FI90070B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva derivat av 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxaldehydoxim - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva derivat av 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxaldehydoxim Download PDFInfo
- Publication number
- FI90070B FI90070B FI883869A FI883869A FI90070B FI 90070 B FI90070 B FI 90070B FI 883869 A FI883869 A FI 883869A FI 883869 A FI883869 A FI 883869A FI 90070 B FI90070 B FI 90070B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- radical
- formula
- compound
- carbon atoms
- unbranched
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
! 90070
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1,2,5,6-tetrahydro-pyridiini-3-karboksialdehydioksiimijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä 1,2,5,6-tetra- hydropyridiini-3-karboksialdehydioksiimin uusien johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I) _ .CH=N0R'
CT
f (I)
Ap 15 jossa R' tarkoittaa haarautumatonta tai haarautunutta, tyydyttynyttä tai tyydyttyinätöntä alkyyliradikaalia, jossa on enintään 8 hiiliatomia, ja R tarkoittaa haarautumatonta tai haarautunutta, tyydyttynyttä tai tyydyttymätön-tä alkyyliradikaalia, jossa on enintään 6 hiiliatomia, 20 tai sykloalkyyliradikaalia, jossa on enintään 18 hiili-atomia, tai fenyyli-, bentsyyli- tai fenetyyliradikaalia, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla radikaalilla ryhmästä halogeeni, metyyli, etyyli, haarautuma-ton tai haarautunut propyyli, haarautumaton tai haarautu-25 nut butyyli, metoksi, etoksi, haarautumaton tai haarautunut propoksi ja haarautumaton tai haarautunut butoksi, sekä niiden orgaanisten tai mineraalihappojen kanssa muodostamien additiosuolojen valmistamiseksi.
Happoadditiosuoloista voidaan mainita mineraalihap-30 pojen, kuten kloorivety-, bromivety-, rikki- tai fosfori-happojen suolat, tai orgaanisten happojen, kuten muura-hais-, etikka-, propioni-, bentsoe-, maleiini-, fumarii-ni-, meripihka-, viini-, sitruuna-, oksaali-, glyoksaa-li-, aspartaamihappojen suolat, alkaanisulfonihappojen, 35 kuten metaani- ja etaanisulfonihappojen suolat, aryyli- 2 90070 sulfonihappojen, kuten bentseeni- tai paratolueenisulfo-nihappojen suolat.
Kun R tarkoittaa tyydyttynyttä haarautumatonta tai haarautunutta alkyyliradikaalia tai sykloalkyyliradikaa-5 lia, se on edullisesti metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyyli-, n-pentyyli-, n-heksyyli-, tert-butyyli-, neopentyyli- tai adamantyylira-dikaali.
Kun R' tarkoittaa tyydyttynyttä haarautumatonta tai 10 haarautunutta alkyyliradikaalia, se on edullisesti metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyyli-, n-pentyyli-, tert-butyyli-, tert-pentyyli-, neopentyyli- tai n-heksyyliradikaali.
Kun R tai R* tarkoittaa tyydyttymätöntä alkyyliradi-15 kaalia, se voi olla alkenyyliradikaali, edullisesti esim. vinyyli-, allyyli-, 1,1-dimetyyliallyyli-, but-2-enyyli-radikaali, tai alkynyyliradikaali, edullisesti esim. ety-nyyli- tai propynyyliradikaali.
Kun R tarkoittaa sykloalkyyliradikaalia, se on edul-20 lisesti syklopropyyli-, syklobutyyli-, syklopentyyli-, sykloheksyyli-, syklopropyylimetyyli-, syklobutyylimetyy-li-, syklopentyylimetyyli- tai sykloheksyylimetyyliradi-kaali.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saatujen yhdistei-25 den joukosta voidaan mainita ne yhdisteet, joissa R' tarkoittaa haarautumatonta, tyydyttynyttä tai tyydyttymätöntä, enintään 4 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, esimerkiksi metyyliä.
Voidaan myös mainita ne yhdisteet, joissa R tar-30 koittaa haarautumatonta, tyydyttynyttä tai tyydyttymätön tä, enintään 4 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, esimerkiksi metyyliradikaalia, tai allyyliradikaalia tai fenyyliradikaalia, substituoitua fenyyliradikaalia kuten esim. 4-kloorifenyyliä, isopropyylifenyyliä tai 3,4-di-35 metoksifenyyliä, samoin kuin niiden mineraali- tai or- 3 9G070 gaanisten happojen kanssa muodostamat additiosuolat.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saatuina edullisina yhdisteinä voidaan mainita esimerkeissä 2, 4, 6, 13 ja 14 esitetyt yhdisteet ja etenkin 1-(4-kloorifenyy-5 lioksikarbonyyli)-1,2,5,6-tetrahydropyridiini-3-karboksi- aldehydioksiimin metyylieetteri, samoin kuin niiden orgaanisten- tai mineraalihappojen additiosuolat.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla yhdisteillä on erittäin mielenkiintoisia farmakologisia 10 ominaisuuksia, etenkin oraalisesti annettuina merkittäviä kolinomimeettisia ominaisuuksia sekä pitkä vaikutusaika.
Lisäksi yhdisteillä on voimakkaasti jakautunut sentraalinen ja perifeerinen vaikutus, kuten jäljempänä esitetyt koetulokset osoittavat.
15 On hyvin tunnettua, että oppimiseen ja muistiin liittyvät ongelmat vanhoilla ihmisillä liittyvät erityisesti keskushermoston kolinergisen systeemin häiriöihin, erityisesti vanhuuden dementiassa ja Alzheimerin taudissa.
20 On siis selvää, että yhdisteitä, joilla on keskus hermostoon kolinergistä vaikutusta, voidaan käyttää näiden sairauksien terapeuttiseen hoitoon (Bartus, R.I. Science 217, 408, 1982).
On osoitettu, että suonen sisäisesti injektoidulla 25 arekoliinilla on positiivinen vaikutus potilaisiin, jotka kärsivät muistihäiriöistä (Sitaram N. et ai. Science 201, 274, 1978), (Christie J.E. et ai. Brit J. Psychiatry 138, 46, 1981).
Eräs rajoitus arekoliinin terapeuttiseen käyttöön on 30 se, että tällä yhdisteellä on erittäin heikko vaikutus oraalisesti annettuna, sekä lyhyt vaikutusaika.
On osoittautunut, että keksinnön kohteena olevalla menetelmällä valmistetuilla yhdisteillä on oraalisesti annettuina huomattavasti suurempi keskushermoston kolino-35 mimeettinen vaikutus kuin arekoliinillä sekä pitempi vai- „ 90070 kutusaika.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja tuotteita voidaan käyttää lääkkeinä etenkin hoidettaessa Alzheimerin tautia tai vanhuudeniän dementiaa sekä muis-5 tiin liittyvien ongelmien hoidossa.
Edullisia lääkkeinä käytettäviksi ovat esimerkkien 2, 4, 6, 12 ja 13 yhdisteet sekä niiden farmakologisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodostamat additiosuolat.
Tavanomainen annostus vaihtelee hoidon syyn, hoidon 10 kohteen sekä lääkkeen antotavan mukaisesti, se voi olla välillä 10 mg ja 300 mg/päivä, esim. esimerkin 12 yhdistettä välillä 15 ja 150 mg/päivä yhdessä tai useammassa osassa oraalisesti.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yh-15 disteitä voidaan käyttää vaikuttavana aineena valmistettaessa niitä sisältäviä farmaseuttisia koostumuksia.
Farmaseuttiset koostumukset voivat olla kiinteitä tai nesteitä sekä esiintyä tavanomaisissa farmaseuttisissa muodoissa, kuten esimerkiksi puristeina tai rakeina, 20 kapseleina, rakeina, suppositööreina, injektoitavina val misteina, jotka valmistetaan tavanomaisilla menetelmillä.
Vaikuttava aine tai vaikuttavat aineet voidaan yhdistää farmaseuttisissa koostumuksissa tavanomaisesti käytettyjen kantaja-aineiden, kuten talkin, arabikumin, 25 laktoosin, tärkkelyksen, magnesiumstearaatin, kaakaovoin, vesipitoisten tai vedettömien väliaineiden, eläin- tai kasviperäisten rasvojen, paraffiinin johdannaisten, gly-koleiden, erilaisten kosteuttavien, dispergoivien tai emulgoivien aineiden tai säilöntäaineiden kanssa.
30 Keksinnön kohteena olevalle menetelmälle on tun nusomaista, että yhdiste, jolla on kaava (II) ry™" 35 |
H
5 90070 jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä saatetaan reagoimaan alkoksikarbonyloivan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (III) 0 5 « (III)
XC-OR
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeni-atomi, p-nitrofenoksiradikaali tai radikaali RO-C-O-,
10 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, O
vastaavan kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, tai b) yhdiste, jolla on kaava (IV) CH=H0R'
H CT
N
R" jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä ja R" tarkoittaa haarautumatonta, haarautunutta tai syklistä, tyydyt-20 tynyttä tai tyydyttymätöntä, enintään 4 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia tai bentsyyli- tai fenetyyli-radikaalia, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (V)
Hal-C-OR (V) 25 0 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Hai on halogeeni-atomi, vastaavan kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, ja haluttaessa saatetaan menetelmällä a) tai b) saatu kaavan (I) mukainen yhdiste reagoimaan hapon kanssa suo-30 lan muodostamiseksi.
Edullisessa menetelmävaihtoehdon b toteuttamistavassa käytetään korkeaa reaktiolämpötilaa.
Kaavojen (II) ja (IV) mukaiset lähtöaineet on esitetty ja patenttivaatimusten kohteena EP-hakemusjulkai-35 SUSSa 0 239 445.
6 90070
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
Esimerkki 1 1-metoksikarbonyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridiini-3-karboksialdehydioksiimin metyylieetteri 5 Liuokseen, jossa on 1,5 g EP-hakemusjulkaisun 239 445 mukaisesti valmistettua 1,2,5,6-tetrahydropyri-diini-3-karboksialdehydi-O-metyylioksiimia 40 cm3:ssa bentseeniä, lisätään 10 °C:ssa 1,5 m3 trietyyliamiinia ja hitaasti 0,83 cm3 metyyliklooriformiaattia. Liuosta se-10 koitetaan 30 minuuttia huoneenlämpötilassa, se pestään 15 cm3:llä 5-prosenttista suolahappoa ja sen jälkeen vielä vedellä. Liuos haihdutetaan kuiviin alipaineessa, ja jäännös tislataan 140° C:ssa 0,05 mbar:n paineessa. Saadaan 1,91 g haluttua tuotetta. Sp. = 37 °C.
15 Analyysi: C9HuN203
Laskettu: C % 54,53 H % 7,12 N % 14,13
Saatu: 54,31 7,17 14,00
Esimerkki 2 1-etoksikarbonyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridiini-3-20 karboksialdehydioksiimin metyylieetteri
Menetelmä A:
Liuokseen, jossa on 3,6 g EP-hakemusjulkaisun 239 445 mukaisesti valmistettua l-bentsyyli-l,2,5,6-tet-rahydropyridiini-3-karboksialdehydi-O-metyylioksiimia 30 25 cm3:ssä dikloorietaania, lisätään 2 cm3 etyylikloorifor- miaattia ja liuosta refluksoidaan 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään ja orgaaninen faasi pestään 20 cm3:11a 5-prosenttista suolahappoa ja sen jälkeen vielä 2 kertaa 25 cm3:llä vettä. Liuotin haihdutetaan ja öljymäinen jäännös 30 tislataan 150 °C:ssa 0,05 bar:n paineessa. Saadaan 1,5 g haluttua tuotetta.
Analyysi: C10H16N2O3
Laskettu: C % 56,59 H % 7,60 N % 13,20
Saatu: 56,82 7,66 13,04 35 7 90070
Menetelmä B:
Liuokseen, jossa on 3,75 g EP-hakemusjulkaisun 239 445 mukaisesti valmistettua 1,2,5,6-tetrahydropyri-diini-3-karboksialdehydi-O-metyylioksiimia 60 cm3:ssä 5 bentseeniä, lisätään lämpötilassa, joka ei ylitä 10 °C:ta, 3,75 cm3 trietyyliamiinia ja 2,7 cm3 etyyli-klooriformiaattia. Liuosta sekoitetaan 1 tuntia huoneenlämpötilassa, lisätään 20 cm3 vettä, dekantoidaan ja uutetaan bentseenillä. Liuos haihdutetaan kuiviin alipai-10 neessa ja jäännös puhdistetaan silikageelikromatografiällä (eluentti: etyyliasetaatti-tolueeni 1:1). Jäännös tislataan 160 - 165 °C:ssa 0,07 mbar:n paineessa. Saadaan 5,32 g haluttua tuotetta.
Analyysi: C10H16N2O3 15 Laskettu: C % 56,59 H % 7,60 N % 13,20
Saatu: 56,41 7,54 13,31
Esimerkki 3 1-n-propyylioksikarbonyyli 1,2,5,6-tetrahydropyri-d i ini-3-karboks ialdehyd ioks i imin metyy1ieetter i 20 Liuokseen, jossa on 1,5 g 1,2,5,6-tetrahydropyridii- ni-3-karoksialdehydi-O-metyylioksiimia 60 cm3:ssä bentseeniä, lisätään 1,5 cm3 trietyyliamiinia ja pitäen lämpötila välillä 5 - 10 °C lisätään hitaasti 1,23 cm3 propyy-liklooriformiaattia. Liuosta pidetään 30 minuuttia huo-25 neenlämpötliassa, minkä jälkeen se pestään 20 cm3:llä lN:sta suolahappoa ja sen jälkeen vielä vedellä. Liuotin haihdutetaan kuiviin alipaineessa ja jäännös tislataan 170 °:ssa 0,07 mbar:n paineessa. Saadaan 2,3 g haluttua tuotetta.
30 Analyysi: C^HgNgOj
Laskettu: C % 58,39 H % 8,02 N % 12,38
Saatu: 58,12 8,06 12,12
Esimerkki 4 1-allyylioksikarbonyyli 1,2,5,e-tetrahydropyridiini-SS 3-karboksialdehydioksiimin metyylieetteri
8 ; n o 7 D
Liuokseen, jossa on 1,2,5,6-tetrahydropyridiini-3-karboksialdehydi-O-metyylioksiimia 40 cm3:ssä bentseeniä, lisätään 5 °C:ssa 1,5 cm3 trietyyliamiinia ja 1,17 cm3 2-propenyyliklooriformiaattia. Liuosta sekoitetaan 30 mi-5 nuuttia huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen se pestään 20 cm3:llä 5-prosenttista suolahappoa ja vielä 2 kertaa 20 cm3:11a vettä. Liuotin haihdutetaan, ja jäännös tislataan 200 °C:ssa 0,08 mbar:n paineessa. Saadaan 2,25 g haluttua tuotetta.
10 Analyysi: C^H^NjOj
Laskettu: C % 58,91 H % 7,19 N % 12,49
Saatu: 58,96 7,25 12,41
Esimerkki 5 1-bentsyy1ioksi karbonyy1i-1,2,5,6-1etrahydropyr id i i -15 ni-3-karboksialdehydioksiimin roetyylieetteri
Menetelmä Ά:
Liuokseen, jossa on 8 g 1-bentsyyli 1,2,5,6-tetra-hydropyridiini-3-karboksialdehydi-O-metyylioksiimia 100 cm3:ssä bentseeniä, lisätään 23 cm3 bentsyylikloorifor-20 miaattia 50-prosenttisena tolueenissa. Seosta pidetään kiehumispisteessä 4 tuntia, minkä jälkeen se jäähdytetään, pestään 2N:lla suolahapolla ja vedellä. Liuotin haihdutetaan alipaineessa, minkä jälkeen tislataan 200 °C:ssa 0,05 mbar:n paineessa. Saadaan 4,1 g haluttua tuo-25 tetta.
Menetelmä B:
Liuokseen, jossa on 1,5 g 1,2,5,6-tetrahydropyridii-ni-3-karboksialdehydi-0-metyylioksiimia 20 cm3:ssä bentseeniä sekä 1,08 g trietyyliamiinia, lisätään hitaasti 10 30 °C:ssa 3,4 cm3 bentsyyliklooriformiaatti 50-prosenttisena tolueenissa. Liuosta sekoitetaan 1 tunti huoneenlämpöti lassa, minkä jälkeen se pestään 5-prosenttisella suolahapon vesiliuoksella, liuotin haihdutetaan ja jäännös tislataan 230 °C:ssa 0,06 mbar:n paineessa. Saadaan 2,1 g 35 haluttua tuotetta.
9 90070
Analyysi: cuh16n2o3
Laskettu: C % 65,54 H % 6,72 N % 10,14
Saatu: 65,68 6,61 10,21
Esimerkki 6 5 l-fenyylioksikarbonyyli 1,2,5,6-tetrahydropyridii- ni-3-karboksialdehydioksiimin metyylieetteri Menetelmä A:
Liuokseen, jossa on 3,3 g EP-hakemusjulkaisun 239 445 mukaisesti valmistettua 1-metyyli 1,2,5,6-tetra-10 hydropydiini-3-karboksialdehydi-O-metyylioksiimia 30 cm3:ssä dikloorietaania, lisätään 4,5 g fenyylikloorifor-miaattia ja seosta kuumennetaan 3 tuntia refluksoiden. Liukenematon aine (lähtöaineen hydrokloridi) suodatetaan, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan kuiviin alipaineessa 15 ja jäännös puhdistetaan silikageelikromatografiällä (elu-entti: bentseeni-etyyliasetaatti 8:2). Tislauksen jälkeen 220 °C:ssa 0,06 mbar:n paineessa saadaan 4 g haluttua tuotetta.
Menetelmä B: 20 Liuokseen, jossa on 3 g EP-hakemusjulkaisun 239 445 mukaisesti valmistettua 1-etyyli 1,2,5,6-tetra-hydropyridiini-3-karboksialdehydi-O-metyylioksiimia 30 cm3:ssä dikloorietaania, lisätään 4,7 cm3 fenyylikloori-formiaattia. Seosta refluksoidaan 3 tuntia, minkä jälken 25 se pestään 20 cm3:11a 5-prosenttista suolahappoa ja 2 kertaa 20 cm3:11a vettä. Liuotin haihdutetaan, minkä jälkeen jäännös otetaan dietyylieetteriin, liukenematon aine suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin. Öljymäinen jäännös tislataan 210 °C:ssa 0,03 mbar:n paineessa. Saa-30 daan 2,18 g haluttua tuotetta.
Analyysi: CuH16N203
Laskettu: C % 64,6 H % 6,20 N % 10,76
Saatu: 64,72 6,35 10,65 35 10 9 0 0 70
Esimerkki 7 1-adamantyylioksikarbonyyli-l,2,5,6-tetrahydropy-ridiini-3-karboksialdehydioksiimin metyylieetteri
Liuokseen, jossa on 1,5 g 1,2,5,6-tetrahydropyri-5 diini-3-karboksialdehydi-O-metyylioksiimia 40 cm3:ssä bentseeniä ja 1,5 cm3 trietyyliamiinia, lisätään 5 °C:ssa 2,13 g adamantyylifluoriformiaattia. Liuoksen annetaan seistä 15 minuuttia huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen se pestään 2N:lla suolahapolla ja vielä vedellä. Haihdute-10 taan kuiviin alipaineessa ja kiteytetään heksaanista.
Saadaan 2,6 g haluttua tuotetta. Sp. = 105 - 106 °C. Analyysi: C18H26N205
Laskettu: C % 67,90 H % 8,23 N % 8,80
Saatu: 68,02 8,28 8,76 is EsirosrkKi 8 1-isopropyylioksikarbonyyli-l,2,5,6-tetrahydropy-ridiini-3-karboksialdehydioksiimin metyy1ieetteri
Liuokseen, jossa on 1,4 g 1,2,5,6-tetrahydropyri-diini-3-karboksideldehydi-O-metyylioksiimia ja 1,01 g 20 trietyyliamiinin anhydridiä 30 cm3:ssä bentseeniä, lisä tään 10 °C:ssa liuosta, jossa on 1,22 g isopropyyli-klooriforraiaattia bentseenissä. Liuosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneenlämpötilassa, se dekantoidaan, orgaaninen faasi pestään, haihdutetaan kuiviin ja jäännös 25 puhdistetaan silikageelikromatografiällä (eluentti: tolu-eeni-etyyliasetaatti 8:2). Jäännös tislataan 180 eC:ssa 0,08 mbar:n paineessa. Saadaan 1,35 g haluttua tuotetta. Sp. =40-41 °C.
Analyysi: ciiH18N203 30 Laskettu: C * 58,39 H % 8,02 N % 12,38
Saatu: 58,19 8,13 12,54
Esimerkki 9 1-butyylioksikarbonyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridii-ni-3-karboksialdehydioksiimin metyylieetteri 35 Liuokseen, jossa on 1,5 g 1,2,5,6-tetrahydropyri- 11 9 η G 7 o diini-3-karboksialdehydi-O-metyylioksiimia 20 cm3:ssä bentseeniä ja 1,2 g trietyyliamiinia, lisätään 10 °C:sa 1,46 g butyyliklooriformiaattia. Liuosta sekoitetaan 2 tuntia huoneenlämpötilassa, pestään 2N:lla suolahapolla, 5 minkä jälkeen haihdutetaan kuiviin ja jäännös tislataan 200 °C:ssa 0,08 mbar:n paineessa. Saadaan 1,85 g haluttua tuotetta.
Analyysi: C12H20N2°3
Laskettu: C % 59,98 H % 8,39 N % 11,66 10 Saatu: 59,72 8,49 11,77
Esimerkki 10 1-[2-(fenyyli)etyylioksi]karbonyyli-1,2,5,6-tetra-hydropyridiini-3-karboksialdehydioksiimin metyylieetteri Liuokseen, jossa on 1,4 g 1,2,5,6-tetrahydropyri-15 diini-3-karboksidaldehydi-0-metyylioksiimia ja 1,01 g trietyyliamiinia 40 cm3:ssä bentseeniä, lisätään +10 °C:ssa 1,85 g (2-fenyyli)etyyliklooriformiaattia. Liuosta pidetään 30 minuuttia huoneenlämpötilassa, se pestään laimealla suolahapolla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös 20 puhdistetaan alumiinikromatografiällä (eluentti: syk- loheksaani-etyyliasetaatti 9:1), minkä jälkeen jäännös tislataan 250 °C:ssa 0,07 mbar:n paineessa. Saadaan 2,2 g haluttua tuotetta.
Analyysi : C16H20N2O3 25 Laskettu: C % 66,65 H % 6,99 N % 9,72 Saatu: 66,51 7,10 9,79
Esimerkki 11 1-para-kloorifenyylioksikarbonyyli-1,2,5,6-tetra-hydropyridiini-3-karboksialdehydioksiimin metyylieetteri 30 Liuokseen, jossa on 1,4 g 1,2,5,6-tetrahydropyri- diini-3-karboksialdehydi-O-metyylioksiimia ja 1,01 g trietyyliamiinia 40 cm3:ssä bentseeniä, lisätään +10 °C:ssa liuos, jossa on 1,91 g p-kloorifenyyliklooriformiaattia (J. Am. Chem. Soc. 47, 2607) 30 cm3:ssä bentseeniä.
35 Liuosta pidetään 3 tuntia huoneenlämpötilassa, se pestään i2 90070 laimealla suolahapolla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan alumiinikromatografiällä (eluentti: syk-loheksaani-etyyliasetaatti 7:3). Saadaan 1,9 g haluttua tuotetta, joka on kiteytetty sykloheksaanista. Sp. = 96 -5 98 °C. Analyysi: CuH15N203
Laskettu: C % 57,05 H % 5,13 N % 9,51
Saatu: 56,78 4,97 9,37
Esimerkki 12 1-p-isopropyylifenyylioksikarbonyyli-l,2,5,6-tet-10 rahydropyridiini-3-karboksialdehydioksiimin metyylieet- teri
Liuokseen, jossa on 1,4 g 1,2,5,6-tetrahydropyri-diini-3-karboksialdehydi-O-metyylioksiimia 40 cm3:ssä bentseeniä ja 1,01 g trietyyliamiinia, lisätään 10 °C:ssa 15 liuos, jossa on 1,99 g p-isopropyylifenyylikloorifor- miaattia [GB-patentti 798 659 (1978)] 20 cm3:ssä bentseeniä. Liuosta pidetään yön yli huoneenlämpötilassa, se pestään laimealla suolahapolla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan alumiinikromatografisesti (eluentti: 20 sykloheksaani-etyyliasetaatti 9:1). Sykloheksaanista ki teytyksen jälkeen saadaan 2 g haluttua tuotetta. Sp. = 100 - 102 °C.
Analyysi: C17H22N203
Laskettu: C % 67,53 H % 7,33 N % 9,27 25 Saatu: 67,70 7,44 9,14
Esimerkki 13 1-(3,4-dimetoksifenyylioksikarbonyyli-1,2,5,6-tet-rahydropyridiini-3-karboksialdehydioksiimin metyylieette-ri 30 Liuokseen, jossa on 1,2 g 1,2,5,6-tetrahydropyri- diini-3-karboksialdehydi-0-metyylioksiimia 20 cm3:ssä bentseeniä ja 1,2 cm3 trietyyliamiinia, lisätään 1,86 g 3,4-dimetoksifenyyliklooriformiaattia. Liuosta sekoitetaan 45 minuutin ajan ja se pestään 10-prosenttisella 35 suolahapolla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdiste- i3 90070 taan alumiinikromatografiällä (eluentti: sykloheksaani-etyyliasetaatti 7:3). Sykloheksaanista kiteytyksen jälkeen sadaan 1,85 g haluttua tuotetta. Sp. = 143 - 145 °C. Ana lyys i: C16HC20N2O5 5 Laskettu: C % 59,99 H % 6,29 N % 8,75
Saatu: 60,24 6,21 8,61
Esimerkki 14 1-etyylioksikarbonyyli-l,2,5,6-tetrahydropyridii-ni- 3-karboksialdehydioksiimin 2-propynyylieetteri 10 Liuokseen, jossa on EP-hakemusjulkaisussa 239 445 esitetyllä tavalla valmistettua 1,2,5,6-tetrahydropyri-diini-3-karboksialdehydi-0-(2-propynyylioksiimia) 50 cm3:ssä bentseeniä, lisätään 5 °C:ssa 1,42 cm3 trietyyli-amiinia ja 1,02 cm3 95-prosenttista etyyliklooriformiaat-15 tia. Liuosta sekoitetaan 30 minuuttia, minkä jälkeen se pestään vedellä ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Jäännös puhdistetaan alumiinikromatografiällä (eluentti: bentseeni-dietyylieetteri 1:1). Liuos haihdutetaan kuiviin ja jäännös otetaan bentseeniin, kuivataan natrium-20 sulfaatilla ja käsitellään aktiivihiilellä, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Saadaan 1,95 g haluttua tuotetta. Sp. = 55 °C.
Analyysi: C12Hl6N203
Laskettu: C % 61,00 H % 6,83 N % 11,86 25 Saatu: 61,23 6,66 11,71
Esimerkki 15 1-tert-butyylioksikarbonyyli-l,2,5,6-tetrahydropy-ridiini-3-karboksialdehydioksiimin metyylieetteri
Liuokseen, jossa on 1,5 g 1,2,5,6-tetrahydropyri-30 diini-3-karboksialdehydi-0-metyylioksiimia 40 cm3:ssä bentseeniä, lisätään 1,5 cm3 trietyyliamiinia. Liuos jäähdytetään 5 °C:seen ja lisätään 2,33 g tert-butyyli-karbonaattia. Seoksen annetaan seistä 10 minuuttia huoneenlämpötilassa, se pestään 2N:lla suolahapolla ja vielä 35 vedellä. Liuos haihdutetaan kuiviin alipaineessa, minkä i4 90070 jälkeen tuote eristetään tislaamalla 150 °C:ssa 0,07 mbar:n paineessa. Saadaan 2,2 g haluttua tuotetta. Analyysi: Ci2h20n2o3
Laskettu: C % 59,83 H % 8,5 N % 11,49 5 Saatu: 60,00 8,39 11,66
Esimerkkejä farmaseuttisista koostumuksista a) Valmistetaan puristeita, jotka koostuvat seu-raavista aineosista:
Esimerkin 12 yhdiste 200 mg 10 Täyteainetta puristetaan painoon 300 mg (Täyteaine: laktoosi, vehnätärkkelys, käsitelty tärkkelys, riisitärkkelys, magnesium-stearaatti, talkki) b) Valmistetaan kapseleita, jotka koostuvat seu-15 raavista aineosista:
Esimerkin 12 yhdiste 100 mg Täyteainetta puristeen painoon 300 mg (Täyteaine: talkki, magnesiumstearaatti, aerosil) 20 Farmakologinen tutkimus
Akuutti toksisuus:
Koe suoritetaan koirashiirillä (CD, Charles Rivers), jotka painoivat 22 - 24 g ja olivat olleet syömättä 16 tuntia. Yhdisteet annettiin oraalisesti annok-25 sinä 1000, 500, 250, 125 ja 62 mg/kg. Kuolleisuus todettiin 7 päivän aikana yhditeiden antamisesta lähtien. Yhdiste esimerkistä LDsoma/ka 2 175 4 175 30 6 >500 13 >1000 12 >1000 14 175
Aerokoliini HBr 600 35 is 90 0 7 3
Testi koe-eläimiltä eristetyllä ileumilla
Ileumin osat poistettiin koe-eläimiltä, joilta oli katkaistu kaula. Ileum eristettiin ja laitettiin 10 cm3:iin Tyrodin liuosta 37 °C:ssa, ja sitä ilmastettiin 5 hapen (95 %) ja hiilidioksidin (5 %) seoksella. Yhdisteiden aiheuttamat supitukset rekisteröitiin anturilla, joka oli yhdistetty piirturiin. Tutkittavat yhdisteet lisättiin pitoisuuksina 1,10'3 - 1,10'8M/1.
Yhdisteitä, jotka aiheuttavat supistuksia, testat-10 tiin yhdessä atropiinin ja heksametoniumin kanssa, jolloin voitiin selvittää, onko vaikutus "muskariinista" tai "nikotiinista".
Yhdisteiden mahdollinen antagonismi testattiin yhdessä asetyylikoliinin kanssa.
15 Agonistinen vaikutus on ilmoitettu pD2:na (50 % maksimivaikutuksesta aiheuttavan annoksen negatiivinen logaritmi).
Antagonistinen vaikutus on ilmoitettu suureena DE50 (annos, joka pienentää 50 %:lla asetyylikoliinin ai-20 heuttamaa maksimivastetta).
Esimerkki pD, DE.-0ma/kq 2 4,47 4 >4 6,0 X 10‘4 6 >3 > 1 x 10'3 25 13 >4 > 1 X 10'4 12 >4 > 1 x 10’4 14 >4 > 1 X 10'4
Arekoliini 6,48 30 Diarrhea vaikutus
Koe suoritettiin koirashiirillä (CD1 Charles Rivers), jotka painoivat 25 - 30 g, ja olivat olleet syömättä 6 tuntia. Yhdiste, joka oli liuotettu 5-%:iseksi liuokseksi metokselliin, annettiin oraalisesti ruokator-35 veen sijoitetun sondin avulla.
ie 90070
Vertailueläimet saivat vain täyteainetta. Käsittelyn jälkeen eläimet laitettiin erillisiin häkkeihin, joiden lattiat oli peitetty imupaperilla, ja niitä tarkkailtiin 30, 60, 120 ja 180 minuutin aikana.
5 Absorboivat paperit vaihdettiin jokaisen tarkkai- lukerran jälkeen.
Ulosteen konsistenssi määriteltiin Randall ja Baruthin menetelmän mukaisesti (Arch. Int. Pharmacodyn. 220, 94 1976) ja noudattamalla seuraavia arvoja: 10 0: kiinteä konsistenssi, 1: kevyesti kostea uloste, läsnä kostea rengas tai ilman rengasta, 2: kevyesti kostea uloste, läsnä selvästi havaittava kostea rengas, 15 3: kostea uloste sekä suuri kostea rengas, 4: uloste ilman konsistenssia sekä erittäin suuri kostea rengas.
Jokaiselle yhdisteelle määritettiin annos, joka aiheutti 50 % eläimistä ripulia Millerin ja Tainterin me-20 netelmällä (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 57, 261, 1944).
Esimerkki DE:omq/ka 2 25 4 3 6 100 25 13 > 50 12 >50 14 >50
Arekoliini 35 30 Hvpoterminen vaikutus
Koe suoritettiin koirashiirillä (CDl Charles Rivers), jotka painoivat 25 - 30 g, ja olivat olleet syömättä 6 tuntia.
Ruumiin lämpötila mitattiin rectumiin n. 1,5 cm:n 35 syvyyteen asetetulla lämpöparilla, joka oli yhdistetty 17 90070 sähköiseen lämpötilapiirturiin.
Yhdisteet annettiin oraalisesti tai ihon alaisesti, ja lämpötilat mitattiin hetkinä 0, 30 min, 1 tunti, 2 tuntia ja 2,5 tuntia käsittelyn jälkeen.
5 Hypotermian aste määritettiin erotuksena käsitel tyjen ja vertailueläinten välillä sekä lisäksi määritettiin annos, joka tarvittiin laskemaan ruumiinlämpötilaa 1 °C:11a.
Esimerkki Vaikuttava annos f-1 °C) ma/ka 10 Oraalisesti Ihon alaisesti 2 3,9 3,6 4 1,6 1,8 6 4,6 2,3 13 3,4 8,8 15 12 2,2 2,9 14 0,7 0,7
Arekoliini 194 3,0
Vaihtelu ruumiinlämpötilassa 20 Yhdisteiden vaikutusaika määritettiin käyttämällä annostuksia, jotka kykenivät laskemaan ruumiin lämpötilaa 1 - 1,5 °C.
is 90070 / * * fr ««»—«** tr» — <n o O© ©O OO O O O ©o ©o 00 — +i+i ti +1 ♦ il +i i + +i i + C m
dl---——------------------------------------------1.1·— O
ai * * t * * § ·* »«»vt»* o ~Ι *-· — IM *0 0\ cnrJ CMU-l ΓΜΓΜ •IjJ O · · “ “ “ * * “ “ “ “ i/
•n O O OO OO O— O —I OO OO
g II II II II II II I ♦ o, i_____________________________________ p
Jj #»»>»*>»{»»** .£ *Hw ··. * * * « · · ·.« « · - «· >
V) SD -m ~ -· —* O — -N —. ~ — o <D
^ li il il il il il il
-H
e * * 4 % » * r m , i * * "u 5 »**»*»* » » » » * Φ ' _ m m es O' — Ό sj σ' — —> r. m e
UJ © m « mm mm · a·. m m mm CS
P f"1 — — — O — O OO O O — O — -S
4-* ifl
3 II II II I + 1 I I II II Z
§_____________________________ «
q - -H
ε ° es rs -S— —« es es — -S —I es — —· P’ «s O A · · · * · mm mm mm mm ^ O© O© ©O ©O o © o O ©O rt
*J ♦ + il II + 4 +1 4 4 4 I C
<u __ ·Η
υ--.S
o 2 ·— d) p 2 (0 m j to n) <u „j ΙΛ n, 5υ w u mu «su «o mu mu w/j w Jq O m O» O» om o e om om *2 -p «5 Ή o ^ S.
H +J 2 ? ;0 < ϋ *
a -—------------* .S
S i, w 5 «J *Γι CM CN 5 rH Ϊ M m m CN »Λ — ΙΛ r t ·* — Ojt ...... . li ^
m q s. mm rs es r. m soes m rs — —· om UJ -H
• -H q M m O o h < E ~ ' a |__ij: 2 £ .5 Is X *1 -n
3 *H «. O
JL J* -H 5 -
: · r-1 ^ c y 4J V
(Dj^oi^soncM^j H ^0 -P ui
jZ E o n P
- .H ·Ρ * < IL·.
^ m O v“-^ 5 LJ__< S :
Claims (11)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1,2,5,6-tetrahydropyridiini-3-karboksialdehydioksiimijohdannais-5 ten valmistamiseksi, joilla on kaava (I) λ ,CH=N0R' CT N (I)
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että R tarkoittaa haarautumatonta tai haarautunutta, tyydyttynyttä tai tyydyttymätöntä, enintään 6 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, enintään 18 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyliradikaalia tai fenyyli-, bentsyyli- tai fenetyyliradikaalia.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 21 90073 tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään kaavan (II) tai (IV) mukaista yhdistettä, jossa R' tarkoittaa haarautumatonta tyydyttynyttä tai tyydyttymätöntä, enintään 4 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään kaavan (II) tai (IV) mukaista yhdistettä, jossa R' on metyy-liradikaali.
5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että R tarkoittaa haarautumatonta tyydyttynyttä tai tyydyttymätöntä, enintään 4 hiili-atomia sisältävää alkyyliradikaalia.
6. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R tarkoittaa etyyliradikaa- 15 lia.
7. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R tarkoittaa allyyliradi-kaalia.
8. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että R tarkoittaa fenyyliradi- kaalia.
9. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R tarkoittaa fenyyliradi-kaalia, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla sub- 25 stituentilla.
10. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R tarkoittaa 4-kloori-fenyyli, 4-isopropyylifenyyli- tai 3,4-dimetoksifenyyli-radikaalia.
10 Ar jossa R' tarkoittaa haarautumatonta tai haarautunutta, tyydyttynyttä tai tyydyttymätöntä alkyyliradikaalia, jossa on enintään 8 hiiliatomia, ja R tarkoittaa haarautuma-15 tonta tai haarautunutta, tyydyttynyttä tai tyydyttymätöntä alkyyliradikaalia, jossa on enintään 6 hiiliatomia, tai sykloalkyyliradikaali, jossa on enintään 18 hiiliatomia, tai fenyyli-, bentsyyli- tai fenetyyliradikaalia, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla radi-20 kaalilla ryhmästä halogeeni, metyyli, etyyli, haarautuma-ton tai haarautunut propyyli, haarautumaton tai haarautunut butyyli, metoksi, etoksi, haarautumaton tai haarautunut propoksi ja haarautumaton tai haarautunut butoksi, sekä niiden orgaanisten tai mineraalihappojen kanssa muo-25 dostamien additiosuolojen valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava (II) _ £H=N0R' cT H jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan alkoksikarbonyloivan yhdisteen kanssa, jolla on 35 kaava (III) 20 9 0 07 3 J <ΙΠ) XC-OR 5 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeni-atomi, p-nitrofenoksiradikaali tai radikaali RO-C-O-, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, O vastaavan kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, tai 10 b) yhdiste, jolla on kaava (IV) Λ CH=fJ0R' CT N R" 15 jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä ja RM tarkoittaa haarautumatonta, haarautunutta tai syklistä, tyydyttynyttä tai tyydyttymätöntä, enintään 4 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia tai bentsyyli- tai fenetyyli-20 radikaalia, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (V) Hal-C-OR (vj 0 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Hai on halogeeni-25 atomi, vastaavan kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, ja haluttaessa saatetaan menetelmällä a) tai b) saatu kaavan (I) mukainen yhdiste reagoimaan hapon kanssa suolan muodostamiseksi.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 4- kloorifenyylioksikarbonyyli-1,2,5,6-tetrahydropyridiini- 3-karboksialdehydioksiimin metyylieetterin tai sen orgaanisen tai mineraalihappoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään kaa- 35 van (II) tai (IV) mukaista yhdistettä, jossa R' on metyy-liradikaali, sekä kaavan (III) tai (V) mukaista yhdistettä, jossa R on 4-kloorifenyyliradikaali. 22 )0070
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2168787 | 1987-08-21 | ||
| IT8721687A IT1222526B (it) | 1987-08-21 | 1987-08-21 | Derivati dell' ossima della 1,2,5,6-tetraidropiridin-3-carbossaldeide,loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanze medicinali |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI883869A0 FI883869A0 (fi) | 1988-08-19 |
| FI883869A FI883869A (fi) | 1989-02-22 |
| FI90070B true FI90070B (fi) | 1993-09-15 |
| FI90070C FI90070C (fi) | 1993-12-27 |
Family
ID=11185397
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI883869A FI90070C (fi) | 1987-08-21 | 1988-08-19 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva derivat av 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxaldehydoxim |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4921868A (fi) |
| EP (1) | EP0308283B1 (fi) |
| JP (1) | JPH07107048B2 (fi) |
| KR (1) | KR960014998B1 (fi) |
| AT (1) | ATE71938T1 (fi) |
| AU (1) | AU608643B2 (fi) |
| CA (1) | CA1340987C (fi) |
| DE (1) | DE3867986D1 (fi) |
| DK (1) | DK457388A (fi) |
| ES (1) | ES2038776T3 (fi) |
| FI (1) | FI90070C (fi) |
| GR (1) | GR3004249T3 (fi) |
| HU (2) | HU201012B (fi) |
| IE (1) | IE61537B1 (fi) |
| IL (1) | IL87430A0 (fi) |
| IT (1) | IT1222526B (fi) |
| MX (1) | MX12707A (fi) |
| NO (1) | NO174504B (fi) |
| NZ (1) | NZ225902A (fi) |
| PT (1) | PT88302B (fi) |
| SU (1) | SU1681723A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA886131B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5231107A (en) * | 1987-08-21 | 1993-07-27 | Roussel Uclaf | Derivatives of the oxime of 1,2,5,6-tetrahydropyridine 3-carboxaldehyde, the process for their preparation, their use as medicaments and the compositions containing them |
| US5110828A (en) * | 1988-04-15 | 1992-05-05 | Beecham Group P.L.C. | Azabicyclo oxime derivatives |
| US5278170A (en) * | 1989-04-13 | 1994-01-11 | Beecham Group P.L.C. | Azabicylo oxime compounds |
| EP0392803B1 (en) * | 1989-04-13 | 2004-06-16 | Beecham Group p.l.c. | Novel compounds |
| IT1240603B (it) * | 1990-03-14 | 1993-12-17 | Roussel Maestretti Spa | Derivati della 1,2,5,6-tetraidropiridina 3- carbossaldeide ossima, loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanza medicinale |
| IT1241138B (it) * | 1990-05-15 | 1993-12-29 | Roussel Pharma | Derivati dell'ossina della 1,2,5,6- tetraidropiridin-3-carbossaldeide,loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanze medicinali |
| IE912974A1 (en) * | 1990-08-24 | 1992-02-26 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| GB9019095D0 (en) * | 1990-09-01 | 1990-10-17 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| EP0552213A1 (en) * | 1990-10-12 | 1993-07-28 | Beecham Group Plc | 1,2,5,6-tetrahydropyridine oxime derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1258847A (fr) * | 1960-02-12 | 1961-04-21 | Ciba Geigy | Procédé de préparation de nouveaux dérivés pyridiniques, entre autres de l'oxime de la l-méthyl-3 ou 4-acétyl-1, 2, 5, 6-tétrahydropyridine |
| IL81610A (en) * | 1986-02-27 | 1990-12-23 | Roussel Uclaf | Derivatives of 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyde oxime,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4786648A (en) * | 1986-12-08 | 1988-11-22 | Warner-Lambert Company | O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents |
| IT1203971B (it) * | 1987-04-24 | 1989-02-23 | Roussel Maestretti Spa | Derivati di 1,2,5,6-tetraidropiridina, loro procedimento di preparazione e loro applicazione come medicamenti |
-
1987
- 1987-08-21 IT IT8721687A patent/IT1222526B/it active
-
1988
- 1988-08-08 NO NO883521A patent/NO174504B/no unknown
- 1988-08-12 IL IL8887430A patent/IL87430A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-08-16 DK DK457388A patent/DK457388A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-08-17 MX MX1270788A patent/MX12707A/es unknown
- 1988-08-18 ZA ZA886131A patent/ZA886131B/xx unknown
- 1988-08-18 JP JP63203962A patent/JPH07107048B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-19 PT PT88302A patent/PT88302B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-19 FI FI883869A patent/FI90070C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-19 CA CA000575166A patent/CA1340987C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-19 AU AU21100/88A patent/AU608643B2/en not_active Ceased
- 1988-08-19 SU SU4356622A patent/SU1681723A3/ru active
- 1988-08-19 ES ES198888402128T patent/ES2038776T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-19 DE DE8888402128T patent/DE3867986D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-19 IE IE253888A patent/IE61537B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-19 AT AT88402128T patent/ATE71938T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-08-19 HU HU884414A patent/HU201012B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-08-19 EP EP88402128A patent/EP0308283B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-22 KR KR1019880010676A patent/KR960014998B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-08-22 US US07/234,632 patent/US4921868A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-22 NZ NZ225902A patent/NZ225902A/xx unknown
-
1992
- 1992-04-02 GR GR910402203T patent/GR3004249T3/el unknown
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00578P patent/HU211913A9/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR950005197B1 (ko) | 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복시 알데히드 옥심유도체의 제조방법 | |
| JP3935199B2 (ja) | 新規１−フェニルアルカノン５−ｈｔ▲４▼レセプターリガンド類 | |
| FI90070B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva derivat av 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxaldehydoxim | |
| CS221818B2 (en) | Method of making the derivatives of the 1-/cyclohexyl/-4-aryl-4-piperidine with the cyano group and aryl group,bound in position 4 cyclohexyl ring | |
| JP2727192B2 (ja) | 新規の１，２，５，６−テトラヒドロピリジン誘導体、それらの製造方法、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する組成物 | |
| US4902699A (en) | Oxime of 1, 2, 5, 6-tetrahydropyridine compounds their use as medicaments and the compositions containing them | |
| US5015655A (en) | 1-azabicycloalkane derivatives, their preparation process and their use as medicaments | |
| US5053416A (en) | Derivatives of 1,2,5,6-tetrahydropyridine substituted by a thiazolyl or oxazolyl radical, their use as medicaments and compositions containing them | |
| CA1079277A (en) | 10(.omega.-(BENZOYLPIPERIDINYL)ALKYL) PHENOTHIAZINES | |
| JPH04226959A (ja) | Ｎ−置換トリフルオロメチルフェニルテトラヒドロピリジンおよびこれを含む薬剤組成物 | |
| US5219873A (en) | Compounds of 1,2,5,6-tetrahydropyridine which are useful as cholinergic agents | |
| US4927837A (en) | Derivatives of 3-piperidine carbaldehyde oxime and their use as medicaments | |
| US5183893A (en) | 1-azabicycloalkane derivatives, their preparation process and their use as medicaments | |
| US5183896A (en) | Derivatives of 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyde oxime | |
| US3726868A (en) | Phenyl and substituted phenylsulfonylallyl amines and substituted amines | |
| US5231107A (en) | Derivatives of the oxime of 1,2,5,6-tetrahydropyridine 3-carboxaldehyde, the process for their preparation, their use as medicaments and the compositions containing them | |
| Carabateas et al. | Strong Analgesics: Some N-(Piperidinoalkyl)-anilides | |
| DE69105618T2 (de) | Derivate des 1,2,5,6-Tetrahydropyridin-3-caboxaldehydoxims, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel. | |
| Moffett et al. | Antispasmodics. XI. α, α-Diphenyl-γ-amino-N-monosubstituted Amides1 | |
| NO144671B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive n-(p-fluorbenzoylpropyl)-4-piperidylamider | |
| HU197316B (en) | Process for production of n-imidasolile-metil-diphenilazo-methin derivatives and medical compounds containing them | |
| NO761682L (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: AVENTIS PHARMA S.A. |
|
| MA | Patent expired |