DE69218414T2 - Verfahren zur herstellung von trans-piperidin-2,5-dicarboxylaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von trans-piperidin-2,5-dicarboxylatenInfo
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- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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Description
- Die vorliegende Erfindung ist auf ein Verfahren zur Herstellung eines trans-Piperidin-2,5-dicarbonsäuredialkylesters über ein trans-substituiertes Piperidinderivat der Formel
- worin R (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl darstellt, gerichtet. Diese trans-Piperidinderivate sind besonders als Zwischenprodukte bei der Synthese von bestimmten neuroleptischen racemischen oder optisch aktiven Perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazinen mit der relativen stereochemischen Formel:
- worin Z H oder Cl darstellt;
- Y O oder S darstellt;
- n 1, 2, 3 oder 4 ist; und
- L und X getrennt genommen werden, X H oder (C&sub1;-C&sub2;)--
- Alkyl darstellt und L Ra(CH&sub2;)MCO darstellt, worin m 0, 1, 2 oder 3 ist und Ra (0&sub1;-C&sub6;)-Alkyl&sub1; (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Furyl, Benzofuranyl, Thienyl, Benzothienyl, Pyrrolyl, Indolyl, Isomdolyl oder eine von diesen Gruppen, substituiert am aromatischen oder heteroaromatischen Ring mit Fluor, Chlor, (C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl oder (C&sub1;-C&sub2;)-Alkoxy, darstellt; oder
- L und X zusammen genommen werden und darstellen:
- worin Y¹ CH&sub2;, S, O oder NH darstellt; Y² und Y³ getrennt genommen werden und Y² und Y³ jeweils unabhängig Wasserstoff oder Methyl darstellen, oder Y² und Y³ zusammen genommen werden und (CH&sub2;)q darstellen; p 1 oder 2 ist; g 2, 3, 4 oder 5 ist und r 0 oder 1 ist;
- worin s 0 oder 1 ist; und ---- eine Bindung oder keine Bindung wiedergibt;
- worin X¹ CH oder N darstellt;
- worin Rb, Rc und Rd jeweils unabhängig H oder CH&sub3; darstellen und ---- eine Bindung oder keine Bindung wiedergibt;
- worin Re Phenyl oder Phenyl, substituiert mit F, Cl, (C&sub1;-C&sub2;) -Alkyl oder (C&sub1;-C&sub2;) -Alkoxy, darstellt;
- oder einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz davon, geeignet.
- Die Verbindungen der Formel (A), deren Herstellung und deren Verwendung als Antipsychotika werden ausführlich hierin und in der gleichzeitig eingereichten WO-A-92/15580 beschrieben. EP-A-380 217 beschreibt die Hydrierung von Pyridin-2,5-dicarbonsäuredimethylester, der den entsprechenden cis-Piperidin-2,5-diester als das geometrische Hauptisomer bereitstellt.
- Trans-Piperidin-2,5-dicarbonsäuredimethylester wurde bereits von Mastafanova et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds, übersetzt aus dem Russischen, Band 21, Seiten 305-309 (1985), über trans-Piperidin-2,5-dicarbonsäure hergestellt, die wiederum als Gleichgewichtsgemisch mit cis-Piperidin-2,5-dicarbonsäure durch längeres Erhitzen des cis-Isomers bei 200ºC in einem Hochdruckbombenrohr in Gegenwart eines Überschusses an wässerigem Natriumhydroxid erhalten wurde. EP-A-57 092 und Yamada et al., J. Org. Chem., Band 48, Seiten 843-846 (1983), haben ein Verfahren für die Racemisierung von optisch aktiven a-Aminosäuren beschrieben, worin die Aminosäure in einer Carbonsäure (beispielsweise Ameisen-, Essig- oder Propionsäure) in Gegenwart eines aliphatischen oder aromatischen Aldehyds erhitzt wird.
- Wir haben nun gefunden, daß cis-Piperidindicarbonsäuredialkylester mit dem entsprechenden trans-Isomer unter milden Bedingungen in Gegenwart eines aliphatischen oder aromatischen Aldehyds (wie jenen vorstehend erwähnten) in einer Carbonsäure als Lösungsmittel ins Gleichgewicht gebracht werden können. Diese Gleichgewichtseinstellung wird von gleichzeitiger Hydrolyse der Estergruppe in der 2-Stellung des Piperidinrings begleitet. Dies ist ein äußerster Glücksfall, da diese Säure der optischen Auftrennung über ein Diastereomerensalz mit einem optisch aktiven Amin zugänglich ist. Solche optisch aktiven Säuren erlauben die hocheffiziente Synthese von jenen vorstehend erwähnten, optisch aktiven, neurolepti schen Verbindungen.
- Die vorliegende Erfindung ist speziell auf die transsubstituierten Piperidine der vorstehenden Formel (I) gerichtet. Für deren leichte Herstellung ist die bevorzugte Verbindung jene, worin R Methyl darstellt. Die vorliegende Erfindung ist außerdem auf ein Verfahren zur Herstellung des trans-substituierten Piperidins der Formel (I) gerichtet, umfassend Inkontaktbringen eines entsprechenden cis-substituierten Piperidinderivats der Formel
- worin R wie vorstehend definiert ist, mit einem Aldehyd in einer Carbonsäure R¹COOH, worin R¹ Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl darstellt, und Abtrennen des trans-Derivats der Formel (I) aus dem erhaltenen Gemisch.
- Die vorliegende Erfindung ist ebenfalls auf ein Verfahren zur Herstellung eines trans-Piperidinderivats gerichtet, der Formel
- worin R (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl darstellt, umfassend die Schritte von:
- (a) Inkontaktbringen eines entsprechenden cis-substituierten Piperidinderivats der Formel
- worin R wie vorstehend definiert ist, mit einem Aldehyd in einer Carbonsäure R¹COOH, worin R¹ Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl darstellt, zur Bildung eines Gemisches von trans- und cis-Verbindungen der Formeln
- (b) übliches Verestern des Gemisches der Verbindungen der Formeln (I) und (IV) zu einem Gemisch der trans- und cis- Derivate der vorstehenden Formeln (II) und (III); und
- (c) Abtrennen des trans-Derivats der Formel (III) aus dem Gemisch.
- Gemäß jedem von diesen Verfahren ist der bevorzugte Wert für jeden von R und R¹ Methyl und der bevorzugte Aldehyd ist Salicylaldehyd.
- Die vorliegende Erfindung wird problemlos ausgeführt. Demgemäß wird ein cis-Piperidin-2,5-dicarbonsäuredialkylester mit einer katalytischen Menge eines aliphatischen oder aromatischen Aldehyds in einem Überschuß einer wie vorstehend definierten Carbonsäure, die im allgemeinen ebenfalls als Lösungsmittel dient, so in Kontakt gebracht, daß ein Gleichgewichtsgemisch von cis- und gewünschten trans-Piperidinmonoestern der vorstehenden Formeln (IV) bzw. (I) gebildet wird.
- Die Struktur des Aldehyds ist nicht problematisch. Geeignete Aldehyde schließen Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, n-Butyraldehyd, n-Heptaldehyd&sub1; Acrolein, Benzaldehyd, Salicylaldehyd, p-Hydroxybenzaldehyd, p-Anisaldehyd, o-Nitrobenzaldehyd, 5-Nitrosalicylaldehyd, Furfural usw. ein. Im vorliegenden Fall ist Salicylaldehyd ein bevorzugter Aldehyd, da er relativ schnell zu dem gewünschten Gleichgewichtsgemisch von cis- und trans-5-(Alkoxycarbonyl) piperidin-2- carbonsäuren (IV bzw. I) führt. Die Menge an Aldehyd ist nicht kritisch, wird jedoch im allgemeinen im Bereich von etwa 0,05 bis 0,5 Moläguivalenten liegen, einem Anteil, der im allgemeinen zum Erreichen des Gleichgewichts in einem angemessenen Zeitraum ausreicht. Die speziell verwendete Carbonsäure ist gleichfalls nicht kritisch. Jedoch aufgrund ihrer leichten Verfügbarkeit ist Essigsäure bevorzugt. Die Temperatur, bei der das Gleichgewicht erreicht wird, ist gleichfalls unkritisch, jedoch ist sie in dem Bereich von etwa 70-120ºC bevorzugt, hoch genug, um das Gleichgewicht in einem angemessenen Zeitraum zu erreichen, jedoch nicht so hoch, um einen übermäßigen Anteil an Nebenprodukten und Zersetzung zu verursachen.
- Ist das Gleichgewicht einmal erreicht, kann das Produktgemisch von cis- und trans-Isomeren durch übliche Verfahren in die gewünschte trans-Säure der Formel (I) und cis- Säure der Formel (IV) getrennt werden. Die erstere wird bei der Herstellung der Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel (A) weiter verwendet. Das gewonnene cis-Isomer, das nicht frei von trans-Isomer zu sein braucht, ist anstelle des cis-Diester-Ausgangsmaterials zum Zurückführen geeignet. Auf dem bevorzugten Syntheseweg für die Umwandlung der trans- Säure (I) in die Verbindung der Formel (A) ist der erste Schritt die Umwandlung der trans-Säure in den trans-Diester (III) unter Verwendung üblicher Veresterungsverfahren.
- Alternativ wird das Gemisch von cis- und trans-Säuren (I) und (IV) durch übliche Verfahren verestert und die erhaltenen cis- und trans-Diester (II) und (III) werden dann durch übliche Verfahren abgetrennt. Die trans-Diester werden anschließend bei der Synthese der Verbindungen der Formel (A) verwendet und der cis-Ester wird zusätzlich zu trans-Säure (I) oder trans-Diester (III) zurückgeführt.
- Auf dem bevorzugten Syntheseweg für die Umwandlung des trans-Diesters zu den Verbindungen der vorstehenden Formel (A) wird der Piperidindiester (III) zunächst zu dem N-(2-(Phthalimido)ethyl)-Derivat der Formel (V) umgewandelt, was leicht durch die Wirkung von 2-(Phthalimido)ethyltriflatester (bei mindestens einem molaren Äquivalent, gewöhnlich in 10-20% molarem Überschuß) ausgeführt wird. Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem zweiphasigen reaktionsinerten Lösungsmittel-System, wie Methylenchlorid und Wasser, in Gegenwart eines 2-3molaren Überschusses einer Base, wie Na&sub2;CO&sub3;, die in der wässerigen Phase löslich ist, durchgeführt. Die Temperatur ist nicht kritisch, Temperaturen im Bereich von etwa 5-45ºC sind im allgemeinen befriedigend, wobei die Verwendung von Umgebungstemperatur (beispielsweise 16-26ºC) besonders zweckmäßig ist.
- Die Verbindung (V) wird dann weiter durch eine Vielzahl von chemischen Schritten zu den antipsychotischen Verbindungen der Formel (A) umgewandelt. Diese Umwandlungen werden ausgiebig nachstehend beispielhaft angegeben.
- Alle klinisch wirksamen antipsychotischen Mittel teilen eine Aktivität, nämlich die Blockierung der Dopaminbindung an D-2-Rezeptoren. Obwohl die Standardantipsychotika mit einer breiten Vielzahl von Neurotransmitter-Rezeptoren in Wechselwirkung treten, ist deren Fähigkeit, die D-2-Bindung zu blockieren, die einzige Aktivität&sub1; die eine hoch signifikante Korrelation mit deren oralen klinischen Dosierung zeigt (Creese et al., Science, 192:481-483, 1976). Von dieser klinischen Wirkung wird angenommen, daß sie sich aus Wirkungen nach mesolimbischen-mesocorticalen Dopaminprojektionen auf das Vorderhirn ergeben, insbesondere Inhibierung von der Dopamin-Hypersensibilität, verursacht durch erhöhte Rezeptordichte, wie bei postmortalen Untersuchungen an schizophrenen Hirnen (Lee et al., Nature, 274:897, 1978) gezeigt.
- Die relative Fähigkeit der vorliegenden Verbindungen der Formel (A), die Bindung an die D-2-Rezeptoren zu ersetzen, wurde gemäß dem Standard-Radioliganden-Homogenisat-Bindungsverfahren wie folgt bestimmt. Erwachsene männliche Sprague-Dawley-Ratten (3 pro Bestimmung) wurden dekapitiert und die Hirne schnell entfernt und das Cauda-Putamen wurde herausseziert. Gewebe wurde in 50 Volumen eiskaltem 50 mM Tris- HCL-Puffer, der 100 mM NaCl und 1 mM MgCl&sub2; enthielt und auf pH 7,2 eingestellt wurde, homogenisiert. Dieses Gemisch wurde zweimal bei 20000xg für jeweils 15 Minuten zentrifugiert, der Überstand wurde jeweils verworfen und das Pellet in frischem Puffer unter Homogenisierung resuspendiert. Die erhaltenen Pellets wurden in Puffer auf eine Konzentration von 5,6 mg/ml resuspendiert. Diese Gewebssuspension wurde anschließend zu Röhrchen, die eine feststehende Konzentration von 3H-Spiroperidol (0,2 nM) und verschiedene Konzentrationen Testarzneistoff enthielten, gegeben. Andere Röhrchen enthielten nur Puffer ("gesamt") oder eine Sättigungskonzentration von (+)Butaclamol (10 µM = "rein"). Die Röhrchen (Endvolumen - 1,0 ml) wurden bei 37ºC für 15 Minuten inkubiert und anschließend schnell unter Vakuum durch Glasfaserfilter filtriert und mit 12 ml eiskaltem Puffer in einem Brandel Cell Harvester gespült. Die Filtrate wurden dann entfernt und in einen Szintillationszähler unter Verwendung von 5 ml Scintillationsflüssigkeit, Beckman Readysafe, gezählt. Die erhaltenen Zählereignisse für jede in Frage kommende Verbindung wurden dann verwendet, um die IC&sub5;&sub0; zu bestimmen oder die Konzentration des Testarzneistoffes, die zur Inhibierung der Hälfte der Bindung erforderlich ist, zu extrapolieren (Verfahren von Leysen et al., Biochemical Pharmacology, 27; 307-316 (1978)).
- Die antipsychotische Aktivität der Verbindungen der Formel (A) wird ebenfalls durch deren neuroleptische Aktivität unter Verwendung von Verfahren, die auf Standardverfahren beruhen, gezeigt. In einem Verfahren werden männliche erwachsene Sprague-Dawley-Ratten mit geeigneten Dosierungen der Testverbindung durch subcutane Injektion vorbehandelt. Eine halbe Stunde später wurden alle Ratten intraperitoneal mit 1 mg/kg Apomorphinhydrochlorid, gelöst in einer 0,1%igen Ascorbat-Lösung, injiziert. Die Ratten werden verhaltensmäßig gemäß der nachstehenden Stereotypie-Rangfolge nach 5, 15, 25, 35 und 45 Minuten nach der Apomorphin-Injektion bewertet: 0 = lebhaft, jedoch nicht beweglich, 1 = beweglich innerhalb des Käfigs, 2 = diskontinuierliches Schnüffelverhalten, 3 = kontinuierliches Schnüffeln mit diskontinuierlichen oralen Bewegungen und 4 = kontinuierliche Leck- und Kaubewegungen.
- Die biologische Aktivität der Verbindungen dieser Erfindung machen sie für die Behandlung von psychotischen Erkrankungen beim Menschen verwendbar. Beispielsweise sind diese Verbindungen zur Behandlung psychotischer Erkrankungen der Schizophreniearten verwendbar und insbesondere sind die Verbindungen zur Entfernung oder Linderung solcher Symptome, wie Beklemmung, Erregung, exzessiver Aggression, Spannung und sozialem oder emotionalem Entzug bei psychotischen Patienten verwendbar.
- Eine Verbindung der Formel (A) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon wird an einen Menschen, entweder einzeln oder vorzugsweise in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Träger- oder Verdünnungsmitteln in einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis verabreicht. Diese Zusammensetzungen werden oral oder parenteral verabreicht. Parenterale Verabreichung schließt insbesondere intravenöse und intramuskuläre Verabreichung ein. Außerdem ist in einer eine Verbindung der Formel (A) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfassenden pharmazeutischen Zusammensetzung das Gewichtsverhältnis von Wirkstoff zu Träger normalerweise im Bereich von 1:6 bis 2:1 und vorzugsweise 1:4 bis 1:1. Jedoch wird in jedem Fall das ausgewählte Verhältnis von solchen Faktoren, wie Löslichkeit des Wirkstoffes, beabsichtigte Dosierung und genauer Verabreichungsweg, abhängen.
- Zur oralen Verwendung eines neuroleptischen Mittels werden die Verbindungen der Formel (A) beispielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln oder als wässerige Lösung oder Suspension verabreicht. Im Fall von Tabletten zur oralen Verabreichung können Träger verwendet werden, die Lactose und Maisstärke einschließen, und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, können zugegeben werden. Zur oralen Verabreichung in Kapselform sind verwendbare Verdünnungsmittel Lactose und getrocknete Maisstärke. Wenn wässerige Suspensionen zur oralen Verwendung erforderlich sind, kann der Wirkstoff mit emulgierenden und suspendierenden Mitteln vereinigt werden. Falls erwünscht, können bestimmte Süßungs- und/oder Geschmacksmittel zugegeben werden. Zur intramuskulären und intravenösen Verwendung können sterile Lösungen des Wirkstoffes hergestellt werden und der pH-Wert der Lösungen sollte geeigneterweise eingestellt und gepuffert werden. Zur intravenösen Verwendung sollte die Gesamtkonzentration des Gelösten so ausgelegt werden, daß die Zubereitung isotonisch wird.
- Wenn ein erfindungsgemäßes Mittel an einen Menschen zur Behandlung einer psychotischen Erkrankung verabreicht werden soll, wird die tägliche Dosierung normalerweise durch den verschreibenden Arzt bestimmt. Darüberhinaus wird die Dosierung gemäß dem Alter, Gewicht und dem Zustand des einzelnen Patienten sowie der Schwere der Patientensymptome schwanken. In den meisten Fällen wird jedoch eine wirksame Menge zur Behandlung einer psychotischen Erkrankung eine tägliche Dosierung im Bereich von etwa 1 bis 500 mg, vorzugsweise etwa 5 bis 100 mg, in einzelnen oder verteilten Dosierungen oral oder parenteral, sein. In einigen Fällen kann es erforderlich sein, Dosierungen außerhalb dieser Grenzen zu verwenden.
- Die nachstehenden Beispiele werden nur zum Zwecke der weiteren Erläuterung angegeben.
- cis-Piperidin-2,5-dicarbonsäuredimethylester (20 g, 0,077 Mol), Salicylaldehyd (3 ml, etwa 0,014 Mol) und Essigsäure (200 ml) wurden vereinigt und 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und im Vakuum zu einem dicken Öl abgestreift. Der Rückstand wurde in 300 ml Isopropylalkohol aufgenommen und auf 200 ml abgestreift, während das Produkt auszufallen begann. Nach Granulieren für 2 Stunden wurde das Titelprodukt durch Filtration gewonnen und luftgetrocknet, 9,20 g; Fp. 184ºC (Erweichen), 191-200ºC (Zers.); ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 300 MHz) δ: 3,73 (5, 3H), 3,62 (Septett, 2H), 3,15 (t,1H), 2,90 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
- Rohe cis-5-(Methoxycarbonyl)piperidin-2-carbonsäure, enthaltend etwas weiteres trans-Isomer, 4,52 g, wurde durch Abstreifen der Mutterlauge gewonnen. Dieses Material ist zum Zurückführen in das vorliegende Verfahren anstelle des cis- Piperidin-2,5-dicarbonsäuredimethylesters geeignet.
- Austausch von Salicylaldehyd gegen Benzaldehyd ergab die gleichen Produkte, jedoch das erwünschte Gleichgewichtsgemisch von cis- und trans-Säuren wurde langsamer erreicht.
- cis-Piperidin-2,5-dicarbonsäuredimethylester (112 g, 0,56 Mol), Salicylaldehyd (3 ml, 0,056 Mol) und Eisessig (600 ml) wurden vereinigt und das erhaltene Gemisch auf etwa 100ºC 60 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, dann im Vakuum zu einem dicken Öl abgestreift, woraus 61,7 g (59%) der Titelprodukte nach Rühren mit 800 ml Isopropylalkohol kristallisierten. Das Produktverhältnis wurde durch ¹H-NMR (D&sub2;O, 300 MHz) durch einen Peak bei 3,13 ppm (t, 1H, J=14,5 Hz), der charakterisierend für trans ist, und einen Peak bei 3,33 ppm (dd, 1H), der charakterisierend für cis ist, bestimmt.
- Das Titelproduktgemisch des vorangehenden Beispiels (15,1 g, 0,08 Mol) wurde in 200 ml Methanol suspendiert und unter N&sub2; bei 0-5ºC gerührt. Thionylchlorid (7,35 ml, 0,1 Mol) wurde tropfenweise innerhalb 5 Minuten zugegeben. Nach 30 Minuten wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und nach 1 Stunde für 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen kristallisierte das Titelprodukt (6,8 g) aus dem Reaktionsgemisch. Eine zweite und dritte Charge (5,3 g und 0,63 g) wurden durch Abstreifen der Mutterlaugen auf ein geringes Volumen und Verdünnen auf 200 ml mit Isopropylalkohol erhalten. Die vereinigte Ausbeute des vorliegenden Titelprodukts betrug 67%; Fp. 207-209ºC.
- Analyse berechnet: C, 45,48; H, 6,79; N, 5,89.
- Gefunden: C, 45,34; H, 6,55; N, 5,82.
- cis-Piperidin-2,5-dicarbonsäuredimethylester, der aus den Mutterlaugen gewinnbar ist, wird als Ausgangsmaterial in vorstehendes Beispiel 1 oder 2 zurückgeführt.
- In gleicher Weise wurde das Titelprodukt von Beispiel 1 zu den vorliegenden Titelprodukt umgewandelt.
- Zu einem gut gerührten Zweiphasengemisch, bestehend aus Natriumcarbonat (500 g, 4,72 Mol) in Wasser (3 Liter) und trans-2,5-Piperidindicarbonsäuredinethylesterhydrochlorid (280 g, 1,18 Mol) in Methylenchlorid (4,5 Liter) wurde eine Lösung von 2-Phthalimidoethyltriflat (417 g, 1,29 Mol) in Methylenchlorid (3 Liter) in einem stetigen Strom innerhalb eines Zeitraums von 3 Stunden gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht wurde mit frischem Methylenchlorid (3 Liter) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (3 Liter), anschließend mit Salzlösung (3 Liter) gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt. Der gesamte Rückstand wurde unter heftigem Rühren 15 Minuten mit unter Rückfluß erhitztem Ether (3 Liter) extrahiert. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Lösung in Hexane (3 Liter) gegossen und das erhaltene Gemisch wurde 18 Stunden gerührt. Der erhaltene farblose Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und der Filterkuchen wurde mit Hexanen (1 Liter) gewaschen. Vakuumtrocknen ergab 437,3 g (99,1% Ausbeute) der Titelverbindung als farblosen Feststoff DC Rf (Essigsäureethylester/Methylenchlorid = 1:1 auf das Volumen; Jodoplatinatspray): 0,5.
- Zu einer gut gerührten Suspension des Titelprodukts von Beispiel 4 (194 g, 0,52 Mol) in Methanol (3 Liter) wurde Hydrazinmonohydrat (57,1 g, 1,14 Mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Methylenchlorid (2 Liter) wurde zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde heftig gerührt. Die erhaltenen weißen Feststoffe wurden filtriert und der Filterkuchen wurde mit Methylenchlorid (1 Liter) vor dem Verwerfen gewaschen. Einengen des Filtrats im Vakuum ergab einen farblosen Feststoff, der granuliert und anschließend mit unter Rückfluß erhitztem Methylenchlorid (3 Liter) 10 Minuten heftig gerührt wurde. Das gekühlte Gemisch wurde filtriert und das erhaltene Filtrat wurde im Vakuum eingeengt unter Bereitstellung der vorliegenden Titelverbindung (89,4 g, 81,6% Ausbeute) als elfenbeinfarbener Feststoff. DC Rf (Methylenchlorid/Methanol = 9:1 auf das Volumen; Jodoplatinatspray): 0,38.
- Zu einer gerührten Aufschlämmung des Amidester-Titelprodukts von Beispiel 5 (244 g, 1,15 Mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF, 5,5 Liter) wurde eine 1,0 M Lösung Lithiumaluminiumhydrid (2,33 Liter, 2,33 Mol) tropfenweise unter Stickstoff unter Halten der Temperatur des Reaktionsgemisches unterhalb 40ºC gegeben. Das Gemisch wurde anschließend 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach vorsichtiger tropfenweiser Zugabe von Wasser (90 ml) zu dem Reaktionsgemisch (abgekühlt auf Umgebungstemperatur), gefolgt von Zugabe von 15%iger wässeriger Natriumhydroxid-Lösung (90 ml) und schließlich weiterem Wasser (270 ml) wurde das Gemisch 1 Stunde gerührt. Unlösliche anorganische Salze wurden durch Filtration entfernt und die erhaltenen Filtrate wurden im Vakuum eingeengt unter Bereitstellung der vorliegenden Titelverbindung als hellgelber Feststoff (179,4 g, 90,6% Ausbeute), ausreichend rein für die Verwendung im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung. DC Rf (Methylenchlorid/Methanol/konzentriertes wässeriges Ammoniak = 3:1:0,1 auf das Volumen; Jodoplatinatspray) : 0,19.
- Eine gerührte Lösung des Alkohol-Amin-Titelprodukts von Beispiel 6 (179,4 g, 1,05 Mol), 3-Chlor-1,2-benzo[d]isoxazol (194,2 g, 1,26 Mol) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU, 197,9 g, 1,30 Mol) in Pyridin (400 ml) wurde bei 100ºC 18 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen auf 35ºC wurde Wasser (3 Liter), Methylenchlorid (2,5 Liter) und schließlich gesättigte wässerige Natriumcarbonat-Lösung (2 Liter) zugegeben. Das erhaltene Zweiphasengemisch wurde 3 Stunden heftig gerührt. Der bräunliche feste Niederschlag, der sich während des Rührens bildete, wurde abfiltriert und der Filterkuchen wurde zuerst mit Wasser und anschließend mit Hexan (jeweils 1 Liter) vor dem Trocknen im Vakuum gewaschen. Verreiben der gesamten Probe (216 g) mit Isopropylalkohol (630 ml), gefolgt von Filtration und Vakuumtrocknen liefert die vorliegende Titelverbindung (154,5 g, 51% Ausbeute) als leicht braunes Pulver, ausreichend rein zur Verwendung im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung. DC Rf (Methylenchlorid/Methanol = 9:1 auf das Volumen; Jodoplatinatspray): 0,50. ¹³CNMR (CDCl&sub3;) δ 164,0, 161,1, 129,5, 122,3, 122,1, 116,2, 110,5, 66,3, 60,3, 58,7, 54,3, 53,7, 48,3, 39,1, 29,0, 26,7.
- Zu einer gekühlten (5ºC) und gerührten Aufschlämmung des Alkohol-Titelprodukts von Beispiel 7 (154,0 g, 0,54 Mol) und Triethylamin (81,76 ml, 59,6 g, 0,589 Mol) in Methylenchlorid (3,0 Liter) wurde eine Lösung von Methansulfonylchlorid (43,55 ml, 64,5 g, 0,563 Mol) in Methylenchlorid (350 ml) innerhalb 30 Minuten tropfenweise gegeben. DC-Verfolgen (Methylenchlorid/Methanol = 9:1 auf das Volumen; Jodoplatinatspray) des Reaktionsgemisches nach einer weiteren 1/2 Stunde Rühren zeigte unvollständige Umsetzung. Vollständige Umsetzung wurde in einer 1/2 Stunde nach Zugabe der zweiten Portion Triethylamin (8,23 ml, 6,0 g, 59,3 mmol) und Methansulfonylchlorid (4,32 ml, 6,4 g, 55,9 mmol), die tropfenweise als Methylenchlorid-Lösung (20 ml) zugegeben wurde, realisiert. Wasser (3 Liter) und Methylenchlorid (1,5 Liter) wurden zugegeben und das Zweiphasengemisch wurde vor der Abtrennung der organischen und wässerigen Phasen heftig gerührt. Der wässerige Anteil wurde anschließend mit einem frischen Anteil Methylenchlorid (1,5 Liter) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden dann vereinigt, mit Salzlösung (zweimal mit 2 Liter Portionen) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Einengen im Vakuum lieferte die vorliegende Titelverbindung als bräunlichen Feststoff (178,0 g, 90,2% Ausbeute). DC Rf (Methylenchlorid/Methanol = 9:1 auf das Volumen; Jodoplatinatspray): 0,24. MS m/z 365,1 (M, C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub4;S). ¹³CNMR (CDCl&sub3;) δ 164,0, 160,9, 129,6, 122,4, 122,1, 116,0, 110,5, 71,9, 59,9, 57,7, 54,0, 53,3, 48,1, 37,4, 35,9, 28,4, 26,2.
- Eine gerührte Lösung des Mesylat-Titelprodukts von Beispiel 8 (177,5 g, 0,486 Mol) und Natriumcyanid (35,7 g, 0,729 Mol) in N,N-Dimethylformamid (3,0 Liter) wurde 18 Stunden auf 110ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der sich bildende braune feste Rückstand wurde in einem Wasser/Methylenchlorid (jeweils 2,5 Liter) Zweiphasengemisch gelöst. Der pH-Wert des gut gerührten Gemisches wurde auf 10 (gesättigte wässerige Natriumbicarbonat-Lösung) eingestellt. Die Schichten wurden anschließend abgetrennt und die wässerige Phase wurde mit einer frischen Portion Methylenchlorid (1,5 Liter) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (zwei 1 Liter-Portionen) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt unter Bereitstellung der vorliegenden Titelverbindung als bräunlichen Feststoff (137,3 g, 95,3% Ausbeute). DC Rf (Essigsäureethylester/Hexan = 1:1 auf das Volumen; Jodoplatinatspray): 0,20. ¹³CNMR (CDCl&sub3;) δ 164,0, 161,0, 129,6, 122,4, 122,0, 117,9, 116,0, 110,5, 59,9, 59,5, 53,9, 53,3, 48,1, 32,9, 29,6, 28,7, 22,1.
- Durch das gleiche Verfahren wurde das Mesylat-Titelprodukt von Beispiel 27 in das entsprechende Nitril, racemisches (7R*,(aS* )-2-(Benzo[d]isoxazol-3-yl)-7-(3-cyanopropyl)perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin, umgewandelt, das ebenfalls 7- und 9a-Wasserstoff-Substituenten in trans-Stellung aufweist.
- Zu einem gerührten Gemisch des Nitril-Titelprodukts von Beispiel 9 (136,9 g, 0,462 Mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (3,5 Liter) wurde eine 1,0M Lösung Lithiumaluminiumhydrid (LAH) in Tetrahydrofuran (693 ml, 0,693 Mol) tropfenweise innerhalb eines Zeitraums von 1 Stunde gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und schließlich durch vorsichtige tropfenweise Zugabe von Wasser/Tetrahydrofuran (26 ml bzw. 30 ml), 15%iger wässeriger Natriumhydroxid-Lösung (26 ml) und Wasser (80 ml) gestoppt. Das Gemisch wurde 0,5 Stunden gerührt. Wasserfreies Natriumsulfat (400 g) wurde zugegeben und die anorganischen Salze wurden filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Tetrahydrofuran (800 ml) und Methylenchlorid (1 Liter) gewaschen. Die Waschlaugen wurden mit dem Filtrat vereinigt und die erhaltene Lösung wurde im Vakuum eingeengt unter Bereitstellung der vorliegenden Titelverbindung als gelber Feststoff (131,9 g, 95% Ausbeute). DC Rf (Methylenchlorid/Methanol/konzentriertes wässeriges Ammoniak = 9:1:0,1 auf das Volumen; Jodoplatinatspray): 0,28. ¹³CNMR (CDCl&sub3;) δ 164,0, 161,1, 129,4, 122,2, 122,1, 116,2, 110,4, 61,7, 60,2, 54,2, 53,8, 48,3, 39,7, 38,7, 33,9, 30,7, 29,4.
- Durch das gleiche Verfahren wird das 3-Cyanopropylsubstituierte Produkt des vorangehenden Beispiels in das entsprechende 4-Aminobutylderivat umgewandelt, welches wiederum in die entsprechenden Imidderivate durch die Verfahren von Beispielen 13-15 umgewandelt wird.
- Das racemische Titelamin von Beispiel 10 (131,5 g, 0,438 Mol) wurde in unter Rückfluß erhitzten Ethanol (2,4 Liter) gelöst. S-(+)-Mandelsäure (66,6 g, 0,438 Mol) wurde zugegeben unter Bereitstellung einer klaren Lösung, die langsam abkühlenlassen wurde und 18 Stunden bei Umgebungstemperatur stehenlassen wurde. Der farblose kristalline Niederschlag wurde filtriert und der Kuchen wurde zweimal mit 300 ml-Portionen Diethylether gewaschen. Vakuumtrocknen ergab 92,6 g farbloses kristallines (teilweise aufgelöstes) Salz; Fp. 205-210ºC. Die gesamte Probe wurde anschließend in Ethanol (1,8 Liter) eine Stunde unter Rückfluß erhitzt unter Bereitstellung einer Lösungssuspension, die nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur filtriert wurde. Waschen des Filterkuchens mit zwei 300 ml-Portionen Diethylether, gefolgt von Trocknen im Vakuum ergab 7S,6 g farbloses kristallines Salz; Fp. 214-217ºC, weiter fortschreitend zur optischen Auftrennung und Isolierung des 7S,9aS-(-)-Enantiomers als sein S-(+ )-Mandelsäuresalz. Die gesamte Probe wurde wieder in Ethanol (1, Liter) 0,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und 18 Stunden stehenlassen. Filtration, gefolgt von Waschen des Filterkuchens mit Diethylether und Trocknen im Vakuum ergab 66,3 g farblose Kristalle; Fp. 216-218ºC. Das so beschriebene Kristallisationsverfahren unter Verwendung von 1 Liter Ethanol als Kristallisationslösungsmittel wurde fünfmal wiederholt unter Bereitstellung von 45,1 g aufgetrenntem S-(+)-Mandelsäuresalz des 7S,9aS-(-)- Enantiomers; Fp. 223-224ºC. Die gesamte Probe wurde in einem Zweiphasen-Methylenchlorid-(2,5 Liter)/Wasser-(1,4 Liter)-Gemisch gelöst, wobei der pH-Wert auf 9 (gesättigte wässerige Natriumcarbonat-Lösung) eingestellt wurde. Die Schichten wurden abgetrennt und der wässerige Teil wurde mit 2 Liter frischem Methylenchlorid extrahiert. Einengen im Vakuum der mit wasserfreiem Natriumsulfat getrockneten vereinigten organischen Extrakte ergab die vorliegende Titelverbindung (29,9 g, 45,4% Ausbeute) als farblosen amorphen Feststoff. [α]D20 -8,65 (c=3,73, Methylenchlorid). ¹³CNMR (CDCl&sub3;) δ: mit jenem des racemischen Amins identisch.
- Optische Auftrennung des racemischen (+/-)-Amins des vorliegenden 7S,9aS-(-)-Amins wurde durch ¹&sup9;FNMR-Vergleichsuntersuchungen ihres chiralen Mosher-Amidderivats mit dem entsprechenden Derivat ihres 7R,9ar-(+)-Gegenspielers (Produkt von Beispiel 12) bestätigt, die in nachstehend im einzelnen angegebenen Herstellungen hergestellt wurde.
- Einkristall-Röntgenbeugungsuntersuchungen dieser Mosher-Amidderivate zeigte deren absolute Stereochemie.
- Eine Lösung des racemischen Titelamins von Beispiel 10 (1,40 g, 3,79 mmol) und R-(-)-Mandelsäure (577 ng, 3,79 mmol) in Ethanol (24 ml) wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur stehenlassen, währenddessen sich eine schwere kristalline Masse bildete. Der kristalline Feststoff wurde filtriert, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet (270 mg). Die gesamte Probe wurde in heißem Ethanol (5 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde im Vakuum auf ein Volumen von 4 ml eingeengt und bei Umgebungstemperatur 18 Stunden zur Vervollständigung der Kristallisation stehenlassen. Die kristalline Masse wurde filtriert, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet unter Bereitstellung des R-(-)-Mandelsäuresalzes des vorliegenden Titel-7R,9aR-(+)-Amins, 107 mg (12,5% Ausbeute); Fp. 218-222ºC; [α]D²&sup0; -19,6 (c=0,56, Methanol).
- Die gesamte Probe wurde in einem gut gerührten Methylenchlorid/Wasser-(8 ml bzw. 4 ml)-Gemisch gelöst, wobei der pH-Wert auf 9,5 (gesättigte wässerige Natriumcarbonat-Lösung) eingestellt wurde. Der abgetrennte organische Extrakt wurde mit einem gleichen Volumen Wasser gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und im Vakuum eingeengt unter Bereitstellung des aufgetrennten rechtsdrehenden Amins 9 (51 mg, 7,3% Gesamtausbeute) als farbloser amorpher Feststoff. DC Rf (Methylenchlorid/Methanol/konzentriertes wässeriges Ammoniak = 9:1:0,1 auf das Volumen; Jodoplatinatspray: 0,28; [α]D20 +7,86 (c=1,22, Methylenchlorid).
- Ein Gemisch, bestehend aus dem racemischen Amin-Titelprodukt von Beispiel 10 (465 mg, 1,54 Mol) und 3,3-Tetramethylenglutarsäureanhydrid (290 mg, 1,70 mmol, Aldrich Chemical Co.) in xylolen (6 ml, Siedebereich 139-144ºC) wurde 18 Stunden heftig unter Rückfluß erhitzt. Die Xylollösung wurde vorsichtig von dem unlöslichen Teer, der sich während des Reaktionszeitraums gebildet hatte, abdekantiert und der Teer wurde dann sorgfältig mit frischem Anteil von Xylolen (4 ml) extrahiert. Die vereinigten Xylolteile wurden im Vakuum zu einem Öl (0,65 g) eingeengt. Flashchromatographie der gesamten Probe (20 g Kieselgel, 32-63 mesh; durch Elution anfänglich mit Essigsäureethylester/Hexan = 1:1; unter Senken des Hexangehalts des Elutionssystems während des Verlaufs der Chromatographie, führte zu reiner Essigsäureethylester-Elution bei ihrem Abschluß) lieferte die vorliegende Titelverbindung (7S mg, 10,8% Ausbeute) als farbloser amorpher Feststoff. DC Rf (Essigsäureethylester-Elution, Kaliumpermanganatspray): 0,25.
- Ein Gemisch, bestehend aus racemischem Aminprodukt von Beispiel 10 (98 mg, 0,326 mMol) und 3,3-Tetramethylenglutarsäureanhydrid (55 mg, 0,359 mMol) in "Xylolen" (4,0 ml, Siedebereich 139-144ºC) wurde gerührt und bei 150ºC 15 Minuten erhitzt. Das Xylol-Lösungsmittel wurde sorgfältig im Vakuum (beträchtliches Schäumen tritt auf) entfernt unter Bereitstellung des rohen nichtkristallisierten Säureamid-Zwischenprodukts als bemsteinfarbener Feststoff. Entwässerungscyclisierung der gesamten Probe wurde in Essigsäureanhydrid (1,0 ml) durch Erhitzen des Reaktionsgemisches auf 100-110ºC 2,5 Stunden ausgeführt. Einengen des Gemisches im Vakuum lieferte den festen Rückstand, der aus Isopropanol kristallisierte unter Bereitstellung von 48,0 mg (33,7% Ausbeute) der vorliegenden Titelverbindung; Fp. 163,9-165,3ºC. ¹³CNMR (CDCl&sub3;) δ 171,7, 164,0, 161,0, 129,5, 122,2 (2), 116,0, 110,5, 61,3, 60,2, 54,2, 53,7, 48,2, 44,9, 37,4, 35,1, 34,1, 32,7, 31,1, 30,4, 29,3, 14,7.
- Ein Gemisch, bestehend aus 7S,9aS-(-)-Amin-Titelprodukt von Beispiel 11 (1,53 g, 5,09 mmol) und 3,3-Tetramethylenglutarsäureanhydrid (0,94 g, 5,50 mmol, Aldrich Chemical Co.) in Xylolen (60 ml, Siedebereich 138,9-143,9ºC) wurde gerührt und 15 Minuten auf 150ºC erhitzt. Die Xylole wurden vorsichtig im Vakuum (beträchtliches Schäumen tritt auf) entfernt unter Bereitstellung des rohen nichtkristallisierten Amids als bemsteinfarbener Feststoff [DC Rf (Methylenchlorid/Methanol = 9:1 auf das Volumen; Jodoplatinatspray): 0,45], ausreichend rein für die Imidbildung ohne Reinigung. Die gesamte Probe wurde gerührt und in Essigsäureanhydrid (42 ml) 2,5 Stunden bei 100-110ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt unter Bereitstellung eines festen Rückstandes, der zwischen einem gut gerührten Methylenchlorid/Wasser-(60 ml bzw. 50 ml)-Gemisch verteilt wurde, wobei der pH-Wert auf 9,5 (wässerige gesättigte Natriumcarbonat-Lösung) eingestellt wurde. Die Phasen wurden abgetrennt und die wässerige Phase wurde mit einem gleichen Volumen frisches Methylenchlorid extrahiert. Einengen der vereinigten organischen Extrakte im Vakuum ergab einen gelben Feststoff Flashchromatographie der gesamten Probe (30 g Kieselgel, 32-63 mesh; durch Elution anfänglich mit Methylenchlorid und anschließend Zugabe von Methanol zur Erhöhung der Polarität des Elutionssystems zu einem schließlichen Methylenchlorid/Methanol-Verhältnis von 97:3 auf das Volumen) ergab die reine (DC-Untersuchung in einer Vielzahl von Elutionssysternen; Kaliumpermanganatspray) Titelverbindung als farblosen amorphen Feststoff (1,40 g, 61% Ausbeute). [α]D²&sup0; -4,6 (c=2,3, Methylenchlorid). DC Rf (Essigsäureethylester; Kaliumpermanganatspray): 0,25. MS m/z 450,2639 (M, C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub4;O&sub3;N&sub4;). ¹³CNMR (CDCl&sub3;) δ 172,1, 164,0, 161,1, 129,5, 122,2 (2), 116,2, 110,5, 61,3, 60,2, 54,2, 53,7, 48,2, 44,9, 39,5, 37,5, 37,4, 34,2, 32,6, 30,4, 29,3, 24,2.
- Eine 230 mg-Probe des amorphen Produktes wurde zweimal aus Isopropanol (2 ml Portionen) kristallisiert unter Bereitstellung von 150 mg (65,2% Ausbeute) farbloser Kristalle; Fp. 157-158ºC. Die spektroskopischen Eigenschaften, einschließlich optischer Drehung des amorphen und kristallinen Materials waren identisch. Eine enantioselektive, quantitative Hochleistungsflüssigchromatographie-(HPLC)-Bestimmung wurde entwickelt unter Verwendung einer Chiral Typ AGP (α&sub1;-Glycoprotein) Säule (mobile Phase: 0,O1M wässeriges Kaliumdihydrogenphosphat/Acetonitril/Dimethyloctylamin = 900: 100: 0,2; Fließgeschwindigkeit 0,9 ml/Minute; Ultraviolett HPLC Detektor bei einer Wellenlänge von 215 nm). Durch diese Bestimmung wurde die optische Reinheit der Titelverbindung als ≥ 95% gefunden.
- 69,6 mg (0,154 mmol) amorphes Titelprodukt von Beispiel 15 wurden in Essigsäureethylester (1 ml) gelöst. Methansulfonsäure (16,6 mg, 0,170 mmol; 98%, Aldrich Chemical Co.) wurde zugegeben und die erhaltene Lösung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, währenddessen sich eine schwere Kristallmasse bildete. Das Produkt wurde filtriert, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet unter Bereitstellung des Monomesylatsalzes des Titelprodukts von Beispiel 12 als farblose Nadeln, 54 mg (63,9% Ausbeute); Fp. 211-212ºC. [α]D20 -3,7 (c=2,1, Methylenchlorid). ¹³CNMR (CDCl&sub3;) δ 172,5, 164,2, 159,7, 130,2, 123,1, 121,4, 115,3, 110,7, 61,4, 59,6, 52,3, 50,5, 45,7, 44,6, 39,6, 37,5, 36,0, 31,4, 31,1, 28,6, 26,1, 24,2.
- Der Versuch wurde in einem größeren Maßstab (468 mg, 1,04 mmol) wiederholt unter Bereitstellung des identischen kristallinen Produkts (500 mg) in 88% Ausbeute.
- Die optische Reinheit dieses Monomesylatsalzes wurde als ≥ 98% durch quantitative, enantioselektive HPLC-Bestimmung, beschrieben in Beispiel 15, bestimmt.
- Durch das Verfahren von Beispiel 15 wurde rechtsdrehendes Aminprodukt von Beispiel 12 (25 mg, 0,083 mmol) in das vorliegende Titelprodukt (15 mg, 40% Ausbeute) umgewandelt und als farbloser amorpher Feststoff isoliert. DC Rf (Essigsäureethylester, Kaliumpermanganatspray) : 0,25. [α]D20 +3,63 (c=0,77, Methylenchlorid). Die optische Reinheit der Titelverbindung wurde als ≥ 95% durch die enantioselektive HPLC- Bestimmung, beschrieben in Beispiel 15, gefunden.
- Zu einer gut gerührten Lösung Cyclohexylessigsäure (35 mg, 0,25 mmol, Aldrich Chemical Co.) in wasserfreiem Methylenchlorid (2 ml) wurden 1-Hydroxybenzotriazol (37 mg, 0,25 mmol), 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)carbodiimidmetho-p-toluolsulfonat (145 mg, 0,34 mMol, Aldrich Chemical Co.) und Amin-Titelprodukt von Beispiel 7 (51 mg, 0,17 mMol) gegeben und das erhaltene Gemisch wurde 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vaküum entfernt und der Rückstand wurde zwischen einem gut gerührten Methylenchlorid/Wasser-Gemisch (jeweils 10 ml) verteilt, wobei der pH-Wert auf 9 (gesättigte wässerige Natriumcarbonat-Lösung) eingestellt wurde. Die abgetrennte organische Phase wurde im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt. Flashchromatographie der gesamten Probe (2,0 g Kieselgel, 32-63 mesh; Eluieren mit Methylenchlorid/Methanol = 97:3 auf das Volumen) lieferte die vorliegende Titelverbindung als farbloser amorpher Feststoff, 12 ng (17% Ausbeute) 6 DC Rf (Methylenchlorid/Methanol = 9:1 auf das Volumen, Kaliumpermanganatspray): 0,40; MS m/z 424,2854 (M, C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub6;O&sub2;N&sub4;).
- Eine Lösung, bestehend aus Amin-Titelprodukt von Beispiel 10 (100 mg, 0,33 mMol), Triethylamin (0,051 ml, 37,2 mg, 0,37 mMol) und 2-Thenoylchlorid (0,039 ml, 53,5 mg, 0,37 mmol, Aldrich Chemical Co.) in wasserfreiem Methylenchlorid (5,0 ml) wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Ein gleiches Volumen Wasser wurde zugegeben und der pH-Wert des gut gerührten Gemisches wurde auf 9,5 (wässerige gesättigte Natriumcarbonat-Lösung) eingestellt. Die Phasen wurden abgetrennt und der wässerige Anteil wurde mit einem gleichen Volumen an frischem Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (10 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt. Flashchromatographie der gesamten Probe (3,8 g Kieselgel, 32-63 mesh; durch Elution mit Essigsäureethylester) ergab die Titelverbindung als farblosen amorphen Feststoff, 16,8 mg (12,3% Ausbeute). DC Rf (Methylenchlorid/Methanol = 9:1 auf das Volumen; Kaliumpermanganatspray): 0,51. HRMS 410,1759, entsprechend dem Massenion C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub2;S.
- 3,3-Tetramethylenglutarimid (18,3 mg, 0,11 mmol) wurde zu einer gut gerührten Suspension von Natriumhydrid (4,4 mg einer 60%igen Mineralöl-Dispersion von Natriumhydrid; 2,64 mg, 0,11 mmol Natriumhydrid) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (DMF, 0,5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt und unter Stickstoff 20 Minuten auf 60ºC erhitzt.
- Eine Lösung des Mesylat-Titelprodukts von Beispiel 8 (20 mg, 0,55 mmol) in wasserfreiem DMF (1,0 ml) wurde zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde 6 Stunden bei 100ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen einem gut gerührten Methylenchlorid/Wasser-Gemisch (jeweils 15 ml) verteilt, wobei der pH-Wert auf 10 (gesättigte wässerige Natriumcarbonat-Lösung) eingestellt wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Aktivkohle behandelt und filtriert, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und schließlich im Vakuum zu einem farblosen amorphen Feststoff eingeengt. Umkristallisation der gesamten Probe aus Isopropanol lieferte 13,2 mg (55% Ausbeute) der vorliegenden Titelverbindung; Fp. 208-209ºC. HRMS 436,2466, entsprechend dem Massenion C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub3;.
- Ein Gemisch, bestehend aus dem Mesylat-Titelprodukt von Beispiel 8 (473 mg, 1,29 mmol) und Natriumazid (170 mg, 2,58 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (5,0 ml) wurde 17 Stunden auf 100ºC erhitzt. Das heterogene Reaktionsgemisch wurde zu einem öligen Rückstand im Vakuum eingeengt, der anschließend zwischen einem gut gerührten Methylenchlorid/Wasser-Gemisch (jeweils 20 ml) verteilt wurde, wobei der pH-Wert auf 11,5 (gesättigte wässerige Natriumcarbonat-Lösung) eingestellt wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt unter Bereitstellung des vorliegenden Titelprodukts (worin die 7- und 9a-Wasserstoffatome trans sind) als hellgelben amorphen Feststoff (370 mg, 91,2% Ausbeute) DC Rf (Essigsäureethylester/Methanol/konzentriertes wässeriges Ammoniak = 9:2:0,2 auf das Volumen; Kaliumpermanganatspray): 0,78.
- Durch das gleiche Verfahren wurde das (8R*,9aS*)-8- (Methansulfonyloxymethyl)-Titelprodukt von Beispiel 39 in das entsprechende (8R*,9aS*)-8-(Aminomethyl)derivat umgewandelt, worin die 8- und 9a-Wasserstoffatome cis sind.
- Eine Lösung des Azid-Titelprodukts von Beispiel 21 in einem Ethanol/Methanol-Gemisch (2 ml bzw. 1 ml) wurde in einer Parr-Apparatur [344 KPa (50 psi), 26 mg 5%iger Palladiumauf-Kohle-Katalysator] 2,5 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde unter Stickstoff filtriert und das erhaltene Filtrat wurde im Vakuum eingeengt unter Bereitstellung des vorliegenden Titelprodukts als farbloser amorpher Feststoff (50 mg, 99% Ausbeute). DC Rf (Essigsäureethylester/Methanol/konzentriertes wässeriges Ammoniak = 9:2:0,2 auf das Volumen, Kaliumpermanganatspray): 0,15. ¹³CNMR (CDCl&sub3;) δ 164,0, 161,0, 129,5, 122,3, 122,2 116,1, 110,4, 60,3, 59,6, 54,2, 53,7, 48,2, 46,4, 39,6, 29,0, 28,2.
- Durch das gleiche Verfahren wurde das entsprechende 8-(Azidornethyl)derivat in das entsprechende 8-(Aminomethyl)derivat umgewandelt.
- Ein Gemisch, bestehend aus Amin-Titelprodukt von Beispiel 22 (31 mg, 0,11 mMol) und 3,3-Tetramethylenglutarsäureanhydrid (20 mg, 0,12 mMol, Aldrich Chemical Co.) in Xylolen (1,0 ml, Siedebereich 139-144ºC) wurde gerührt und 10 Minuten auf 105ºC erhitzt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurden die xylole vorsichtig im Vakuum (beträchtliches Schäumen trat auf) entfernt unter Bereitstellung des Säureamid-Zwischenproduktes als farbloser Feststoff [DC Rf (Methylenchlorid/Methanol = 9:1 auf das Volumen; Kaliumpermanganatspray): 0,39], zur Imidbildung ohne Reinigung verwendet. Die gesamte Probe wurde gerührt und in Essigsäureanhydrid (2,0 ml) 3 Stunden auf 105ºC erhitzt. Das überschüssige Essigsäureanhydrid wurde im Vakuum entfernt unter Bereitstellung eines festen Rückstandes, der anschließend zwischen einem gut gerührten Methylenchlorid/Wasser-(10 ml bzw. 5 ml)-Gemisch verteilt wurde, wobei der pH-Wert auf 9 (gesättigte wässerige Natriumcarbonat-Lösung) eingestellt wurde. Die organische Phase wurde getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und im Vakuum eingeengt zu einem Feststoff (33 mg) 6 Flashchromatographie der gesamten Probe (550 mg Kieselgel, 32-63 mesh; durch Elution anfänglich mit Methylenchlorid und dann Erhöhen der Polarität des Elutionssystems durch Zugabe von Methanol zu einem schließlichen Methylenchlorid/Methanol-Verhältnis von 98:2 auf das Volumen) ergab die Titelverbindung 19 als farbloser amorpher Feststoff (16,4 mg, 34,8% Ausbeute). DC Rf (Methylenchlorid/Methanol = 9:1 auf das Volumen; Kaliumpermanganatspray): 0,42. HRMS m/z 436,2466 (M, C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub2;O&sub3;N&sub4;) ¹³CNMR (CDCl&sub3;) δ 172,4, 164,0, 161,1, 129,5, 122,2, 122,1, 116,2, 110,5, 60,0, 59,6, 54,3, 53,7, 48,2, 44,9, 42,8, 39,4, 37,7, 35,9, 29,1, 28,4, 24,3.
- Eine Probe des reinen amorphen Produkts kristallisierte leicht aus Isopropanol (Fp. 208-209ºC). Das kristalline Produkt war in allen Bezügen mit jenem, hergestellt durch das Verfahren von Beispiel 20, identisch.
- Zu einer gut gerührten Lösung von Cyclohexylessigsäure (23 mg, 0,16 mmol, Aldrich Chemical Co.) in wasserfreiem Methylenchlorid (1 ml) wurden 1-Hydroxybenzotriazol (25 mg, 0,16 mmol), 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)carbodiimidmetho-p-toluolsulfonat (100 mg, 0,25 mMol) und das Amin-Titelprodukt von Beispiel 22 (36 mg, 0,13 mMol) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen einem gut gerührten Methylenchlorid/Wasser-Gemisch (jeweils 10 ml) aufgeteilt, wobei der pH-Wert auf 9 (gesättigte wässerige Natriumcarbonat-Lösung) eingestellt wurde. Die abgetrennte organische Phase wurde im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt. Flashchromatographie der gesamten Probe (2,0 g Kieselgel, 32-63 mesh; durch Elution mit Essigsäureethylester:Methanol = 9:1 auf das Volumen) ergab die vorliegende Titelverbindung als farbloser amorpher Feststoff, 10 mg (19,5% Ausbeute). DC Rf (Methylenchlorid/Methanol = 9:1 auf das Volumen; Kaliumpermanganatspray): 0,43. HRMS 410,2684, entspricht dem Massenion C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub2;.
- Zu einer Lösung von 4-(p-Fluorbenzoyl)piperidin (11,9 mg, 0,058 mmol) in Methylisobutylketon (0,2 ml) wurden Natriumcarbonat (15,2 mg, 0,14 mMol), Kaliumjodid (1 mg) und eine Lösung des Mesylat-Titelprodukts von Beispiel 8 (21 mg, 0,058 mmol) in Methylisobutylketon (0,3 ml) gegeben und das erhaltene Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in einem gut gerührten Methylenchlorid/Wasser-(20 ml bzw. 10 ml)-Gemisch (pH 11) gelöst. Die Phasen wurden abgetrennt und der wässerige Teil wurde zweimal mit 25 ml frischem Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Aktivkohle behandelt, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und im Vakuum zu einem farblosen Feststoff eingeengt. Kristallisation der gesamten Probe aus Isopropanol ergab die vorliegende Titelverbindung, 13,9 mg, 56,7% Ausbeute; Fp. 179-181ºC. DC Rf (Essigsäureethylester/Methanol = 9:1 auf das Volumen; Kaliumpermanganatspray): 0,17.
- Zu einer Lösung von Malonsäuredimethylester (2,054 g, 15,5 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (80 ml) wurde Natriumhydrid (0,77 g 60% Natriumhydrid in Mineralöl-Dispersion; 462 mg, 19,3 mmol Natriumhydrid) gegeben und das gerührte Gemisch wurde 1 Stunde auf 55ºC erhitzt. Das Mesylat- Titelprodukt von Beispiel 8 (5,44 g, 14,9 mmol) wurde zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde gerührt und 42 Stunden auf 100ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Hinterlassen eines festen Rückstandes, der anschließend in einem gut gerührten Methylenchlorid/gesättigten wässerigen Bicarbonat-Zweiphasengemisch (jeweils 150 ml; pH = 8,9) gelöst wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt, schrittweise mit gleichen Volumen Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt. Die gesamte Probe wurde in warmem Essigsäureethylester aufgenommen. Hexane wurden anschließend zugegeben, bis die Lösung trüb wurde. Innerhalb 3 Stunden Stehen bei Raumtemperatur kristallisierte das vorliegende Titelprodukt (2,60 g, 43,5% Ausbeute; Fp. 134-138ºC). DC Rf (Essigsäureethylester, Kaliumpermanganatspray): 0,36.
- Das Malonsäuredimethylester-Titelderivat von Beispiel 26 (0,65 g, 1,62 mmol) wurde in konzentrierter Salzsäure 3 Stunden unter starkem Rückfluß erhitzt. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches (abgekühlt auf Umgebungstemperatur) wurde durch tropfenweise Zugabe einer 10%igen wässerigen Lithiumhydroxid-Lösung auf 6,8 eingestellt. Einengen des Gemisches im Vakuum ergab das Zwischenprodukt, festes, rohes Lithiumsalz des racemischen (7S*, 9aS*)-7-(2-Carboxyethyl)perhydro-2- (benzo[d]isoxazol-3-yl)-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin. Die gesamte Probe wurde 18 Stunden in Methanol-konzentrierter Schwefelsäure (7,0 bzw. 0,12 ml) gerührt. Einengen im Vakuum lieferte einen öligen Rückstand, der in einem Essigsäureethylester/gesättigten wässerigen Natriumbicarbonat-(jeweils 25 ml; pH = 7,8)-Zweiphasengemisch gelöst wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt und im Vakuum zu einem Öl (0,48 g) eingeengt. Flashchromatographie der gesamten Probe (25 g Kieselgel, 32-63 mesh; Elution anfänglich mit Methylenchlorid und schließlich mit Methylenchlorid/Methanol = 97:3 auf das Volumen) lieferte den entsprechenden reinen Methylester (0,23 g, 41,8% Ausbeute) als farbloses Öl. DC Rf (Essigsäureethylester, Kaliumpermanganatspray): 0,20. ¹³CNMR (CDCl&sub3;) δ 174,0, 164,0, 161,0, 129,5, 122,3, 122,1, 116,1, 110,5, 61,3, 60,2, 54,1, 53,7, 51,6, 48,2, 35,6, 31,5, 30,2, 29,5, 29,2.
- Ein Reaktionsgemisch, bestehend aus diesem Monomethylester (23 mg, 0,07 mMol) und Lithiumaluminiumhydrid (0,167 ml, eine 1,0M Lösung in Tetrahydrofuran; 0,17 mmol Lithiumaluminiumhydrid) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (0,5 ml) wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit einer Methanol (7 Tropfen)/Tetrahydrofuran-(5 ml)-Lösung gestoppt. Die anorganischen Stoffe wurden filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt unter Bereitstellung des entsprechenden Alkoholprodukts, racemisches (7S*,9aS*)-2-(Benzo[d]- isoxazol-3-yl)-perhydro-7-(3-hydroxypropyl)-1H-pyrido-[1,2- alpyrazin, als farbloser amorpher Feststoff (15,9 mg, 7S,4% Ausbeute). DC Rf (Methylenchlorid/Methanol = 9:1 auf das Volumen, Kaliumpermanganatspray): 0,35. ¹³CNMR (CD&sub3;OD) δ 165,1, 162,2, 131,2, 123,8, 123,7, 116,9, 111,0, 63,0, 62,5, 61,7, 55,0, 54,3, 48,9, 36,7, 31,6, 31,4, 30,6, 29,9.
- Durch das Verfahren von Beispiel 8 wurde dieser Alkohol (20 mg, 0,06 mmol) in den vorliegenden Mesylattitelester, isoliert als amorpher Feststoff, in quantitativer Ausbeute umgewandelt. DC Rf (Essigsäureethylester, Kaliumpermanganatspray): 0, 17.
- Durch das Verfahren von Beispiel 7 wurden das Alkohol-Amin-Titelprodukt von Beispiel 6 (203 mg, 1,19 mmol) und 3,6-Dichlorbenzo[d]isoxazol in das vorliegende Titelprodukt (206 mg, 53,8% Ausbeute), isoliert als schwach gelber amorpher Feststoff, umgewandelt. In diesem Produkt sind die 7- und 9a-Wasserstoff-Substituenten trans. DC Rf (Methylenchlorid/Methanol = 9:1 auf das Volumen; Kaliumpermanganatspray): 0,41. ¹³CNMR (CDCl&sub3;) δ 164,2, 160,6, 136,1, 123,3, 122,8, 114,9, 110,8, 65,9, 60,2, 58,7, 54,1, 53,4, 48,0, 39,0, 28,8, 26,7
- Durch die Verfahren von Beispielen 8 und 20 wurde das Alkohol-Titelprodukt von Beispiel 26 (66 mg, 0,165 mmol) in das vorliegende Titelprodukt (13,7 mg, 17,6% Ausbeute) umgewandelt und als farbloser Feststoff isoliert. DC Rf (Methylenchlorid/Methanol = 9:1 auf das Volumen; Kaliumpermanganatspray): 0,64. ¹³CNMR (CDCl&sub3;) 5 172,4, 164,4, 160,9, 136,0, 123,2, 122,7, 115,1, 110,8, 59,9, 59,5, 54,2, 53,6, 48,2, 44,9, 42,8, 39,4, 37,7, 35,9, 29,0, 28,3, 24,3.
- Zu einer Lösung des Titelprodukts von Beispiel 6 (640 mg, 3,76 mmol) in Aceton/Wasser (6,3 ml bzw. 2,2 ml) wurde eine Lösung von Chlorameisensäurebenzylester (0,61 ml, 729 mg, 4,27 mmol) in Aceton (2,0 ml) tropfenweise über einige Minuten unter Halten des pH-Werts des Gemisches bei 9,5 durch zwischenzeitliche tropfenweise Zugabe einer gesättigten wässerigen Natriumcarbonat-Lösung gegeben. Nach Abschluß der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 5 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Aceton-Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, Essigsäureethylester (60 ml) und Wasser (30 ml) wurden zugegeben und der pH-Wert des gut gerührten Gemisches wurde auf 9,5 (Natriumcarbonat) eingestellt. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und im Vakuum zu einem Öl (940 mg) eingeengt. Flashchromatographie der gesamten Probe [10 g, Kieselgel, 32-63 mesh, anfänglich durch Elution mit Essigsäureethylester (100 mg), gefolgt von Essigsäureethylester/Methanol (100 ml, 97:3 auf das Volumen) und schließlich Essigsäureethylester/Methanol (200 ml, 90:10 auf das Volumen)] lieferte die vorliegende Titelverbindung als farbloses Öl, 350 mg (30,6% Ausbeute). DC Rf (Essigsäureethylester/Methanol/konzentriertes wässeriges Ammoniak = 9:2:0,2 auf das Volumen): 0,63.
- Zu einer gekühlten (5ºC) und gerührten Lösung von N-Carbobenzyloxy-geschütztem zwischenprodukt von Beispiel 30 (328 mg, 1,07 mmol) und Triethylamin (0,164 ml, 1,18 utmol) in Methylenchlorid (7 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Methansulfonylchlorid (0,087 ml, 1,13 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Methylenchlorid (10 ml) und Wasser (15 ml) wurden zugegeben und der pH-Wert des gut gerührten Gemisches wurde auf 9,5 (1N wässerige Natriumhydroxid-Lösung) eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit drei gleichen Volumina Wasser gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und im Vakuum unter Bereitstellung des rohen Mesylatester-Zwischenprodukts eingeengt. Die gesamte Probe wurde in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (DMF, 2,0 ml) gelöst und die erhaltene Lösung wurde zu einer DMF-Lösung (3,0 ml) von Natrium-3,3-tetramethylenglutarimid, hergestellt aus Natriumhydrid (47 mg von 60% Natriumhydrid in Mineralöl-Dispersion, 28,2 mg, 1,18 mmol Natriumhydrid) und 3,3-Tetraethylenglutarimid (198 mg, 1,18 mMol, Aldrich Chemical Co.), gegeben. Das Gemisch wurde gerührt und 19 Stunden auf 90ºC erhitzt. Einengen im Vakuum lieferte ein Öl, das in einem gut gerührten Essigsäureethylester/Wasser-Gemisch (jeweils 30 ml) aufgelöst wurde, wobei der pH-Wert auf 2,0 (6N konzentrierte Salzsäure) eingestellt wurde. Die Phasen wurden abgetrennt und der wässerige Extrakt wurde mit einem frischen Volumenanteil Essigsäureethylester gerührt, wobei der pH-Wert auf 8,5 (gesättigte wässerige Natriumcarbonat-Lösung) eingestellt wurde. Die abgetrennte organische Phase wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt. NMR-Untersuchung zeigte, daß das gewünschte Produkt mit einem Rest 3,3-Tetramethylenglutarimid verunreinigt war, der durch weitere basische Aufarbeitung (Methylenchlorid/Wasser, jeweils 30 ml, wobei der pH-Wert mit Natriumcarbonat auf 9,0 eingestellt wurde) entfernt wurde. Einengen im Vakuum des wasserfreien Natriumsulfat-getrockneten organischen Extraktes lieferte die vorliegende Titelverbindung als farbloses viskoses Öl, 230 mg (47,9% Ausbeute). DC Rf (Methylenchlorid/Methanol = 9:1; Kaliumpermanganatspray): 0,60.
- Eine Lösung des Titelprodukts von Beispiel 31 (230 mg, 0,51 mMol) in einem Ethanol/Methanol-Gemisch (10 ml bzw. 2 ml) wurde in einer Parr-Apparatur [441 KPa (50 psig) Wasserstoffdruck über 100 mg 20% Palladiumhydroxid-auf-Kohle-Katalysator] 2 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde unter Stickstoff filtriert und das erhaltene Filtrat wurde im Vakuum eingeengt unter Bereitstellung der vorliegenden Titelverbindung als farbloses viskoses Öl, 150 mg (92% Ausbeute).
- Ein Gemisch, bestehend aus dem Titelprodukt von Beispiel 32 (90 mg, 0,28 mMol), 3-Chlor-1,2-benzisothiazol (95,2 mg, 0,56 mmol) und Natriumcarbonat (60 mg, 0,56 mmol) in Isoamylalkohol (1,0 ml) wurde gerührt und 1 Stunde auf 110ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf 50ºC abgekühlt und weiteres 3-Chlorbenzisothiazol (95,2 mg, 0,56 mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann gerührt und drei Stunden auf 120ºC erhitzt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde Methylenchlorid (10 ml) zugegeben, das erhaltene Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Flashchromatographie der gesamten Probe (3 g Kieselgel, 32-63 mesh, anfänglich durch Elution mit Essigsäureethylester/Hexan, anschließend mit Essigsäureethylester und schließlich mit Essigsäureethylester/Methanol/konzentriertem wässerigem Ammoniak = 9:2:0,1 auf das Volumen) lieferte die vorliegende Titelverbindung als farbloser amorpher Feststoff, 25 mg (19,7% Ausbeute). DC Rf (Essigsäureethylester/Hexan = 1:1 auf das Volumen): 0,18.
- Unter Verwendung der Verfahren der vorangehenden Beispiele wurden weitere 7-trans-substituierte Verbindungen der Formel
- hergestellt, wie folgt:
- a Quelle des Ausgangsmaterials/Kupplungsverfahren
- b Rf-Werte für die Dünnschichtchromotographi (DC) mit KMnO&sub4;-Spray;
- HRMS = hochauflösendes Massenspektrum, beobachtete Werte sind für das Massenion und kommen der Theorie sher nahe.
Claims (18)
1. Trans-substituiertes Piperidinderivat der Formel
worin R (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl darstellt.
2. Verbindung der Formel 1, worin R Methyl darstellt.
3. Verfahren zur Herstellung eines
trans-Piperidinderivats der Formel
worin R (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl darstellt, umfassend
Inkontaktbringen eines entsprechenden cis-substituierten
Piperidinderivats der Formel
worin R wie vorstehend definiert ist, mit einem
Aldehyd in einer Carbonsäure der Formel R¹COOH, worin R¹
Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl darstellt; und Abtrennen des trans-
Derivats der Formel (I) aus dem erhaltenen Gemisch.
4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei der Aldehyd
Salicylaldehyd ist.
5. Verfahren nach Anspruch 3, wobei R Methyl
darstellt.
6. Verfahren nach Anspruch 4, wobei R Methyl
darstellt.
7. Verfahren nach Anspruch 3, wobei R¹ Methyl
darstellt.
8. Verfahren nach Anspruch 4, wobei R¹ Methyl
darstellt.
9. Verfahren nach Anspruch 5, wobei R¹ Methyl
darstellt.
10. Verfahren nach Anspruch 6, wobei R¹ Methyl
darstellt.
11. Verfahren zur Herstellung eines
trans-Piperidinderivats der Formel
worin R (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl darstellt, umfassend die
Schritte von:
(a) Inkontaktbringen eines entsprechenden
cis-substituierten Piperidinderivats der Formel
worin R wie vorstehend definiert ist, mit einem
Aldehyd in einer Carbonsäure R¹COOH, worin R¹ Wasserstoff oder
(C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl darstellt, zur Bildung eines Gemisches von
trans- und cis-Verbindungen der Formeln
(b) übliches Verestern des Gemisches der Verbindungen
der Formeln (I) und (IV) zu einem Gemisch der trans- und cis-
Derivate der vorstehenden Formeln (II) und (III); und
(c) Abtrennen des trans-Derivats der Formel (III) aus
dem Gemisch.
12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei der Aldehyd
Salicylaldehyd ist.
13. Verfahren nach Anspruch 11, wobei R Methyl
darstellt.
14. Verfahren nach Anspruch 12, wobei R Methyl
darstellt.
15. Verfahren nach Anspruch 11, wobei R¹ Methyl
darstellt.
16. Verfahren nach Anspruch 12, wobei R¹ Methyl
darstellt.
17. Verfahren nach Anspruch 13, wobei R¹ Methyl
darstellt.
18. Verfahren nach Anspruch 14, wobei R¹ Methyl
darstellt.
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