HU211913A9 - 1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxaldehyde oxime derivatives, process for their preparation, their use as pharmaceutical compounds and compositions containing them - Google Patents

1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxaldehyde oxime derivatives, process for their preparation, their use as pharmaceutical compounds and compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU211913A9
HU211913A9 HU95P/P00578P HU9500578P HU211913A9 HU 211913 A9 HU211913 A9 HU 211913A9 HU 9500578 P HU9500578 P HU 9500578P HU 211913 A9 HU211913 A9 HU 211913A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
addition salts
organic
inorganic acids
Prior art date
Application number
HU95P/P00578P
Other languages
English (en)
Inventor
Emilio Toja
Fernando Barzaghi
Carla Bonetti
Giulio Galliani
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of HU211913A9 publication Critical patent/HU211913A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya új l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-oxim-származékok, eljárás előállításukra, valamint gyógyszerként történő alkalmazásuk.
A találmány tárgya (I) általános képletű vegyületek. Az (I) általános képletben
R’ jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú vagy gyűrűs, telített vagy telítetlen alkilcsoport; és
R jelentése adott esetben szubsztituált, legfeljebb 18 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú vagy gyűrűs, telített vagy telítetlen alkilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése legfeljebb 18 szénatomos alkil-szulfonilcsoport vagy egy SiAlk3 általános képletű csoport, amelyben Alk jelentése 1^1 szénatomos alkilcsoport; vagy adott esetben egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált fenil-, benzilvagy fenetilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése halogénatom, metil-, etil-, egyenes vagy elágazó szénláncú propil-, egyenes vagy elágazó szénláncú butil-, metoxi-, etoxi-, egyenes vagy elágazó szénláncú propoxi- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú butoxicsoport.
A találmány vonatkozik az (I) általános képletű vegyületek szerves vagy szervetlen savakkal alkotott addíciós sóira is.
A savaddíciós sók képzésére alkalmas savak lehetnek ásványi savak, így a sósav, bróm-hidrogénsav, kénsav vagy foszforsav; vagy szerves savak, például a hangya-, ecet-, propion-, benzoe-, malein-, fumár-, borostyánkő-, borkő-, citrom-, oxál-, glioxil- vagy aszparaginsav; valamint alkánszulfonsavak, így a metán-, etánszulfonsav és arilszulfonsavak, így benzol- és p-toluolszulfonsav.
Ha R jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú telített csoport, akkor ez előnyösen metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, η-pentil-, n-hexil-, tercbutil-, neopentil- vagy adamantilcsoport.
Ha R’ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, telített alkilcsoport, akkor ez előnyösen metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, η-pentil-, tercbutil-, neopentil- vagy n-hexil-csoport.
Ha R vagy R’jelentése telítetlen alkilcsoport, akkor ez például előnyösen a kettős kötést tartalmazó vinil-, allil-, 1,1-dimetil-allil- vagy 2-butenil-csoport; vagy a hármas kötést tartalmazó etinil- vagy propinilcsoport.
Ha R vagy R’ jelentése cikloalkil- (gyűrűs alkiljcsoport, akkor ez előnyösen ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, ciklopropil-metil-, ciklobutilmetil-, ciklopentil-metil- vagy ciklohexil-metil-csoport.
Amikor R jelentése egy vagy több halogénatommal szubsztituált fenil-, benzil- vagy fenetilcsoport, akkor előnyösen egy vagy több klór- vagy brómatom a helyettesítő.
Amikor R jelentése alkilszulfonilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, akkor előnyösen -CH2SO2CH3, -CH2CH2SO2CH3 vagy -CH2CH2CH2SO2CH3 csoportról van szó.
A találmány szerinti vegyületek egy előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, amelyek képletében
R’ 1^1 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen alkilcsoportot, például metilcsoportot jelent.
A találmány szerinti vegyületek egy másik előnyös csoportjában R jelentése 1^1 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen alkilcsoport, például metilcsoport vagy allilcsoport; továbbá fenilcsoport vagy a fentiekben definiált szubsztituált fenilcsoport, így 4-klór-fenil-, izopropil-fenil- vagy 3,4-dimetoxi-fenil-csoport.
Előnyösek a fentebb említett előnyös vegyületek ásványi vagy szerves savakkal képzett addíciós sói is.
A találmány szerinti eljárással előállított előnyös vegyületek például a 2., 4., 6., 13. és 14. példákban leírt vegyületek, különösen az l-[(4-klór-fenil)-oxikarbonil]-l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehidoxim-metil-észter, valamint e vegyületek szerves vagy szervetlen savakkal alkotott addíciós sói.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek igen érdekes farmakológiai sajátságokat mutatnak: különösen figyelemreméltó orális adagolás után kiváltott, hosszantartó kolinomimetikus (kolinerg) hatásuk.
Megjegyezzük továbbá, hogy a találmány szerinti vegyületek kolinerg hatása elsősorban központi területen jelentkezik, (a perifériás hatással szemben), amint ezt az alábbi vizsgálatokkal igazoltuk.
Jól ismert, hogy idős egyének tanulási nehézségei és memóriazavarai elsősorban a központi kolinerg rendszer hiányos működésével hozhatók kapcsolatba; ez különösen érvényes az aggkori elmegyengeségre és az Alzheimer-betegségre.
Ennek alapján nyilvánvaló, hogy központi kolinerg hatású anyagok a fenti betegségek kezelésére terápiásán alkalmazhatók [R. I. Bartus: Science 277 408 (1982)].
Kimutatták, hogy intravénás úton adagolt arekolin kedvező hatást fejt ki memóriazavarokban szenvedő betegekre [N. Sitaram és munkatársai: Science 207, 274 (1978); J. E. Christie és munkatársai: rit. J. Psychiatry, 138,46 (1981)].
Az arekolin terápiás alkalmazását korlátozza az a tény, hogy orális adagolás után e vegyület hatása igen gyenge és rövid ideig tart.
A találmány szerinti vegyületek orális adagolás után az arekobnnál sokkal erősebb és tartósabb központi kolinerg hatást váltanak ki.
Mindezek alapján a találmány szerinti vegyületek gyógyszerként alkalmazhatók különösen az Alzheimer-betegség, aggkori elmegyengeség és memóriazavarok kezelésére. E célra előnyös hatóanyagok a 2., 4., 6., 12., 13. és 14. példákban leírt vegyületek, valamint azok gyógyászati szempontból elfogadható savakkal alkotott savaddíciós sói. Ez az alkalmazás is találmányunk tárgyát képezi.
Az adagolás során alkalmazott mennyiségek az adott betegség, a kezelésre szoruló egyén és az adagolás módja szerint változnak: például naponta 10 mg-tól 300 mg-ig terjedő, előnyösen naponta 15-150 mg 12. példában leírt vegyületet adagolhatunk orális úton, naponta egyszer vagy több részletre elosztva.
HU 211 913 A9
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek gyógyászati készítményekké alakíthatók. E gyógyászati készítmények, amelyek szintén találmányunk tárgyát képezik, szilárdak vagy folyékonyak, és általában az embergyógyászatban jelenleg is alkalmazott formában lehetnek. Ilyen készítmények például az egyszerű vagy cukorbevonatos tabletták, kapszulák, szemcsék, végbélkúpok és befecskendezhető (injekciós) készítmények. E készítményeket a szokásos módon állíthatjuk elő.
A készítmények előállítása során a gyógyszerkészítésben általánosan alkalmazott vivő- és segédanyagokat használjuk, ilyenek például: a talkum, gumiarábikum, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, kakaóval, vizes és nemvizes vivőanyagok, állati vagy növényi eredetű zsíranyagok, paraffin-származékok, glikolok, valamint különböző nedvesítő-, diszpergáló- és emulgeálószerek, továbbá tartósítószerek.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amelyben R’ jelentése a fentiekben meghatározott, a -CO2R általános képletű csoport - amelyben R jelentése a fentiekben meghatározott - bevezetésére alkalmas alkoxi-karbonilező reagenssel kezelünk, majd kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet valamilyen savval savaddíciós sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös megvalósítási módja szerint úgy járunk el, hogy (III) általános képletű alkoxi-karbonilező reagenst alkalmazunk, ahol a (III) általános képletben X jelentése halogénatom, 4-nitro-fenoxi-csoport vagy RO-C(=O)-O- csoport, ahol R jelentése a fentiekben meghatározott.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából a találmány szerinti úgy is eljárhatunk, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol R” jelentése 1^4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú vagy gyűrűs, telített vagy telítetlen alkilcsoport, vagy legfeljebb 14 szénatomos benzil- vagy fenetilcsoport olyan reagenssel kezelünk, amely alkalmas az R” csoport lehasítására, és a -C(=O)-OR csoport bevezetésére, amelyben R jelentése a fentiekben meghatározott, majd kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet valamilyen savval savaddíciós sóvá alakítjuk.
Ez utóbbi eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint egy (III) általános képletű reagenst alkalmazunk, és a reakciót melegítés közben hajtjuk végre.
A (II) és (IV) általános képletű vegyületeket leírják és igénylik a 0 239 445 számú publikált, európai szabadalmi bejelentésben.
A találmány szerinti eljárást az alábbi nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük.
1. példa
-(Metoxi-karbonil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3karboxaldehid-oxim-metil-éter előállítása
1,5 g l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehidoxim-metil-éter (előállítását lásd a fentebb idézett 0 239 445 számú, publikált európai szabadalmi bejelentésben), 40 ml benzol és 1,5 ml trietil-amin oldatához 10 °C hőmérsékleten lassú ütemben 0,83 ml metil(klór-formiát)-ot adagolunk, és utána az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután előbb 15 ml 5%-os sósavoldattal, majd vízzel mossuk, és utána vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vákuumban frakcionálva 1,91 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 140 °C/5 Pa, op.: 37 °C.
Elemzés: a C9H14N2O3 összegképlet alapján: számított: C 54,53; H7,12; N 14,13%;
talált: C 54,31; H7,17; N 14,00%.
2. példa l-(Etoxi-karbonil)-l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-oxim-metil-éter előállítása
A) módszer:
3,6 g l-benzil-l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-oxim-metil-éter (előállítását lásd a fentebb idézett 0 239 445 számú, publikált európai szabadalmi bejelentésben) és 30 ml diklór-etán oldatához 2 ml etil-(klór-formiát)-ot adunk, és az elegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet 20 ml 5%-os sósavval, majd kétszer 25 ml vízzel mossuk utána az oldószert lepároljuk, és az olaj szerű maradékot frakcionáltan desztilláljuk. így 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 150 °C/5 Pa.
Elemzés: a Ci0H16N2O3 összegképlet alapján: számított: C 56,59; H 7,60; N 13,20%;
talált: C 56,62; H 7,66; N 13,04%.
B) módszer:
3,75 g l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehidoxim-metil-éter, 60 ml benzol és 3,75 ml trietil-amin oldatához 10 °C alatti hőmérsékleten 2,7 ml etil-(klórformiát)-ot adagolunk, utána a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml vizet adunk hozzá, dekantáljuk, benzollal extraháljuk, és a szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etilacetát és toluol 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Az így kapott terméket frakcionáltan desztillálva 5,32 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 160-165 °C/7 Pa.
Elemzés: a C10H16N2O3 öszegképlet alapján: számított: C 56,59; H 7,60; N 13,20%;
talált: C 56,41; H 7,54; N 13,31%.
3. példa
-(n-Propil-oxi-karbonil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin3-karboxaldehid-oxim-metil-éter előállítása
1,5 g l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehidoxim-metil-éter, 60 ml benzol és 1,5 ml trietil-amin oldatához 5-10 °C hőmérsékleten 1,23 ml propil-(klórformiát)-ot csepegtetünk lassú ütemben. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig állni hagyjuk, majd előbb 20 ml 1 n sósavoldattal, utána vízzel mossuk, az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot frakcionáltan desztilláljuk. így 2,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 170 °C/7 Pa.
HU 211 913 A9
Elemzés: a CnH8N2O3 összegképlet alapján: számított:C 58,39; H 8,02; N 12,38%;
talált:C 58,12; H 8,06; N 12,12%
4. példa
-(Allil-oxi-karbonil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3kaboxaldeid-oxim-metil-éter előállítása l,2,5,6-Tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-oximmetil-éter; 40 ml benzol és 1,5 ml trietil-amin oldatához 1,17 ml 2-propenil-(klór-formiát)-ot csepegtetünk, az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd előbb 20 ml 5%-os sósavval, és utána 20 ml vízzel mossuk. Az oldószer lepárlása után kapott maradékot frakcionáltan desztillálva 2,25 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 200 °C/8 Pa.
Elemzés: a CnH16N2O3 összegképlet alapján: számított: C 58,91; H7,19; N 12,49%;
talált: C 58,06; H7,25; N 12,41%.
5. példa
-(Benzil-oxi-karbonil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3karboxaldehid-oxim-metil-éter előállítása
A) módszer:
g l-benzil-l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-oxim-metil-éter és 100 ml benzol elegyéhez 23 ml 50%-os toluolos benzil-(klór-formiát) oldatot adunk, és az elegyet 4 órán át visszafolyató hűtó' alatt forraljuk, majd 2 n sósavoldattal és utána vízzel mossuk. Az oldószer lepárlása után a maradékot vákuumban frakcionálva 4,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 200 °C/5 Pa.
B) módszer:
1,5 g l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehidoxim-metil-éter, 20 ml benzol és 1,08 g trietil-amin oldatához 3,4 ml 50%-os toluolos benzil-(klór-formiát) oldatot csepegtetünk, majd a reakcióelegyet szobahó'mérsékleten 1 órán át keverjük, utána 2 n sósavoldattal és vízzel mossuk. Az oldószer lepárlása után kapott maradékot vákuumban frakcionálva 2,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 230 °C/6 Pa.
Elemzés: a Ci4H16N2O3 összegképlet alapján: számított: C 65,54; H6,72; N 10,14%;
talált: C 65,58; H6,61; N 10,21%.
6. példa l-(Fenil-oxi-karbonil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3karboxaldehid-oxim-metil-éter előállítása A) módszer:
3,3 g l-metil-l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-oxim-metil-éter (előállítását lásd a 0 239 445 számú, publikált európai szabadalmi bejelentésben) és 30 ml diklór-etán elegyéhez 4,5 g fenil-(klór-formiát)ot adagolunk, majd az elegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldatlan anyagot (amely a kiinduló vegyület hidrokloridja) leszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként benzol és etil-acetát 8:2 arányú elegyét alkalmazzuk. így 4 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 220 °C/6 Pa.
B) módszer:
g l-etil-l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-oxim-metil-éter (előállítását lásd a 0 239 445 számú, publikált európai szabadalmi bejelentésben) és 40 ml diklór-etán oldatához 4,7 ml fenil-(klór-formiát)-ot adagolunk, utána a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd rendre 20 ml 5%-os sósavoldattal és utána 20 ml vízzel kétszer mossuk. Az oldószer lepárlása után kapott maradékot dietil-éterben felvesszük, az oldatlan terméket kiszűrjük, és a szűrletet szárazra párolva az olajszerű maradékot vákuumban frakcionáljuk. így 2,18 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 210 °C/3 Pa.
Elemzés: a Ci4H16N2O3 összegképlet alapján: számított: C 64,6; H 6,20; N 10,76%;
talált: C 64,72; H6,35; N 10,65%.
7. példa l-[2-(Metil-szulfoml)-etoxi-karboml]-l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-oxim-metil-éter előállítása
1,5 g l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehidoxim-metil-éter, 40 ml vízmentes benzol és 1,5 ml trietil-amin elegyét 5 °C-ra hűtjük, és 3,1 g (2-metilszulfonil)-etil-(4-nitro-fenil)-karbonátot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartjuk 1 órán át, majd a szerves fázist vízzel mossuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. így 1,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely benzolból való átkristályosítás után 93-94 °C-on olvad.
Elemzés: a CnHi8N2O5S összegképlet alapján: számított: C 45,50; H 6,25; N 9,65%;
talált: C 45,63; H 6,29; N9,61%.
8. példa
-(Adamantil-oxi-karbonil )-1,2,5,6tetrahidropiridin3-karboxaldehid-oxim-metil-éter előállítása
1,5 g l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehidoxim-metil-éter, 40 ml benzol és 1,5 ml trietil-amin oldatához 2,13 g adamantil-(fluor-formiát)-ot adunk 5 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 15 percig környezeti hőmérsékleten állni hagyjuk, utána 2 n sósavoldattal, majd utána vízzel mossuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot hexánból átkristályosítva
2,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.. 105-106 °C.
Elemzés: a CI8II2(,N2O3 összegképlet alapján: számított: C 67,90; H 8,23; N 8,80%;
talált: C 68,02; H 8,28; N 8,76%.
9. példa
-(Izopropil-oxi-karbonil)-1,2,5,6-tetrahidropiridm-3-karboxaldehid-oxim-metil-éter előállítása
1,4 g l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehidoxim-metil-éter, 30 ml benzol és 1,01 g vízmentes
HU 211 913 A9 trietil-amin elegyéhez 10 °C hőmérsékleten 1,22 g izopropil-(klór-formiát) benzolos oldatát csepegtetjük, és utána a reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Dekantálás után a szerves fázist szárazra pároljuk, és az így kapott maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként toluol és etilacetát 8:2 arányú elegyét alkalmazzuk. A maradékot vákuumban frakcionálva 1,35 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 180 °C/8 Pa, op.: 4041 °C.
Elemzés: a CnHlgN2O3 összegképlet alapján: számított:C 58,39; Η 8,02; N 12,38%;
talált:C 58,19; Η 8,13; N 12,54%.
10. példa
-(Butil-oxi-karbonil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3karboxaldehid-oxim-metil-éter előállítása
1,5 g l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehidoxim-metil-éter, 20 ml benzol és 1,2 g trietil-amin oldatához 10 °C hőmérsékleten 1,46 g butil-(klór-formiát)-ot adagolunk, majd a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána 2 n sósavoldattal mossuk, és szárazra pároljuk. A maradékot vákuumban frakcionálva 1,85 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 220 °C/8 Pa.
Elemzés: a C12H2oN203 öszegképlet alapján: számított: C 59,98; Η 8,39; N 11,66%;
talált: C 59,72; Η 8,49; N 11,77%.
11. példa
-(2-Fenil-etil-oxi-karbonil)-l ,2,5,6tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-oxim-metil-éter előállítása
1,4 g l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehidoxim-metil-éter, 40 ml benzol és 1,01 g trietil-amin elegyéhez 10 °C hőmérsékleten 1,85 g (2-fenil-etil)(klór-formiát)-ot adagolunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig állni hagyjuk, utána híg sósavval mossuk, és szárazra pároljuk. A maradékot alumínium-oxid oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Az így kapott terméket frakcionáltan desztillálva 2,2 g cím szerinti vegyülethez jutunk, amelynek forráspontja 250 °C/7 Pa.
Elemzés: a Ci6H20N2O3 összegképlet alapján: számított: C 66,65; Η 6,99; N 9,72%;
talált: C 66,51; Η 7,10; N 9,79%.
12. példa l-[(4-Klór-fenil)-oxi-karbonil]-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-oxim-metil-éter előállítása
1,4 g l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehidoxim-metil-éter, 40 ml benzol és 1,01 g trietil-amin elegyéhez 10 °C hőmérsékleten 1,91 g (4-klór-fenil)(klór-formiát) [J. Am. Chem. Soc. 47. 2 607 (1925)] 30 ml benzollal készült oldatát adagoljuk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután híg sósavoldattal mossuk, és utána szárazra pároljuk. A maradékot alumínium-oxid oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 7:3 arányú elegyét alkalmazzuk. így 1,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely ciklohexánból átkristályosítva 9698 °C-on olvad.
Elemzés: a ^4Η15Ν2Ο3 összegképlet alapján: számított: C 57,05; Η 5,13; N 9,51%;
talált: C 56,78; Η 4,97; N 9,37%.
13. példa l-[4-Izopropiífenil)-oxi-karboml]-l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-oxim-metil-éter előállítása
1,4 g l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehidoxim-metil-éter, 40 ml benzol és 1,01 g trietil-amin elegyéhez 10 °C hőmérsékleten 1,99 g (4-izopropil-fenil)-(klór-formiát)-ot (798 659 számú nagybritanniai szabadalmi leírás) adagolunk 20 ml benzolban oldva 10 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet másnapig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, utána híg sósavoldattal mossuk, és szárazra pároljuk. A maradékot alumíniumoxid oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Az így kapott terméket ciklohexánból átkristályosítva 2 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 100-102 °C.
Elemzés: a Ci7H22N2O3 összegképlet alapján: számított: C 67,53; Η 7,33; N 9,27%;
talált: C 67,70; H7,44; N9,14%.
14. példa
-[(3,4-Dimetoxi-fenil)-oxi-karbonil]-l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-oxim-metil-éter előállítása
1,2 g l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehidoxim-metil-éter, 20 ml benzol és 1,2 ml trietil-amin elegyéhez keverés közben 1,86 g (3,4-dimetoxi-fenil)(klór-formiát)-ot adagolunk, utána 45 percig keverjük, majd 10%-os sósavoldattal mossuk, és szárazra pároljuk. A maradékot alumínium-oxid oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 7:3 arányú elegyét alkalmazzuk. Az így kapott terméket ciklohexánból átkristályosítva 1,85 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 143-145 °C.
Elemzés: a C16ll2oN205 összegképlet alapján: számított: C 69,99; Η 6,29; N 8,75%;
talált: C 60,24; Η 6,21; N 8,61%.
15. példa l-(Etil-oxi-karbonil)-1,2,5,6-tetrahidropirin-3-karboxaldehid-oxim-(2-propinil)-éter előállítása l,2,5,6-Tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-oxim(2-propinil)-éter (előállítását lásd a 0 239 445 számú, publikált európai szabadalmi bejelentésben), 50 ml benzol és 1,42 ml trietil-amin oldatához 1,02 ml 95%-os etil-(klór-formiát)-ot adunk 5 °C hőmérsékleten, utána 30 percig keverjük, majd vízzel mossuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot alumínium-oxid oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként benzol és dietil-éter 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Szárazra párlás után a kapott terméket benzolban felvesszük, vízmentes nátrium-szulfáttal és aktívszénnel kezeljük, szűrjük, majd vákuumban szárazra párol5
HU 211 913 A9 juk. így 1,95 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 55 °C.
Elemzés: a Ci2H16N2O3 összegképlet alapján: számított: C 61,00; H6,83; N 11,86%;
talált: C 61,23; H 6,66; N 11,71%.
16. példa l-(terc.-Butil-oxi-karbonil)-l,2,5,6-tetrahidro-piridm-3-karboxaldehid-oxim-metil-éter előállítása
1,5 g l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehidoxim-metil-éter, 40 ml benzol és 1,5 ml trietil-amin oldatához 5 °C hó'mérsékleten 2,33 g terc.-butil-karbonátot adunk, utána szobahó'mérsékleten 10 percen át keverjük, majd 2 n sósavoldattal és utána vízzel mossuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vákuumban frakcionálva 2,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 150 °C/7 Pa.
Elemzés: a Ci2H2oN203 összegképlet alapján: számított: C 59,83; H8,5; N 11,49%;
talált: C 60,00; H 8,39; N 11,66%.
17. példa
1-[2-(Trimetil-szilil)-etil-oxi-karbonil]-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehid-oxim-metil-éter előállítása
1,5 g l,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboxaldehidoxim-metil-éter, 40 ml benzol és 1,5 ml trietil-amin oldatához (2-trimetil-szilil-etil)-(4-nitro-fenil)-karbonátot adunk 5 °C hó'mérsékleten, majd az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, utána vízzel mossuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluálószerként benzol és dietil-éter 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Az így kapott terméket vákuumban frakcionálva 2,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 220 °C/8 Pa.
Elemzés: a C13H24N2O3Si összegképlet alapján: számított: C 54,89; H 8,50; N 9,85%;
talált: C 54,85; H 8,59; N 9,76%.
Példa gyógyászati készítmények előállítására
a) Tablettákat állítunk elő az alábbi komponensekkel:
12. példa szerinti vegyület 50 mg
Vivó'anyag, amennyi szükséges 300 mg összsúlyhoz (A vivó'anyag komponensei: laktóz, gabonakeményító', hidrolizált keményítő', rizskeményító', magnézium-sztearát és talkum.)
b) Kapszulákat állítunk elő az alábbi komponensekkel:
12. példa szerinti vegyület 60 mg
Vivó'anyag, amennyi szükséges 300 mg végsúlyhoz (A vivó'anyag komponensei: talkum, magnéziumsztearát, aerosil.)
Farmakológiai vizsgálatok
Az akut toxicitás vizsgálata
E vizsgálatot CDj Charles Rivers fajú, 22-24 g testtömegü hím egereken végeztük. Az állatokat a kísérlet megkezdése előtt 16 órán át éheztettük. A vizsgálandó anyagokat orálisan 1000, 500, 250, 125 és 62 mg/kg dózisban adagoltuk. A pusztulás mértékét a kezelés után 7 nappal értékeltük.
Példa szerinti vegyület LD50 mg/kg
2. 175
4. 175
6. >500
13. >1000
12. >1000
14. 175
Arekolin HBr 600
Vizsgálat a tengerimalacból izolált vékonybélen
Lefejezett tengerimalacok beléből szeleteket készítettünk, és ezeket 10 ml Tyrode-oldatba helyeztük. A 37 °C hőmérsékletű oldatot 95% oxigén és 5% széndioxid gáz elegyével levegőztettük. A termékek által a csípóbélen előidézett összehúzódást poligráffal összekötött detektor segítségével regisztráltuk. A vizsgálandó anyagokat 1 χ 103 M/l 1 χ 10-8 M/l közötti koncentrációban adtuk a fürdőhöz.
A termékek által előidézett összehúzó hatást atropinnal és hexametóniummal szemben vizsgáltuk abból a célból, hogy eldöntsük, vajon hatásuk „muszkarin” vagy „nikotin” típusú-e.
A termékek esetleges antagonista hatását acetil-kolinnal szemben vizsgáltuk.
Az agonista hatást pD2 értékében fejeztük ki (ez annak a dózisnak a negatív logaritmusa, amely a maximális hatás 50%-át idézi elő).
Az antagonista hatást az ED50 értékben fejeztük ki (ez az a hatás, amely az acetil-kolin által kiváltott maximális választ 50%-kal csökkenti).
A példa szerinti vegyület Ρθ2 EDj0 mg/kg
2. 4,47 -
4. <4 6,0 x 10'4
6. <3 >1 x 10'3
13. <4 >1 X 10'4
12. <4 >1 X 10‘4
14. <4 >1 X ÍO’4
arekolin 6,48 -
A hasmenést előidéző hatás vizsgálata E vizsgálatot 25-30 g testsúlyú, eló'zó'leg 6 órán át éheztetett CDj Charles Rivers fajú hím egereken végeztük. A vizsgálandó anyagot 5%-os metocelban oldottuk, és nyeló'csó'szondán át, orális úton adagoltuk.
A kontrollállatok csak vivó'anyagot kaptak.
HU 211 913 A9
Kezelés után az állatokat külön-külön olyan ketrecben helyeztük el, amelyek aljzatát itatópapírral fedtük, és az állatokat 30, 60,120, illetve 180 percen át megfigyeltük.
Minden egyes megfigyelés után az abszorbens papírlapot kicseréltük.
A széklet állagát (konzisztenciáját) Randall és Baruth módszerével [Arch. Int. Pharmacodyn. 220, 94 (1976)] az alábbi pontozásos skála szerint értékeltük ki:
0: a széklet kemény;
1: a széklet némileg lágy, körülvevő' nyirkos gyűrűvel vagy anélkül;
2: a széklet némileg lágy, jól definiált nedves gyűrűvel körülvett;
3: a széklet lágy, és kiterjedt nedves gyűrűben helyezkedik el;
4: a széklet konzisztencia nélküli, és igen kiterjedt nedves gyűrűben helyezkedik el.
Minden egyes vizsgálati anyag esetében feljegyeztük azt a dózist, amely az állatok 50%-ában hasmenést okozott. Ennek során Miller és Tainter [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 57, 261 (1944)] módszerét alkalmaztuk.
Példa szerinti vegyület ED50 mg/kg
2. 25
4. 3
6. 100
13. >50
12. >50
14. >50
arekolin 35
A hipotermiás (hőmérsékletcsökkentő) hatás vizsgálata
E vizsgálatot 25-30 g testsúlyú, eló'zóTeg 6 órán át éheztetett CDj Charles Rivers fajú hím egereken végeztük.
Az állatok testhó'mérsékletét a végbelükben körülbelül 1,5 cm mélységben elhelyezett termoelemmel mértük, amelyet elektromos hőmérsékletkijelző szerkezettel láttunk el.
A vizsgálati anyagokat orális vagy szubkután úton adagoltuk, és a hőmérsékleteket a kísérlet kezdetén (azaz 0 időpontban), majd 30 perccel, 1 órával, 2 órával és 2,5 órával a kezelés után jegyeztük fel.
A hipotermia (hőmérsékletcsökkenés) mértékének egyrészt a kezelt állatok és a kontrollállatok hőmérséklete közötti különbséget, másrészt azt a dózist tekintettük, amely az állatok testhőmérsékletének 1 °C-val való csökkentéséhez volt szükséges.
Példa szerinti vegyület Hatásos dózis (1 °C hipotermia) mg/kg-ban
Orális adagolás után Szubkután adagolás után
2. 3,9 3,6
4. 1,6 1,8
Példa szerinti vegyület Hatásos dózis (1 °C hipotermia) mg/kg-ban
Orális adagolás után Szubkután adagolás után
6. 4,6 2,3
13. 3,4 8,8
12. 2,2 2,9
14. 0,7 0,7
arekolin 194 3,0
A testhőmérséklet változása
A vizsgált anyagok hatásának időtartamát olyan dózisok adagolásával határoztuk meg, amelyek a testhőmérsékletet 1-1,5 °C-val csökkentették.
A testhőmérséklet változása °C-ban
Példa sze- Dózis Az ada- Ak ezelés után
0 30 60 120 180
ve- gyület mg/kg golás módja perccel
2 5 OS +0,2 -1,2** -1,1** -0,1 ±0
5 se +0,2 -1,5** -1,4** -0,1 ±0
4 2 OS -0,1 -1,2** -1,1** -0,1 -0,1
2 se -0,1 -0,9** -1,0** -0,2 -0,1
6 7,5 OS -0,1 -1,1** -1,6** -0,6** ±0
3,5 se -0,1 -0,6** -1,4** -0,9** +0,1
6,25 OS +0,2 -0,4** -1,6** -0,4** -0,1
13 12,5 se +0,2 ±0 -0,7 -1,4**
12 3,12 OS +0,1 -0,9** -1,4** -0,3* ±0
3,12 se -0,1 -0,1 -1,1** -1,2** -0,5**
14 1 OS +0,1 -1,1** -1,4** -0,2 +0,1
1 se +0,2 -0,7** -1,3** -0,5** ±0
Are- 200 OS +0,1 -1,1** -1,0** -0,2 -0,1
kolin, HBr 3,5 se -0,1 -1,5** -0,1 40,2 +0,2
A kontrollértékektol szignifikánsan különböző értékek (p <0,05); (*p <0,01)

Claims (18)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek, ahol
    R’ jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú vagy gyűrűs, telített vagy telítetlen alkilcsoport; és
    R jelentése adott esetben szubsztituált, legfeljebb 18 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú vagy gyűrűs, telített vagy telítetlen alkilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése legfeljebb 18 szénatomos alkil-szulfonilcsoport vagy egy SiAlk3 általános képletű csoport, amelyben Alk jelentése 1^1 szénatomos alkilcsoport; vagy adott esetben egyszer7
    HU 211 913 A9 esen vagy többszörösen szubsztituált fenil-, benzilvagy fenetilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése halogénatom, metil-, etil-, egyenes vagy elágazó szénláncú propil-, egyenes vagy elágazó szénláncú butil-, metoxi-, etoxi-, egyenes vagy elágazó szénláncú propoxi- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú butoxicsoport, és szerves vagy szervetlen savakkal alkotott addíciós sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R’ jelentése egyenes, telített vagy telítetlen, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, és szerves vagy szervetlen savakkal alkotott addíciós sóik.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R’ jelentése metilcsoport és szerves vagy szervetlen savakkal alkotott addíciós sóik.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése egyenes szénláncú, telített vagy telítetlen, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, és szerves vagy szervetlen savakkal alkotott addíciós sóik.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése etilcsoport, és szerves vagy szervetlen savakkal alkotott addíciós sóik.
  6. 6. A 4. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése allilcsoport, és szerves vagy szervetlen savakkal alkotott addíciós sóik.
  7. 7. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése fenilcsoport, és szerves vagy szervetlen savakkal alkotott addíciós sóik.
  8. 8. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése egy vagy több fentiekben említett csoporttal szubsztituált fenilcsoport, és szerves vagy szervetlen savakkal alkotott addíciós sóik.
  9. 9. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése 4-klór-fenilcsoport, és szerves vagy szervetlen savakkal alkotott addíciós sóik.
  10. 10. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése 4-izopropil-fenil-csoport, és szerves vagy szervetlen savakkal alkotott addíciós sóik.
  11. 11. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése 3,4-dimetoxi-fenil-csoport, és szerves vagy szervetlen savakkal alkotott addíciós sóik.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül a következő: 4-klór-fenil-oxi-karbonil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3 -karboxaldehid-o ximmetil-éter, és szerves vagy szervetlen savakkal alkotott addíciós sói.
  13. 13. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható szerves vagy szervetlen savakkal alkotott addíciós sóik, mint gyógyszerek.
  14. 14. A 12. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület és gyógyászatilag alkalmazható savakkal alkotott sói, mint gyógyszerek.
  15. 15. Gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként egy vagy több 13. vagy 14. igénypont szerinti gyógyszert tartalmaznak.
  16. 16. Eljárás az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R’jelentése a fenti, egy a -CO2R általános képletű csoportot - ahol R jelentése a fenti - bevinni képes alkoxi-karbonilező reagenssel reagáltatunk, majd a kapott megfelelő' (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savval reagáltatva sóvá alakítjuk.
  17. 17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkoxi-karbonilezó'szerként egy (III) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése halogénatom, paranitrofenoxicsoport vagy egy ROC(O-)O- általános képletű csoport, ahol R jelentése a fenti -, alkalmazunk.
  18. 18. A 16. vagy 17. igénypont szerinti eljárás változata, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol R” jelentése legfeljebb 4 szénatomos, egyenes, elágazó szénláncú vagy gyűrűs, telített vagy telítetlen alkilcsoport, vagy benzil- vagy fenetilcsoport, egy az R” csoportot lehasítani és az -C=OR csoportot bevinni képes reagenssel - ahol R jelentése a fenti reagáltatunk, majd a kapott megfelelő (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savval reagáltatva sóvá alakítjuk.
HU95P/P00578P 1987-08-21 1995-06-29 1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxaldehyde oxime derivatives, process for their preparation, their use as pharmaceutical compounds and compositions containing them HU211913A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8721687A IT1222526B (it) 1987-08-21 1987-08-21 Derivati dell' ossima della 1,2,5,6-tetraidropiridin-3-carbossaldeide,loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanze medicinali

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211913A9 true HU211913A9 (en) 1996-01-29

Family

ID=11185397

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU884414A HU201012B (en) 1987-08-21 1988-08-19 Process for producing 1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxaldehydeoxime derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
HU95P/P00578P HU211913A9 (en) 1987-08-21 1995-06-29 1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxaldehyde oxime derivatives, process for their preparation, their use as pharmaceutical compounds and compositions containing them

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU884414A HU201012B (en) 1987-08-21 1988-08-19 Process for producing 1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxaldehydeoxime derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4921868A (hu)
EP (1) EP0308283B1 (hu)
JP (1) JPH07107048B2 (hu)
KR (1) KR960014998B1 (hu)
AT (1) ATE71938T1 (hu)
AU (1) AU608643B2 (hu)
CA (1) CA1340987C (hu)
DE (1) DE3867986D1 (hu)
DK (1) DK457388A (hu)
ES (1) ES2038776T3 (hu)
FI (1) FI90070C (hu)
GR (1) GR3004249T3 (hu)
HU (2) HU201012B (hu)
IE (1) IE61537B1 (hu)
IL (1) IL87430A0 (hu)
IT (1) IT1222526B (hu)
MX (1) MX12707A (hu)
NO (1) NO174504B (hu)
NZ (1) NZ225902A (hu)
PT (1) PT88302B (hu)
SU (1) SU1681723A3 (hu)
ZA (1) ZA886131B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5231107A (en) * 1987-08-21 1993-07-27 Roussel Uclaf Derivatives of the oxime of 1,2,5,6-tetrahydropyridine 3-carboxaldehyde, the process for their preparation, their use as medicaments and the compositions containing them
AU3301689A (en) * 1988-04-15 1989-10-26 Beecham Group Plc 1-azabicyclo-alkyl derivatives
US5278170A (en) * 1989-04-13 1994-01-11 Beecham Group P.L.C. Azabicylo oxime compounds
ATE269330T1 (de) * 1989-04-13 2004-07-15 Beecham Group Plc Chemische verbindungen
IT1240603B (it) * 1990-03-14 1993-12-17 Roussel Maestretti Spa Derivati della 1,2,5,6-tetraidropiridina 3- carbossaldeide ossima, loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanza medicinale
IT1241138B (it) * 1990-05-15 1993-12-29 Roussel Pharma Derivati dell'ossina della 1,2,5,6- tetraidropiridin-3-carbossaldeide,loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanze medicinali
EP0544773B1 (en) * 1990-08-24 1998-03-18 Beecham Group Plc Azabicyclic compounds, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9019095D0 (en) * 1990-09-01 1990-10-17 Beecham Group Plc Novel compounds
WO1992006959A1 (en) * 1990-10-12 1992-04-30 Beecham Group Plc 1,2,5,6-tetrahydropyridine oxime derivatives

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1258847A (fr) * 1960-02-12 1961-04-21 Ciba Geigy Procédé de préparation de nouveaux dérivés pyridiniques, entre autres de l'oxime de la l-méthyl-3 ou 4-acétyl-1, 2, 5, 6-tétrahydropyridine
IL81610A (en) * 1986-02-27 1990-12-23 Roussel Uclaf Derivatives of 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyde oxime,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4786648A (en) * 1986-12-08 1988-11-22 Warner-Lambert Company O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents
IT1203971B (it) * 1987-04-24 1989-02-23 Roussel Maestretti Spa Derivati di 1,2,5,6-tetraidropiridina, loro procedimento di preparazione e loro applicazione come medicamenti

Also Published As

Publication number Publication date
IT1222526B (it) 1990-09-05
NO174504B (no) 1994-02-07
DE3867986D1 (de) 1992-03-05
ZA886131B (en) 1989-10-25
AU2110088A (en) 1989-02-23
IL87430A0 (en) 1989-01-31
PT88302B (pt) 1995-03-31
US4921868A (en) 1990-05-01
AU608643B2 (en) 1991-04-11
FI883869A (fi) 1989-02-22
ATE71938T1 (de) 1992-02-15
NO174504C (hu) 1994-05-18
FI883869A0 (fi) 1988-08-19
IE882538L (en) 1989-02-21
ES2038776T3 (es) 1993-08-01
IE61537B1 (en) 1994-11-16
IT8721687A0 (it) 1987-08-21
FI90070B (fi) 1993-09-15
SU1681723A3 (ru) 1991-09-30
KR960014998B1 (ko) 1996-10-23
KR890003692A (ko) 1989-04-17
FI90070C (fi) 1993-12-27
MX12707A (es) 1993-10-01
HU201012B (en) 1990-09-28
DK457388D0 (da) 1988-08-16
CA1340987C (fr) 2000-05-09
NZ225902A (en) 1990-06-26
PT88302A (pt) 1989-09-14
NO883521L (no) 1989-02-22
NO883521D0 (no) 1988-08-08
JPH07107048B2 (ja) 1995-11-15
HUT49328A (en) 1989-09-28
EP0308283A1 (fr) 1989-03-22
EP0308283B1 (fr) 1992-01-22
DK457388A (da) 1989-02-22
JPS6468356A (en) 1989-03-14
GR3004249T3 (hu) 1993-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR950005197B1 (ko) 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복시 알데히드 옥심유도체의 제조방법
HU211913A9 (en) 1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxaldehyde oxime derivatives, process for their preparation, their use as pharmaceutical compounds and compositions containing them
HU199795B (en) Process for producing new 1,2,5,6-tetrahydropyridine derivatives, salts thereof and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4902699A (en) Oxime of 1, 2, 5, 6-tetrahydropyridine compounds their use as medicaments and the compositions containing them
US5015655A (en) 1-azabicycloalkane derivatives, their preparation process and their use as medicaments
US5053416A (en) Derivatives of 1,2,5,6-tetrahydropyridine substituted by a thiazolyl or oxazolyl radical, their use as medicaments and compositions containing them
US4927837A (en) Derivatives of 3-piperidine carbaldehyde oxime and their use as medicaments
KR900004148B1 (ko) 피롤로[1,2-a][4,1]벤즈옥사제핀 유도체
US5231107A (en) Derivatives of the oxime of 1,2,5,6-tetrahydropyridine 3-carboxaldehyde, the process for their preparation, their use as medicaments and the compositions containing them
US5183896A (en) Derivatives of 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyde oxime
US5183893A (en) 1-azabicycloalkane derivatives, their preparation process and their use as medicaments
DE4037426A1 (de) Piperidinoalkylbenzoxazin- und -thiazin-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FR2571722A1 (fr) Derives de benzimidazolone, leur preparation et leur application en therapeutique
HU197316B (en) Process for production of n-imidasolile-metil-diphenilazo-methin derivatives and medical compounds containing them
CA2042558A1 (fr) Derives de l&#39;oxime du 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyde, leur procede de preparation, leur usage pour la preparation de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, FR

HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: AVENTIS PHARMA S.A., FR