CN108623610B - 一种氮杂*酮化合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种氮杂

酮化合物及其制备方法，利用氮杂环卡宾催化烯醛与不饱和亚胺的不对称环加成反应合成手性氮杂

酮类化合物，所述方法操作简单、反应条件温和、对映选择性高。本发明还提供了所述氮杂

Description

一种氮杂*酮化合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及肿瘤治疗药物领域，具体涉及一种氮杂

酮化合物的结构、化学合成方法、以及在肿瘤治疗中的应用。

背景技术

氮杂

在合成化学及药物化学中被认为是一种重要的结构单元，许多含有该骨架的化合物表现出显著的生物活性(M.Kawase,S.Saito,N.Motohashi,Int.J.Antimicrob.Agents 2000,14,193.；K.Kondo,K.Kan,Y.Tanada,M.Bando,T.Shinohara,M.Kurimura,H.Ogawa,S.Nakamura,T.Hirano,Y.Yamamura,M.Kido,T.Mori,M.Tominaga,J.Med.Chem.2002,45,3805.；S.B.Hoyt,C.London,D.Gorin,M.J.Wyvratt,M.H.Fisher,C.Abbadie,J.P.Felix,M.L.Garcia,X.Li,K.A.Lyons,E.McGowan,D.E.MacIntyre,W.J.Martin,B.T.Priest,A.Ritter,M.M.Smith,V.A.Warren,B.S.Williams,G.J.Kaczorowski,W.H.Parsons,Bioorg.Med.Chem.Lett.2007,17,4630.；A.Palma,A.F.Yépes,S.M.Leal,C.A.Coronado,P.Escobar,Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19,2360.)。例如贝那普利(Benazepril)在临床上用于治疗高血压和充血性心力衰竭(F.F.Hou,X.Zhang,G.H.Zhang,D.Xie,P.Y.Chen,W.R.Zhang,J.P.Jiang,M.Liang,G.B.Wang,Z.R.Liu,R.W.Geng N.Engl.J.Med.2006,354,131.)；LY-411575是γ-分泌酶的有效抑制剂，有望用于治疗阿尔茨海默与帕金森等神经退行性疾病(G.T.Wong,D.Manfra,F.M.Poulet,Q.Zhang,H.Josien,T.Bara,L.Engstrom,M.Pinzon-Ortiz,J.S.Fine,H.-J.J.Lee,L.Zhang,G.A.Higgins,E.M.Parker,J.Biol.Chem.2004,279,12876.)；非诺多泮(Fenoldopam)是多巴胺受体激动剂(D.L.Ladd,J.Weinstock,M.Wise,G.W.Gessner,J.L.Sawyer,K.E.Flaim,J.Med.Chem.1986,29,1904.)；1-甲基-2,3,4,5-四氢苯并氮杂

是5-羟色胺2C(5-HT2C)受体的选择性激动剂，可用于治疗肥胖症(B.M.Smith,J.M.Smith,J.H.Tsai,J.A.Schultz,C.A.Gilson,S.A.Estrada,R.R.Chen,D.M.Park,E.B.Prieto,C.S.Gallardo,D.Sengupta,W.J.Thomsen,H.R.Saldana,K.T.Whelan,F.Menzaghi,R.R.Webb,N.R.A.Beeley,Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,1467.；B.M.Smith,J.M.Smith,J.H.Tsai,J.A.Schultz,C.A.Gilson,S.A.Estrada,R.R.Chen,D.M.Park,E.B.Prieto,C.S.Gallardo,D.Sengupta,P.I.Dosa,J.A.Covel,A.Ren,R.R.Webb,N.R.A.Beeley,M.Martin,M.Morgan,S.Espitia,H.R.Saldana,C.BJenning,K.T.Whelan,A.J.Grottick,F.Menzaghi,W.J.Thomsen,J.Med.Chem.2008,51,305.)。

CID755673是蛋白激酶D(PKD)的选择性抑制剂，其为研究PKD在细胞进程及病理条件下的作用提供了强有力的小分子工具，并且该化合物对前列腺癌细胞增殖、细胞迁移和入侵表现出良好的抑制活性(E.R.Sharlow,K.V.Giridhar,C.R.LaValle,J.Chen,S.Leimgruber,R.Barrett,K.Bravo-Altamirano,P.Wipf,J.S.Lazo,Q.J.Wang,J.Biol.Chem.2008,283,33516.)。这些具有生物活性的氮杂

类化合物通常具有手性碳中心，并且绝对构型的不同其生物活性差异显著，例如LY-411575对于γ-分泌酶的抑制活性是其非对映体LY-D的180-2000倍，因而对于氮杂

化合物的不对称合成显得尤为重要。

近年来，手性氮杂

类化合物的不对称合成取得了一定进展，其中不对称催化策略是构建此类化合物的重要方法，但目前常局限于对氮杂

类化合物的不对称还原(Y.S.Park,E.K.Yum,A.Basu,P.Beak,Org.Lett.2006,8,2667.；H.-Q.Shen,X.Gao,C.Liu,S.-B.Hu,Y.-G.Zhou,Org.Lett.2016,18,5920.；Z.Yang,Z.Ding,F.Chen,Y.M.He,N.Yang,Q.H.Fan,Eur.J.Org.Chem.2017,2017,1973.；T.Miao,B.Ma,Z.Ding,Y.Liu,Y.M.He,Q.H.Fan,Asian J.Org.Chem.2017,6,1219.)，此类方法需预先引入氮杂

环系，反应条件通常较为苛刻，常需高温、高压等，且原料制备困难，底物范围受限。因此发展新的不对称催化方法高效、高立体选择性地构建手性氮杂

类骨架具有十分重要的意义。不对称环加成反应利用简单的原料可以构筑复杂的环系，近年来在天然产物及重要骨架的药物分子合成中广泛应用。利用不对称环加成反应合成氮杂

类化合物虽取得了一定成功，但目前仍发展缓慢，具有一定的局限性(H.He,W.B.Liu,L.X.Dai,S.L.You,Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,1496.；L.Wang,S.Li,M.Blümel,A.R.Philipps,A.Wang,R.Puttreddy,K.Rissanen,D.Enders,Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,11110.；C.Guo,M.Fleige,D.Janssen-Müller,C.G.Daniliuc,F.Glorius,J.Am.Chem.Soc.2016,138,7840.)。

发明内容

概述

为了提供生物活性更高，特别是抗肿瘤活性更高的化合物，本发明基于已知的氮杂

类化合物及其选择性抑制蛋白激酶D等生物功能，设计了一种新的氮杂

酮化合物。进而，基于现有技术中其它氮杂

类化合物手性对映体生物活性的差异，为研究本发明氮杂

酮化合物各种手性对映体的功能，提供了一种合成所述氮杂

酮化合物手性对映体的方法，首次利用手性氮杂环卡宾催化烯醛与不饱和亚胺的不对称环加成反应，高对映选择性地合成了一系列具有显著生物活性的氮杂

酮类化合物，该方法为氮杂

酮类化合物提供了一条简捷、高效、高对映选择性的不对称合成途径。另外，具体研究了本发明氮杂

酮化合物对映体、外消旋体抑制肿瘤细胞生长的功能。

具体而言，第一方面本发明提供一种氮杂

酮化合物，其具有以下结构式：

其中，R¹，R²，R³各自独立的选自氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、苯基或取代苯基、萘基或取代萘基、苄基或取代苄基、任意取代的含一个或两个以上氧、硫、氮原子的杂环芳香基或酯基，或者所述R¹，R²，R³中的两个共同形成环烷基或取代的环烷基、苯基或取代苯基、萘基或取代萘基、苄基或取代苄基、任意取代的含一个或两个以上氧、硫、氮原子的杂环芳香基或酯基；

R⁴选自氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、酰基或取代的酰基、磺酰基或取代的磺酰基、苯基或取代的苯基、苯甲酰基或取代的苯甲酰基；

X¹选自碳、氮、氧、硫，以及取代的碳或氮；

Y¹表示苯环上3,4,5,6位中任一为氢、氟、氯、溴、碘、烷基或烷氧基、苯基或取代苯基、任意取代的杂环芳香基或酯基、氨基或取代氨基。

本发明所述氮杂

酮化合物，其中所述取代的烷基、取代的环烷基、取代苯基、取代萘基、取代苄基、任意取代的杂环芳香基或酯基、取代的酰基、取代的磺酰基、取代的苯甲酰基、取代的碳或氮、取代氨基中，所述的取代是以选自烷基、烷氧基、卤素、硝基、酯基、氰基中的取代基进行取代。

本发明所述氮杂

酮化合物，其中所述烷基为C1-C40的烷基、优选为C3-12的烷基；所述环烷基为C1-C40的环烷基，优选为C3-C12的环烷基。

本发明所述氮杂

酮化合物，其中所述化合物为具有所述结构式的手性对映体、外消旋体。

第二方面，本发明具体提供了一种氮杂

酮化合物，其具有选自化学结构式(I)至(IV)任一所示的结构，

其中，R¹，R²，R³各自独立的选自氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、苯基或取代苯基、萘基或取代萘基、苄基或取代苄基、任意取代的含一个或两个以上氧、硫、氮原子的杂环芳香基或酯基，或者所述R¹，R²，R³中的两个共同形成环烷基或取代的环烷基、苯基或取代苯基、萘基或取代萘基、苄基或取代苄基、任意取代的含一个或两个以上氧、硫、氮原子的杂环芳香基或酯基；

R⁴选自氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、酰基或取代的酰基、磺酰基或取代的磺酰基、苯基或取代的苯基、苯甲酰基或取代的苯甲酰基；

X¹选自碳、氮、氧、硫，以及取代的碳或氮；

Y¹表示苯环上3,4,5,6位中任一为氢、氟、氯、溴、碘、烷基或烷氧基、苯基或取代苯基、任意取代的杂环芳香基或酯基、氨基或取代氨基。

本发明所述氮杂

酮化合物，其中所述取代的烷基、取代的环烷基、取代苯基、取代萘基、取代苄基、任意取代的杂环芳香基或酯基、取代的酰基、取代的磺酰基、取代的苯甲酰基、取代的碳或氮、取代氨基中，所述的取代是以选自烷基、烷氧基、卤素、硝基、酯基、氰基中的取代基进行取代。

本发明所述氮杂

酮化合物，其中所述烷基为C1-C40的烷基、优选为C3-12的烷基；所述环烷基为C1-C40的环烷基，优选为C3-C12的环烷基。

本发明所述氮杂

酮化合物，其中所述化合物为具有所述结构式的手性对映体。

另外，本发明还提供含有所述氮杂

酮化合物手性对映体的外消旋体。

第三方面，本发明提供一种氮杂

酮化合物的合成方法，包括在氮气保护下，向预先干燥的反应管中加入卡宾前体、碱和不饱和亚胺，注入烯醛，向反应管中注入反应介质，室温或加热条件下搅拌反应；反应完毕后进行减压旋蒸，柱层析分离纯化，得到氮杂

酮类化合物。

本发明所述氮杂

酮化合物的合成方法，其中：

所述烯醛具有如下结构：

本发明所述氮杂

酮化合物的合成方法，其中：

所述亚胺(VII)具有如下结构：

本发明所述氮杂

酮化合物的合成方法，其中：

所述卡宾(VIII)具有如下结构：

本发明所述氮杂

酮化合物的合成方法，其中所述卡宾前体与不饱和亚胺的摩尔比为0.01-100:1。

本发明所述氮杂

酮化合物的合成方法，其中所述碱与不饱和亚胺的摩尔比为0.01-100:1。

本发明所述氮杂

酮化合物的合成方法，其中所述烯醛与不饱和亚胺的摩尔比为1-2:1。

本发明所述氮杂

酮化合物的合成方法，其中所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸铷、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、甲酸钾、甲酸钠、甲酸铵、乙酸钾、乙酸钠、乙酸铵、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、三乙胺(TEA)、二乙胺和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)中的至少一种。碱的作用是：将卡宾前体中的质子脱除，游离出卡宾，参与催化反应。

本发明所述氮杂

酮化合物的合成方法，其中所述反应介质均选自甲苯、二甲苯、氯苯、苯、二氧六环、四氢呋喃(THF)、乙醚、三氯甲烷、二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯(EtOAc)、丙酮、乙腈和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的至少一种。

本发明所述氮杂

酮化合物的合成方法，其中所述环加成反应步骤中，温度为-20℃至100℃，反应时间为1-72小时。

本发明所述氮杂

酮化合物的合成方法，其中氮杂

酮类化合物为手性对映体。

本发明所述氮杂

酮化合物的合成方法，其反应过程如下：

本发明以烯醛和不饱和亚胺为原料，在氮杂环卡宾催化下实现不对称环加成反应，合成手性的氮杂

酮类化合物。该方法操作简便，产率高，并且可以实现克级制备，更为重要的是本方法可以同时得到各种位置取代的且具有不同取代基的氮杂

酮类化合物，且均具有优异的非对映选择性(最高达>20:1dr)和对映选择性(最高达99％ee)。

第四方面，本发明提供氮杂

酮化合物或其衍生物在制备治疗肿瘤的药物中的用途。

其中，所述氮杂

酮化合物为第一方面或第二方面所述的氮杂

酮化合物、或为通过第三方面所述方法合成的氮杂

酮化合物。

本发明所述氮杂

酮化合物或其衍生物在制备治疗肿瘤的药物中的用途，其中，所述的衍生物包括但不限于所述化合物的盐(例如药学上可接受的盐)、溶剂化物、晶体、手性对映体、外消旋体等。

本发明所述氮杂

酮化合物或其衍生物在制备治疗肿瘤的药物中的用途，其中，所述的肿瘤包括但不限于白血病、肝癌、肺腺癌、乳腺癌、结肠癌等，优选乳腺癌。

详述

为了详细描述本发明的内容，以式I-IV所述具体化合物为例，对氮杂

酮类化合物及其制备方法进行详细描述，如下：

本发明所述的氮杂

酮化合物具有以下结构之一：

结构式中I和II、III和IV互为对映异构体。

式中R¹，R²，R³为氢、C1-C40的烷基、C3-C12的环烷基或带有取代基的C3-C12的环烷基、苯基及取代苯基、萘基及取代萘基、苄基及取代苄基、含一个或两个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团或酯基；

C3-C12的环烷基或带有取代基的C3-C12的环烷基、苯基及取代苯基、苄基及取代苄基分别为C1-C40的烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基；

R⁴为氢，C1-C40的烷基、酰基或磺酰基，C3-C12的烷基、酰基或磺酰基，或带有取代基的C3-C12的环烷基、酰基或磺酰基，苯基及取代苯基、苯甲酰基及取代苯甲酰基，或连有芳杂环的烷基、酰基或磺酰基；

X¹为碳、氮、氧、硫及含有取代的碳、氮；

Y¹为苯环上3,4,5,6位的氢、氟、氯、溴、碘、C1-C12的烷基或烷氧基、苯基或取代苯基、杂环芳香基团或酯基、氨基或取代氨基；

结构式中III和IV互为对映异构体，式中R⁴为氢，C1-C40的烷基、酰基或磺酰基，C3-C12的烷基、酰基或磺酰基，或带有取代基的C3-C12的环烷基、酰基或磺酰基，苯基及取代苯基、苯甲酰基及取代苯甲酰基，或连有芳杂环的烷基、酰基或磺酰基；

X¹，X²为碳、氮、氧、硫及含有取代的碳、氮；

Y¹，Y²为苯环上3,4,5,6位的氢、氟、氯、溴、碘、C1-C12的烷基或烷氧基、苯基或取代苯基、杂环芳香基团或酯基、氨基或取代氨基。

式I-IV所述的氮杂

酮化合物的制备方法为：以烯醛和不饱和亚胺为原料，在氮杂环卡宾催化下实现环加成反应。

合成反应具体步骤为：在氮气保护下，向预先干燥的反应管中加入卡宾前体、碱和不饱和亚胺，注入烯醛，向反应管中注入反应介质，室温或加热条件下搅拌反应；反应完毕后进行减压旋蒸，柱层析分离纯化，得到手性氮杂

酮类化合物。

所述烯醛类化合物具有如下结构：

式中R¹，R²，Y²，X²与上述I、II、III、IV中的R¹，R²，Y²，X²的相同基团。

所述不饱和亚胺类化合物具有如下结构：

式中R³，R⁴，X¹，Y¹与上述I、II、III、IV中的R³，R⁴，X¹，Y¹的相同基团。

所述卡宾前体与不饱和亚胺的摩尔比为0.01-100:1；

所述碱与不饱和亚胺的摩尔比为0.01-100:1；

所述烯醛与不饱和亚胺的摩尔比为1-2:1；

所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸铷、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、甲酸钾、甲酸钠、甲酸铵、乙酸钾、乙酸钠、乙酸铵、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、三乙胺(TEA)、二乙胺和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)中的至少一种。碱的作用是：将卡宾前体中的质子脱除，游离出卡宾，参与催化反应。

所述反应介质均选自甲苯、二甲苯、氯苯、苯、二氧六环、四氢呋喃(THF)、乙醚、三氯甲烷、二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯(EtOAc)、丙酮、乙腈和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的至少一种。

所述环加成反应步骤中，温度为-20℃至100℃，时间为1-72小时。

本发明所述氮杂

酮化合物的合成方法，其反应过程如下：

与现有技术相比，本发明的技术方案具有以下优点：

首先，本发明基于现有技术中氮杂

类化合物发挥抗肿瘤作用的构效关系，设计合成了一种新的氮杂

酮化合物，提供了一种强有力的小分子肿瘤治疗剂，具有发展为新型抗肿瘤药物的潜力。

其次，本发明首次利用手性氮杂环卡宾催化烯醛与不饱和亚胺的不对称环加成反应，高对映选择性地合成了一系列具有显著生物活性的氮杂

酮类化合物。与现有技术的不对称还原法相比，本发明所述氮杂

酮化合物手性对映体合成方法具有原料易得、操作简单、反应条件温和、对映选择性高等特点。

另外，本发明的药理实验结果表明，本发明合成的新氮杂

酮化合物具有显著的肿瘤抑制活性；外消旋体与参照化合物CID755673相比，表现出更强的肿瘤抑制活性，手性对映体则比外消旋体的活性更高，接近甚至超过了一线抗癌药顺铂的疗效。

具体实施方式

下面将具体给出本发明示例性实施方式，然而应当理解，可以以各种形式实现本公开而不应被这里阐述的实施方式所限制。相反，提供这些实施方式是为了能够更透彻地理解本公开，并且能够将本公开的范围完整的传达给本领域的技术人员。

以下实施例中所述方法如无特别说明均为常规法。所述材料如无特别说明均能从公开商业途径而得。核磁共振通过Bruker核磁共振仪测定，高效液相色谱(HPLC)是通过Agilent 1100系列高效液相色谱测定。本发明中氮杂

酮类化合物(式I至IV)的绝对构型是通过单晶衍射确定的，单晶的培养则是通过将化合物溶解在石油醚和乙酸乙酯的混合溶液中缓慢挥发得到。

实施例1

将预先烘干的反应管在真空下降至室温，氮气保护下加入氮杂环卡宾VIII-1(Ar¹＝3,5-(CF₃)₂C₆H₃,R⁵＝H,Ar²＝Ph)(0.01mmol，10mol％)、乙酸钾(0.02mmol，20mol％)、不饱和亚胺VII-1(0.1mmol，1.0equiv)，注入2-己烯醛V-1(0.2mmol，2.0equiv)，氮气保护下加入2.0毫升无水1,4-二氧六环，移至40℃油浴搅拌，至薄层层析对照显示亚胺消失(一般12小时)，将反应液浓缩，柱层析分离纯化后得到I-1所示化合物。

其结构式为：

I-1的实验数据如下：

44mg,>20:1d.r.,94％yield.Yellow oil.R_f＝0.2(petroleum ether/ethylacetate 10:1)

-4.6(c 1.0,CHCl₃)；HPLC analysis:99％ee[Daicel CHIRALPAK IAcolumn,20℃,254nm,hexane/i-PrOH＝90:10,1.0mL/min,13.4min(major),19.7min(minor)]；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.92-7.89(m,3H),7.56-7.53(m,1H),7.34(m,9H),3.80(d,J＝5.7Hz,1H),2.73-2.56(m,1H),2.50(dd,J＝12.2,5.9Hz,1H),2.44(s,3H),2.04-1.97(m,1H),0.86(m,4H),0.67(t,J＝6.7Hz,3H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ173.9,154.2,153.1,145.6,135.0,129.8,129.7,129.1,128.8,128.5,127.6,125.0,124.1,121.2,117.7,111.9,48.9,45.0,41.9,33.4,21.8,19.6,13.8.IR(KBr)v 3392,2959,1713,1370,1174.cm^-1HRMS(ESI)calcd for C₂₈H₂₇NO₄NaS[M+Na]⁺496.1558,found 496.1561.

实施例2

将预先烘干的反应管在真空下降至室温，氮气保护下加入氮杂环卡宾VIII-2(Ar¹＝3,5-(CF₃)₂C₆H₃,R⁵＝H,Ar²＝2-iPrC₆H₄)(0.01mmol，10mol％)、乙酸钾(0.02mmol，20mol％)、不饱和亚胺VII-1(0.1mmol，1.0equiv)，注入烯醛V-2(0.2mmol，2.0equiv)，氮气保护下加入2.0毫升无水1,4-二氧六环，移至40℃油浴搅拌，至薄层层析对照显示亚胺消失(一般12小时)，将反应液浓缩，柱层析分离纯化后得到I-2所示化合物。

其结构式为：

I-2的实验数据如下：

50.4mg,9:1d.r.,93％yield.Yellow oil；

-3.7(c 1.0,CHCl₃)；HPLCanalysis:99％ee[Daicel CHIRALPAK IA column,20℃,254nm,hexane/i-PrOH＝90:10,1.0mL/min,12.3min(major),16.3min(minor)]；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.96(d,J＝8.4Hz,3H),7.56-7.54(m,1H),7.45-7.36(m,4H),7.21-7.13(m,3H),7.06(d,J＝8.4Hz,2H),6.72(d,J＝7.2Hz,2H),6.38(d,J＝8.4Hz,2H),3.94(t,J＝6.7Hz,1H),3.81-3.70(m,1H),2.80(t,J＝11.9Hz,1H),2.63(dd,J＝12.4,6.0Hz,1H),2.51(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ172.2,154.0,152.0,145.8,136.9,135.1,133.9,133.7,130.0,129.8,129.6,129.2,128.6,128.1,127.8,125.3,124.9,124.4,121.4,117.8,112.0,56.1,45.8,43.0,21.9.；IR(KBr)v 3419,2924,1713,1385,1174.HRMS(ESI)calcd for C₃₁H₂₄ClNNaO₄S[M+Na]⁺564.1012,found 564.1017.

实施例3

将预先烘干的反应管在真空下降至室温，氮气保护下加入入氮杂环卡宾VIII-2(Ar¹＝3,5-(CF₃)₂C₆H₃,R⁵＝H,Ar²＝2-iPrC₆H₄)(0.01mmol，10mol％)、乙酸钾(0.02mmol，20mol％)、不饱和亚胺VII-1(0.1mmol，1.0equiv)，注入烯醛V-3(0.2mmol，2.0equiv)，氮气保护下加入2.0毫升无水1,4-二氧六环，移至40℃油浴搅拌，至薄层层析对照显示亚胺消失(一般12小时)，将反应液浓缩，柱层析分离纯化后得到I-3所示化合物。

其结构式为：

I-3的实验数据如下：

40mg,9:1d.r.,79％yield.Yellow solid,m.p.185-187℃.R_f＝0.2(petroleumether/ethyl acetate 10:1)；

-21.8(c 1.0,CHCl₃)；HPLC analysis:98％ee[DaicelCHIRALPAK IA column,20℃,254nm,hexane/i-PrOH＝90:10,1.0mL/min,10.3min(major),13.9min(minor)]；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.97(d,J＝8.1Hz,3H),7.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.46-7.37(m,4H),7.16(dd,J＝7.1,4.1Hz,3H),7.09(dd,J＝12.9,7.4Hz,4H),6.68(d,J＝7.7Hz,2H),6.45(d,J＝7.7Hz,2H),3.96(d,J＝6.8Hz,1H),3.80-3.75(m,1H),2.87(t,J＝12.0Hz,1H),2.67(dd,J＝12.5,5.9Hz,1H),2.52(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ172.6,154.0,152.4,145.8,138.4,135.2,134.2,130.1,129.8,129.2,128.5,128.3,127.9,127.9,127.6,125.1,125.0,124.3,121.3,117.6,112.0,56.7,46.0,43.1,21.9.；IR(KBr)1800,1732,1697,1480,1185,693；IR(KBr)v 3501,1713,1386,1175,1087.HRMS(ESI)calcdfor C₃₁H₂₅NNaO₄S[M+Na]⁺530.1402,found530.1407.

实施例4

将预先烘干的反应管在真空下降至室温，氮气保护下加入氮杂环卡宾VIII-2(Ar¹＝3,5-(CF₃)₂C₆H₃,R⁵＝H,Ar²＝2-iPrC₆H₄)(0.01mmol，10mol％)、乙酸钾(0.02mmol，20mol％)、不饱和亚胺VII-2(0.1mmol，1.0equiv)，注入烯醛V-3(0.2mmol，2.0equiv)，氮气保护下加入2.0毫升无水1,4-二氧六环，移至40℃油浴搅拌，至薄层层析对照显示亚胺消失(一般12小时)，将反应液浓缩，柱层析分离纯化后得到I-4所示化合物。

其结构式为：

I-4的实验数据如下：

39mg,12:1d.r.,75％yield.Yellow solid,m.p.112-114℃,R_f＝0.2(petroleumether/ethyl acetate 10:1)；

-32.2(c 1.0,CHCl₃)；HPLC analysis:>99％ee[DaicelCHIRALPAK IA column,20℃,254nm,hexane/i-PrOH＝90:10,1.0mL/min,10.1min(major),13.2min(minor)]；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.97-7.94(m,3H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.46-7.39(m,4H),7.17(t,J＝7.4Hz,1H),7.09(t,J＝7.4Hz,2H),6.90(d,J＝7.9Hz,2H),6.53(d,J＝8.0Hz,2H),6.47(d,J＝7.4Hz,2H),3.90(d,J＝6.7Hz,1H),3.79-3.74(m,1H),2.86(t,J＝11.9Hz,1H),2.66(dd,J＝12.4,6.0Hz,1H),2.52(s,3H),2.25(s,3H).；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ172.7,154.0,152.6,145.7,138.5,137.3,135.1,131.0,130.0,129.8,129.2,128.7,128.5,128.3,127.8,125.1,124.2,121.3,117.4,112.0,56.7,45.7,43.2,21.9,21.1.IR(KBr)v 3445,2921,1715,1373,1187.HRMS(ESI)calcd for C₃₂H₂₇NNaO₄S[M+Na]⁺544.1550,found 544.1553.

实施例5

将预先烘干的反应管在真空下降至室温，氮气保护下加入氮杂环卡宾VIII-2(Ar¹＝3,5-(CF₃)₂C₆H₃,R⁵＝H,Ar²＝2-iPrC₆H₄)(0.01mmol，10mol％)、乙酸钾(0.02mmol，20mol％)、不饱和亚胺VII-3(0.1mmol，1.0equiv)，注入烯醛V-3(0.2mmol，2.0equiv)，氮气保护下加入2.0毫升无水1,4-二氧六环，移至40℃油浴搅拌，至薄层层析对照显示亚胺消失(一般12小时)，将反应液浓缩，柱层析分离纯化后得到I-5所示化合物。

其结构式为：

I-5的实验数据如下：

71.5mg,8:1d.r.,79％yiled.Yellow solid,m.p.145-150℃,R_f＝0.2(petroleumether/ethyl acetate 10:1)；

-15.9(c 1.0,CHCl₃)；HPLC analysis:>99％ee[DaicelCHIRALPAK IA column,20℃,254nm,hexane/i-PrOH＝90:10,1.0mL/min,12.4min(major),16.8min(minor)]；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.89(d,J＝8.4Hz,3H),7.48(d,J＝7.5Hz,1H),7.40-7.30(m,5H),7.17-7.10(m,7H),7.04(t,J＝7.5Hz,2H),6.48(d,J＝8.5Hz,2H),6.38(d,J＝7.4Hz,2H),3.84(d,J＝6.7Hz,1H),3.69(dt,J＝12.2,6.2Hz,1H),2.79(t,J＝12.0Hz,1H),2.60(dd,J＝12.4,6.0Hz,1H),2.45(s,3H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ172.5,154.0,151.7,145.8,138.0,135.2,133.2,131.7,131.1,129.8,129.22,128.7,128.3,128.1,125.3,124.9,124.4,121.9,121.4,117.7,112.0,56.5,45.5,43.0,21.9.IR(KBr)v3419,2922,1715,1385,1174.HRMS(ESI)calcd for C₃₁H₂₄BrNNaO₄S[M+Na]⁺608.0500,found608.0501.

实施例6

将预先烘干的反应管在真空下降至室温，氮气保护下加入氮杂环卡宾VIII-2(Ar¹＝3,5-(CF₃)₂C₆H₃,R⁵＝H,Ar²＝2-iPrC₆H₄)(0.01mmol，10mol％)、乙酸钾(0.02mmol，20mol％)、不饱和亚胺VII-4(0.1mmol，1.0equiv)，注入烯醛V-3(0.2mmol，2.0equiv)，氮气保护下加入2.0毫升无水1,4-二氧六环，移至40℃油浴搅拌，至薄层层析对照显示亚胺消失(一般12小时)，将反应液浓缩，柱层析分离纯化后得到I-6所示化合物。

其结构式为：

I-6的实验数据如下：

63.8mg,12:1d.r.,68％yield.Yellow oil.R_f＝0.2(petroleum ether/ethylacetate10:1)；

+44.9(c 1.0,CHCl₃)；HPLC analysis:99％ee[Daicel CHIRALPAK AD-H column,20℃,254nm,hexane/i-PrOH＝80:20,1.0mL/min,25.2min(minor),38.6min(major)]；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.02(dd,J＝16.2,8.0Hz,3H),7.82(d,J＝8.1Hz,1H),7.64(dd,J＝13.3,8.0Hz,2H),7.49-7.43(m,3H),7.36(d,J＝7.3Hz,1H),7.26(dd,J＝15.4,8.1Hz,3H),7.13-7.04(m,3H),6.97(t,J＝7.6Hz,2H),6.23(d,J＝7.6Hz,2H),5.07(d,J＝6.5Hz,1H),3.95-3.90(m,1H),2.99(t,J＝12.0Hz,1H),2.74(dd,J＝12.4,6.0Hz,1H),2.35(s,3H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ172.8,154.1,152.6,145.8,138.3,135.2,133.8,130.9,130.0,129.4,129.4,129.2,128.8,128.3,128.0,127.9,127.8,126.4,125.3,125.3,124.9,124.8,124.4,121.6,121.5,118.4,112.0,55.9,42.7,39.5,22.0.IR(KBr)v 3446,2922,1714,1384,1175.HRMS(ESI)calcd for C₃₅H₂₇NNaO₄S[M+Na]⁺580.1552,found 580.1553.

实施例7

将预先烘干的反应管在真空下降至室温，氮气保护下加入氮杂环卡宾VIII-1(Ar¹＝3,5-(CF₃)₂C₆H₃,R⁵＝H,Ar²＝Ph)(0.01mmol，10mol％)、乙酸钾(0.02mmol，20mol％)、不饱和亚胺VII-1(0.1mmol，1.0equiv)，注入烯醛V-4(0.2mmol，2.0equiv)，氮气保护下加入2.0毫升无水二氯甲烷，移至40℃油浴搅拌，至薄层层析对照显示亚胺消失(一般12小时)，将反应液浓缩，柱层析分离纯化后得到I-7所示化合物。

其结构式为：

I-7的实验数据如下：

50.7mg,>20:1d.r.,97％yield.White solid,m.p.240-242℃.R_f＝0.3(petroleum ether/ethyl acetate 5:1)；

-57.3(c 1.18,CHCl₃)；HPLC analysis:>99％ee[Daicel CHIRALPAK IC column,20℃,254nm,hexane/i-PrOH＝70:30,1.0mL/min,26.3min(minor),34.7min(major)]；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.98-7.95(m,3H),7.49(d,J＝8.1Hz,1H),7.43-7.38(m,4H),7.22-7.18(m,2H),7.13(t,J＝7.7Hz,2H),7.06(t,J＝7.7Hz,2H),6.55(d,J＝7.7Hz,2H),6.40(d,J＝7.5Hz,2H),3.45(s,1H),3.29(d,J＝12.3Hz,1H),2.56(s,3H),2.34(d,J＝12.3Hz,1H),1.31(s,3H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ171.6,153.7,153.2,145.6,141.1,135.3,132.4,131.2,129.6,129.1,128.0,127.8,127.6,127.4,126.8,125.0,125.0,124.1,121.2,117.2,111.9,56.1,52.7,49.3,25.3,21.8.IR(KBr)2920,1714,1634,1162,753；HRMS(ESI)calcd for C₃₂H₂₇NO₄SNa[M+Na]+544.1553,found 544.1552.

实施例8

将预先烘干的反应管在真空下降至室温，氮气保护下加入氮杂环卡宾VIII-2(Ar¹＝3,5-(CF₃)₂C₆H₃,R⁵＝H,Ar²＝2-iPrC₆H₄)(0.01mmol，10mol％)、乙酸钾(0.02mmol，20mol％)、不饱和亚胺VII-2(0.1mmol，1.0equiv)，注入烯醛V-4(0.2mmol，2.0equiv)，氮气保护下加入2.0毫升无水二氯甲烷，移至40℃油浴搅拌，至薄层层析对照显示亚胺消失(一般12小时)，将反应液浓缩，柱层析分离纯化后得到I-8所示化合物。

其结构式为：

I-8的实验数据如下：

34mg,>20:1d.r.,64％yield.White solid m.p.235-237℃.R_f＝0.3(petroleumether/ethyl acetate 5:1)；

-4.6(c 1.0,CHCl₃)；HPLC analysis:97％ee[DaicelCHIRALPAK IC column,20℃,254nm,hexane/i-PrOH＝70:30,1.0mL/min,28.3min(minor),42.1min(major)]；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.96(d,J＝8.2Hz,3H),7.48(d,J＝8.1Hz,1H),7.45-7.33(m,4H),7.22(t,J＝7.2Hz,1H),7.14(t,J＝7.6Hz,2H),6.87(d,J＝7.8Hz,2H),6.56(d,J＝7.7Hz,2H),6.26(d,J＝8.0Hz,2H),3.40(s,1H),3.28(d,J＝12.3Hz,1H),2.56(s,3H),2.34(d,J＝12.3Hz,1H),2.26(s,3H),1.31(s,3H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ171.8,153.7,153.6,145.6,141.4,137.6,135.4,131.2,129.7,129.3,129.2,128.2,128.1,127.6,127.0,125.2,125.0,124.2,121.3,117.2,112.0,56.2,52.5,49.4,25.4,21.94,21.2.IR(KBr)v 3335,2921,1712,1384,1170.HRMS(ESI)calcd for C₂₇H₂₅NNaO₄S[M+Na]+482.1402,found 4821407.

实施例9

将预先烘干的反应管在真空下降至室温，氮气保护下加入氮杂环卡宾VIII-2(Ar¹＝3,5-(CF₃)₂C₆H₃,R⁵＝H,Ar²＝2-iPrC₆H₄)(0.01mmol，10mol％)、乙酸钾(0.02mmol，20mol％)、不饱和亚胺VII-3(0.1mmol，1.0equiv)，注入烯醛V-4(0.2mmol，2.0equiv)，氮气保护下加入2.0毫升无水二氯甲烷，移至40℃油浴搅拌，至薄层层析对照显示亚胺消失(一般12小时)，将反应液浓缩，柱层析分离纯化后得到I-9所示化合物。

其结构式为：

I-9的实验数据如下：

30mg,>20:1d.r.,60％yield.White solid,m.p.260-263℃.R_f＝0.3(petroleumether/ethyl acetate 5:1)；

-4.6(c 1.0,CHCl₃)；HPLC analysis:99％ee[DaicelCHIRALPAK IC column,20℃,254nm,hexane/i-PrOH＝70:30,1.0mL/min,26.5min(minor),38.4min(major)]；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.90(t,J＝8.9Hz,3H),7.42-7.21(m,5H),7.15(d,J＝7.3Hz,1H),7.07(t,J＝7.6Hz,2H),6.69(t,J＝8.6Hz,2H),6.47(d,J＝7.7Hz,2H),6.29(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),3.40(s,1H),3.21(d,J＝12.3Hz,1H),2.48(s,3H),2.27(d,J＝12.3Hz,1H),1.24(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ171.5,153.8,152.6,145.7,140.9,135.5,132.9,131.5,130.7,129.7,129.3,128.3,127.9,126.9,125.3,125.1,124.4,122.3,121.4,117.4,112.0,56.1,52.3,49.3,25.3,22.0.IR(KBr)v 3357,2922,1712,1384,1170.HRMS(ESI)calcd for C₂₇H₂₅NNaO₄S[M+Na]⁺482.1402,found 4821407.

实施例10

将预先烘干的反应管在真空下降至室温，氮气保护下加入氮杂环卡宾VIII-2(Ar¹＝3,5-(CF₃)₂C₆H₃,R⁵＝H,Ar²＝2-iPrC₆H₄)(0.01mmol，10mol％)、乙酸钾(0.02mmol，20mol％)、不饱和亚胺VII-5(0.1mmol，1.0equiv)，注入烯醛V-4(0.2mmol，2.0equiv)，氮气保护下加入2.0毫升无水二氯甲烷，移至40℃油浴搅拌，至薄层层析对照显示亚胺消失(一般12小时)，将反应液浓缩，柱层析分离纯化后得到I-10所示化合物。

其结构式为：

I-10的实验数据如下：

22.9mg,>20:1d.r.,43％yield.White solid,m.p.237-239℃.R_f＝0.3(petroleum ether/ethyl acetate 5:1)；

-73.8(c 0.26,CHCl₃)；HPLC analysis:>99％ee[Daicel CHIRALPAK IA column,20℃,254nm,hexane/i-PrOH＝70:30,1.0mL/min,27.9min(minor),37.3min(major)]；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.92-7.88(m,3H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.39-7.32(m,4H),7.16(d,J＝7.3Hz,1H),7.10(t,J＝7.6Hz,2H),7.03(d,J＝5.1Hz,1H),6.73-6.71(m,1H),6.57(d,J＝7.8,2H),6.06(d,J＝3.3Hz,1H),3.77(s,1H),3.13(d,J＝12.4Hz,1H),2.48(s,3H),2.27(d,J＝12.4Hz,1H),1.30(s,3H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ171.2,153.6,152.0,145.7,141.3,135.3,133.2,129.8,128.9,128.2,127.7,126.9,126.1,125.4,125.19,125.15,124.2,121.2,117.1,112.0,55.9,49.7,47.7,25.4,21.9.IR(KBr)2921,1714,1609,1169,751；HRMS(ESI)calcd for C₃₀H₂₅NO₄SNa[M+Na]⁺550.1117,found 550.1118.

实施例11

将预先烘干的反应管在真空下降至室温，氮气保护下加入氮杂环卡宾VIII-2(Ar¹＝3,5-(CF₃)₂C₆H₃,R⁵＝H,Ar²＝2-iPrC₆H₄)(0.01mmol，10mol％)、乙酸钾(0.02mmol，20mol％)、不饱和亚胺(0.1mmol，1.0equiv)，注入烯醛V-5(0.2mmol，2.0equiv)，氮气保护下加入2.0毫升无水二氯甲烷，移至40℃油浴搅拌，至薄层层析对照显示亚胺消失(一般12小时)，将反应液浓缩，柱层析分离纯化后得到I-11所示化合物。

其结构式为：

I-11的实验数据如下：

38.6mg,>20:1d.r.,83％yield.White solid,m.p.243-244℃.R_f＝0.3(petroleum ether/ethyl acetate 5:1)；

-79.3(c 0.30,CHCl₃)；HPLC analysis:>99％ee[Daicel CHIRALPAK IC column,20℃,254nm,hexane/i-PrOH＝70:30,1.0mL/min,24.0min(minor),36.9min(major)]；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.96(t,J＝7.5Hz,3H),7.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.45-7.36(m,4H),7.20(t,J＝7.5Hz,1H),7.08(t,J＝7.5Hz,2H),6.94(d,J＝7.9Hz,2H),6.42(t,J＝7.9Hz,4H),3.43(s,1H),3.26(d,J＝12.3Hz,1H),2.56(s,3H),2.31(m,4H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ171.6,153.6,153.3,145.5,138.1,137.2,135.3,132.5,131.3,129.6,129.1,128.7,127.7,127.3,126.7,125.1,124.9,124.1,121.2,117.1,111.9,55.9,52.7,49.4,25.3,21.8,20.9.IR(KBr)2921,1713,1610,1162,753；HRMS(ESI)calcd for C₃₃H₂₉NO₄SNa[M+Na]⁺558.1710,found 558.1711.

实施例12

将预先烘干的反应管在真空下降至室温，氮气保护下加入氮杂环卡宾VIII-2(Ar¹＝3,5-(CF₃)₂C₆H₃,R⁵＝H,Ar²＝2-iPrC₆H₄)(0.01mmol，10mol％)、乙酸钾(0.02mmol，20mol％)、不饱和亚胺VII-1(0.1mmol，1.0equiv)，注入烯醛V-6(0.2mmol，2.0equiv)，氮气保护下加入2.0毫升无水二氯甲烷，移至40℃油浴搅拌，至薄层层析对照显示亚胺消失(一般12小时)，将反应液浓缩，柱层析分离纯化后得到I-12所示化合物。

其结构式为：

I-12的实验数据如下：

46.3mg,>20:1d.r.,83％yield.White solid,m.p.243-244℃.R_f＝0.3(petroleum ether/ethyl acetate 5:1)；

-72.4(c 0.36,CHCl₃)；HPLC analysis:>99％ee[Daicel CHIRALPAK IC column,20℃,254nm,hexane/i-PrOH＝70:30,1.0mL/min,33.7min(minor),39.1min(major)]；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.97-7.95(m,3H),7.50(d,J＝8.1Hz,1H),7.45-7.38(m,4H),7.22(t,J＝7.4Hz,1H),7.12-7.10(m,4H),6.48-6.43(m,4H),3.43(s,1H),3.21(d,J＝12.3Hz,1H),2.56(s,3H),2.32(d,J＝12.3Hz,1H),1.29(s,3H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ171.4,153.8,153.0,145.7,139.9,135.3,133.6,132.2,131.3,129.8,129.2,128.4,128.2,128.1,127.7,125.3,125.0,124.4,121.4,117.5,112.1,55.9,52.7,49.3,25.4,22.0.IR(KBr)2920,1714,1647,1162,750；HRMS(ESI)calcdfor C₃₂H₂₆NO₄ClSNa[M+Na]⁺578.1163,found578.1169.

实施例13

将预先烘干的反应管在真空下降至室温，氮气保护下加入氮杂环卡宾VIII-2(Ar¹＝3,5-(CF₃)₂C₆H₃,R⁵＝H,Ar²＝2-iPrC₆H₄)(0.01mmol，10mol％)、乙酸钾(0.02mmol，20mol％)、不饱和亚胺VII-1(0.1mmol，1.0equiv)，注入烯醛V-7(0.2mmol，2.0equiv)，氮气保护下加入2.0毫升无水二氯甲烷，移至40℃油浴搅拌，至薄层层析对照显示亚胺消失(一般12小时)，将反应液浓缩，柱层析分离纯化后得到I-13所示化合物。

其结构式为：

I-13的实验数据如下：

42.1mg,>20:1d.r.,79％yield.White solid,m.p.205-207℃.R_f＝0.3(petroleum ether/ethyl acetate 5:1)；

-33.0(c 0.74,CHCl₃)；HPLC analysis:>99％ee[Daicel CHIRALPAK IC column,20℃,254nm,hexane/i-PrOH＝70:30,1.0mL/min,20.0min(minor),33.5min(major)]；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.97(t,J＝8.2Hz,3H),7.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.45-7.37(m,4H),7.20(t,J＝7.4Hz,1H),7.08-7.01(m,4H),6.37(t,J＝8.6Hz,3H),6.28(s,1H),3.43(s,1H),3.27(d,J＝12.3Hz,1H),2.56(s,3H),2.33(d,J＝12.3Hz,1H),2.13(s,3H),1.29(s,3H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ171.7,153.7,153.4,145.5,141.0,137.5,135.3,132.4,131.2,129.6,129.1,128.2,127.8,127.8,127.3,125.1,125.0,124.1,123.9,121.2,117.1,111.8,56.2,52.8,49.3,25.2,21.8,21.5.IR(KBr)2919,1714,1606,1181,743；HRMS(ESI)calcd for C₃₃H₂₉NO₄SNa[M+Na]⁺558.1710,found 558.1708.

实施例14

将预先烘干的反应管在真空下降至室温，氮气保护下加入氮杂环卡宾ent-VIII-2(Ar¹＝3,5-(CF₃)₂C₆H₃,R⁵＝H,Ar²＝2-iPrC₆H₄)(0.01mmol，10mol％)、乙酸钾(0.02mmol，20mol％)、不饱和亚胺VII-1(0.1mmol，1.0equiv)，注入烯醛V-8(0.2mmol，2.0equiv)，氮气保护下加入2.0毫升无水二氯甲烷，移至40℃油浴搅拌，至薄层层析对照显示亚胺消失(一般12小时)，将反应液浓缩，柱层析分离纯化后得到II-1所示化合物。

II-1的实验数据如下：

51.4mg,>20:1dr,96％yield.White solid,m.p.108-110℃.R_f＝0.2(petroleumether/ethyl acetate 5:1)；

+88.0(c 0.10,CHCl₃)；HPLC analysis:>99％ee[DaicelCHIRALPAK IC column,20℃,254nm,hexane/i-PrOH＝60:40,1.0mL/min,26.0min(major),44.2min(minor)]；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.96(t,J＝8.1,3H),7.49(d,J＝8.1Hz,1H),7.48-7.36(m,4H),7.20(t,J＝7.4Hz,1H),7.09(t,J＝7.6Hz,2H),6.66(d,J＝8.8Hz,2H),6.46-6.41(m,4H),3.76(s,3H),3.41(s,1H),3.23(d,J＝12.3Hz,1H),2.55(s,3H),2.31(d,J＝12.3Hz,1H),1.28(s,3H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ171.6,158.8,153.6,153.3,145.5,135.3,133.2,132.5,131.3,129.6,129.1,128.0,127.7,127.4,125.0,124.9,124.1,121.2,117.1,113.2,111.9,55.7,55.3,52.8,49.4,25.5,21.8.IR(KBr)2918,1714,1648,1162,753；HRMS(ESI)calcd for C₃₃H₂₉NO₅SNa[M+Na]⁺574.1659,found574.1664.

实施例15

将预先烘干的反应管在真空下降至室温，氮气保护下加入氮杂环卡宾VIII-3(Ar¹＝Ph,R⁵＝TMS,Ar²＝Ph)(0.01mmol，10mol％)、乙酸钾(0.02mmol，20mol％)、不饱和亚胺VII-1(0.1mmol，1.0equiv)，烯醛VI-1(0.2mmol，2.0equiv)，氮气保护下加入2.0毫升无水二氯甲烷，室温搅拌，至薄层层析对照显示亚胺消失(一般12小时)，将反应液浓缩，柱层析分离纯化后得到III-1所示化合物。

其结构式为：

III-1的实验数据如下：

57.3mg,>20:1d.r.,90％yield.White solid,m.p.100-102℃.R_f＝0.3(petroleum ether/ethyl acetate 3:1)；

+14.1(c 0.36,CHCl₃)；HPLC analysis:96％ee[Daicel CHIRALPAK IA column,20℃,254nm,hexane/i-PrOH＝80:20,1.0mL/min,16.1min(major),24.7min(minor)]；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.12(d,J＝8.0Hz,2H),7.89(d,J＝6.9Hz,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.42-7.37(m,2H),7.22(t,J＝6.5Hz,1H),7.18-7.08(m,7H),7.01(t,J＝7.6Hz,1H),6.89(t,J＝7.6Hz,1H),6.70(d,J＝7.4Hz,2H),6.46(d,J＝7.4Hz,1H),6.29(d,J＝7.8Hz,1H),4.61(d,J＝16.0Hz,1H),4.51(d,J＝16.0Hz,1H),4.03(s,1H),3.21(d,J＝12.4Hz,1H),2.57(s,3H),2.18(d,J＝12.4Hz,1H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ174.7,170.1,154.3,151.3,145.9,141.8,135.5,134.7,130.8,130.7,129.7,129.5,129.0,128.9,128.6,128.13,128.08,127.4,126.8,125.2,124.8,124.0,123.6,122.7,120.6,117.5,112.2,109.3,62.0,47.9,43.8,43.7,21.8.IR(KBr)2918,1712,1612,1384,1174,749；HRMS(ESI)calcd for C₃₉H₃₀N₂O₅SNa[M+Na]⁺661.1768,found 661.1762.

实施例16

将预先烘干的反应管在真空下降至室温，氮气保护下加入氮杂环卡宾VIII-3(Ar¹＝Ph,R⁵＝TMS,Ar²＝Ph)(0.01mmol，10mol％)、乙酸钾(0.02mmol，20mol％)、不饱和亚胺VII-2(0.1mmol，1.0equiv)，烯醛VI-1(0.2mmol，2.0equiv)，氮气保护下加入2.0毫升无水二氯甲烷，室温搅拌，至薄层层析对照显示亚胺消失(一般12小时)，将反应液浓缩，柱层析分离纯化后得到III-2所示化合物。

其结构式为：

III-2的实验数据如下：

59.9mg,>20:1d.r.,92％yield.White solid,m.p.135-136℃.R_f＝0.3(petroleum ether/ethyl acetate 3:1)；

+10.6(c 0.26,CHCl₃)；HPLC analysis:92％ee[Daicel CHIRALPAK IA column,20℃,254nm,hexane/i-PrOH＝80:20,1.0mL/min,14.9min(major),26.7min(minor)]；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.10(d,J＝8.3Hz,2H),7.89-7.88(m,1H),7.58-7.56(m,1H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H),7.41-7.36(m,2H),7.18-7.16(m,1H),7.13-7.11(m,2H),7.03-7.00(m,1H),6.97(d,J＝8.2Hz,2H),6.92–6.87(m,3H),6.71(d,J＝7.1Hz,2H),6.44(d,J＝7.7,1H),6.31(d,J＝7.8Hz,1H),4.69(d,J＝16.0Hz,1H),4.48(d,J＝16.0Hz,1H),3.97(s,1H),3.19(d,J＝12.3Hz,1H),2.56(s,3H),2.27(s,3H),2.16(d,J＝12.3Hz,1H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ174.8,170.2,154.2,151.5,145.9,141.8,137.9,135.5,134.8,130.6,129.7,129.5,129.2,128.8,128.5,127.7,127.4,126.9,125.1,124.8,124.0,123.6,122.7,120.6,117.3,112.2,109.3,61.9,47.4,43.8,43.7,21.8,21.2.IR(KBr)2923,2851,1714,1618,1175；HRMS(ESI)calcd for C₄₀H₃₂N₂O₅SNa[M+Na]⁺675.1924,found 675.1918.

实施例17

将预先烘干的反应管在真空下降至室温，氮气保护下加入氮杂环卡宾VIII-3(Ar¹＝Ph,R⁵＝TMS,Ar²＝Ph)(0.01mmol，10mol％)、乙酸钾(0.02mmol，20mol％)、不饱和亚胺VII-3(0.1mmol，1.0equiv)，烯醛VI-1(0.2mmol，2.0equiv)，氮气保护下加入2.0毫升无水二氯甲烷，室温搅拌，至薄层层析对照显示亚胺消失(一般12小时)，将反应液浓缩，柱层析分离纯化后得到III-3所示化合物。

其结构式为：

III-3的实验数据如下：

57.6mg,>20:1d.r.,80％yield.White solid,m.p.146-147℃.R_f＝0.3(petroleum ether/ethyl acetate 3:1)；

+17.5(c 0.24,CHCl₃)；HPLC analysis:93％ee[Daicel CHIRALPAK IA column,20℃,254nm,hexane/i-PrOH＝80:20,1.0mL/min,15.1min(major),25.9min(minor)]；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.11(d,J＝8.0Hz,2H),7.89-7.88(m,1H),7.58-7.57(m,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.43-7.38(m,2H),7.26-7.21(m,5H),7.06(t,J＝7.7Hz,1H)6.96-6.90(m,3H),6.70-6.69(m,2H),6.47(d,J＝7.4Hz,1H),6.38(d,J＝7.8Hz,1H),4.73(d,J＝16.0Hz,1H),4.46(d,J＝16.0Hz,1H),4.01(s,1H),3.18(d,J＝12.4Hz,1H),2.56(s,3H),2.16(d,J＝12.4Hz,1H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ174.4,169.9,154.2,150.6,145.9,141.8,135.5,134.5,132.3,131.3,129.8,129.6,129.5,129.1,128.7,128.7,127.6,126.8,125.3,124.7,124.1,123.5,122.9,122.6,120.6,117.6,112.2,109.5,61.7,47.2,43.8,43.7,21.8.IR(KBr)2921,1713,1612,1174,770；HRMS(ESI)calcd for C₃₉H₂₉BrN₂O₅SNa[M+Na]⁺739.0873,found 739.0866.

实施例18

将预先烘干的反应管在真空下降至室温，氮气保护下加入氮杂环卡宾VIII-3(Ar¹＝Ph,R⁵＝TMS,Ar²＝Ph)(0.01mmol，10mol％)、乙酸钾(0.02mmol，20mol％)、不饱和亚胺VII-1(0.1mmol，1.0equiv)，烯醛VI-2(0.2mmol，2.0equiv)，氮气保护下加入2.0毫升无水二氯甲烷，室温搅拌，至薄层层析对照显示亚胺消失(一般12小时)，将反应液浓缩，柱层析分离纯化后得到III-4所示化合物。

其结构式为：

III-4的实验数据如下：

57.7mg,>20:1d.r.,86％yield.White solid,m.p.151-153℃.R_f＝0.2(petroleum ether/ethyl acetate 3:1)；

+56.0(c 0.97,CHCl₃)；HPLC analysis:91％ee[Daicel CHIRALPAK IA column,20℃,254nm,hexane/i-PrOH＝80:20,1.0mL/min,18.3min(major),23.7min(minor)]；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.10(d,J＝8.2Hz,2H),7.90-7.88(m,1H),7.59-7.57(m,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.42-7.35(m,2H),7.23-7.21(m,1H),7.17-7.01(m,7H),6.68(d,J＝6.8Hz,2H),6.51(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.17(d,J＝8.5Hz,1H),6.08(d,J＝2.5Hz,1H),4.59(d,J＝16.0Hz,1H),4.48(d,J＝16.0Hz,1H),4.00(s,1H),3.69(s,3H),3.21(d,J＝12.4Hz,1H),2.55(s,3H),2.17(d,J＝12.4Hz,1H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ174.4,170.1,156.0,154.3,151.2,146.0,135.6,135.1,134.8,130.9,130.7,130.3,129.7,129.4,128.6,128.1,127.4,126.8,125.2,124.8,124.0,120.6,117.6,113.3,112.2,111.1,109.7,62.4,55.7,48.0,43.8,43.7,21.8.IR(KBr)2919,1709,1598,1172,748；HRMS(ESI)calcd for C₄₀H₃₂N₂O₆SNa[M+Na]⁺691.1873,found691.1870.

实施例19

将预先烘干的反应管在真空下降至室温，氮气保护下加入氮杂环卡宾VIII-3(Ar¹＝Ph,R⁵＝TMS,Ar²＝Ph)(0.01mmol，10mol％)、乙酸钾(0.02mmol，20mol％)、不饱和亚胺VII-1(0.1mmol，1.0equiv)，烯醛VI-3(0.2mmol，2.0equiv)，氮气保护下加入2.0毫升无水二氯甲烷，室温搅拌，至薄层层析对照显示亚胺消失(一般12小时)，将反应液浓缩，柱层析分离纯化后得到III-5所示化合物。

其结构式为：

III-5的实验数据如下：

41.2mg,>20:1d.r.,71％yield.White solid,m.p.163-165℃.R_f＝0.2(petroleum ether/ethyl acetate 3:1)；

+18.1(c 0.52,CHCl₃)；HPLC analysis:89％ee[Daicel CHIRALPAK IA column,20℃,254nm,hexane/i-PrOH＝80:20,1.0mL/min,11.5min(major),17.5min(minor)]；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.08(d,J＝8.0Hz,2H),7.87(d,J＝7.4Hz,1H),7.72(s,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.42-7.36(m,2H),7.22(t,J＝7.2Hz,1H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),7.05-7.02(m,2H),6.86(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),6.47(s,1H),6.35(d,J＝8.0Hz,1H),3.87(s,1H),3.04(d,J＝12.5Hz,1H),2.58(s,3H),2.12(d,J＝12.5Hz,1H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ176.3,170.1,154.2,150.8,146.0,140.5,135.3,134.7,130.5,130.3,129.7,129.5,128.4,128.1,128.0,125.3,124.8,124.7,124.1,122.7,120.7,117.4,112.2,110.4,61.9,48.2,43.0,21.9.IR(KBr)2923,1715,1612,1086,748；HRMS(ESI)calcd for C₃₂H₂₃ClN₂O₅SNa[M+Na]⁺605.0908,found605.0905.

实施例20

将预先烘干的反应管在真空下降至室温，氮气保护下加入氮杂环卡宾(±)-VIII-3(外消旋体)(Ar¹＝Ph,R⁵＝TMS,Ar²＝Ph)(0.01mmol，10mol％)、乙酸钾(0.02mmol，20mol％)、不饱和亚胺VII-1(0.1mmol，1.0equiv)，烯醛VI-3(0.2mmol，2.0equiv)，氮气保护下加入2.0毫升无水二氯甲烷，室温搅拌，至薄层层析对照显示亚胺消失(一般12小时)，将反应液浓缩，柱层析分离纯化后得到(±)-III-5所示化合物。

其结构式为：

(±)-III-5的实验数据如下：

40.1mg,>20:1d.r.,69％yield.White solid,m.p.163-165℃.R_f＝0.2(petroleum ether/ethyl acetate 3:1)；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.08(d,J＝8.0Hz,2H),7.87(d,J＝7.4Hz,1H),7.72(s,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.42-7.36(m,2H),7.22(t,J＝7.2Hz,1H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),7.05-7.02(m,2H),6.86(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),6.47(s,1H),6.35(d,J＝8.0Hz,1H),3.87(s,1H),3.04(d,J＝12.5Hz,1H),2.58(s,3H),2.12(d,J＝12.5Hz,1H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ176.3,170.1,154.2,150.8,146.0,140.5,135.3,134.7,130.5,130.3,129.7,129.5,128.4,128.1,128.0,125.3,124.8,124.7,124.1,122.7,120.7,117.4,112.2,110.4,61.9,48.2,43.0,21.9.IR(KBr)2923,1715,1612,1086,748；HRMS(ESI)calcd for C₃₂H₂₃ClN₂O₅SNa[M+Na]⁺605.0908,found 605.0905.

实施例21

将预先烘干的反应管在真空下降至室温，氮气保护下加入氮杂环卡宾VIII-3(Ar¹＝Ph,R⁵＝TMS,Ar²＝Ph)(0.01mmol，10mol％)、乙酸钾(0.02mmol，20mol％)、不饱和亚胺VII-1(0.1mmol，1.0equiv)，烯醛VI-4(0.2mmol，2.0equiv)，氮气保护下加入2.0毫升无水二氯甲烷，室温搅拌，至薄层层析对照显示亚胺消失(一般12小时)，将反应液浓缩，柱层析分离纯化后得到III-6所示化合物。

其结构式为：

III-6的实验数据如下：

55.7mg,>20:1d.r.,99％yield.White solid,m.p.118-120℃.R_f＝0.3(petroleum ether/ethyl acetate 3:1)；

-18.9(c 1.09,CHCl₃)；HPLC analysis:93％ee[Daicel CHIRALPAK IA column,20℃,254nm,hexane/i-PrOH＝80:20,1.0mL/min,11.4min(major),22.1min(minor)]；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.09(d,J＝8.3Hz,2H),7.90-7.88(m,1H),7.58-7.56(m,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.42-7.36(m,2H),7.17-7.14(m,1H),7.12-7.07(m,3H),97(d,J＝7.4Hz,2H),6.94-6.91(m,1H),6.55(d,J＝7.4Hz,1H),6.39(d,J＝7.7Hz,1H),3.87(s,1H),3.18(d,J＝12.5Hz,1H),2.79(s,3H),2.55(s,3H),2.19(d,J＝12.5Hz,1H).¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ174.5,170.6,154.3,151.2,145.9,142.5,135.4,130.5,130.3,129.6,129.4,129.2,128.9,128.2,127.6,125.1,124.8,124.0,123.5,122.8,120.6,117.4,112.2,107.9,61.9,48.7,42.64,25.9,21.8.IR(KBr)2926,1712,1611,1142,747；HRMS(ESI)calcd for C₃₃H₂₆N₂O₅SNa[M+Na]⁺585.1455,found585.1456.

实施例22

将预先烘干的反应管在真空下降至室温，氮气保护下加入氮杂环卡宾ent-VIII-3(Ar¹＝Ph,R⁵＝TMS,Ar²＝Ph)(0.01mmol，10mol％)、乙酸钾(0.02mmol，20mol％)、不饱和亚胺VII-1(0.1mmol，1.0equiv)，烯醛VI-5(0.2mmol，2.0equiv)，氮气保护下加入2.0毫升无水二氯甲烷，室温搅拌，至薄层层析对照显示亚胺消失(一般12小时)，将反应液浓缩，柱层析分离纯化后得到IV-1所示化合物。

其结构式为：

IV-1的实验数据如下：

61.7mg,>20:1d.r.,97％yield.White solid,m.p.150-152℃.R_f＝0.3(petroleum ether/ethyl acetate 3:1)；

+22.3(c 1.07,CHCl₃)；HPLC analysis:92％ee[Daicel CHIRALPAK IA column,20℃,254nm,hexane/i-PrOH＝80:20,1.0mL/min,11.5min(minor),16.1min(major)]；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.11(d,J＝8.2Hz,2H),7.89(d,J＝7.5Hz,1H),7.51-7.47(m,3H),7.40-7.33(m,2H),7.23-7.21(m,1H),7.17-7.12(m,4H),7.08-7.01(m,3H),6.95(t,J＝7.6Hz,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,2H),6.60(d,J＝7.5Hz,1H),6.33(d,J＝7.8Hz,1H),3.97(s,1H),3.26(d,J＝12.4Hz,1H),2.57(s,3H),2.36-2.33(m,4H).¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ174.0,170.5,154.3,151.1,145.9,142.8,138.3,135.4,130.8,130.7,130.6,130.1,129.7,129.5,129.0,128.9,128.3,127.9,126.0,125.2,124.8,124.0,123.8,123.1,120.6,117.5,112.2,109.2,62.0,48.9,43.0,21.9,21.2.IR(KBr)2923,1715,1611,1176,750；HRMS(ESI)calcd for C₃₉H₃₀N₂O₅SNa[M+Na]⁺661.1768,found 661.1767.

实施例23

药理实施例：本发明代表性化合物对六种人肿瘤细胞株系(Jurkat，SMMC-7721，A549，MCF-7，SW480和MDA-MB-231)的抑制活性。

下面通过药理实施例进一步说明本发明。药理实施例给出了代表性化合物(I-1，II-1，III-5，(±)-III-5和IV-1)以及已知氮杂

酮CID755673对六种人肿瘤细胞(Jurkat，SMMC-7721，A549，MCF-7，SW480和MDA-MB-231)的部分活性数据。必须说明，下述药理实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制，根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。

培养的人肿瘤细胞以每孔5×10³的浓度加入到96孔板中，在37℃含5％CO₂潮湿空气的培养箱中培养12h。细胞存活率的测定用MTS法。细胞经过12h的孵育后，分别将新配的化合物的DMSO溶液以浓度梯度加入的各孔中，使孔中化合物最终浓度为100μg/mL，33.3μg/mL，11.1μg/mL的生理盐水溶液，继续在37℃培养。48h后，加入10μL MTS(5mg/mL)，每孔中加入200μL DMSO，用酶标仪在490nm波长下测定比色，细胞存活率由样品相对于对照品的比值计算。

化合物对六种人肿瘤细胞半数抑制浓度IC₅₀由剂量效应曲线得到(表一)。本试验以抗肿瘤一线用药顺铂(DPP)和紫杉醇作为阳性对照。

表一 氮杂

酮类化合物对六种人肿瘤细胞株系的抑制活性(IC₅₀,单位：μM)

本试验表明氮杂

酮类化合物具有显著的体外肿瘤抑制活性。化合物III-5对肿瘤细胞的抑制活性与阳性对照DDP的活性几乎相当；手性化合物III-5的活性优于其外消旋体(±)-III-5；此外，本发明所示的氮杂

酮类化合物相比于已知的氮杂

酮CID755673表现出更强的体外肿瘤抑制活性，具有发展为新型抗肿瘤药物的潜力。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims (4)

1.一种氮杂

酮化合物，其具有选自化学结构式(I)至(IV)任一所示的结构，

其中，R¹选自丙基、对氯代苯基、苯基、对甲苯基、间甲苯基或对甲氧基苯基，R²选自氢或甲基，R³选自苯基、对甲苯基、对溴代苯基、萘基或2-噻吩基；

R⁴为对甲苯磺酰基；

X¹为氧；

Y¹为氢；

X²选自苯甲基、甲基、对甲苯基或氢取代的氮；

Y²选自氢、甲氧基、氟、氯、溴或碘。

2.权利要求1所述的氮杂

酮化合物的合成方法，包括在氮气保护下，向预先干燥的反应管中加入卡宾前体、碱和不饱和亚胺，注入烯醛，向反应管中注入反应介质，室温或加热条件下搅拌反应；反应完毕后进行减压旋蒸，柱层析分离纯化，得到氮杂

酮类化合物；

其中：

所述烯醛具有如下结构：

所述不饱和亚胺具有如下结构：

所述卡宾前体脱除质子后形成的卡宾具有如下结构：

Ar¹选自

Ar²选自

R⁵选自氢或TMS。

3.根据权利要求2所述氮杂

酮化合物的合成方法，其特征在于所述卡宾前体与不饱和亚胺的摩尔比为0.01-100:1；所述碱与不饱和亚胺的摩尔比为0.01-100:1；所述烯醛与不饱和亚胺的摩尔比为1-2:1。

4.氮杂

酮化合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途，其中所述氮杂

酮化合物为权利要求1所述的氮杂

酮化合物。