JP3224187B2 - 環状アミド誘導体 - Google Patents
環状アミド誘導体Info
- Publication number
- JP3224187B2 JP3224187B2 JP23238195A JP23238195A JP3224187B2 JP 3224187 B2 JP3224187 B2 JP 3224187B2 JP 23238195 A JP23238195 A JP 23238195A JP 23238195 A JP23238195 A JP 23238195A JP 3224187 B2 JP3224187 B2 JP 3224187B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- cyclic amide
- acceptable salt
- amide derivative
- pharmacologically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 title claims abstract description 24
- -1 cyclic amide compound Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 claims description 9
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 claims description 8
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 claims description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)NC2=C1 SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical group C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 3
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 24
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 12
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 12
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- QAYPFHIZJSDUSF-UHFFFAOYSA-N azepin-3-one Chemical compound O=C1C=CC=CN=C1 QAYPFHIZJSDUSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- SQFUSEPIWDLSRA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]ethanamine Chemical compound C1CC(CCN)CCN1CC1OCCO1 SQFUSEPIWDLSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VROJJOPGPKBINA-UHFFFAOYSA-N 4a,5,6,7-tetrahydro-1H-quinazoline-2,4-dione Chemical compound N1C(NC(C2CCCC=C12)=O)=O VROJJOPGPKBINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVMZXJZFHJJNSX-UHFFFAOYSA-N 1-benzoylpiperidin-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N1CCCCC1=O PVMZXJZFHJJNSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLEGMEBCXGDFQT-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1CC1=CC=CC=C1 MLEGMEBCXGDFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazin-2-one Chemical compound OC1=CN=CC=N1 HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYRPOHWEJUTCQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethanamine Chemical compound C1CC(CCN)CCN1CC1=CC=CC=C1 OUYRPOHWEJUTCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 2
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- VUFQPGUZYILFHW-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-methoxyphenyl)-imidazol-1-ylmethanone Chemical compound COC1=CC=C(N)C(C(=O)N2C=NC=C2)=C1 VUFQPGUZYILFHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNIKBYTZGNCRRV-UHFFFAOYSA-N (2-amino-6-methoxyphenyl)-imidazol-1-ylmethanone Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1C(=O)N1C=NC=C1 PNIKBYTZGNCRRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLPXLBZAVAOZQS-WLHGVMLRSA-N (E)-but-2-enedioic acid 1H-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.O=c1cc[nH]c(=O)[nH]1 PLPXLBZAVAOZQS-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- WJNUGLATWJKFOZ-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1.OC(=O)\C=C\C(O)=O WJNUGLATWJKFOZ-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BJLUORNGPCXNHM-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrido[3,2-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)NC(=O)NC2=C1 BJLUORNGPCXNHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical class CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFFIJCYHQYHUHB-UHFFFAOYSA-N 2-acetylsulfanylethyl(trimethyl)azanium Chemical compound CC(=O)SCC[N+](C)(C)C GFFIJCYHQYHUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXWFZIRWWNPPOV-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzaldehyde Chemical class NC1=CC=CC=C1C=O FXWFZIRWWNPPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLAVBNBWGJTYGG-UHFFFAOYSA-N 2-benzazepin-9-one Chemical compound C1=CC=NC=C2C(=O)C=CC=C21 MLAVBNBWGJTYGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzoxazolinone Chemical compound C1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UMFSZOKTRWVIGE-UHFFFAOYSA-N 3,4,4a,5-tetrahydro-1h-pteridin-2-one Chemical compound N1C=CN=C2NC(=O)NCC21 UMFSZOKTRWVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYNNEEKKMHSZMO-UHFFFAOYSA-N 3,4,4a,5-tetrahydro-1h-quinazolin-2-one Chemical class C1C=CC=C2NC(=O)NCC21 TYNNEEKKMHSZMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVWMDXKENHVCZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-pteridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)NCC2=N1 WEVWMDXKENHVCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTOUNZIAEBIWAW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-quinazolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)NCC2=C1 CTOUNZIAEBIWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAGZIOYVEIDDJA-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC=CN=C1C(O)=O ZAGZIOYVEIDDJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RDQQJPSVWVFAJK-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-6-methylpyridine-2-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(O)C(C=O)=N1 RDQQJPSVWVFAJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WOASUPWBFMXCNJ-UHFFFAOYSA-N 3-methylideneisoindol-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=C)NC(=O)C2=C1 WOASUPWBFMXCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GYJOVJMVZYYMQS-UHFFFAOYSA-N 4-benzoylpyrrolidin-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1CNC(=O)C1 GYJOVJMVZYYMQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKESWHAZOJRHIT-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpyrrolidin-2-one Chemical compound C1NC(=O)CC1CC1=CC=CC=C1 OKESWHAZOJRHIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DPGCCPXHQRGEBE-UHFFFAOYSA-N 4a,5,6,7-tetrahydro-1H-pteridine-2,4-dione Chemical compound N1C(NC(C2NCCN=C12)=O)=O DPGCCPXHQRGEBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZVHQYZRBCSHAI-UHFFFAOYSA-N 5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CNC(=O)C1 GZVHQYZRBCSHAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FDQGNLOWMMVRQL-UHFFFAOYSA-N Allobarbital Chemical compound C=CCC1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O FDQGNLOWMMVRQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065559 Cerebral arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WPLDIPQCESYGMG-UHFFFAOYSA-N N1C(NC(C2C1=CCCN2)=O)=O Chemical compound N1C(NC(C2C1=CCCN2)=O)=O WPLDIPQCESYGMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGALLPYLEXGVTK-UHFFFAOYSA-N O1[CH-]N=C2C1=CC=CC2=O Chemical compound O1[CH-]N=C2C1=CC=CC2=O IGALLPYLEXGVTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPXGKSMUWMMKAN-UHFFFAOYSA-N azepin-3-one dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C=CC=CN=C1 IPXGKSMUWMMKAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960001777 castor oil Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 201000005851 intracranial arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- UYEUUXMDVNYCAM-UHFFFAOYSA-N lumazine Chemical compound N1=CC=NC2=NC(O)=NC(O)=C21 UYEUUXMDVNYCAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRIZMKPKCHMFCK-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-b]azepin-8-one Chemical compound O=C1C=CC=C2C=CC=NC2=N1 XRIZMKPKCHMFCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
を有する環状アミド誘導体に関する。
する中で、アルツハイマー型老年痴呆などの老年痴呆の
治療法を確立することが渇望されている。しかしなが
ら、現在のところ、老年痴呆を薬物で治療する試みは種
々なされているが、これらの疾患に根本的に有効とされ
る薬剤は今のところ存在しない。
から研究されているが、有力な方向としてアルツハイマ
ー型老年痴呆は、脳のコリン作動性機能低下を伴うこと
から、アセチルコリン前駆物質、アセチルコリンエステ
ラーゼ阻害剤の方向から開発することが提案され、実際
にも試みられている。代表的なものとして、抗コリンエ
ステラーゼ阻害剤として、フィゾスチグミン、テトラヒ
ドロアミノアクリジンなどがあるが、これらの薬剤は効
果が十分でない、好ましくない副作用があるなどの欠点
を有しており、決定的な治療薬はないのが現状である。
く、安全性が高い薬剤を開発すべく、長年にわたって種
々の化合物について鋭意研究を重ねてきた。その結果、
後で述べる一般式(I)で示されるピペリジン誘導体
が、所期の目的を達することが可能であることを見出し
た。
本発明化合物は、強力かつ選択性の高い抗アセチルコリ
ンエステラーゼ活性を有し、脳内のアセチルコリンを増
量すること、記憶障害モデルで有効であること、及び従
来この分野で汎用されているフィゾスチグミンと比較
し、作用持続時間が長く、安全性が高いという大きな特
徴を有しており、本発明の価値は極めて高い。
ーゼ阻害作用に基づいて見出されたもので、従って中枢
性コリン機能、即ち神経伝達物質としてのアセチルコリ
ンの生体内の欠乏が原因とされる種々の疾患の治療・予
防に有効である。代表的なものとしては、アルツハイマ
ー型老年痴呆に代表される各種痴呆があるが、そのほか
ハンチントン舞踏病、ピック病、晩発性運動異常症など
を挙げることができる。
わけ中枢神経系の疾患の治療・予防に有効な新規環状ア
ミド誘導体を提供すること、その製造方法を提供するこ
と、及びそれを有効成分とする医薬を提供することであ
る。
般式(I)で表される環状アミド誘導体又はその薬理学
的に許容できる塩である。
を意味する。
キル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、アシルアミ
ノ基又はニトロ基を意味し、qは1〜4の整数を意味
し、kは1 〜2の整数を意味する。また式(h),(i),(o),
(p) において最も右側の環は7員環である。また式(l)
において中心の環は7員環である。)
いてもよいアリール基、シクロアルキル基又は複素環基
を意味する。 mは1〜6の整数を意味する。)で示され
る基を意味する。但し、R 1 が式(a)又は(b)で表される基
である場合には Zの定義において、R 2 は1,3−ジオキソ
ラン−2−イル基である。
示される基とは、例えば 1,2,3,4−テトラヒドロキナゾ
リン−2−オン、 1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−
2,4 −ジオン、4−ベンジルピロリジン−2−オン、4
−ベンゾイルピロリジン−2−オン、 1,2,3,4−テトラ
ヒドロプテリジン−2−オン、 1,2,3,4−テトラヒドロ
プテリジン−2,4 −ジオン、 1,2,3,4−テトラヒドロピ
リド〔3,2-d〕ピリミジン−2−オン、 1,2,3,4−テト
ラヒドロピリド〔3,2-d〕ピリミジン−2,4 −ジオン、
8H− 4,5,6,7−テトラヒドロアゼピノ〔2,3-b〕チオ
フェン−7−オン、10−メチル−1H−2,3,4,5 −テト
ラヒドロアゼピノ〔2,3-b〕インドール−2−オン、1
−メチレン−3−オキソイソインドリン、7−メチレン
ピロリジノ〔3,4-b〕ピラジン−5−オン、4H− 1,3
−ジメチルピラゾロ〔5,4-c〕〔2〕ベンツアゼピン−
9−オン、7−ヒドロキシ−7−メチルピロリジノ〔3,
4-b〕ピラジン−5−オン、2H−3,4 −ジヒドロピリ
ド〔2,3-e〕−m−オキサジン−2−オン、2H−3,4
−ジヒドロピリド〔2,3-e〕−m−オキサジン−2−チ
オン、5H−6,7,8,9 −テトラヒドロピリド〔3,2-b〕
アゼピン−6−オン、5H−6,7,8,9 −テトラヒドロピ
リド〔2,3-b〕アゼピン−6−オン、9H−5,6,7,8 −
テトラヒドロピリド〔2,3-b〕アゼピン−8−オン、2
−ベンツオキサゾリノンなどを挙げることができる。こ
の場合、ベンゼン環は1〜2つのハロゲン、好ましくは
フルオロ、クロロあるいはブロモ、あるいは1〜3つの
炭素数1〜6の低級アルコキシ基、好ましくはメトキシ
基、あるいは炭素数1〜6の低級アルキル基、好ましく
はメチル基、あるいはアミノ基、アセチルアミノ基、ニ
トロ基によって置換されていてもよい。
炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝状のアルキル基、例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、イソブチル基、 sec−ブチル基、tert−ブチ
ル基、ペンチル基(アミル基)、イソペンチル基、ネオ
ペンチル基、tert−ペンチル基、1−メチルブチル基、
2−メチルブチル基、 1,2−ジメチルプロピル基、ヘキ
シル基、イソヘキシル基、1−メチルペンチル基、2−
メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、 1,1−ジメ
チルブチル基、1,2 −ジメチルブチル基、 2,2−ジメチ
ルブチル基、1,3 −ジメチルブチル基、 2,3−ジメチル
ブチル基、 3,3−ジメチルブチル基、1−エチルブチル
基、2−エチルブチル基、 1,1,2−トリメチルプロピル
基、 1,2,2−トリメチルプロピル基、1−エチル−1−
メチルプロピル基、1−エチル−2−メチルプロピル基
などを意味する。これらのうち好ましい基としては、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などを
挙げることができ、最も好ましいものはメチル基、エチ
ル基である。
た低級アルキル基から誘導された炭素数1〜6の低級ア
ルコキシ基をいう。これらのうち、最も好ましい低級ア
ルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキ
シ基などを挙げることができる。
て、 nは0又は1〜10の整数を意味するが、
は1〜6の整数であり、更に好ましくは1〜2であり、
最も好ましくは2である。
のうち、更に好ましい基としては、(a),(b),(e),(f),
(g) などをあげることができ、これらの中でも(a) 又は
(b) が最も好ましい。
いて述べれば、メチル基などの低級アルキル基又はメト
キシ基などの低級アルコキシ基をあげることができる。
特に、上記の(a),(b) の場合は、縮合環を構成するベン
ゼン環が、メトキシ基でモノ置換されている場合が最も
好ましい。
異原子として窒素、酸素又は硫黄を1〜2個有する3〜
7員環の単環、縮合環を意味するが、飽和環でも不飽和
環でもよい。具体的にいえば、ピリジル基(2−ピリジ
ル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基を含む)、フリ
ル基(2−フリル基、3−フリル基を含む)、チエニル
基(2−チエニル基、3−チエニル基を含む)、ピリミ
ジニル基などのみならず、テトラヒドロフリル基、 1,3
−ジオキソラン−2−イル基などの複素飽和単環などを
あげることができるが、これらのうち好ましい基はピリ
ジル基、 1,3−ジオキソラン−2−イル基である。
的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペン
チル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などをあ
げることができる。
ばフェニル基、ナフチル基などをあげることができる
が、これらのうち無置換のフェニル基が最も好ましい。
〜2であり、更に好ましくは1である。
R1で示される基が上記の(a) 又は(b) であり、 nが1〜
2の整数であり、かつ
合、 mは1〜2の整数であり、 R2 がフェニル基、ピリ
ジル基、 1,3−ジオキソラン−2−イル基の場合であ
る。
しい置換基は、前述の如く、縮合環を構成するベンゼン
環は、メトキシ基でモノ置換されている場合である。
は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の
無機酸塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩等の有機酸塩、又は例えばアルギニン、アス
パラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸との塩などをあ
げることができる。更に化合物によっては、Na、K、
Ca、Mg等の金属塩をとることがあり、本発明の薬理
学的に許容できる塩に包含される。
が、代表的な方法について述べれば以下の通りである。
ドロベンツアゼピン−オン、ベンジルピペリジン−オ
ン、ベンゾイルピペリジン−オン、5H−6,7,8,9 −テ
トラヒドロピリド〔2,3-b〕アゼピン−6−オン、5H
−6,7,8,9 −テトラヒドロピリド〔3,2-b〕アゼピン−
6−オン等から選択された環状アミド化合物から誘導さ
れる基であり、かつ、
基である場合は次の方法で製造することができる。
る。 Halはハロゲン原子を意味する)即ち、5H−6,7,
8,9 −テトラヒドロピリド〔2,3-b〕アゼピン−6−オ
ン(II)を例えばジメチルホルムアミド溶媒中で、一般
式(III)で表される化合物と例えばナトリウムハイドラ
イドの存在下に常法により縮合反応を行い、目的物質の
一つである一般式(IV)で表される化合物を得ることが
できる。
導される基のうち他の基である場合は、上記の
ン、ベンジルピペリジン−オン、ベンゾイルピペリジン
−オン、9−アザ−1−ベンツアゼピン−2−オンを出
発物質とし、一般式(III) で表される化合物と同様に縮
合反応せしめて容易に目的物質を得ることができる。
る基を意味し、かつ
基である場合は次の方法で製造することができる。
(VI)で表されるピペリジン誘導体を、反応に関与しな
い適当な溶媒若しくは無溶媒中で加熱反応することによ
り、目的物質の一つであるキナゾロン化合物(VII)を得
ることができる。
ジオン、テトラヒドロプテリジン−ジオンあるいはテト
ラヒドロピリジノピリミジン−ジオンから誘導される基
であり、かつ
基である場合には次の製造方法でも製造することができ
る。
(VIII)で表されるN−アシル誘導体と一般式(VI)で表
されるアミンを縮合させ、更に 1,1−カルボニルジイミ
ダゾールと反応させることにより、目的物質の一つであ
る化合物(X)が得られる。
ラヒドロキナゾリン−オンあるいはテトラヒドロプテリ
ジン−オンから誘導される基であり、かつ
基である場合には次の製造方法でも製造することができ
る。
表されるアミノベンズアルデヒド誘導体と一般式(VI)
で表されるアミンを縮合させ、更に水素化ホウ素ナトリ
ウムで還元することにより、化合物(XII) を得る。これ
を、例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中 1,1−カル
ボニルジイミダゾールと反応させることにより、目的物
質の一つである化合物(XIII)が得られる。
ベンツオキサゾリノンなどから誘導される基であり、か
つ
基である場合には次の製造方法でも製造することができ
る。
有し、R3はベンジル、メトキシメチル、メトキシエトキ
シメチル基などの保護基である。) 即ち、一般式(XIV) で表されるアミンと一般式(XV)で表
されるカルボン酸を縮合させてアミド体(XVI) を得る。
これを脱保護して化合物(XVII)を得、更にこれをテトラ
ヒドロフランなどの溶媒中で水素化アルミニウムリチウ
ムで還元することにより、アミン体(XVIII) とする。こ
れをテトラヒドロフランあるいはアセトニトリルなどの
溶媒中 1,1−カルボニルジイミダゾールと反応させるこ
とにより、目的物質の一つである化合物(XIX) が得られ
る。
化合物及びその酸付加塩は各種老人性痴呆症、特にアル
ツハイマー型老年痴呆の治療に有用である。
付加塩の有用性を示すために、薬理試験結果を以下に説
明する。
ネートを用いて、Ellmann らの方法1)に準拠してエステ
レース阻害活性を測定した。マウス脳ホモジネートに、
基質としてアセチルチオコリン、被検体及びDTNBを
添加し、インキュベーション後、産生したチオコリンが
DTNBと反応し、生じる黄色産物を412nm における吸
光度変化として測定し、アセチルコリンエステレース活
性を求めた。
性は50%阻害濃度(IC50)で表した。結果を表1に示す。
s, V. and Featherstone, R.M.(1961) Piochem. Pharma
col., 7, 88〜95
誘導体は強力なアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を
有していることが明らかとされた。
は、従来のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤とは構造
を著しく異にすること、強力なアセチルコリンエステラ
ーゼ阻害作用を有することのほか、主作用−副作用巾が
大きいこと、作用持続が長いこと、水溶性が高く、且つ
極めて安定な化合物であり、製剤上有利であること、及
び生体利用率が優れ、first pass effect を受けにく
く、且つ脳内移行性もよいなどの特徴を有している。
脳血管障害後遺症に有効な新規な化合物、及びその化合
物の製造方法、及びその化合物を有効成分とする新規な
医薬を提供するにある。
アルツハイマー型老年痴呆、脳卒中(脳出血、脳梗
塞)、脳動脈硬化症、頭部外傷などに伴う脳血管障害;
脳炎後遺症、脳性麻痺などに伴う注意力低下、言語障
害、意欲低下、情緒障害、記銘障害、幻覚−妄想状態、
行動異常などの治療、予防、緩解、改善などに有効であ
る。
い抗コリンエステラーゼ作用を有するので、これらの作
用に基づく医薬としても有用である。
例えばハンチントン舞踏病、ピック病、晩発性異常症な
どにも有用である。
る場合は、経口投与若しくは非経口投与により投与され
るが、通常は静脈内、皮下、筋肉内など注射剤、坐薬若
しくは舌下錠など非経口投与により投与される。投与量
は、症状の程度;患者の年令、性別、体重、感受性差;
投与方法;投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、
種類; 有効成分の種類などによって異なり、特に限定さ
れないが、通常成人1日あたり約 0.1〜300mg 、好まし
くは約1〜100mg であり、これを通常1日1〜4回にわ
けて投与する。
の技術分野における通常の方法で注射剤、坐剤、舌下
錠、錠剤、カプセル剤などの剤型とする。
よりpH調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化
剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、
皮下、筋肉内注射剤とする。その際必要により常法によ
り凍結乾燥物とすることも可能である。
ルセルロース、ポリソルベート80、ヒドロキシエチル
セルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソル
ビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
チレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート80、ニコチン酸
アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレー
ト、マグロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなど
を挙げることができる。
リウム、メタ亜硫酸ナトリウム、エーテル等が、保存剤
としては、例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキ
シ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾー
ル、クロロクレゾールなどを挙げることができる。
に説明するが、本発明の技術的範囲をこれらの実施例の
範囲に限定されるものでないことはいうまでもない。
−5H−6,7,8,9 −テトラヒドロピリド〔3,2-b〕アゼ
ピン−6−オン・2塩酸塩
で洗い、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)1ml
に懸濁させ、氷冷下攪拌させる。ここに5H−6,7,8,9
−テトラヒドロピリド〔3,2-b〕アゼピン−6−オン
0.989gをDMF15mlに溶かして滴下する。外温を60℃
として20分間攪拌する。再び氷冷して1−ベンジル−4
−(2−クロロエチル)ピペリジン・塩酸塩2.51gを加
え、外温60℃で 2.5時間攪拌する。溶媒を溜去した後、
水を加え、塩化メチレンで抽出する。飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を溜去し、得ら
れる油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製する。これを常法により塩酸塩とし、標記化合物を無
色非晶質として2.09g得た。
H,s), 3.81(2H,bt), 7.08 〜7.45(7H,m), 8.30(1H,dd,J
=1.3Hz,4.6Hz) MS;M+=363 (DI-EI) 実施例2 3−〔2−(1−ベンジル−4−ピペリジル)エチル〕
−2H−3,4 −ジヒドロ−6−メチルピリド〔2,3-e〕
オキサジン−2−チオン・塩酸塩
ンカルボキシルアルデヒド0.50gと1−ベンジル−〔4
−(2−アミノエチル)〕ピペリジン1.00gをメタノー
ル中還流することにより得られたシッフ塩基に過剰の水
素化ほう素ナトリウムを加え、室温で30分攪拌後、反応
液を 0.2N水酸化ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチル
−ジエチルエーテルで抽出した。飽和食塩水で水洗後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した
後、残渣をアセトニトリル30mlに溶解させ、1,1'−チオ
カルボニルジイミダゾール2.00gを加え、70℃にて30分
間反応させた。反応液を 0.2N水酸化ナトリウム水溶液
にあけ、酢酸エチル−ジエチルエーテルで抽出後、飽和
食塩水で水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧溜去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(塩化メチレンから塩化メチレン:メタノール=
97:3)で精製して得られた青色油状物を常法に従って
塩酸塩とした後にNorit SX-3で処理し、淡黄色結晶の標
記化合物0.40gを得た(収率26%) 。
47(2H,s), 3.96(2H,t),4.49(2H,s), 6.95〜7.40(7H,m) MS;(M+1+)=382 実施例3 3−〔2−{4〔(1−ベンジル)ピペリジル〕}エチ
ル〕−1,2,3,4 −テトラヒドロ−ピラジノ〔2,3-d〕ピ
リミジン−2,4 −ジオン・一フマル酸塩
と1,1'−カルボニルジイミダゾール6.7gをアセトニト
リル 200mlに懸濁し、6時間加熱還流する。不溶物を濾
去後、室温まで冷却し、生成する結晶を濾取し、 3.5g
のアシルイミダゾール誘導体を黄色針状晶として得た。
1.5gと2−{4−〔(1−ベンジル)ピペリジル〕}
エチルアミン 1.4gをテトラヒドロフラン15mlに溶解
し、室温で終夜攪拌する。減圧下テトラヒドロフランを
溜去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(塩化メチレン:メタノール=9:1)で精製し、 1.9
gのアミド体を得た。
イミダゾール 2.2gをアセトニトリル50mlとテトラヒド
ロフラン50mlに溶解し、26時間加熱還流する。減圧下、
溶媒溜去後、残渣に水を加え、塩化メチレンで抽出し、
硫酸マグネシウムで乾燥する。シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(塩化メチレン:メタノール=10:1)で
精製し、 1.5gのアミド体の回収と 150mgの生成物を得
た。生成物を常法によりフマル酸塩とし、粉末状の標記
化合物を得た。
80〜4.24(2H,m), 6.32(1H,br s), 6.92 〜7.32(5H,m),
8.52(2H,s) MS;(M+1+)=366 実施例4 1−〔2−{4−〔(1−ベンジル)ピペリジル〕}エ
チル〕−7−ヒドロキシ−7−メチルピペラジノ〔2,3-
c〕ピロリジン−2−オン
と2−{4−〔(1−ベンジル)ピペリジル〕}エチル
アミン7gをトルエン70ml中2時間加熱還流する。室温
まで冷却し、生成したN−〔2 −{4−〔(1−ベンジ
ル) ピペリジル〕}エチル〕−2 −ピラジン−カルボキ
サミド−3−カルボン酸10gを濾取した。
gを無水酢酸25ml中70℃で30分間加熱する。減圧下揮発
性物質を溜去し、残渣をトルエンで共沸し、更に精製す
ることなく次の反応に使用する。
ラン20mlに溶解し、3Mメチルマグネシウムブロマイド
エーテル溶液2mlを室温、2分間で滴下した。30分間室
温で攪拌後、塩化アンモニウム水溶液を加え、塩化メチ
レンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノー
ル=9:1)で精製し、0.15gの標記化合物を得た。
H,m), 7.16〜7.40(5H,m), 8.52〜8.68(2H,dd) MS;(M+1+)=367 実施例5 1−〔2−{4−〔(1−ベンジル)ピペリジル〕}エ
チル〕−7−メチレンピペラジノ〔2,3-c〕ピロリジン
−2−オン・一フマル酸塩
リジル〕}エチル〕−7−ヒドロキシ−7−メチルピペ
ラジノ〔2,3-c 〕ピロリジン−2−オン 0.1gを無水酢
酸3mlに溶解し、3時間30分加熱還流する。減圧下揮発
性物質を溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(塩化メチレン:メタノール=9:1)で精製
し、0.06gの生成物を得た。常法によりフマル酸塩とな
し、標記化合物を得た。
76〜4.04(2H,t), 5.04〜5.12(1H,d), 5.72〜5.80(1H,
d), 7.12〜7.40(5H,m), 8.64〜8.80(2H,dd) MS;(M+1+)=349 実施例6 1−〔2−{4−〔(1−ベンジル)ピペリジル〕}エ
チル〕−4−ベンゾイル−ピロリジン−2−オン・塩酸
塩
ピペリジル〕}エチル〕ピロリジン−2−オン−4−カ
ルボン酸の合成
ル) −1−ベンジルピペリジン20gを150〜 160℃で2
時間15分溶融する。反応混合物を水で抽出し、水層を塩
化メチレンで洗浄する。減圧下水を溜去し、残渣をトル
エンで共沸し、粗カルボン酸27gを得た。
ピペリジル〕}エチル〕−4−ベンゾイル−ピロリジン
−2−オン・塩酸塩の合成
メチレン80mlに溶解し、塩化チオニル5mlを室温にて5
分間で滴下する。更に10分間室温で攪拌後、減圧下揮発
性物質を溜去する。
し、ベンゼン12mlを加え氷冷し、塩化アルミニウム 5.5
gを5分間で加える。室温にて終夜攪拌後、反応混合物
を氷にあけ、水酸化ナトリウムで塩基性とし、塩化メチ
レンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下塩
化メチレンを溜去し、得られた粗生成物6gをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノー
ル=9:1)で精製し、1gのフリー塩基を得た。常法
により塩酸塩となし、吸湿性アモルファスの標記化合物
を得た。
H,m)MS;(M+1+)=391 実施例7 1−〔2−{4−〔(1−ベンジル)ピペリジル〕}エ
チル〕−4−ベンジル−ピロリジン−2−オン・塩酸塩
リジル〕}エチル〕−4−ベンゾイル−ピロリジン−2
−オン0.58gをメタノール10mlに溶解し、水素化ほう素
ナトリウム60mgを室温で加え10分間攪拌する。メタノー
ルを減圧下溜去後、残渣に水を加え、塩化メチレンで抽
出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。塩化メチレンを減
圧下溜去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩
化メチレン:メタノール=9:1)で精製し、0.41gの
アルコール体を無色粘性油状の2種類の異性体の混合物
として得、分離することなく次の反応に使用した。
ジン5mlに溶解し、パラトリルクロロチオノホルメート
0.22mlを室温で加え、3時間攪拌する。水を加え、酢酸
エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。酢酸エ
チルを減圧下溜去後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(塩化メチレン:メタノール=95:5)で精製し、
0.4gのチオカーボネート体を茶色油状物として得た。
をトルエン9mlに溶解し、水素化トリブチルスズ 0.5m
l、2,2'−アゾビス(イソブチロニトリル)触媒量を加
え、8時間、70〜80℃で加熱する。減圧下トルエンを溜
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩
化メチレン:メタノール=9:1)で精製し、0.12gの
フリー塩基を得た。常法により塩酸塩となし、アモルフ
ァスの標記化合物を得た。
ル)−4−ピペリジン〕エチル}−5−メトキシ−1,2,
3,4 −テトラヒドロキナゾリン−2,4 −ジオン・塩酸塩
カルボニル)イミダゾール 1.8g、1−(1,3−ジオキソ
ラン−2−イルメチル)−4−(2−アミノエチル)ピ
ペリジン2.14gをテトラヒドロフラン 150mlに溶解して
室温で2時間攪拌した。その後溶媒を溜去させ、再び残
渣をテトラヒドロフラン 100mlに溶解し、この中にN,
N’−カルボニルジイミダゾール 3.7gを加え、一晩還
流した。次に溶媒を溜去した残渣に塩化メチレンを加
え、水洗し、無水硫酸マグネシウムで溶媒を乾燥させ
た。これを濾過し、溶媒を溜去して得られる油状物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、白い
結晶の生成物を得た。これを常法により塩酸塩とし、標
記化合物を非結晶物として 1.6g得た。
20(6H,m), 3.97(3H,s),5.03(1H,m), 6.56〜6.74(2H,m),
7.50(1H,dd) MS;(M+1+)=390 実施例9 3−{2−〔1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチ
ル)−4−ピペリジル〕エチル}−6−メトキシ−−1,
2,3,4 −テトラヒドロキナゾリン−2−オン・塩酸塩
ル)−4−(2−アミノエチル)ピペリジン1.04gにメ
タノール15mlを加えて溶かし、ここに2−アミノ−5−
メトキシベンズアルデヒド1.47gをメタノール30mlに溶
かして加える。室温で30分攪拌した後、氷冷する。ここ
に水素化ほう素ナトリウムを少量ずつ加えて還元する。
溶媒を溜去し、水を加え、酢酸エチルで抽出する。硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を溜去する。得られる油状
物をテトラヒドロフラン30mlに溶かし、N,N’−カル
ボニルジイミダゾール2.42gを加えて 2.5時間加熱還流
する。溶媒を溜去し、得られる油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製する。これを常法により塩
酸塩とし、標記化合物を淡黄色非晶質として0.19g得
た。
2.04(2H,t,J=9.2Hz), 2.54(2H,d,J=4.6Hz), 2.97(2H,b
d), 3.44(2H,t,J=7.4Hz),3.66(3H,s), 3.80〜3.84(2H,
m), 3.92〜3.95(2H,m), 4.99(1H,t,J=4.6Hz), 6.57(1H,
d,J=3.2Hz), 6.62(1H,d,J= 8.4Hz), 6.70(1H,q,J=3.2H
z,8.4Hz) MS;(M+1+)=376 実施例10 3−{2−〔1−(1,3−ジオキソラン−2−イルメチ
ル)−4−ピペリジル〕エチル}−6−メトキシ−−1,
2,3,4 −テトラヒドロキナゾリン−2,4 −ジオン・塩酸
塩
ル)−4−(2−アミノエチル)ピペリジン0.83gにテ
トラヒドロフラン10mlを加えて溶かし、1−(2−アミ
ノ−5−メトキシベンゼンカルボニル)イミダゾール0.
93gを加え、更に攪拌する。ここにN,N’−カルボニ
ルジイミダゾール1.26gを加えて19時間加熱還流する。
溶媒を溜去し、得られる油状物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製する。これを常法により塩酸塩と
し、標記化合物を淡黄色非晶質として0.30g得る。
(2H,bt), 2.53(2H,d,J=4.6 Hz), 2.98(2H,bd), 3.80〜
3.83(2H,m), 3.83(3H,s), 3.91〜3.93(2H,m), 4.08(2H,
bt), 4.98(1H,t,J=4.6Hz), 7.04(1H,d,J=8.8Hz), 7.18
(1H,q,J=2.8Hz,8.8Hz), 7.49(1H,d,J=2.8Hz), 11.05(1
H,bs) MS;(M+H+) =390 実施例11〜34 実施例1〜10に記載した方法に準じて以下に列記する
化合物を得た。以下のアラビア数値は実施例を意味す
る。
H,s), 3.67(3H,s), 3.90(2H,bt), 7.02 〜7.46(9H,m) MS;M+=415 (FD)
m), 3.41(2H,s), 3.67(2H,bt), 6.79(1H,d,J=5.7Hz),
7.00(1H,d,J=5.7Hz), 7.18(5H,s) MS;M+=368 (FD)
m), 3.43(2H,s), 4.05(2H,bt), 7.01(1H,dd,J=4.9Hz,7.
5Hz), 7.20(5H,s), 7.46(1H,dd,J=1.8Hz,7.5Hz),8.29(1
H,dd,J=1.8Hz,4.9Hz) MS;(M+1+)=364 (FAB)
3.48(4H,m),3.64(3H,s),6.96〜7.36(8H,m), 7.62(1H,d
d,J=2.8Hz,5.5Hz) MS;(M+1+)=429 (FAB)
H,t,J=7.3Hz),4.49(2H,s), 7.02〜7.32(7H,m), 8.24(1
H,dd,J=2.1Hz,4.1Hz) MS;(M+1+)=352 (FAB)
H,t,J=7.3Hz),4.78(1H,d,J=2.3Hz), 5.14(1H,d,J=2.3H
z), 7.24(5H,s), 7.38〜7.81(4H,m) MS;(M+1+)=347 (FAB)
2.88(2H,bd),3.49(2H,s),3.85(2H,t,J=7.4Hz), 6.95(1
H,d,J=7.6Hz), 7.10〜7.31(8H,m) MS;(M+1+)=337 (FAB)
32(2H,d), 3.54(2H,s),4.48(2H,s), 6.92〜7.34(7H,m) MS;M+=351 (FD)
52(2H,s), 4.04〜4.32(1H,m), 4.41(2H,s), 6.88〜7.16
(2H,m), 7.25(5H,bs) MS;M+=337 (FD)
45(2H,s), 3.47(2H,t),4.44(2H,s), 6.80〜7.40(7H,m) MS;M++1=366 (FAB)
44(2H,s), 3.50(2H,t),4.47(2H,s), 6.88〜7.30(4H,m),
8.44(2H,d) MS;M++1=367 (FAB)
d), 2.99(2H,d), 3.55(2H,t), 3.80〜4.04(4H,m), 4.51
(2H,s), 5.00(1H,t), 7.06(1H,d), 7.24(1H,d) MS;M++1=362 (FAB)
t), 2.70(3H,s), 2.87(2H,d), 3.48(2H,s), 4.09(2H,
t), 7.20〜7.36(5H,m), 7.48(1H,d), 7.53(1H,d) MS;M++1=380 (FAB)
m), 7.12〜7.72(8H,m),7.76〜8.00(2H,m) MS;(M+1+)=363 (FAB)
m), 2.00〜2.13(2H,br t), 2.53〜2.78(2H,d), 2.93〜
3.03(2H,d), 3.40〜3.50(2H,m), 3.80〜4.00(4H,m), 4.
41(2H,s), 4.98(1H,t), 6.80〜6.87(1H,dd),7.31〜7.37
(1H,m), 8.20〜8.27(1H,m), 9.08(1H,s) MS;(M+1+)=347 (FAB)
br t), 2.52〜2.60(2H,d), 2.95〜3.05(2H,br d), 3.
80〜4.15(6H,m), 5.01(1H,t),7.20〜7.27(1H,m), 8.42
〜8.47(1H,m), 8.70〜8.75(1H,m), 10.96(1H,br s) MS;(M+1+)=361 (FAB)
br t), 2.53〜2.60(2H,d), 2.95〜3.05(2H,br d), 3.
80〜4.15(6H,m), 5.00(1H,t),7.34(1H,t), 8.50〜8.55
(1H,dd), 8.55〜8.60(1H,dd), 10.43(1H,br s) MS;(M+1+)=405 (FAB)
92〜4.24(2H,m), 6.52〜7.00(3H,m), 7.12〜7.40(1H,d
d), 8.32〜8.52(1H,dd),8.56〜8.72(1H,dd) MS;(M+1+)=401 (FAB)
m), 6.04〜6.64(2H,m),7.00〜7.40(6H,m), 8.24〜8.48
(1H,dd), 8.56〜8.76(1H,dd) MS;(M+1+)=391 (FAB)
84〜4.20(2H,m), 7.00〜7.36(3H,m), 8.24〜8.80(4H,m) MS;(M+1+)=366 (FAB)
88〜4.24(2H,m), 6.76〜7.36(5H,m), 8.28〜8.48(1H,d
d), 8.60〜8.76(1H,m) MS;(M+1+)=383 (FAB)
88〜4.20(2H,m), 7.08〜7.36(6H,m), 8.28〜8.48(1H,d
d), 8.60〜8.76(1H,dd) MS;(M+1+)=365 (FAB)
H,m), 3.88〜4.32(3H,m), 6.72〜7.72(9H,m) MS;M+=434 (FD)
H,m), 6.80〜7.00(2H,d), 7.08〜7.36(5H,m), 7.72〜7.
96(2H,d) MS;M+=434 (FD)
Claims (17)
- 【請求項1】 一般式 【化1】 〔式中、R1は下記式(a)〜(s)で表される基を意味する。 【化2】 【化3】 (式中、Uは独立して水素原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、ハロゲン原子、アシルアミノ基又はニト
ロ基を意味し、qは1〜4の整数を意味し、kは1〜2の
整数を意味する。) 【化4】 (式中、R2はアリール基が置換基を有していてもよいア
リール基、シクロアルキル基又は複素環基を意味する。
mは1〜6の整数を意味する。)で示される基を意味す
る。但し、R 1 が式(a)又は(b)で表される基である場合に
は Zの定義において、R 2 は1,3−ジオキソラン−2−イ
ル基である。nは0又は1〜10の整数を意味する。〕 で表される環状アミド誘導体又はその薬理学的に許容で
きる塩。 - 【請求項2】 R2が置換基を有していてもよいアリール
基である請求項1記載の環状アミド誘導体又はその薬理
学的に許容できる塩。 - 【請求項3】 R2がシクロアルキル基である請求項1記
載の環状アミド誘導体又はその薬理学的に許容できる
塩。 - 【請求項4】 R2が複素環基である請求項1記載の環状
アミド誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。 - 【請求項5】 Uが低級アルキル基又は低級アルコキシ
基である請求項1ないし4のいずれか1項記載の環状ア
ミド誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。 - 【請求項6】 Uが低級アルコキシ基である請求項1な
いし4のいずれか1項記載の環状アミド誘導体又はその
薬理学的に許容できる塩。 - 【請求項7】 低級アルコキシ基がメトキシ基である請
求項5又は6記載の環状アミド誘導体又はその薬理学的
に許容できる塩。 - 【請求項8】 R 2 が置換されてもよいフェニル基又はピ
リジル基である請求項5ないし7のいずれか1項記載の
環状アミド誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。 - 【請求項9】 R 2 がシクロアルキル基である請求項5な
いし7のいずれか1項記載の環状アミド誘導体又はその
薬理学的に許容できる塩。 - 【請求項10】 R 2 が 1,3−ジオキソラン−2−イル基
である請求項5ないし7のいずれか1項記載の環状アミ
ド誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。 - 【請求項11】 R1が式(b)で表される基であり、 nが
1〜2であり、 【化5】 (式中、 m, R2は前記の意味を有する。)で示される基
である請求項1記載の環状アミド誘導体又はその薬理学
的に許容できる塩。 - 【請求項12】 mが1〜2の整数であり、R2が1,3−
ジオキソラン−2−イル基である請求項11記載の環状
アミド誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。 - 【請求項13】 Uがメトキシ基である請求項11又は
12記載の環状アミド誘導体又はその薬理学的に許容で
きる塩。 - 【請求項14】 化合物が3−{2−〔1−(1,3−ジオ
キソラン−2−イルメチル)−4−ピペリジン〕エチ
ル}−5−メトキシ−1,2,3,4 −テトラヒドロキナゾリ
ン−2,4 −ジオンである請求項1記載の環状アミド誘導
体又はその薬理学的に許容できる塩。 - 【請求項15】 請求項1記載の環状アミド誘導体又は
その薬理学的に許容できる塩を有効成分とするアセチル
コリンエステラーゼ阻害剤。 - 【請求項16】 請求項1記載の環状アミド誘導体又は
その薬理学的に許容できる塩を有効成分とするアセチル
コリンエステラーゼ阻害作用が有効な疾患の予防・治療
剤。 - 【請求項17】 請求項1記載の環状アミド誘導体又は
その薬理学的に許容できる塩を有効成分とする老年性痴
呆症予防・治療剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP23238195A JP3224187B2 (ja) | 1990-06-15 | 1995-09-11 | 環状アミド誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP15713490 | 1990-06-15 | ||
JP2-157134 | 1990-06-15 | ||
JP23238195A JP3224187B2 (ja) | 1990-06-15 | 1995-09-11 | 環状アミド誘導体 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3117420A Division JP2807577B2 (ja) | 1990-06-15 | 1991-05-22 | 環状アミド誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0899974A JPH0899974A (ja) | 1996-04-16 |
JP3224187B2 true JP3224187B2 (ja) | 2001-10-29 |
Family
ID=15642948
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3117420A Expired - Lifetime JP2807577B2 (ja) | 1990-06-15 | 1991-05-22 | 環状アミド誘導体 |
JP23238195A Expired - Lifetime JP3224187B2 (ja) | 1990-06-15 | 1995-09-11 | 環状アミド誘導体 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3117420A Expired - Lifetime JP2807577B2 (ja) | 1990-06-15 | 1991-05-22 | 環状アミド誘導体 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US5292735A (ja) |
EP (3) | EP0742216B1 (ja) |
JP (2) | JP2807577B2 (ja) |
KR (1) | KR940004391B1 (ja) |
CN (1) | CN1045206C (ja) |
AT (3) | ATE209198T1 (ja) |
AU (2) | AU653938B2 (ja) |
CA (2) | CA2044515C (ja) |
DE (3) | DE69129090T2 (ja) |
DK (2) | DK0677516T3 (ja) |
ES (2) | ES2123858T3 (ja) |
FI (1) | FI114797B (ja) |
HU (2) | HU216188B (ja) |
NO (1) | NO180540B1 (ja) |
NZ (2) | NZ272015A (ja) |
PT (1) | PT97993B (ja) |
ZA (1) | ZA914423B (ja) |
Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2807577B2 (ja) * | 1990-06-15 | 1998-10-08 | エーザイ株式会社 | 環状アミド誘導体 |
FR2677019B1 (fr) * | 1991-05-27 | 1994-11-25 | Pf Medicament | Nouvelles piperidines disubstituees-1,4, leur preparation et leur application en therapeutique. |
US5462934A (en) * | 1992-03-09 | 1995-10-31 | Takeda Chemical Industries | Condensed heterocyclic ketone derivatives and their use |
DK0637306T3 (da) * | 1992-04-23 | 2001-07-30 | Merrell Pharma Inc | 4-Imidomethyl-1-[2'-phenyl-2'-oxoethyl]-piperidiner som serotonin-5HT2-antagonister, deres fremstilling og anvendelse til terapi |
ATE194982T1 (de) * | 1992-04-24 | 2000-08-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Benzoxazepin-derivate als cholinesterase- inhibitoren |
US5624926A (en) * | 1993-02-18 | 1997-04-29 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Piperidinyl-dioxoquinazolines as adenosine reuptake inhibitors |
WO1995002595A1 (en) * | 1993-07-15 | 1995-01-26 | Pfizer Inc. | Benzyloxyquinuclidines as substance p antagonists |
ES2132284T3 (es) * | 1993-08-05 | 1999-08-16 | Hoechst Marion Roussel Inc | Derivados de carbamato de 2-(piperidin-4-il, piridin-4-il y tetrahidropiridin-4-il)-benzofurano-7, su preparacion y su uso como inhibidores de acetilcolinesterasa. |
FR2750991A1 (fr) * | 1996-07-12 | 1998-01-16 | Pf Medicament | Nouveaux benzodioxannes et 1-(2h)-benzopyrannes, leur preparation et leur utilisation comme medicament |
FR2752732B1 (fr) | 1996-08-28 | 1998-11-20 | Pf Medicament | Forme galenique a liberation prolongee de milnacipran |
DE19708846A1 (de) * | 1997-03-05 | 1998-09-17 | Gruenenthal Gmbh | Neue Benzoxazindionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
CN1163224C (zh) | 1998-09-30 | 2004-08-25 | 武田药品工业株式会社 | 改善膀胱排泄能力的药物 |
US7794761B2 (en) * | 2000-04-13 | 2010-09-14 | Seroctin Research & Technology, Inc. | Methods for inducing anti-anxiety and calming effects in animals and humans |
US20040192669A1 (en) | 2000-04-13 | 2004-09-30 | Rosenfeld Mark J. | Novel compounds for use in weight loss and appetite suppression in humans |
AR040406A1 (es) * | 2002-04-18 | 2005-04-06 | Schering Corp | Antagonistas de histamina h3 de benzimidazolona |
US7524877B2 (en) | 2003-11-20 | 2009-04-28 | Seroctin Research & Technology, Inc. | Compounds for use in weight loss and appetite suppression in humans |
GB0507695D0 (en) * | 2005-04-15 | 2005-05-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP2001463B1 (en) * | 2006-03-20 | 2013-07-03 | Council of Scientific and Industrial Research | A pharmaceutical composition useful as acetyl cholinesterase inhibitors |
US8278302B2 (en) * | 2009-04-08 | 2012-10-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted piperidines as CCR3 antagonists |
WO2011100373A1 (en) | 2010-02-09 | 2011-08-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
UA109290C2 (uk) | 2010-10-07 | 2015-08-10 | Спільні кристали і солі інгібіторів ccr3 | |
JP5916746B2 (ja) | 2010-11-15 | 2016-05-11 | エージンバイオ, インコーポレイテッド | 認知障害を処置するためのピリダジン誘導体、組成物、および方法 |
AR090566A1 (es) | 2012-04-02 | 2014-11-19 | Boehringer Ingelheim Int | Proceso para la produccion de inhibidores de crr |
US10213421B2 (en) | 2012-04-04 | 2019-02-26 | Alkahest, Inc. | Pharmaceutical formulations comprising CCR3 antagonists |
US10154988B2 (en) | 2012-11-14 | 2018-12-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
EP2968237A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-31 | Univ Johns Hopkins | METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION |
CA2904767C (en) | 2013-03-15 | 2022-06-21 | Agenebio, Inc. | Methods and compositions for improving cognitive function |
CN103224498B (zh) * | 2013-05-07 | 2015-10-28 | 陈定奔 | 两种唑并喹唑啉酮稠杂环的新合成方法 |
CA2934553C (en) | 2013-12-20 | 2023-10-31 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
SG11201606080SA (en) | 2014-02-03 | 2016-08-30 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma |
MY182454A (en) | 2014-10-14 | 2021-01-25 | Vitae Pharmaceuticals Llc | Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma |
US9663515B2 (en) | 2014-11-05 | 2017-05-30 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma |
US9845308B2 (en) | 2014-11-05 | 2017-12-19 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Isoindoline inhibitors of ROR-gamma |
AU2016268096B2 (en) | 2015-05-22 | 2021-04-01 | Agenebio, Inc. | Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam |
IL256354B (en) | 2015-06-19 | 2022-09-01 | Agenebio Inc | History of benzodiazepines, preparations and their use for the treatment of cognitive impairment |
ES2856931T3 (es) | 2015-08-05 | 2021-09-28 | Vitae Pharmaceuticals Llc | Moduladores de ROR-gamma |
US11008340B2 (en) | 2015-11-20 | 2021-05-18 | Vitae Pharmaceuticals, Llc | Modulators of ROR-gamma |
TW202220968A (zh) | 2016-01-29 | 2022-06-01 | 美商維它藥物有限責任公司 | ROR-γ調節劑 |
US9481674B1 (en) | 2016-06-10 | 2016-11-01 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma |
US11505555B2 (en) | 2016-12-19 | 2022-11-22 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
US20180170941A1 (en) | 2016-12-19 | 2018-06-21 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
WO2019023207A1 (en) | 2017-07-24 | 2019-01-31 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | INHIBITORS OF RORƳ |
WO2019018975A1 (en) | 2017-07-24 | 2019-01-31 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | INHIBITORS OF ROR GAMMA |
CN108623610B (zh) * | 2018-06-04 | 2020-08-11 | 中国科学院化学研究所 | 一种氮杂*酮化合物及其制备方法 |
BR112020026062B1 (pt) | 2018-06-19 | 2023-04-04 | Agenebio, Inc | Compostos derivados de benzodiazepina ou um sal farmaceuticamente aceitavel, isômero ou combinação dos mesmos, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e usos dos mesmos para o tratamento de comprometimento cognitivo, câncer cerebral e psicose da doença de parkinson |
CN108658887B (zh) * | 2018-06-20 | 2022-04-05 | 中南大学 | 苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮衍生物及其合成方法和用途 |
WO2024039886A1 (en) | 2022-08-19 | 2024-02-22 | Agenebio, Inc. | Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
Family Cites Families (62)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3494932A (en) * | 1967-06-26 | 1970-02-10 | American Cyanamid Co | Aminoalkyl substituted aryl hydantoins |
ZA76475B (en) * | 1975-03-10 | 1977-08-31 | Ciba Geigy Ag | Indolyalkylpiperidines |
US4066772A (en) * | 1975-07-21 | 1978-01-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1,3-Dihydro-1-[3-(1-piperidinyl)propyl]-2H-benzimidazol-2-ones and related compounds |
DE2639718C2 (de) * | 1976-09-03 | 1987-03-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | 1-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propan, dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
JPS5344574A (en) * | 1976-10-01 | 1978-04-21 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Hydantoin derivatives |
US4174443A (en) * | 1977-12-30 | 1979-11-13 | Gaf Corporation | Aza-bis-lactams |
GR71865B (ja) * | 1978-03-20 | 1983-07-07 | Ciba Geigy | |
PH16240A (en) * | 1978-04-11 | 1983-08-11 | Smith Kline French Lab | Process for making histamine antagonist |
JPS54160371A (en) * | 1978-06-02 | 1979-12-19 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Novel piperidine derivative and hypotensive agents comprising it |
JPS5524155A (en) * | 1978-08-10 | 1980-02-21 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Piperidine derivative having heterocyclic ring at 4-position |
US4496567A (en) * | 1978-11-13 | 1985-01-29 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Phenyl alkylaminopyrimidones |
JPS5576872A (en) * | 1978-12-06 | 1980-06-10 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Imidazolidinone derivative |
US4521418A (en) * | 1979-02-21 | 1985-06-04 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Guanidinothiazolyl derivatives |
US4329348A (en) * | 1979-02-26 | 1982-05-11 | Ciba-Geigy Corporation | N-Oxacyclic-alkylpiperidines as psychostimulants |
DE2924064A1 (de) * | 1979-06-15 | 1980-12-18 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue 1- eckige klammer auf n-phenylalkyl-piperidyl-(4) eckige klammer zu -imidazolidinone-(2) und verfahren zu ihrer herstellung |
SE7907121L (sv) * | 1979-08-27 | 1981-02-28 | Astra Laekemedel Ab | Ftalimidinderivat |
DE3066434D1 (en) * | 1979-11-21 | 1984-03-08 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Novel piperidine derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
JPS5924990B2 (ja) * | 1979-11-21 | 1984-06-13 | 協和醗酵工業株式会社 | 新規なピペリジン誘導体 |
JPS6043064B2 (ja) * | 1979-11-28 | 1985-09-26 | ウェルファイド株式会社 | 新規イソオキサゾ−ル誘導体 |
JPS56142280A (en) * | 1980-04-08 | 1981-11-06 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Piperidine compound |
DE3026534A1 (de) * | 1980-07-12 | 1982-03-18 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 3,1-benzoxazin-2-one, ihre herstellung und verwendung |
JPS5753481A (en) * | 1980-09-17 | 1982-03-30 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 4-hydrouracil-piperidines |
ZW21281A1 (en) * | 1980-10-01 | 1981-11-18 | Smith Kline French Lab | Amine derivatives |
US4352933A (en) * | 1981-02-06 | 1982-10-05 | Smithkline Beckman Corporation | Chemical methods and intermediates for preparing substituted pyrimidinones |
DE3119874A1 (de) * | 1981-05-19 | 1982-12-09 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
US4490369A (en) * | 1981-05-19 | 1984-12-25 | Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use |
JPS57212180A (en) * | 1981-06-19 | 1982-12-27 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Tetrahydrofuran(thiophene) compound |
US4420615A (en) * | 1981-08-24 | 1983-12-13 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyridopyrimidines as gastric secretion inhibitors |
IL66866A (en) * | 1982-04-09 | 1987-08-31 | Hoechst Roussel Pharma | 1-(3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl)-4-(substituted)-piperazines and-piperidines,a process for the preparation thereof,and pharmaceutical compositions containing them |
ZA836995B (en) * | 1982-09-30 | 1984-05-30 | Robins Co Inc A H | Fused arpmatic oxazepinones and sulfur analogs thereof in a method of counteracting histamine |
DE3382028D1 (de) * | 1982-09-30 | 1991-01-10 | Robins Co Inc A H | Kondensierte aromatische oxazepinone und sulphuranaloge, ihrer herstellung und verwendung als histamin-antagonist. |
US4495194A (en) * | 1982-11-12 | 1985-01-22 | Mead Johnson & Company | Antihypertensive isoindole derivatives |
US4600758A (en) * | 1982-11-12 | 1986-07-15 | Mead Johnson & Company | Isoindole derivatives |
JPS5995265A (ja) * | 1982-11-19 | 1984-06-01 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ピロリジン誘導体 |
US4505911A (en) * | 1983-10-13 | 1985-03-19 | Mead Johnson & Company | Isoindole diuretic derivatives, compositions and use |
JPS60169470A (ja) * | 1984-02-10 | 1985-09-02 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 新規なフエニルピペラジン誘導体 |
AR241161A1 (es) * | 1984-07-30 | 1991-12-30 | Merrelll Dow Pharmaceuticals I | "procedimiento para la preparacion de derivados n-aminoalquilen sustituidos de la glutarimida" |
EP0204349A3 (de) * | 1985-06-01 | 1990-01-03 | Dr. Karl Thomae GmbH | Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DK623586A (da) * | 1985-12-27 | 1987-06-28 | Eisai Co Ltd | Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne |
GB8609331D0 (en) * | 1986-04-16 | 1986-05-21 | Pfizer Ltd | Anti-arrythmia agents |
DE3631013A1 (de) * | 1986-09-12 | 1988-03-24 | Thomae Gmbh Dr K | Neue naphthylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3640641A1 (de) * | 1986-11-28 | 1988-07-14 | Thomae Gmbh Dr K | Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
FI95572C (fi) * | 1987-06-22 | 1996-02-26 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi |
CA1305148C (en) * | 1987-08-19 | 1992-07-14 | Hiromu Matsumura | Carbamoylpyrrolidone derivatives and drugs for senile dementia |
EP0312283A3 (en) * | 1987-10-14 | 1990-05-09 | Merck & Co. Inc. | Di-or tripeptide renin inhibitors containing lactam conformational restrictions in achpa |
DE3738844A1 (de) * | 1987-11-16 | 1989-05-24 | Merck Patent Gmbh | Analgetikum |
JP2699511B2 (ja) * | 1988-01-29 | 1998-01-19 | 武田薬品工業株式会社 | 置換アミン類 |
FI892362A (fi) * | 1988-06-01 | 1989-12-02 | Eisai Co Ltd | Buten- eller propensyraderivat. |
FR2640266B2 (fr) * | 1988-07-12 | 1992-07-10 | Synthelabo | Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2636065B1 (fr) * | 1988-09-08 | 1993-05-07 | Fabre Sa Pierre | Nouveaux derives de dihydro-2,3 arylacoylaminoalcoyl-3 4h-benzoxazine-1,3 ones-4, leur preparation et leur application en tant que medicaments utiles en therapeutique |
US4910302A (en) * | 1988-12-19 | 1990-03-20 | American Home Products Corporation | Psychotropic polycyclic imides |
JP2777159B2 (ja) * | 1988-12-22 | 1998-07-16 | エーザイ株式会社 | 環状アミン誘導体を含有する医薬 |
JPH02193992A (ja) * | 1989-01-23 | 1990-07-31 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | キナゾリン誘導体 |
IL93473A0 (en) * | 1989-02-28 | 1990-11-29 | Pfizer | Antiinflammatory benzoxazolones |
JP2747013B2 (ja) * | 1989-05-19 | 1998-05-06 | エーザイ株式会社 | ブテン酸又はプロペン酸誘導体 |
JP2725378B2 (ja) * | 1989-05-29 | 1998-03-11 | 武田薬品工業株式会社 | カルバミド酸エステル誘導体 |
ZA908641B (en) * | 1989-10-27 | 1992-06-24 | Du Pont | (n-phthalimidoalkyl)piperidines |
TW197442B (ja) * | 1990-02-08 | 1993-01-01 | Pfizer | |
DK37790A (da) * | 1990-02-13 | 1991-08-14 | Novo Nordisk As | Indolderivater, deres fremstilling og anvendelse |
FR2660657B1 (fr) * | 1990-04-09 | 1993-05-07 | Adir | Nouveaux derives du 3-aminochromane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
JP2807577B2 (ja) * | 1990-06-15 | 1998-10-08 | エーザイ株式会社 | 環状アミド誘導体 |
CA2124306C (en) * | 1993-05-26 | 2004-04-06 | Masami Muraoka | Quinazolinone derivatives |
-
1991
- 1991-05-22 JP JP3117420A patent/JP2807577B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-03 AU AU78136/91A patent/AU653938B2/en not_active Expired
- 1991-06-10 KR KR91009534A patent/KR940004391B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-06-10 ZA ZA914423A patent/ZA914423B/xx unknown
- 1991-06-12 NO NO19912252A patent/NO180540B1/no not_active IP Right Cessation
- 1991-06-13 DE DE69129090T patent/DE69129090T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-13 DK DK95108191T patent/DK0677516T3/da active
- 1991-06-13 DK DK91109708T patent/DK0468187T3/da active
- 1991-06-13 EP EP96109320A patent/EP0742216B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-13 ES ES95108191T patent/ES2123858T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-13 NZ NZ272015A patent/NZ272015A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-06-13 CA CA002044515A patent/CA2044515C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-13 FI FI912851A patent/FI114797B/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-06-13 EP EP91109708A patent/EP0468187B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-13 NZ NZ238534A patent/NZ238534A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-13 AT AT96109320T patent/ATE209198T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-13 DE DE69132827T patent/DE69132827T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-13 ES ES91109708T patent/ES2113355T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-13 DE DE69130120T patent/DE69130120T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-13 AT AT91109708T patent/ATE164156T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-13 CA CA002175502A patent/CA2175502C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-13 EP EP95108191A patent/EP0677516B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-13 AT AT95108191T patent/ATE170517T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 HU HU911986A patent/HU216188B/hu unknown
- 1991-06-14 PT PT97993A patent/PT97993B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 US US07/715,754 patent/US5292735A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-15 CN CN91104087A patent/CN1045206C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-12-13 US US08/165,490 patent/US5504088A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-01-18 AU AU10246/95A patent/AU680704B2/en not_active Expired
- 1995-05-25 US US08/449,739 patent/US5620976A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-25 US US08/451,068 patent/US5919778A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-25 US US08/449,749 patent/US5521182A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-25 US US08/449,738 patent/US5654308A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-30 HU HU95P/P00611P patent/HU211895A9/hu unknown
- 1995-09-11 JP JP23238195A patent/JP3224187B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3224187B2 (ja) | 環状アミド誘導体 | |
JP2733203B2 (ja) | 環状アミン誘導体 | |
CA1196330A (en) | Condensed pyrrolinone derivatives, their production and use | |
RU2100357C1 (ru) | Гетероариламины или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе | |
US4791112A (en) | N-heterocyclic-N-(4-piperidyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds | |
JPH0568474B2 (ja) | ||
JP2669579B2 (ja) | オキサゾリドン誘導体 | |
JPH03118380A (ja) | 縮合ヘテロ環を有する化合物 | |
EP0573464B1 (en) | Process for preparing trans-piperidine-2,5-dicarboxylates | |
EP0315405A1 (en) | 4-phenyl-4-(N-(2-fluorophenyl)amido) piperidine derivatives | |
WO1999038864A1 (en) | Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists | |
US6057340A (en) | Oxazole derivatives as serotonin-1A receptor agonists | |
US4900738A (en) | N-heterocyclic-N-(4-piperidyl)amides and pharmaceutical compositions and their use as analgesics | |
RU2010794C1 (ru) | Производные циклического амида или их фармакологически приемлемая соль, обладающая антиацетилхолинэстеродной активностью | |
US4921864A (en) | 4-Phenyl-4-(N-(phenyl)amido) piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds | |
JP2687463B2 (ja) | 縮合複素環化合物 | |
HUT72610A (en) | Process for producing cyclic amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
JP2005504823A (ja) | 神経栄養剤としてのトリアゼピン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090824 Year of fee payment: 8 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100824 Year of fee payment: 9 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110824 Year of fee payment: 10 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110824 Year of fee payment: 10 |