PT86211B

PT86211B - Processo para a preparacao de derivados substituidos de cis e/ou trans-3,4-difenil-piperidina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT86211B
Application number: PT86211A
Authority: PT
Inventors: Serge Petit; Jean-Pierre Nallet; Jacques Dreux; Jacqueline Winicki
Original assignee: Hoechst Lab
Priority date: 1986-11-27
Filing date: 1987-11-25
Publication date: 1990-11-07
Also published as: AU8182187A; ZA878881B; DE3640475A1; EP0273199A3; EP0273199A2; DK621187A; KR880006194A; PT86211A; IE873212L; JPS63141965A; DK621187D0

Description

A presente invenção refere-se a com posições farmacêuticas que contêm 3,4-difenil-piperidina, a um derivado de 3,4-difenil-piperidina ou a um sal fisiologicamente aceitável destes compostos, ã utilização destes compostos como ingrediente activo destes medicamentos e a sua preparação. A invenção refere-se ainda a novos derivados de 3,4-difenil-piperidi na substituídos num ou nos dois radicais fenilo e aos seus sais fisiologicamente aceitáveis, assim como ao processo para a prepa ração destes compostos.

Na literatura, encontram-se algumas indicações sobre a classe das 3,4-difenil-piperidinas.

Por exemplo, C.F. Koelsch, J. Am.

Chem. Soc., 65., 2093 - 2095, 1943 descreve quimicamente os dois isómeros c< e da 3,4-difenil-piperidina.

E.J. Fellows, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 52, 276 - 277, 1944, descreve a acção anestésica local dos isómeros c< e Q da 3,4-difenil-piperidina em cobaias e coelhos .

Além disso, V. Nacci, Farmaco. Ed. Sei., 328(5), 399 - 410, 1973 descreve um cloridrato da 4-(3,4-dimetoxifenil)-3-fenil-piperidina e as suas propriedades citostãticas e citotóxicas por contacto com células KB in vitro.

A cis-4-(m-aminofenil)-3-fenil-pipe ridina e a sua preparação são descritas por C.F. Koelsch e col., em J. Am. Chem. Soc., 66, 1957 (1944).

Tendo recomeçado o estudo dos derivados de 3,4-difenilo da piperidina, a Requerente descobriu agora e de maneira surpreendente actividades farmacológicas em animais que pressupõem uma actividade antidepressiva no homem, de modo que determinadas dessas moléculas em dosagens em que demons tram uma intensa actividade em ensaios para medicamentos antidepressivos não possuem qualquer actividade psico-estimulante. A falta de uma acção psico-estimulante foi surpreendente na medida em que algumas 3,4-difenil-2-piperidonas foram descritas como possuindo acção psico-estimulante simultaneamente com acção antj. depressiva.

São objecto da presente invenção composições farmacêuticas com actividade antidepressiva e, especialmente, medicamentos que actuam antidepressivamente sem actividade psico-estimulante que, eventualmente, possuem também acti vidade analgésica, caracterizados pelo facto de conterem um deri vado cis e/ou trans-3,4-difenil-piperidina da fórmula (Ia) na qual

X e Y são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, halogêneo, alquilo em C₁~C₄, ciclo-alquilo em C₅Cg, fenil-alquilo em C^-C^, trifluormetilo, triclorometilo, hidroxi, alcoxi em C₁~C₄, halogeno-alcoxi em C₁~C₄, feniloxi, fenil-alcoxi em C^-C₃, aciloxi com atê 4 átomos de carbono, amino, nitro, N,N-dialquilamino com, respectivamente, 1 atê 4 átomos de carbono em cada radical alquilo, morfolino ou alquil-sulfonilo em C^-C₄ e n significa um dos números 1, 2 ou 3, ou um sal fisiologicamente aceitável destes compostos.

Os compostos podem encontrar-se sob a forma de racematos ou de enantiómeros.

Se n significar os números dois ou três, então os substituintes dos respectivos núcleos são iguais ou diferentes.

Os grupos alquilo e alcoxi podem ser de cadeia linear ou de cadeia ramificada.

As composições farmacêuticas podem encontrar-se sob uma forma apropriada para administração por via oral, rectal ou parentêrica, por exemplo, sob a forma de cápsulas duras, comprimidos, grânulos, cápsulas macias ou soluções aquosas, xaropes ou suspensões bebíveis. As composições farmacêuticas contêm a substância activa ou sob a forma livre ou sob a forma de um sal farmacologicamente aceitável e, de preferência, aditivos farmaceuticamente inofensivos como agentes diluentes e/ou substâncias veiculares. Como substâncias veiculares entendem-se substâncias fisiologicamente aceitáveis que, depois de misturadas com a substância activa, servem para conferir ã mistu ra uma forma apropriada para a administração.

Como substâncias veiculares frequen temente utilizadas ou como agentes diluentes, podem mencionar-se, por exemplo, diversos açúcares ou tipos de amido, derivados de celulose, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, gelatina, dióxido de silício coloidal, óleos de origem animal e vegetal, polietileno-glicóis, água ou outros dissolventes apropriados, assim como agentes tampão que contêm água, que se podem • tornar isotõnicos por adição de glicose ou de sais. Além disso,

eventualmente, podem também utilizar-se substâncias tensio-activas, agentes corantes e apaladantes, agentes estabilizadores, as. sim como agentes conservantes como outros aditivos, nas composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção. A proporção de substância activa estâ compreendida entre 10 e 90% em peso, de preferência, entre 25 e 75% em peso.

A dosagem diária do princípio activo (isto ê, a molécula sob a forma de base ou os sais farmaceuti camente aceitáveis) pode variar entre 5 e 500 mg por via oral. As quantidades a administrar podem dividir-se por várias unidades de dosagem a administrar diariamente. Uma unidade de dosagem₍especialmente para administração por via oral, pode conter até 500 mg, de preferência, no entanto, entre 5 e 100 mg, do componente activo. No entanto, podem também utilizar-se unidades de dosagem que contêm quantidades superiores ou inferiores, que podem, eventualmente, subdividir-se ou multiplicar-se antes da administração.

Eventualmente, podem também microen capsular-se as unidades de dosagem para administração por via oral para aumentar a quantidade administrada ou para a sua acção se prolongar durante um intervalo de tempo mais longo como, por exemplo, por revestimento ou embebimento de material com a forma de partículas em polímeros apropriados, ceras ou semelhantes.

A administração por via parentêrica pode realizar-se com a utilização de formas de doseamento líquidas, tais como soluções e suspensões esterilizadas, que se destjl nam à injecção por via intramuscular ou subcutânea. As formas de dosagem deste tipo são preparadas por dissolução ou suspensão nu ma quantidade determinada de substância activa num agente diluen te apropriado fisiologicamente aceitável, por exemplo, meio aquo so ou oleoso, esterilizando a solução ou a suspensão, eventualmente com utilização simultânea de agentes estabilizadores apropriados, agentes emulsionantes e/ou agentes conservantes.

As composições farmacêuticas preparam-se de acordo com os processos usuais gerais.

Compostos que no ensaio sobre a actividade antidepressiva em seres humanos apresentam uma activida

de muito elevada e, na mesma dose, demonstram uma muito pequena ou mesmo nula actividade no ensaio sobre actividade psico-estimu lante, constituem as substâncias activas preferidas para utiliza ção nas composições farmacêuticas de acordo com a presente inven ção e compreendem:

trans-3,4-difenil-piperidina;

trans-4-(4-metilfenil)-3-fenil-piperidina;

trans-4-(4-metoxifenil)-3-fenil-piperidina; cis-4-(4-clorofenil)-3-fenil-piperidina;

trans-3-fenil-4-(4-trifluormetilfenil)-piperidina;

e os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

A presente invenção refere-se ainda a novos derivados de 3,4-difenil-piperidina substituídos da fórmula I

na qual H

X e Y são iguais ou diferentes e significam halogêneo, alquilo em C^-C^, cicloalquilo em C^-C^, fenil-alquilo em C^-C^, trifluormetilo, triclorometilo, hidroxi, alcoxi em C^-C^, halogeno-alcoxi em C₁~C₄, feniloxi, fenil-alcoxi em C^-C^, aciloxi com até 4 átomos de carbono, nitro, Ν,Ν-dialquilamino com respectivamente 1 até 4 átomos de carbono em cada radical alquilo, morfolino, alquil-sulfonilo em C^-C₄ ou um dos símbolos X ou Y representa hidrogénio, e n significa o numero um, dois ou três, ou um sal fisiologicamente aceitável destes compostos, com excepção de compostos em que um dos substituintes X ou Y signifique alcoxi em C^-C₄ e o outro signifique hidrogénio e n é igual a 2.

Os compostos encontram-se sob a for ma cis ou trans. A fórmula I abrange também os racematos e os enantiómeros.

Se n significar o número dois ou

três, então os substituintes do respectivo núcleo são iguais ou diferentes.

Os grupos alquilo e alcoxi são grupos de cadeia linear ou ramificada.

A invenção refere-se também a um de compostos da fórmula I reduzir processo para a preparação racteriza pelo facto de se fórmula II , que se cauma 3,4-difenil-piperidona da

II na qual

X, Y e n têm as significações tualmente, em seguida, se transformarem os compostos assim obtidos nos respectivos indicadas para a fórmula I e, even sais fisiologicamente aceitáveis.

Os compostos da fórmula II são redu de um agente redutor. Neste caso, entende-se um agente que, nas condições correspondentes zidos com o auxílio como agente redutor ao reagente empregado, consegue reduzir a função amida à função amina sem realizar a redução dos núcleos aromáticos e, eventualmente, não provoca a isomerização da estereoquímica cis para a estereoquímica trans.

Assim, por exemplo, trabalhando no seio de êter etílico a uma temperatura compreendida entre -109 C e a temperatura de refluxo, empregando hidreto de alumínio (LiAlH^), obtêm-se cis-piperidinas -piperidonas.

duplo de lítio e a partir de cisPara a redução de trans-piperidonas com obtenção de trans-piperidinas, pode utilizar-se LiAlH^ no seio de dioxano, ã temperatura de refluxo. Uma solução de dibora no em THF possibilita realizar a redução de cis-piperidonas ou de trans-piperidonas com obtenção de piperidinas com a mesma estereoquímica, a uma temperatura compreendida entre 09 C e a temperatura de refluxo.

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Os radicais X e Y podem também ser inseridos posteriormente nos derivados de 3,4-difenil-piperidina.

Obtêm-se os compostos de formula II, por exemplo, a partir dos correspondentes derivados de ésteres de 2,3-difenil- V-nitrilo (veja-se Pedido de Patente Europeia com o Número de Publicação 0 203 308, que corresponde ao Pedido de Patente Norte-Americana Número 847 255).

A seguinte descrição complementar, que se refere a uma revisão geral relativamente aos ensaios para determinação da actividade farmacológica dos produtos da fórmula I I ou da fórmula Ia, assim como dos exemplos de preparação dos compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção, destina-se a servir para a melhor compreensão da invenção.

Entende-se, no entanto, que esta re visão e os Exemplos servem exclusivamente para o esclarecimento do objecto da presente invenção e de nenhuma forma constituem uma limitação do mesmo.

Os ensaios farmacológicos realizaram-se em ratazanas do sexo masculino com 170 a 220 gramas de pe so (estirpe Wister) e em ratos do sexo masculino com 18 a 23 gra mas de peso (estirpe NMRI).

Todos os ensaios foram realizados como ensaios cegos (isto ê, na realização do ensaio, o investiga I dor não conhece quais os animais que obtiveram a substância acti va respectiva nem em que dose).

Se não se indica outro numero, empregaram-se 10 animais por grupo.

Todos os ensaios se realizaram a uma temperatura laboratorial mantida constante (22 + 19 C).

As substâncias a ensaiar foram suspensas numa suspensão com 1 grama de goma arábica por 20 ml de água.

Os volumes de injecção foram respec tivamente iguais a 0,5 ml por 100 gramas de peso corporal nas ra tazanas, e 0,25 ml por 20 gramas de peso corporal no caso dos ra • tos.

A toxicidade aguda foi determinada

intraperitonialmente no rato para grupos de três animais cada um, Por cada dose, indicou-se o numero de animais que sobreviveram ou imediatamente ou depois de 24 horas de observação. Para todos os produtos de acordo com a presente invenção, a dose letal não ê inferior a 64 mg/kg e, na maior parte dos casos, foi superior a 256 mg/kg (a dose mais alta administrada na gama utilizada).

A actividade antidepressiva dos com postos foi demonstrada na actividade antioxotremorina, anti-reserpina e anti-apomorfina, assim como na acção sobre a toxicidade da ioimbina. Nestes ensaios, determinou-se a primeira dose à qual se atingiu uma segurança estatística. Para os compostos de acordo com a presente invenção, globalmente, a primeira dose activa está compreendida entre 0,5 mg/kg e 16 mg/kg, por via intra peritonial ou por via oral.

As substâncias foram submetidas a uma série de ensaios orientativos que demonstram a actividade an tidepressiva no homem: antagonismo do ensaio da reserpina (no ra to) das actividades da apomorfina e da oxotremorina no rato - au mento da toxicidade da ioimbina (no rato) - ensaio sobre o comportamento desesperado e contracções da cabeça (no rato). Se as substâncias demonstraram uma acção interessante depois da administração por via intraperitonial, ensaiaram-se as substâncias também apôs a administração por via oral.

Actividade de Anti-Reserpina

No instante 0, os ratos receberam reserpina por via intraperitonial (2,5 mg/kg).

Quatro horas depois, se a hipotermia era suficientemente intensa (30 a 339 C) , administram-se os vários compostos a ensaiar por via intraperitonial ou por via oral. Todos os trinta minutos, durante um intervalo de tempo de duas horas, se mediu a temperatura rectal com uma profundidade constante, para o que se introduziu uma sonda contendo um termo-elemento. Comparou-se a temperatura rectal dos animais tratados • com os diferentes compostos de acordo com a presente invenção . com a temperatura de um grupo de controlo, que recebeu ãgua des8

tilada da mesma maneira que os compostos ensaiados.

Avaliou-se igualmente todos os trin ta minutos, durante o intervalo de tempo de duas horas, a cinesia (ausência de movimentação) e a ptose (grau de abertura da pálpebra de 0 a 4, de acordo com Rubin e col., 1957).

Os produtos que possuem uma actividade antidepressiva actuam contra a hipotermia provocada pela re serpina. Para cada dose do composto administrado, calcula-se a inibição percentual da hipotermia.

Actividade de Anti-Apomorfina

No instante 0, depois de se equilibrarem as temperaturas rectais, introduzem-se os ratos (seis por cada grupo) nas gaiolas individuais que servem para observação (11 x 3,5 x 4 cm). Trinta minutos depois da administração por via intraperitonial ou por via oral da substância de ensaio, os ratos obtêm apomorfina por via subcutânea, numa dose de 16 mg/kg. Mede-se a temperatura rectal trinta minutos depois da administra ção da apomorfina. Os animais de controlo obtêm ãgua destilada em vez dos compostos a ensaiar. A hipotermia observada nestes animais de controlo, que receberam uma dose de 16 mg/kg de apomorfina, ê igual a 339 C em média. Para cada dose de composto, calcula-se a inibição percentual da hipotermia.

Actividade Antl-Oxotremorina

Depois de se equilibrarem as temperaturas rectais, os ratos (6 por cada grupo) obtêm ou água desti lada ou os diferentes compostos a investigar, por via intraperitonial. Trinta minutos depois, administra-se intraperitonialmente oxotremorina, numa dose de 0,5 mg/kg.

Os ratos são então observados: Avalia-se o tremor numa escala de 0 atê 3, de acordo com a sua intensidade e determina-se a acinesia todos os 10 minutos, durante um intervalo de tempo de 30 minutos, relativamente à existência ou à sua falta.

Além disso, observa-se durante um intervalo de 2 horas o aparecimento de sintomas periféricos (lãgrimas, esvaziamento dos intestinos). Mede-se a temperatura rectal todos os 30 minutos, durante o intervalo de tempo de 2 horas depois da administração da oxotremorina.

Os produtos que possuem actividade antidepressiva actuam contra a hipotermia provocada pela oxotremorina.

Para cada dose de composto, calcula-se a inibição percentual da hipotermia.

Actividade sobre a Toxicidade da Ioimbina

No instante 0, os ratos obtêm, por via intraperitonial, ou água destilada ou os diferentes compostos a ensaiar. Trinta minutos depois, administra-se, por via sub cutânea, uma dose infratõxica de 25 mg/kg de cloridrato de ioimbina.

Segue-se a mortalidade em cada hora, durante o intervalo de tempo de quatro horas, e, em seguida, anota-se depois de vinte e quatro horas.

Os produtos que possuem actividade antidepressiva originam a potenciação da toxicidade da ioimbina.

Ensaio sobre o Comportamento de Desespero, como descrito por Porsolt e col. (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 229, 327 - 336, 1977)

Os compostos são administrados por via intraperitonial 30 minutos antes do ensaio e mantêm-se os animais isolados antes do ensaio de imersão forçada. Avalia-se a duração dos períodos de imobilidade expressos em segundos, que se contaram do segundo até ao sexto minuto depois da introdução do animal em água.

Ensaio da Suspensão pela Cauda, no Rato, como descrito por Stéru

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e col. (Psychopharmacology 85, 367 - 370, 1985) .

Administram-se intraperitonialmente as substâncias a ensaiar, antes do ensaio e isolam-se os animais (10 ratos por dose).

Avalia-se a duração da imobilidade, expressa em segundos, durante os 6 minutos do ensaio. Ensaia-se o encurtamento deste tempo de imobilidade.

Potenciação das Acções de L-S-hidroxi-triptofano (L-5-HTP), como descrita por Ortmann e col. (Grup Development Research 4_, 593 - 606, 1984) .

O L-5-HTP provoca no rato movimentos da cabeça para trás (contracções da cabeça). As substâncias ensaiadas são administradas aos animais (10 ratos por dose) intraperitonialmente, 30 minutos antes do L-5-HTP (4 mg/kg, intraperitonialmente) . Avaliam-se as deslocações da cabeça para trás e o tremor durante 1 minuto, todos os 10 minutos, no decurso de uma hora. Utilizam-se como compostos de controlo (comparação) de simipramina e indalpina. Um efeito antidepressivo caracteriza-se por um aumento das deslocações da cabeça para trâs e do tremor.

As substâncias foram submetidas a alguns ensaios de orientação sobre a actividade psico-estimulante. Nestes, procuram-se compostos em que este tipo de actividade falta ou que se verifica apenas em dosagens que são muito mais altas do que a dose para se exercer uma actividade no teste de orientação sobre actividade antidepressiva.

Neste ensaio, trata-se de: actimetria (no rato) - procura de acordo com movimentos estereotipados (na ratazana) - actividade do metabolismo com barbituratos.

Actimetria

Determina-se a actividade motora por meio de actímetros de células foto-eléctricas (Boissier e Simon, Arch. Int. Pharmacodyn., 1965, 158, 212 - 221).

Os ratos (10 ou um múltiplo de 10

por grupo) são introduzidos no actímetro imediatamente depois da administração por via intraperitonial dos compostos ensaiados. Mede-se a actividade motora em seguida, até ao sexagésimo minuto. Lê-se o contador depois de 30 minutos, regula-se de novo para 0 e lê-se todos os 10 minutos, no decurso de 30 minutos.

A mobilidade dos animais tratados com os diversos compostos é comparada com a do grupo de controlo, que obteve apenas agua destilada.

Os produtos que possuem uma actividade psico-estimulante originam um aumento de mobilidade.

Procura de Movimentos Estereotipados nas Ratazanas

Imediatamente depois da administração por via intraperitonial ou por via oral dos compostos a ensaiar, os animais (6 ratazanas por grupo) são introduzidos em gaiolas individuais com o tamanho de 20 x 10 x 10 cm, de plástico transparente, com uma tampa de aço inoxidável com furos de 1 centímetro de diâmetro. Os movimentos estereotipados (movimentos da cavidade bocal, introdução do nariz, lambidelas ou acções de mastigar) são avaliados de acordo com o método descrito por Simon e Chermat (J. Pharmacol., Paris, 1972, 3, 235 - 238), todos os 10 minutos numa escala de 0 a 3, atê todos os animais se terem escondido.

Antagonismo contra o Sono Provocado por Sal de Sódio de Barbital

Os animais (6 animais por grupo) são introduzidos numa gaiola individual com o tamanho de 20 x 10 x 10 centímetros, de material plástico transparente e obtêm, por via intraperitonial ou por via oral, os compostos a ensaiar ou água destilada, 30 minutos antes de uma dose hipnótica de sal de sódio de barbital (180 mg/kg, por via intraperitonial).

Anota-se, para cada animal, os intervalos de tempo para a depressão e o reaparecimento do reflexo do endireitamento. O aparecimento da actividade psico-estimulante é evidenciado por uma acção contrária sobre o sono provocado

por sal de sódio de barbital.

Determinadas substâncias foram submetidas a um ensaio de analgesia.

Ensaio da Placa Quente : Lambimentos e Saltos, como descrito por Jacob e Blozovski (Arch. Int. Pharmacodyn., 133, 296 - 299, 1961)

Como critério, avaliam-se os tempos de reacção expressos em segundos sobre uma placa aquecida, tendo em atenção o lambimento das patas posteriores e os saltos do ani mal. Observam-se as duas reacções no mesmo animal inicialmente não treinado, com um tempo de solicitação máximo (limite superior) de 240. Mantém-se a temperatura da placa igual a 56,69 C.

Administra-se morfina como controlo positivo, por via subcutânea, e as restantes substâncias (mg/kg) intraperitonialmente, 30 minutos antes do ensaio. Uma indicação positiva caracteriza-se por um aumento do tempo de reacção.

Se a actividade de protecção de uma substância ê contrariado por Naloxon, então pode concluir-se que a substância possui realmente uma acção analgésica.

RESULTADOS

Actividade Antidepressiva

Indica-se a primeira dose com que se atinge segurança estatística. Para os compostos da fórmula I ou Ia, globalmente, esta primeira dose activa estã compreendida entre 0,5 mg/kg e 16 mg/kg, no caso da via intraperitonial ou da via oral.

A Tabela 1 fornece indicações sobre as actividades antidepressiva e psico-estimuladora de alguns com postos de fórmula I ou Ia ensaiados. Se para um composto se indi cam vários valores, então designa-se o valor mais próximo da administração por via intraperitonial.

Os valores reunidos nas colunas 2 a dão indicações sobre a actividade antidepressiva dos compostos;

as colunas, 6 e 7 sobre a actividade psico-estimuladora. Pode re conhecer-se que, depois da administração das substâncias ensaiadas, ou a actividade motora diminui ( ), não se altera (=) ou aumenta (/). 0 ensaio sobre movimentos estereotipados não se rea lizou no caso de se observar diminuição da actividade motora. No caso de aumento da actividade motora, estão indicadas na coluna 6 as doses em mg/kg que originam um aumento significativo. As do ses que originam um aumento da actividade motora ou movimento e.s tereotipado são essencialmente mais altas do que as que originam resposta positiva no ensaio sobre actividade antidepressiva.

Na Tabela Ia, estão reunidas as actividades de compostos de comparação e do composto de acordo com o Exemplo 3.

TABELA 1

Primeira dose activa em mg/kg, depois da administração por via intraperitonial de compostos das formulas I ou Ia, nos quatro ensaios principais sobre a activida de antidepressiva t

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	φ	>		g	τι
ω	φ	μ	•Η		Φ 0	φ
0	TJ	0	ω		r—1	τι
μ		rl	ω		- Q.	•rl
ω	tn	Φ	φ		Φ g	μ
0	3*!	g	μ		> φ	•rl
cu	\		CU		rl X	μ
g	tn	Φ	φ		μ μ	0
0	g	μ	TJ		ο	S
0		μ	Η		Φ 0
	ω	φ	μ
ω	LD	g	μ		φ g
0	ΟΙ	μ	φ		tn ο
		Φ			0 0
Ώ		>	φ		τι	0
0	φ	Φ	τι		0	μ
Ti	μ	μ	φ		Φ Ti	ω
ο	ο	φ	Ti		μ μ	0
μ	μ	τι	•rl		•rl 0	&
	0	Η	>		φ 0	g
Φ	g	U1	•rl		g Φ	0
μ		μ	μ		-Η	Ο
φ	φ	0	0		μ φ
CU	τι	0	φ		Ρί τι

Os resultados obtidos nos ensaios de comportamento de desespero e de contracção da cabeça, com trans-3,4-difenil-piperidina (DPPT) e no ensaio sobre a analgesia são indicados pormenorizadamente.

Ensaio sobre o Comportamento de Desespero, de acordo com Porsolt

A DPPT a partir de 8 mg/kg demonstra uma nítida diminuição da duração da imobilidade, em que a ac ção é mais forte a 16 mg/kg. Com esta dose, o DPPT não exerce qualquer efeito estimulante no rato.

As actividades de Nomifensina, Desi pramina e Imipramina em doses aproximadamente iguais, estão indi cadas na Tabela 2, para servirem de comparação.

TABELA 2

Comportamento de Desespero do Rato

Tratamento	Dose /mg/kg/	n	Duração da imobilidade	% de antagonismo
Controlo DPPT	8	10 10	194 + 16 141 + 16 p< 0,02	28%
Controlo DPPT	16	10 10	178 + 11 94 + 17 p< 0,001	47%
Controlo Nomifesina	4	20 10	197 + 9 120 + 23 p<0,001	39%
Controlo Desipramina	8	20 20	201 + 9 105 + 16 p< 0,001	48%
Controlo Imipramina	16	10 10	178 + 11 112 + 23 p<0,05	37%

Ensaio de Suspensão pela Cauda, no Rato

A DPPT demonstra, a partir de 2 mg/kg/ um encurtamento nítido da duração da imobilidade. Para comparação, indicam-se na Tabela 3 os resultados obtidos com Imi

pramin e Nomifensin.

TABELA 3

Ensaio de Suspensão pela Cauda no Rato

Tratamento	Dose /mg/kg/	Duração da imobilidade	% de antagonismo
Controlo DPPT	1	77 + 9 58 + 13	25%
	2	38 + 7 p<0,01	51%
	4	16 + 2 p<0,001	79%
	16	12 + 3 p<0,001	84%
Controlo Imipramina	1	102 + 8 70 + 17	31%
	2	59 + 8p<0,01	42%
	4	53 + llp<0,01	48%
	8	48 + 10p<0,01	58%
	16	28 + 7p<0,001	73%
Controlo Nomifensina	0,06	91 + 6 59 + 9	35%
	0,25	41 + 6 p<0,01	55%
	1	31 + 6 p<0,01	66%
	4	18 + 5 p<0,001	80%

Potenciação da Acção de L-5-HTP

A DPPT origina um aumento dos movimentos da cabeça para trás (contracções da cabeça) provocados pe lo L-5-HTP, no rato. 0 efeito é nítido, seguro a 8 mg/kg. 0 tremor é igualmente fortalecido (Tabela 4).

TABELA 4

Potenciação da Acção de L-5-hidroxi-triptofano no Rato

Tratamento	Dose /mg/kg/	Deslocações da cabeça para trás	Tremor
Controlo DPPT	8	2,3 + 0,3 4,7 + 0,6 p< 0,01	0 1,3 + 0,4
Controlo Desipramina	4	2,1 + 0,3 3,8 + 0,4 p< 0,01	0 0,5 + 0,2
Controlo Indalpina	1	2,1 + 0,2 4,1 + 0,7 p< 0,01	0 2,0 + 0,7

Ensaio da Actividade Analgésica : Placa Aquecida

DPPT ê activo contra as duas reac ções observadas no rato exposto a um estímulo de dor provocado pelo calor. 0 efeito ê estatisticamente seguro a 16 mg/kg. Os re sultados obtidos com Desipramina, Indalpina e morfina são igualmente indicados na Tabela 5, para comparação. 0 efeito do DPPT para provocar danos constitui a base do antagonismo ao Naloxon. Este ultimo resultado corresponde a um efeito analgésico activo da substância (Tabela 5a).

TABELA 5

Ensaio da Placa Aquecida no Rato

Tratamento	Dose	Lambimentos	Saltos
	/mg/kg/	das patas
Controlo		5,1 + 0,3	90 + 7
DPPT	16	8,7 + 1,2 p< 0,02	154 + 11 p< 0,001
Desipramina	8	8,2 + 0,5 p< 0,001	85 + 7
Indalpina	8	8,4 + 1,2 p< 0,02	132 + 12 p + 0,01
Controlo		6,3 + 0,7	96 + 9
DPPT	8	7,0 + 0,9	103 + 10
	16	9,9 + 2,0	135 + 14 p<0,05
	32	13,0 ± 1,7 p< 0,01	193 + 17 p<0,001
Controlo		5,5 + 0,4	86 + 10
Morfina	2	8,1 + 0,6 p< 0,01	158 + 17 p< 0,01

TABELA 5a

Ensaio da Placa Quente no Rato - Acção de Troca com Naloxon

Saltos

Lambimentos das patas

Tratamento Dose /mg/kg7

Controlo		5,5	+	0,3			84	+	10
Naloxon	0,5	5,5	+	0,3			63	+	6
DPPT	16	10,0	+	1,5	P<	0,01	141	+	12	ρ·< 0,01)
											‘p < 0,05
DPPT	¹⁶ A	7,1	+	0,5	P<	0,01	98	+	12	n.s. J
Naloxon	0,5J
Controlo		5,9	+	0,5			78	+	6
Naloxon	0,5	5,2	+	0,3			67	+	5
DPPT	16	7,9	+	0,6	P<	0,02	125	+	14	p< 0,01
											0,05
DPPT	¹⁶ \	6,5	+	0,7	n.s		88	+	10	n.s.
								““
Naloxon	0,5 J

Como exemplos não limitativos do ob jecto da presente invenção, descrevem-se maneiras de proceder tí picas para a preparação e para a determinação dos dados característicos fisíco-químicos dos novos compostos em seguida.

EXEMPLO 1 de cis-4-(4-metoxifenil)-3-fenil-pi

Adicionam-se 2 gramas (0,071 mole) de cis-4-(4-metoxifenil)-3-fenil-piperidona-2 em várias porções, no decurso de 15 minutos, num balão que contêm 1 grama (0,026 mo le) de alumínio-hidrato de lítio e 60 centímetros cúbicos de êter isento de ãgua e mantêm-se sob agitação e sob atmosfera de azoto a -109 C.

Deixa-se repousar a mistura reaccio nal à temperatura ambiente durante uma hora e, em seguida, hidro lisa-se a -59 C com 100 centímetros cúbicos de ãgua.

Evapora-se o êter e extrai-se o resíduo com cloreto de metileno (4 x 30 cm ) e seca-se sobre sulfa to de sódio isento de ãgua.

Depois de se evaporar atê à secura, obtêm-se quantitativamente uma mistura viscosa que contêm, aproximadamente, 80% da piperidina 1. Purifica-se esta por cromatografia sobre gel de sílica.

Cromatografia rápida: coluna com gel de sílica de 230 - 400 malhas ASTM, 25 cm e 4 cm de diâmetro,

Caudal de passagem: 13,5 cm /minuto. Agente eluente: acetato de etilo/metanol, 40/60. Rf = 0,27.

Depois de se evaporar o dissolvente) obtêm-se 1,42 gramas (74%) de um composto higroscópico branco, que corresponde ao cis-l-racemato. Ponto de fusão: 69 - 709 C. Cloridrato: ponto de fusão = 203 - 2049 C (etanol absoluto).

Análise: C

Calculado com 0,16 mole de ãgua por mole de piperidina

C 80,01;

H 7,89; N 5,18; 0 6,90

- 21 Determinados

C 79,76 H 7,93; N 5,13 O 6,65

Espectro de Infravermelho (KBr) (base): γ N-H a 3330 cm ^Σ, fraco Espectro de massas (base): (70 ev); m/z (intensidade relativa): 267 (77; M⁺⁰), 247 (17), 176 (28), 169 (38), 134 (28), 133 (47), 104 (100), 91 (19), 77 (21), 57 (32).

Espectro de ressonância magnética nuclear a 80 MHz (base) CDCl^:

7.35 - 6,95 ppm (5H, Ar, complexo); 6,90 - 6,55 ppm (4H, Ar, complexo); 3,70 ppm (3H, s, metoxi); 3,50 - 2,70 ppm (6H, complexo largo); 2,40 - 1,45 ppm (3H, complexo largo incluindo o singlete N-H a 1,82 ppm).

Espectro de ressonância magnética nuclear a 250 MHz (cloridrato) CDClgC

10,10 - 9,80 ppm (2H, fc₂, complexo); 7,22 - 7,10 ppm (3H, Ar, complexo); 6,95 - 6,86 ppm (2H, Ar, complexo); 6,82 ppm (2H, Ar, d, J orto-meta = 8,4 Hz); 6,68 ppm (2H, d, J orto-meta = 8,4 Hz);

3,80 - 3,70 ppm (4H, complexo com singlete de metoxi a 3,75 ppm); 3,63 - 3,40 ppm (5H, complexo); 2,63 - 2,47 ppm (1H, complexo);

2.36 - 2,24 ppm- (1H, complexo).

EXEMPLO 2

Preparação de cloridrato de trans-4-(4-metoxifenil)-3-fenil-pipe ridina 2

Sob agitação a sob atmosfera de azc to, introduzem-se 2 gramas (0,071 mole) de trans-4-(4-metoxifenil) -3-fenil-piperidona-2, 0,65 grama (0,017 mole) de alumínio-hidreto de lítio e 30 centímetros cúbicos de dioxano isento de - ~ 3 agua num balao de 100 cm .

Depois de 1 hora de aquecimento a refluxo, hidrolisa-se com 10 centímetros cúbicos de âgua, a uma temperatura compreendida entre 0 e 59 C.

O resíduo solido obtido depois da evaporação do dissolvente ê extraído com cloreto de metileno (6 x 15 cm ) e seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sodio isento de ãgua.

na fase orgânica, durante cinco minutos, uma corrente de cloreto de hidrogénio gasoso.

Depois de se evaporar atê à secura, obtem-se um sólido amarelo, inconsistente, gue se cristaliza em 15 centímetros cúbicos de uma mistura 60/40 de éter e etanol ab soluto.

Depois de se filtrar, lavar com éter isento de agua e secar, obtêm-se 1,36 gramas (62%) dum pro duto cristalizado, higroscópico, que corresponde ao cloridrato do trans-racemato 2. Ponto de fusão = 218 - 2209 C.

Análise:

^C18^H21^NO,HC1

Calculada com 0,6 mole de âgua por mole de cloridrato C 68,70; H 7,38; N 4,45; Cl 11,00

Determinados 68,59 7,34 4,48 11,40

Espectro de Infravermelho (KBr) (cloridrato) : bandas largas de amónio, média à volta de 2750 cm^-1; bandas intensas à volta de 2920 cm ( γ* -CH₂-).

Espectrometria de massas (cloridrato):

eV; m/z (intensidade relativa):

267 (78; M^+o) , 224 (5), 210 (7), 176 (31), 167 (5), 165 (8),

159 (5), 152 (5), 147 (8), 134 (24), 133 (44), 121 (14), 104 (100), 91 (12), 78 (7), 77 (8), 57 (22), 56 (15).

Espectro de ressonância magnética nuclear a 350 MHz (cloridrato) CDC1₃:

- 9,80 ppm (2H, ^H₂, complexo); 7,20 - 6,90 ppm (7H, Ar, com plexo); 6,68 ppm (2H, Ar, d, J orto-meta = 8,4 MHz); 3,80 -3,54 ppm (5H, complexo com singlete de metoxi a 3,68 ppm); 3,54 -

- 3,40	ppm	(1H,	complexo);	3,24 - 3,04 ppm	(2H,	complexo); 3,00
- 2,85	ppm	(1H,	complexo);	2,52 - 2,36 ppm	(1H,	complexo); 2,22
- 2,02	ppm	(1H,	complexo).

EXEMPLO 3

Preparação de cloridrato de trans-3-fenil-4-(4-trifluormetil-fenil) -piperidina _3

Sob agitação e numa atmosfera de azoto, adicionam-se 5 gramas (0,015 mole) de trans-3-fenil-4-(4-trifluormetilfenil)-piperidona-2, 1,5 gramas (0,039 mole) de alumínio-hidreto de lítio e 60 centímetros cúbicos de dioxano isento de água.

Depois de 45 minutos a refluxo, hidrolisa-se com 25 centímetros cúbicos de água, a uma temperatura compreendida entre 0 e 59 C.

O resíduo sólido que se obtêm depois da evaporação do dissolvente é extraído com cloreto de meti leno e seca-se a fase orgânica com sulfato de sódio isento de agua. Depois de se filtrar e evaporar o dissolvente, obtêm-se 4,7 gramas (98%) de óleo amarelo, que se cromatografa sobre ácido sillcico com 230 - 400 malhas ASTM (agente eluente: 60/40, acetato de etilo/MeOH).

Procedendo desta forma, obtêm-se

3,3 gramas (69%) de produto oleoso que corresponde ao racemato trans puro. Depois de se dissolver este óleo num pequeno volume de éter isento de água, faz-se passar uma corrente de HC1 gasosa.

Depois de se evaporar o dissolvente,

obtêm-se 3,6 gramas (67%) de cloridrato da piperidina	trans pura
3, sob a forma de espuma	que se desfaz.
Análise: ^ci8^H19^C1F3^N
Calculados com 0,44	mole
de água por mole de
produto	• •	C 61,81; H 5,72;	N 4,00;	Cl 10,12
Determinados	• •	61,81 6,15	3,89	9,90

Espectrometria de massas: (70 eV); m/z (intensidade relativa):

306 (8), 305 (43,7; M^+O-HC1), 304 (8,6%), 226 (5), 167 (12), 149 (32,7), 137 (12,4), 133 (9), 132 (14), 104 (30), 97 (13), 95 (13,5), 91 (13), 85 (14), 81 (37), 57 (100).

EXEMPLO 4

Preparação de maleato de trans-3-fenil-4-(4-trifluormetil-fenil)·· I -piperidina 4_

Adiciona-se gota a gota 0,55 grama (0,0047 mole) de acido maleico em 60 centímetros cúbicos de éter a 1,1 gramas (0,0036 mole) da base de trans-3-fenil-4-(4-trifluor metil-fenil)-piperidina, base pura, obtida no Exemplo 3, dissolvida em 40 centímetros cúbicos de éter isento de água e agita-se durante a noite. Separa-se por filtração o precipitado assim obtido. Obtém-se então 1 grama (66%) que, por recristalização em mistura de acetato de etilo/êter, origina 0,0 grama (59%) de maleato .4 puro sob a forma de cristais brancos. Ponto de fusão = 146 - 1479 C.

Análise : ^22^22^3^4 | Valores calculados : C 62,70; H 5,26; F 13,52; N 3,32 Valores determinados: 62,60 5,27 13,27 3,25.

EXEMPLO 5

Preparação de cloridrato de trans-4-(4-cloro-trifluormetil-fenil) -3-fenil-piperidina _5

Sob atmosfera de azoto e à temperatura de 09 C, adicionam-se a uma solução de 15 centímetros cúbicos (0,03 mole) de diborano 2 molar em THF, sob agitação e no de curso de 35 minutos, 6 gramas (0,0169 mole) de trans-4-(4-cloro-trifluormetil-fenil)-3-fenil-piperidona-2 em solução em 70 cen• tlmetros cúbicos de THF isento de água. A solução corada assim . obtida é aquecida em seguida a refluxo durante 2 horas. À tempe- „

ratura ambiente, adicionam-se 10 centímetros cúbicos de HC1 6 N, evapora-se o THF e retoma-se o resíduo em cloreto de metileno.

Adiciona-se lexivia de hidróxido de sódio atê pH 12, lava-se até à neutralidade e seca-se sobre sulfato de sódio isento de ãgua.

Depois de evaporação até a secura, obtêm-se 5,2 gramas (90%) de óleo viscoso, que contêm essencialmente a piperidina pretendida. Depois de se purificar por cromatografia rãpida sobre ácido silícico de 230 - 400 malhas ASTM (60/40, acetato de etilo/metanol), obtem-se 4,4 gramas de piperi dina sob a forma de base, que se dissolve em 60 centímetros cúbi cos de éter isento de ãgua para a preparação do cloridrato.

Obtêm-se assim 4,34 gramas (58%) du ma espuma que se desfaz em pó e que corresponde ao cloridrato de trans-4-(4-cloro-3-trifluormetil-fenil)-3-fenil-piperidina 5.

Análise : CigH^gC^FgN

Calculados com 0,9 mole de ãgua no produto : C

N

Determinados

Espectrometria de massas

342 (2,8), 340,9 (13,4),

178,0 (11,2), 133,0 (10, (17,3), 77,0 (10,5), 57,1 (95,6),

55,10;	H	5,07;	Cl 18,07 F	14,52
3,56
55,23;	H	5,21;	Cl 17,83 F	14,79
3,40.
: (70	eV)	; m/z	(intensidade	relativa) :
340,0	(10	,1), 3	39,0 (40,6),	338,0 (6,1)
7), 132	,0	(16,0)	, 104,1 (47,:	2), 91,0

Espectro de ressonância magnética

56,1 (55,1), 44,1 (100).

¹³C : CDC1₃ :

nuclear de ^C2 ^C3 ^C4 ^C5 ^C6

49,48

45,43

46,36

30,20

44,39

Espectro de ressonância magnética nuclear a

350 MHz :

9,90 ppm (2H, NH₂, fc₂) ; 7,40 - 6,90 ppm (8H, Ar, complexo);

3,74 ppm (H_ge, m); 3,64 ppm (Η₂θ, m); 3,53 ppm (Η_3&, m); 3,19 ppm (H_ga + Η_2&, m); 3,05 ppm (H_4&, m); 2,60 - 2,42 ppm (H_5a, m);

2,11 ppm (H_5e, m).

Análise

Valores

EXEMPLO 6

Preparação de maleato de trans-4-(4-cloro-3-trifluormetil-fenil)·· -3-fenil-piperidina 6.

Procede-se como se descreveu no Exemplo 4, obtendo-se, a partir de trans-4-(4-cloro-3-trifluorme til-fenil)-3-fenil-piperidina sob a forma de base pura, o maleato j6, que, por recristalização em mistura de acetato de etilo/me tanol, na proporção de 80/20, origina cristais. Ponto de fusão = 1869 C.

: C₂₂H₂₁C1F₃NO₄ calculados : C 57,95 H 4,61 Cl 7,79 F 12,51 N3,07 determinados : 58,05 4,64 7,73 12,56 3,0(l

Espectrometria de massas : (70 eV); m/z (intensidade relativa) :

342.1 (2,2), 341,0 (12,5; M^+o) , 340 (8,9), 339,1 (36,7; M⁺⁰), 338,0 (37,4), 179,0 (21,8), 178,0 (21,7), 165,1 (11,9), 133,1 (10,7), 132,0 (23,4), 131,0 (78,6), 119,0 (6,2), 118,0 (64,2),

117.1 (6,7), 116,1 (5,1), 115,1 (19,8), 105,1 (9,3), 104,1 (49,9), 103,0 (10,5), 102,0 (6,6), 91,0 (27,4), 89,9 (17,6), 89,0 (12,4), 78,0 (8,6), 77,0 (14,1), 76,0 (5,3), 44,1 (100).

EXEMPLO 7

Preparação de cloridrato de trans-4-(4-mesiloxifenil)-3-fenil-piperidina 7.

Primeira fase : Preparação de bromidrato de trans-4-(4-hidroxifenil) -3-fenil-piperidina

Durante o intervalo de 1 hora e 20 minutos, a uma solução de 9,2 gramas (0,030 mole) de 2 no seio de 250 centímetros cúbicos de cloreto de metileno isento de água;

adiciona-se uma solução de 20,8 gramas (0,083 mole; 8 cm ) de tribrometo de boro em 100 centímetros cúbicos de cloreto de meti leno isento de água, sob agitação, a -359 C, numa atmosfera de azoto.

Deixa-se repousar ã temperatura am- 27 -

biente durante 4 horas e, em seguida, efectua-se a metanôlise (com 230 centímetros cúbicos de metanol isento de água) do produ to, a -359 C.

Deixa-se subir de novo a temperatura até à temperatura ambiente, depois do que, para arrastar o ácido bromídrico em excesso formado, se faz passar uma corrente de azoto através da mistura reaccional.

Depois de 4 horas de agitação ã tem peratura ambiente, concentra-se a solução até à secura em vácuo (temperatura^ 309 C) . Nestas condições, obtém-se 8,5 gramas (84%) de sólido de cor beje que se recristaliza em etanol a 95%. Peso do produto obtido: 8 gramas; rendimento: 79%; ponto de fusão = 263 - 2649 C.

Análise : ^ci7^H20^BrNO

Valores calculados : C 60,92; H 6,03; N 4,19; Br 23,90 Valores determinados: 61,08 6,08 4,06 23,84.

Espectro de infravermelho :N-H a 3260 cm \ intensidade média

Espectro de massas : (70 eV); m/z (intensidade relativa) : 253,1 (100; M^+O), 196 (14), 164 (10), 162 (31), 133 (40), 132 (15), 120 (19), 107 (13), 105 (15), 104 (92), 103 (11), 91 (15), 82 (23), 81 (11), 80 (23), 79 (11), 77 (13), 57 (36), 56 (23).

Segunda fase : Preparação de N-benziloxicarbonil-trans-4-(4-hidroxifenil)-3-fenil~piperidina.

Agita-se uma mistura constituída por 6,5 gramas (0,019 mole) de bromidrato de trans-4-(4-hidroxifenil)-3-fenil-piperidina e 7,9 gramas (0,039 mole) de tetrabora to de sódio no seio de 100 centímetros cúbicos de água, ã temperatura ambiente.

Durante a introdução de 5 gramas (0,029 mole) de cloroformiato de benzilo, no decurso de 15 minutos, mantêm-se o valor do pH da mistura reaccional por meio da adição de lexívia de hidróxido de sódio 2 N de maneira a ser igual a 9.

Agita-se ã temperatura ambiente durante 45 minutos e neutraliza-se com ácido clorídrico diluído.

Extrai-se com cloreto de metileno * - (5x80 cm ), lava-se a fase orgânica com agua e seca-se sobre sulfato de sódio isento de âgua.

Depois de se evaporar até à secura, obtêm-se quantitativamente 8 gramas de óleo amarelo-avermelhado que, por cristalização em éter, origina 5,8 gramas de produto cristalizado branco, que corresponde ao produto pretendido. Rendimento: 77%.

Terceira fase : Preparação de N-benziloxicarbonil-trans-4-(4-hidroxifenil)-3-fenil-piperidina

A 2 gramas (0,005 mole) de N-benziloxicarbonil-trans-4-(4-hidroxifenil)-3-fenil-piperidina em 12 centímetros cúbicos de piridina isenta de âgua, adiciona-se gota a gota 1,2 gramas de cloreto de mesilo (0,01 mole), â temperatura de 09 C e sob atmosfera de azoto.

Agita-se a mistura reaccional a esta temperatura durante 2 horas e depois coloca-se num frigorífico. Em seguida, despeja-se num copo de precipitação que contêm 50 gramas de gelo e 13 cm de ácido clorídrico concentrado.

Extrai-se com cloreto de metileno (4 x 80 cm ), lava-se a fase orgânica ate à neutralidade (2 x 30 cm ) e seca-se sobre sulfato de sódio isento de agua.

Depois de se evaporar ate ã secura, obtêm-se 2,15 gramas (89%) de uma espuma amarelada.

Purifica-se o produto isolado por cromatografia rápida. Gel de sílica 230 - 240 malhas; agente elu ente : hexano/acetato de etilo, na proporção de 60/40. Nestas condições, obtêm-se 1,7 gramas de produto pretendido. Rendimento 71%.

Quarta fase : Preparação de Ί_

Num autoclave, agitam-se 2,3 gramas (0,05 mole) de N-benziloxicarbonil-trans-4-(4-mesiloxifenil)-3-fenil-piperidina, 0,4 grama de carvão contendo paládio a 10% e 40 centímetros cúbicos de ácido acético glacial, durante 3 horas, à temperatura ambiente, sob uma pressão de hidrogénio de 10 bar.

Depois de se filtrar e evaporar até à secura, retoma-se o óleo assim obtido em 120 centímetros cúbicos de cloreto de metileno, lava-se depois a fase orgânica com água até à neutralidade e seca-se finalmente sobre sulfato de sõ dio isento de âgua.

Depois de se evaporar até a secura, obtêm-se quantitativamente um óleo de cor laranja, a partir do qual se prepara o cloridrato.

Purifica-se o cloridrato assim obti do por cromatografia rápida. Coluna contendo gel de sílica de 230 - 240 malhas; agente eluente: acetato de etilo/metanol, na proporção de 60/40 e, depois, metanol puro. Obtem-se assim 0,9 grama de produto sólido branco, que não se faz recristalizar e corresponde ao produto pretendido 1_. Rendimento: 50%.

Espectro de massas : (cloridrato) (70 eV); m/z (intensidade rela tiva) :

331 (5; M⁺o), 104 (10), 91 (6), 74 (66), 60 (38), 59 (100).

- - 13

Espectro de ressonância magnética nuclear de C : CDCl^; ppm: £ C₂ = 49,77; Cg = 45,82; C₄ = 46,75; Cg = 30,59;

Cg = 44,65; Cg = 37,52.

EXEMPLO 8

Preparação de trans-3-(4-clorofenil)-4-fenil-piperidina .8

Adicionam-se 1,2 gramas (0,004 mole) de 3-(4-clorofenil)-4-fenil-piperidina-2 sob a forma de solu ção em 20 centímetros cúbicos de dioxano isento de âgua a 0,4 grama (0,01 mole) de alumlnio-hidreto de lítio a um balão e agita-se sob atmosfera de azoto. No decurso de 1 hora, aquece-se a mistura reaccional lentamente até refluxo do dioxano e mantêm-se a esta temperatura durante 1 hora e 15 minutos. Durante a hidrólise, arrefece-se a mistura reaccional a 09 C até 59 C e mistura -se com 20 centímetros cúbicos de cloreto de metileno. Depois de se evaporar o dissolvente até ã secura, extrai-se o resíduo com cloreto de metileno (quatro vezes 20 centímetros cúbicos) e lava

...............(Iiiiumuii

-se a fase orgânica com âgua e seca-se sobre sulfato de sõdio isento de âgua.

Depois de se filtrar e evaporar o dissolvente, obtêm-se 1,17 gramas de produto que contêm a trans-piperidina 8_ e aproximadamente 20% de impurezas. Purifica-se es ta mistura por cromatografia rápida :

Coluna contendo gel de sílica 60 (230 - 400 malhas ASTM); acetato de etilo/metanol, na proporção de 60/40; pressão de azoto: 0,2 bar.

Esta operação origina 1,05 gramas de trans-piperidina .8 com o ponto de fusão igual a 55 - 589 C.

O cloridrato assim obtido sob a for ma de uma espuma que se desfaz não ê recristalizado.

Espectro de infravermelho (KBr) : Ϋ N-H a 3220 cm , fraco.

Espectro de massas : (70 eV); m/z (intensidade relativa) : 273 (36; M^+O), 271 (100; M^+o), 273 (16), 179 (22), 178 (35), 166 (16), 146 (30), 140 (20), 138 (53), 115 (17), 104 (21), 103 (23) 91 (29), 86 (18), 84 (27), 77 (23).

EXEMPLO 9

Preparação de cis-4-(4-metilfenil)-3-fenil-piperidina 2

No decurso de 15 minutos, sob agita ção e sob atmosfera de azoto, introduzem-se 8 gramas de cis-4-(4-metilfenil)-3-fenil-piperidinona, em várias porções, num balão que contêm 4,5 gramas (0,118 mole) de alumínio-hidreto de li. tio em 140 centímetros cúbicos de éter isento de água e, em seguida, deixa-se que a reacção decorra ã temperatura ambiente durante 1 hora. Depois do tratamento, obtêm-se 5,23 gramas (69%) de cis-piperidina 9 pura,

C.

Análise com o ponto igual a 55 - 579

Valores

Valores ^{: C}18^H21^N calculados determinados :

C 86,01;

85,71

8,41;

8,36

5,57

5,50

Espectro de infravermelho

2320 cm¹, fraco

Espectro de massas (70 eV); m/z (intensidade relativa) : 251 (100, M^+O), 208 (12), 178 (11), 160 (30), 159 (11), 133 (27), 132 (27), 118 (16), 117 (18), 115 (12), 105 (20), 104 (68), 103 (12), 91 (18), 77 (12), 57 (36), 56 (27),

Prepara-se o cloridrato da cis-4-(4-metilfenil)-3-piperidina procedendo de acordo com a maneira de proceder usual. Recristaliza-se numa mistura de cloreto de me tileno/hexano. Ponto de fusão = 227 - 2309 C.

EXEMPLO 10

Preparação de trans-4-(4-metilfenil)-3-fenil-piperidina 10

Reduzem-se 7,5 gramas da correspondente trans-piperidina, de acordo com a maneira de proceder usual. Esta redução origina quantitativamente a trans-piperidina 10. A recristalização numa mistura ternária de êter/hexano/cloreto de metileno (nas proporções de 60/30/10) origina cristais da trans-piperidina 10, com o ponto de fusão = 90 - 939 C.

Valores

(com 0,22 mole de H^O): C 84,68; H 8,45; N 5,48

Valores determinados : 84,68 8,49 5,43.

Espectro de infravermelho (KBr): N-H a 3340 cm ¹ intensidade média.

Espectro de massas : (70 eV); m/z (intensidade relativa) : 251 (100, M^+o), 208 (13), 194 (8), 179 (11), 178 (13), 160 (32),159 (11), 133 (26), 132 (18), 131 (10), 118 (13), 117 (10), 115 (11), 105 (18), 104 (63), 91 (4), 77 (8), 57 (40), 56 (29).

Prepara-se o derivado de N-benzoílo da trans-piperidina 10 procedendo de acordo com a maneira de pro ceder corrente e recristaliza-se em etanol absoluto/êter, na pro porção de 60/40, obtendo-se cristais com o ponto de fusão = = 137,5 - 138,59 C.

Recristaliza-se em cloreto de metileno o cloridrato da trans-piperidina 10, preparado desta forma

EXEMPLO 11

Preparação do cloridrato de trans-4-(4-acetoxifenil)-3-fenil-piperidina 11

1) A 10,8 gramas (0,027 mole) de N-benziloxicarbonil-trans-4-(4-hidroxifenil)-3-fenil-piperidina (composto descrito no Exemplo 7), dissolvidos em 50 centímetros cúbicos de piridina isenta de ãgua, adicionam-se 5,5 centímetros cúbicos (0,077 mole) de cloreto de acetilo, sob agitação a 79 C e sob atmosfera de azoto. Agita-se durante 7 minutos a 79 C e, em seguida, durante 48 horas à temperatura ambiente. Despeja-se a mis tura reaccional em 250 gramas de gelo e extrai-se com cloreto de metileno (quatro vezes 100 centímetros cúbicos). Regula-se a fase orgânica com ácido clorídrico diluído a pH ácido e lava-se com ãgua ate ã neutralidade e seca-se sobre sulfato de sódio isento de ãgua. Depois de se filtrar e se evaporar atê à secura, obtém-se quantitativamente uma espuma castanha, que se dissolve na quantidade mínima de acetato de etilo, filtra-se e cromatografa-se a solução assim obtida sobre gel de sílica de 230 - 400 AStm. Evapora-se o dissolvente atê ã secura | e recristaliza-se o residuo assim obtido em etanol a 95%, obtendo-se 7,6 gramas (63%) de N-benziloxicarbonil-trans-4-(4-acetoxifenil)-3-fenil-piperidina, sob a forma de cristais brancos com o ponto de fusão igual a 1209 C.

2) Adicionam-se 3 gramas (0,007 mole) do composto acima referido, 50 centímetros cúbicos de ácido acético glacial e 0,5 grama de carvão contendo paládio (pd/C a 10%) a um autoclave de 250 centímetros cúbicos e hidrogena-se sob agitação, durante 4 ho ras, à temperatura ambiente e sob uma pressão de hidrogénio de 10 bar. Depois de se filtrar e se evaporar o dissolvente, obtêm-se um óleo que se solubiliza em cloreto de metileno. De pois de se fazer passar uma corrente de cloreto de hidrogénio gasoso e se evaporar o dissolvente, obtêm-se uma espuma cor de breu, que se cristaliza numa mistura de etanol/êter, obten

do-se 1,9 gramas (82%) de cloridrato 11, com o ponto de fusão

igual a 1989 C (alteração do aspecto a 1939 C).
Análise : C^gH₂₂ClNO₂ Valores calculados (0,43 mole de H₂O/ /mole de produto) : Valores determinados :	C 67,20; 67,18	H 6,78; 6,79	N 4,12; 3,98	Cl 10,44 10,60.

Espectro de infravermelho (KBr) :C=0 a 1750 cm intenso, N⁺ entre 2640 e 2820 cm \ intenso.

Espectro de massas : (70 eV); m/z (intensidade relativa) : 269,1 (18,1), 294,9 (75,8, M⁺°) , 253,0 (5,4), 204,0 (21,4), 196,0 (9,9), 165,0 (5,1), 162,0 (9,5), 135,0 (6,6), 133,0 (29,6), 132,0 (18,0), 121,0 (5,5), 119,9 (21,2), 115,0 (5,2), 107,0 (9,3), 105,1 (13,4), 104,0 (100,0), 103,0 (7,5), 91,0 (12,9), 77,0 (8,1), 57,1 (80,1),

56,1 (33,9) .

Espectro de ressonância magnética nuclear de C : CDCl^: Sinais £ em ppm

C₂ = 49,64; c₃ = 45,72; C₄ = 46,50; C₅ = 30,57;

C₆ = 44,55; C_gH₃ = 21,07.

EXEMPLO 12 de cis-4-(4-clorofenil)-3-fenil-piperidina 12

No decurso de 15 minutos, adicionam -se 2 gramas (0,007 mole) de 4-(4-clorofenil)-3-fenil-piperidona -2 a um balão que contêm 1 grama (0,026 mole) de alumínio-hidreto de litio em 30 centímetros cúbicos de êter isento de ãgua, sob agitação, ã temperatura de 159 C e sob atmosfera de azoto. Depois de terminada a adição, deixa-se prosseguir a reacção durante 30 minutos e hidrolisa-se em seguida a -59 C por adição go ta a gota de 8 centímetros cúbicos de ãgua, adicionam-se seguida mente 50 centímetros cúbicos de cloreto de metileno e regula-se a pH igual a 7. Depois de se evaporar o dissolvente, extrai-se o resíduo com cloreto de metileno (quatro vezes 25 centímetros cú- 34 -

bicos) e seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sodio isento de âgua. Depois de se filtrar, a evaporação do dissolvente origi na um produto bruto que se recristaliza em uma mistura isenta de âgua de êter/hexano e origina 1,2 gramas (63%) do produto cis-12 muito higroscópico, com o ponto de fusão igual a 63 - 659 C. 0 derivado de N-benzoílo possui um ponto de fusão igual a 152 1539 C.

Análise : ^C24^H12^C1NO

Valores calculados (0,13 mole de ^0/

/mole de produto)	: C	76,21;	H 5,92; Cl	9,37; N 3,70;
	0	4,78
Valores determinados	: C	76,21;	H 5,84; Cl	9,22; N 3,71;
	0	4,42.
Espectro de infravermelho	(KBr)	:γ N-H a 2320 cm ^Σ, fraco,

duto 12).

Espectro de massas : (70 eV); m/z (intensidade relativa), (produ to 12) :

273,1 (36, M^+O), 271,0 (100, M^+o), 237 (19), 180 (24), 179 (18),

178 (18), 133 (22), 132 (25), 115 (12), 105 (12), 104 (85), 103 (21), 91 (16), 78 (12), 77 (15), 15 (72), 56 (46).

EXEMPLO 13

de maleato de trans-3-(3,4-diclorofenil)-4-fenil-pi

Sob atmosfera de azoto e ã tempera tura de 09 C, a 6 gramas (0,01874 mole) de trans-3- (3,4-dicloro fenil)-4-fenil-piperidona-2 em solução em 35 centímetros cúbicos de THF isento de água adiciona-se, no decurso de 25 minutos, uma solução de 14,2 centímetros cúbicos (0,0313 mole) de borano 2,20 molar em THF.

Aquece-se a refluxo a solução assim obtida durante 2 horas. Depois de se arrefecer de novo até à tem peratura ambiente, adicionam-se 5 centímetros cúbicos de ácido clorídrico 6 N, evapora-se o THF e dissolve-se o resíduo em 100 centímetros cúbicos de diolorometano.

Adicionam-se 10 centímetros cúbicos de lexívia de hidróxido de sódio, separa-se a fase orgânica, lava-se com agua até ã neutralidade e seca-se sobre sulfato de sódio isento de água.

Depois de se filtrar e evaporar até ã secura, obtêm-se 5,4 gramas (94%) de óleo viscoso que contêm 90% da piperidina pretendida (cromatografia em fase líquida sob alta pressão analítica; coluna de Partisil-10; agente eluente : acetato de etilo/metanol/NH^Br, 60/40/0,02 M).

Transforma-se a piperidina assim ob tida directamente no maleato.

Maleato : Mistura-se uma solução de 2,73 gramas (0,0235 mole) de ácido maleico em 200 centímetros cú bicos de êter, sob agitação, com a piperidina bruta, dissolvida em 150 centímetros cúbicos de éter, deixa-se repousar à temperatura ambiente durante uma hora.

Depois de se evaporar o êter, recristaliza-se o maleato bruto em etanol absoluto. Obtêm-se assim

2,85 gramas (36%) da trans-piperidina 2 bruta. Ponto de fusão = = 162 - 1649 C.

Análise ^C21^H21^C12^NO4

Valores calculados (%)

C 59,73; H 5,01; Cl 16,79; N 3,32

Valores determinados (%):

59,47 5,06

16,92 3,30.

Espectro de infravermelho (KBr) :

\^ = N⁺ 1615 cm \ intensidade média;

Ϋ COcP 1560 cm intensidade média, 1360, intensa;

γ CH=CH (cis) 695, intensa.

Espectro de massas : (70 eV); m/z (intensidade realativa) :

212 (12,5), 202 (13,2), 201 (12,5), 200 (14), 178 (23), 176 (14); 174 (30,5), 172 (43), 146 (32,5), 119 (10), 117 (10,5), 115 (12), 104 (15), 103 (11), 102 (12), 99 (10,5), 91 (21,5), 77 (12), 72 (41), 57 (100), 56 (58).

Na Tabela 6 seguinte, encontram-se descritas as piperidinas jã referidas no Exemplo 1 a 13, assim como outras piperidinas que correspondem ã formula geral I de acordo com a presente invenção, que se sintetizaram procedendo de maneira semelhante ã que se descreveu nos Exemplos acima refe ridos.

TABELA 6

Produto X	Y	Estereo- Base	Sal (ponto de fusão, 9C) ou derivados de N-benzoílo
química	ponto de fusão, nr>
1	4-CH₃O	H	cis	6-9-70	HC1, 203-204 Etanol
2	4-CH_oO	H	trans	-	HC1, 218-220 Éter/
3 u.	O 4 4-CF^	H	trans		/Etanol 60/40 (4) Maleato 146-147
5 u.	□ 6 4-C1	H	trans		EE*/Êter (6) Maleato 185-186
7	3- CF₃ 4- HO**	H	trans		EE/MeOH 80/20 HBr, 263-264 Etanol
	4-CH₃SO	₃*** _H	trans	—	/Âgua HC1, Solido branco
8	H	4-C1	trans	55-58	HC1
9	4-CH₃	H	cis	55-57	HC1, 227-230
10	4-CT3	H	trans	90-93	CH ₂ C1₂/He xano HC1, 253-254
11	4-CHo-C^J II	-0 H	trans	Et₂°/ Hex./ ^CIÍ2^C12 (6/3/1)	^CH2^C12 Derivados de N-benzollo 137,5-138,5 Etanol/Êter 60/40 HC1, 198
	0		- 37 -

Produto X Y Estereo- Base Sal (ponto de fusão, química ponto de 9C) ou derivados de fusão,9C) N-benzoílo

12	4-C1 H	cis	63-65	Derivado de N-benzoílo 152-153
13	H 3,4-diCl	trans	—	Maleato, 162-164 Etanol
14	3,4-diCl H	cis		HC1, 194-194,5 Etanol/Ãgua
15	3,4-diCl H	trans	68	HC1, 265 Etanol/Ãgué.
16	H 4-C1	cis	125-126	HC1, 172 Etanol/Ãguc.
17	H 3,4-di(OH) cis		HBr, 274-276 Etanol
18	4-C1 H	trans		HC1, 289-291 Etanol
19	4-CF₃ H	cis		HC1, 176-178
20	4-Benzi loxi H	trans		HC1, 242-243
				Etanol absoluto
21	Η H	trans	117	HC1, 234-235
			Éter isento de âgua
22	H 3,4-di(OH) trans		HBr, 255-256
				Etanol/Êter 50/50
23	4-O-C₆H₅ H	trans		HC1, 216-217 Metaiol
24	4-Et-O H	trans		HC1 187-188
				Metanol/Êter
25	4-(CH₃)₂N H	trans		di(HCl), 212-215 Etanol/Êter (Decomposição)
EE*	= acetato de etilo.
**	= primeira fase.
* * *	= quarta fase.	Como se	conclui	do que se disse aci

ma e da Tabela 6, a presente invenção de forma nenhuma se limita às formas de realização indicadas, realizações e utilizações que foram descritas individualmente, mas abrange também todos os varinatos que interessam aos técnicos do assunto, sem afasta mento do âmbito e do espírito da presente invenção.

- 38 'Λ

Capsulas

EXEMPLO 26:

cápsulas que são apropriacontêm os componentes em maneira as subsa mistuObtêm-se das para administração por via oral e seguida mencionados e podem preparar-se de acordo com a de proceder conhecida, de acordo com a qual se misturam tâncias activas e as substâncias auxiliares e se embala ra em cápsulas de gelatina.

Peso (mg)

Componentes (por cápsula)

DPPT	50 mg
Lactose	100 mg
Amido de milho	30 mg
Talco	3 mg
Dióxido de silício coloidal	3 mg
Estearato de magnésio	2 mg.

EXEMPLO 27: Capsulas a seguin te composição por mistura enchimento em cápsulas de

Prepararam-se cápsulas com das substâncias activas e auxiliares e gelatina.

Componentes (por cápsula)

Peso (mg)

Compostos de acordo com o

Exemplo 2, 3, 10 ou 12	100 mg
Celulose microcristalina	100 mg
Amido de milho	50 mg
Talco	5 mg
Dióxido de silício coloidal	2 mg
Estearato de magnésio	3 mg.

vados substituídos de cis formula I

^N· t na qual H

Claims

X e Y são iguais ou diferentes e significam halogénio, alquilo em C^-C^, cicloalquilo em C^-Cg, fenil-alquilo em C^-C^, trifluor metilo, triclorometilo, hidroxi, alcoxi em C^-C^, halogeno-alcoxi em C₁-C₄, feniloxi, fenil-alcoxi em <^-<3, aêiloxi com até 4 átomos de carbono, nitro, Ν,Ν-dialquilamino com respectivamente 1 a 4 átomos de carbono em cada radical alquilo, morfolino ou al quil-sulfonilo em C^-C^ ou um dos símbolos X ou Y representa hidrogénio e n significa o numero um, dois, ou trés, ou de um sal fisiologicamente aceitável destes compostos, excluindo os compostos em que um dos substituintes X ou Y é alcoxi em Ci^_C₄ e o outro é hidrogénio e n ê igual a 2, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um agente redutor para a função amida duma piperidina sobre uma piperidona da formula II

II na qual

X, Y e n têm as significações referidas para a formula I, de maneira a obter-se uma piperidina de fórmula I com a mesma estereo química cis ou trans que na piperidona de partida e eventualmente se transformar o produto da reacção num sal fisiológicamente aceitável.

Processo para a preparação duma com posição farmacêutica com acção antidepressiva, caracterizado pelo facto de como ingrediente activo se incorporar um derivado de cis e/ou trans-3,4-difenil-piperidina da fórmula (Ia) na qual

X e Y são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, halogênio, alquilo em C^-C^, cicloalquilo em C^-Cg, fenil-alquilo em C^-C.3, trifluormetilo, triclorometilo, hidroxi, alcoxi em C^-C^, halogeno-alcoxi em C^-C^, feniloxi, fenil-alcoxi em ^Ci^-C3»· acilo xi com atê 4 átomos de carbono, amino, nitro, N,N-dialquilamino com respectivamente 1 a 4 átomos de carbono em cada radical alquilo, morfolino ou alquil-sulfonilo em C^-C^ e n significa um dos numeros um, dois ou três, ou um sal fisiológicamente aceitável destes compostos, sob a for ma do racemato ou dum enantiómero quando preparados de acordo com a reivindicação 1, numa mistura veicular ou diluente farmaco logicamente aceitável e se conferir à mistura obtida a forma de • apresentação apropriada.

- ΔΊ

Processo de acordo com a reivindica ção 2, caracterizado pelo facto de se preparar uma composição com actividade antidepressiva que contêm como ingrediente activo um composto da fórmula Ia ou um sal destes compostos.

Processo de acordo com a reivindica ção 2, caracterizado pelo facto de, como ingrediente activo, se incorporar trans-4-(4-metilfenil)-3-fenil-piperidina, trans-4-(4-metoxifenil)-3-fenil-piperidina, trans-3-fenil-4-(4-trifluor metil-fenil)-piperidina ou cis-4- (4-clorofenil)-3-fenil-piperidi. na ou um sal fisiologicamente aceitável destes compostos numa mistura veicular ou diluente farmacologicamente aceitável e se conferir à mistura assim obtida uma forma de apresentação apropriada.

A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi depositado na República Federal Alemã, em 27 de Novembro de 1986, sob o n? P 36 40 475.6.

Lisboa, 25 de Novembro de 1987.

- ΔΟ _ ··

RESUMO

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS SUBSTITUÍDOS DE CIS E/OU TRANS-3M-DIFENIL-PIPERIDINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

X, Y e n têm as significações mencionadas nas reivindicações e dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, que compreende fazer-se reagir uma piperidona da formula II tualmente transformar-se o produto da reacção num sal fisiologicamente aceitável.