NO174504B

NO174504B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme derivater av 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-oxim

Info

Publication number: NO174504B
Application number: NO883521A
Authority: NO
Inventors: Giulio Galliani; Fernando Barzaghi; Carla Bonetti; Emilio Toja
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1987-08-21
Filing date: 1988-08-08
Publication date: 1994-02-07
Also published as: KR890003692A; KR960014998B1; HU201012B; HU211913A9; US4921868A; IT8721687A0; NZ225902A; ATE71938T1; NO883521L; DK457388A; IE61537B1; IE882538L; NO174504C; EP0308283B1; AU608643B2; FI883869A; DE3867986D1; PT88302B; AU2110088A; PT88302A

Abstract

Nye terapeutisk virksomme derivater av 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-oxim med den generelle formel (I):. hvor Rbetegner et hydrogenatom, et rettkjedet, forgrenet eller syklisk alkylradikal som kan være mettet eller umettet og inneholder inntil 8 carbonatomer, og R betegner et rettkjedet, forgrenet eller syklisk alkylradikal som er mettet eller umettet og inneholder inntil 18 carbonatomer, og som eventuelt er substituert, et arylradikal som inneholder inntil 14 carbonatomer, og som eventuelt er substituert, et aralkyl-radikal som inneholder inntil 18 carbonatomer, og som eventuelt er substituert,. eller et alkylsulfonylradikal inneholdende inntil 18 carbonatomer, samt addisjonssaltene av disse forbindelser med organiske eller uorganiske syrer. Forbindelsene oppviser sterk og langvarig cholinomimetisk aktivitet. Fremstillingen av de nye forbindelser er beskrevet.

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye, terapeutisk virksomme derivater av 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-car-boxaldehyd-oxim med den generelle formel (I):

hvor

R' er hydrogen eller Cx_6-alkyl som eventuelt er substituert med en tri-C^-alkylsilylgruppe, eller er C3.4-alkenyl eller adamantyl, og

R er C^-alkyl som eventuelt er substituert med en tri-C^-alkylsilylgruppe eller er en fenyl-, benzyl-eller fenethylgruppe hvor fenylringen eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt blant halogen, <C>1.4-alkyl og C1.4-alkoxy, eller R er C1_4<->

alkyl-sulf onyl-C-^-alkyl,

og addisjonssalter av disse forbindelser med organiske og uorganiske syrer.

De nye forbindelser oppviser meget interessante farmakologiske egenskaper og spesielt en betydelig og langvarig cholinomimetisk virkning ved oral administrering. De oppviser dessuten en sterk dissosiasjon mellom den sentrale aktivitet og den perifere aktivitet, hvilket fremgår av resul-tatene av de tester som er beskrevet lenger fremme.

Det er velkjent at lære- og hukommelsesvanskeligheter hos eldre personer særlig er forbundet med mangler ved det sentrale cholinergiske system, spesielt hva angår senil demens og Alzheimers sykdom. Det er derfor klart at forbindelser som oppviser en sentral cholinergisk virkning, kan anvendes ved terapeutisk behandling av disse sykdommer (Bartus, R.I. Science 217, 408, 1982).

Det er blitt fastslått at arecolin som injiseres intravenøst, har en positiv virkning på pasienter som lider av hukommelsessvikt (Sitaram N. et al. Science 201, 274, 1978)

(Christie J.E. et al. Brit. J. Psychiatry 138, 46, 1981). Den terapeutiske anvendelse av arecolin er imidlertid knyttet til den kjennsgjerning at denne forbindelse oppviser meget svak aktivitet ved oral administrering og har kortvarig virkning.

De nye derivater av 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-oxim som nu er blitt fremstilt, har vist seg å oppvise en sentral cholinomimetisk virkning ved oral administrering som er meget sterkere og mer langvarig enn arecoli-nets. Forbindelsene kan således anvendes som legemidler, spesielt for behandling av Alzheimers sykdom eller av senil demens, og likeledes for behandling av hukommelsessvikt.

De nye derivater av 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-oxim fremstilles ved at: (a) en forbindelse med den generelle formel (II): hvor R' er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse med den generelle formel (III): hvor X er et halogenatom, et paranitrofenoxyradikal eller et radikal RO-C-0-, hvor R er som ovenfor angitt, eller 0 (b) en forbindelse med den generelle formel (IV):

hvor R' er C1.4-alkyl, C3.4-alkenyl, benzyl eller fenethyl, omsettes under oppvarming med en forbindelse med den generelle

formel (III):

hvor X er som ovenfor angitt,

og at en oppnådd forbindelse om ønskes omsettes med en i farmasøytisk henseende akseptabel syre for dannelse av et syreaddisj onssalt.

Når R i formel (I) ovenfor betegner et alkylsulfonylradikal, dreier det seg fortrinnsvis om radikalet -CH2S02CH3,

-CH2CH2S02CH3 eller -CH2CH2CH2S02CH3.

Blant de foretrukne nye forbindelser kan nevnes forbindelsene i hvilke R<1> betegner et alkylradikal inneholdende inntil 4 carbonatomer, f.eks. methyl. Nevnes skal også forbindelsene i hvilke R betegner methyl, allyl, fenyl, 4-klorfenyl, isopropylfenyl eller 3,4-dimethoxyfenyl, og syreaddisjonssaltene av disse forbindelser.

Som foretrukne forbindelser fremstilt ved fremgangs-måten ifølge oppfinnelsen kan nevnes forbindelsene beskrevet i de nedenstående eksempler 2, 4, 6, 13 og 14 og spesielt methyletheren av oximet av 4-klorfenyloxycarbonyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd og addisjonssaltene av denne forbindelse med organiske eller uorganiske syrer.

Blant syreaddisjonssaltene kan nevnes saltene dannet med uorganiske syrer som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med organiske syrer som maursyre, eddiksyre, propionsyre, benzoesyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, citronsyre, oxalsyre, glyoxylsyre, aspartin-syre, alkansulfonsyrer som f.eks. methansulfonsyre eller ethansulfonsyre, og arylsulfonsyrer, som f.eks. benzensulfon-syre eller paratoluensulfonsyre.

De foretrukne av de nye forbindelser er forbindelsene ifølge eksempler 2, 4, 6, 12, 13 og 14 og deres addisjonssalter med syrer som er akseptable i farmasøytisk henseende.

Dosene som anvendes, varierer med sykdomstilstanden, pasienten som behandles og administreringsmetoden og kan være på mellom 10 mg og 300 mg pr. dag, f.eks. på mellom 15 og 150 mg pr. dag, i form av én eller flere enkeltdoser hva angår forbindelsen ifølge eksempel 12, når denne administreres oralt.

Farmasøytiske preparater som inneholder de nye forbindelser, kan foreligge i fast form eller i væskeform, i de farmasøytiske former som det er vanlig å benytte i human-medisinen, f.eks. i form av enkle eller overtrukkede tablet-ter, gelatinbelagte piller, granuler, stikkpiller eller in-jiserbare preparater. De fremstilles i henhold til de vanlige metoder.

De som utgangsmaterialer benyttede forbindelser med formler (II) og (IV) er beskrevet i europeisk patentsøknad EP 0239445.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

Methyletheren av oximet av 1-methoxycarbonyl-l,2,5,6-tetra-hydropyridin-3-carboxaldehyd

Til en oppløsning av 1,5 g 1,2, 5, 6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-0-methyloxim, fremstilt som beskrevet i europeisk patentsøknad EP 239445, i 40 ml benzen settes ved 10°C 1,5 ml triethylamin og - langsomt - 0,83 ml methylklorformiat. Blandingen omrøres i 30 minutter ved romtemperatur, hvoretter det foretas vaskning med 15 ml 5%-ig saltsyre og deretter med vann. Det foretas inndampning til tørrhet under redusert trykk, hvoretter residuet destilleres ved 140°C ved 0,05 mbar. Det erholdes 1,91 g av den forventede forbindelse. Smeltepunkt = 37°C.

Analyse : C9H14N203

Beregnet : C% 54,53 H% 7,12 N% 14,13

Funnet : 54,31 7,17 14,00.

Eksempel 2

Methyletheren av oximet av 1-ethoxycarbonyl-l,2,5,6-tetra-hydropyridin-3-carboxaldehyd

Metode A:

Til en oppløsning av 3,6 g 1-benzyl-l,2,5,6-tetra-hydropyridin-3-carboxaldehyd-0-methyloxim, fremstilt som beskrevet i europeisk patentsøknad EP 239445, i 30 ml diklorethan settes 2 ml ethylklorformiat, og blandingen kokes med tilbakeløpskjøling i tre timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, og den organiske fase vaskes med 20 ml 5%-ig saltsyre og deretter to ganger med 25 ml vann. Oppløsningsmidlet avdampes, og den tilbakeblivende olje destilleres ved 150°C og 0,05 mbar. Det erholdes 1,5 g av den ønskede forbindelse.

Analyse : C10H16<N>2<O>3

Beregnet : C% 56,59 H% 7,60 N% 13,20

Funnet : 56,82 7,66 13,04.

Metode B;

Til en oppløsning av 3,75 g 1,2,5,6-tetrahydropyri-din-3-carboxaldehyd-0-methyloxim, fremstilt som beskrevet i europeisk patentsøknad EP 239445, i 60 ml benzen tilsettes, ved en temperatur som ikke overskrider 10°C, 3,75 ml triethylamin og 2,7 ml ethylklorformiat. Blandingen omrøres i én time ved romtemperatur, hvoretter det foretas tilsetning av 20 ml vann, dekantering og ekstraksjon med benzen. Det foretas så inndampning til tørrhet under redusert trykk, og residuet kromatograferes på silica (elueringsmiddel: ethylacetat-toluen i mengdeforholdet 1:1). Residuet destilleres ved 160-165°C og 0,07 mbar. Det erholdes 5,32 g av den ønskede forbindelse.

Analyse : C10H16N2O3

Beregnet : C% 56,59 H% 7,60 N% 13,20

Funnet : 56,41 7,54 13,31.

Eksempel 3:

Methyletheren av oximet av 1-n-propyloxycarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd

Til en oppløsning av 1,5 g 1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-carboxaldehyd-0-methyloxim i 60 ml benzen settes 1 ,5 ml triethylamin, og mens temperaturen holdes mellom 5 og 10°C tilsettes langsomt 1,23 ml propylklorformiat. Etter 30 minutter ved romtemperatur foretas vaskning med 20 ml 1N saltsyre og deretter med vann. Oppløsningsmidlet avdampes under redusert trykk, og det foretas destillasjon ved 170°C og 0,07 mbar. Det erholdes 2,3 g av den ønskede forbindelse.

Analyse : C11H8N2<O>3

Beregnet : C% 58,39 H% 8,02 N% 12,38

Funnet : 58,12 8,06 12,12.

Eksempel 4:

Methyletheren av oximet av 1-allyloxycarbonyl-1,2,5,6-tetra-hydropyridin-3-carboxaldehyd

Til en oppløsning av 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-O-methyloxim i 40 ml benzen settes ved 5°C 1,5 ml triethylamin og 1,17 ml 2-propenylklorformiat. Blandingen omrøres i 30 minutter ved romtemperatur, hvoretter det foretas behandling med 20 ml 5%-ig saltsyre og deretter to ganger med 20 ml vann. Oppløsningsmidlet avdampes, hvoretter residuet destilleres ved 200°C og 0,08 mbar. Det erholdes 2,25 g av den ønskede forbindelse.

Analyse : C-|iHi6<N>2°3

Beregnet : C% 58,91 H% 7,19 N% 12,49

Funnet : 58,96 7,25 12,41.

Eksempel 5:

Methyletheren av oximet av 1-benzyloxycarbonyl-1,2,5,6-tetra-hydropyridin-3-carboxaldehyd

Metode A:

Til en oppløsning av 8 g 1-benzyl-1,2,5,6-tetra-hydropyridin-3-carboxaldehyd-0-methyloxim i 100 ml benzen settes 23 ml 50%-ig benzylklorformiat i toluen. Blandingen kokes i fire timer, hvoretter den avkjøles og vaskes med 2N saltsyre og deretter med vann. Oppløsningsmidlet avdampes under redusert trykk, hvoretter det .foretas destillasjon ved 200'C og 0,05 mbar. Det erholdes 4,1 g av den ønskede forbindelse.

Metode B:

Til en oppløsning av 1,5 g 1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-carboxaldehyd-0-methyloxim i 20 ml benzen og 1,08 g triethylamin settes langsomt ved 10°C 3,4 ml 50%-ig benzylklorformiat i toluen. Blandingen omrøres i én time ved romtemperatur, hvoretter det foretas vaskning med 5%-ig vandig saltsyre. Oppløsningsmidlet avdampes, hvoretter det foretas destillasjon av residuet ved 230°C og 0,06 mbar. Det erholdes 2,1 g av den ønskede forbindelse.

Analyse : C-| 4H1 6N2O3

Beregnet : C% 65,54 H% 6,72 N% 10,14

Funnet : 65,68 6,61 10,21.

Eksempel 6:

Methyletheren av oximet av 1-fenyloxycarbonyl-1,2,5,6-tetra-hydropyridin-3-carboxaldehyd

Metode A:

Til en oppløsning av 3,3 g 1-methyl-1,2,5,6-tetra-hydropyridin-3-carboxaldehyd-0-methyloxim, fremstilt som beskrevet i europeisk patentsøknad EP 239445 i 30 ml diklorethan settes 4,5 g fenylklorformiat, og blandingen kokes med tilbakeløpskjøling i tre timer."Det uoppløselige stoff frafiltreres (klorhydrat av utgangmaterialet) og inndampes til tørrhet under redusert trykk, hvoretter det foretas kromatografering av residuet på silica (elueringsmiddel: benzen-ethylacetat i mengdeforholdet 8:2). Etter destillasjon ved 220°C og 0,06 mbar erholdes 4 g av den ønskede forbindelse.

Metode B:

Til en oppløsning av 3 g 1-ethyl-1,2,5,6-tetra-hydropyridin-3-carboxaldehyd-O-methyloxim, fremstilt som beskrevet i europeisk patentsøknad EP 239445, i 30 ml diklorethan settes 4,7 ml fenylklorformiat. Blandingen kokes med tilbakeløpskjøling i tre timer, hvoretter det foretas behandling med 20 ml 5%-ig saltsyre og deretter to ganger med 20 ml vann. Oppløsningsmidlet avdampes, hvoretter residuet taes opp i diethylether. Det uoppløselige stoff frafiltreres, og filtratet inndampes til tørrhet. Den tilbakeblivende olje destilleres ved 210°C og 0,03 mbar. Det erholdes 2,18 g av den ønskede forbindelse.

Analyse : C-| 4H1 6N2O3

Beregnet : C% 64,6 H% 6,20 N% 10,76

Funnet : 64,72 6,35 10,65.

Eksempel 7:

Methyletheren av oximet av [1-(2-methylsulfonyl)-ethoxy-carbonyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd

Til en oppløsning av 1,5 g 1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-carboxaldehyd-0-methyloxim i 40 ml vannfritt benzen og 1,5 ml triethylamin, som holdes kjølt ved 5°C, settes 3,1 g (2-methylsulfonyl)-ethyl-4-nitrofenylcarbonat. Etter én times reaksjon ved romtemperatur vaskes den organiske fase med vann, hvoretter det foretas inndampning til tørrhet under redusert trykk. Residuet kromatograferes på silica (elueringsmiddel: ethylacetat). Det erholdes 1,6 g av den ønskede forbindelse, krystallisert fra benzen. Smeltepunkt = 93-94°C.

Analyse : Ci 1 H-| 8N2O5S

Beregnet : C% 45,50 H% 6,25 N% 9,65

Funnet : 45,63 6,29 9,61.

Eksempel 8:

Methyletheren av oximet av 1-adamantyloxycarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd

Til en oppløsning av 1,5 g 1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-carboxaldehyd-0-methyloxim i 40 ml benzen og 1,5 ml triethylamin settes ved 5°C 2,13 g adamantylfluorformiat. Etter 15 minutter ved romtemperatur foretas vaskning med 2N saltsyre og deretter med vann. Det foretas inndampning til tørrhet under redusert trykk og krystallisering fra hexan. Det erholdes 2,6 g av den ønskede forbindelse. Smeltepunkt = 105-106°C.

Analyse : C18H26N2C>3

Beregnet : C% 67,90 H% 8,23 N% 8,80

Funnet : 68,02 8,28 8,76.

Eksempel 9:

Methyletheren av oximet av 1-isopropyloxycarbonyl-1 ,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd

Til en blanding av 1,4 g 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-0-methyloxim og 1,01 g vannfritt triethylamin i 30 ml benzen settes ved 10PC 1,22 g isopropylklorformiat i benzenoppløsning. Blandingen omrøres i 30 minutter ved romtemperatur, hvoretter det foretas dekantering, vaskning av den organiske fase, inndampning til tørrhet og kromatografering av residuet på silica (elueringsmiddel: toluen-ethylacetat i mengdeforholdet 8:2). Residuet destilleres ved 180°C og 0,08 mbar. Det erholdes 1,35 g av den ønskede forbindelse. Smeltepunkt = 40-41°C.

Analyse : CiiHi8N2°3

Beregnet : C% 58,39 H% 8,02 N% 12,38

Funnet : 58,19 8,13 12,54.

Eksempel 10:

Methyletheren av oximet av 1-butyloxycarbonyl-1,2,5,6-tetra-hydropyridin-3-carboxaldehyd

Til en oppløsning av 1,5 g 1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-carboxaldehyd-0-methyloxim i 20 ml benzen og 1 ,2

g triethylamin settes ved 10°C 1,46 g butylklorformiat. Blandingen omrøres i to timer ved romtemperatur, hvoretter det vaskes med 2N saltsyre. Etter inndampning til tørrhet destilleres residuet ved 220'C og 0,08 mbar. Det erholdes 1,85 g av den ønskede forbindelse.

Analyse : C12H20N2<O>3

Beregnet : C% 59,98 H% 8,39 N% 11,66

Funnet : 59,72 8,49 11,77.

Eksempel 11:

Methyletheren av oximet av 1 -12-(fenyl)-ethyloxy]-carbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd

Til en blanding av 1,4 g 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-0-methyloxim og 1,01 g triethylamin i 40 ml benzen settes ved 10°C 1,85 g [(2-fenyl)-ethyl]-klorformiat. Etter 30 minutter ved romtemperatur foretas vaskning med fortynnet saltsyre og inndampning til tørrhet. Det foretas rensning ved kromatografering på aluminiumoxyd (elueringsmiddel: cyclohexan-ethylacetat i mengdeforholdet 9:1) og deretter destillasjon av residuet ved 250°C og 0,07 mbar.

Det fåes 2,2 g av den ønskede forbindelse.

Analyse : C16H20N2<O>3

Beregnet : C% 66,65 H% 6,99 N% 9,72

Funnet : 66,51 7,10 9,79.

Eksempel 12:

Methyletheren av oximet av 1-paraklorfenyloxycarbonyl-1 ,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd

Til en blanding av 1,4 g 1 ,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-0-methyloxim og 1,01 g triethylamin i 40 ml benzen settes ved 10°C 1,91 g p-klorfenylklorformiat (J. Am. Chem. Soc. 47, 2607) i 30 ml benzen. Etter tre timer ved romtemperatur foretas vaskning med fortynnet saltsyre og inndampning til tørrhet. Det foretas så rensning ved kromato-graf ering på aluminiumoxyd (elueringsmiddel: cyclohexan-ethylacetat i mengdeforholdet 7:3). Det fåes 1,9 g av den ønskede forbindelse, krystallisert fra cyclohexan. Smeltepunkt 96-98°C.

Analyse : Ci4H15N2O3

Beregnet : C% 57,05 H% 5,13 N% 9,51

Funnet : 56,78 4,97 9,37.

Eksempel 13:

Methyletheren av oximet av 1-p-isopropylfenyloxycarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd

Til 1,4 g 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carbox-aldehyd-O-methyloxim i 40 ml benzen"og 1,01 g triethylamin settes ved 10°C 1,99 g p-isopropylfenylklorformiat (britisk patentskrift nr. 798 659) oppløst i 20 ml benzen. Etter henstand natten over ved romtemperatur foretas vaskning med fortynnet saltsyre og deretter inndampning til tørrhet. Det foretas rensning ved kromatografering på aluminiumoxyd (elueringsmiddel: cyclohexan-ethylacetat i mengdeforholdet 9:1). Det fåes etter krystallisering fra cyclohexan 2 g av den ønskede forbindelse. Smeltepunkt 100-102°C.

Analyse : O17H22N2<O>3

Beregnet : C% 67,53 H% 7,33 N% 9,27

Funnet : 67,70 7,44 9,14.

Eksempel 14:

Methyletheren av oximet av 1-(3,4-dimethoxyfenyloxycarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd

Til en oppløsning av 1,2 g 1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-carboxaldehyd-0-methyloxim i 20 ml benzen og 1,2 ml triethylamin settes 1,86 g 3,4-dimethoxyfenylklorformiat. Blandingen omrøres i 45 minutter, hvoretter det vaskes med 10%-ig saltsyre og foretas inndampning til tørrhet. Residuet kromatograferes på aluminiumoxyd (elueringsmiddel: cyclohexan-ethylacetat i mengdeforholdet 7:3). Det fåes 1,85 g av den ønskede forbindelse, krystallisert fra cyclohexan. Smeltepunkt = 143-145°C.

Analyse : C16H20<N>2<O>5

Beregnet : C% 59,99 H% 6,29 N% 8,75

Funnet : 60,24 6,21 8,61.

Eksempel 15:

2-propynyletheren av oximet av 1-ethyloxycarbony1-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd

Til en oppløsning av 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-0-(2-propynyloxim, fremstilt som beskrevet i europeisk patentsøknad EP 239 445, i 50 ml benzen settes ved 5°C 1,42 ml triethylamin og 1,02 ml 95%-ig ethylklorformiat. Det foretas omrøring i 30 minutter og deretter vaskning med vann og inndampning til tørrhet under redusert trykk. Det foretas så kromatografering på aluminiumoxyd (elueringsmiddel: benzen-diethylether i mengdeforholdet 1:1). Det foretas inndampning til tørrhet og opptagelse i benzen, behandling med natriumsulfat og aktivt kull, filtrering og inndampning til tørrhet under redusert trykk. Det fåes 1,95 g av den ønskede forbindelse. Smeltepunkt = 55°C.

Analyse : C-| 2H1 6N2°3

Beregnet : C% 61 ,00 H% 6,83 N% 11,86

Funnet : 61,23 6,66 11,71.

Eksempel 16:

Methyletheren av oximet av 1-tert-butyloxycarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd

Til en oppløsning av 1,5 g 1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-carboxaldehyd-0-methyloxim i 40 ml benzen settes 1,5 ml triethylamin. Det foretas kjøling til 5°C, og det tilsettes 2,33 g tert-butylcarbonat. Etter ti minutter ved romtemperatur foretas vaskning med 2N saltsyre og deretter med vann. Etter inndampning under redusert trykk isoleres produktet ved å destilleres ved 150°C og 0,07 mbar. Det erholdes 2,2 g av den ønskede forbindelse.

Analyse : C-|2H20N2°3

Beregnet : C% 59,83 H% 8,5 N% 11,49

Funnet : 60,00 8,39 11,66.

Eksempel 17:

Methyletheren av oximet av 1 -(2-trimethylsilylethyloxy-carbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd

Til en oppløsning av 1,5 g 1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-carboxaldehyd-0-methyloxim i 40 ml benzen og 1,5

ml triethylamin settes ved 5°C 3,03 g (2-trimethylsilyl)-

ethyl-paranitrofenylcarbonat. Blandingen omrøres i tre timer ved romtemperatur, hvoretter det vaskes med vann og foretas inndampning i vakuum. Etter rensning ved kromatografering på silica (elueringsmiddel: benzen-diethylether i mengdeforholdet 1:1) isoleres produktet ved destillasjon ved 220°C og 0,08 mbar. Det erholdes 2,3 g av den ønskede forbindelse.

Analyse : C<| 31124^0381

Beregnet : C% 54,89 H% 8,50 N% 9,85

Funnet : 54,85 8,59 9,76.

FARMAKOLOGISKE UNDERSØKELSER

Akutt toksisitet

Forsøket utføres på hanmus (CD-| Charles Rivers) av vekt 22-24 g, som har fastet i 16 timer. Forbindelsene administreres oralt i doser på 1000, 500, 250, 125 og 62 mg/kg. Dødeligheten de første syv dager etter behandlingen noteres.

Forsøk med ileum isolert fra marsvin

Det taes ut fragmenter av ileum fra marsvin avlivet ved halshugging. Den isolerte ileum anbringes i 10 ml Tyrode-oppløsning ved 37°C og luftes med en blanding av oxygen (95%) og carbonsyre (5%). Sammentrekningene som skyldes forbindelsene, registreres ved hjelp av en opptaker som er forbundet med en polygraf. Forbindelsene som skal testes, — 3 -8 tilsettes i konsentrasjoner mellom 1,10 og 1,10 M/l.

Forbindelsene som oppviser en sammentrekkende virkning, testes mot atropin og hexamethonium for å fastslå om aktiviteten er av "muscarinisk" eller "nicotinisk" type.

Forbindelsenes eventuelle antagonistiske aktivitet testes mot acetylcholin.

Den agonistiske aktivitet uttrykkes som pD2 (den negative logaritme til den dose som gir 50% av den maksimale virkning).

Den antagonistiske virkning uttrykkes som DE50 (den dose som reduseres med 50% den maksimale respons som frem-bringes av acetylcholin).

Diarrhoea- aktivitet

Testen utføres på hanmus (CD-) Charles Rivers) av vekt 25-30 g, som har fastet i seks timer. Forbindelsen administreres oralt, oppløst til 5% i methocel, ved hjelp av en oesophagus-sonde.

Kontrolldyrene mottar kun eksipienten.

Etter behandlingen anbringes dyrene hver for seg i bur hvis bunn er dekket med trekkpapir, og de observeres i 30, 60, 120 og 180 minutter.

Trekkpapirene skiftes etter hver observasjon.

Konsistensen av avføringen vurderes etter metoden ifølge Randall og Baruth (Arch. Int. Pharmacodyn. 220, 94, 1976), idet den følgende tallskala benyttes.

0 : fast konsistens.

1 : litt myk avføring med eller uten fuktig ring.

2 : litt myk avføring med tilstedeværelse av en klart avgrenset fuktig sirkel. 3 : myk avføring med tilstedeværelse av en stor, fuktig sirkel. 4 : avføring uten konsistens, med tilstedeværelse av en meget stor fuktig sirkel.

For hver forbindelse noterte man den dose som frambragte en diaré hos 50% av dyrene etter metoden ifølge Miller og Tainter (Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 57, 261, 1944).

Hypothermisk aktivitet

Testen utføres på hanmus (CD-] Charles Rivers) av vekt 25-30 g, som har fastet i seks timer.

Kroppstemperaturen noteres ved hjelp av et termo-element anbragt ca. 5 cm inn i rectum og forbundet med en elektrisk temperaturskriver.

Forbindelsene administreres oralt eller subkutant, og temperaturene noteres på tidspunktene 0 og 30 minutter, 1 time, 2 timer og 2,5 time etter behandlingen.

Man vurderer graden av hypothermisk aktivitet som forskjellen mellom de behandlede dyr og kontrolldyrene, og man bestemmer den dose som er nødvendig for å redusere kroppstemperaturen med 1°C.

Endring av kroppstemperaturen

Varigheten av virkningen av forbindelsene bestemmes ved bruk av doser som er i stand til å redusere temperaturen med fra 1°C til 1,5°C.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-oxim med den generelle formel (I): R' er hydrogen eller C^-alkyl som eventuelt er substituert med en tri-C1.4-alkylsilylgruppe, eller er C3_4-alkenyl eller adamantyl, og R er C-L.g-alkyl som eventuelt er substituert med en tri-C-^-alkylsilylgruppe eller er en f enyl-, benzyl-eller fenethylgruppe hvor fenylringen eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt blant halogen, C1.4-alkyl og C1.4-alkoxy, eller R er C^-alkyl-sulf onyl-C1.4-alkyl, og addisjonssalter av disse forbindelser med organiske og uorganiske syrer, karakterisert ved at (a) en forbindelse med den generelle formel (II): hvor R' er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse med den generelle formel (III): hvor X er et halogenatom, et paranitrofenoxyradikal eller et radikal RO-C-0-, hvor R er som ovenfor angitt, eller 0 (b) en forbindelse med den generelle formel (IV): hvor R' ' er C1_4-alkyl, C3_4-alkenyl, benzyl eller fenethyl, omsettes under oppvarming med en forbindelse med den generelle formel (III): hvor X er som ovenfor angitt, og at en oppnådd forbindelse om ønskes omsettes med en i farmasøytisk henseende akseptabel syre for dannelse av et syreaddisjonssalt.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av methyletheren av oximet av 4-paraklorfenyloxycarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd og i farmasøytisk henseende akseptable addisjonssalter derav med organiske og uorganiske syrer, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer benyttes.