JPH01110671A - 新規の１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサアルデヒドのオキシムの誘導体、それらの製造方法、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する組成物 - Google Patents

新規の１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサアルデヒドのオキシムの誘導体、それらの製造方法、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する組成物

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JPH01110671A
JPH01110671A JP63203963A JP20396388A JPH01110671A JP H01110671 A JPH01110671 A JP H01110671A JP 63203963 A JP63203963 A JP 63203963A JP 20396388 A JP20396388 A JP 20396388A JP H01110671 A JPH01110671 A JP H01110671A
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明の主題は、次式（■）： 萱 ＼ （式中、Ｒは水素原子：８個までの炭素原子を含有する
直鎖状、分枝鎖状若しくは環状の飽和若しくは不飽和ア
ルキル基；基−Ｃ−Ｒ，（こ０　　・ こて、Ｒ１は８個までの炭素原子を含有する直鎖状若し
くは分枝鎖状の飽和若しくは不飽和アルキル基；８個ま
での炭素原子を含有する直鎖状若しくは分枝鎖状の飽和
若しくは不飽和アルコキシ基；又は１４個までの炭素原
子を含有するアリール基を表わす）；又は基 −Ｃ−ＮＨ−Ｒ２（ここで、Ｒ２は８個までの炭素原子
を含有する直鎖状若しくは分枝鎖状の飽和若しくは不飽
和アルキル基；１４個までの炭素原子を含有する置換さ
れていてよいアリール基；又は１８個までの炭素原子を
含有する置換されていてよいアルアルキル基を表わす）
を表わし、 Ｒｏは８個までの炭素原子を含有する直鎖状、分枝鎖状
又は環状の飽和又は不飽和アルキル基を表わす） に相当する化合物並びにそれらの有機又は無機酸付加塩
にある。
酸付加塩の中では、塩酸、臭化水素酸、硫酸若しくは燐
酸のような鉱酸又は蟻酸、酢酸、プロピオン酸、安息香
酸、マレイン酸、フマル酸、琥珀酸、酒石酸、（えん酸
、蓚酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アルカンス
ルホン酸（例えばメタンスルホン酸若しくはエタンスル
ホン酸）、アリールスルホン酸（例えばベンゼンスルホ
ン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸）のような有機酸
と共に形成したものを挙げることができる。
Ｒ，Ｒ，、Ｒ２又はＲｏが直鎖状又は分枝鎖状の飽和ア
ルキル基である場合、これはメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル又は
ｎ−ヘキシル基であるのが好ましい。
Ｒ，Ｒ，、Ｒｔ又はＲｏが不飽和アルキル基である場合
、これは例えばビニル、アリル、１．１−ジメチルアリ
ル若しくは２−ブテニル基のようなエチレン基又は例え
ばエチニル若しくはプロピニル基のようなアセチレン基
であるのが好ましい。
Ｒ又はＲｏが環状アルキル基である場合、これはシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シ
クロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチル基である
のが好ましい。
、ＲＩ又はＲ２がアリールである場合、これはフェニル
基であるのが好ましい。
Ｒ２がアルアルキル基である場合、これはベンジル又は
フェネチル基であるのが好ましい。
アリール又はアルアルキルは、ハロゲン原子、８個まで
の炭素原子を含有するアルキル基又は８個までの炭素原
子を含有するアルコキシ基から選択される１種以上の置
換基を含有していてよい。
ハロゲン原子とは好ましくは塩素又は臭素原子を意味し
、アルキル基とは好ましくはメチル、エチル、直鎖状若
しくは分枝鎖状のプロピル又は直鎖状若しくは分枝鎖状
のブチルを意味し、アルコキシとは好ましくはメトキシ
、エトキシ、プロポキシ又はブトキシ基を意味する。
本発明の好ましい化合物の中では、Ｒが水素−ＣＯＮＨ
Ｒ２（ここで、Ｒ２はブチル、フェニル、４−メチルフ
ェニル、４−クロルフェニル又はＩＶ−イングロピルフ
ェニル基を表わす）である化合物を挙げることができる
。
また、ＲｏがＣＨｓ基又はＣＨ２Ｃ≡ＣＨ基である化合
物を挙げることもできる。
もちろん、本発明はより特定的には、後記の実験の項に
製造方法を記載した式（Ｉ）の化合物をその主題とする
。
これらの化合物の中でも、例１．３．４．７．１Ｏ１１
３，１５，１６の化合物、さらに特定的には（４−クロ
ルフェニル）−アミノカルボニルオキシ−１，２，５，
６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサアルデヒド
オキシムのメチルエーテル及びその酸付加塩を挙げるこ
とができる。
本発明の化合物は、非常に有用な生理学的特性、特に、
経口投与によって長い活性期間を有する、重要なコリン
刺激活性を示す。
老人における学習及び記憶障害は、特に老人性痴呆症及
びアルツハイメル病における場合には、中枢コリン作動
系の不全と特に関連するということがよく知られている
。
従って、これら疾患の治療に、中枢コリン作動活性を有
する化合物を使用することができるということは明らか
である（「サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）Ｊ、２１７．
４０８　（１９８２年）、Ｒ，１，バルタス（Ｂａｒｔ
ｕｓ））。
アレコリンの静脈注射が、記憶欠損を有する患者に対し
て確かな効果を有することが示されている（「サイエン
スＪ、２０１．２７４　（１９７８年）、　Ｎ、シタラ
ーム（Ｓｉｔａｒａｍ）ら；　「ブリティッシュ・ジャ
ーナル・オブ・サイカイニトリ−（Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊ
ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）Ｊ　、１
３８．４６（１９８１年）、Ｊ、　Ｅ、クリステイー（
Ｃｈｒｉｓｔｉｅ）ら）。
しかしながら、アレコリンは経口投与による活性が非常
に弱く且つ作用期間が短いという事実のために、この治
療におけるこの化合物の使用は制限される。
本発明の主題である化合物は、経口投与の後に、アレコ
リンの１０００倍までの中枢コリン刺激活性及びより長
い作用期間を示した。
従って、本発明は、特にアルツハイメル病即ち老人性痴
呆症の治療に有用であり且つ記憶障害の治療にもまた有
用である薬剤としての本発明の化合物を主題とする。
好ましい薬剤は、例１４の化合物である。
通常の投与量は、対象とする症状、治療すべき患者及び
投与経路に応じて変化するが、１日につき１　ｍ　ｇ−
１００ｍ　ｇの間、例えば下記の例１４の化合物を経口
投与する場合には、１〜１５ｍｇＺ日の服用量で１回又
はそれ以上に分けて投与することができる。
また、本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物を
活性成分として含有する製薬組成物をも主題とする。
本発明に従う製薬組成物は固体状であっても液状であっ
てもよく、人の薬剤に通常用いられる製薬上の形、例え
ば無味錠剤、糖衣錠剤、カプセル、顆粒、座薬又は注射
用製剤であってよい。これらは、慣用の方法に従って製
造される。
活性成分は、これら製薬組成物に一般に用いられる賦形
剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、
ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非
°水性ビヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフ
ィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤剤、分散剤又は
乳化剤及び保存剤と共に配合することができる。
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって
、次式（ＩＩ）： （式中、Ｒｏは前記と同じ意味を持つ）の化合物に還元
剤を作用させて、式（Ｉ）においてＲが水素原子である
化合物に相当する次式（）： の化合物を得て、所望ならばこの化合物にエステル化、
エーテル化、アルコキシカルボニル化又はアミド化剤を
作用させて式（Ｉ）の対応する誘導体を得て、所望なら
ばこの誘導体に酸を作用させて塩形成させることを特徴
とする前記製造方法をも主題とする。
本発明の方法の好ましい実施態様において：・水素化剤
は硼水素化ナトリウムであり、・エステル化剤は酸ハロ
ゲン化物であり、・エーテル化剤は硫酸ジアルキルであ
り、・アルコキシカルボニル化剤はクロル蟻酸アルキル
であり、 ・アミド化剤はイソシアン酸アルキル、イソシアン酸ア
リール又はイソシアン酸アルアルキルである。
出発物質として用いられる式（■）の化合物は一般的に
公知の化合物であり、それらのうちのいくつかは、「ジ
ャーナル・オブ・ヘテロシフリック・ケミストリー（Ｊ
ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅ
ｍｓｔｒｙ）　Ｊ　、１６．１４５９　（１９７９年）
に記載されている。
［実施例］ 以下の実施例は、本発明を単に例示するためのものであ
り、その範囲を何ら限定するものではない。
ＬＬ：　ｉ−ヒドロキシ−１，２，５，６−チトラヒド
ロビリジンー３−カルボキサアルデヒドオキシムのメチ
ルエーテルのＦ光声 Ｎ−才キシト−ピリジン−３−カルボキサアルデヒド−
〇−メチルオキシム（「ジャーナル・オブ・ヘテロシフ
リック・ケミストリー」、１６．１４５９　（１９７９
年））ｌ、２ｇをメタノール４０ｃｍ中に溶解させ、−
１０℃に冷却し、硼水素化ナトリウム０．９ｇを添加し
、この全体を周囲温度において１時間撹拌し、次いで減
圧下で濃縮し、水で取り出し、エーテルで抽出した。蒸
発させ、シリカを用いてクロマトグラフィー（溶出液は
酢酸エチル）にかけて、油状物０．８７ｇが得られた。
これを塩酸塩に転化させた。イソプロピルアルコールと
エーテルとの混合物から結晶化させることによって、目
的の塩酸塩０．９ｇが得られた。融点１４６〜１４７℃
。
分析： 計算値： Ｃ，４３，６４％；）Ｉ、　　６．８０％；　Ｎ、　１
４．５４％実測値： Ｃ，４３，８５％：Ｈ１６，７６％；　Ｎ、　１４．５
２％泄ｌ：１−メトキシー１．２．５．６−チトラヒド
ロビテトラヒドロフラン４５ｃｒｒｆ中に（Ｎ−ヒドロ
キシ）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−
カルボキサアルデヒド−〇−メチルオキシム３ｇを溶解
させて０℃に冷却した溶液に、油中５５％の水素化ナト
リウム０．９３ｇを添加し、０℃に１５分間冷却した。
硫酸ジメチル２．４２ｇを添加し、０℃において１５分
間、次いで周囲温度において１時間攪拌を続け、次いで
蒸発乾固させた。残渣をシリカを用いたクロマトグラフ
ィー（溶出液は酢酸エチル、次いでクロロホルム−メタ
ノールの比７：３の混合物、次いでメタノール単独）に
よって精製した。蒸発乾固させた後に、油状残渣をメタ
ノールで取り出し、塩酸ガスによって塩形成させ、次い
でイソプロピルアルコールから結晶かさせて、目的の塩
酸塩１．８ｇが得られた。融点１７６℃（分解）。
分析二　Ｃｍ　Ｈ１４ＮＰ　Ｏｘ・ＨＣｊ２計算値： Ｃ，４６，７９％；　Ｈ，７，４４０％；　Ｎ、　１３
．６０％実測値： Ｃ，４６，４９％、Ｈ，７，３２％；　Ｎ、　１３．５
６％水、２Ｎ−Ｈ（１２及び２Ｎ−ＮａＯＨに可溶。
テトラヒドロフラン６０ｃｒｒｒ中に（１−ヒドロキシ
）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カル
ボキサアルデヒド−Ｏ−メチルオキシム３．８ｇを溶解
させた溶液に、トリエチルアミン２．４６ｇを添加した
。この混合物を１０℃に冷却し、塩化アセチル１．９ｇ
を添加した。周囲温度において１０分後に、トリエチル
アミン塩酸塩を炉別し、溶媒を蒸発によって除去し、残
渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶出液は酢酸
エチル）によって精製した。ヘキサンから結晶化させた
後に、目的化合物が得られた。融点６９〜７０℃。
分析：　　Ｃ’ａ　Ｈ＋４Ｎｘ　Ｏ３・）ｆＣβ計算値
： Ｃ，５４，６８％；Ｈ，７，２４％；　Ｎ、　１４．２
２％実測値： Ｃ，５４，５３％、Ｈ，７，１２％、　Ｎ、　１４．１
３％生成物は水及び２Ｎ水酸化ナトリウムに不溶であり
、２Ｎ塩酸に可溶だった。
ピリジン−３−カルボキサアルデヒド−〇−２−プロピ
ニルオキシムーＮ−オキシド（「ジャーナル・オブ・ヘ
テロシフリック・ケミストリー」、１６．１４５９　（
１９７９年）に示されたように、ピリジン−３−カルボ
キサアルデヒド及び０−２−プロピニルヒドロキシルア
ミンから続いての酸化によって製造、融点１０４〜１０
５℃）８．９ｇをメタノール１００ｃｒｒｒ中に溶解さ
せ、次いで温度を５℃以下に保持しながら硼水素化ナト
リウム４．８ｇを添加し、全体を周囲温度において２時
間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を水で取り出
し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥
させ、減圧下で蒸発させ、次いでシリカを用いてクロマ
トグラフィー（溶出液は酢酸エチル）にかけて、油状物
質４．５ｇが得られた。これをエーテル中に溶解させ、
塩酸ガス流の作用によって塩形成させた。目的の塩酸塩
が得られた。これは非常に吸湿性の油状生成物だった。
メタノール／エーテル混合物から結晶化させた後に、目
的化合物１．２ｇ（白色結晶の形、融点１３２〜１３５
℃（分解））及び油分的４ｇが得られた。
分析： 計算値： Ｃ，４９，８９％；Ｈ，６，０５％、　Ｎ、　１２．９
３％実測値： Ｃ，４９，５８％；Ｈ，６，１６％、　Ｎ、　１２．８
４％水、２Ｎ−Ｈ（、ｅ及び２Ｎ−ＮａＯＨに可溶。
ｉ基 テトラヒドロフラン２０ｃｒｔ？及びトリエチルアミン
０．５２　ｇ中に例１において得られた１−ヒドロキシ
−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボ
キサアルデヒドオキシムのメチルエーテル０．８ｇを含
有させた混合物に、１０℃において、塩化ピバロイル０
．６３ｇを添加した。周囲温度において１０分間反応を
続け、次いでトリエチルアミン塩酸塩を炉別し、減圧下
で溶媒を蒸発させた。残渣をシリカを用いたクロマトグ
ラフィー（溶出液はベンゼンとエチルエーテルとの比１
：１の混合物）にかけて、目的化合物０．８ｇが得られ
た（これは蒸留の間に不安定だった）。
分析：　　Ｃ＋＊Ｈ＊ｏＮｚ　Ｏｓ 計算値： Ｃ，５９，９８％、Ｈ，８，３９％；　Ｎ、　１１．６
６％実測値： Ｃ，６０，０６％、Ｈ，８，４９％；　Ｎ、　１１．５
３％アルデヒドオキシムのメチルエーテル 例１からの生成物１．４ｇ、）リエチルアミン０．９１
ｇ及びクロル蟻酸エチル０．９７　ｇから出発して、例
５におけるようにして操作を実施した。
目的化合物１．５ｇが得られた。
分析：Ｃ３゜ＨＩ６Ｎ２０４ 計算値： Ｃ，５２，６２％；Ｈ，７，０６％；　Ｎ、　１２．６
７％実測値： Ｃ，５２，４２％；）（、７，１１％：　Ｎ、　１２．
０８％テトラヒドロフラン３０ｃｒｒｆ中に例１におい
て得られた生成物１．５６　ｇ及びトリエチルアミン１
．０１ｇを含有させて１０℃に冷却した溶液に、塩化ベ
ンゾイル１．４１ｇを添加した。この混合物を周囲温度
において３０分間攪拌し、次いで酢酸エチルで取り出し
、水で洗浄し、蒸発乾固させた。残渣をシリカを用いた
クロマトグラフィー（溶出液はトルエン−酢酸エチルの
比８：２の混合物）によって精製して、目的化合物１．
６ｇが得られた。シクロヘキサンから結晶化させて、融
点７４〜７６℃。
分析：　　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、　Ｏ。
計算値： Ｃ，６４，６％；Ｈ，６，２０％：　Ｎ、　１０．７６
％実測値： Ｃ，６４，４６％；）（、６，３４％；　Ｎ、　１０．
７２％テトラヒドロフラン５０ｃｎ（中に例１において
得られた生成物３ｇを含有させた溶液に、０℃において
、８５％水素化ナトリウム０．９３ｇを添加した。次い
で、０℃において沃化エチル３ｇを添加し、１６時間放
置した後に、不溶性物質を炉別し、残部を蒸発乾固させ
た。残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶出液
は酢酸エチル及び次いでメタノール−クロロホルムの比
３ニアの混合物）にかけ、次いでアルミナを用いたクロ
マトグラフィー（溶出液はメタノール−クロロホルムの
比１６：１の混合物）にかけた。残渣１．８ｇが得られ
た。これを塩酸性メタノールで塩形成させ、エチルエー
テルから結晶化させた。目的化合物１．０１ｇが得られ
た。イソプロピルアルコールとエチルエーテルとの混合
物から再結晶して、融点１６０〜１６１℃。
分析：　　Ｃ９Ｈ１６Ｎ−０２ 計算値： Ｃ，４８，９８％、Ｈ，７，７６％；　Ｎ、　１２．６
９％実測値： Ｃ，４９，１６％；Ｈ，７，８４％、Ｎ、１２．８５％
トルエン２０ｃ％中に例１において得られた生成物２ｇ
を含有させた溶液に、２０℃において、イソシアン酸エ
チル１．８２ｇを添加し、この混合物を周囲温度におい
て４０分間保持し、次いで蒸発乾固させて、目的化合物
１．５ｇが得られ、ベンゼンから結晶化させた。
分析：Ｃ１ｏＨ３，Ｎ３０３ 計算値： Ｃ，５２，８５％：Ｈ，７，５４％、　Ｎ、　１８．４
９％実測値： Ｃ，５２，９６％；Ｈ，７，４８％、　Ｎ、　１８．５
３％匹 例１からの生成物２．１ｇ及びイソシアン酸プロピル２
．５２ｃｒｒｒを用いて、例９におけるようにして操作
を実施した。目的化合物２．８５ｇが得られた。シクロ
ヘキサンから単離して、融点１１０〜１１１℃。
分析二Ｃ１１Ｈ１９Ｎ３０３ 計算値： Ｃ，５４，７６％、Ｈ，７，９４％；　Ｎ、　１７．４
２％実測値： Ｃ，５４，５７％；Ｈ，７，８７％；Ｎ、１７．１９　
％−チル トルエン２０ｃｒｒｆ中に例１において得られた生成物
１．２ｇを含有させた溶液に、イソシアン酸イソプロピ
ル１．５４　ｇを添加した。この混合物を周囲温度にお
いて４時間撹拌し、次いで蒸発乾固させ、シリカを用い
たクロマトグラフィー（溶出液は酢酸エチル−トルエン
の比７：３の混合物）にかけ、ヘキサンから結晶化させ
た。目的化合物１．３ｇが得られた。シクロヘキサンか
ら結晶化させた後に、融点９６〜９８℃。
分析：　　Ｃ＋、Ｈ＋ｓＮｓ　Ｏｓ 計算値： Ｃ，５４，７６％；Ｈ，７，９４％、　Ｎ、　１７．４
２％実測値： Ｃ，５４，９７％；Ｈ＋　　７．８６％；　Ｎ、　１７
．２９％乳且：１−ブチルアミノカルボニルオキシ−１
，２゜５．６−テトラヒドロピリジン−３−カルボ例１
において得られた生成物１．６ｇ及びイソシアン酸ブチ
ル２．４　ｃ　ｒｒ？を用いて、例１１におけるように
して操作を実施した。目的化合物１．５ｇが得られた。
酢酸エチルから結晶化させた後に、融点１１７〜１１８
℃。
分析：　　Ｃ＋　ｚ　Ｈ□Ｎ、０３ 計算値： Ｃ，５６，４５％：）１．　８．２９％；　Ｎ、　１６
．４６％実測値： Ｃ，５６，１８％：）（、８，２５％；　Ｎ、　１６．
２８％匹 例１において得られた生成物１．２５ｇ及びイソシアン
酸フェニル１．７５ｃｒｒｒを用いて、例９におけるよ
うにして操作を実施した。目的化合物１．７５ｇが得ら
れた。融点７６〜７８℃。
分析：　　Ｃ，４Ｈ，、Ｎ３０３ 計算値： Ｃ，６１，０８％、Ｈ，６，２２％；　Ｎ、　１５．２
６％実測値： Ｃ，６１，１５％、Ｈ，６，３３％、　Ｎ、　１５．３
７％チルエーテル 例１において得られた生成物１．５ｇ及びイソシアン酸
４−クロルフェニル３ｇを用いて、例９におけるように
して操作を実施した。目的化合物２、８４　ｇが得られ
た。シクロヘキサンから結晶化させた後に、融点１４２
〜１４４℃。
分析：　　Ｃ，４Ｈ，、ＣＪ２Ｎｓ　Ｏｘ計算値： Ｃ，５４，２９％；Ｈ，５，２１％；　Ｎ、　１３．５
７％実測値： Ｃ，５４，０８％、Ｈ，５，１４％；　Ｎ、　１３．４
２％匠長：１−４−イソプロピルフェニルアミノカルボ
ニルオキシ−１，２，５，６−チトラヒドロビ例１にお
いて得られた生成物１．５６　ｇ及びイソシアン酸４−
イソプロピルフェニル３．２２ｇを用いて、例９におけ
るようにして操作を実施した。
目的化合物２．８ｇが得られた。シクロヘキサンから結
晶化させた後に、融点１１５〜１１７℃。
分析：　　Ｃ＋７ＨｔｚＮｓ　Ｏｓ 計算値： Ｃ，６４，３３％；）（、７，３１％；Ｎ、１３．２４
％実測値： Ｃ，６３，９６％、Ｈ，７，１９％；　Ｎ、　１３．０
６％例１において得られた生成物２．１ｇ及びイソシア
ン酸ｐ−メトキシフェニル３．５ｃｒｒｒを用いて、例
９におけるようにして操作を実施した。目的化合物２．
９５　ｇが得られた。融点１１５〜１１６℃。
分析：　　Ｃ＋５Ｈ１−Ｎｓ　Ｏ４ 計算値： Ｃ，５９，０１％；）！、　　６．２７％、　Ｎ、　１
３．７６％実測値： Ｃ，５９，１４％；Ｈ，６，２２％、　Ｎ、　１３．５
８％適宜な化合物を用いて例９におけるようにして操作
を実施して、例１７〜２０の化合物が得られた。
エーテル 融点９９〜１００℃。
分析：　Ｃ１４Ｈ，、ＣβＮ３０ｘ　＝　３０９゜７５
３計算値： Ｃ，５４，２９％：Ｈ，５，２１％；Ｎ、１３．５７％
実測値： Ｃ，５４，０７％、Ｈ，５，１７％；　Ｎ、　１３．４
５％ｕ：３−メトキシフェニルアミノカルボニルオルエ
ーテル 融点９２〜９３℃。
分析：　Ｃ４Ｈ１−Ｎｓ　Ｏ４＝　３０５．３３４計算
値： Ｃ，５９，０１％；Ｈ＋　　６．２７％；　Ｎ、　１３
．７６％実測値： Ｃ，５９，１３％、Ｈ，６，３１％；　Ｎ、　１３．６
４％融点１１７〜１１８℃。
分析：　　Ｃ＋４Ｈ＋ｓＮｓ　Ｏｘ 計算値： Ｃ，４８，８５％；）Ｉ、　　４．３９％、　Ｎ、　１
２．２１％実測値： Ｃ，４９，０３％　、　Ｈ，４，５５％、　Ｎ、　１２
．０９％匠２０：１−　　ＩＲ−１−フェニル−１−エ
チル−異性体（ＩＲ）及び（ＩＳ）共に、融点１１５〜
１１６℃。
分析：　Ｃ，６Ｈ２，Ｎ、Ｏ，＝３０３．３６２計算値
： Ｃ，６３，３５％；）（、６，９８％、　Ｎ、　１３．
８５％実測値：異性体（ＩＲ） Ｃ，６３，４８％、Ｈ，７，１２％、　Ｎ、　１３．９
１％実測値：異性体（ＩＳ） Ｃ，６３，５９％；）（、６，９９％；　Ｎ、　１３．
７７％１１五瓜亘匁ｊ ａ）次の組成に対応する錠剤を調製した：・例１４の化
合物：　　　１０ｍｇ ・賦形剤　　　：　　３００ｍｇ／１錠にするのに充分
な量 （賦形剤の詳細：ラクトース、とうもろこし澱粉、処理
澱粉、米澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク） ｂ）次の組成に対応するカプセルを調製した：・例１４
の化合物：　　　２０ｍｇ ・賦形剤　　　：　　３００ｍｇ／１錠にするのに充分
な量 （賦形剤の詳細：タルク、ステアリン酸マグネシウム、
エーロゾル） この試験は、体重２２〜２４ｇの、１６時間食物を与え
ていない雄マウス（ＣＤＩチャールズ・リバ一種）につ
いて実施した。化合物を１０００．５００．２５０．１
２５．６２．３１及び１６ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇの薬量で
経口投与した。処理後７日間の間の死亡率を記録した。
斬首によって殺したモルモットから、回腸片を取り出し
、た。切り取った回腸を３７℃のタイロード液１０ｃｒ
＋ｆ中に入れ、酸素９５％と二酸化炭素５％との混合物
を通じた。ポリグラフに接続した検出機によって、化合
物による収縮を記録した。
被検化合物ハ１　ｘ　ｔ　Ｏ−”Ｍ／Ｑ〜１　ｘ　１０
−’Ｍ／βの範囲の濃度で添加した。
収縮作用を示す化合物を、活性がムスカリンタイプのも
のか又はニコチンタイプのものかを立証するために、ア
トロビン及びヘキサメソニウムと比較して試験した。
化合物の可能な拮抗剤活性をアセチルコリンと比較して
試験した。
作動剤活性をｐＤｚ　　（最大効果の５０％をもたらす
薬量の対数の負の値）で表わす。
拮抗剤活性をＤ　Ｅ　＠。（アセチルコリンによっても
たらされる最大応答を５０％まで減じる薬量）で表わす
。
工」■乱立 この試験は、体重２５〜３０ｇの、６時間食物を与えて
いない雄マウス（ＣＤ、チャールズ・リバ一種）につい
て実施した。メタノール中に５％の濃度で溶解させた化
合物を、食道探針によって、経口投与した。
対照用の動物群には賦形剤のみを与えた。
処理後に、底部を吸取紙で被覆された檻の中に動物群を
別々に入れ、３０．６０．１２０及び１８０分間観察し
た。
吸取紙のシートは、各観察後に交換した。
メタノール（Ｒａｎｄａｌｌ）及びバルース（ｂａｒｕ
ｔｈ）の方法（ｒＡｒｃｈ、　Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｄｙｎ、Ｊ、２２０゛、９４’（１９７６年））に
従って、そして下記の評価尺度に従って糞の粘稠度を評
価した：０：堅固な稠度 １：僅かに柔らかく、湿分の量のある又はない糞２：僅
かに柔らかく且つ明確な輪郭を有する円形状の湿った糞 ３：柔らか（且つ大きな円形状の湿った糞４：稠度がな
く、非常に大きな円形状の湿った糞。
ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ）及びティンター（Ｔａｉｎｔｅ
ｒ）の方法（ｒＰｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ、　Ｂｉ
ｏｌ、　Ｍｅｄ、Ｊ　、５７．２６１　（１９４４年）
）に従って、動物群の５０％に下痢を起こさせる薬量を
、各化合物について記録した。
この試験は、体重２５〜３０ｇの、６時間食物を与えて
いない雄マウス（ＣＤ、チャールズ・リバ一種）につい
て実施した。
電気温度記録計に接続し、直腸内に約１．５ｃｍ挿入し
た熱電対によって、体□温を記録した。
化合物を経口又は皮下経路で投与し、処理後の時間Ｏ並
びに３０分、１時間、２時間及び２時間事後において体
温を記録した。
処理済動物群と対照用動物群との間の体温低下度の差を
評価し、体温を１℃下げるのに必要な薬量を測定した。
体ＩＬ化 １〜１．５℃体温を下げ得る薬量を用いて、化合物の作
用期間を評価した。

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）次式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ｛式中、Ｒは水素原子；８個までの炭素原子を含有する
    直鎖状、分枝鎖状若しくは環状の飽和若しくは不飽和ア
    ルキル基；基▲数式、化学式、表等があります▼（こ こで、Ｒ＿１は８個までの炭素原子を含有する直鎖状若
    しくは分枝鎖状の飽和若しくは不飽和アルキル基；８個
    までの炭素原子を含有する直鎖状若しくは分枝鎖状の飽
    和若しくは不飽和アルコキシ基；又は１４個までの炭素
    原子を含有するアリール基を表わす）；又は基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、Ｒ＿２は
    ８個までの 炭素原子を含有する直鎖状若しくは分枝鎖状の飽和若し
    くは不飽和アルキル基；１４個までの炭素原子を含有す
    る置換されていてよいアリール基；又は１８個までの炭
    素原子を含有する置換されていてよいアルアルキル基を
    表わす）を表わし、 Ｒ’は８個までの炭素原子を含有する直鎖 状、分枝鎖状又は環状の飽和又は不飽和アルキル基を表
    わす｝ に相当する化合物並びにそれらの有機又は無機酸付加塩
    。
  2. （２）Ｒが水素原子であることを特徴とする特許請求の
    範囲第１項記載の式（ I ）の化合物及びそれらの有機
    又は無機酸付加塩。
  3. （３）Ｒが基−ＣＯＣＨ＿３であることを特徴とする特
    許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物及びそれ
    らの有機又は無機酸付加塩。
  4. （４）Ｒが基▲数式、化学式、表等があります▼である
    ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の式（ I
    ）の化合物及びそれらの有機又は無機酸付加塩。
  5. （５）Ｒが基−ＣＯＮＨ−Ｒ＿２（ここで、Ｒ＿２はブ
    チル基、フェニル基、４−メトキシフェニル基、４−ク
    ロルフェニル基又は４−イソプロピルフェニル基を表わ
    す）であることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
    の式（ I ）の化合物及びそれらの有機又は無機酸付加
    塩。
  6. （６）Ｒ’が基−ＣＨ＿３であることを特徴とする特許
    請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の式（ I ）の
    化合物及びそれらの有機又は無機酸付加塩。
  7. （７）Ｒ’が基−ＣＨ＿２Ｃ≡ＣＨであることを特徴と
    する特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の式（
    I ）の化合物及びそれらの有機又は無機酸付加塩。
  8. （８）名称が： ・（４−クロルフェニル）−アミノカルボニルオキシ−
    １，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキ
    サアルデヒドオキシムのメチルエーテルである特許請求
    の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物及びその酸付加
    塩。
  9. （９）特許請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の式
    （ I ）の化合物及びその製薬上許容できる酸付加塩か
    ら成る薬剤。
  10. （１０）特許請求の範囲第８項記載の式（ I ）の化合
    緒及びその製薬上許容できる酸付加塩から成る薬剤。
  11. （１１）特許請求の範囲第９又は１０項記載の少なくと
    も１種の薬剤を活性成分として含有する製薬組成物。
  12. （１２）特許請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載の
    式（ I ）の化合物の製造方法であって、次式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ’は前記と同じ意味を持つ） の化合物に還元剤を作用させて、式（ I ）においてＲ
    が水素原子である化合物に相当する次式（ I ＿Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ａ） の化合物を得て、所望ならばこの化合物にエステル化、
    エーテル化、アルコキシカルボニル化又はアミド化剤を
    作用させて式（ I ）の対応する誘導体を得て、所望な
    らばこの誘導体に酸を作用させて塩形成させることを特
    徴とする、前記製造方法。
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