NO180540B1 - Analogifremgangsmate for fremstilling av terapeutisk aktiv cyklisk amidderivat - Google Patents

Analogifremgangsmate for fremstilling av terapeutisk aktiv cyklisk amidderivat

Info

Publication number
NO180540B1
NO180540B1 NO19912252A NO912252A NO180540B1 NO 180540 B1 NO180540 B1 NO 180540B1 NO 19912252 A NO19912252 A NO 19912252A NO 912252 A NO912252 A NO 912252A NO 180540 B1 NO180540 B1 NO 180540B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
cyclic amide
amide derivative
preparation
Prior art date
Application number
NO19912252A
Other languages
English (en)
Other versions
NO912252D0 (no
NO912252A (no
NO180540C (no
NO180540B (no
Inventor
Atsushi Sasaki
Hachiro Sugimoto
Hiroo Ogura
Kiyomi Yamatsu
Kumi Uchikoshi
Masahiro Yonaga
Norio Karibe
Satoshi Nagato
Takashi Kosasa
Yoshiharu Yamanishi
Youichi Iimura
Original Assignee
Eisai R&D Man Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R&D Man Co Ltd filed Critical Eisai R&D Man Co Ltd
Publication of NO912252D0 publication Critical patent/NO912252D0/no
Publication of NO912252A publication Critical patent/NO912252A/no
Priority to NO19954229A priority Critical patent/NO307089B1/no
Publication of NO180540B publication Critical patent/NO180540B/no
Publication of NO180540C publication Critical patent/NO180540C/no
Publication of NO180540B1 publication Critical patent/NO180540B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt cyklisk amidderivat.
Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patent-kravet.
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av et cyklisk amidderivat med utmerkede medisinske virkninger.
Med en hurtig økning i befolkningen av eldre personer er det et stort behov for medisinsk behandling av senil demens som f.eks. Alzheimers sykdom.
Selv om forskjellige behandlinger av senil demens med medisiner har vært forsøkt er det hittil ikke utviklet noen medisin som er særlig effektiv for disse sykdommer.
Forskjellige undersøkelser pågår for å utvikle terapeutiske midler for disse sykdommer. Særlig er det foreslått ut-vikling av acetylcholinforløpere og acetylcholinesterase-inhibitorer etter som Alzheimers sykdom er forbundet med cerebral cholinerg hypofunksjon, og slike forbindelser er under testing. Typiske eksempler på de anticholinerge ester-aseinhibitorer inkluderer fysostigmin og tetrahydroamino-akridin. De har imidlertid mangler ved at deres virkninger fremdeles er utilstrekkelige og at de ufordelaktig har skadelige virkninger. Det er således hittil ikke frembragt noen tilfredsstillende terapeutiske midler.
Under disse forhold er det i oppfinnelsens sammenheng fore-tatt intensive undersøkelser vedrørende forskjellige forbindelser i lengre tid for å utvikle en medisin med en høy sikkerhet og en langvarig virkning.
Som resultat er det funnet at oppfinnelsens formål kan oppnås ved å anvende derivatet med den generelle formel (Ia) gitt i det følgende.
Spesielt har forbindelsen fremstilt ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen med strukturformelen (Ia) gitt i det følgende de trekk at den har en kraftig, meget selektiv anti-acetylcholinesterase-aktivitet for å øke mengden av acetylcholin i hjernen, slik at den er effektiv for terapi av modeller av hukommelsesforstyrrelser og at dens virkning varer i en lengre tid og at den har en høyere sikkerhet enn fysostigminet som ofte anvendes på dette området. Den foreliggende oppfinnelse er derfor av stor verdi.
Forbindelsen fremstilt ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen er funnet på basis av acetylcholinesterase-inhibering og den er derfor effektiv for behandling og prevensjon av forskjellige sykdommer som skyldes insuffisiens av de sentrale cholinfunksjoner, dvs. mangel på acetylcholin som nevrotransmitter in vivo.
Typiske eksempler på slike sykdommer inkluderer demenser representert ved Alzheimers presbyofreni. De inkluderer også Huntingtons chorea, Picks sykdom og tardiv dyskinesi.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt cyklisk amidderivat med formel (Ia) eller farmasøytisk tålbare salter
derav
som er kjennetegnet ved
(a) å omsette en forbindelse med formel
hvori n er 2 og R<2> er 1,3-dioksolan-2-ylmetyl,
med 1,1-karbonyldiimidazol til å gi en forbindelse med formel
(Ia' )
hvori n og R<2> har den ovennevnte betydning, eller (b) å omsette en forbindelse med formel hvori L er en karbonylgruppe, med en forbindelse med formel hvori n og R<2> har den ovennevnte betydning, til å gi en forbindelse med formel (Ia'')
hvori n og R<2> og L har den ovennevnte betydning,
og om ønsket omdannes den oppnådde forbindelse til dennes farmasøytisk tålbare salter.
Oppfinnelsen muliggjør farmakologisk bruk av det cykliske amidderivat med formel (Ia), den muliggjør fremstilling av farmasøytiske preparater omfattende en farmakologisk effektiv mengde av det cykliske amidderivat som definert i det foregående og en farmakologisk tålbar bærer, og den muliggjør forebygging og behandling av sykdommer som skyldes insuffisiens av sentrale cholinfunksjoner ved å tilfore en farmakologisk effektiv mengde av derivatet som definert i det foregående til en pasient som lider av disse sykdommer.
Forbindelsen med formel (Ia) fremstilles ved analoge kjemiske fremgangsmåter, som er vist i det følgende.
Fremgangsmåte A:
hvori n er 2 og R<2> er 1, 3-dioksolan-2-ylmetyl, og R<3 >står for en beskyttende gruppe som for eksempel metok-symetyl eller metoksyetoksymetyl.
Derved kondenseres et salicylsyrederivat med formel (XIV) og et amin med formel (VI) med for eksempel 1,1-karbonyldiimidazol i et løsningsmiddel som tetrahydrofuran, og den beskyttende gruppe fjernes med en syre som for eksempel saltsyre til å gi en forbindelse (XV). Denne forbindelse omsettes med 1,1-karbonyldiimidazol i et løsningsmiddel som tetrahydrofuran til å gi en forbindelse (Ia') som er den tilsiktede forbindelse.
Fremgangsmåte B-.
hvori n er 2 og R<2> er 1, 3-dioksolan-2-ylmetyl.
Derved kondenseres et salicylsyrederivat med formel (XVII) og et amin med formel (VI) med for eksempel 1,1-karbonyldiimidazol i et løsningsmiddel som tetrahydrofuran til å gi en forbindelse (XVIII) og den beskyttende gruppe fjernes derfra ved hjelp av katalytisk reduksjon gjennomført i nærvær av Pd-C eller liknende i et løsningsmiddel som metanol. Denne forbindelse omsettes med 1,1-karbonyldiimidazol i et løsnings-middel som tetrahydrofuran til å gi en forbindelse (Ia') som er den tilsiktede forbindelse.
Fremgangsmåte C:
hvori n er 2, R<2> er 1,3-diksolan-2-ylmetyl og L står for en karbonylgruppe.
Derved kondenseres en cyklisk amidforbindelse med formel (XXIV) med en alkohol med formel (XXV) i et løsningsmiddel som tetrahydrofuran i nærvær av dietylazodikarboksylat eller diisopropylazodikarboksylat og trifenylfosfin til å gi en forbindelse (Ia'') som den tilsiktede forbindelse. Forbindelsen med formel (Ia) eller syreaddisjonssalter derav fremstilt som beskrevet i det foregående er effektive for behandling av forskjellige senile demenser, særlig Alzheimers sykdom.
De følgende resultater av farmakologiske tester illustrerer brukbarheten av den ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelse med den generelle formel (Ia) og syreaddisjonssalter derav.
Forsøkseksempel 1
Acetylcholinesterase- inhiberingsvirkninq in vitro: Esteraseaktiviteten ble bestemt ved å anvende et musehjerne-homogenat som acetylcholinesterase-kilde ved hjelp av metoden til Ellmann et al1' . Acetyltiocholin som substratet, prøven og DTNB ble tilsatt musehjernehomogenatet og de ble inkubert. Et gult produkt dannet ved reaksjonen av det fremstilte tio-cholin med DTNB ble bestemt på basis av en endring i absor-bans ved 412 nm for å bestemme acetylcholinesteraseaktivitet.
Den acetylcholinesterase-inhiberende aktivitet av prøven ble uttrykt som 50 % inhiberende konsentrasjon (IC50).
Resultatet er gitt i tabell 1.
Det fremgår av det beskrevne farmakologiske forsøkseksempel at de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser har en kraftig acetylcholinesterase-inhiberende virkning.
<X>) Ellman, G.L., Courtney, K.D., Andres, V. og Feather-stone, R.M., (1961) Biochem. Pharmacol., 7, 88-95. Forbindelsen fremstilt ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen har slike trekk at dens struktur er helt forskjellig fra strukturen av vanlige acetylcholinesterase-inhibitorer, ved at den har en kraftig acetylcholinesterase-inhiberende effekt, forskjellen mellom den tilsiktede effekt og skadelig virkning derav er ganske stor, videre at virkn-ingen varer i lang tid, at forbindelsen er ganske stabil med en høy vannoppløselighet som er fordelaktig fra et synspunkt med preparatfremstilling, at dens utnyttelse in vivo er høy, at den er hovedsakelig fri fra den første passeringsvirkning og at den har en høy vandringstakt inn i hjernen.
Formålet for den foreliggende oppfinnelse er således å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse som er effektiv for behandling av forskjellige demenser og følgetilstander ved cerebrale blodkarforstyrrelser, og å muliggjøre fremstilling av nye medisiner inneholdende en slik forbindelse som aktiv bestanddel.
Forbindelsen fremstilt ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen er effektiv for behandling, forebygging, remisjon, forbedring, etc. av senile demenser, særlig cerebrale blodkarforstyrrelser som skyldes Alzheimers presbyofreni, hjerneslag (cerebral blødning eller cerebralt infarkt), arteriosklerose og ytre sår i hodet, og uoppmerk-somhet, taleforstyrrelser, svekket vilje, følelsesfor-styrrelser, manglende evne til fiksering, hallusinasjons-vrangforestillingstilstander og oppførselsendringer som skyldes følgetilstander av cerebritt og cerebral lammelse.
Forbindelsen fremstilt ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen har en kraftig, meget selektiv anticholin-esterase-inhiberende virkning og er nyttig som en medisin med en slik virkning.
Forbindelsen fremstilt ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen er effektiv for behandling av Alzheimers presbyofreni så vel som Huntingtons chorea, Picks sykdom og tardiv dyskinesi.
Når forbindelsen fremstilt ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen anvendes som en medisin for en slik sykdom, tilføres den oralt eller parenteralt. Vanligvis tilføres den parenteralt ved intravenøs, subkutan eller intramuskulær injeksjon eller i form av stikkpiller eller sublinguale tabletter. Dosen av forbindelsen er ikke spesielt begrenset, etter som den varierer i avhengighet av symptomene, av alder, kjønn, kroppsvekt og sensitivitet av pasienten, videre av medikasjon, periode og intervaller for tilførselen, egen-skaper, sammensetning og type preparat, samt av type av aktiv bestanddel. Vanligvis tilføres den imidlertid i en mengde på 0,1 til 300 mg, foretrukket 1 til 100 mg pr. døgn (1 til 4 ganger daglig).
Forbindelsen fremstilt ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen tildannes til preparater for injeksjon, stikkpiller, sublinguale tabletter, tabletter eller kapsler ved hjelp av vanlige metoder for fremstilling av slike preparater.
Injeksjonspreparatene fremstilles ved om nødvendig å tilsette et pH-regulerende middel, buffermiddel, suspensjonsmiddel, oppløseliggjørende middel, stabiliseringsmiddel, isotoniser-ende middel og konserveringsmiddel til den aktive bestanddel og forbindelsene sammensettes til intravenøse, subkutane eller intramuskulære injeksjonspreparater. Om nødvendig kan de frysetørkes ved hjelp av en vanlig metode.
Eksempler på suspensjonsmidler inkluderer metylcellulose, Polysorbate 80, hydroksyetylcellulose, akasie, tragantpulver, natriumkarboksymetylcellulose og polyoksyetylensorbitan-monolaurat.
Eksempler på oppløseliggjørende midler inkluderer polyoksye-tylenherdet ricinusolje, Polysorbate 80, nikotinamid, poly-oksyetylensorbitanmonolaurat, makrogol og etylestere av ricinusolj e-fettsyrer.
Eksempler på stabiliseringsmidler inkluderer natriumsulfitt, natriummetasulfitt og etere. Eksempler på konserverings-midler inkluderer metyl-p-hydroksybenzoat, etyl-p-hydroksybenzoat, sorbinsyre, fenol, kresol og klorkresol.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
3-{ 2-[ 1-( 1, 3- dioksolan- 2- ylmetvl)- 4- piperidyl] etyl}- 6-metoksy- 2H- 3, 4- dihydro- l, 3- benzoksazin- 2, 4- dion- hydroklorid:
0,99 g 4-[2-(2-benzyloksy-5-metoksybenzoylamino)etyl]-1-(1,3-dioksolan-2-ylmetyl)piperidin ble oppløst i 30 ml metanol og 0,11 g 10 % Pd-C ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under en hydrogenatmosfære i 2 timer. Det anvendte Pd-C ble fjernet ved filtrering og løsningsmidlet avdestillert til å gi 0,82 g av en lysegul oljeaktig substans. 30 ml tetrahydrofuran ble tilsatt til å gi en oppløsning og 0,71 g N,N'-karbonyldiimidazol ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert og en oljeaktig substans oppnådd på denne måte ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografi. Den ble omdannet til sitt hydroklorid på en vanlig måte og omkrystallisert fra metanol/eter til å gi 0,85 g av den tilsiktede forbindelse som fargeløse nåler.
o Smeltepunkt: 155,3 til 156,8°C
o Molekylf ormel: C20<H>26<N>2O6-HC1
o NMR(CDC13)8:
1.35 - 1.43 (3H, m) , 1.64 (2H, bq), 1.76 (2H,
bd) , 2.08 (2H, t, J = 11.0Hz), 2.56 (2H, d, J =
4.4Hz), 3.50 (2H, bd) , 3.87 (3H, s), 3.82 - 3.90
(2H, m), 3.92 - 3.99 (2H, m) , 4.03 - 4.07 (2H,
m)/ 5.00 (1H, t, J = 4.4Hz), 7.10 (1H, d, J =
9.2Hz), 7.16 (1H, q, J = 2.8Hz, 9.2Hz), 7.35 (1H,
d, J = 2.8Hz)
o MS: (M<+>l<f>) = 391
Eksempel 2
3-{ 2- fl-( 1, 3- dioksolan- 2- ylmetvl)- 4- piperidyl] etyl}- 6-metoksy- 2H- 3, 4- dihydro- l, 3- benzoksazin- 2, 4- dion
1,79 g ( 9,27 x IO"<3> mol) 6-metoksy-2H-3,4-dihydro-l,3-benz-oksazin-2,4-dion ble opplost i 25 ml N,N'-dimetylformamid. Blandingen ble tilsatt 3,65 g (1,5 ekvivalent) trifenylfosfin og 2,00 g (1,0 ekvivalent) 2-[1-(1,3-dioksolan-2-ylmetyl)-4-piperidyl]etanol og omrørt under avkjøling med is, og blandingen ble ytterligere tilsatt 2,19 ml (1,5 ekvivalent) dietylazodikarboksylat og temperaturen ble hevet til romtemperatur med omrøring over natten. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 1,22 g (0,5 ekvivalent) trifenylfosfin, deretter av-kjølt med is igjen, ytterligere tilsatt 0,73 ml (0,5 ekvivalent) dietylazodikarboksylat og omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Resten av reaksjonsblandingen ble destillert av under redusert trykk og oppløst i etylacetat. Oppløsningen ble ekstrahert 3 ganger med 2N saltsyre. Oppløsningen inkluderende vannfase ble vasket med etylacetat. Etter avkjøling med is ble oppløsningen innstilt til pH 8 med mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og natriumbikarbonat og ekstrahert med metylenklorid 3 ganger. Oppløsningen inkluderende organisk fase ble vasket med mettet vandig oppløsning av
koksalt og deretter tørket med magnesiumsulfat. Resten ble oppnådd ved avdestillering fra løsningsmiddelet under redu-
sert trykk og rekrystallisert med metylenklorid/n-heksan til derved å gi 2,51 g av den tilsiktede forbindelse.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt cyklisk amidderivat med formel (Ia) eller farmasøytisk tålbare salter derav
    karakterisert ved(a) å omsette en forbindelse med formel hvori n er 2 og R<2> er 1, 3-dioksolan-2-ylmetyl, med 1,1-karbonyldiimidazol til å gi en forbindelse med formel (Ia' ) hvori n og R<2> har den ovennevnte betydning, eller (b) å omsette en forbindelse med formel hvori L er en karbonylgruppe, med en forbindelse med formel hvori n og R<2> har den ovennevnte betydning, til å gi en forbindelse med formel (Ia'') hvori n og R<2> og L har den ovennevnte betydning, og om ønsket omdannes den oppnådde forbindelse til dennes farmasøytisk tålbare salter-
NO19912252A 1990-06-15 1991-06-12 Analogifremgangsmate for fremstilling av terapeutisk aktiv cyklisk amidderivat NO180540B1 (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO19954229A NO307089B1 (no) 1990-06-15 1995-10-23 Analogifremgangsmate for fremstilling av terapeutisk aktive cykliske amidderivater

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15713490 1990-06-15

Publications (5)

Publication Number Publication Date
NO912252D0 NO912252D0 (no) 1991-06-12
NO912252A NO912252A (no) 1991-12-16
NO180540B NO180540B (no) 1997-01-27
NO180540C NO180540C (no) 1997-05-07
NO180540B1 true NO180540B1 (no) 1997-05-26

Family

ID=15642948

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19912252A NO180540B1 (no) 1990-06-15 1991-06-12 Analogifremgangsmate for fremstilling av terapeutisk aktiv cyklisk amidderivat

Country Status (17)

Country Link
US (6) US5292735A (no)
EP (3) EP0468187B1 (no)
JP (2) JP2807577B2 (no)
KR (1) KR940004391B1 (no)
CN (1) CN1045206C (no)
AT (3) ATE170517T1 (no)
AU (2) AU653938B2 (no)
CA (2) CA2044515C (no)
DE (3) DE69129090T2 (no)
DK (2) DK0468187T3 (no)
ES (2) ES2113355T3 (no)
FI (1) FI114797B (no)
HU (2) HU216188B (no)
NO (1) NO180540B1 (no)
NZ (2) NZ238534A (no)
PT (1) PT97993B (no)
ZA (1) ZA914423B (no)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2807577B2 (ja) * 1990-06-15 1998-10-08 エーザイ株式会社 環状アミド誘導体
FR2677019B1 (fr) * 1991-05-27 1994-11-25 Pf Medicament Nouvelles piperidines disubstituees-1,4, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5462934A (en) * 1992-03-09 1995-10-31 Takeda Chemical Industries Condensed heterocyclic ketone derivatives and their use
JP3333878B2 (ja) * 1992-04-23 2002-10-15 メレルダウファーマスーティカルズ インコーポレイテッド セロトニン５ｈｔ２拮抗剤としての４‐イミドメチル‐１‐［２’フェニル‐２’オキソエチル‐］ピペリジン類，それらの製法及び治療用途
ATE194982T1 (de) 1992-04-24 2000-08-15 Takeda Chemical Industries Ltd Benzoxazepin-derivate als cholinesterase- inhibitoren
WO1994019342A1 (en) * 1993-02-18 1994-09-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Adenosine incorporation inhibitor
EP0708771B1 (en) * 1993-07-15 1998-10-07 Pfizer Inc. Benzyloxyquinuclidines as substance p antagonists
ATE180780T1 (de) * 1993-08-05 1999-06-15 Hoechst Marion Roussel Inc 2-(piperidin-4-yl, pyridin-4-yl und tetrahydropyridin-4-yl)-benzofuran-7-carbamat derivate, ihre herstellung und verwendung als acetylcholinesterase inhibitoren
FR2750991A1 (fr) * 1996-07-12 1998-01-16 Pf Medicament Nouveaux benzodioxannes et 1-(2h)-benzopyrannes, leur preparation et leur utilisation comme medicament
FR2752732B1 (fr) 1996-08-28 1998-11-20 Pf Medicament Forme galenique a liberation prolongee de milnacipran
DE19708846A1 (de) * 1997-03-05 1998-09-17 Gruenenthal Gmbh Neue Benzoxazindionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP1118322A4 (en) 1998-09-30 2004-10-20 Takeda Chemical Industries Ltd MEDICINES FOR IMPROVING BUBBLE EMPTYING STRENGTH
US20040192669A1 (en) 2000-04-13 2004-09-30 Rosenfeld Mark J. Novel compounds for use in weight loss and appetite suppression in humans
US7794761B2 (en) * 2000-04-13 2010-09-14 Seroctin Research & Technology, Inc. Methods for inducing anti-anxiety and calming effects in animals and humans
CA2482551C (en) * 2002-04-18 2009-08-11 Schering Corporation 1-(4-piperidinyl) benzimidazolones as histamine h3 antagonists
US7524877B2 (en) 2003-11-20 2009-04-28 Seroctin Research & Technology, Inc. Compounds for use in weight loss and appetite suppression in humans
GB0507695D0 (en) * 2005-04-15 2005-05-25 Novartis Ag Organic compounds
JP2009531323A (ja) * 2006-03-20 2009-09-03 カウンシル オブ サイエンティフィック アンド インダストリアル リサーチ アセチルコリンエステラーゼ阻害剤として有用な薬剤組成物
US8278302B2 (en) 2009-04-08 2012-10-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted piperidines as CCR3 antagonists
WO2011100373A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
UA109290C2 (uk) 2010-10-07 2015-08-10 Спільні кристали і солі інгібіторів ccr3
MX346185B (es) 2010-11-15 2017-03-10 Agenebio Inc Derivados de piridazina, composiciones y metodos para tratar deterioro cognitivo.
US8680280B2 (en) 2012-04-02 2014-03-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacturing of CRR inhibitors
US10213421B2 (en) 2012-04-04 2019-02-26 Alkahest, Inc. Pharmaceutical formulations comprising CCR3 antagonists
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
EP2968237A4 (en) 2013-03-15 2016-08-31 Univ Johns Hopkins METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION
CN105142623A (zh) 2013-03-15 2015-12-09 艾吉因生物股份有限公司 用于改善认知功能的方法和组合物
CN103224498B (zh) * 2013-05-07 2015-10-28 陈定奔 两种唑并喹唑啉酮稠杂环的新合成方法
CA3123897C (en) 2013-12-20 2024-02-06 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
LT3102576T (lt) 2014-02-03 2019-08-12 Vitae Pharmaceuticals, Llc Ror-gama dihidropirolopiridino inhibitoriai
UA118989C2 (uk) 2014-10-14 2019-04-10 Вітае Фармасьютікалс, Інк. Дигідропіролопіридинові інгібітори ror-гамма
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US9845308B2 (en) 2014-11-05 2017-12-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Isoindoline inhibitors of ROR-gamma
US10159648B2 (en) 2015-05-22 2018-12-25 Agenebio, Inc. Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
US10815242B2 (en) 2015-06-19 2020-10-27 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US10301261B2 (en) 2015-08-05 2019-05-28 Vitae Pharmaceuticals, Llc Substituted indoles as modulators of ROR-gamma
US11008340B2 (en) 2015-11-20 2021-05-18 Vitae Pharmaceuticals, Llc Modulators of ROR-gamma
TW202220968A (zh) 2016-01-29 2022-06-01 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
US9481674B1 (en) 2016-06-10 2016-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US11505555B2 (en) 2016-12-19 2022-11-22 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
IL298639A (en) 2017-07-24 2023-01-01 Vitae Pharmaceuticals Llc Inhibitors of gamma ror
CN108623610B (zh) * 2018-06-04 2020-08-11 中国科学院化学研究所 一种氮杂*酮化合物及其制备方法
BR112020026062B1 (pt) 2018-06-19 2023-04-04 Agenebio, Inc Compostos derivados de benzodiazepina ou um sal farmaceuticamente aceitavel, isômero ou combinação dos mesmos, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e usos dos mesmos para o tratamento de comprometimento cognitivo, câncer cerebral e psicose da doença de parkinson
CN108658887B (zh) * 2018-06-20 2022-04-05 中南大学 苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮衍生物及其合成方法和用途
US20240132513A1 (en) 2022-08-19 2024-04-25 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3494932A (en) * 1967-06-26 1970-02-10 American Cyanamid Co Aminoalkyl substituted aryl hydantoins
ZA76475B (en) * 1975-03-10 1977-08-31 Ciba Geigy Ag Indolyalkylpiperidines
US4066772A (en) * 1975-07-21 1978-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,3-Dihydro-1-[3-(1-piperidinyl)propyl]-2H-benzimidazol-2-ones and related compounds
DE2639718A1 (de) * 1976-09-03 1978-03-16 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylaethylamine
JPS5344574A (en) * 1976-10-01 1978-04-21 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Hydantoin derivatives
US4174443A (en) * 1977-12-30 1979-11-13 Gaf Corporation Aza-bis-lactams
GR71865B (no) * 1978-03-20 1983-07-07 Ciba Geigy
AU527202B2 (en) * 1978-04-11 1983-02-24 Smith Kline & French Laboratories Limited 2-aminopyrimidones
JPS54160371A (en) * 1978-06-02 1979-12-19 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Novel piperidine derivative and hypotensive agents comprising it
JPS5524155A (en) * 1978-08-10 1980-02-21 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Piperidine derivative having heterocyclic ring at 4-position
US4496567A (en) * 1978-11-13 1985-01-29 Smith Kline & French Laboratories Limited Phenyl alkylaminopyrimidones
JPS5576872A (en) * 1978-12-06 1980-06-10 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Imidazolidinone derivative
US4521418A (en) * 1979-02-21 1985-06-04 Smith Kline & French Laboratories Limited Guanidinothiazolyl derivatives
US4329348A (en) * 1979-02-26 1982-05-11 Ciba-Geigy Corporation N-Oxacyclic-alkylpiperidines as psychostimulants
DE2924064A1 (de) * 1979-06-15 1980-12-18 Boehringer Sohn Ingelheim Neue 1- eckige klammer auf n-phenylalkyl-piperidyl-(4) eckige klammer zu -imidazolidinone-(2) und verfahren zu ihrer herstellung
SE7907121L (sv) * 1979-08-27 1981-02-28 Astra Laekemedel Ab Ftalimidinderivat
JPS5924990B2 (ja) * 1979-11-21 1984-06-13 協和醗酵工業株式会社 新規なピペリジン誘導体
EP0029707B1 (en) * 1979-11-21 1984-02-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Novel piperidine derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
JPS6043064B2 (ja) * 1979-11-28 1985-09-26 ウェルファイド株式会社 新規イソオキサゾ−ル誘導体
JPS56142280A (en) * 1980-04-08 1981-11-06 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Piperidine compound
DE3026534A1 (de) * 1980-07-12 1982-03-18 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim 3,1-benzoxazin-2-one, ihre herstellung und verwendung
JPS5753481A (en) * 1980-09-17 1982-03-30 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 4-hydrouracil-piperidines
ZW21281A1 (en) * 1980-10-01 1981-11-18 Smith Kline French Lab Amine derivatives
US4352933A (en) * 1981-02-06 1982-10-05 Smithkline Beckman Corporation Chemical methods and intermediates for preparing substituted pyrimidinones
US4490369A (en) * 1981-05-19 1984-12-25 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use
DE3119874A1 (de) * 1981-05-19 1982-12-09 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
JPS57212180A (en) * 1981-06-19 1982-12-27 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Tetrahydrofuran(thiophene) compound
US4420615A (en) * 1981-08-24 1983-12-13 Merck & Co., Inc. Substituted pyridopyrimidines as gastric secretion inhibitors
IL66866A (en) * 1982-04-09 1987-08-31 Hoechst Roussel Pharma 1-(3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl)-4-(substituted)-piperazines and-piperidines,a process for the preparation thereof,and pharmaceutical compositions containing them
ZA836995B (en) * 1982-09-30 1984-05-30 Robins Co Inc A H Fused arpmatic oxazepinones and sulfur analogs thereof in a method of counteracting histamine
DE3382028D1 (de) * 1982-09-30 1991-01-10 Robins Co Inc A H Kondensierte aromatische oxazepinone und sulphuranaloge, ihrer herstellung und verwendung als histamin-antagonist.
US4600758A (en) * 1982-11-12 1986-07-15 Mead Johnson & Company Isoindole derivatives
US4495194A (en) * 1982-11-12 1985-01-22 Mead Johnson & Company Antihypertensive isoindole derivatives
JPS5995265A (ja) * 1982-11-19 1984-06-01 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ピロリジン誘導体
US4505911A (en) * 1983-10-13 1985-03-19 Mead Johnson & Company Isoindole diuretic derivatives, compositions and use
JPS60169470A (ja) * 1984-02-10 1985-09-02 Chugai Pharmaceut Co Ltd 新規なフエニルピペラジン誘導体
ZA855563B (en) * 1984-07-30 1986-05-28 Merrell Dow Pharma Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
EP0204349A3 (de) * 1985-06-01 1990-01-03 Dr. Karl Thomae GmbH Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
GB8609331D0 (en) * 1986-04-16 1986-05-21 Pfizer Ltd Anti-arrythmia agents
DE3631013A1 (de) * 1986-09-12 1988-03-24 Thomae Gmbh Dr K Neue naphthylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3640641A1 (de) * 1986-11-28 1988-07-14 Thomae Gmbh Dr K Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
CA1305148C (en) * 1987-08-19 1992-07-14 Hiromu Matsumura Carbamoylpyrrolidone derivatives and drugs for senile dementia
EP0312283A3 (en) * 1987-10-14 1990-05-09 Merck & Co. Inc. Di-or tripeptide renin inhibitors containing lactam conformational restrictions in achpa
DE3738844A1 (de) * 1987-11-16 1989-05-24 Merck Patent Gmbh Analgetikum
JP2699511B2 (ja) * 1988-01-29 1998-01-19 武田薬品工業株式会社 置換アミン類
FI892362A (fi) * 1988-06-01 1989-12-02 Eisai Co Ltd Buten- eller propensyraderivat.
FR2640266B2 (fr) * 1988-07-12 1992-07-10 Synthelabo Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2636065B1 (fr) * 1988-09-08 1993-05-07 Fabre Sa Pierre Nouveaux derives de dihydro-2,3 arylacoylaminoalcoyl-3 4h-benzoxazine-1,3 ones-4, leur preparation et leur application en tant que medicaments utiles en therapeutique
US4910302A (en) * 1988-12-19 1990-03-20 American Home Products Corporation Psychotropic polycyclic imides
JP2777159B2 (ja) * 1988-12-22 1998-07-16 エーザイ株式会社 環状アミン誘導体を含有する医薬
JPH02193992A (ja) * 1989-01-23 1990-07-31 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd キナゾリン誘導体
IL93473A0 (en) * 1989-02-28 1990-11-29 Pfizer Antiinflammatory benzoxazolones
JP2747013B2 (ja) * 1989-05-19 1998-05-06 エーザイ株式会社 ブテン酸又はプロペン酸誘導体
JP2725378B2 (ja) * 1989-05-29 1998-03-11 武田薬品工業株式会社 カルバミド酸エステル誘導体
EP0497843A4 (en) * 1989-10-27 1992-09-23 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (n-phthalimidoalkyl) piperidines
TW197442B (no) * 1990-02-08 1993-01-01 Pfizer
DK37790A (da) * 1990-02-13 1991-08-14 Novo Nordisk As Indolderivater, deres fremstilling og anvendelse
FR2660657B1 (fr) * 1990-04-09 1993-05-07 Adir Nouveaux derives du 3-aminochromane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JP2807577B2 (ja) * 1990-06-15 1998-10-08 エーザイ株式会社 環状アミド誘導体
DE69415391T2 (de) * 1993-05-26 1999-08-26 Sumitomo Pharma Chinazolinonderivate

Also Published As

Publication number Publication date
EP0677516B1 (en) 1998-09-02
EP0468187B1 (en) 1998-03-18
DE69129090D1 (de) 1998-04-23
US5521182A (en) 1996-05-28
US5919778A (en) 1999-07-06
EP0742216A3 (en) 1997-05-28
FI912851A0 (fi) 1991-06-13
PT97993B (pt) 1998-11-30
AU653938B2 (en) 1994-10-20
EP0468187A2 (en) 1992-01-29
CA2044515A1 (en) 1991-12-16
CA2044515C (en) 1997-05-20
NO912252D0 (no) 1991-06-12
KR940004391B1 (en) 1994-05-25
JPH04235161A (ja) 1992-08-24
ATE164156T1 (de) 1998-04-15
NZ272015A (en) 1999-07-29
EP0677516A1 (en) 1995-10-18
ES2123858T3 (es) 1999-01-16
CN1057262A (zh) 1991-12-25
HU211895A9 (en) 1995-12-28
NO912252A (no) 1991-12-16
ZA914423B (en) 1992-03-25
CA2175502C (en) 2001-07-10
DK0677516T3 (da) 1999-06-07
US5504088A (en) 1996-04-02
DE69132827T2 (de) 2002-06-27
EP0742216A2 (en) 1996-11-13
HU216188B (hu) 1999-05-28
ES2113355T3 (es) 1998-05-01
JP2807577B2 (ja) 1998-10-08
JP3224187B2 (ja) 2001-10-29
KR920000754A (ko) 1992-01-29
DE69130120D1 (de) 1998-10-08
DK0468187T3 (da) 1999-01-11
FI912851A (fi) 1991-12-16
US5654308A (en) 1997-08-05
HUT61742A (en) 1993-03-01
AU1024695A (en) 1995-03-30
ATE209198T1 (de) 2001-12-15
FI114797B (fi) 2004-12-31
DE69132827D1 (de) 2002-01-03
NO180540C (no) 1997-05-07
EP0742216B1 (en) 2001-11-21
CN1045206C (zh) 1999-09-22
AU680704B2 (en) 1997-08-07
AU7813691A (en) 1991-12-19
US5620976A (en) 1997-04-15
PT97993A (pt) 1992-03-31
ATE170517T1 (de) 1998-09-15
DE69129090T2 (de) 1998-08-06
EP0468187A3 (en) 1992-04-15
JPH0899974A (ja) 1996-04-16
US5292735A (en) 1994-03-08
CA2175502A1 (en) 1991-12-16
HU911986D0 (en) 1991-12-30
NO180540B (no) 1997-01-27
DE69130120T2 (de) 1999-02-18
NZ238534A (en) 1995-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO180540B1 (no) Analogifremgangsmate for fremstilling av terapeutisk aktiv cyklisk amidderivat
EP0579263B1 (en) 1,4-Substituted piperidines as acetylchozinesterase inhibitors and their use for the treatment of Alzheimer&#39;s disease
JP4339547B2 (ja) １−アロイル−ピペリジニルベンズアミジン
KR20100046060A (ko) 치료적 이속사졸 화합물
US6071932A (en) Carbazolypiperines as GABA uptake inhibitors
BRPI0411713B1 (pt) Compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que compreendem os mesmos, método para tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com dpp-iv e sua utilização
RU2336273C2 (ru) Амидное производное
US5447928A (en) Benzoxazine derivatives and their application in therapy
NZ243013A (en) ((arylalkylpiperidin-4-yl)methyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2h)-acenaphthylen-1- one derivatives and pharmaceutical compositions thereof
EP0497303B1 (en) Carbamic acid derivatives and method for preparing the same
FR2702214A1 (fr) Nouveaux composés (aryl(alkyl)carbonyl)-hétérocycliques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
RU2605931C2 (ru) Фторзамещенные циклические аминосоединения и способы их получения, фармацевтические композиции и их применения
NO174504B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme derivater av 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-oxim
US5434179A (en) Method for improving brain function using cholinesterase-inhibiting aminoketone compounds
JP3220225B2 (ja) グアニジノフェノール誘導体
NO179519B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av 3-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-4-pyridinaminer og derivater derav
KR20070094949A (ko) 2-(시클릭 아미노카르보닐)인돌린 유도체 및 그것을함유하는 약제학적 조성물
JPH06306052A (ja) キノリンまたはキナゾリン誘導体を含有する医薬組成物およびそれに用いる新規化合物
JP3113447B2 (ja) アミノカルボン酸誘導体、その製造方法および用途
MXPA06009656A (en) Indanol derivative
JPH04120069A (ja) トロポロン誘導体およびこれを有効成分とする虚血性疾患の予防・治療剤
KR20020042619A (ko) 황산모노-[3-(｛1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일｝-하이드록시-메틸)-2-메톡시-페닐]에스테르

Legal Events

Date Code Title Description
CREP Change of representative

Representative=s name: JK THORSENS PATENTBUREAU AS, POSTBOKS 9276 GRONLAN

MK1K Patent expired