PT88301B - Processo para a preparacao de derivados de oxima de 1,2,5,6-tetraidropiridina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de oxima de 1,2,5,6-tetraidropiridina e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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PT88301B
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Fernando Barzaghi
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Roussel Uclaf
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/94—Oxygen atom, e.g. piperidine N-oxide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

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Description

Descrição
A presente invenção refere-se a um processo para a preparaçao de novos derivados da oxima de 1,2,3,5,6-1etraidropiridiη-3-carboxaldeido e à sua aplicaçao como medicamentos.
objecto da invenção sao compostos com a formula (I):
CH=N0R' na qual R representa quer um atomo de hidrogénio, quer um grupo alquilo linear, ramificado ou cíclico, saturado ou inFM
saturado, que contem até 8 átomos de carbono, quer um grupo
C-R no qual R, representa um grupo alquilo linear ou ramirr -L -L ficado, saturado ou insaturado, que contem ate 8 átomos de carbono, um grupo alcoxi linear ou ramificado, saturado ou insaturado, que contém até 8 átomos de carbono, ou um grupo arilo que contém até 14 átomos de carbono, quer um grupo -C-NH-R no qual R „ representa um grupo alquilo linear ou π 2 2 ramificado, saturado ou insaturado, que contém até 8 átomos de carbono, um grupo arilo que contém ate 14 átomos eventualmente substituído ou um grupo aralquilo que contém até 18 átomos de carbono eventualmente substituído e R' representa um grupo alquilo linear, ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado, que contém até 8 átomos de carbono, bem como os seus sais de adiçao de ácidos orgânicos ou minerais.
Entre os sais de adiçao de ácidos, podem citar-se os formados com os ácidos minerais, por exemplo os ácidos clorídrico, bromidrico, sulfurico, ou fosfórico ou com os ácidos orgânicos como os ácidos fórmico, acético, propionico, benzóico, maleico, fumárico, succinico, tartarico, cítrico, oxálixo, glioxilico, aspártico, alcanosulfonicos como os ácidos benzeno ou paratoluenosulfónicos.
Quando R, R^, Rg, ou R' representa um grupo alquilo saturado, linear ou ramificado, trata-se de preferência de um grupo metilo, etilo, n-propilo, Ísopropilo, n-butilo, ísopropilo, n-pentilo, n-hexilo, tert-butilo, tert -pentilo, neopentilo ou n-hexilo.
Quando R, R^, Rg ou R' representa um grupo alquilo insaturado, trata-se de preferência de um grupo etilénico como por exemplo, um grupo vinilo, alilo, 1,1-dimetilalilo, but-2-enilo ou um grupo acetilenico como por exemplo, o radical etinilo ou propinilo.
Quando R ou R’ representa um grupo alquilo cíclico, trata-se de preferência de um grupo ciclopro. pilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexílo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo ou ciclohexilmetilo.
Quando R^ ou R£ representa um grupo arilo, trata-se de preferência do grupo fenilo.
Quando R£ lo, trata-se de preferência de representa um grupo aralquium radical benzilo ou feneti0 arilo ou o aralquilo pode compreender um ou mais substituintes escolhidos entre os átomos de halogeneo, os grupos alquilo que contem ate 8 átomos de carbono, os grupos alcoxi que contém até 8 átomos de carbono.
Átomos de halogeneo significa na presente, de preferência, um atomo decloro ou de bromo, grupo alquilo significa de preferencia um grupo metilo, etilo, propilo linear ou ramificado, butilo linear ou ramificado, e grupo alcoxi significa de preferência um grupo metoxi, eto xi, propoxi, butoxi.
Entre os compostos preferidos da inveji çao, podem citar-se os compostos nos quais R representa um atomo de hidrogénio, um grupo -COCH^, um grupo -CO ou um grupo -CONH-R2 no qual R£ representa um grupo butilo, fenilo, 4-metoxifenilo, 4-clorofenilo ou 4-isopropilfenilo .
Podem citar-se também os compostos nos quais R' representa um grupo CH^ ou um grupo CH2=CH.
A invenção tem naturalmente como objecto, mais particularmente, os compostos com a fórmula (I) cuja preparaçao é descrita adiante na parte experimental.
Entre estes compostos, podem citar-se os produtos dos exemplos 1,3,4,7,10,13,15,16 e muito particularmente o éter metilico de (4-clorofeηi1) amino carboniloxi 1,2,5,6-tetra-idropiridin-3-carboxaldeido oxima, bem como os seus sais de adiçao de ácidos.
Os compostos da invenção têm propriedades farmacológicas muito interessantes, e, designadamente , uma actividade colinomimética por via oral importante e com acçao duradoura.
Sabe-se que as perturbações de aprendizagem e da memória nas pessoas idosas estão sobretudo ligadas a uma deficiência do sistema colinergico central, em particular na demência senil e na doença de Alzheimer .
É evidente, por conseguinte, que os produtos que têm acçao colinêrgica central possam ser utilizados no tratamento terapêutico destas doenças (Bartus, R . I . Science 217, 408, 1982).
Demonstrou-se que a arecolina injectada por via intravenosa tem efeito positivo em pacientes que têm uma deficiência da memória (Sitaram N. et al., Science 201, 274, 1978) (Christie J.E. et al., Brit. J. Psychiatry 138, 46, 1981).
Uma limitaçao do emprego terapêutico da arecolina está ligada com o facto de este produto ter muito pouca actividade por via oral e uma acçao de curta duraçao.
Os produtos que sao objecto da invenção mostraram ter, depois de administraçao por via oral, uma actividade colinomimética central até 1000 vezes maior que a da arecolina, e uma acçao mais duradoura.
A invenção, por conseguinte, tem como objecto os produtos de acordo com a invenção como medicamentos uteis, em particular, no tratamento da doença de Alzheimer ou da demência senil e também no tratamento das perturbações da memória.
medicamento preferido e o composto do exemplo 14.
A posologia usual varia conforme a afecçao em questão, o paciente tratado e a via de administração, podendo estar compreendida entre 1 mg e 100 mg/dia, por exemplo entre 1 e 15 mg/dia uma ou mais vezes por dia para o produto do exemplo 14 administrado por via oral.
A presente invenção tem também como objecto as composiçoes farmacêuticas que contêm como priji cipio activo pelo menos um produto com a formula (I).
As composiçoes farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser solidas ou liquidas e ter as formas farmacêuticas correntemente utilizadas em medicina humana, por exemplo comprimidos simples ou drageifiçados, capsulas, granulados, supositorios, preparações injectáveis; sao preparadas pelos processos usuais.
C princípio ou princípios activos podem ser nelas incorporados em excipientes habitualmente utilizados nestas composiçoes farmacêuticas, por exemplo talco, goma arabica, lactose, amido, estearato de magnésio, manteiga de cacau, veículos aquosos ou nao, corpos gordos de origem animal ou vegetal, derivados parafinicos, glicois, diversos agentes molhantes, dispersantes ou emulsionantes, conservantes.
A invenção tem também como objecto um processo para a preparaçao dos compostos com a formula (I), caracterizado por se submeter um composto com a fórmu5 la (II):
CH=NOR' (I) na qual R' tem a significação anterior, a acçao de um agente de redução para se obter o composto com a formula (1^) que corresponde ao composto com a fórmula (I) na qual R representa um atomo de hidrogénio.
CH=N0R'
OH que se submete, se se desejar, a acçao de um agente de este, rificaçao, eterificaçao , alcoxicarbonilaçao ou amidaçao para se obter o derivado com a formula (I) correspondente que se submete, sz sz desejar, a acçao de um acido para formar o sal deste.
Numa forma de realizaçao preferida do processo da invenção:
- o agente de hidrogenaçao e hidrobo. reto de sódio;
- o agente de es t er i f icaça o é um halo^ geneto de acido;
- o agente de eterificaçao e um sulfato de dialquilo;
- o agente de eterificaçao é um sulfa. to de dialquilo;
- o agente de alcoxicarbonilaçao e um cloroformiato de alquilo;
- o agente de amidaçao é um isocianato de alquilo, arilo ou aralquilo.
Os produtos com a fórmula (II) utilizados como produtos de partida sao conhecidos de maneira geral. Alguns estão descritos no J. Heterocyclic Chem. 16, 1459 (1979) .
Os exemplos que se seguem descrevem a invenção, sem, todavia a limitar.
EXEMPLO 1: Cloridrato do éter metilico de 1-hidroxi 1,2,5,6-tetraidropiridin-3-carboxaldeido oxima.
Dissolvem-se 1,2 g de N-oxido piridin-3-carboxaldeído O-metiloxima (J. Het. Chem. 16, 1459 (1979)) o
em 40 cm3 de metanol, arrefece-se até - 10uC, adicionam-se 0,9 g de boroidreto de sodio e agita-se a temperatura ambiente durante 1 hora. Concentra-se sob pressão reduzida, retoma-se com agua e extrai-se com eter. Evapora-se, cromatografa-se sobre silica eluindo com acetato de etilo e obtêm-se 0,87 g de óleo que se transforma em cloridrato. Depois de
cristalizaçao numa mistura de isopropanol e eter, obtêm-se
0,9 g de cloridreto desejado. F = 146-147°C.
Análise:
Calculado: CZ 43,64 HZ 6,80 NZ 14,54
Encontrado: 43,85 6,76 14,52
EXEMPLO 2: Cloridrato do éter metilico de 1-metoxi 1,2,5,6-tetraidropiridin-3-carboxaldeido.
A 3 g de N-hidroxi 1,2,5,6-tetraidro, o piridin-3-carboxaldeido O-metiloxima dissolvidos em 45 Cm de tetraidrofurano arrefecido até 0°C, adicionam-se 0,93 g
de hidreto de sodio a 55% em óleo. Arrefece-se até 0°C duran te 15 minutos, adicionam-se 2,42 g de sulfato de dimetilo, mantem-se a agitaçao a 0°C durante 15 minutos, em seguida à temperatura ambiente durante 1 hora. Evapora-se ate secagem, purifica-se o resíduo por meio de cromatografia sobre silica (eluente: acetato de etilo, em seguida cloroformio-metano 1 7-3, e, em seguida, apenas metanol). Evapora-se até secagem, retoma-se o residuo oleoso com metanol e salifica-se por meio de ácido clorídrico gasoso. Depois de cristalizaçao em álcool isopropílico , obtêm-se 1,3 g de cloridrato desejado.
F = 176°C (decomp.).
Análise : C8H14N2°2’ HCL
Calculado: C% 46,79 HZ 7,44 NZ 13,60
Encontrado 46,49 7,32 13,56
Solubilida de em H^O , HC1 , 2N e NaOH 2N •
Exemplo 3: Cloridrato do éter metílico de 1-acetoxi 1,2,5,6-tetraidropiridin-3-carboxaldeido oxima .
A 3,8 g de 1-hidroxi 1,2,5,6-tetraidropiridiη-3-carboxa1deído O-metiloxima em 60 cm de tetraidrofurano, adicionam-se 2,46 g de trietilamina. Arrefece-se até 10°C e adicionam-se 1,9 g de cloreto de acetilo. Depois de 10 minutos a temperatura ambiente, filtra-se o cloridrato de tr_i etilamina, elimina-se o dissolvente por evaporaçao, purifica-se o residuo por meio de crornatografia sobre silica (eluente: acetato de etilo). Depois de cristalizaçao em hexano, obtém-se o produto desejado. F = 69-70°C.
Análise: CnH .N 0
14 2 3
Calculado: C% 54,68 HZ 7,24 NZ 14,22
Encontrado: 54,53 7,12 14,13
Produto insolúvel na agua, no hidróxido de sodio 2N, solúvel em ácido clorídrico 2N.
EXEMPLO 4 : Cloridrato do éter propargílico de 1-hidroxi l,2,5,6-tetraidropiridin-3-carboxaldeído oxima .
Em 100 cm de metanol dissolvem-se 8,9 g de piridina 3-carboxaldeído 0-2-propinil oxima N-õxido (preparado a partir de piridin 3-carboxaldeído e 0-2-propinil hidroxilamina seguido por uma oxidaçao conforme indicado em J. Het. Chem. 16, 1459 (1979) F = 104-105°C), e seguidamente, mantendo a temperatura abaixo de 5°C, adicionam-se 4,8 g de boroidreto de sódio. Agita-se à temperatura ambiente durante 2 horas, concentra-se sob pressão reduzida, retoma-se com agua e extrai-se com acetato de etilo. Seca-se sobre sulfato de sodio e evapora-se sob pressão reduzida. Cromatografa-se sobre silica (eluente: acetato de etilo) e obtêm-se 4,5 g de produto oleoso. Dissolve-se este produto em eter e salifica-se por meio da acçao de uma corrente de acido clorídrico gasoso. Obtém-se o cloridrato desejado, um produto oleoso muito higroscopico. Depois de cristalização numa mistura metanol/eter, obtem-se 1,2 g de produto desejado na forma de pó branco.
F - 132-135°C (decomp.) e aproximadamente 4 g de óleo.
Analise: Calculado: Encontrado:
CZ
49,89
49,58
HZ
6,05
6,16
NZ
12,93
12,84
Solúvel em H2O, HC1 2N e NaOH 2N,
EXEMPLO 5 : Êter metílico de 1-pivaloiloxi-l , 2,5,6-tetraidropiridiη-3-carboxaldeído oxima.
A uma mistura de 0,8 g de eter meti- ί lico de 1-hidroxi 1,2,5,6-tetraidropiridin-3-carboxaldeído j 3 oxima obtido no exemplo 1, em solução em 20 cm de tetraidro
I furano e 0,52 g de trietilamina, adicionam-se, à temperatura de +10°C, 0,63 g de cloreto de pivaloilo. Deixa-se prosseguir i a reacçao durante 10 minutos a temperatura ambiente, filtra- j -se o cloridrato de trietilamina e avapora-se o dissolvente
sob pressão reduzida. Cromatografa-se o residuo sobre silica, eluindo com uma mistura benzeno-eter etilico 1-1. Obtêm-se 0,8 g de produto desejado (instável na destilação).
Analise :
Calculado: Encontrado C12H20N2°3 c%
59,98
60,06
H/ó
8,39
8,49
11,66
11,55
EXEMPLO 6: Êter metílico de 1-etoxi carboniloxi-1,2,5,6tetraidropiridin-3-carboxaldeido oxima .
0pera'se como no exemplo 5 a partir de 1,4 g de produto do exemplo 1,0,91 g de trietilamina e 0,97 g de cloroformiato de etilo. Obtem-se 1,5 g de produto desejado .
Analise:
Calculado: Encontrado C1OH16N2°4
C%
52,62
52,42
7,06
7,11
N7»
12,67
12,08
EXEMPLO 7: Eter metílico de 1-benzoiloxi-l,2,5,6-tetraidropiridin-3-carboxaldeido oxima.
A uma solução de 1,56 g de produto 3 obtido no exemplo 1 e 1,01 g de trietilamina em 30 cm de tetraidrofurano , arrefecida ate 10°C, adicionam-se 1,41 g de cloreto de benzoílo. Agita-se durante 30 minutos a temperatura ambiente. Retoma-se com acetato de etilo, lava-se com água e evapora-se até secagem. Purifica-se o residuo por meio de cromatografia sobre silica (eluente: tolueno-acetato de etilo 8-2), obtêm-se 1,6 g de produto desejado zado a partir de ciclohaxano.
F = 74-76°C
Analise :
Calculado: Encontrado :
C14H16N2°3
CZ
64,6
64,46
6,20
6,34
N7o
10,76
10,72
H7o
EXEMPLO 8
Cloridrato de éter metílico de 1-etoxi-l,2,5,6tetraidropiridin-3-carboxaldeido oxima.
A uma solução de 3 g de produto do θ
exemplo 1 em 50 cm de tetraidrofurano , adicionam-se a 0 C, 0,93 de hidreto de sódio a 85%. Adicionam-se em seguida a 0°C 3 g de iodeto de etilo, deixa-se em repouso durante 16 horas, e seguidamente filtra-se o insolúvel e evapora-se até secagem. Cromatografa-se sobre sílica (eluente: acetato de etilo, em seguida metanol-clorofórmio 3-7). Cromatografa-se sobre alumina, eluindo com metanol-clorofórmio (16-1). Obtêm-se 1,8 g de residuo que se salifica com metanol clorídrico e se crsitaliza com éter etílico. Obtem-se 1,05 g de produto desejado. F = 16O-161°C recristalizado a partir de uma mistura isopropanol-eter etilico.
Análise; C„H,,N_O„ io 2 2
Calculado: C% 48,98 H% 7,76 N% 12,69
Encontrado: 49,16 7,84 12,85
EXEMPLO 9: £ter metílico de 1-etiIamino-carboni1oxi-1,2,5,6-tetraidropiridin-3-carboxaldeido oxima.
A uma solução de 2 g de produto do o
exemplo 1 em 20 cmJ de tolueno a 20uC, adicionam-se 1,82 g de isocianato de etilo, mantém-se durante 40 minutos a temperatura ambiente, evapora-se até secagem e obtém-se 1,5 g de produto desejado cristalizado a partir de benzeno.
Análise: ^10^17^3^3
Calculado: C% 52,85 H% 7,54 N% 18,49
Encontrado: 52,96 7,48 18,53
EXEMPLO 10 : Êter metílico de l-propilaminocarboniloxi-1 , 2 ,
5,6-tetraidropiridin-3-carboxaldeído oxima.
Opera-se como no exemplo 9, utiliO zando 2,1 g de produto do exemplo 1 e 2,52 cm de isocianato de propilo. Obtêm-se 2,85 g de produto desejado. F = 11011
-111°C isolado a partir de ciclohexano.
ί Análise: C,,H.„N„0 i , 11 19 3 3 |
Η Calculado: CZ 54,76 HX 7,94 N7 17,42
Encontrado: 54,57 7,87 17,19
EXEMPLO 11: Eter metílico de 1-isopropilaminocarboniloxiI :
-l,2,5,6-tetraidropiridin-3-carboxaldeido oxima. '
A uma solução de 1,2 g de produto I 3 obtido como no exemplo 1 em 20 cm de tolueno, adicionam-se ; 1,54 g de isocianato de isopropilo. Agita-se durante 4 horas ί a temperatura ambiente, evapora-se ate secagem e cromatografa-se sobre sílica (eluente: acetato de etilo-tolueno 7-3) cristalizado em hexano. Obtêm-se 1,3 g de produto desejado. [ F = 96-98θϋ, depois de cristalizaçao em ciclohexano. ;
' Analise: ^11^19^3^3 ‘ i Calculado: C% 54,76 H% 7,94 17,42 !
j Encontrado: 54, 97 7,86 17,29 i I
EXEMPLO 12 : Êter metílico de 1-butilaminocarboniloxi-1,2,
5,6-tetraidropiridin-3-carboxaldeído oxima.
Opera-se como no exemplo 11, utili3 j zando 1,6 g de produto obtido como no exemplo 1 e 2,4 cm de
H isocianato de butilo. Obtêm-se 1,5 g de produto desejado.
,j F = 117-118°C depois de cr istalizaçao em acetato de etilo.
Análise: ^Ι2^21^3θ3
Calculado: Encontrado: CZ 56,45 íl Z 56,18 8,29 8,25 N% 16,46 16,28
EXEMPLO 13 : Êter metílico de 1- fenilaminocarboniloxi-1,2,
5,6- tetraidropiridin-3-carboxaldeido oxima .
Opera-se c orno no exemplo 9, utili-
zando 1,25 g de produto obtido como no 3 exemplo 1 e 1,75 cm
de isocianato de metilo. Obtêm-se 1,75 g de produto desejado
= 76-78 C.
Analise: C
Calculado: Encontrado:
EXEMPLO 14 :
14H17N3°3
C%
61,08
61,15
HZ 6,22 6,33
NZ
15,26
15,37
Éter metílico de 1-(4-cloro£enilaminocarboni1όχι )-1,2,5,6-tetraidropiridin-3-carboxaldeído oxima.
Opera-se como no exemplo 9, utilizando 1,5 g de produto obtido como no exemplo 1 e 3 g de isocianato de 4-clorof enilo. Obtêm-se 2,84 g de produto dese.
jado. F = 142-144 C depois de cristalizaçao em ciclohexano.
Análise: C ,H ,C1N„O„
16 33
CZ 54,29 HZ 5,21 NZ
13,57
13,42
5,21
5,14
Calculado:
Encontrado
EXEMPLO 15
54,29
54,08
Eter metílico de l-(4-isopropilfenilaminocarboniloxi)-l,2,5,6-tetraidropiridin-3-carboxaldeído oxima.
Opera-se como no exemplo 9, utilizando 1,56 g de produto obtido como no exemplo 1 e 3,22 g de 4-isopropilfenilisocianato. Obtêm-se 2,8 g de produto desejado. F = 115-117°C depois de cristalizaçao em ciclohexano .
Analise:
Calculado: Encontrado C17H23N3°3 σ,’
C/o
64,33
63,96
HZ 7,31 7,19
NZ 13,24 13,06
EXEMPLO 16
Éter metílico de 1-parametoxifenilamino-carboniloxi-l,2,5,6-tetraidropiridin-3-carboxaldeído oxima.
Opera-se como no exemplo 9, utili13
! zando 2,1 g de produto obtido como no exemplo 1 e 3,5 cm
ί isocianato de p-metoxifenilo. Obtêm-se 2,95 g de produto
1 desejado. F = 115-116°C.
Análise: C15H19N3°4
Calculado: CT, 59,01 H% 6,27 N% 13,76
Encontrado : 59,14 6,22 13,58
Operando como no exemplo 9 a partida dos produtos apropriados, prepararam-se os produtos dos exemplos 17 a 21 .
EXEMPLO 17 : Eter metílico de 3-clorofenilaminocarboniloxi-1,2,5,6-tetraidropiridin-3-carboxaldeido oxima.
o
F = 99-100 C
Análise: C., . Η., , C1N„O lo d 3
Calculado: C % 54,29
Encontrado: 54,07
309,753
HX 5,21 5,17
NL 13,57 13,45
EXEMPLO 18
Eter metilico de 3-metoxifenilaminocarboni1oxi-l,2,5,6-tetraidropiridin-3-carboxaldeido oxima.
F = 92-93°C
Analise :
Calculado : Encontrado C15H19N3°4 :
CT, 59,01
59,13
305,334
H% 6,27 6,31
N% 13,76 13,64
EXEMPLO 19 : Eter metílico de 3,4-dic1orofenilaminocarboniloxi-1,2,5,6-tetraidropiridin-3-carboxaldeído oxima.
F = 117-118°C
Análise: C..H..N.O,
15 3 3
Calculado : Encontrado
C%
EXEMPLO 20
48,85 H% 4,39 49,03 4,55
N% 12,21 12,09
Eter metilico de 1-/ / (IR) 1-fenil 1-etil amino-carboniloxi/ -1,2,5,6-tetraidropiridin-3-carboxaldeído oxima e isomero (IS) correspondente.
Isómeros (IR) e (IS) F
Análise: C.,HniN„O„ :
lo 2± □ J
Calculado: C% 63,35
Encontrado: Isomero (IR) Encontrado: Isómero (IS) = 115-116°C
303,362
HZ 6,98 NZ 13,85
C% 63,48 HZ 7,12 NZ
63,59 6,99
Exemplo de composiçoes farmacêuticas
a) Prepararam-se comprimidos com a formula seguinte:
- Produto do exemplo 14..............................10 mg
- Excipiente q.s. para um comprimido terminado em...300mg (composição pormenorizada do excipiente: lactose, amido de trigo, amido tratado, amido de arroz, estearato de magnésio, talco) .
b) Prepararam-se capsulas com a fórmula seguinte:
- Produto do exemplo 14............................... 20 mg
- Excipiente q.s. para uma cápsula terminada em.......300 mg (Composição pormenorizada do excipiente: talco, estearato de magnésio, aerosil).
ESTUDO FARMACOLÓGICO
Toxicidade aguda.
A experiência efectua-se com ratinhos machos (CD^ Charles Rivers) com 22 a 24 g, em jejum durante 16 horas. Administram-se os produtos por via oral
na dose de 1000, 500, 250, 125, 62, 31 e 16 mg/kg. Regista-se a mortalidade durante os 7 dias que se seguem ao tratamento .
EXEMPLO DL5q mg/Kg
1 60
3 100
4 80
6 125
7 90
10 125
13 250
14 > 1000
15 350
16 60
Arecolina HBr 600
Experiência do íleo isolado da cobaia.
Tomam-se fragmentos de ileo de cobaias mortas por decapitaçao. 0 ileo isolado é colocado em 10 c/ de solução de Tyrode a 37°C e arejado por meio de uma mistura de oxigénio (95%) e gás carbónico (5%). As contracçoes devidas aos produtos sao registadas por meio de um captor ligado a um polígrafo. Os produtos a experimentar _ _3 sao adicionados as concentrações compreendidas entre 1.10 M e 1.10_8M..
Os produtos que têm um efeito contractivo sao experimentados em comparaçao com atropina e hexametónio para determinar se a actividade é de tipo muscarinico ou nicotínico.
A actividade antagonista eventual dos produtos e experimentada em comparaçao com aceti1colina.
A actividade agonista e expressa em pD2 (logaritmo negativo da dose que produz 50% do efeito máximo).
A actividade antagonista e expressa em ΏΕ^θ (dose que reduz em 50% a resposta máxima induzida pela acetilcolina) .
EXEMPLO pD2 DE50 mg/Kg
1 5,38 -
3 4,90 -
4 5,24 -
6 4,94 -
„ -4
7 < 4 5 1 X 10
10 / 4 > 1 X io-4
13 /4 > 1 x io-4
14 < 4 > 1 x io-4
15 < 4 > 1 X 10-4
16 < 4 > 1 X 104
Arecolina 6,48 -
Actividade diarreica
A experiência efectua-se com ratinhos machos (CD^ Charles Rivers) que pesam 25 a 30 g, em jejum durante 6 horas. 0 produto dissolvido a 5% em metocel é administrado por via oral , por meio de uma sonda esofágica
Os animais testemunha apenas absorvem o excipiente.
Depois do tratamento, os animais sao postos separadamente em gaiolas cujo fundo está coberto com papel mata-borrao e sao postos em observação durante 30, 60, 120 e 180 minutos.
As folhas de papel absorvente sao mudadas depois de cada observação.
A consistência das fezes e avaliada pelo método de Randall e Baruth (Arch. Int. Pharmacodyn.
220 , 94, 1976) segundo a escala de valores seguintes:
0: consistência firme,
1: fezes um pouco moles com ou sem aureola húmida,
2: fezes um pouco moles com presença de um circulo húmido bem definido ,
3: fezes moles com presença de um circulo húmido grande,
4: fezes sem consistênia com presença de um círculo húmido muito grande .
Para cada produto, registou-se a
dose que provoca uma diarreia em 50a dos animais pelo me-
todo de Miller e Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 57 ,
261 , 1944) .
EXEMPLO »E50 g/Kg
1 0,5
3 0,5
4 0,9
6 0,6
7 1,5
10 20
13 5
14 10
15 20
16 6
Arecolina 35
Actividade hipotermica
A experiência efectuou-se com ratinhos machos (CD^ Charles Rivers) que pesam 25 a 50 g, em jejum durante 6 horas.
A temperatura do corpo é observada por meio de um binário térmico colocado no recto a aproximadamente 1,5 cm, e ligado a um registador de temperatura eléctrico .
Os produtos sao administrados por via oral ou subcutânea e as temperaturas sao observadas no momento 0 e 30 minutos, 1 hora, 2 horas e 2 horas e meia depois do tratamento.
Avalia-se o grau de hipotermia como a diferença entre os animais tratados e os animais tes temunha e determina-se a dose necessária para a temperatura do corpo descer 1°C.
EXEMPLO DOSE EFICAZ (-1°C) EM MG / KG
v.o V.SC
1 0,19 0,20
3 0,22 0,20
4 0,48 0,49
6 0,26 0,24
7 0,42 0,21
10 1.4 1,3
13 0,74 0,43
1 5 1,9 2,4
16 0,88 0,78
Arecolina HBr 194 3
Variaçao da temperatura corporal
Determina-se a duraçao da acçao dos produtos utilizando doses susceptíveis de baixar a temperatura de 1° a 1,5°C.
o
O
CN =3 c-1 <C rs.
<
Q a
a o
a <
TEMPO DE TRATAMENTO EM MINUTOS
O
CO o
K o
<
a a
O a
o a
a a
o o
o a
a
Σ a
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ι—1 r— i—4 r—4 i—4 ι—I f—4 i—4 r-4 1—1 r—4 CS f—1 cn r—4 CS
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Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - Ia Processo para a preparaçao de com postos com a formula (I):
    (MOR' (I)
    ^.X na qual R representa quer um átomo de hidrogénio, quer um grupo alquilo linear, ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado, que contém até 8 átomos de acrbono, quer um gr_u po íi no qual R^ representa um grupo alquilo linear ou ramificado, saturado ou insaturado, que contém ate 8 átomos de carbono, um grupo alcoxi linear ou ramificado, saturado ou insaturado, que contem ate 8 átomos de carbono, ou um grupo arilo que contém até 14 átomos de carbono, quer um grupo —C—NH—R~ no qual R„ representa um grupo alquilo lin 2 2 near ou ramificado, saturado ou insaturado, que contem ate 8 átomos de carbono, um grupo arilo que contém ate- 14 atomos de acrbono eventualmente substituído, ou um grupo aralquilo que contem ate 18 átomos de carbono eventualmente substituído, e R' representa um grupo alquilo linear, ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado, que contem ate 8 átomos de carbono, bem como dos seus sais de adiçao de ácidos orgânicos ou minerais, caracterizado por se submeter um composto com a fórmula (II):
    (II) na qual R' tem a significação anterior, a acçao de um agente de redução para se obter o composto com a fórmula (1^) que corresponde ao produto com a fórmula (I), na qual R representa um átomo de hidrogénio
    CH=NOR'
    N '
    I
    OH que se submete, se se desejar, a acçao de um agente de este rificaçao, eterificaçao, alcoxicarbonilaçao ou amidaçao para se obter o derivado com a fórmula (I) correspondente que se submete, se se desejar, a acçao de um ácido para formar o sal deste.
    - 2a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se utilizar a partida um composto com a formula (II) na qual R' representa um grupo -CH^·
    - 3a Processo de acordo com a reivindicação
    1, caracterizado por se utilizar a partida um composto com a fórmula (II) na qual RT representa um grupo -CHg-C=CH.
    _ 4a _
    Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se obterem produtos com a fórmula (I) na qual R representa um radical hidrogénio, assim como os seus sais de adiçao dos ácidos minerais ou orgânicos.
    _ 5a _
    Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por serem obtidos produtos com a formula (I) na qual R representa um radical -COCHg assim como os seus sais de adiçao dos ácidos minerais ou orgânicos.
    - 6* Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por serem preparados produtos com a fórmula (I) na qual R representa um radical
    -C0-<^_assim como os seus sais de adiçao dos ácidos minerais ou orgânicos.
    Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se obterem produtos oom a fórmula (I) na qual R representa um grupo -CO-NH-Rg no qual Rg representa um grupo butilo, um grupo fenilo, um grupo 4-metoxifeni1 o , um grupo 4-clorofenilo ou um gru po 4-isopropilfenilo assim como os seus sais de adiçao dos ácidos minerais ou orgânicos.
    - 8a Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado por se obter um dos pro tos seguintes:
    - éter metílico de (4-clorofenil) aminocarboniloxi 1,2,5,6-tetraidropiridin-3-carboxaldeido oxima, assim como os seus sais de adiçao de ácidos.
    - 9a Processo para a preparaçao de composiçes farmacêuticas, caracterizado por se incorporar, como principio activo, pelo menos um dos produtos com a fórmula geral (I) definida na reivindicação 1, ou pelo menos um dos seus sais de adiçao dos ácidos e bases farmaceuticamente aceitáveis, quando preparados de acordo com a reivindicação 1, numa forma destinada a esta utiiizaçao.
    - 10a Processo para a preparaçao de composiçoes farmacêuticas, caracterizado por se incorporar como principio activo pelo menos um dos produtos com a fórmula geral (I), quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 2 a 7, ou pelo menos um dos seus sais de adiçao dos ácidos e bases farmacêutica me nte aceitáveis, numa forma destinada a esta utiiizaçao.
    - 11a Processo para a preparaçao de composiçoes farmacêuticas, caracterizado por se incorporar, como principio activo, pelo menos um dos produtos com a for mula geral (I), quando preparado de acordo com a reivindicação 1, correspondente a formula seguinte:
    - éter metílico de (4-clorofenil) aminocarboniloxi 1,2,5,6-1etraidropiridin-3-carboxaldeíd o oxima numa forma desti25 nada a esta utilização.
    A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na Itália em 21
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