PT88302B - Processo para a preparacao de novos derivados da oxima de 1,2,5,6-tetraidropidin-3-carboxaldeido - Google Patents
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Description
Memória descritiva
A presente invenção tem como objecto um processo para a preparação de novos derivados da oxima de 1,2,5,6-tetraidropidin-3-carboxaldeído oxima com a fórmula (i):
CH=NOR·
OR na qual R’ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo linear, ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado, que contém até 8 átomos de carbono e R representa um grupo alquilo linear, ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado, que contem
J.M
II
até 18 átomos de carbono eventuaimente substituído, um grupo arilo que contém até l4 átomos de carbono eventuaimente substituído, um grupo aralquilo que contém até 18 átomos de carbono eventuaimente substituído, um grupo alquilsulfonilo que contém até 18 átomos de carbono, bem como dos seus sais de adição dos ácidos orgânicos ou minerais.
Entre os seus sais de adição de ácidos, podem citar—se os formados com os ácidos minerais, por exemplo os áci dos clorídrico, bromídrico, sulfúrico ou fosfórico ou com os ácidos orgânicos, por exemplo os ácidos fórmico, acético, propiónico, benzóico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, cítrico, oxálico, glioxílico, aspártico, alcanosulfónicos, por exemplo os ácidos benzeno ou paratoluenosulfónicos.
Quando R representa um grupo saturado, linear ou ramificado, trata-se de preferência de um grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, n-pentilo, n-h£ xilo, tert-butilo, neopentilo ou adamantilo.
Quando R’ representa um grupo alquilo saturado, linear ou ramificado, trata-se de preferência de um radical metilo, etilo, n—propilo, isopropilo, n—butilo, isobutilo, n-pentilo, tert-butilo, tert-pentilo, neopentilo ou n-bexilo.
Quando R ou R’ representa um grupo alquilo insa turado, trata-se de preferência de um grupo etilénico, por exem pio grupo vinilo, alilo, 1,1-dimetilalilo, but-2-enilo, ou de um grupo acetilénico, por exemplo o grupo etinilo ou propinilo.
Quando R ou R* representa um grupo alquilo cíclico, trata-se de preferência de um grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo ou ciclohexilmetilo.
Quando R é um grupo alquilo substituído, o sub^ tituinte é de preferência o grupo Si-Alq^ no qual Alq representa um grupo alquilo que contém até 4 átomos de carbono.
Quando R representa um grupo arilo, trata-se de preferência do grupo fenilo.
Quando R representa um grupo aralquilo, trataORIGINAL
-se de preferencia de um grupo benzilo ou fenetilo.
arilo ou aralquilo pode compreender um ou mais substituintes escolhidos entre os átomos de halogéneo como cloro ou bromo, os grupos alquilo linear ou ramificado como metilo, etilo, propilo linear ou ramificado, butilo linear ou ramificado, os grupos alcoxi como metoxi, etoxi, propoxi linear ou ramificado, butoxi linear ou ramificado.
Quando R representa um grupo alquilsulfonilo, trata-se de preferência do grupo -CH^SC^CH^, -CH2CH2SO2CH^ ou -CH2CH2CH2S02CHg.
Entre os compostos preferidos obtidos pelo processo da invenção, podem citar-se os compostos nos quais R* representa um grupo alquilo linear, saturado ou insaturado, que contém até 4 átomos de carbono, por exemplo um grupo metilo.
Podem citar-se também os compostos nos quais R representa um grupo alquilo linear, saturado ou insaturado, que contém até 4 átomos de carbono, por exemplo um grupo metilo ou ainda um grupo alilo, ou um grupo fenilo, um grupo fenilo substituído, por exemplo um grupo 4—clorofenilo, isopropilfenilo ou 3,4-dimetoxifenilo, bem como os seus sais de adição dos ácidos minerais ou orgânicos.
Como compostos preferidos obtidos pelo processo da invenção, podem citar-se os compostos descritos nos exemplos 2, 4, 6, 13 e l4, e, mais particularmente, o éter metilico da oxima de 4-clorofeniloxicarbonil 1,2,5,6-tetrahidropiridin—3—carboxaldeído, bem como os seus sais de adição dos ácidos or gânicos ou minerais.
Os produtos obtidos pelo processo da invenção têm propriedades farmacológicas muito interessantes, em particular uma actividade colinomimética por via oral importante e uma acção de grande duração.
Os produtos obtidos pelo processo da invenção têm, além disso, uma grande dissociação entre a actividade central e a actividade periférica, conforme indicam os resultados das experiências descritas adiante.
g/C ''RIGINAL.
Sabe—se que as perturbações de aprendizagem e da memória nas pessoas idosas estão sobretudo ligadas a uma deficiência do sistema colinérgico central, em particular na demência senil e na doença de Alzheimer.
Por conseguinte, é evidente que os produtos que têm acção colinérgica central possam ser utilizados no tratamen to terapêutico destas doenças (Bartus, R.I, Science 217, 4θ8, 1982).
Foi demonstrado que a arecolina injectada por via intravenosa tem efeito positivo em pacientes que têm defici' ência da memória (Sitaram X. et al., Science 201, 274, 1978) (Christie J.E. et al., Brit. J. Psychiatry 138, 46, 1981).
Uma limitação da utilização terapêutica da arecolina está ligada com o facto de este produto ter uma activid^ de muito fraca por via oral e uma acção de curta duração. |
Os produtos obtidos de acordo com o processo da invenção manifestaram, depois de administração por via oral, uma actividade colinomimética central muito maior que a da arecolina e com acção de maior duração.
Os produtos obtidos de acordo com o processo da invenção podem ser utilizados como medicamentos, em particular no tratamento da doença de Alzheimer ou da demência senil e tam bém no tratamento das perturbações da memória.
Os medicamentos preferidos são os compostos dos exemplos 2, 4, 6, 12, 13 e l4, bem como os seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
A posologia usual varia conforme a afecção em questão, o paciente tratado e a via de administração; pode estar compreendida entre 10 mg e 300 mg/dia, por exemplo entre 15 e 150 mg/kg, tomados de uma só vez ou várias vezes para o produ to do exemplo 12 administrado por via oral.
Os produtos obtidos pelo processo da invenção podem ser utilizados para preparar composições farmacêuticas que os contêm como princípio activo.
As composições farmacêuticas de acordo com a
invenção podem ser sólidas ou líquidas e terem as formas farmacêuticas correntemente utilizadas em medicina humana, por exemplo comprimidos simples ou drageifiçados, cápsulas, granulados, supositórios, preparações injectáveis; são preparadas pelos pro cessos usuais.
princípio ou princípios activos podem ser nelas incorporados a excipientes geralmente utilizados nestas com posições farmacêuticas, por exemplo talco, goma arábica, lactose, amido, estearato de magnésio, manteiga de cacau, veículos aquosos ou não, corpos gordos de origem animal ou vegetal, der/ vados parafínicos, glicóis, diversos agentes molhantes, dispersantes ou emulsionantes, conservantes.
processo da invenção é caracterizado por se submeter um composto com a fórmula (li):
CH=NOR' (TT) ί
na qual R’ tem a significação anterior, à acção de um agente de alcoxicarbonilação susceptível de introduzir o grupo -COgR, ten do R a significação anterior, para se obter o composto com a fórmula (i) correspondente, que, se se desejar, se submete a acção de um ácido para formar o seu sal.
Numa forma de realização preferida do processo da invenção, o agente de alcoxicarbonilação é um produto com a fórmula (lll):
(III)
II
XC-OR na qual X representa um átomo de halogeneo, um grupo paranitro— fenoxi ou um grupo RO—C—0—, tendo R a significação anterior.
II o
processo da invenção é também caracterizado por se submeter um composto com a fórmula (IV):
CH=NOR'
R na qual R representa um grupo alquilo linear, ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado, que contém até 4 átomos de car bono ou um grupo aralquilo que contém até l4 átomos de carbono, à acção de um agente susceptível de clivar o grupo R e intro0
II duzir o grupo —C-OR, tendo R a significação anterior, para se obter o composto com a fórmula (i) correspondente:
CH=NOR'
C // \
OR que, se se desejar, se submete à acção de um ácido para formar o seu sal.
Numa forma de realização preferida, emprega-se um composto com a fórmula (ill):
H (ui)
XC—OR operando a quente.
Os produtos de partida com a fórmula (ll) e (iv) são descritos e reivindicados no pedido de patente de invenção europeia EP 0239445.
= 6 =
Os exemplos seguintes descrevem a invenção, sem, no entanto, a limitar.
Exemplo 1: Éter metilico da oxima de 1-metoxicarbonilo
1,2,5,6-tetraidropiridin-3-carboxaldeído.
Λ uma solução de 1,5 g de 1,2,5,6-tetraidropiridin-3-carboxaldeído-0-metil oxima, preparada conforme indica3 do no pedido de patente de invenção EP 239^45, em 40 cnr de ben θ 3 zeno, adicionam—se a 10 C 1,5 cnr de trietilamina, e, lentamen 3 te, 0,83 eni de clorof ormiato de metilo. Mantém—se em agitação 3 durante 30 minutos à temperatura ambiente, lava-se com 15 cmJ de ácido clorídrico a 5% e seguidamente com água. Evapora—se atá secagem sob pressão reduzida, destila-se em seguida o resíduo a l40° C sob 0,05 mbar. Obtêm-se 1,91 g de produto desejado. F = 37° C.
Análise: C 90^
Calculado : C% 54,53 7,12 14,13
Encontrado: 54,31 7,17 l4,00 :
I
I
Exemplo 2; Éter metilico da oxima de 1-etoxicarbonilo 1,2,5,6- j
-tetraidropiridin-3-carboxaldeído !
I
Processo A: '
A uma solução de 3,6 g de 1-benzil 1,2,5,6-te— traidropiridin-3-carboxaldeído-0-metiloxima, preparada conforme 3 indicado no pedido de patente de invenção EP 239^45, em 30 cm 3 de dicloroetano, adicionam—se 2 cm de cloroformiato de etilo e mantém-se em refluxo durante 3 horas. Arrefece—se a mistura de reacção e lava-se a fase orgânica com 20 cnr de acido cloridrico a 5%, e, em seguida, com duas vezes 25 cnr de água. Evapora—se o dissolvente e destila-se o óleo residual a 15° θ sob a pressão de 0,05 mbar. Obtêm-se 1,5 g de produto desejado.
CioH16N2°3
Calculado : C$ 56,59 H% 7,60 Encontrado : 56,82 7,66
13,20
13,04 = 7 =
Processo Β:
A uma solução de 3,75 g de 1,2,5,6-tetraidropiridin-3-carboxaldeído-0-metiloxima, preparada conforme indicado no pedido de patente de invenção EP 239445, em 60 cin de benzeno, adicionam-se, a uma temperatura não superior a 10° C,
3
3,75 cm de trietilamina e 2,7 cm de cloroformiato de etilo. Mantém-se em agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, adicionam-se 20 cm7 de água, decanta-se e extrai-se com benzeno. Evapora-se até secagem sob pressão reduzida e cromatografa-se o resíduo sobre sílica (eluente: acetato de etilo-tolueno 1—l). Destila-se o resíduo a l6O-l65° C sob a pressão de 0,07 mbar. Obtêm-se 5,32 g de produto desejado.
Análise: C„θ H16N2°3
Calculado: Cfo 56,59 H$> 7,60 13,20
Encontrado: 56,4l 7,54 13,31
Exemplo 3: Éter metílico da oxima de 1-n-propiloxicarbonilo 1,2,5,6-tetraidropiridin-3-carboxaldeído.
A uma solução de 1,5 g de 1,2,5,6-tetraidropi< 3 ridin-3-carboxaldeído—O—metiloxima em 60 eni de benzeno, adicio ~* nam-se 1,5 cm de trietilamina, e, mantendo a temperatura entre o 3 e 10 C, adicionam-se lentamente 1,23 cmJ de cloroformiato de propilo. Depois de 30 minutos à temperatura ambiente, lava-se
O com 20 cnr de ácido clorídrico IN, e, em seguida, com água. Eva pora-se o dissolvente sob pressão reduzida e destila-se a 170°C sob a pressão de 0,07 mbar. Obtêm-se 2,3 g de produto desejado. Análise: C^^HgNQO^
Calculado: C% 58,39 H% 8,02 12,38
Encontrado: 58,12 8,06 12,12
Exemplo 4: Éter metílico da oxima de 1-aliloxicarbonilo 1,2,5,6— tetraidropiridin—3—carboxaldeído.
A uma solução de 1,2,5,6-tetraidropiridin-3-car 3 boxaldeído-O-metiloxima em 40 cm de benzeno, adicionam-se a 5° C 1,5 cnr de trietilamina e 1,17 cnr de cloroformiato de 2= 8 =
-propenilo. Mantem-se em agitação durante 30 minutos, à temperatura ambiente, em seguida trata-se com 20 cin de ácido clorídrico a 5%, e, seguidamente, com 2 vezes 20 cnf de água. Evapora-se o dissolvente, e, seguidamente, destila-se o resíduo, à temperatura de 200° C, sol a pressão de 0,08 mbar. Obtêm—se 2,25 g de produto desejado.
Análise:
- 11 lo 2 j
Calculado : C% 58,91 H% 7,19 N% 12,49
Encontrado : 58,96 7,25 12,4l
Exemplo 5'. Éter metílico da oxima de 1-benziloxicarbonilo
1,2,5,6-tetraidropiridin-3-carboxaldeído.
I
Processo A:
A uma solução de 8 g de 1-benzil 1,2,5,6-tetrai. dropiridin—3—carboxaldeído—0—metiloxima em 100 cm de benzeno, adicionam-se 23 cin de cloroformiato de benzilo a 5θ$ em tolueno. Mantém-se em ebulição durante 4 horas, arrefece-se, lava-se coai ácido clorídrico 2X e seguidaniente coai água. Evauora-so o dissolvente sob pressão reduzida, e, em seguida, destila—se a 200° C sob a pressão de 0,05 mbar. Obtêm-se 4,1 g de produto desejado .
Processo B:
A uma solução de 1,5 g de 1,2,5,6-tetraidropiridin—3—carboxaldeído—0—metiloxima em 20 cm de benzeno e 1,08 g de trietilamina, adicionam-se lentamente, à temperatura de 10 C,
3,4 cm'} de cloroformiato de benzilo a 5θ% em tolueno. Mantém—se em agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, lava-se com
| ácido clorídrico a 5% em água, evapora-se 0 la—se 0 resíduo à temperatura de 230° C sob mbar. Obtém-se 2,1 g de produto desejado. | dissolvente e desti a pressão de 0,06 | |
| Análise: Calculado : C% 65,56 H% 6,72 | N% 10,14 | |
| Encontrado : 65,68 6,6l | 10,21 | |
| = 9 | t * Γι',Ό ORIGINAL |
Exemplo 6: Éter metilico da oxima de 1-feniloxicarbonilo 1,2,516-tetraidropiridin-3-carboxaideído.
Processo A:
A uma solução de 3,3 g de 1-metil 1,2,5,6-tetraidropiridin-3-carboxaldeído-0-metiloxima, preparada conforme 3 indicado no pedido de patente de invenção EP 239445, em 30 cm de dicloroetano, adicionam-se 4,5 g de cloroformiato de fenilo e aquece-se durante 3 horas em refluxo. Filtra—se o insolúvel (cloridrato do produto de partida), em seguida evapora-se até secagem sob pressão reduzida, cromatografa-se o resíduo sobre sí lica (eluente: benzeno-acetato de etilo 8—2). Obtêm—se 4 g de produto desejado depois de destilação a 220° C sob a pressão de 0,06 mbar.
Processo B:
A uma solução de 3 g de 1-etil 1,2,5,6-tetraidropiridin-3-carboxaldeído—0-metiloxima, preparada conforme in— dicado no pedido de patente de invenção FP 230445, em 30 cm de 3 dicloroetano, adicionam—se 4,7 cm de cloroformiato de fenilo. Mantém—se em refluxo durante 3 horas, seguidamente trata—se com
3 eni de ácido clorídrico a 5%, θ depois 2 vezes com 20 cm de água. Evapora-se o dissolvente, e, em seguida, retoma-se com éter dietílico, filtra—se o insolúvel e evapora-se o filtrado até secagem. Destila—se o óleo residual à temperatura de 210° C sob a pressão de 0,03 mbar. Obtêm-se 2,l8 g de produto desejado. Análise : C3_Z|HqgN2°3
Calculado : C% 64,6 H% 6,20 N% 10,76 Encontrado: 64,72
10,65
6,35
Exemplo 7· Éter metilico da oxima de [l-(2-metilsulfonil)etoxicarbonilo
1,2,5,6-tetraidropiridin-3-carboxaideído.
A uma solução de 1,5 g de 1,2,5,6-tetraidropiri 1 din—3—carboxaldeído—0—metiloxima em 4θ cm') de benzeno anidro e
1,5 de trietilamina, que se arrefece até 5° 0, adicionam-se
3,1 g de carbonato de (2—metilsulfonil) etil 4-nitrofenilo.
= 10 =
HJGINAL
Prossegue-se a reacção durante 1 hora à temperatura ambiente, lava-se com água a fase orgânica, em seguida evapora-se até secagem sob pressão reduzida. Cromatografa-se o resíduo sobre sílica (eluente: acetato de etilo) e obtêm-se 1,6 g de produto de sejado cristalizado a partir de benzeno. F = 93-94° C.
Análise: c11H18No°5S
Calculado : C% 45,50 Hjo 6,25 N% 9,65
Encontrado : 45,63 6,29 9,6l
Exemplo 8; Êter metílico da oxima de 1-adamantiloxicarbonilo
112,5,6-tetraidropiridin-3-carboxaldeído.
A uma solução de 1,5 g de 1,2,5,6-tetraidropiridin-3— carboxaldeído—0-metiloxima em 40 cin de benzeno e
1,5 de trietilamina, adicionam-se a 5° C 2,13 g de fluoroformiato de adamantilo. Depois de 15 minutos à temperatura ambiente, lava-se com ácido clorídrico 2N, e, em seguida, com água. Evapora-se até secagem sob pressão reduzida e cristaliza-se a partir de hexano. Obtêm-se 2,6 g de produto desejado. F = = 105-106° C.
Análise: C^gHQ^N9O^ Calculado : C% 67,90 Encontrado : 68,02
H< 8,23 8,80
8,28 8,76
Exemplo 9: Êter metílico da oxima de 1-isopropiloxicarbonilo
1,2,5,6-tetraidropiridin-3-carboxaldeído
A uma mistura de 1,4 g de 1,2,5,6-tetraidropiridin-3—carboxaldeído—0-metiloxima e 1,01 g de trietilamina anidra em 30 cm^ de benzeno, adicionarn-se a 10° C 1,22 de cloro forraiato de isopropilo em solução benzénica. Mantém-se em agita ção durante 30 minutos à temperatura ambiente, decanta-se, lava -se a fase orgânica, evapora-se até secagem e cromatografa-se o resíduo sobre sílica (eluente: tolueno—acetato de etilo 8—2). Destila—se o resíduo a 180° C sob a pressão de 0,08 rabar. Obtêm—se 1,35 g de produto desejado. F = 40—4l° C.
-W NAL 1
BAD ORIGINAL
Analise; Ο^Η^Ν,-,Ο^
Calculado : C% 58,39 H% 8,02 N% 12,38
Encontrado : 5θ,19 8,13 12,54
Exemplo 10: Éter metílico da oxima de l-butiloxicarbonilt 1,2,5»6-tetraidropiridin-3-carboxaldeído.
A uma solução de 1,5 S Be 1,2,5,6-tetraidropiridin—3-carboxaldeído—0-metiloxima em 20 cnf de benzeno e
1.2 g de trietilamina, adicionam-se a temperatura de 10° C 1,46 g de cloroformiato de butilo. Agita-se durante 2 horas à temperatura ambiente, lava-se com ácido clorídrico 2X, e, em se guida, evapora-se até secagem e destila-se o resíduo à temperatura de 220° C sob a pressão de 0,08 mbar, Obtêm-se 1,85 g de produto desejado.
Análise: Ο^Η,,θΝ^^
Calculado : C% 59,98 H% 8,39 11,66
Encontrado : 59,72 8,49 11,77
Exemplo 11: Éter metílico da oxima de 1-[^2-( fenil) etiloxij carbonilo 1,2,5,6-tetraidropiridin-3-carboxaldcído
Λ uma mistura de 1,4 g de 1,2,5,6-tetraidropiridin-3—carboxaldeído-O—metiloxima e 1,01 g de trietilamina em 4θ cnP de benzeno, adicionam-se a +10° C 1,85 g de cloroformiato de £ (2-fenil) etilo J. Depois de 30 minutos à temperatu ra ambiente, lava-se com ácido clorídrico diluído e evapora-se até secagem. Purifica-se por meio de croma tografia sobre alumina (eluente: ciclohexano-acetato de etilo 9-l), em seguida destila—se o resíduo sob a pressão de 0,07 mbar a 250 C. Obtêm—se
2.2 g de produto desejado.
Análise: Cl6H20N2°3
Calculado : C% 66,65 H% 6,99 N% 9,72
Encontrado : 66,51 7,1θ 9,79
Exemplo 12: Éter metílico da oxima de 1-paraclorofeniloxi carbonilo 1,2,5,6-tetraidropiridin-3-carboxaldeído.
A uma mistura de 1,4 g de 1,2,5,6-tetraidropiridin-3—carboxaldeído-C-metiloxima e 1,01 g de trietilamina θ
em 40 cm/ de benzeno, adicionam-se a 10 C 1,91 g de cloroforO miato de p-clorof enilo (j. Am. Chem. Soc. 47, 2607) em 30 crn de benzeno. Eepois de 3 horas à temperatura ambiente, lava-se com ácido clorídrico diluído e evapora-se até secagem. Purifica -se por meio de cromatografia sobre alumina (eluente: ciclohexa no-acetato de etilo 7-3). Obt êm-se 1,9 S he produto desejado, cristalizado a partir de ciclohexano. F = 96-98° C.
Análise: C, ,.H. ^No0^
- 1*4 15 2 3
Calculado : C% 57,05 H% 5,13 N% 9,51
Encontrado : 56,78 4,97 9,37
Exem g1?,. 13: Éter metílico da oxima de 1-p-isopropilfeniloxi carbonilo 1,2,5,6-tetraldropiridin-Q-carboxaldeido.
A 1,4 g de 1,2,5,6-tetraidropiridin-3-carboxaldeído—O—metiloxima em 40 cn de benzeno e 1,01 g de trietilamina, adicionam-se a 10° C 1,99 S de cloroformiato de p-isopro. pilfenilo (Patente de Invenção Britânica 798 659 (ΐ97θ)) em so_ lução em 20 cnv de benzeno. Depois de uma noite à temperatura ambiente, lava-se com ácido clorídrico diluído, e, em seguida, evapora-se até secagem. Purifica-se por meio de cromatografia sobre alumina (eluente: ciclohexano-acetato de etilo 9—l)· Obtêm-se 2 g de produto desejado, depois de cristalização em ciclohexano. F = 100-102° C.
Analise:
^17^22^ 2°3
Calculado
Encontrado
C% 67,53 67,70
H% 7,33 N% 9,2? 7,44 9,14
BAD ORIGINAL =
Exemplo l4: Éter metilico da oxima de 1-(3,4-dimetoxifeniloxi carbonilo 1,2,5,6-tetraidropiridin-3-carboxaldeído.
A uma solução de 1,2 g de 1,2,5,6-tetraidroO piridin-3—carboxaldeído—O-metiloxima em 20 crn de benzeno em 20 crn de benzeno e 1,2 eni de trietilamina, adicionam-se 1,86 g de cloroformiato de 3,b-dimetoxifenilo. Mantém-se em agitação durante 4-5 minutos e lava-se com ácido clorídrico a lOfo e evapo ra-se até secagem. Cromatografa-se o resíduo sobre alumina (elu ente: ciclohexano—acetato de etilo 7—3). Obtêm—se 1,85 g de pro duto desejado, cristalizado a partir de ciclohexano. F = l43-145° c.
Análise: Cl6H20N2°5 í
Calculado : C# 59,99 6,29 N$> 8,75 ’
Encontrado : 60,24 6,21 8,6l I j
Exemplo 15? Éter 2-propinílico da oxima de 1-etiloxicarbonilo j
1,2,5,6— te traidropiridin-3-carboxaldeído.
A uma solução de 1,2,5,6-tetraidropiridin-3-carboxaldeído-0-(2-propiniloxima) preparado conforme indicado 3 no pedido de patente de invenção EP 239445 em 50 cm de benzeno; adicionam-se a 5 0 1,42 cmJ de trietilamina e 1,02 cnr de cioroformiato de etilo a 95?^· Mantém-se em agitação durante 30 mi-j nutos, seguidamente lava-se com água e evapora-se até secagem ; sob pressão reduzida. Purifica-se por meio de cromatografia so-j bre alumina (eluente: benzeno-éter dietílico l-l). Evapora-se até secagem e retoma—se com benzeno, trata-se com sulfato de só. dio e carvão activado, filtra-se e evapora-se até secagem sob pressão reduzida. Obtêm-se 1,95 g de produto desejado. F = 55°C.
Análise: Ci2Hl6N?°3
Calculado : C% 6l,00 Encontrado : 6l,23
H# 6,83 N^ò 11,86
6,66 11,71 = 14
Exemplo l6: Éter metílico da oxima de 1-terbutiloxicarbonilo
1,2,5,6-tetraidropiridin-3-carboxaldeído.
A uma solução de 1,5 g de 1,2,5,6-tetraidropiridin-3-carboxaldeído-0-metiloxima em 4θ crn de benzeno, adicionam-se 1,5 cnr de trietilamina. Arrefece-se até 5 Ce adicionam-se 2,33 g de carbonato de terbutilo. Depois de 10 minutos à temperatura ambiente, lava-se com água e seguidamente eva pora—se sob vácuo. Purifica-se por meio de cromatografia sobre sílica (eluente: benzeno-éter dietílico l-l) e isola-se o produ to desejado por meio de destilação a 220° C sob 0,08 mbar. Obtêm—se 2,3 g de produto desejado.
Análise: Ο^Η^Ν,,Ο^
Calculado : C% 59,83 H°b 8,5 11,49
Encontrado : 60,00 8,39 11,66
Exemplo de composiçSes farmacêuticas.
a) Prepararam-se comprimidos com a fórmula seguinte:
- Produto do exemplo 12................................200 mg
- Excipiente q.s. para um comprimido que termina em....300 mg (Composição do excipiente: lactose, amido de trigo, amido tratado, amido de arroz, estearato de magnésio, talco)
b) Prepararam—se cápsulas com a fórmula seguinte:
— Produto do exemplo 12. .............................. 100 mg — Excipiente q.s. para uma cápsula que termina em..... 300 mg (Composição do excipiente: talco, estearato de magnésio, aerosil) .
ESTUDO FARMACOLÓGICO
Toxicidade aguda.
A experiência efectua-se com ratinhos machos (CD^ Charles Rivers) com o peso de 24 g, em jejum durante l6 horas. Administram-se os produtos por via oral com a dose de 1000, 500, 250, 125 e 62 mg/kg. Regista-se a mortalidade duran15 =
te os 7 dias seguintes ao tratamento.
| ' Exemplo 1 | ! mg/kg | i | |
| i 2 | ! 175 | |
| ' 4 | i 175 1 |
| 1 6 | | > 500 |
| 1 13 | | >1000 , |
| 1 12 | ι >1000 |
| 14 | i 175 , |
| 1 arecolina HBr 1 | ’ 600 ' '1 |
| Experiência do íleo isolado de cobaia. |
Tomam-se fragmentos de íleo de cobaias mortas por decapitação. 0 íleo isolado e colocado em 10 cin de solução de Tyrode a 37° C e arejado por meio de uma mistura de | oxigénio (95$) e gás carbónico (5$)· As contracções devidas aos produtos são registadas por meio de um captor ligado a um polígrafo. Os produtos a experimentar são adicionados as concentra3 8 ções compreendidas entre 1.10 e 1.10 Μ/l.
Os produtos que tem um efeito contractivo são experimentados em comparação com atropina e hexametónio para determinar se a actividade é de tipo rauscarínico ou nicotínico.
A actividade antagonista eventual dos produtos é experimentada em comparação com aceticolina.
A actividade agonista é expressa em pD^ (logaritmo negativo da dose que produz 50$ do efeito máximo).
A actividade antagonista é expressa em ΏΕ^θ (dose que diminui em 50$ a resposta máxima induzida pela acetilcolina).
| J Exemplo | ! pd2 ! | DS50 | ............. 1 mg/kg | |
| Γ t ~ 1 4 | ! ’ 1 i | 6,0 x | 1 1 io-2* |
| 1 6 | ! <3 1 | > 1 X | 10~3 |
| 13 | 1 <4 | » | >1 X | 10“^ ' |
| ' 12 | 1 <4 t » t | >1 x | | |
| 1 14 | 1 <4 1 | >1 x | IO-4 1 |
| | Arecolina 1 | 1 6.48 ! 1 | 1 _1 |
Actividade diarreica.
A experiência efectua-se com ratinhos machos (CD^ Charles Rivers) com o peso de 25 a 30 g, em jejum durante 6 horas. 0 produto dissolvido a 5^ em metocel é administrado por via oral, por meio de uma sonda esofágica.
Animais testemunha recebem apenas excipiente .
Depois do tratamento, os animais são colocados separadamente em gaiolas cujo fundo está coberto com papel mata-borrão e são postos em observação durante 30, 6θ, 120 e l80 minutos.
As folhas de papel absorvente são mudadas depois de cada observação.
A consistência das fezes é avaliada pelo método de Raldall e Baruth (Arch. Int. Pharmacodyn. 220, 94,
1976) de acordo com a escala dos valores seguintes.
0: consistência firme,
1: fezes pouco moles com ou sem aureola húmida,
2: fezes pouco moles com presença de um círculo húmido bem definido , =
3: fezes moles com presença de um grande círculo húmido,
4: fezes sem consistência com presença de um círculo húmido muito grande.
Para cada produto, registou-se a dose que provoca diarreia em 5θΛ dos animais segundo o método de Eiller e Tainter (Proc. Soc. Exo. Biol. Eed., 57» 26l, 1944).
| 1 j Exemplo | DE50 mg/ks |
| 1 1 2 | 25 |
| 3 | |
| 1 6 | 100 |
| ι 13 | 50 |
| 12 | 50 |
| 1 lZ| | 50 |
| Arecolina I | 35 |
| hipotérmica. |
A experiência efectua-se com ratinhos machos (CD^ Charles Rivers) com o peso de 25 a 30 g, em jejum durante 6 horas.
A temperatura do corpo é observada por meio de um binário térmico colocado no recto a aproximadamente 1,5 cm, e ligado a um registador de temperatura eléctrico.
Os produtos são administrados por via oral ou subcutânea e as temperaturas são registadas no momento 0 e 30 minutos, 1 hora, 2 horas e 2 horas e meia depois do tratamento .
Avalia-se o grau de hipotermia como a dife18 =
rença entre os animais tratados e os animais testemunha e determina-se a dose necessária para diminuir em 1° C a temperatu ra do corpo.
Exemplo
Dose eficaz (—1°C) em mg/kg
V.O I V.SC
| 1 | 2 | i 3,9 1 | |
| | 4 | 1 1,6 « | • 1.8 1 |
| ι 6 | 1 4,6 | í 2,3 1 |
| 1 13 | 1 3,4 » | 8,8 1 |
| 1 12 | 1 2 2 | | 2,9 1 |
| 1 14 | 1 0,7 t | | 0,7 1 |
| Arecolina | 1 194 1 1 f | 1 3,0 1 t 1 ι |
Variação da temperatura corporal.
utilizando doses a 1,5° C.
Determina-se a duração susceptíveis de diminuir da acção dos produto a temperatura em 1° =
o a
k o
o
Variações da temperatura do
| r-H •k | rd «k | rd •k | 1—1 •k | X X 1—1 •k | X X to, •k | rd 1 •k 1 | |||||||
| cn | o | o | o | o | O | o | o | o | 1—1 | O | o | O | o |
| o | 00 | ||||||||||||
| -P | rd | + 1 | + 1 | 1 | 1 | + 1 | + | ι | 1 | + 1 | 1 | + | + 1 |
| c | |||||||||||||
| -rl | |||||||||||||
| C | |||||||||||||
| E | |||||||||||||
| (U | |||||||||||||
| o | X | X | |||||||||||
| +3 | X | X | X | X | X | X | |||||||
| β | Ή | 1—1 | Ή | 0J | MO | OM | X | X | X | X | X | ||
| 0 | ·>. | * | *. | •k | ·* | •k | Pt | -d· | co | CM | Ci | to | |
| E | o | o | o | O | o | o | «k | «k | •k | •k | •k | •k | |
| d | o | O | rd | o | rd | O | o | ||||||
| -P | CM | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| d | Ή | ||||||||||||
| k | |||||||||||||
| -P | |||||||||||||
| fi | |||||||||||||
| T3 | * | * | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
| * | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | ||
| O | r-1 | -d | r-H | o | MO | PT | MO | -d· | rd | -d- | co | ||
| a | |||||||||||||
| c | o | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | o | rd | rd | rd | rd |
| ω | MO | | | 1 | 1 | 1 | | | 1 | 1 | 1 | 1 | | | 1 | 1 |
| P | |||||||||||||
| * | X | X | X | X | X | X | X | X | |||||
| * | * | X | X | X | X | X | X | X | X | ||||
| CM | to | CM | cr\ | rd | MO | -d- | CM | rd | rd | r- | |||
| O | H | rd | rd | O | r-) | O | o | o | O | o | rd | o | |
| co | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | + 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
| c.í | Ci | '—{ | a | rd | 1—i | CJ | C J | 1—1 | 1-i | rd | Cí | ||
| O | o | o | o | O | o | o | o | o | o | o | o | o | |
| + | + | 1 | 1 | 1 | 1 | + | + | + | t | + | + |
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| f- | ca | MO | Ci rd | co | co |
o ·—ι a s tu X w cm -d- mo co
CM
Variações cia temperatura do corpo (°C)
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕES- 1» Processo para a preparação dos compostos com a fórmula (i):CH=NOR' (I) na qual R’ representa um átomo dc hidrogénio, um grupo alquilo linear, ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado que contém até 8 átomos de carbono, e R representa um grupo alquilo linear; ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado, que contém até 18 átomos de carbono eventualmente substituído, um grupo arilo que contém até l4 átomos de carbono eventualmente substituído, um grupo aralquilo que contém até l8 átomos de carbono eventualmente substituído, um grupo alquilsulfonilo que contém até 18 átomos de carbono, bem como dos seus sais de adição dos ácidos orgânicos ou minerais, caracterizado por se submeter um composto com a fórmula (ll):CH=NOR' (II) na qual R* tem a significação anterior, à acção de um agente deBAD ORIGINAL _____J = 22 = alcoxicarbonilação susceptível de introduzir o tendo R a significação anterior, para se obter a fórmula (i) correspondente, que é submetido, à acção de um ácido para formar o sal deste.grupo -CC/R, o composto com se se desejar,- 2 ? Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente de alcoxicarbonilação ser um produto com a fórmula (lll):flXC-CR (lll) na qual X representa um átomo de halogéneo, um grupo paranitrofenoxi ou um grupo RO-C-C-, tendo R a significação anterior.II _ 3? _Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por se submeter urr. composto com a fórmula (TV)CH=NOR' (IV) na qual R” representa um grupo alquilo linear, ramificado ou cí_ clico, saturado ou insaturado, que contém até 4 átomos de carbo no, ou um grupo aralquilo que contém até l4 átomos de carbono, à acção de ura.agente susceptível de clivar o grupo R e introduW zir o grupo -C-OR, tendo R a definição anterior, para se obter o composto com a fórmula (i) correspondente23 =CH=NOR'OR (DC X que se submete, se se desejar, à acção de um ácido para formar o sal deste.- 4? Processo de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado por ser utilizado à partida um produto susceptível de introduzir o grupo -CC^R no qual R representa um grupo alquilo linear ou ramificado ou cíclico, saturado ou insa turado, que contém até 18 átomos de carbono, um grupo arilo que contém até l4 átomos de carbono, um grupo aralquilo que contém até l8 átomos de carbono..sProcesso de acordo com qualquer das reivindica ções 1 a 3, caracterizado por ser utilizado à partida um produto com a fórmula (li) ou (ZV) na qual R' representa um grupo al_ quilo linear, saturado ou insaturado, que contém até 4 átomos de carbono, assim como os seus sais de adição dos ácidos orgânicos ou minerais.Processo de acordo com qualquer das reivindi% cações 1 a 3» caracterizado por ser utilizado a partida um produto com a fórmula (li) ou (iv) na qual R’ representa um grupo metilo, assiin como os seus sais de adição dos ácidos orgânicos ou minerais.Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por ser utilizado à partida um produto com a fórmuU-= 24 =BAD ORIG^AL la (ll) ou (IV) na qual R’ representa um grupo netilo, assim co mo os seus sais de adição dos ácidos orgânicos ou minerais.- 8? Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por ser utilizado à partida um produto susceptivel de introduzir o grupo -CO^R no qual R representa um grupo alqui lo linear, saturado ou insaturado, que contém até b átomos de carbono, assim como os seus sais de adição dos ácidos orgânicos ou minerais.Processo de acordo com a reivindicação 4, caser utilizado à partida um produto susceptivel grupo -C0oR no qual R representa um grupo etilo, sais de adição dos ácidos orgânicos ou mineracterizado por de introduzir o bem como os seus rais .- 10? Processo de acordo com a reivindicação 4, ca- j racterizado por ser utilizado à partida um produto susceptivel j de introduzir o grupo -CO^R no qual R representa um grupo alilo, bem como os seus sais de adição dos ácidos orgânicos ou minerais.- 11? racterizado por de introduzir o lo, bem como os minerais.Processo de acordo com a reivindicação 4, ca— ser utilizado à partida um produto susceptivel grupo -C02R no qual R representa um grupo feniseus sais de adição com os ácidos orgânicos ou- 12? Processo de acordo com qualquer das reivindica ções 1 a 3, caracterizado por ser utilizado â partida um produto susceptivel de introduzir o grupo -C02R no qual R representa um grupo fenilo substituído, bem como os seus sais de adição dos ácidos orgânicos ou minerais.- 13- Processo de acordo com qualquer das reivindica = 25AD ORIGINAL ’ ções 1 a 3, caracterizado por ser utilizado à partida um produto susceptível de introduzir o grupo -COpR no qual R representa um grupo 4-clorofenilo, 4-isopropilfenilo ou 3,4-dimetoxif enilo. bem como os seus sais de adição dos ácidos orgânicos ou minerais .- 145 _Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3 para a preparação do éter metilico da oxima de 4-clorofeniloxicarbonilo 1,2,5,6-tetraidropiridin-3-carboxaldeído ou um dos seus sais de adição dos ácidos orgânicos ou minerais, caracteri zado por ser utilizado â partida um produto com a fórmula (ll) ou (IV) na qual R* representa um radical metilo e um produto susceptível de introduzir o grupo -COQR no qual R representa um grupo 4-clorofenilo.- 15? Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se incorporar como princípio acti vo pelo menos um dos produtos com a fórmula (l), quando produzi do de acordo com as reivindicações 1 ou 3, numa forma destinada a esta utilização.- 1Ó5 _Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se incorporar como princípio acti vo pelo menos um dos produtos com a fórmula (l), quando preparado de acordo com a reivindicação 4, numa forma destinada a e_s ta utilização.- 17? Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se incorporar como princípio acti vo pelo menos um dos produtos com a fórmula (i), quando prepara dos de acordo com qualquer das reivindicações 5 a 13, numa forma destinada a esta utilização.- 185 _Processo para a preparação de composições far—26 = macêuticas, caracterizado por se incorporar como princípio activo pelo menos um dos produtos com a fórmula (i), quando prepa rado de acordo com a reivindicação l4, numa forma destinada a esta utilização.A requerente declara que o primeiro pedido de_s ta patente foi apresentado na Itália em 21 de Agosto de 1987, sob ο n°. 21687-Λ/37.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8721687A IT1222526B (it) | 1987-08-21 | 1987-08-21 | Derivati dell' ossima della 1,2,5,6-tetraidropiridin-3-carbossaldeide,loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanze medicinali |
Publications (2)
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| PT88302B true PT88302B (pt) | 1995-03-31 |
Family
ID=11185397
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT88302A PT88302B (pt) | 1987-08-21 | 1988-08-19 | Processo para a preparacao de novos derivados da oxima de 1,2,5,6-tetraidropidin-3-carboxaldeido |
Country Status (22)
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