JPH01203361A - 新規の３―ピぺリジンカルバルデヒドのオキシムの誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用 - Google Patents

新規の３―ピぺリジンカルバルデヒドのオキシムの誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用

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JPH01203361A
JPH01203361A JP63328092A JP32809288A JPH01203361A JP H01203361 A JPH01203361 A JP H01203361A JP 63328092 A JP63328092 A JP 63328092A JP 32809288 A JP32809288 A JP 32809288A JP H01203361 A JPH01203361 A JP H01203361A
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carbon atoms
acid addition
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Giulio Galliani
ジュリオ・ガルリアニ
Fernando Barzaghi
フェルナンド・バルツァギ
Carla Bonetti
カルラ・ボネッティ
Emilio Toja
エミリオ・トヤ
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明の主題は、次式（１）： （式中、Ｒ１は水素原子又は８個までの炭素原子を有す
る直鎖状、分枝鎖状若しくは環状の飽和若しくは不飽和
アルキル基を表わし、Ｒ２は水素原子、８個までの炭素
原子を有する直鎖状、分枝鎖状若しくは環状の飽和若し
くは不飽和アルキル基、基−ＣＯａｌｋ、又は基−（Ｃ
Ｈａ）ｚ　Ｎ　（ａｌｋｇ）ｓ （ここで、ａｌｋ＋及びａｌｋｇは８個までの炭素原子
を有するアルキル基を表わす） を表わし、 Ａは水素原子：遊離若しくはエステル化されたヒドロキ
シル基；８個までの炭素原子を有し、遊離若しくはエス
テル化されたカルボキシル基で随意に置換された、直鎖
状、分枝鎖状若しくは環状の飽和若しくは不飽和アルキ
ル基；１８個までの炭素原子を有するアルアルキル基；
又は基−Ｃ−ＯＲ。
（ここで、Ｒ３は８個までの炭素原子を有する直鎖状、
分枝鎖状若しくは環状の飽和若しくは不飽和アルキル基
、１４個までの炭素原子を有するアリール基、１８個ま
での炭素原子を有するアルアルキル基又は１８個までの
炭素原子を有するアルキルスルホニルアルキル基を表わ
す） を表わす） の化合物及びそれらの酸付加塩にある。
酸付加塩の中では、塩酸、臭化水素酸、硫酸又は燐酸の
ような無機酸或いは蟻酸、酢酸、プロピオン酸、安息香
酸、マレイン酸、フマル酸、琥珀酸、酒石酸、くえん酸
、蓚酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アルカンス
ルホン酸（例えばメタンスルホン酸若しくはエタンスル
ホン酸）又はアリールスルホン酸（例えばベンゼンスル
ホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸）のような有機
酸と共に形成したものを挙げることができる。
Ｒ＋、Ｒｓ、Ｒｓ又はＡが直鎖状又は分枝鎖状の飽和ア
ルキル基である場合、これはメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、イ
ソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔ−ペンチル、
ネオペンチル又はｎ−ヘキシル基であるのが好ましい。
Ｒ＋　、Ｒ−、Ｒｓ又はＡが不飽和アルキル基である場
合、これは例えばビニル、アリル、１．ｌ−ジメチルア
リル若しくは２−ブテニル基のようなエチレン系の基又
は例えばエチニル若しくはプロピニル基のようなアセチ
レン系の基であるのが好ましい。
Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，又はＡが環状アルキル基である場合、
これはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチ
ルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメ
チル基であるのが好ましい。
Ａ又はＲ３がアルアルキル基である場合、これはベンジ
ル又はフェネチル基であるのが好ましい。
Ａがエステル化されたヒドロキシル基である場合、これ
はアセトキシ又はベンゾイルオキシ基であるのが好まし
い。
Ａがエステル化されたカルボキシル基で置換されたアル
キル基である場合、これは、アルコキシ基が８個までの
炭素原子を有するもの（例えばメトキシ、エトキシ、直
鎖状若しくは分枝鎖状のプロポキシ又は直鎖状若しくは
分枝鎖状のブトキシ基）であるアルコキシカルボニル基
で置換された基であるのが好ましい。
ａｌｋ　＋及びａｌｋｇは、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチル又は
イソブチル基であるのが好ましい。
Ｒ３がアリール基である場合、これはフェニル基である
のが好ましい。
Ｒ３がアルキルスルホニルアルキル基である場合、これ
はｃｎｓｓｏ＊ｃｎｓ、Ｃ１，ＣＨ，ＳＯ□ＣＨ，又は
Ｃｌ２ＣＨ，ＣＨ！５ＯＩＣＨＩ基であるのが好ましい
。
本発明の好ましい化合物の中では、Ａが水素原子、８個
までの炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状若しくは環状
の飽和若しくは不飽和アルキル基又は遊離若しくはエス
テル化されたヒドロキシル基である化合物及びそれらの
有機又は無機酸付加塩、特にＡが水素原子である化合物
及びそれらの有機又は無機酸付加塩、Ａがヒドロキシル
基である化合物及びそれらの有機又は無機酸付加塩並び
にＡがベンゾイルオキシ基である化合物及びそれらの有
機又は無機酸付加塩を挙げることができる。
また、本発明の好ましい化合物として、Ｒ１が水素原子
である化合物及びそれらの無機又は有機酸付加塩をも挙
げることができる。
さらに、本発明の好ましい化合物として、Ｒ２が４個ま
での炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状の飽和又は不
飽和アルキル基である化合物及びそれらの無機又は有機
酸付加塩、特にＲ２がメチル基である化合物及びそれら
の有機又は無機酸付加塩並びにＲ２がプロピニル基であ
る化合物及びそれらの無機又は有機酸付加塩を挙げるこ
ともできる。
本発明の化合物の中では、より特定的には、後記の実験
の項に製造方法を記載した化合物を挙げることができる
。
本発明の化合物は、非常に有用な薬理学的特性、特に、
経口投与によって長（持続する、顕著なコリン刺激活性
を示す。
老人における学習及び記憶障害は、特に老人性痴呆症及
びアルツハイメル病における場合には、中枢コリン作動
系の不全と特に関連するということがよ（知られている
。
従って、これら疾患の治療に、中枢コリン作動活性を有
する物質を使用することができるということは明らかで
ある（「サイエンス（５ｃｉｅｎｃｅ）　Ｊ、第２１７
巻、第４０８頁（１９８２年）　、　Ｒ，１，バルタス
（Ｂａｒｔｕｓ）　）。
アレコリンの静脈内注射が記憶欠損を有する患者に対し
て確かな効果を有することが示されている（「サイエン
ス」、第２０１巻、第２７４頁（１９７８年）、Ｎ、シ
タラーム（Ｓｉｔａｒａｍ）ら；　「ブリティッシュ・
ジャーナル・オブ・サイカイニトリ−（Ｂｒｉｔｉｓｈ
　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）Ｊ　
、第１３８巻、第４６頁（１９８１年）、Ｊ、　Ｅ、ク
リステイー（Ｃｈｒｉｓｔｉｅ）ら）。
しかしながら、アレコリンは経口投与による活性が非常
に弱く且つ作用持続期間が短いという事実のために、こ
の治療におけるこの化合物の使用は限界がある。
本発明の主題である化合物は、経口投与の後に、アレコ
リンと比較してより大きい中枢コリン刺激活性及びより
長い作用持続期間を示した。
従って、本発明の主題は、特にアルツハイメル病即ち老
人性痴呆症の治療に有用であり且つ記憶障害の治療にも
また有用である薬剤としての本発明の化合物にある。
本発明の主題は、より特定的には、薬剤としての下記の
例２．６．７及び８の化合物並びにそれらの製薬上許容
できる塩にある。
通常の投与量は、対象とする症状、治療すべき患者及び
投与経路に応じて変化するが、１日につき１ｍｇ〜１０
０ｍｇの間、例えば下記の例２の化合物を経口投与する
場合には、５０〜７５ｍｇＺ日の薬量で一度に又は数回
に分けて投与することができる。
また、本発明の主題は、式（Ｉ）の少なくとも１種の製
薬上許容できる化合物を活性成分として含有する製薬組
成物にもある。
本発明の製薬組成物は固体状であっても液状であっても
よ（、ヒトの薬剤に通常用いられる製薬上の形、例えば
無味錠剤、糖衣錠剤、カプセル、顆粒、座薬又は注射用
製剤であってよい。これらは、慣用の方法に従って製造
される。
活性成分は、これら製薬組成物に一般に用いられる賦形
剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、
ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非
水性ビヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィ
ン誘導体、グリコール類、各種の湿潤剤、分散剤又は乳
化剤及び保存剤と共に配合することができる。
また、本発明の主題は、次式（ＩＩ）：（式中、Ｒ＋、
Ｒ＊及びＡは前記と同じ意味を持つ） の化合物に還元剤を作用させて式（Ｉ）の対応する化合
物を得て、所望ならばこれに酸を作用させて塩形成させ
ることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の製造方法にも
ある。
本発明の方法の好ましい実施態様において、用いられる
還元剤はパラジウムの存在下における水素である。
式（ｎ）の化合物の内のあるものは、１９８７年２月２
４日出願のヨーロッパ特許出願第２３９４４５号（発明
の名称：ｒｌ、２，５．６−テトラヒドロビリジン−３
−カルボキサアルデヒドオキシムの新誘導体、その製造
方法、その薬剤としての使用及びそれを含有する組成物
（Ｎｅｗ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　ｏｆ　１，２゜５
、６−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｃａ
ｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅｏｘｉｍｅ、　　ｔｈｅｉｒ
　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｐｒｏｃｅｓｓ、　　ｔｈ
ｅｉｒｕｓｅ　ａｓ　ｔｒｒｅｄｉｃａｍｅｎｔｓ　ａ
ｎｄ　ｔｈｅ　ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓｃｏｎｔａｉ
ｎｉｎｇ　ｔｈｅｍ月）に記載されている。
式（■）においてＡがＣＯ□Ｒ，基である化合物は、次
式（Ａ）： （式中、Ｒ２は前記と同じ意味を持つ）の化合物にＣｏ
ｗ　Ｒ，基（ここで、Ｒ３は前記の通りである）を導入
することのできるアルコキシカルボニル化剤を作用させ
て式（ｎ）の対応する化合物を得て、所望ならばこれに
酸を作用させて塩形成させることによって製造すること
ができる。
上記の方法の好ましい実施態様において、アルコキシカ
ルボニル化剤は、次式： ％式％ （式中、Ｘはハロゲン原子を表わす） の化合物である。
式（ｎ）においてＡがＣ０ｔＲａ基である化合物は、次
式（Ｂ）： Ｒ″ （式中、Ｒ”は４個までの炭素原子を有する直鎖状、分
枝鎖状若しくは環状の飽和若しくは不飽和アルキル基又
は１４個までの炭素原子を有するアルアルキル基を表わ
す） の化合物に、基Ｒ”を解裂させることができ且つ基−Ｃ
−ＯＲ，を導入することのできる物質を作用させて次式
（ＩＩ’）： の対応する化合物を得て、所望ならばこの化合物に酸を
作用させてその塩を得ることを特徴とする方法に従って
製造することもできる。
好ましい実施態様においては、次式： ％式％ （式中、Ｘはハロゲン原子を表わす） の化合物を加熱操作条件下で用いる。
式（Ａ）及び（Ｂ）の化合物は、前記したヨーロッパ特
許出願第２３９．４４５号に記載されている。
本発明の主題は、また、式（Ｉ）の化合物の製造方法の
別法であって、次式（■）： （式中、Ａ及びＲ３は前記と同じ意味を持つ）の化合物
に次式（ＩＶ）： ＮＨｗ　ＯＲ＊　　　　　　　　　（ＩＶ　）（式中、
Ｒ２は前記と同じ意味を持つ）の化合物又はその塩の１
種を作用させて式（Ｉ）の対応する化合物を得て、所望
ならばこれに酸を作用させて塩形成させることを特徴と
する前記製造方法にもある。
式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば「ジャーナル・オブ・
ヘテロシフリック・ケミストリー（Ｊ□ｕｒｎａｌｏｆ
　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）Ｊ
　、第２４巻、第６２３頁（１９８７年）に記載された
方法に従って製造することができる。
上記の別法の好ましい実施態様において、式（ｍ）及び
式（ＩＶ）の化合物は塩酸塩の形で用いられる。
また、本発明の主題は、式（Ｉ）においてＡが基Ｒ” （ここで、Ｒ”は４個までの炭素原子を有する直鎖状、
分枝鎖状若しくは環状の飽和若しくは不飽和アルキル基
又は１４個までの炭素原子を有するアルアルキル基を表
わす） である化合物に基Ｒ”を解裂させることのできる物質を
作用させて式（Ｉ）においてＡが水素原子である化合物
を得て、 一所望ならばこの化合物を塩形成させる或いは −所望ならばこの化合物に −ｃｏ２Ｒｓ　　基（ここで、Ｒ３は前記の通りである
）を導入することのできるアルコキシカルボニル化剤を
作用させて式（Ｉ）の対応する化合物を得て、所望なら
ばこれを塩形成させる 又は ・酸化剤を作用させて式（Ｉ）においてＡがＯＲ３′　
基（ここで、Ｒ３°はヒドロキシル基保護基を表わす）
である化合物を得て、 ・所望ならばこの化合物を塩形成させる若しくは ・所望ならばこの化合物から保護基を除去して式（Ｉ）
においてＡが遊離のヒドロキシル基である化合物を得て
、所望ならばこれを塩形成させる ことを特徴とする製造方法にもある。
本発明の方法の好ましい実施態様において、・基Ｒ”の
解裂剤及びアルコキシカルボニル化剤は、式（ＩＩ）の
化合物の製造方法について前記したものと同じであり、 ・酸化剤は、例えば、過酸化ベンゾイル又はビス（ジフ
ェニルホスフィニル）ペルオキシドのよｐな過酸化物で
あり、 ・ヒドロキシル基保護基の除去は、慣用の方法によって
実施され、例えば、メタノール若しくはエタノールのよ
うな低級アルコール中のナトリウムのようなアルカリ金
属又は同じ溶媒中の１Ｎ硫酸が用いられる。
［実施例］ 以下の実施例は、本発明を単に例示するためのものであ
り、その範囲を何ら限定するものではない。
１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロビリジン−
３−カルバルデヒド−〇−メチルオキシム４ｇ、酢酸エ
チル６０ｃｒｒｆ及び１０％パラジウム担持活性炭０．
４ｇを含有する溶液を４時間水素化させた（水素の吸収
量４８０ｃｒｒｒ）。触媒を炉別し、さらに１０％パラ
ジウム担持活性炭０．２ｇを添加し、水素化を続けた（
水素の吸収Ｎ９０ｃｒｒｆ）。濾過し、減圧下で濃縮し
た後に、残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶
出液はクロロホルムとメタノールとの比８：２の混合物
）にかけた。溶媒を蒸発させ、１１０℃１５ミリバール
において蒸留することによって、生成物２ｇが塩基の形
で得られた。この生成物をエーテル中に溶解させ、塩酸
ガスを導入し、アセトニトリルとエチルエーテルとの混
合物から結晶化させた後に、所期の塩酸塩１．９５ｇが
得られた。融点１２３．５〜１２４℃。
分量：　Ｃｍ　Ｈ＋ａＮＰ　Ｏ・ＨＣβ：　１９２．６
９０計算値： Ｃ，４９，８７％；Ｈ，８，８９％；　Ｎ、　１４．５
４％実測値： Ｃ，４９，８４％；Ｈ，８，９５％；　Ｎ、　１４．５
０％酢酸エチル８０ｃｒｔｒ中の溶液状の１．２．５．
６−テトラヒドロビリジン−３−カルバルデヒド−Ｏ−
メチルオキシム４．９ｇを、１０％パラジウム担持活性
炭０．５ｇの存在下で水素化させた（水素の吸収量８０
０ｃｒｄ）。触媒をン戸別し、溶媒を減圧下で除去した
。残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶出液は
クロロホルムとメタノールとの比７：３の混合物）にか
けて、生成物３ｇが塩基の形で得られた。この生成物を
エーテル中で塩酸によって塩形成させた。イソプロピル
アルコールから結晶化させた後に、所期の塩酸塩１．２
５ｇが得られた。融点１５８〜１６０℃。
分量：　Ｃ？　Ｈ１４Ｎａ　Ｏ・ＨＣβ：　１７８．６
６３計算値： Ｃ，４７，０６％；Ｈ，８，４６％；　Ｎ、　１５．６
８％実測値； Ｃ，４６，９６％；Ｈ，８，３９％；　Ｎ、　１５．５
４％３−ピペリジンカルバルデヒド−Ｏ−メチルオキシ
ム２ｇ、ベンゼン４０ｃｒｒｒ及びトリエチルアミン１
．４２ｇを含有する混合物に１０℃においてクロル蟻酸
エチル１．５ｇを導入した。周囲温度において２時間撹
拌し、ベンゼン相を希塩酸で洗浄し、乾燥させ、減圧下
で濃縮乾固させた。残渣をシリカを用いたクロマトグラ
フィー（溶出液はトルエンと酢酸エチルとの比８：２の
混合物）にかけ、２００℃７１ｍｍＨｇにおいて蒸留す
ることによって、所期の化合物０．５ｇが回収された。
分量：Ｃ１゜Ｈ＋ａＮ＊　Ｏｓ 計算値： Ｃ，５６，０６％；Ｈ，８，４７％−Ｎ、　１３．０８
％実測値： Ｃ，５６，２３％；Ｈ，８，３９％；　Ｎ、　１２．９
８％クロル蟻酸フェニル２．２ｇを用いて、例３におけ
るように操作を実施した。シリカを用いたクロマトグラ
フィー（溶出液はトルエンと酢酸エチルとの比９：ｌの
混合物）及び２５０℃／　０．０８ｍｍＨｇにおける蒸
留の後に、所期の化合物１．７ｇが回収された。融点４
０〜４１’Ｃ０：）；）：、、（１ｊｊｉ　：　　Ｃｌ
　）ｆ　１．隔０３　　二　２６２．３１計算値： Ｃ，６４，１０％；）！、　　６．９２％；　Ｎ　、　
１０．６８％実測値： Ｃ，６３，９６％；Ｉ（、６，８４％、　Ｎ、　１０．
４７％Ｌｊ：　１−メチル−３−ピペリジンカルバルデ
ヒド−〇−２−プロピニル　オキシム　びそ９１ｄ１隻 「ジャーナル・オブ・ヘテロシフリック・ケミストリー
」、第２４巻、第６２３頁（１９８７年）に示されたよ
うにして製造した１−メチル−３−ピペリジンカルバル
デヒド５ｇ、米国特許第３．３９８゜１８０号（１９６
８年）に従って製造した〇−（２−プロピニル）−ヒド
ロキシルアミン塩酸塩４．３ｇ及び重炭酸ナトリウム３
．６ｇを水３０ｃｒｒｒと共に周囲温度において２時間
混合した。酢酸エチルで抽出し、抽出物を濃縮乾固させ
た。残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶出液
はクロロホルム　、とメタノールとの比５：１の混合物
）にかけて、生成物５．５７　ｇが塩基の形で得られた
。この塩基１．５ｇをメタノール中に取り出し、塩酸ガ
スによって塩形成させた。濃縮乾固させた後に、イソプ
ロピルアルコールとエチルエーテルとの混合物から結晶
化させて、所期の塩酸塩１．６７ｇが得られた。融点１
４３〜１４５℃。
１　：　Ｃ＋４Ｈ＋ｓＮｔ　０−ＨＣｌ２：　２１６．
７１２計算値： Ｃ，５５，４２％；Ｈ，７，９１％；　Ｎ、１２．９３
　　％実測値： Ｃ，５５，３１％；Ｈ，８，０２％；　Ｎ、　１３．０
８％例５におけるようにして製造した１−メチル−３−
ピペリジンカルバルデヒド−〇−（２−プロピニル）オ
キシム４ｇをジクロルエタン５０ｃ％中に含有させた溶
液に、不活性雰囲気下で一５℃においてクロル蟻酸α−
クロルエチル４．２ｇを添加した。この混合物を５時間
還流し、溶媒を除去し、残渣をエチルエーテル中に取り
出し、不溶部分を決別した。炉液を濃縮乾固させた。残
渣をメタノール中に取り出し、３０分間加熱還流した。
濃縮乾固させた後に、残渣をシリカを用いたクロマトグ
ラフィー（溶出液はクロロホルムとメタ、ノールとの比
５：１の混合物）にかけ、活性炭を用いて処理し、濾過
し、溶媒を除去した。イソプロピルアルコール及びエチ
ルエーテルから結晶化させた後に、融点１３９〜１４１
”Ｃ（分解）の固形分１．１ｇ及び油状生成物１．５ｇ
が得られた。
ｆＩｉｌ：Ｃ９Ｈ１４Ｎ２０・Ｈ（ｊ２　：　２０２．
６８５計算値： Ｃ，５３，３３％；Ｈ，７，４６％；Ｎ、１３゜８２％
実測値： Ｃ，５３，８０％；Ｈ，７，３６％、　Ｎ、　１３．６
１％クロロホルム５０ｃｒｒｆ中の８０％過酸化ベンゾ
イル溶液６．８ｇに、例２におけるようにして製造した
３−ピペリジンカルバルデヒド−〇−メチルオキシム塩
酸塩４ｇ及び炭酸カリウム５．３５ｇを添加した。周囲
温度において１６時間撹拌し、濾過した後に、溶媒を蒸
発させ、シリカを用いたクロマトグラフィー（溶出液は
シクロヘキサンと酢酸エチルとの比８：２の混合物）に
よって精製した。油状生成物４．３ｇが得られた。これ
は冷却すると固化した。融点３８〜４０℃。
ｆＬ！ｆ１：　Ｃ＋４Ｈ＋ｓＮｔ　Ｏｘ　　：　２６２
．３１計算値： Ｃ，６４，１０％、Ｈ，６，９２％、Ｎ、１０．６８　
　％実測値： Ｃ，６３，９４％；Ｈ，７，０３％、　Ｎ、　１０．７
５％メタノール６６ｃｒｒｒ中の溶液状のナトリウム０
．３０５ｇに、エチルエーテル９５ｃイ中の例７におけ
るようにして製造した１−ベンゾイルオキシ−３−ピペ
リジンカルバルデヒド−〇−メチルオキシム２．５ｇを
添加した。周囲温度において１時間撹拌した後に、溶媒
を蒸発させた。残渣を希　　、塩酸中に取り出し、エー
テルで抽出した。酸相を重炭酸ナトリウムを添加するこ
とによってアルカリ性にし、次いで酢酸エチルで抽出し
、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。シリカを用いたクロマ
トグラフィー（溶出液は酢酸エチル）によって精製した
。生成物１．３５ｇが塩基の形で得られた。
この得られた塩基１．４５ｇに、蓚酸二水和物１、１６
３　ｇを含有するアルコール溶液を添加した。溶媒を蒸
発させ、残渣をイソプロピルアルコールから結晶化させ
て、所期の酸性蓚酸塩２．１５ｇが得られた。融点１３
０〜１３２℃。
分所：　Ｃ？　Ｈ＋ｓＮ＊　Ｏ□（ＣＯＯＨ）。
計算値： Ｃ，４３，７２％、Ｈ，６，１２％；　Ｎ、　１１．３
３％実測値： Ｃ，４３，７９％；Ｈ，６，２８％；　Ｎ、　１１．３
７％１１凰瓜且工ｊ ａ）次の処方に従う錠剤を調製した： ・例１の化合物：　　　５０ｍｇ ・賦形剤　　　：　　３００ｍｇ／１錠にするのに充分
な量 （賦形剤の詳細：ラクトース、小麦澱粉、処理澱粉、米
澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク） ｂ）次の処方に従うカプセルを調製した：・例１の化合
物：　　　６０ｍｇ ・賦形剤　　　：　　３００ｍｇ／ｌカプセルにするの
に充分な量 （賦形剤の詳細：タルク、ステアリン酸マグネシウム、
エアロゾル） この試験は、体重２２〜２４ｇの、１６時間食物を与え
ていない雄マウス（ＣＤ、チャールズ・リバ一種）につ
いて実施した。化合物を１０００．５００．２５０，１
２５及び６２ｍｇ／ｋｇの薬量で経口投与した。処理後
７日間の間の死亡率を記録した。
斬首によって殺したモルモットから、回腸片を取り出し
た。切り取った回腸な３７℃のタイロード液１０ｃ％中
に入れ、酸素９５％と二酸化炭素５％との混合物を通じ
た。ポリグラフに接続した検出機によって、化合物によ
る収縮を記録した。
被検化合物は１ｘ　１０−’Ｍ／ｆｆ　〜１　ｘ　１０
−”Ｍ／βの範囲の濃度で添加した。
収縮作用を示す化合物を、活性がムスカリンタイプのも
のか又はニコチンタイプのものかを立証するために、ア
トロビン及びヘキサメソニウムと比較して試験した。
化合物の可能な拮抗剤活性をアセチルコリンと比較して
試験した。
作動剤活性をｐＤａ（最大効果の５０％をもたらす薬量
の対数の負の値）で表わす。
工３４乱牲 この試験は、体重２５〜３０ｇの、６時間食物を与えて
いない雄マウス（ＣＤ、チャールズ・リバ一種）につい
て実施した。メチルセルロース中に５％の濃度で溶解さ
せた化合物を、食道探針によって、経口投与した。
対照用の動物群には賦形剤のみを与えた。
処理後に、底部を吸取紙で被覆された檻の中に動物群を
別々に入れ、３０．６０．１２０及び１８０分間観察し
た。
吸取紙のシートは、各観察後に交換した。
ランダール（Ｒａｎｄａｌｌ）及びバルース（ｂａｒｕ
ｔｈ）の方法（ｒＡｒｃｈ、　Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｄｙｎ、Ｊ、第２２０巻、第９４頁（１９７６年）
）に従って、そして下記の評価尺度に従って糞の粘稠度
を評価した二〇：堅固な稠度 １：僅かに水気があり、吸取紙上に湿分の量があるかな
いかという程度の糞 ２：僅かに水気があり且つ吸取紙上に画然とした輪郭を
有する円形の湿潤部分を生じる糞３：水気があり且つ吸
取紙上に大きな円形の湿潤部分を生じる糞 ４：稠度がなく、吸取紙上に非常に大きな円形の湿潤部
分を生じる糞。
各化合物について、ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ）及びティン
ター（Ｔａｉｎｔｅｒ）の方法（ｒＰｒｏｃ、、　Ｓｏ
ｃ、　Ｅｘｐ。
Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ、Ｊ　、　％　５７巻、第２６１頁
（１９４４年））に従って、動物群の５０％に下痢を起
こさせる薬量を記録した。
この試験は、体重２５〜３０ｇの、６時間食物を与えて
いない雄マウス（ＣＤ、チャールズ・リバ一種）につい
て実施した。
電気温度記録計に接続し、直腸内に約１．５　ｃ　ｍ挿
入した熱電対な用いて、体温を記録した。
化合物を経口又は皮下経路で投与し、処理後の時間Ｏ並
びに３０分、１時間、２時間及び２時間率後において体
温を記録した。
処理済動物群と対照用動物群との間の体温低下度の差を
評価し、体温を１℃下げるのに必要な薬量を測定した。
１〜１．５℃体温を下げ得る薬量を用いて、化合物の作
用期間を測定した。

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）次式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ｛式中、Ｒ＿１は水素原子又は８個までの炭素原子を有
    する直鎖状、分枝鎖状若しくは環状の飽和若しくは不飽
    和アルキル基を表わし、 Ｒ＿２は水素原子、８個までの炭素原子を有する直鎖状
    、分枝鎖状若しくは環状の飽和若しくは不飽和アルキル
    基、基−ＣＯａｌｋ＿１又は基−（ＣＨ＿２）＿２Ｎ（
    ａｌｋ＿２）＿２ （ここで、ａｌｋ＿１及びａｌｋ＿２は８個までの炭素
    原子を有するアルキル基を表わす） を表わし、 Ａは水素原子；遊離若しくはエステル化されたヒドロキ
    シル基；８個までの炭素原子を有し、遊離若しくはエス
    テル化されたカルボキシル基で随意に置換された、直鎖
    状、分枝鎖状若しくは環状の飽和若しくは不飽和アルキ
    ル基；１８個までの炭素原子を有するアルアルキル基；
    又は基▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿３は８個までの炭素原子を有する直鎖状
    、分枝鎖状若しくは環状の飽和若しくは不飽和アルキル
    基、１４個までの炭素原子を有するアリール基、１８個
    までの炭素原子を有するアルアルキル基又は１８個まで
    の炭素原子を有するアルキルスルホニルアルキル基を表
    わす） を表わす｝ の化合物及びそれらの酸付加塩。
  2. （２）Ａが水素原子、８個までの炭素原子を有する直鎖
    状、分枝鎖状若しくは環状の飽和若しくは不飽和アルキ
    ル基又は遊離若しくはエステル化されたヒドロキシル基
    であることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の式
    （ I ）の化合物及びそれらの有機又は無機酸付加塩。
  3. （３）Ａが水素原子であることを特徴とする特許請求の
    範囲第２項記載の式（ I ）の化合物及びそれらの有機
    又は無機酸付加塩。
  4. （４）Ａがヒドロキシル基であることを特徴とする特許
    請求の範囲第２項記載の式（ I ）の化合物及びそれら
    の有機又は無機酸付加塩。
  5. （５）Ａがベンゾイルオキシ基であることを特徴とする
    特許請求の範囲第２項記載の式（ I ）の化合物及びそ
    れらの有機又は無機酸付加塩。
  6. （６）Ｒ＿１が水素原子であることを特徴とする特許請
    求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の式（ I ）の化
    合物及びそれらの有機又は無機酸付加塩。
  7. （７）Ｒ＿２が４個までの炭素原子を有する直鎖状又は
    分枝鎖状の飽和又は不飽和アルキル基であることを特徴
    とする特許請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の式
    （ I ）の化合物及びそれらの有機又は無機酸付加塩。
  8. （８）Ｒ＿２がメチル基であることを特徴とする特許請
    求の範囲第７項記載の式（ I ）の化合物及びそれらの
    有機又は無機酸付加塩。
  9. （９）Ｒ＿２がプロピニル基であることを特徴とする特
    許請求の範囲第７項記載の式（ I ）の化合物及びそれ
    らの有機又は無機酸付加塩。
  10. （１０）名称が： ・３−ピペリジンカルバルデヒド−Ｏ−メチルオキシム ・３−ピペリジンカルバルデヒド−Ｏ−（２−プロピニ
    ル）オキシム ・１−ベンゾイルオキシ−３−ピペリジンカルバルデヒ
    ド−Ｏ−メチルオキシム ・１−ヒドロキシ−３−ピペリジンカルバルデヒド−Ｏ
    −メチルオキシム である特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物
    及びそれらの有機又は無機酸付加塩。
  11. （１１）特許請求の範囲第１〜９項のいずれかに記載の
    式（ I ）の化合物及びそれらの製薬上許容できる酸付
    加塩から成る薬剤。
  12. （１２）特許請求の範囲第１０項記載の式（ I ）の化
    合物及びそれらの製薬上許容できる酸付加塩から成る薬
    剤。
  13. （１３）特許請求の範囲第１１又は１２項記載の少なく
    とも１種の薬剤を活性成分として含有する製薬組成物。
  14. （１４）次式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＡは特許請求の範囲第１項
    に記載したのと同じ意味を持つ） の化合物に還元剤を作用させて式（ I ）の対応する化
    合物を得て、所望ならばこれに酸を作用させて塩形成さ
    せることを特徴とする、特許請求の範囲第１〜１０項の
    いずれかに記載の式（ I ）の化合物の製造方法。
  15. （１５）特許請求の範囲第１４項記載の方法の別法であ
    って、次式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ａ及びＲ＿１は特許請求の範囲第１項における
    のと同じ意味を持つ） の化合物に次式（IV）： ＮＨ＿１ＯＲ＿２（IV） （式中、Ｒ＿２は特許請求の範囲第１項におけるのと同
    じ意味を持つ） の化合物又はその塩の１種を作用させて式（ I ）の対
    応する化合物を得て、所望ならばこれに酸を作用させて
    塩形成させることを特徴とする前記製造方法。
  16. （１６）特許請求の範囲第１４又は１５項記載の方法に
    おいて、得られた化合物が式（ I ）においてＡが基Ｒ
    ″ （ここで、Ｒ″は４個までの炭素原子を有する直鎖状、
    分枝鎖状若しくは環状の飽和若しくは不飽和アルキル基
    又は１４個までの炭素原子を有するアルアルキル基を表
    わす） である化合物である場合に、次いでこれに基Ｒ″を解裂
    させることのできる物質を作用させて式（ I ）におい
    てＡが水素原子である化合物を得て、 −所望ならばこの化合物を塩形成させる 或いは −所望ならばこの化合物に ・ＣＯ＿２Ｒ＿３基（ここで、Ｒ＿３は前記の通りであ
    る）を導入することのできるアルコキシカルボニル化剤
    を作用させて式（ I ）の対応する化合物を得て、所望
    ならばこれを塩形成させる 又は ・酸化剤を作用させて式（ I ）においてＡがＯＲ＿３
    ′基（ここで、Ｒ＿３′はヒドロキシル基保護基を表わ
    す）である化合物を得て、 ・所望ならばこの化合物を塩形成させる 若しくは ・所望ならばこの化合物から保護基を除去して式（ I
    ）においてＡが遊離のヒドロキシ ル基である化合物を得て、所望ならばこれ を塩形成させる ことを特徴とする特許請求の範囲第１４又は１５項記載
    の方法。
JP63328092A 1987-12-30 1988-12-27 新規の３―ピぺリジンカルバルデヒドのオキシムの誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用 Pending JPH01203361A (ja)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE63906B1 (en) * 1987-11-13 1995-06-14 Novo Nordisk As Azabicyclic compounds and their preparation and use
EP0338723B1 (en) * 1988-04-15 1993-08-04 Beecham Group Plc Novel compounds
DK0392803T3 (da) * 1989-04-13 2004-10-18 Beecham Group Plc Hidtil ukendte forbindelser
IT1240603B (it) * 1990-03-14 1993-12-17 Roussel Maestretti Spa Derivati della 1,2,5,6-tetraidropiridina 3- carbossaldeide ossima, loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanza medicinale
WO1992003435A1 (en) * 1990-08-24 1992-03-05 Beecham Group Plc Azabicyclic compounds, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9019095D0 (en) * 1990-09-01 1990-10-17 Beecham Group Plc Novel compounds
EP0552213A1 (en) * 1990-10-12 1993-07-28 Beecham Group Plc 1,2,5,6-tetrahydropyridine oxime derivatives
WO1998051668A1 (en) 1997-05-14 1998-11-19 Neurosearch A/S Piperidine derivatives as neurotransmitter re-uptake inhibitors

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3004979A (en) * 1961-10-17 Oximes of certain tetrahydropyridine
FR1258847A (fr) * 1960-02-12 1961-04-21 Ciba Geigy Procédé de préparation de nouveaux dérivés pyridiniques, entre autres de l'oxime de la l-méthyl-3 ou 4-acétyl-1, 2, 5, 6-tétrahydropyridine
US4408054A (en) * 1981-11-12 1983-10-04 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Oximes of 4-benzoyl-piperidines
IL81610A (en) * 1986-02-27 1990-12-23 Roussel Uclaf Derivatives of 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyde oxime,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4710508A (en) * 1986-12-08 1987-12-01 Warner-Lambert Company O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents

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