(生產商：創新通恆)。
薄層色譜法(TLC)使用青島海洋化工GF254矽膠板，反應監測用薄層色譜法使用的矽膠板採用的規格是0.20mm~0.25mm，分離純化用薄層色譜法使用的矽膠板採用的規格是0.5mm。
矽膠管柱層析色譜法使用青島海洋矽膠100~200目、200~300目和300~400目矽膠為載體。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自網化商城、北京偶合、Sigma、百靈威、易世明、上海書亞、上海伊諾凱、安耐吉化學、上海畢得、南京藥石等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
反應溶劑、有機溶劑或惰性溶劑各自表述為使用的該溶劑在所描述的反應條件下不參與反應，包括，如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(THF)、二甲基甲醯胺(DMF)、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、氮-甲基吡咯碄酮(NMP)、吡啶等。實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
本發明中所描述的化學反應一般在常壓下進行。反應時間和條件為，例如，一個大氣壓下，-78℃至200℃之間，大約1至24小時內完成。如果反應過夜，則反應時間一般為16小時。實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑的體系有：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：石油醚和乙酸乙酯體系，C：丙酮，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節。
純化化合物採用的管柱層析的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：石油醚和乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和三氟乙酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
除非另行定義，文中所使用的所有專業與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用於本發明方法中。
實施例
實施例1-A和1-B：(13 E,14 E,21 R,22 R,25 S,6R)-12-胺基-35-氟-6-甲基-23,7-二氮雜-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶雜-3(3,2)-吡啶雜-2(3,2)-雙環[3.1.0]己烷雜環辛烷-8-酮和(13 E,14 E,21 R,22 S,25 S,6R)-12-胺基-35-氟-6-甲基-23,7-二氮雜-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶雜-3(3,2)-吡啶雜-2(3,2)-雙環[3.1.0]己烷雜環辛烷-8-酮的製備
Figure 111122215-A0202-12-0037-41
Figure 111122215-A0202-12-0037-42
步驟1：2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(1m)的製備
於室溫，將3-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶(10.0g，48.5mmol)、2,3-二氫-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(12.3g，72.8mmol)、三苯基膦(2.54g，9.72mmol)、碳酸鉀(20.2g，110mmol)和醋酸鈀(1.09g，4.85mmol)溶於100mL二噁烷。氮氣氛下，於100℃攪拌18小時。降至室溫，加入500mL水，乙酸乙酯萃取(200mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(200mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：EA/PE=50：1)，得白色固體狀標題化合物8.20g，收率：58.1%。
LCMS：m/z 295.14[M+H]+。
步驟2：2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-羧酸第三丁酯(1n)的製備
於室溫，將2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯(5.00g，16.9mmol)溶於50mL無水乙醚，加入醋酸鈀(380mg，1.69mmol)。於0℃，緩慢滴加重氮甲烷的乙醚溶液(84.5mL，1M)(於0℃，攪拌下向裝有5mol/L氫氧化鉀溶液和乙醚的反應瓶中分批加入1-甲基-1-亞甲基脲，攪拌十分鐘，靜置，將上層黃色乙醚溶液分離出，得到重氮甲烷的乙醚溶液)。於室溫攪拌1小時，過濾，乙醚洗滌濾餅，濾液減壓濃縮得殘餘物，殘餘物經製備液相色譜法純化(色譜管柱型號：Gemini-C18 150 x 21.2mm，5um，流動相：乙腈/水，梯度：20%-80%)得油狀標題化合物2.50g，收率：47.9%。
LCMS：m/z 309.15[M+H]+。
步驟3：2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(1a)的製備
於室溫，將2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸第三丁酯(1.43g，4.63mmol)溶於20ml DCM中，加入4mol/L的鹽酸二噁烷溶液(5mL)。室溫攪拌過夜。減壓濃縮，得白色固體的標題化合物1.05g，收率：92.9%。
LC-MS：m/z 209.10[M+H]+。
步驟4：(Z)-3-胺基-4,4,4-三氯-2-氰基丁-2-烯酸乙酯(1r)的製備
於0℃，將氰基乙酸乙酯(20.0g，177mmol)、三氯乙腈(38.2g，266mmol)和三乙胺(8.94g，88.5mmol)溶於200mL無水乙醇中，於室溫攪拌16小時。減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：EA/PE=1：3)，得到黃色固體狀標題化合物44.0g，收率：96.7%。
LC-MS：m/z 256.96[M+H]+。
步驟5：3,5-二胺基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1s)的製備
於室溫，將(Z)-3-胺基-4,4,4-三氯-2-氰基丁-2-烯酸乙酯(44.0g，171mmol)和水合肼的水溶液(50%，38.3g，385mmol)溶於120mL N,N-二甲基甲醯胺中，於100℃攪拌2小時。減壓濃縮，殘餘物溶於50mL二氯甲烷，靜置過夜。過濾，二氯甲烷洗滌濾餅(50mL×2)，得到棕色固體狀標題化合物16.5g，收率：56.7%。
LC-MS：m/z 171.08[M+H]+。
步驟6：2-胺基-5-側氧-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1t)的製備
於室溫，將乙醇鈉(4.16g，61.2mmol)溶於40mL無水乙醇，加入3,5-二胺基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.60g，15.3mmol)和1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2.14g，15.3mmol)，於90℃攪拌4小時。冷卻至室溫，用1N鹽酸調節pH至7-8，過濾，無水乙醇洗滌濾餅(20mL×2)，得到黃色固體狀標題化合物1.28g，收率：37.6%。
LC-MS：m/z 223.08[M+H]+。
步驟7：2-胺基-5-(甲苯磺醯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1j)的製備
將2-胺基-5-側氧-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1.08g，4.86mmol)溶於30ml DCM中，加入DIEA(1.96g，19.4mmol)、對甲苯磺醯氯(1.02g，5.34mmol)，於室溫攪拌過夜。加水淬滅，DCM萃取(30mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(30mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得淺黃色固體狀標題化合物1.65g，收率：90.1%。
LC-MS：m/z 377.08[M+H]+。
步驟8：2-胺基-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1b)的製備
將2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(1.08g，4.41mmol)溶於30ml正丁醇中，加入DIEA(1.98g，15.3mmol)、 2-胺基-5-(甲苯磺醯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1.65g，4.39mmol)，於105℃攪拌過夜。減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100：1-2：3)，得淺黃色固體狀標題化合物1.41g，收率：77.8%。
LC-MS：m/z 413.17[M+H]+。
步驟9：2-胺基-5-(2-(5-氟-2-羥基吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1c)的製備
將2-胺基-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]已-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1.62g，3.93mmol)溶於30mL MeCN和6mL DCM中，於0℃加入NaI(3.54g,23.6mmol)和AlCl3(3.14g,23.6mmol)，於25℃攪拌3小時。反應液倒入冰水中，用DCM萃取(50mL x 3)，飽和亞硫酸鈉溶液洗滌(50mL x 1)，飽和食鹽水洗滌(50mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得黃色油狀標題化合物1.41g，收率：89.7%。
LC-MS：m/z 399.15[M+H]+。
步驟10：2-胺基-5-(2-(5-氟-2-(((三氟甲磺醯基)氧基)吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]已-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1d)的製備
將2-胺基-5-(2-(5-氟-2-羥基吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1.19g，2.99mmol)溶於20mL DMF中，加入TEA(604mg，5.98mmol)和1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲磺醯基)甲磺醯胺(PhN(Tf)2)，室溫攪拌過夜。加水淬滅，EA萃取(20mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液 減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100：1-2：3)，得黃色固體狀標題化合物1.05g，收率：66.4%。
LC-MS：m/z 531.10[M+H]+。
步驟11：(R,E)-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)丁-3-烯-2-基)胺基甲酸第三丁酯(1i)的製備
將(R)-丁-3-炔-2-基胺基甲酸第三丁酯(1.00g，5.92mmol)、頻哪醇硼酸酯(1.80g，7.09mmol)、三氟甲磺酸酮(107mg，0.296mmol)、三苯基膦(155mg，0.592mmol)、第三丁醇鈉(56.8mg，0.592mmol)溶於二噁烷(25mL)中，加入甲醇(56.8mg，17.8mmol)，氮氣氛下，於室溫攪拌2小時。加入50mL水淬滅，EA萃取(30mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(50mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100：1-19：1)，得無色油狀標題化合物1.68g，收率：95.4%。
LC-MS：m/z 298.21[M+H]+。
步驟12：2-胺基-5-(2-(2-((R,E)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)丁-1-烯-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1e)的製備
將化合物1d(500mg，0.943mmol)、化合物1i(350mg，1.18mmol)溶於乙二醇二甲醚(12ml)中，加入飽和碳酸氫鈉溶液(4mL)和四三苯基膦鈀(109mg,0.0943mmol)，90℃攪拌2小時。加水淬滅，EA萃取(10mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 1)，無水硫酸 鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100：1-3：7)，得黃色固體狀標題化合物300mg，收率：57.7%。
LC-MS：m/z 552.27[M+H]+。
步驟13：2-胺基-5-(2-(2-((R)-3-((第三丁氧基羰基)胺基)丁基)-5-氟吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1f)的製備
將化合物1e(300mg，0.542mmol)溶於5mL甲醇，加入氫氧化鈀碳(10%)(600mg)，氫氣氛下，室溫攪拌過夜。過濾，甲醇洗濾餅(10mL x 3)，濾液減壓濃縮，得淺黃色固體的標題化合物270mg，收率：89.1%。
LC-MS：m/z 554.28[M+H]+。
步驟14：2-胺基-5-(2-(2-((R)-3-胺基丁基)-5-氟吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1g)的製備
將化合物1f(270mg，0.487mmol)溶於5mL DCM，加入2.5mL鹽酸二噁烷溶液(4mol/L)，室溫攪拌1小時。減壓濃縮，加入15mL飽和碳酸氫鈉溶液，DCM萃取(10mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得淺黃色固體標題化合物240mg(粗品)。
LC-MS：m/z 454.23[M+H]+。
步驟15：2-胺基-5-(2-(2-((R)-3-胺基丁基)-5-氟吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(1h)的製備
於室溫，將化合物1g(240mg，0.529mmol)溶於6mL乙醇和3mL水的混合溶劑中，加入氫氧化鈉(211mg，5.29mmol)，50℃攪拌過夜，70℃繼續攪拌3小時。於0℃加入飽和檸檬酸溶液調節PH至6-7，減壓濃縮，得淡黃色固體狀標題化合物1.03g(粗品)。
LC-MS：m/z 426.20[M+H]+。
步驟16：(13 E,14 E,21 R,22 R,25 S,6R)-12-胺基-35-氟-6-甲基-23,7-二氮雜-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶雜-3(3,2)-吡啶雜-2(3,2)-雙環[3.1.0]己烷雜環辛烷-8-酮和(13 E,14 E,21 R,22 S,25 S,6R)-12-胺基-35-氟-6-甲基-23,7-二氮雜-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶雜-3(3,2)-吡啶雜-2(3,2)-雙環[3.1.0]己烷雜環辛烷-8-酮的製備
將化合物1h(1.03g，0.487mmol)溶於10ml二氯甲烷和5ml DMF混合溶劑中，加入EDCI(280mg，1.46mmol)和HOBT(197mg，1.46mmol)，攪拌10分鐘。加入三乙胺(147mg，1.46mmol)，於室溫攪拌過夜。加20mL水淬滅，EA萃取(20mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物藉由高效製備液相色譜法分離(色譜管柱型號：Daisogei 30mm*250mm，C18-3，10um 100A，流動相：乙腈/水(0.05%甲酸)，2-22min，梯度：30%-50%)，得白色固體狀標題化合物(1-A)9mg和(1-B)7mg，收率：4.54%，3.53%。
化合物1-A：保留時間16.9min
LC-MS：m/z 408.19[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.38(m,2H),8.19(d,1H),7.36-7.26(m,1H),6.19(d,1H),5.84(br,2H),5.56(br,1H),4.28-4.17(m,1H),4.15-4.04(m,1H),3.78(d,1H),3.54-3.40(m,1H),2.86-2.64(m,2H),2.16-1.98(m,2H),1.57-1.48(m,1H),1.33-1.10(m,3H),0.99-0.89(m,1H),0.55-0.46(m,1H)。
化合物1-B：保留時間20.5min
LC-MS：m/z 408.19[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.49-8.40(m,1H),8.35(d,1H),7.57(d,1H),7.43(d,1H),6.22(d,1H),5.85(s,2H),5.41(br,1H),4.27-4.13(m,1H),4.10-3.94(m,1H),3.81(d,1H),3.72-3.57(m,1H),3.08-2.82(m,2H),2.31-2.15(m,1H),2.06-1.94(m,1H),1.52-1.41(m,1H),1.10(d,3H),0.895-0.85(m,1H),0.46-0.37(m,1H)。
實施例2：(3'E,4'E)-2'-胺基-5'-氟螺[環丙烷-1,6'-23,7-二氮雜-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶雜-3(3,2)-吡啶雜-2(3,2)-雙環[3.1.0]己烷雜環辛烷]-8'-酮(2)的製備
Figure 111122215-A0202-12-0045-44
Figure 111122215-A0202-12-0045-45
步驟1：(E)-(1-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)乙烯基)環丙基)胺基甲酸第三丁酯(2a)的製備
將(1-乙炔基環丙基)胺基甲酸第三丁酯(450mg，2.49mmol)、聯硼頻那醇酯(758mg，2.98mmol)、三氟甲磺酸銅(45.0mg，0.124mmol)、三苯基膦(65.1mg，0.249mmol)溶於二噁烷(15ml)中，加入第三丁醇鈉(23.9mg，0.249mmol)、甲醇(239mg,7.47mmol)，氮氣氛下，於室溫攪拌3小時。加水淬滅，EA萃取(10mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100：1-5：1)，得白色固體狀標題化合物410mg，收率：53.4%。
LC-MS：m/z 310.27[M+H]+。
其他步驟與實施例1的製備方法相同，除了用(E)-(1-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)乙烯基)環丙基)胺基甲酸第三丁酯(2a)代替(R,E)-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)丁-3-烯-2-基)胺基甲酸第三丁酯(1i)，制得標題化合物2。
LC-MS：m/z 420.19[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.41(s,1H),8.28(d,1H),8.11(d,1H),7.29(d,1H)，6.24(d,1H),5.64(s,1H),4.20-4.15(m,1H),3.78-3.70(m,2H),3.08-3.02(m,1H),2.61-2.56(m,1H),2.16-1.71(m,2H),1.59-1.51(m,2H),1.17-1.08(m,2H),0.99-0.82(m,2H),0.66-0.58(m,1H)，0.51-0.45(m,1H)。
實施例3-A和3-B：(13 E,14 E,21 R,22 R,25 S,6R)-12-胺基-35-氟-6-甲基-4-氧雜-23,7-二氮雜-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶雜-3(3,2)-吡啶雜-2(3,2)-雙環[3.1.0]己烷雜環辛烷-8-酮和(13 E,14 E,21 R,24 R,25 S,6R)-12-胺基 -35-氟-6-甲基-4-氧雜-23,7-二氮雜-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶雜-3(3,2)-吡啶雜-2(3,2)-雙環[3.1.0]己烷雜環辛烷-8-酮的製備
Figure 111122215-A0202-12-0047-46
Figure 111122215-A0202-12-0047-47
步驟1：(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基4-甲基苯磺酸酯(3a)的製備
將(R)-(1-羥基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(1.00g，5.71mmol)溶於25mL DCM中，加入對甲苯磺醯氯(1.14g，6.00mmol)和TEA(1.44g，14.3mmol)，室溫攪拌過夜。減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100：1-5：1)，得淺黃色固體狀標題化合物1.22g，收率：64.9%。
LC-MS：m/z 330.13[M+H]+。
步驟2：2-胺基-5-(2-(2-((R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙氧基)-5-氟吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(3b)的製備
將2-胺基-5-(2-(5-氟-2-羥基吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1c)(500mg，1.26mmol)溶於25mL DMF中，加入碳酸銫(1.23g，3.77mmol)和(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基4-甲基苯磺酸酯(829mg，2.51mmol)，於80℃攪拌過夜。加30mL水稀釋，EA萃取(20mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100：1-3：2)，得白色固體標題化合物400mg，收率：57.3%。
LC-MS：m/z 556.26[M+H]+。
步驟3：2-胺基-5-(2-(2-((R)-2-胺基丙氧基)-5-氟吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)吡唑乙基[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(3c)的製備
將化合物3b(400mg,0.719mmol)溶於DCM(10ml)中，加入4mol/L的鹽酸二噁烷溶液(3mL)，室溫攪拌2小時。減壓濃縮，加20mL飽和碳酸氫鈉溶液，DCM萃取(10mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得淺黃色半固體狀標題化合物370mg(粗品)。
LC-MS：m/z 456.21[M+H]+。
步驟4：2-胺基-5-(2-(2-((R)-2-胺基丙氧基)-5-氟吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(3d)的製備
將化合物3c(320mg，0.702mmol)溶於10mL乙醇和1mL水的混合溶劑，加入氫氧化鈉(281mg，7.02mmol)，於65℃攪拌過夜。於0℃，用1mol/L鹽酸調PH至8。於25℃減壓濃縮，得淺黃色固體的標題化合物860mg(粗品)。
LC-MS：m/z 428.18[M+H]+。
步驟5：(13 E,14 E,21 R,22 R,25 S,6R)-12-胺基-35-氟-6-甲基-4-氧雜-23,7-二氮雜-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶雜-3(3,2)-吡啶雜-2(3,2)-雙環[3.1.0]己烷雜環辛烷-8-酮和(13 E,14 E,21 R,24 R,25 S,6R)-12-胺基-35-氟-6-甲基-4-氧雜-23,7-二氮雜-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶雜-3(3,2)-吡啶雜-2(3,2)-雙環[3.1.0]己烷雜環辛烷-8-酮的製備
將化合物3d(860mg，0.702mmol)溶於10ml二氯甲烷和4ml DMF混合溶劑中，加入EDCI(405mg，2.11mmol)和HOBT(285mg，2.11mmol)，攪拌10分鐘。加入三乙胺(213mg，2.11mmol)，於室溫攪拌過夜。加20mL水淬滅，EA萃取(20mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物藉由高效製備液相色譜法分離(色譜管柱型號：Daisogei 30mm*250mm，C18-5，10um 100A，流動相：乙腈/水(0.05%甲酸)，梯度：1-10min，35%，10-20min，38%)，得淺黃色固體狀標題化合物(3-A)18mg和(3-B)27mg，收率：6.25%，9.38%。
化合物3-A：保留時間14.5min
LC-MS：m/z 410.17[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.25(d,1H),8.35(d,1H),8.06(d,1H),7.63(dd,1H),6.18(d,1H),5.83(br,2H),5.61(br,1H),4.75(dd,1H),4.31-4.20(m,1H),4.17-4.05(m,2H),3.77(br,1H),2.13-2.01(m,1H),1.68-1.57(m,1H),1.37(d,3H),0.95-0.82(m,1H),0.41-0.34(m,1H)。
化合物3-B：保留時間16.2min
LC-MS：m/z 410.17[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.79(br,1H),8.35(d,1H),8.08(d,1H),7.67(dd,1H),6.21(d,1H),5.87(br,2H),5.69(br,1H),4.90-4.78(m,1H),4.3-4.22(m,1H),4.15-3.98(m,2H),3.84-3.77(m,1H),2.06-1.94(m,1H),1.61-1.52(m,1H),1.42(d,3H),0.90-0.82(m,1H),0.32-0.25(m,1H)。
實施例4：(13 E,14 E,5R)-12-胺基-35-氟-5-甲基-31,32-二氫-23,6-二氮雜-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶雜-3(3,1)-吡啶雜-2(3,2)-雙環[3.1.0]己烷雜環庚烷-32,7-二酮(4)的製備
Figure 111122215-A0202-12-0050-48
Figure 111122215-A0202-12-0050-49
步驟1：2-胺基-5-(2-(1-((R)-2-((第三丁氧羰基)胺基)丙基)-5-氟-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(4a)的製備。
將2-胺基-5-(2-(5-氟-2-羥基吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1c)(1.00g，5.71mmol)溶於25mL DCM中，加入對甲苯磺醯氯(1.14g，6.00mmol)和三乙胺(1.44g，14.3mmol)，室溫攪拌過夜。減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100：1-5：1)，得淺黃色固體狀標題化合物1.22g，收率：64.9%。
LC-MS：m/z 330.13[M+H]+。
其他步驟與實施例3的製備方法相同，除了用2-胺基-5-(2-(1-((R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)-5-氟-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(4a)代替2-胺基-5-(2-(2-((R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙氧基)-5-氟吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(3b)，製得標題化合物4。
LC-MS：m/z 410.17[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.26(d,1H),7.88-7.82(m,1H),7.47(dd,1H),6.75(d,1H),6.17(d,1H),5.98(br,2H),5.29(s,1H),4.64-4.54(m,1H),4.19-4.07(m,1H),4.00-3.93(m,1H),3.92-3.83(m,1H),3.78(d,1H),2.07-1.96(m,1H),1.70-1.61(m,1H),1.37(d,3H),1.00-1.91(m,1H),0.45-0.37(m,1H)。
實施例5：(13 E,14 E,5S)-12-胺基-35-氟-5-甲基-4-氧雜-23,7-二氮雜-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶雜-3(3,2)-吡啶雜-2(3,2)-雙環[3.1.0]己烷雜環辛烷-8-酮(5)的製備
Figure 111122215-A0202-12-0052-50
Figure 111122215-A0202-12-0052-51
步驟1：(S)-1-((第三丁氧羰基)胺基)丙-2-基4-甲基苯磺酸酯(5a)的製備
將(S)-(2-羥丙基)胺基甲酸第三丁酯(1.00g，5.71mmol)溶於25mL DCM中，加入對甲苯磺醯氯(1.14g，6.00mmol)和TEA(1.44g，14.3mmol)，室溫攪拌過夜。減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100：1-5：1)，得淺黃色固體狀標題化合物640mg，收率：34.0%。
LC-MS：m/z 330.13[M+H]+。
其他步驟與實施例3的製備方法相同，除了用(S)-1-((第三丁氧羰基)胺基)丙-2-基4-甲基苯磺酸酯(5a)代替(R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基4-甲基苯磺酸酯(3a)，製得標題化合物5。
LC-MS：m/z 410.17[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.23(d,1H),8.35(d,1H),8.05(d,1H),7.63-7.56(m,1H),6.18(d,1H),5.82(br,2H),5.58-5.54(m,1H), 5.16-5.04(m,1H),4.15-4.08(m,1H),4.01-3.90(m,1H),3.76(d,1H),3.15-3.04(m,1H),2.10-1.98(m,1H),1.65-1.58(m,1H),1.47(d,3H),0.94-0.85(m,1H),0.41-0.33(m,1H)。
實施例6：(13 E,14 E,7R)-12-胺基-35-氟-7-甲基-4-氧雜-23,8-二氮雜-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶雜-3(3,2)-吡啶雜-2(3,2)-雙環[3.1.0]己烷雜環壬烷-9-酮(6)的製備
Figure 111122215-A0202-12-0053-52
Figure 111122215-A0202-12-0053-53
步驟1：(R)-2-(4-羥基丁-2-基)異吲哚啉-1,3-二酮(6a)的製備
將(R)-3-胺基丁-1-醇(1.00g，11.2mmol)溶於二甲苯(15ml)中，加入鄰苯二甲酸酐(1.75g，11.8mmol)。於封管中，140℃攪拌過夜。減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100：1-3：1)，得淺黃色色固體狀標題化合物2.43g，收率：98.8%。
LC-MS：m/z 220.09[M+H]+。
步驟2：(R)-3-(1,3-二側氧異吲哚啉-2-基)丁基4-甲基苯磺酸酯(6b)的製備
將(R)-2-(4-羥基丁-2-基)異吲哚啉-1,3-二酮(1.43g，6.53mmol)溶於二氯甲烷中，加入對甲苯磺醯氯(1.37g,7.17mmol)和三乙胺(1.65g,16.3mmol)，室溫攪拌過夜。減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100：1-5：1)，得淺黃色油狀標題化合物1.47g，收率：60.5%。
LC-MS：m/z 374.10[M+H]+。
步驟3：2-胺基-5-(2-(2-((R)-3-(1,3-二側氧異吲哚啉-2-基)丁氧基)-5-氟吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(6c)的製備
將2-胺基-5-(2-(5-氟-2-羥基吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(1c)(500mg，1.26mmol)和(R)-3-(1,3-二側氧異吲哚啉-2-基)丁基4-甲基苯磺酸酯(6b)溶於15mLDMF，加入碳酸銫(1.23g，3.77mmol)，於80℃攪拌過夜。加入30mL水稀釋，EA萃取(20mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(30mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=1：1)，得淺黃色固體標題化合物260mg，收率：34.6%。
LC-MS：m/z 600.23[M+H]+。
步驟4：2-胺基-5-(2-(2-((R)-3-胺基丁氧基)-5-氟吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)吡唑乙基[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(6d)的製備
將化合物6c(230mg，0.384mmol)溶於8mL乙醇，加入水合肼(123mg,1.92mmol)，於70℃攪拌2小時。加入15mL水稀釋，EA萃取(10mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得白色固體標題化合物160mg，收率：88.9%。
LC-MS：m/z 466.23[M+H]+。
步驟5：2-胺基-5-(2-(2-((R)-3-胺基丁氧基)-5-氟吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(6e)的製備
於室溫，將化合物6d(140mg，0.298mmol)溶於5mL乙醇和0.5mL水的混合溶劑中，加入氫氧化鈉(119mg，2.98mmol)，於65℃攪拌過夜。於0℃加入1mol/L的鹽酸溶液調節PH至8-9，室溫減壓濃縮，得白黃色固體狀標題化合物330mg(粗品)。
LC-MS：m/z 442.19[M+H]+。
步驟6：(13 E,14 E,7R)-12-胺基-35-氟-7-甲基-4-氧雜-23,8-二氮雜-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶雜-3(3,2)-吡啶雜-2(3,2)-雙環[3.1.0]己烷雜環壬烷-9-酮(6)的製備
將化合物6e(330mg，0.298mmol)溶於5ml二氯甲烷和2ml DMF混合溶劑中，加入EDCI(172mg，0.894mmol)和HOBT(121mg，0.894mmol)，攪拌10分鐘。加入三乙胺(90.3mg，0.894mmol)，於室溫攪拌過夜。加20mL水淬滅，EA萃取(15mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物藉由高效製備液相色譜法分離(色譜管柱型號：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流動相：乙腈/水(0.05%甲酸)，梯度：30%-70%)，得淺黃色固體狀標題化合物28mg，收率：22.2%。
LC-MS：m/z 424.18[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：8.33(br,1H),8.08(d,1H),7.97(s,1H)，7.60(d,1H),6.18(d,1H),6.08(br,2H),5.68-5.64(m,1H),4.79-4.67(m,1H),4.27-4.20(m,2H),4.06-4.01(m,1H),3.83-3.76(m,1H),2.38-2.28(m,1H),2.05-1.99(m,2H),1.63-1.55(m,1H),1.26(d,3H),0.93-0.87(m,1H),0.46-0.38(m,1H)。
實施例7-A和7-B：(13 E,14 E,21 R,22 R,25 S,4E,6R)-12-胺基-35-氟-6-甲基-23,7-二氮雜-1(5,3)-嘧唑并[1,5-a]嘧啶雜-3(3,2)-吡啶雜-2(3,2)-雙環[3.1.0]己烷雜環辛-4-烯-8-酮和(13 E,14 E,21 R,22 S,25 S,4E,6R)-12-胺基-35-氟-6-甲基-23,7-二氮雜-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶雜-3(3,2)-吡啶雜-2(3,2)-雙環[3.1.0]己烷雜環辛-4-烯-8-酮的製備
Figure 111122215-A0202-12-0056-54
Figure 111122215-A0202-12-0056-55
步驟1：2-胺基-5-(2-(2-(R,E)-3-胺基丁-1-烯-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(7a)的製備
將化合物1e(270mg，0.490mmol)溶於5mL DCM，加入2.5mL鹽酸二噁烷溶液(4mol/L)，室溫攪拌1小時。減壓濃縮，加入15mL飽和碳酸氫鈉溶液，DCM萃取(10mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得淺黃色固體標題化合物240mg(粗品)。
LC-MS：m/z 452.21[M+H]+。
步驟2：2-胺基-5-(2-(2-(R,E)-3-胺基丁-1-烯-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(7b)的製備
於室溫，將化合物7a(240mg，0.490mmol)溶於6mL乙醇和3mL水的混合溶劑中，加入氫氧化鈉(196mg，4.90mmol)，50℃攪拌過夜，70℃繼續攪拌3小時。於0℃加入飽和檸檬酸溶液調節PH至6-7，減壓濃縮，得淡黃色固體狀標題化合物1.03g(粗品)。
LC-MS：m/z 424.18[M+H]+。
步驟3：(13 E,14 E,21 R,22 R,25 S,4E,6R)-12-胺基-35-氟-6-甲基-23,7-二氮雜-1(5,3)-嘧唑并[1,5-a]嘧啶雜-3(3,2)-吡啶雜-2(3,2)-雙環[3.1.0]己烷雜環辛-4-烯-8-酮和(13 E,14 E,21 R,22 S,25 S,4E,6R)-12-胺基-35-氟-6-甲基-23,7-二氮雜-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶雜-3(3,2)-吡啶雜-2(3,2)-雙環[3.1.0]己烷雜環辛-4-烯-8-酮的製備
將化合物7b(1.03g，0.487mmol)溶於10ml二氯甲烷和5ml DMF混合溶劑中，加入EDCI(280mg，1.46mmol)和HOBT(197mg，1.46mmol)，攪拌10分鐘。加入三乙胺(147mg，1.46mmol)，於室溫攪拌過夜。加20mL水淬滅，EA萃取(20mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物藉由高效製備液相色譜法分離(色譜管柱型號：Daisogei 30mm*250mm，C18-3，10um 100A，流動相：乙腈/水(0.05%甲酸)，2-25min，梯度：30%-60%)，得白色固體狀標題化合物(7-A)6mg和(7-B)9mg，收率：3.03%，4.54%。
化合物7-A：保留時間17.5min
LC-MS：m/z 406.17[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.38(m,2H),8.19(d,1H),7.36-7.26(m,1H),6.71-6.82(m,2H),6.19(d,1H),5.84(br,2H),5.56(br,1H),4.28-4.17(m,1H),4.15-4.04(m,1H),3.78(d,1H),3.54-3.40(m,1H),1.57-1.48(m,1H),1.33-1.10(m,3H),0.99-0.89(m,1H),0.55-0.46(m,1H)。
化合物7-B：保留時間21.2min
LC-MS：m/z 406.17[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ：8.49-8.40(m,1H),8.35(d,1H),7.57(d,1H),7.43(d,1H),6.71-6.82(m,2H),6.22(d,1H),5.85(s,2H),5.41(br,1H),4.27-4.13(m,1H),4.10-3.94(m,1H),3.81(d,1H),3.72-3.57(m,1H),1.52-1.41(m,1H),1.10(d,3H),0.895-0.85(m,1H),0.46-0.37(m,1H)。
實施例8：(13 E,14 E,5R)-12-胺基-35-氟-5-甲基-4-亞甲基-23,6-二氮雜-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶雜-3(3,2)-吡啶雜-2(3,2)-雙環[3.1.0]己烷雜環庚烷-7-酮(8)的製備
Figure 111122215-A0202-12-0059-56
Figure 111122215-A0202-12-0059-57
步驟1：(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)丁-3-烯-2-基)胺基甲酸第三丁酯(8d)的製備
將(R)-丁-3-炔-2-基胺基甲酸第三丁酯(1.00g，5.92mmol)、頻哪醇硼酸酯(1.80g，7.09mmol)、氯化亞酮(58.6mg，0.592mmol)、第三丁醇鈉(85.2mg，0.888mmol)溶於甲苯(25mL)中，氮氣氛下，於-50℃加入三第三丁基磷(2mL，10%在正庚烷中)、甲醇(379mg，11.8mmol)，氮氣氛下，於-50℃攪拌1小時。減壓濃縮，殘餘物用矽膠 管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100：1-3：1)，得無色油狀標題化合物1.40g，收率：80%。
LC-MS：m/z 298.21[M+H]+。
步驟2：2-胺基-5-(2-(2-(R)-3-(第三丁氧基羰基)胺基)丁-1-烯-2-基)-5-氟吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(8a)的製備
將化合物1d(500mg，0.943mmol)、化合物8d(350mg，1.18mmol)溶於乙二醇二甲醚(12ml)中，加入飽和碳酸氫鈉溶液(4mL)和四三苯基膦鈀(109mg，0.0943mmol)，90℃攪拌2小時。加水淬滅，EA萃取(10mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=100：1-3：7)，得黃色固體狀標題化合物300mg，收率：57.7%。
LC-MS：m/z 552.27[M+H]+。
步驟3：2-胺基-5-(2-(R)-3-胺基丁-1-烯-2-基)-5-氟吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(8b)的製備
將化合物8a(270mg，0.487mmol)溶於5mL DCM，加入2.5mL鹽酸二噁烷溶液(4mol/L)，室溫攪拌1小時。減壓濃縮，加入15mL飽和碳酸氫鈉溶液，DCM萃取(10mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得淺黃色固體標題化合物240mg(粗品)。
LC-MS：m/z 452.21[M+H]+。
步驟4：2-胺基-5-(2-(R)-3-胺基丁-1-烯-2-基)-5-氟吡啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(8c)的製備
於室溫，將化合物8b(240mg，0.529mmol)溶於6mL乙醇和3mL水的混合溶劑中，加入氫氧化鈉(211mg，5.29mmol)，50℃攪拌過夜，70℃繼續攪拌3小時。於0℃加入飽和檸檬酸溶液調節PH至6-7，減壓濃縮，得淡黃色固體狀標題化合物1.03g(粗品)。
LC-MS：m/z 424.18[M+H]+。
步驟5：(13 E,14 E,5R)-12-胺基-35-氟-5-甲基-4-亞甲基-23,6-二氮雜-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶雜-3(3,2)-吡啶雜-2(3,2)-雙環[3.1.0]己烷雜環庚烷-7-酮(8)的製備
將化合物8c(1.03g，0.487mmol)溶於10ml二氯甲烷和5ml DMF混合溶劑中，加入EDCI(280mg，1.46mmol)和HOBT(197mg，1.46mmol)，攪拌10分鐘。加入三乙胺(147mg，1.46mmol)，於室溫攪拌過夜。加20mL水淬滅，EA萃取(20mL x 3)，飽和食鹽水洗滌(20mL x 1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物藉由高效製備液相色譜法分離(色譜管柱型號：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流動相：乙腈/水(0.05%甲酸)，梯度：30%-70%)，得白色固體狀標題化合物1.6mg，收率：0.81%。
LC-MS：m/z 406.17[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.38(m,2H),8.19(d,1H),7.36-7.26(m,1H),6.19(d,1H),6.14(d,1H),5.84(br,2H),5.56(br,1H),5.35(d,1H),4.28-4.17(m,1H),4.15-4.04(m,1H),3.78(d,1H),3.54-3.40(m, 1H),1.57-1.48(m,1H),1.33-1.10(m,3H),0.99-0.89(m,1H),0.55-0.46(m,1H)。
[生物學測試]
試驗例1：本發明化合物對TRK激酶的抑制活性
使用HTRF® KinEASETM(Cisbio，62TKOPEC)試劑盒檢測本發明化合物對TRKA、TRKA-G595R、TRKA-G667C激酶的抑制活性。HRTF檢測試劑盒自帶的緩衝液(buffer)包括5mM的MgCl2和1mM的DTT。藉由檢測激酶反應中受質磷酸化水平，來評估化合物對激酶的抑制水平。TRKA和TRKA(G667C)蛋白購自Bioduro，TRKA(G595R)蛋白購自Signalchem，貨號H2714-7。
實驗方法：
首先，將待測化合物在DMSO(Sigma，貨號D8418)中溶解，實驗起始濃度10uM，3倍稀釋，10個梯度。在384孔反應板(LABCYTE，貨號LP-0200)中加入反應緩衝液、TRK激酶、稀釋好的待測化合物，混勻後，室溫孵育30分鐘。再向反應板中加入TK抗體(Cisbio，62TKOPEC)、ATP(Sigma，R0441)、1×反應緩衝液，1000rpm離心1分鐘，室溫孵育反應60分鐘。最後加入檢測試劑到反應板中，孵育60分鐘。使用Envision讀板機(PerkinElmer)讀取665nm和612nm波長的發光值。665/612的比值與受質磷酸化反應呈正相關，從而檢測出TRKA激酶的活性。
實驗數據，以化合物濃度的log值為X軸；百分比抑制水平為Y軸，採用GraphPad prism 6.0軟體進行非線性擬合，得出劑量與效應關係，利用以下公式計算化合物的IC50值：
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X為化合物濃度log值；Y為對激酶的抑制水平。Top和Bottom為曲線最高及最低平臺期的Y值；Hillslope為希爾常數。
表1本發明化合物對TRKA、TRKA-G595R、TRKA-G667C激酶抑制的IC50值
Figure 111122215-A0202-12-0063-58
結論：如上表所示，本發明化合物能夠有效抑制TRKA、TRKA-G595R、TRKA-G667C激酶的活性。
試驗例2：本發明化合物對腫瘤細胞增殖的抑制水平測試
檢測待測化合物對BaF3 TPM3-NTRK1-WT、BaF3 TPM3-NTRK1-G595R、BaF3 TPM3-NTRK1-G667C穩轉細胞株的抑制水平，根據檢測指標IC50，篩選候選化合物。
實驗方法：
親本BaF3和穩轉細胞株(購自國家實驗細胞資源共享服務平臺)培養於RPMI1640(Invitrogen，A10491-01)，加入10%的FBS(Gbico，10099141)、雙抗(1%的青黴素和鏈黴素，Invitrogen，15140122)和嘌呤黴素(Puromycin，0.8μg/mL，Invitrogen，QLL-41-02)。待細胞 生長至對數期，離心收集細胞，採用台盼藍方法檢測細胞活力，確保細胞活力大於90%。調整細胞至密度為1×105個/mL，將細胞接種在白色透明底384孔板中(Corning，3570)，500個細胞/孔。加入待測的化合物，化合物用DMSO溶解，稀釋；起始濃度從10mM開始，3倍稀釋，設置10個濃度梯度，每個梯度3個複孔。37℃，5% CO2共培養72h。使用CELL Titer-GLO發光法，檢測總的ATP含量來測定細胞增殖水平。將384孔板細胞取出，室溫平衡30分鐘，每孔加入20μL CellTiter Glo(Promega，貨號G7572)，振盪混勻，室溫孵育10分鐘。
多功能酶標儀(Biotek，型號Cytation 3)讀取發光值。使用GraphPad Prism 6.0軟體分析不同濃度下化合物反應的Log值，來測定IC50。
本發明化合物對各種細胞增殖抑制的IC50值見下表2。
表2本發明化合物對BaF3 TPM3-NTRK1-WT、BaF3 TPM3-NTRK1-G595R、BaF3 TPM3-NTRK1-G667C細胞抑制的IC50值
Figure 111122215-A0202-12-0065-59
結論：如上表所示，本發明化合物對NTRK融合及NTRK突變細胞株的增殖具有顯著抑制作用。
試驗例3：本發明化合物的大鼠藥物代謝動力學實驗
實驗動物選用6-8週齡雄性SD大鼠，購自北京維通利華實驗動物技術有限公司，飼養於SPF環境，溫度20~26℃，每日溫差不超過4℃，相對濕度40~70%RH，每日12h/12h交替照明。實驗動物經過3-5天的適應期，其中口服給藥動物於實驗前1天禁食過夜(>12h)，不禁水。
每個待測化合物分為靜脈給藥組(1mg/kg，n=3，溶媒：10% DMSO+90%(20%HP-β-CD))和灌胃給藥組(10mg/kg，n=3，0.5%吐溫80+0.5% CMC-Na)。化合物溶液配製流程如下：靜脈注射藥物，以DMSO及20% HP-β-CD為溶劑，先用10% DMSO溶解藥物，用20% HP-β-CD定容，調整濃度至0.2mg/mL濃度即可；灌胃藥物，以吐溫80和 CMC-Na為溶劑，首先用0.5%吐溫80混勻藥物，再用0.5% CMC-Na定容，充分混勻，得到化合物藥物濃度為1mg/mL的混懸液。
動物採用吸入麻醉，眼眶採血0.2mL，置於肝素鈉抗凝管中，輕輕搖動抗凝管，防止凝血。樣品採集時間點為，灌胃組：給藥前及給藥後15min、30min、1h、2h、4h、6h；靜脈組：給藥前及給藥後5min、15min、30min、1h、2h、4h。在取血60分鐘內，用Sorvall ST 8R高速低溫離心機以3000rpm離心10分鐘。取上層血漿，凍存到-20℃冰箱內，備用。使用LC-MS/MS的分析方法檢測樣品中化合物濃度。採用MAS Studio(V1.3.1 stable)軟體計算並得到化合物在小鼠體內的血藥濃度-時間曲線，以及主要的PK參數：AUC0-t、Cmax、Tmax、T1/2和F%，F%=(AUCpo×劑量iv)/(AUCiv×劑量po)×100%。
本發明化合物的大鼠體內藥物代謝動力學參數如下表3所示。
表3 本發明化合物在大鼠體內的藥物代謝動力學參數
Figure 111122215-A0202-12-0066-60
結論：本發明化合物具有很好的藥物代謝動力學參數，適合開發口服藥。
Figure 111122215-A0202-11-0002-2

Claims (17)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
    Figure 111122215-A0202-13-0001-62
    其中，
    Z1、Z2、Z3和Z4可獨立地選自碳或氮；
    X選自鍵、-(CH2)m-、-(CH=CH)-、-O-(CH2)t-、-S-(CH2)t-、-S(O)-(CH2)t-、-S(O)2-(CH2)t-或-NR6-(CH2)t-；
    Y為-Q-(CH2)v-，其中Q選自
    Figure 111122215-A0202-13-0001-63
    、
    Figure 111122215-A0202-13-0001-64
    、
    Figure 111122215-A0202-13-0001-65
    、
    Figure 111122215-A0202-13-0001-66
    、
    Figure 111122215-A0202-13-0001-67
    或
    Figure 111122215-A0202-13-0001-69
    ，其中“*”表示Y基團與芳環母核相連的一端；
    環A選自雜芳基、芳基、環烷基、雜環基，該雜芳基、芳基、環烷基、雜環基視需要進一步被選自氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、氘代烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、羥基、巰基、硝基、氰基、側氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)qRa、-(CH2)qORa、-(CH2)qC(O)Ra、-(CH2)qC(O)ORa、-(CH2)qOC(O)Ra、-(CH2)qC(O)NRaRb、-(CH2)qS(O)pRa、-(CH2)qNRaRb、-(CH2)qS(O)pNRaRb、-NRaC(O)NRbNRc、 -(CH2)qNRbC(O)Ra、-(CH2)qNRbC(O)ORa或-(CH2)qNRbS(O)pRa的一個或多個基團所取代；
    R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、胺基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、羥烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團所取代；
    或者，R1和R2一起形成
    Figure 111122215-A0202-13-0002-70
    、
    Figure 111122215-A0202-13-0002-71
    或
    Figure 111122215-A0202-13-0002-72
    ；
    或者，R1和R2與它們連接的原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、羥烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團所取代；
    R3和R4各自獨立地選自氫、鹵素、烷基；
    R5為NR8R9；
    R6選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、羥烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團所取代；
    每個R7各自獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需 要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、羥烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團所取代；
    R8和R9各自獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、羥烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團所取代；或者
    R8和R9與其相連的氮原子一起形成雜環基，該雜環基視需要進一步被選自氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、氘代烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、羥基、巰基、硝基、氰基、側氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團所取代；
    Ra、Rb、Rc各自獨立地選自氫、鹵素、硝基、羥基、巰基、氰基、胺基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、羥烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團所取代；
    或者，任意兩個相鄰或者不相鄰的Ra、Rb、Rc與其相連的原子一起形成環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧 基、酯基、烷基、羥烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團所取代；
    n選自0至6的整數；
    m選自1至6的整數；
    t選自0至6的整數；
    v選自0至6的整數；
    p為0、1或2；
    q為0至6的整數。
  2. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(II)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
    Figure 111122215-A0202-13-0004-73
    其中，X、Y、環A、R1~R5、n如請求項1中所定義。
  3. 如請求項1或2所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
    X選自鍵、-(CH2)m-、-(CH=CH)-、-O-(CH2)t-或-S-(CH2)t-；
    m為1至6的整數；
    t為0至6的整數；
    較佳，X選自鍵、-CH2-、-(CH2)2-、-O-、-O-CH2-、-O-(CH2)2-或-(CH=CH)-。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
    Y為-Q-(CH2)v-，其中Q選自
    Figure 111122215-A0202-13-0005-74
    或
    Figure 111122215-A0202-13-0005-75
    ，其中“*”表示Y基團與芳環母核相連的一端；
    v為0、1或2；
    R7如請求項1所定義。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
    環A選自芳基或雜芳基，較佳C6-C10芳基或5至10員雜芳基，更佳苯基或5-6員雜芳基如吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基，該芳基和雜芳基視需要進一步被選自氘、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、氘代烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、羥基、巰基、硝基、氰基、側氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團所取代。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、 或其可藥用鹽，其為通式(III)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
    Figure 111122215-A0202-13-0006-76
    其中，A1、A2、A3、A4各自獨立地選自碳或氮；
    每個R10各自獨立地選自氫、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、氘代烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、羥基、巰基、硝基、氰基、側氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基；較佳氫、鹵素、側氧基；
    s為0至3的整數；
    X、Y、R1~R5、n如前述請求項所定義。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(IV)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
    Figure 111122215-A0202-13-0006-77
    其中，A1、A2、A3、A4各自獨立地選自碳或氮；
    每個R10各自獨立地選自氫、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、氘代烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、胺基、羥基、巰基、硝基、氰基、側氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基；較佳氫、鹵素、側氧基；
    s為0至3的整數；
    X、R1~R5、R7、n如前述請求項所定義。
  8. 如請求項1至7中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
    其中，R1和R2各自獨立地選自氫和C1-C6烷基，該C1-C6烷基視需要被鹵素取代；或者R1和R2一起形成
    Figure 111122215-A0202-13-0007-78
    、
    Figure 111122215-A0202-13-0007-81
    或
    Figure 111122215-A0202-13-0007-82
    ，較佳
    Figure 111122215-A0202-13-0007-83
    ；
    n為1至3的整數。
  9. 如請求項1至7中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，R1和R2與它們連接的原子一起形成C3-C6環烷基，該C3-C6環烷基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、羥烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團所取代。
  10. 如請求項1至9中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，R3和R4各自獨立地選自氫或鹵素，較佳氫。
  11. 如請求項1至10中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
    R5為NR8R9；其中R8和R9各自獨立地選自氫和C1-C6烷基，較佳氫。
  12. 如請求項1至11中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，R7為氫或C1-C6烷基，該C1-C6烷基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團所取代，較佳R7為氫。
  13. 如請求項1至12中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中該化合物選自：
    Figure 111122215-A0202-13-0008-84
    Figure 111122215-A0202-13-0009-85
  14. 一種製備通式(IV)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽的方法，其包括以下步驟：
    Figure 111122215-A0202-13-0009-86
    在縮合劑的存在下，化合物(IV-1)發生分子內縮合反應得到通式(IV)化合物，該縮合劑較佳1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽和1-羥基苯并三唑；
    其中，A1、A2、A3、A4、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R10、s和n如請求項7所定義。
  15. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至13中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映 異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
  16. 一種如請求項1至13中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或如請求項15所述的醫藥組成物在製備原肌球蛋白受體激酶(TRK)抑制劑中的用途。
  17. 一種如請求項1至13中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或如請求項15所述的醫藥組成物在製備預防或/和治療與原肌球蛋白受體激酶(TRK)活性相關的疾病的藥物中的用途，該疾病較佳神經細胞瘤、黑色素瘤、卵巢癌、結直腸癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、成膠質細胞瘤、成神經管細胞瘤、頭頸部癌、唾液腺癌和甲狀腺乳頭狀癌。
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