DE69105618T2

DE69105618T2 - Derivate des 1,2,5,6-Tetrahydropyridin-3-caboxaldehydoxims, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.

Info

Publication number: DE69105618T2
Application number: DE69105618T
Authority: DE
Inventors: Fernando Barzaghi; Carla Bonetti; Giulio Galliani; Emilio Toja
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1990-05-15
Filing date: 1991-05-15
Publication date: 1995-05-04
Anticipated expiration: 2011-05-16
Also published as: ES2064937T3; JP2901783B2; IT9020311A1; IT1241138B; JPH04226958A; EP0457680A1; CA2042558A1; DE69105618D1; ATE115132T1; DK0457680T3; IT9020311A0; US5204479A; EP0457680B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate von 1,2,5,6-Tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-oxim, ihr Herstellungsverfahren sowie ihre Anwendung als Medikamente.
Das Patent EP A 308 283 beschreibt Derivate van 1,2,5,6- Tetrahydrapyridin-3-carboxaldehyd-oxim, die eine starke zentrale cholimetische Wirkung aufweisen.
Die Erfindung hat die Verbindungen der Formel (I)
zum Gegenstand, in der
- R ein Wasserstoffatom, einen linearen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstaffatamen darstellt,
- R' den Rest einer Aminosäure oder eines Peptids mit 2, 3 oder 4 Aminosäuren bedeutet,
sowie ihre Additionssalze mit organischen Säuren oder Mineralsäuren.
In der Formel (I) stammt die Gruppe CO von der α-Carboxylgruppe der Aminosäure oder von der CO-Endgruppe des Peptids.
Unter den Additionssalzen mit Säuren kann man die mit Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder die mit organischen Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Alkansulfonsäuren wie Methan- oder Ethansulfonsäure, und Arylsulfonsäuren wie Benzol- oder para-Tolualsulfonsäure, gebildeten Salze nennen.
Wenn R einen linearen oder verzweigten, gesättigten Alkylrest darstellt, handelt es sich vorzugsweise um einen der Reste Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, tert.-Butyl, tert.-Pentyl, Neapentyl oder n-Hexyl.
Wenn R einen ungesättigten Alkylrest darstellt, handelt es sich vorzugsweise um einen ethylenischen Rest, wie beispielsweise die Reste Vinyl, Allyl, 1,1-Dimethylallyl, 2-Butenyl oder um einen acetylenischen Rest, wie beispielsweise die Reste Ethinyl oder Propinyl.
Wenn R einen cyclischen Alkylrest darstellt, handelt es sich vorzugsweise um einen der Reste Cyclapropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclahexyl, Cyclapropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl oder Cylohexylmethyl.
In der allgemeinen Formel (I) und in dem Folgenden ist die Aminosäure eine α-Aminosäure und kann aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus: Ala, Val, Ival, Leu, Ile, Asp, Asn, Glu, Gln, Ser, Thr, Cys, Met, Lys, Arg, Phe, Tyr, Trp, His und Pro, Nva, Nle, Hyp, Orn, wobei diese Säuren in der D- oder L- Form vorliegen können, sowie Sar und Gly. In dem Fall, wo ein Peptid 2, 3 oder 4 Aminosäuren umfaßt, werden diese aus der Gruppe ausgewählt, die durch die vorstehend genannten Aminosäuren gebildet wird.
Es gilt als vereinbart, daß die Symbole der α-Amino-carbonsäuren diese Säuren in ihrer D- oder L-Konfiguration darstellen oder auch eine Mischung von D und L (beispielsweise bezeichnet der Ausdruck Ala Alanin in D-Form oder in L-Form oder auch in Form einer Mischung van D und L).
Die Erfindung hat besonders zum Gegenstand:
- die Verbindungen der Formel (I), worin R einen linearen, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit bis zu 4 Kahlenstoffatomen darstellt,
- die Verbindungen der Formel (I), worin R einen Methylrest darstellt,
- die Verbindungen der Formel (I), worin R' den Rest einer α- Amino-carbonsäure der Konfiguration L darstellt,
- die Verbindungen der Formel (I), worin R' den Rest von Alanin darstellt,
- die Verbindungen der Formel (I), worin R' den Rest einer Aminosäure mit zwei Säurefunktionen darstellt, beispielsweise den Rest der Asparaginsäure.
- die Verbindungen, die in Form der Verbindung der Formel (V)
vorliegen, in der R seine vorstehende Bedeutung beibehält, sowie ihre Additionssalze mit organischen Säuren oder Mineralsäuren.
Die Erfindung hat ganz besonders die Verbindung der Formel (I) zum Gegenstand, deren Herstellung nachstehend im experimentellen Teil angegeben ist.
Die Produkte der Erfindung weisen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine cholinomimetische Aktivität auf oralem Wege und von langer Wirkungsdauer.
Die Produkte weisen außerdem eine gute Dissoziation zwischen zentraler und peripherer Wirkung auf.
Es ist bekannt, daß Störungen der Lernfähigkeit und des Gedächtnisses bei älteren Personen vor allem mit einem Defizit des zentralen cholinergischen Systems verbunden sind, insbesondere bei der senilen Demenz und der Alzheimer-Krankheit.
Es ist daher naheliegend, daß die Produkte, die eine zentrale cholinergische Aktivität besitzen, bei der therapeutischen Behandlung dieser Erkrankungen verwendet werden können (Bartus, R.I. Science 217, 408, 1982)
Es wurde gezeigt, daß auf intravenösem Wege injiziertes Arecolin eine positive Wirkung bei Patienten mit einem Gedächtnis-Defizit besitzt (Sitaram N. et al. Science 201, 274, 1978; Christie J.E. et al. Brit. J. Psychiatry 138, 46, 1981).
Eine Begrenzung auf die therapeutische Wirkung von Arecolin ist mit der Tatsache verbunden, daß dieses Produkt nur eine sehr geringe Aktivität auf oralem Wege und eine kurze Wirkungsdauer besitzt.
Die den Gegenstand der Erfindung bildenden Produkte haben nach Verabreichung auf oralem Wege eine höhere zentrale cholinomimetische Aktivität als die von Arecolin gezeigt, und dies bei einer langen Wirkungsdauer.
Die Erfindung hat daher die Produkte der Erfindung als Medikamente zum Gegenstand, die insbesondere bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit oder der senilen Demenz und ebenfalls bei der Behandlung von Gedächtnisstörungen nutzlich sind.
Die übliche Dosierung ist je nach der in Frage kommenden Erkrankung, dem behandelten Patienten und dem Weg der Verabreichung variabel, sie kann zwischen 10 mg und 300 mg pro Tag liegen, beispielsweise zwischen 15 mg und 150 mg pro Tag, in einer oder in mehreren Einzelgaben für das auf oralem Wege verabreichte Produkt von Beispiel 1.
Die vorliegende Erfindung hat ebenfalls die pharmazeutischen Zusammensetzungen zum Gegenstand, die als Wirkstoff mindestens ein Produkt der Formeln (I) oder (V) umfassen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können fest oder flüssig sein und in pharmazeutischen Formen vorliegen, wie sie in der Humanmedizin geläufigerweise verwendet werden, wie beispielsweise einfache oder dragierte Tabletten, Kapseln, Granulate, Suppositorien und injizierbare Präparate. Diese Formen werden nach üblichen Methoden hergestellt.
Der oder die Wirkstoffe werden dabei in übliche Füll- oder Trägerstoffe eingebracht, wie sie bei pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht wäßrige Träger, Fettkörper pflanzlichen oder tierischen Ursprunges, Paraffin-Derivate, Glycole, verschiedene Netzmittel, Dispergatoren oder Emulgatoren sowie Konservierungsstoffe.
Die Erfindung hat ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) zum Gegenstand, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Säure der Formel (II)
R"- -OH (II)
in der R" den Rest der Aminosäure oder des Peptids R'CO&sub2;H darstellt, worin die Amino-Endgruppe blockiert ist und die Carboxylfunktion aktiviert wurde, mit der Verbindung der Formel (III)
zur Reaktion bringt, in der R seine vorstehende Bedeutung beibehält, um die Verbindung der Formel (I')
zu erhalten, und man anschließend die Verbindung der Formel (I') der Einwirkung eines Mittels zur Freisetzung der Aminfunktion unterzieht, um die Verbindung der Formel (I)
zu erhalten, die man, wenn gewünscht, der Einwirkung einer Säure unterzieht, um das Salz zu bilden.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung:
A - ist(sind) die Aminfunktion(en) durch labile, einfache Gruppen geschützt, wie sie in der pharmazeutischen Chemie geläufig sind, beispielsweise durch die Gruppen:
- -R&sub1; (führt zu N-Acyl-Derivaten)
- OR&sub2; (führt zu Carbamaten)
-CH&sub2;NHCOR&sub3; (führt zu Mannichbasen)
-CHR&sub5;-O-CO-R&sub4; (führt zu N-Acyloxyalkyl-Derivaten)
-CR&sub7;=CHCO&sub2;R&sub6; (führt zu Enaminonen).
wobei die Reste R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; Kohlenwasserstoffreste darstellen.
Als bevorzugte Gruppe für die Blockierung der Aminfunktion kann man insbesondere die 9-Fluorenyl-methyloxycarbonyl-Gruppe (FMOC) nennen. Zahlreiche FMOC-L-Aminosäuren sind daher auch im Handel verfügbar, beispielsweise das FMOC-L-Alanin.
Man kann ebenfalls als bevorzugte Schutzgruppe die folgenden Gruppen verwenden:
a) Benzyloxycarbonyl C&sub6;H&sub5;-CH&sub2;O- -
b) p-Methoxybenzyloxycarbonyl CH&sub3;O-C&sub6;H&sub4;-CH&sub2;O- -
c) t-Butyloxycarbonyl t-Bu- -
d) Diphenylisopropyloxycarbonyl C&sub6;H&sub5;-C&sub6;H&sub4;-C(CH&sub3;)&sub2;O- -
e) Triphenylmethyl (C&sub6;H&sub5;)&sub3;C-
f) o-Nitrobenzolsulfenyl NO&sub2;C&sub6;H&sub4;S-
g) Trimethylsilylethyloxycarbonyl (CH&sub3;)&sub3;SiCH&sub2;CH&sub2;O- -
h) Di-p-nitrophenylethyloxycarbonyl [(NO&sub2;)C&sub6;H&sub4;]&sub2;CHCH&sub2;O- -;
B - kann man zur Aktivierung der Carboxylfunktion die Säure in ein Säurehalogenid umwandeln, beispielsweise in ein Säurechlorid unter Verwendung von Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Chloroform. Man kann ebenfalls die Aminosäure in andere Derivate umwandeln, beispielsweise:
- in ein Azid - N&sub3;,
- in ein gemischtes Anhydrid,
- in Ester, beispielsweise in den Ester von p-Nitrophenyl, in die Ester von Polyhalogenphenyl, in die Ester von 1-Hydroxy- benzotriazol, oder auch von N-Hydroxy-succinimid, 2-Hydroxy- pyridin oder 2-mercapto-pyridin;
C - findet die Reaktion der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (III) in einem inerten Lösungsmittel statt wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan, Benzol, Toluol, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base wie TEA (Triethylamin), DABCO (Triethylendiamin), DBN (1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-5-nonen), DBU (1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen);
D - findet die Reaktion der Freisetzung der durch die FMOC- Gruppe geschützten Aminfunktion unter Verwendung eines sekundären Amins statt, wie Diethylamin, Piperidin oder Morpholin, wobei man bei Umgebungstemperatur arbeitet.
Man kann ebenfalls die durch die anderen Gruppen geschützte Aminfunktion mit Hilfe einer Hydrogenolyse, Acidolyse oder unter Verwendung von Tetrabutylammonium Bu&sub4;NF freisetzen;
E - wird die Bildung der Salze durch Zugabe von Säuren in klassischer Art und Weise realisiert.
Die als Ausgangsprodukt verwendeten Verbindungen der Formel (III) sind bekannte Produkte, beschrieben und beansprucht in der europäischen Patentanmeldung 239 445.
Die Erfindung hat ganz besonders ein Verfahren zum Gegenstand, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (IIA)
in der Hal ein Halogenatom darstellt und FMOC den Fluorenyl- methoxycarbonyl-Rest bedeutet, der Einwirkung einer Verbindung der Formel (III) unterzieht, um die Verbindung der Formel (IV)
zu erhalten, bei der man die Aminfunktion freisetzt, um die entsprechende Verbindung der Formel (IA)
zu erhalten.
In einer besonderen Ausführungsform
- ist Hal ein Chloratom,
- wird die Kondensations-Reaktion der Verbindung der Formeln (IIA) und (III) in Dichlorethan und in Anwesenheit einer Base wie DBU, DBN oder TEA realisiert,
- findet die Reaktion der Freisetzung der Aminfunktion durch die Einwirkung einer Base wie Morpholin bei Umgebungstemperatur statt.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.

BEISPIEL 1:

(L)-2-Amino-1-[3-(methoxyimino)-methyl-1,2,5,6- tetrahydro-1-pyridinyl]-1-propanon

Stufe A:

N-{2-[3-(Methoxyimino)-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-1- pyridinyl]-1-methyl-2-oxoethyl}-carbamat von 9-Fluorenyl-methyl
Man löst 4,6 g 2-(9-Fluorenyl-methoxy-carbonylamino)-L- propanoyl-chlorid in 50 cm³ Dichlormethan und setzt langsam eine Lösung von 1,78 g 1,2,5,6-Tetrahydro-3-pyridin-carboxaldehyd-O- methyloxim und 1,99 g 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen in 40 cm³ Dichlormethan hinzu. Dann rührt man eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur, dampft unter vermindertem Druck ein, nimmt mit Wasser auf und extrahiert mit Ethylacetat. Nach Chromatographie über Kieselerde (Eluent: Ethylacetat/Hexan, 1/1) erhält man 3,92 g eines Oles, das unter vermindertem Druck in den festen Zustand übergeht.

Stufe B:

(L-)-2-Amino-1-[3-(methoxyimino)-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridinyl]-1-propanon
Man rührt 3,8 g N-{2-[3-(Methoxyimino)-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridinyl]-1-methyl-2-oxoethyl}-carbamat von 9-Fluorenyl-methyl, hergestellt in Stufe A, und 50 cm³ Morpholin 40 Minuten lang bei Umgebungstemperatur. Dann entfernt man unter vermindertem Druck den größten Teil des Morpholins, gießt in 350 cm³ kaltes Wasser und trennt durch Filtration das N-9-Fluorenylmethylmorpholin ab. Anschließend konzentriert man das Filtrat bis auf ein Volumen von etwa 200 cm³, extrahiert mehrmals mit Dichlormethan, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man läßt unter vermindertem Druck 24 Stunden lang stehen, chromatographiert über Kieselerde (Eluent: Chloroform/Methanol, 7/3) und erhält 1,8 g eines öligen Produktes, das man durch Zugabe von 4,3 cm³ 2N ethanolischer Chlorwasserstoffsäure in das Salz überführt. Nach Kristallisation in Ethanol und in Ether erhält man 1,87 g des erwarteten Produktes.
F = 215-217 ºC (Zersetzung)
Analyse : C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub2;,HCl : 247,726
Berechnet: C% 48,49 H% 7,32 N% 16,96
Gefunden : 48,51 7,36 16,99
Herstellung des als Ausgangsprodukt des Beispiels verwendeten 2- (9-Fluorenyl-methoxy-carbonylamino)-L-propanoyl-chlorids:
Man erhitzt eine Mischung von 5 g 9-Fluorenyl-methoxycarbonyl-(L)-alanin und 9,5 cm³ Thionylchlorid in 60 cm³ Dichlormethan 20 Minuten lang unter Rückfluß. Dann entfernt man das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand in wenig Dichlormethan auf, fällt mit Hilfe von Hexan und erhält 4,83 g des erwarteten Produktes. F = 108-110 ºC.

PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG

Akute Toxizität

Die Untersuchung wird an männlichen Mäusen (CD&sub1; Charles Rivers) mit einem Gewicht von 22 bis 24 g realisiert, die seit 16 Stunden nüchtern sind. Man verabreicht die Produkte auf oralem Wege in Dosierungen von 1000, 500, 250 und 125 mg/kg. Dann stellt man die Mortalität während der 7 Tage fest, die auf die Behandlung folgen.

Test des isolierten Meerschweinchen-Ileum

Man entnimmt Ileum-Fragmente von Meerschweinchen, die durch Enthaupten getötet wurden. Das isolierte Ileum wird bei einer Temperatur von 37 ºC in 10 cm³ einer Tyrode-Lösung gebracht und durch eine Mischung von Sauerstoff (95 %) und Kohlendioxid (5 %) begast. Die aufgrund der Produkte erfolgenden Kontraktionen werden mit Hilfe eines Meßfühlers aufgezeichnet, der mit einem Polygraphen verbunden ist. Die zu testenden Produkte werden in Konzentrationen zwischen 1 10&supmin;³ M/l und 1 10&supmin;&sup8; M/l zugesetzt.
Die Produkte, die eine kontrahierende Wirkung aufweisen, werden gegenüber Atropin und Hexamethonium getestet, um festzustellen, ob die Wirkung "muscarinisch" oder nicotinisch" ist.
Die eventuelle antagonistische Wirkung der Produkte wurde gegenüber Acetylcholin getestet.
Die agonistische Wirkung wird ausgedrückt in pD&sub2; (negativer Logarithmus der Dosis, die 50 % der maximalen Wirkung hervorruft).
Die antagonistische Wirkung wird ausgedrückt in DE&sub5;&sub0; (Dosis, die den durch Acetylcholin induzierten maximalen Effekt auf 50 % reduziert).

Anti-Diarrhoe-Wirkung

Die Untersuchung wird an männlichen Mäusen (CD&sub1; Charles Rivers) mit einem Gewicht von 25 bis 30 g realisiert, die seit 6 Stunden nüchtern sind. Das zu 5 % in Methocel gelöste Produkt wird auf oralem Wege mit Hilfe einer Oesophagus-Sonde verabreicht.
Kontroll-Tiere erhalten nur den Trägerstoff.
Nach der Behandlung werden die Tiere getrennt in Käfige gebracht, deren Boden mit Löschpapier ausgelegt ist, und während 30, 60, 120 und 180 Minuten beobachtet.
Die absorbierenden Papierblätter werden nach jeder Beobachtungsperiode ausgewechselt.
Die Konsistenz der Fäces wird nach der Methode von Randall und Baruth (Arch. Int. Pharmacodyn. 220, 94, 1976) beurteilt, gemäß einer Skala der folgenden Bewertungen:
0 : geschlossene Konsistenz,
1 : leicht weiche Fäces mit oder ohne feuchte Aureole,
2 : leicht weiche Fäces mit Anwesenheit eines gut definierten feuchten Kreises,
3 : weiche Fäces mit Anwesenheit eines großen feuchten Kreises,
4 : Fäces ohne Konsistenz mit Anwesenheit eines sehr großen feuchten Kreises.
Für jedes Produkt wurde die Dosis ermittelt, die eine Diarrhoe bei 50 % der Tiere hervorruft, gemäß der Methode von Miller und Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 57, 261, 1944).

Hypothermische Wirkung

Die Untersuchung wird an männlichen Mäusen (CD&sub1; Charles Rivers) mit einem Gewicht von 25 bis 30 g realisiert, die seit 6 Stunden nüchtern sind.
Dann wird die Körpertemperatur mit Hilfe eines Thermoelementes ermittelt, das etwa 1,5 cm im Rektum plaziert und mit einem elektrischen Temperaturschreiber verbunden ist.
Die Produkte werden auf oralem oder subkutanem Wege verabreicht und die Temperaturen zu den Zeitpunkten 0 und 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden und 3 Stunden nach der Behandlung ermittelt.
Man bewertet den Grad an Hypothermie als Differenz zwischen den behandelten Tieren und den Kontroll-Tieren und bestimmt die Dosis, die für die Absenkung der Körpertemperatur um 1 ºC erforderlich ist.
Dann ermittelt man die Wirkungsdauer der Produkte unter Verwendung von Dosen, die zur Absenkung der Körpertemperatur um 1 ºC bis 1,5 ºC fähig sind.
Die bei den biologischen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse haben gezeigt, daß bei Verabreichung auf oralem Wege das Produkt von Beispiel 1 eine bedeutende cholinomimetische Aktivität bei langer Wirkungsdauer aufweist. Das Produkt von Beispiel 1 zeigt außerdem eine hervorragende Dissoziation zwischen der zentralen und peripheren Wirkung.

Claims

1. Verbindungen der Formel (I)

in der

- R ein Wasserstoffatom, einen linearen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen darstellt,

- R' den Rest einer Aminosäure oder eines Peptids mit 2, 3 oder 4 Aminosäuren bedeutet,

- die Gruppe CO von der α-Carboxylgruppe der Aminosäure oder von der CO-Endgruppe des Peptids stammt,

sowie ihre Additionssalze mit organischen Säuren oder Mineralsäuren.

2. Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, worin R einen linearen, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellt, sowie ihre Additionssalze mit organischen Säuren oder Mineralsäuren.

3. Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 2 definiert, worin R einen Methylrest darstellt, sowie ihre Additionssalze mit organischen Säuren oder Mineralsäuren.

4. Verbindungen der Formel (I) wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, worin R' den Rest einer α-Amino-carbonsäure der Konfiguration L darstellt, sowie ihre Additionssalze mit organischen Säuren oder Mineralsäuren.

5. Verbindungen der Formel (I) wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, worin R' den Rest von Alanin darstellt, sowie ihre Additionssalze mit organischen Säuren oder Mineralsäuren.

6. Verbindung wie in Anspruch 5 definiert, mit dem folgenden Namen:

- (L-)-2-Amino-1-[3-(methoxyimino)-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-1- pyridinyl]-1-propanon.

7. Verbindungen der Formel (I) wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, worin R' den Rest einer Aminosäure mit zwei Säurefunktionen darstellt, sowie ihre Additionssalze mit organischen Säuren oder Mineralsäuren.

8. Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 7 definiert, worin R' den Rest der Asparaginsäure darstellt, sowie ihre Additionssalze mit organischen Säuren oder Mineralsäuren.

9. Verbindungen der Formel (V) die in Form der Verbindung der Formel

vorliegen, in der R wie in Anspruch 1 definiert ist.

10. Als Medikamente die Verbindungen der Formeln (I) oder (V) wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5 und 7 bis 9 definiert, sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch akzeptablen organischen Säuren oder Mineralsäuren.

11. Als Medikament die Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 6 definiert, sowie ihre Additionssalze mit organischen Säuren oder Mineralsäuren.

12. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens ein Medikament wie in Anspruch 10 oder 11 definiert umfassen.

13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert; dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure der Formel (II)

R"- -OH (II)

in der R" den Rest der Aminosäure oder des Peptids R'CO&sub2;H darstellt, worin die Amino-Endgruppe blockiert ist und die Carboxylfunktion aktiviert wurde, mit der Verbindung der Formel (III)

zur Reaktion bringt, in der R seine vorstehende Bedeutung beibehält, um die Verbindung der Formel (I')

zu erhalten, und man anschließend die Verbindung der Formel (I') der Einwirkung eines Mittels zur Freisetzung der Aminfunktion unterzieht, um die Verbindung der Formel (I)

zu erhalten, die man, wenn gewünscht, der Einwirkung einer Säure unterzieht, um das Salz zu bilden.

14. Verfahren nach Anspruch 13 zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 5 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (IIA)

in der Hal ein Halogenatom darstellt und FMOC den Fluorenyl- methoxycarbonyl-Rest bedeutet, der Einwirkung einer Verbindung der Formel (III) unterzieht, um die Verbindung der Formel (IV)

zu erhalten, bei der man die Aminfunktion freisetzt, um die entsprechende Verbindung der Formel (IA)

zu erhalten.