JPS63141965A - ３，４−ジフエニルピペリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔式中、ＸおよびＹは同じかまたは異なっていて、ハロ
ゲン、０１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｊ２６−シクロア
ルキル、フェニル−（Ｃ１＋＋ｃ３）−アルキル、トリ
フルオロメチル、トリクロロメチル、ヒドロキシル、０
１〜Ｃ４−アルコキシ。

ハロー（０１＜４）−アルコキシ、フェニルオキシ、フ
ェニル−（Ｃ＋＜３）−アルコキシ、４個までの炭素原
子を有するアシルオキシ、ニトロ、各アルキル基に１〜
４個の炭素原子を有するＮ、Ｎ−ジアルキルアミノ、モ
ルホリノま７’Ｃｆ”ｌ：　Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスル
ホニルであるか、または基ＸおよびＹの１つが水素であ
シ、そ！ してｎは１．２または３でちる〕の置換されタシス−１
ｆｃ−’ｔｄ　）　ランス−３，４−ジフェニルピペリ
ジン誘導体またはこれらの化合物の生理学的に許容され
る塩ただし置換基ＸおよびＹの一方がＣ４〜Ｃ４−アル
コキシで他方が水素であシｎが２である化合物を除いた
もの。

８）エナンチオマーの形態で存在する特許請求の範囲第
７項に記載の化合物。

９）ピハリドンのアミド官能基に対する還元剤― ■ 〔式中Ｘ、Ｙおよびｎは式■における意味を有する〕の
ピ々リドンに対して作用させ、こ４１により、出発ピに
リドンと同様のシス−また７ｄ　）ランス立体化学構造
の相当するピにリジン■を得て、所望により反応生成物
を生理学的に許容される塩に転換する特許請求の範囲第
７項に記載の化合物の製造方法。

３発明の詳細な説明 本発明は３，４−ジフェニルピペリジン、３，４一ジフ
エニルピ深リジン誘導体またはこれらの化合物の生理学
的に許容される塩、医薬としてのこれらの化合物の使用
、およびその調製に関する。さらに本発明はフェニル基
の１つまたは両方において置換されている新しい３，４
−ジフェニルピペリジン誘導体および生理学的に許容さ
れるその塩、およびさらにこれら化合物の調製方法にも
関する。

３．４−ジフェニルピペリジンの分類に関するいくつか
の参照例が文献中にある。

即ち、例えばＣ，Ｆ、　Ｋｏｅｘｓｃｈは「Ｊ、　Ａｍ
、　０ｈｅｒｒ１゜Ｓ　Ｏｃ　＊　Ｊ　＊位、　２０９
３〜５　（ｊ９４３）で化学的にα−およびβ−異性体
の両方の３，４−ジフェニルピ破りジンを記載している
。

Ｋ、Ｊ、　Ｆｅｌｌｏｗｓは「Ｐｒｏｃ、　Ｓａｃ、　
Ｅｘｐｔｌ、　Ｂｉｏｌ。

Ｍｅａ、Ｊ、５７．２７６〜７　（１９４４）　　でモ
ルモットとウサギにおける５、４−ジフェニルピばリジ
ンのα−およびβ−異性体の局所麻酔作用を記載してい
る。

さらに、Ｖ、　Ｎａｃｃｉ　ｄ　「Ｆａｒｍａｃｃ、　
Ｅｄ、　Ｓｃ、ｊ。

３２８（５）、　３９９〜４１０　（１９７３）　　で
４−　（３，４−ジメトキシフェニル）−３−フェニル
ピハリシンの塩酸塩およびｉｎ　ｖｉｔｒｏでのＫＢ細
胞と接触させたときのその細胞増殖抑制性および細胞毒
性について記載している。

シス−４−（ｍ−アミノフェニル）−５−フェニルピー
？　ＩＪリジンよびその調製はＣ、Ｐ　、　ＫＯ９１Ｓ
ｅｈ等シζより［Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、
Ｊ、６６．１９５７（１９４４）に記載されている。

ピ・々リジンの３．４−：、５フ工ニル誘導体の研究の
再開に際し、本発明者はヒトに対する抗うつ作用を示唆
する動物薬理作用を発見し、さらに意外にも、抗うつ剤
としての試験で強い作用を示す投与量でこの特定の分子
が精神刺激作用を有さないことも発見した。刺激性抗う
つ作用に伴つ精神刺激作用がこｆＬまでいくつかの３，
４−ジフェニル−２−ヒ０はリドンについて報告されて
いたことから、この精神刺激作用の欠如は意外なもので
あった。

本発明は抗うつ作用を有する医薬に関し、とりわけ、精
神刺激作用を有さすに抗うつ作用を有し、さらに場合に
よっては鎮痛作用も有する医薬に関し、これらは式（Ｉ
ａ）　： 〔式中、ＸおよびＹは同じかまたは異なっていて水素、
ハロゲン、０１く４−アルキル、Ｃ３−Ｊ’：　６−シ
クロアルキル、フェニル−（Ｃ１シ５）　−フルキル、
トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ヒドロキシル
、Ｃ１く４−アルコキシ、ハロー（ｃ１シ４）−アルコ
キシ、フェノキシ、フェニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルコ
キシ、４個までの炭素原子を有するアシルオキシ、アミ
ノ、ニトロ、各アルキル基に１〜４個の炭素原子を有す
るＮ、Ｎ−ジアルキルアミノ、モルホリノまたはｃｌ−
Ｃ４−フルキルスルホニルであり、ｎは１，２または３
である〕のシス−および／またはトランス−３，４−ジ
フェニルピズリジン誘導体またはこれら化合物の生理学
的に許容される塩を含有する。

化金物はラセミ体またはエナンチオマーの形態で存在す
ることができる。

ｎが２または３を示す場合、特定の核における置換基は
同じかまたは異なるものである。

アルキルおよびアルコキシ基は直鎖または分枝鎖であっ
てよい。

薬学的組成物は経口段用、直腸投与または非経腸投与の
ための適当な形態、例えば、ノ・−ドカプセル、錠剤、
顆粒、ン７トカプセルまたは水溶液、シロップまたは飲
用懸濁液の形態で存在することかできる。製剤は遊離の
形態かまたは生理学的に許容される塩の形態の活性化合
物と、好ましくは薬学的に許容される希釈剤および／ま
たは賦形剤のような添加剤を含有する。

これらは活性化合物と混合した後これを適当な投与形態
に転換するよう力生理学的に許容されＳ物質を指すもの
とする。

挙げられる賦形剤または希釈剤で頻繁に使用されるのは
、例えば１種々の砂糖または殿粉類、セルロース誘導体
、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ゼラチン、コロイド状２酸化ケイ素、動物性または
植物性の油、ポリエチレングリコール、水または他の適
当な溶媒、さらに水含有緩衝液ただしグルコースか塩を
添加して等張液とすることができるものである。さらに
、界面活性剤、着色料およびフレー・ｚ−１安定剤、ま
た保存料も、大発明の医薬の調製において別の添加剤と
して使用できる。

活性化合物の比率は１０〜９０重量％好ましくは２５〜
７５重量％である。

作用に基づく毎日の投与量（即ち、塩基の形態または薬
学的に許容される塩の形態の分子）は５〜５００岬経口
であることができる。投与できる量は、毎日の投与のた
めの数個の投与単位にわたって分散できる。１投与量位
は、特に経口投与においては、活性成分５００〜までを
含有できるが、好ましくは５〜１００１’ＩＰである。

しかしながら、これより上または下の投与単位も用いる
ことができ、適切には、投与前に分割するか何倍かにし
て用いなければ々らない。適切には、投与単位は例えば
適当彦重合体、ワックス等で、特定の物質をコートする
か包埋するかして放出を遅延させたり比較的長時間に渡
り延長させるために、経口投与用にはマイクロカプセル
化することができる。

非餞腸投与は筋肉内注射または皮下注射用の滅菌水およ
び懸濁液のような液体投与形態で行なうことができる。

このような投与形態は例えば水性または油性の媒体のよ
う々適当な生理学的に許容される希釈剤中に一定量の活
性化合物を溶解または懸濁し、溶液または懸濁液を滅菌
し、適切には適当な安定剤、乳化剤および／または保存
料を用いガから製造する。

薬学的製剤は一般的な従来法てよシ製造する。

本発明に従って調製するための適当な活性化合物はヒト
における抗うつ活性の試験で極めて高い活性を示すと同
時に精神刺激活性試験では極めて低い活性を示すか全く
活性の表いよつな化合物即ちニドランス−３，４−ジフ
ェニルピにリシン、トランス−４−（４−メチルフェニ
ル）−３−フェニルピにリジン、トランス−４−（４−
メトキシフェル）−３−７二二ルビ＜　Ｉ７９ン、シス
−４−（４−クロロフェニル）−３−フェニルヒぼりジ
ンおよびトランス−３−フェニル−４−（４−）　リフ
ルオロメチルフェニル）−ピａリジン、および薬学的に
許容されるこれらの塩である。

さらに本発明は式ｉ： 薯 〔式中、ＸおよびＹＦ！、同じかまたは異なっていてハ
ロν／、Ｃ１く４−アルキル　Ｑ　５％Ｃ６−シクロア
ルキル、フェニル−（０１Ｓ−Ｃ５）−アルキル、トリ
フルオロメチル、トリクロロメチル、ヒドロキシル、　
　ｃＩ図４−アルコキシ、ハロー（Ｃ１＜ａ　）−アル
コキシ、フェニルオキシ、フェニル−（、Ｃ１〜Ｃ３）
−アルコキシ、４個までの炭素原子を有するアシルオキ
シ、ニトロ、各アルキル基に１〜４個の炭素原子を有す
るＮ、Ｎ−ジアルキルアミノ、モルホリノまたはＣ１く
４−アルキルスルホニルであるか、または基ＸおよびＹ
の１方が水素であり、そしてｎは１．２または３である
〕の新しい置換３．４−ジフェニルピペリジン誘導体ま
たは生理学的に許容されるこれら化合物の塩ただし置換
基ＸおよびＹの１方がＱ　１−Ｃ４−アルコキシで他方
が水素でｎが２である化合物を除いたものに関する。

化合物はシスまたはトランス型で存在する。

式■にはラセミ体およびエナンチオマーも包含される。

ｎが２または３を示す場合、特定の核の置換基は同じか
または異なったものである。

アルキル基およびアルコキシ基は直鎖または分枝鎖であ
る。

本発明はさらに、式■： 〔式中、Ｘ、Ｙおよびｎは式Ｉで定義したものである〕
の３，４−ジフェニルピぼりトンを還元し、所望により
生理学的に許容される塩に転換する式１の化合物の調製
方法に関する。

式■の化合物を還元剤を用いて還元する。ここで還元剤
とは適切な条件下で用いて芳香環を還元することなくア
ミド官能基をアミン官能基に還元し、同時にシス型立体
化学構造のトランス型への異性化が可能な場合について
これを起こさないようないずれかの試薬である。

即ち、−１０℃〜還流温度でエチルエーテル中で用する
リチウムとアルミニウムの複合水素化物（ＩａｈＱＦｉ
３）はシス型ピにリドンからシス型ピにリジンを与える
。

トランス型ビ凝リドンからトランス型ピにリジンへの還
元には還流温度でジオキサン中ＬｉＡＡＨ，１を用いる
ことができる。ＴＦＩＦ中ジボランの溶液は０℃〜還流
温度でンス型−またはトランス型のピペリドンから同じ
立体化学構造のビヘＩＪジンへの還元を可能にする。

ＸおよびＹの基をその後３．４−’、’フェニルピペリ
ジン誘導体に導入することも可能である。

式■の化合物は例えば相当する２）５−ジフニニルーｒ
−ニトリルエステル誘導体から得られる（欧州特許出頭
公開０．２０３，３０８号即ち米国特許出願８４７．２
５５号を参照）。

以下の補足記述は式Ｉまたは１ａの生成物の薬理活性試
験および本発明の式■の化合物の調製例に関する報告で
あり５本発明をより理解するためのものである。

しかしながらこの報告と例は本発明の主題をそれのみの
ものとして説明するものであり本発明を制限するもので
はない。

薬理試験は体重１７０〜２２０ｆの雄ラット（Ｗｉｓｔ
ａｒ系統）および体重１８〜２３Ｆの雄マウス（ＮＭ尺
工系統）で行なった。

全試験は盲検で行なった（即ち、試験実施時に、研究者
はどの供試動物にどの活性物質をどれだけの投与量で投
与したか知らされない）。

特段の記載がない限り１群当り１０匹を用いた。

全試験は一定の研究室温度（２２±１℃）で行った。

被検物質を水２Ｑ−中アラビアガム１ｙの懸濁液中に懸
濁した。

注射容量はラットに対しては０．５ｍ／［Ｑ２体重、マ
ウスに対しては０．２５ｍ／２０ｆ体重とした。

急性毒性は各５匹より表る群のマウスに腹膜内投与して
測定した。各投与量に対して、生存動物数を直後または
２４時間後に測定した。本発明の生成物全てに対して致
死量は６４Ｗｙｉ／Ｋｆよシ下ではなく、はとんどの場
合において２５６ｔｐｑＩ／Ｋｔ（用いた範囲内の投与
量最高値）より上であった。

化合物の抗うつ活性はマウスにおける抗レセルピン、抗
アポモルヒネおよび抗オキソトレモリン活性においてお
よびマウスにおけるヨヒンビン毒性の作用において顕著
であった。これらの実験において、第１の投与量は統計
学的信頼度が得られるように決めた。本発明の化合物全
てに対して、第１の活性投与量は０．５η、／に９〜１
６ｔｑ　／　Ｋｙ　（腹、膜内または経口）でらった。

被検物質をヒトπおける抗うつ作用を指向した多くの方
向性試験即ちニレセルピン試験（マウス）−マウスにお
けるアポモルヒネとオキソトレモリン作用の拮抗性−ヨ
ヒンビン春性増進（マウス）−沈静化挙動および頭部け
いれん試験（マウス）に付した。被験物質が腹膜内投与
後に興味深い作用を示した場合、その物質はさらに経口
投与後においても調べた。

抗レセルピン活性 ０時間口にマウスにレセルピンを腹膜内投与（２，５ｒ
ｑ／Ｋｑ　）する。

４時間後、低体温症状が十分強く（３０〜３３℃）現わ
れた時点で検討するべき種々の化合物を腹膜内または経
口で投与する。２時間に渡り３０分毎に一定の深さに挿
入した熱電対付きプローブを用いて直腸温度を測定する
。本発明の種々の化合物を投与した供試動物の直腸温度
を被検化合物と同様の方法で蒸留水を与えた対照群の温
度と比較する。

運動麻ひ（運動の欠如）および眼瞼下垂症（Ｒｕｂｉｎ
等（１９５７）による０〜４のまぶたの開き加減）を２
時間にわたり３０分毎に同様に評価する。

抗うつ作用を有する生成物はレセルピンにより誘発され
た低体温症を中和する。低体温症を抑制したノミ−セン
トを投与した化合物の各投与量について計算する。

抗アポモルヒネ活性 ０時間口に、直腸温度を補正した後、マウス（群あたり
６匹）を観察用の個別ケージ（１１×３．５Ｘ４ｃｍ）
に導入する。被検物質を腹膜内または経口投与３０分後
にこれらに１６η／に４＋の投与量でアポモルヒネを皮
下投与する。直腸温度をアポモルヒネ投与の３０分後に
測定した。対照群動物には被検化合物の代わりに蒸留水
を与える。アポモルヒネ１６Ｍ９／匂を投与したこれら
対照群動物で観察された低体温症状は平均３３℃である
。低体温症のパーセント抑制は各化合物投与量について
計算する。

抗オキノトレモリン活性 Ｍ湯温度を補正した後、マウス（群あたり６匹）に蒸留
水または種々の被検化合物を腹膜内投与する。

その３０分後、オキントレモリ／を０．５　Ｈｉ／陣の
投与量で腹嘆内投与する。

次にマウスを観察したが、震えは強度に応じて０〜３に
評価し、運動麻ひの有無は３０分間にわたり１０分毎に
測定する。

さらに末梢的な症状（涙、消化管内空虚）の現れを２時
間観察する。直腸温度はオキントレモリンの投与後２時
間にわた９３０分毎に測定する。

抗うつ作用を有する生成物はオキントレモリンによプ誘
発された低体温症を中和する。

低体温症の・ぐ−セント抑制は化合物の各投与量に対し
て計算する。

ヨヒンビン毒性に対する作用 ０時間口に、マウスに蒸留水または種々の被検化合物を
腹膜内投与する。

それから３０分後、これらにヨヒンビン塩酸塩を２５ａ
Ｐ／Ｋｆの毒性未満投与量で皮下投与する。

致死は４時間にわた９１時間毎に調べ、その後は２４時
間後に記録する。

抗うつ作用を有する生成物はヨヒンビン毒性の強化を促
す。

Ｆｏｒａｏｌｔ等（ｒＡｒｃｈ、工ｎｔ、　Ｐｈａｒｍ
ａｃりｄｙｎ、　Ｔｈｅｒ、Ｊ２２９、３２７〜３３６
　（１９７７）の記載に従った絶望的挙動試験 化合物を試験開始３０分前に腹膜内投与し、供試動物を
強制水泳試験前に個別に飼育する。

供試動物を水中に導入してから２分後〜６分後の非運動
時間の長さを測定し、秒で表わす。

Ｓｊ、ｅｒｕ　等　（［ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏ
１ｏｇ７Ｊ旦５．　３６７〜５７０（１９８５）の記載
に従ったマウスの尾の懸垂試験被検物質を試験３０分前
に腹膜内投与し供試動物を隔離する（各投与量につき１
０匹）。

秒で表わした非運動時間を試験６分間にわたり評価する
。この非運動時間の減少を調べる。

○ｒｔｍａｎｎ等（ｊＤｒｕｑ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｃ＋
ｎｔ　ＦｔｅａｅａｒｃｈＪ。

生、５９５〜６０６．１９８４）の記載に従ったＬ−５
−ヒドロキシトリプトファン（Ｌ−５＋（ＴＰ）の作用
の強化Ｌ−５ＨＴＰはマウスの頭部のけいれん様運動（
頭部けいれん）を誘発する。被検物質をＬ−５ＨＴＰの
投与（腹膜内４Ｍｉ／Ｋｓ＋）の６０分前に供試動物（
投与あたり１０匹）に腹膜内投与する。けいれん様頭部
運動と震えを１時間連続で１０分おきに１分間評価した
。デシミブラミン（ｄｓｓｉｍｉ−ｐｒａｍｉｎｅ）と
イングルピン（１ｎｄａｌＴＪｉｎｅ　）を対照用（比
較）化合物とする。けいれん様頭部運動と震えの増加を
通じて抗うつ効果が顕著になる。

被検物質を精神刺激活性のためのいくつかの方向性試験
に付した。これらの試験において、化合物はこの種の活
性が欠如しているかまたは抗うつ活性の方向性試験にお
いて活性を現わすためよシもかなり高い投与量で明らか
になるのみであるかどうか調べた。

この試験は運動量計測（アクチメトリー＝ａｃｔｉｍｅ
ｔｒｙ　）　（−ｑウス）−常開症型行動（ラット）の
調査−バルビッール酸塩との相互作用に関する。

運動量計測（アクチメトリーｗ　Ａｃｔｉｍｅｔｒ７　
）光電セル運動計（ｐｈｏｔｏｃｅｉｌ　ａｃｔｉｍｅ
ｔｅｒ。

Ｂｏｉｓａｉｅｒ　ａｎａ　Ｓｉｍｏｎ、　［Ａｒｃｈ
、　■ｎｔ、　ＰｈａｒｍａｃＯｄｙｎ。

１９６５、１！副、２１２〜２２１）を用いて運動活性
を測定する。

マウス（１群らたり１０または１０の倍数匹）を被検化
合物の腹膜内投与直後に運動針の中へ導入する。次に運
動活性を６０分目フで測定する。

カウンターを３０分後に読みとり、次に０にリセットし
、５０分連続で１０分毎に読みとる。

種々の化合物で処置した動物の運動量を蒸留水を与えた
対照群のものと比較する。

精神刺激活性を有する生成物はｊＴυ量の増力■を引き
起こす。

ラットにおける常開症型行動の調査 被検化合物の腹膜内または経口投与の直後。

供試動物（１群らたプラット６匹）を２０Ｘ１０Ｘ１０
ｃｍの大きさで直径１譚の穴付きステンレススチールカ
バーを備えた個別透明プラスチックケージ中へ導入する
。常開症型行動（Ｓｔｑｒｅｏ−ｔｙｐｉｃａｌ　ｍｏ
ｖｅｍｅｎｔ）　（開口動作、吸臭動作、なめ動作また
は咀噌動作）を、全動物においてそれらが消失するまで
１０分毎Ｋ　ｓｉｍｏｎとＣｈｅｒｍａｔ（「ｙ、　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｐａｒｉｓｈ、１９７２．３．２
３５〜２３８）の記載した方法により０〜３０段階で評
価する。

ナ）　ＩＪウムバルビタール誘発睡眠に対する拮抗供試
動物（１群あたりマウス６匹）を２０Ｘ１０Ｘ１０ｃｒ
ｎの個別透明プラスチックケージ中に導入し、催眠作用
量のナトリウムパルビタール（１８０■／Ｋｆ腹膜内）
の投与の６０分前に被検化合物または蒸留水を腹膜内ま
たは経口で投与する。

回復反射（ｒｉｇｈｔｉｎｇ　ｒｅｆｌｓｘ）の抑制と
再開の時間を各動物について記録する。精神刺激活性の
存在はナトリウムパルビタール誘発睡眠の中和作用にお
いて顕著になる。

特定の物質を鎮痛試験に付す。

ホットプレート試験：　ｙａｃｏｈとＢｌｏｚｏｖｓｋ
ｉ　（「Ａｒｃｈ。

工ｎｔ、　ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、Ｊ　１３３．２９
６〜２０９．　１９６１）の記載によるなめ動作と飛び
動作 秒で表したホットプレート上での反応時間を前足のカめ
動作と動物の飛び動作に関する基準に従って評価する。

２つの反応が同じ予備訓練無しの動物で観察され、最大
反応時間（上限）は２４０秒である。プレートの温度は
５６．６℃に保つ。

正の対照群としてモルヒネを皮下で、そして他の物質Ｃ
ｒｎｑ／に９）を腹膜内で試験の３０分前に投与する。

陽性反応は反応時間の増大から明らかになる。

被検物質の損傷回避作用がナロキンンにより中和される
場合は、この物質が実際に鎮痛作用を有するものと判断
できる。

結果 抗うつ活性：統計学的信頼度の得られるような第１の投
与量を特定化した。式■または（ａの全化合物に対して
この第１の活性投与量は腹膜内または杼口で０．５〜１
６ｔｑ／に９であった。

表１は試験した式ｉまたは１ａの化合物のいくつかの抗
うつ活性および精神刺激活性を示す。

化合物に対していくつかの値がある場合は、最も低い値
が腹膜内投与に関するものである。

コラム２〜５の値は化合物の抗うつ活性に関する本ので
ちり、コラム６〜７は精神刺激活性に関するものである
。被検化合物の投与後、運動活性は低下（＼）するか不
変（−）であるか増加（、／）するかで表示できる。雷
同症型行動は運動活性低下が観察される場合には行なわ
れなかった。運動活性が増加する場合には有意な増加を
引き起こす投与量ｗ９／９をコラム６に示す。運動活性
または雷同症型行動の増加を引き起こす投与量は抗うつ
活性試験において陽性応答を示す投与量より有意に高い
。

表１ａに比較化合物と実施例３の化合物の活性をまとめ
る。

＊　　尾の懸垂試、験＝４■、／に９腹膜内から陽性＊
＊　　　　　＃　　　−８１１１１１，／に９腹模内か
ら陽性試験した全ての式Ｉまたはｌａの化合物について
、これらは運動活性を高めることはなく（２５６岬５／
に９最大投与号）、また、抗うつ活性に対する方向性試
験での有効量よりかａり高い投与量でのみ高めるという
ことがわかった。

トランス−３，４−ジフェニルピＲリジン（ｒｙｒ）を
用いた沈静化挙動と頭部けいれんの試験および鎮痛試験
の結果を個々に示す。

ｐｏｒｓｏｘｔによる沈静化挙動試験 ８　ｒｒｑ／に９から、ｒ：ｒｐｒＴハ非運動時間（Ｄ
有意ｆｘＷｔ少を示し、’＋６ｒｑ、／Ｋｐで作用はよ
り大きく々る。

後者の投与量では、ＤＰＰＴはマウスに対して刺激作用
を示さない。

はぼ同じ投与量でのノミフェンシン、デシプラミンおよ
びイミプラミンの活性を比較のために表２に示す。

表２　マウス“沈静化挙動“ ＤＰＰＴ　　　　１６　　　１０　　　　９４±１７ｐ
＜０．００１　　、＋７％対照群　　　　　２０　　１
９７±９ ノミフエンシン　　４　　　１０　　　１２０±２３ｐ
＜０．００１　３９％対照群　　　　　２０　　２０１
±９ デシブラミン　　８　　　２０　　　１０５±１６　ｐ
（０，００１４８９ｇマウス尾懸垂試験 ２ｔｑ、／〜から、ＤＰＰＴは非運動時間の有意な域少
を示す。比較のためにイミブラミンとノミフェンシンを
用いた場合の結果を表３（て示す。

表５　マウスの尼の懸垂試験 投与量 対照群　　　　　　　７７±　９ ＤＰＰＴ　　　　１　　　　５８±１３　　　　　　　
２５％２　　３８±　７ｐ＜０．０１　　　５１％４　
　　１６±　２ｐ＜ｏ、ｏｏｌ　　　７９Ｘ１６　　　
１２土　３ｐ＜０．００１　　　８４％対照群　　　　
　　　１０２±　８ イミプラミン　　１　　　７０士１７　　　　　　　　
３１％２　　５９±　８ｐ＜α０１　　　４２％４　　
５３±１１ｐ〈α０１　　　４８％８　　　４８±１０
ｐ＜０．０１　　　　５８％１６　　　２８±　７ｐ＜
Ｏ，０Ｃ１１７３％対照群　　　　　　　９１±　６ ノミフェンシン　　０．０６　　　５９士　ｑ　　　　
　　　　　　　　　５５９’ｉ；０．２５　１±　６ｐ
（０，０１５５％１　　　３１±　６ｐ＜０．ｒＪｌ　
　　　６６％４　　１８±　５ｐ＜０．００１　　　　
ａＯ％Ｌ−５ＨＴＰの強化 ＤＰＰＴはマウスのＬ−５ＨＴＰ誘発けいれん様頭部挙
動（頭部けいれん）の増加を引き起こす。作用は８１ｑ
／　Ｖ４で明らかであシ信頼性がある。震えも同様に増
加する（表４）。

表４　マウスＬ−５−ヒドロキシトリプトファン強化Ｄ
ＰＰＴ　　　　８　４．７±０．６ｐ＜０．０１　　１
５±０．４対照群　　　　　２．１士０．３０ デシプラミン　４　五８十０．４ｐ（α０１　　０．５
±０．２対照群　　　　　２．１士α２０ インダルピン　　１　４．１±０．７ｐ＜０．０１　　
２．０士Ｑ、７鎮痛試験：ホットプレート ＤＰＰＴは熱−苦痛刺激だ付したマウスで観音される２
つの反応に対して活性を有する。効果は１６１Ｍ１／Ｋ
ｆで統計学的信頼性を有する。デシケラミン、インダル
ピンおよびモルヒネを用いた場合の結果を同じく比較の
為に表５に示す。

ＤＰＰＴの損傷回避作用をナロキンン（・てよる拮抗：
て付す。この後者の結果は被検物質の真性鎮痛作用を示
す（表５ａ）。

表５　マウスホットプレート試験 投与量 対照群　　　　　５．１±Ｃ１，５９Ｑ±　７対声う群
　　　　　ベロ±０．７　　　　　　　９６±　９Ｄｐ
Ｐτｓ　　　７．［］±０．９　　　　　　１１１３±
１０１６　９．９±２．０　　　　　１３５±１４ｐ（
０，０５３２１ｉ０±１．７ｐ（０，０１１９３士１７
ｐ＜０．００１対照群　　　　　　５．５±０４　　　
　　　８６±１０モルヒ、ネ　　　　２　　　ａ１±０
．６ｐ（０，０１１５８±１７Ｐ＜０．０１表５ａ　　
マウスホットプレート試験、ナロキンンとの相互作用 投与量 処置　　〔η７ｆ：ｑ’Ｊ　　腔部なめ動作　　５１・
≧び動作対照群　　　　　　　５．３±０．３　　　　
８４±１０ナロキソン　０．５　　５．５±０．３　　
　　　６５±６対照ｊ＄　　　　　　　　５．９±０．
５　　　　　　７８±６ナロキソンＱ、５　　５．２士
０．３　　　　　６７±５制限しない実施例として、新
しい化合物の典型的調製方法と物理化学特性データを以
下に記載する。

実施例　１ シス−４−（４−メトキシフェル）−３−フェニルピは
リジン１の調製 シス−４−（４−メトキシフェル）−３−フェニル−２
−ピはリドン２１１（α０７１モル）ヲ水素化リチウム
アルミニウム１ｇ（［１０２６モル）および無水エーテ
ル６０　ｃｍ３の入ったフラスコ忙１５分かけて少しず
つ添加し、混合物を攪拌しながら窒素下−１ＤＣに保持
した。

反応混合物を室温で１時間放置し１次に一５Ｃで水１０
０　ｅｆｎ３を用いて加水分解した。エーテルを蒸発さ
せて除去し、残存物を塩化メチレン（４Ｘ　３　（１，
ｙ３　）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。

これを蒸発させた後、ピペリジン１を約８０チ含有する
粘稠な混合物を定量的に得た。これをシリカ上のクロマ
トグラフィーにより精製した。

フラッシュクロマトグラフィー：カラム中シリカ２３０
〜４００メツシスＡ８ＴＭ、　２５　ｃｍと４削直径、
流速１五５３３／分、溶離剤酢酸エチル／メタノール４
０／６０Ｒｆ−α２７ 溶媒を蒸発させて除いた後、細枠なシス−１−ラセミ体
に相当する白色の吸湿性化合物１．４２ｇ（７４％）を
得た。融点−６９〜７０Ｃ０塩酸塩のＭ点＝２０３〜２
０４℃（無水エタノール）。

元素分析：　ｃＢＩＨ２１Ｎ。

実測値　　７９．７６７．９３５．１３６．６５工Ｒ（
ＫＢｒ）（塩基）　：　ｂ　Ｎ−Ｈ３３３０ｃＭ−’Ｉ
弱。

質量、（／％？クトル（塩基）：　（７０ｅｖ）、ｍ／
ｅ（比強度）：　２６７（，７７；Ｍ”）、２４７（１
７）、１７６（２８人１６９（３８）、１３４（２８）
、　１３３（４７）。

１０４（１００）、９１（ｔ？）、７７（２１）、５７
（３２）。

ＮＭＲ８０ＭＨ２（塩基）　ＣＤＣｌ３　ニア、５５〜
＆９５ｐｐｍ（５Ｈ，Ａｒ、複合ピーク）６．９０〜６
．５５　ｐｐｍ　（４Ｈ，Ａｒ、複合ピーク）五７０　
　　　　ｐｐｍ　（３Ｈ，日、メトキシ）１５０−２−
７０　ｐｐｚ　（６Ｈ，＠広複合ピーク）２．４０〜１
．４５ｐｐｅ（３Ｈ，ＭＥシングレントを１．８２ｐｐ
ｍで含む幅広複合ピーク）。

Ｎ！、！Ｆ、　３５０　ＭＨｚ　（塩酸塩）ＣＤＣ４；
　：１α１０〜９．８０　ｐｐｍ　（２Ｈ，ＮＨ２）複
合ピーク）７．２２〜７．１０ｐｎｍ（３Ｈ，Ａｒ、複
合ピーク）６．９５〜６．８６　ｐｐｍ　（２Ｈ，Ａｒ
、複合ピーク）６．８２　　　　　ｐｐｍ　（２Ｈ，Ａ
ｒ、　ｄ、、　：ｒオルト−メタ−ａ４Ｈｚ） ６．６８　　　　　　ｐｐｍ　　（２Ｈ，Ａ！−、ａ、
、’：：オルトーメタ＝ａ４Ｈｚ） １８０〜３．７０　ｐｐｍ　　（４Ｈ，！、７５ｐｐｍ
でメトキシシンクレットを伴った複合ピーク） ３．６３〜五４０ｐｒｍ　　（５Ｈ，複合ピーク）１６
３〜２．４７　ｐｐｍ　　（ＩＨ，複合ピーク）２．６
３〜２．２４　ｐｐｍ　（ＩＨ，ｇ合ピーク）実施例　
２ トランス−４−（４−メトキシフェル）−３−フェニル
ピＲリジン塩酸塩２の：１農トラ７スー４−（４−メト
キシフェル）−３−７ｘニル−２−ピはリドン２ｙ（０
，０７ｔモル）％水素化リチウムアルミニウム０．６５
．’９（ＣＬＯ１７モル）および無水ジオキサン３０　
ｃｍ３を１ｆ）ＯｃＦｎ’容フラスコに窒素雰囲気下攪
拌しながら入れた。

混合物を１時間還流した後、０℃〜５℃で水１゜−５を
用いて加水分解した。

溶媒を蒸発させた後に得られた固体残存物を塩化メチレ
ン（６Ｘ１５ｍ５）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。

濾過後、塩化水素ガスを５分間有機層に通した。

エバポレーターで蒸発させた後、黄色の脆い固体を得て
、これをエーテルと無水エタノールの６０／４０混合液
１５ｃｆＲ５から再結晶させた。

濾過後、無水エーテルで洗浄して乾燥させ、純粋なトラ
ンス型ラセミ体２の塩酸塩に相当する吸湿性結晶生成物
１．３６ＪＦ（６２％）を得た。融点＝２１８〜２２０
℃。

元素分析：　Ｃｌ８Ｈ２１ＮＯ・ＨＣ２０６モルとした
計算値　６ａ７０　７．３８　４．４５　１１実測値　
６ａ５９７．３４４．４８１１．４ＤＩＲ（ｘＢｒ）　
（塩酸塩）：幅広アンモニウムバンド、中心２７５０３
−’付近強バンド２９２０ｃｆｎ−’付近（シーＣＨ２
−）。

質量スはクトル（塩酸塩）　：　７０　ｅＶｓ　ｍ／ｅ
　　（比強度）：２６７（７８；Ｍｈｏ）、２２４（５
）、２１０（７）。

１７６（３１）、１６７（５）、１６５（Ｂ）、１５９
（５）、１５２（５）、１４７（８）、１３４　（２４
）、１３３（４４）、１２１（１４）、１０４（１００
）、９１（１２）、７Ｂ（７）、７７（８）、５７（２
２）、５６（１５）。

ＮＭＲＳ　５０　ＭＨｚ　（塩酸塩）　ＣＤＣｌ２　：
１０　〜２．８５ｐｐｍｚ　（２Ｈ，ＩＨ２，複合ピー
ク）７．２０〜６．９０ｐｐｍ　（７Ｊ　Ａｒ、複合ピ
ーク）６．６８　　　　　ｐｐｍ　（２Ｈ，ｈｒ、　ｄ
、、　！オルトーメターａ４ＭＨｚ） ３．８０〜３．５４　ｐｐｍ　　（５Ｈ，３，６８ｐｐ
ｔｏでメトキシのシングレットを伴った複合ピーク） 五５４〜４４０ｐｐｍ　（ＩＨ，複合ピーク）五２４〜
＆Ｏ４ｐｐｍ　（２Ｉ複合ピーク）五〇〇　〜２．８５
ｐｐｍ　（１Ｈ，複合ピーク）２．５２〜’１．５６　
ｐｐｍ　（１Ｈ，複合ピーク）２．２２〜２．０２　ｐ
ｐｍ　（ＩＨ，＠合ピーク）。

実施例　３ トランス−３−フェニル−４−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−ピＲリジン塩酸塩３の調製 トランス−３−フェニル−４−（４−）リフルオロメチ
ルフェニル）−２−ピペリドン５Ｉ（α０１５モル）、
水素化リチウムアルミニウム１．５Ｉ（α０３９そル）
および無水ジオキサン６０　ａｎ’を攪拌しながら窒素
雰囲気下に導入した。

混合物を４５分間還流した後、０〜５℃で水２５譚５を
用いて加水分解した。

溶媒を蒸発させて除いた後に得られた固体残存物を塩化
メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾
燥した。有機層を濾過して溶媒を除いた後、黄色の油状
物４．７ｇ（９８％）を得て、２３０〜４００メツシュ
ＡＳＴＭのシリカ上のクロマトグラフィー（溶離剤：６
０／４０酢酸エチル／　Ｍｅ　ＯＨ）に付した。

純粋なトランス型ラセミ体に相当する油状生成物Ａ３ｌ
１（６９％）をこの生成物より得た。この油状物を少量
の無水エーテルに部分的に溶解した後、ＨＣｔガスを混
合物中でバブリングした。

溶媒を蒸発させて除いた後、純粋なトランス型ピはリジ
ンの塩酸塩３を五６１（６７％）脆い泡状の形態で得た
。

元素分析値：　Ｃｌ８Ｈ＋、９ＣｔＦ３Ｎα４４（シレ
とした８ね昧値　　　６１．８１　　５．７２　４．０
０　　１　α１２実測値　６１．８１６．１５３．８９
９．９０質量スはクトル：　　（７０ｅＶ）；　ｒｎ／
ｅ　　（比強度）：３０６（８）、３０５（４！に、７
；　ｌｉ”ｏ−ＨＣｔ）、３０４（ａ６憾）、２５６（
５）、１６７（１２）、１４９（３２，７）、１５７（
１２，４）、１３３（９）、１３２（１４）、１０４（
３０）、９７（１３）、９５（１３，５）、　９１（１
３）、８５（１４）、８１　（３７）、５７（７００）
。

ＮＭＲ１３Ｃ：　　ｃｎｃｚ５ 塩基５４．５８５（Ｌ２３４ａ９２３５．５０４７．０
３塩騒塩　４９．７７　４５．４８　４６．８４　３（
１５７４４，６０実施例　４ トランス−３−フェニル−４−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−ピはリジンマレイーン酸塩４の！！１製 ”　　”Ｌ’　６０　ｃｍｓ中マシマレイン酸５５９　
（［１００４７モル）を無水エーテル４０　ｃｙｎ’に
溶解した実施例３の純粋なトランス−３−７エニルー４
−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン塩
基１．１．Ｆ（０，００３６モル）に滴下して添加し、
混合物を一夜攪拌した。生成した沈殿を濾過した。ここ
で得られた１、Ｐ（６６％）を酢酸エチル／エーテルの
混合物から再結晶させて白色結晶の形態の純粋なマレイ
ン酸塩４を１１９．１９（５１％）得た。融点−１４６
〜１４７℃。

元素分析値：　Ｃ２２Ｈ２２１３ＮＯ４計算値　６２．
７０　５．２６　１３．５２　　五３２実測値　６２．
６０　５．２７　１五２７　３Ｌ２５実施例　５ トランス−４−（４−クロロ−トリフルオロメチルフェ
ニル）−３−フェニルピペリジン塩酸塩５の調製 無水ＴＨＦ　７０口３に溶解したトランス−４−（４−
クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−フェ
ニル−２−ピはリドンｌ（α０１６９モル）を攪拌しな
がら窒素下Ｏ℃でＴＨＦ中のシボ、７７２Ｍ溶液１５ｍ
’（（１０３モル）Ｋ３５分間かけて添加した。生成し
た着色溶液を次に２時間還流した。６Ｎ塩酸１０−３を
室温で添加し、ＴＨＰを蒸発させて除き、残存物を塩化
メチレン中に回収した。

水酸化ナトリウム溶液を声が１２になるまで添加し、混
合物を中性になるまで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥した。

これを蒸発させた後、所望のピロ　リジンを本質的に含
有する粘稠な油状物５．２．Ｆ（９０％）を得た。２３
０〜４００メツシュＡＳＴＭのシリカ上のフラッシュク
ロマトグラフィー（６０／４０酢酸エチル／メタノール
）で精製した後、ピペリジン塩基４．４ｇを得たが、塩
醒塩にするためにこれを無水エーテル６０ｍ５中に溶解
した。

純粋なトランス−４−（４−クロロ−３−トリフルオロ
メチルフェニル）−３−フェニルーピｄ　リジン５に相
当する脆い泡状物４．３４ｇ（５８％）を得た。

元素分析値：　ｃｌ、３ａ１Ｂｃｚ２ｙ３Ｎ０９モルと
した計算値　５５．１０　５．０７　１ａ０７　１４．
５２　　五５６実測値　５５．２５５．２Ｎ　１７．８
３１４．７９五４０質量スペクトル：（７０ｅＶ）、ｍ
／ｅ　（比強度）：３４２．０（２，８）、３４０．９
（１３，４）、３４ｏ、ｏ（１α１）、３３９．０（４
０，６）、３３ａＯ（６，１）、１７ａＯ（１１，２）
、１３五０（１ＣＬ７）、ｑ３２．０（１６，０）、ｔ
０４．１（４７，２）、９１．０（１７，３）、７７．
０（１α５）、５７．１（９３，６）、５６．１（５３
，１）、４４．１（１００）。

ＮＭＲ”Ｃ：　ＣＤＣ２３ Ｃ’２　　０５　　　Ｃ４Ｃ５Ｃ６ δ　４９．４８４５．４３　４６．３６　３［１２０４
４，３９ＮＭＲ５５０ＭＨｚ： ９、９０　　　　ｐｐｍ　（２Ｈ，ＭＨｚ　、　ＭＨｚ
　）７、４０〜６．９０　ｐｐｍ　（８Ｈ２Ａｒ、複合
ピーク）３．７４　　　　ｐ］）口ＣＨ６ｅ＊　”）３
．６４ｐｐｒｎ（Ｈ２ｅＩｒｎ・） ３．５３　　　　１）りτ　（もａ＋”）３．１９　　
　　　　　ｐｐｍ　　（Ｈ６ａ＋　　Ｈ２Ｂ、ｍ、）１
０５　　　　　ｐｐｍ　ＣＨ４ａ　ｌ　　”　°）２．
６０−２．４２ｐｐｍ　（Ｈｓｅ、　ｍ、）２．１１　
　　　　ｐｐｍ　（Ｈｓｅ、　ｍ、）実施例　６ トランスー４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル
フェニル）−３−フェニルヒヘリシンマレイン酸塩６の
調製 実施例４と同様に処理してマレイン酸６を純粋なトラン
ス−４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−３−フェニルピハリジン塩基から得て、これを酢
酸エチル／メタノール８０／２０混合物から再結晶させ
て結晶とした。融点＝１８５〜１８６℃。

元素分析値：　Ｃ２２Ｈ２ｊＣｆｆ３ＮＯ４ＣＨＣＬ　
　　　　　Ｆ　　　　　　Ｎ計算値　　５７．９５　４
．６１　７．７９　１２．５１　３．０７実測値　５ａ
０５　４．６４　７．７３　１２．５６　３．Ｏ。

質量スはクトル：（７０ｅｖ）、ｍ／ｅ　Ｃ比強度）＝
３４２．１（２，２）、３４１．０（１２，５；　　Ｍ
”Ｏ）、３４０（ａ９）、３３９．１　（３６，７；Ｍ
ｈｏ）、３３８．０（３，９）、２６６．１（１１，５
）、２４　ａＯ（６，６）、１９五１（９，７）、１８
１．０（６，１）、１８０．０（３７，４）、１７９．
０（２１，８）、１７ａＯ（２１，７）、１６５．ＩＣ
１１，９）、１３五１（１（Ｌ７）、１３２．０（２五
４）、１３１．０（７ａ６）、１１９．０（６，２）、
１１　ａｏ（６４，２）、　１１７．１（４７）、１［
１（３，１）、１１５．１（１９，８）、１０５．１（
９，３）、１０４．１（４９，９）、１０３．０（ＩＣ
ｌ３）、１０２．０（６，６）、９１．０（２７，４）
、８９．９　（１７，６）、　８９．０　（１２，４）
、７ａ０（ａ６）、７７．０（１，１）、７　ａＯ（３
，３）、４４．１（１００）。

実施例　７ ）９７スー４−（４−メシルオキシフェニル）−３−７
二二ルビベリジン塩酸塩７の調製工８１：）、ｙンスー
４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルピペリ
ジン臭化水素酸塩のｖ！４製無製塩水塩化メチレン１０
　ａｎ’中の３臭化ホウ素２α８Ｆ（００８３モル、９
ｍ’）の溶液を攪拌しながら窒素下−３５℃で無水塩化
メチレン２５０α３中に２を９２ｇ（００３０モル）溶
解した溶液に１時間２０分かけて添加した。

混合物を４時間室温で放置し、次に一３５℃で生成物の
メタツリシス（無水メタノール２３０＃）を行なった。

次に温度を再び上昇させ、反応混合物中に高速の窒素流
を通して過剰に生成した臭化水素を追い出した。

室温で４時間攪拌した後、溶液を真空下に蒸発させたく
温度≦３０℃）。この方法によりベージュ色固体ａ！（
８４％）を得て、９５俤エタノールから再結晶させた。

生成物重量：８！ｑ０収率７９チ。融点＝２６３〜２６
４℃。

元素分析値：　Ｃ１７Ｈ２０ＥｒＮＯ 計算値　６１．０Ｂ　　、’１．０３　４．１９　２３
．９０実測値　６Ｑ、９２　６．０８　４．０６　２３
．８４工Ｒ（ＫＢｒ）：　ｙ　Ｎ−Ｈ３２６０ｏｙ＋−
”、中程度の強度。

質量スはクトル：（７ｏｓｖ）、ｒ＝／ｅ　（比強度）
：２５３．１（１００；　　Ｍｈｏ　）、１９６（ｉｉ
）、１６４（１０）、１６２（３１）、１３３（４０）
、１３２（１５）、１２０（１９）、１０７（１３）、
１０５（１５）、１０４（９２）、１０３（１１）、９
１（１５）、８２（２３）、８１（１１）、８０（２５
）、７９（１１）、７７（１３）、５７（３６）、５６
（２３）。

工程２：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−トランス−４
−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルピはリジ
ン）の調製 トランス−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェ
ニルピペリジン臭化水素酸塩６．５ｇ（００１９モル）
および４ホウ酸ナトリウム７．９、ｐ（ｃｏ６９モル）
の混合物を室温下水１００　ｃｍ’中で攪拌した。

１５分かけてインジルクロロホルメート５１（００２９
モル）を滴下する一方、反応混合物の声は２Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液を用いて９に保った。

混合物を４５分間室温で攪拌し、希塩酸で中和した。

混合物を塩化メチレン（５×８０ｉｙ’）で抽出し、有
機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。

蒸発後、赤味を帯びた黄色の油状物８ｇを得てこれをエ
ーテルから再結晶させ白色の結晶生成物５．８１を得た
が、これは所望の生成物に相当するものであり、定量的
に得られた。収率７７チ。

工８３　：　Ｎ　−ベンジルオキシカルボニル−トラン
ス−４−（４−メシルオキシフェニ ル）−３−フェニルピＡ　Ｉ）ジンの調製塩化メシル１
．２．５１（［１（Ｎモル）を窒素下Ｏ℃で無水ピリジ
ン１２１Ｍ５中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−トラ
ンス−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル
ピペリジン２．９（［１００５モル）に滴下して添加し
た。

反応混合物をこの温度で２時間攪拌し、次に２４時間冷
蔵庫中に入れた。次に混合物を氷５０ｙと濃塩酸１３ｃ
ｆｎ３の入ったビーカーに注いだ。

混合物を塩化メチレン（４×８０ｃＩｎ５）で抽出し、
有機層を中性になるまで（２ｘ３（ｂｙ＋＋３）洗浄し
、無水硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥した。

蒸発後、黄色味を帯びた泡状物２．１５ｇ（８９％）を
得た。

単離した生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製
した（シリカゲル２３０〜２４０メツシユ、溶離剤：ヘ
キサン／酢酸エチル６０／４０　）。

所望の生成物１．７ｙをこの方法で得た。収率７１チ。

工程４ニアの調製 オートクレーブ中、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ト
ランス−４−（４−メシルオキシフェニル）−５−フェ
ニルピはリジン２．３／（０００５モル）＋１０４Ｐａ
／チヤコールα４ｙおよび氷酢酸４０ｃｔｎ５を１０　
ｂａｒの水素圧下、室温で６時間攪拌した。

濾過と蒸発の後、この方法で得られた油状物を塩化メチ
レン１２０　ｃｍ’中に回収し、有機層を中性になるま
で水で洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウム上で乾燥した
。

蒸発後、オレンジ油状物を定量的に得て、これから塩酸
塩を調製した。

これから得られた塩酸塩をフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製した（２５０〜２４０メツシユシリカゲルカラ
ム、溶離剤：酢酸エチル／メタノール６０／４０次にメ
タノール）。再結晶不可能で所望の生成物７に相当する
白色固体ＣＬ９．Ｆをこの方法により得た。収率５０％
。

質量スはクトル：（塩酸塩）（７０らＶ）；ｍ／ｓ（比
強度）　：３３１（５；Ｍ＋０）、１０４（１０）、９
１（６）、７４（６６）、６０（３８）、５９（１００
）。

ＮＭＲ（”Ｃ）：　ＣＤＣｌ２；　ｐｐｍ：Ｃ２Ｃ５Ｃ
ｄ　　　　ｃ５　　　Ｃ６Ｃ５δ　４９．７７　４５．
８２　４６．７５　３ＣＬ５９　４４．６５　３７．５
２実施例　８ トランス−３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル
ピぼりジン８の調製 無水ジオキサン２０−５中に溶解した６−（４−クロロ
フェニル）−４−フェニル−２−ヒバリドン１．２１　
（α００４モル）および水ネ化リチラムアルミニウムα
４１！（（１０１モル）ヲフラスコに入れ窒素雰囲気下
で攪拌した。１時間かけて反応混合物をジオキサンの還
流温度までゆっくり加熱し、これを１時間１５分維持し
た。加水分解中、反応混合物を０〜５℃に冷却し、塩化
メチレン２０譚３を添加した。溶媒蒸発後、残存物を塩
化メチレン（４ｘ２０ｃＷ１３）で抽出し、有機層を水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。

濾過および溶媒蒸発の後、トランス型ピペリジン８およ
び約２０％の不純物を含有する生成物１．１７１９を得
た。この混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カゲル６０（２３０〜４００メツシュＡＳＴＭ　）入つ
カラム、酢酸エチル／メタノール：６０／４０．窒素圧
：α２　ｂａｒ　）により精製した。

これにより融点５５〜５８℃のトランス型ピペリジン８
を１．０５ｇ得た。

脆い泡状物の形態で得られた塩酸塩は再結晶不可能であ
った。

工Ｒ（ＫＢｒ）：　　ｖ　Ｎ−Ｈ３２２０ｃＷＩ−’、
弱ピーク。

質量スペクトル：（７０ｅＶ）、ｒｎ／ｅ（比強度）　
：２７５（３６ｔ”Ｑ）、２７１（１００，Ｍｈｏ）、
２７３（ｉ６）、１７９（２２）、　１７８（３５）、
１６６′（１６）、１４６（３０）、１４０（２０）、
１３８（５３）、１１５（１７）、１０４（２１）、１
０３（２３）、９１（２９）、８６（１Ｂ）、８４（２
７）、７７　（２３）。

実施例　９ シス−４−（４−メチルフェニル）−３−フェニルピは
リジン９の調製 シス−４−（４−メチルフェニル）−３−フェニルピは
リドン８ｇを窒素下無水エーテル１４００＋１’中水素
化リチウムアルミニウム４．５　Ｊｉ’（Ｑｊ１８モル
）の入ったフラスコに攪拌しながら１．５分間かけて少
しずつ入れ、反応を室温で１時間進行させた。処理後融
点５５〜５７℃の純粋なシス型ピはリジン９が５．２５
１１＜６９チ）得られた。

元素分析値：　０１８Ｈ２１Ｎ ＣＨＮ 計算値　８６．０１　　＆４１　５．５７実測値　８５
．７１　　＆３６　５．５０工Ｒ（ＫＢｒ）：　　ｖ　
Ｎ−Ｈ２３２０ｔＭ−’、弱ピーク。

質量スペクトル’　（７０ｅＶ）、ｍ／ｅ　（比強度）
：２５１（１０Ｑ、Ｍｈｏ）、２０８（１２）、１７Ｂ
（１１）、１６０（３０）、１５９（１１）、１３３（
２７）、１３２（２７）、１１Ｂ（１６）、１１７（１
８）、１１５　（１２）、　１０５（２０）、１０４（
６８）、１０３（１２）、９１（１８）、７７（１２）
。

５７（３６）、５６（２７）。

シス−４−（４−メチルフェニル）−３−７二二ルピハ
リジンの塩酸塩は従来の方法で調製した。これを塩化メ
チレン／ヘキサン混合液から再結晶させた。融点＝２２
７〜２３０℃。

実施例　１０ トランス−４−（４−メチルフェニル）−３−フェニル
ピはリジン１０の調製 適切なトランス型ピペリドン７、５　Ｉ！を従来の方法
で還元した。これによりトランス型ピはリジン１０を定
量的に得た。エーテル／ヘキサン／塩化メチレンの３元
混合物（６０／３０／１０　）から再結晶させて融点９
０〜９３℃の純粋なトランス型ピはリジンの結晶を得た
。

元素分析値：　Ｃｌ８Ｈ２１Ｎ 計算値（水０．２２モル）　　　８４．６８　　　＆４
５　　５．４８実測値　　　　　　８４．６８　　ａ４
９　５．４３工Ｒ（ＫＢｒ）：　ｙ　Ｎ−Ｈ３３４０ｃ
ｆｎ−’、中程度の強度質量スはクトルニ　（７０ｅＶ
　）、ｒｎ／ｅ　（比強度）；２５１（１１：１０．Ｍ
ｈｏ　）、２０８（１３）、１９４（８）、１７９（１
１）、１７Ｂ（１３）、１６０（３２）、１ｓ９（１１
）。

１３５（２６）、１３２（１ａ）、１３１（１ｏ）、１
１８Ｃ１３）、１１７（１０）、１１５（１１）、１０
５（１８）、１０４（６３）、９１（４）、７７（８）
、５７（４０）、５６（２９）。

トランス型ピペリジン１０のＮ−ベンゾイル誘導体を従
来法で調製し、無水エタノール／エーテル（６０／４０
）から再結晶させて融点１３Ｚ５〜１３ａ５℃の結晶を
得た。

従来法で調製したトランス型ピはリジン１０の塩酸塩を
塩化メチレンから再結晶させて融点２５３〜２５４℃の
結晶を得た。

実施例　１１ トランス−４−（４−アセトキシフェニル）−３−フェ
ニルピペリジン塩酸塩１１の調製１、）アセチルクロリ
ド５．５ｚ３（１０７７七ル）を窒素下７℃で無水ピリ
ジン５０ｃ！ｎ５に溶解したＮ−ベンジルオキシカルボ
ニル−トランス−４−（４−ヒドロなジフェニル）−３
−フェニルピペリジン（実施例７に記載の化合物）　１
ＣＬ８ｊｌ（（１０２７モル）に攪拌しながら添加した
。混合物を７分間７℃で、そして次に４８時間室温で攪
拌した。反応混合物を氷２５０Ｉ上に注ぎ出し、塩化メ
チレン（４ｘ１００ａｎ５）で抽出した。有機層を声が
酸性領域になるまで希塩酸で、そして中性になるまで水
で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過
と蒸発の後、茶色の泡状物が定量的に得られ、次にこれ
を最少量の酢酸エチルに溶解し、こうして得られた溶液
を２３０〜４００メツシュＡＳＴＭのシリカゲル上で濾
過した。溶媒を蒸発させ、得られた残存物を９５係エタ
ノールから７１４結晶させ、１９−ベンジルオキシカル
ボニル−トランス−４−（４−アセトキシフェニル）−
３−フェニルピペリジンＺ６ｙ（６３％）を白色結晶の
形態で得た。融点１２０℃。

２））上記化合物３Ｆ（［１００７モル）、氷酢酸５０
ｏｙ＋’およびパラジウム／チャコール（１０％Ｐｄ／
Ｃ）ｃＬｓｙを２５０　ｃｍ５容のオートクレーブに入
れて、混合物を水素圧１［］　ｂａｒで攪拌しながら４
時間室温で水素化した。濾過して溶媒を蒸発させた後、
油状物を得て塩化メチレン中に溶解した。

塩化水素ガスを通し、溶媒を蒸発させた後、柔らかい泡
状物を得てこれをエタノール／エーテル混合物から再結
晶させて、融点１９８℃（外見の変化は１９３℃近辺）
の塩酸塩１１を１．９＆（８２％）得た。

元素分析値：　ｃ１９Ｈ２２ｃｍｏ２ ル当り水ＣＬ４３モル）　　６７．２０　　６．７８　
　４．１２　　１α４４実測値　６７．１８６．７９　
′５．９８１１６０工Ｒ（ＫＢｒ）：　ｖ　Ｃ＝０１７
５［］ｍ−’、強いピーク、Ｎ＋２６４０〜２８２０ｃ
ｍ−１，強いピーク。

質量スはクトル：（７０ｅＶ）、ｒｎｌｅ　（比強度）
：２６９．１（１１１１Ｌｉ）、２９４．９（７３，８
、Ｍｈｏ　）、２５３．０（３，４）、２０４．０（２
１，４）、１９６．０（９，９）、１６ｓ、。

（３，１）、１６２．０（９，５）、１３５．０（６，
６）、１３五〇（２％）、１３２．０（１ａＯ）、　１
２１．０（３，５）、１１９．９（２１，２）、１１５
．０（３，２）、１０７．０（９，３）、１０５．１（
１五４）、１０４．０（１００，０）、１０３．０（７
，５）、９１．０（１２，９）、７ｚｏ（ａｌ）、５７
．１（８（ｌＬｌ）、５６．１（３３，９）。

Ｎ′ＭＲ（１５Ｃ）：　（ＣＤＣ４３）：信号　δ　ｐ
ｐｍＣ２Ｃ♂　　Ｃ４Ｃ５Ｃ６ＣろＨ３ ４９，６４４３，７２４６，５０３ＣＬ５７　４４．５
５２１．０７実施例　１２ シス−４−（４−クロロフェニル）−３−フェニルピは
リジン１２の調製 ４−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ピは
リド７２１　（ｃＬ００７　モル）を窒素雰囲気下１５
℃で無水エーテル３０α３中水素化リチウムアルミニウ
ム１ｉ　（ｎｏ２６モル）の入ったフラスコに攪拌しな
がら１５分かけて導入した。添加終了後、反応を３０分
間進行させ、次に混合物を水８ａｎ５を滴下して添加す
ることにより一５℃で加水分解し、次に塩化メチレン５
゜ｃ！Ｒ３を添加して−を７に合わせた。溶媒を蒸発さ
せた後、残存物を塩化メチレン（４ｘ２５ａｎ５）で抽
出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過
後、溶媒を蒸発させることにより、粗生成物を得て、こ
れを無水エーテル／ヘキサン（６０／４０）混合物から
再結晶させて、融点６３〜６５℃の極めて吸湿性の高い
シス生成物１２を１．１（６３％）得た。Ｎ−ベンゾイ
ル誘導体の融点は１５２〜１５３℃であった。

元素分析値：　ｃ２４ａ１２ｃｔＮ。

ＣＨＣ６Ｎ　　　Ｏ ノ１当り水［１１３モル）　　　７６．２１　５．９２
　９．３７　　五７０　４．７８実　　測　　値　　　
７６．２１　５．８４　９．２２　３．７＋　　４．４
２工Ｒ（ＫＢｒ）：　　ｖ　Ｎ−Ｈ２３２０ＩＭ−１，
弱ピーク（生成物１２）。

質量スはクトル’（７ｏａｖ）、ｍ／ｅ　（比強度）、
（生成物１２　）　：　２７３．１（３６、Ｍ”Ｏ）、
２７１．０（１００゜Ｍ十〇）、２３７（１９）、１８
０（２４）、１７９（１８）、１７８（１Ｂ）、１３３
（２２）、１３２（２５）、１１５（１２）、１０５（
１２）、１０４（８５）、１０３（２１）、９１（１６
）、７８（１２）、７７　（１５）、１５（７２）、５
６（４６）。

実施例　１３ トランス−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−フ
ェニルピＲリジンマレイン酸塩１３の調製ＴＨＦ中２．
２０Ｍのボラン溶ｇ、１４．２帰３（α０３１３モル）
を窒素雰囲気下ＱＣで無水ＴＨＦ　５５ｃｆｎ３中に溶
解したトランス−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
４−フェニル−２−ヒーｓリドン６１（００１８７４モ
ル）に２５分かげて添加した。

生成した溶液を２時間還流した。室温にまで冷却した後
、６Ｎ塩酸５ｃｒＲ３を添加し、ＴＨＦを留去し、残存
物をジクロロメタン１００　ａｎ３に溶解した。

水酸化ナトリウム溶液１０　ｃｍ３を添加し、有機層を
分離し、中性になるまで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した。

一過して蒸発させた後、所望のピｌ　Ｉ）ジン９０％（
分析用高圧液体クロマトグラフィー、Ｌａｒｔｉｓｉ１
１０カラム、溶離剤：酢酸エチル／メタノール／　ＮＨ
４Ｂｒ　６０／　４０／　ＣＬＯ２ｍ　）を含有する粘
稠な油状物５．４．９（９４％）を得た。

上記得られたビＲリジンを直接マレイン酸塩に転換した
。

マレイン酸塩：エーテル１５０　ｃｍ５に溶解した粗製
ピペリジンを攪拌しながらエーテル２００　ａｎ’中マ
レイン酸２．７３ｙｇ（［１０２３５モル）の溶液に添
加し、混合物を１時間室温で放置した。

エーテルを蒸発させた後、粗製のマレイン酸塩を無水エ
タノールから再結晶させた。このようにして純粋なトラ
ンス屋ピペリジン３を２−８５ｙ（３６％）得た。融点
−１６２〜１６４℃。

元素分析値”２１Ｈ２１Ｃｔ２ＮＯ４ 計算値％　５９．７３　５．０１　１６．７９　　五３
２実測（Ｘチ　５９．４７　５．０６　１６．９２　　
五３０工Ｒ（ＫＢｒ）：　ν＝Ｎ”　１６１５ｃｍ−１
、中程度の強度、ν　ＣＣＯθ１５６０ｅｆｎ−１、中
程度の強ＩＩ！、１５６０．強いピーク、＄Ｉ　ＣＨ＝
ＣＨ（ｃｉｓ）　６９５ｃ！ｎ−１、強いピーク。

質量スはクトル：　（７０ｅＶ）、ｍ／ｅ　（比強度ン
：３０９（１２，３，Ｍｈｏ−１１６）、３０７（６１
，１、Ｍ＋０−１１（Ｓ）、３０５（Ｍｈｏ−１１６）
、　２１２（１２，５）、２０２（１五２）、２０１（
１２，５）、２００（１４）、１７８（２３）、１７６
（１４）、１７４（３α５）、１７２（４３）、１ａ６
（３２，５）、１１９（１０）、１１７（１［Ｌ５）、
１１５（１２）、１０４（１５）、１０３（１１）、１
０２（１２）、９９（１１５）、９１（：２１．５）、
７７（１２）、７２（４１）、５７（１００）、５６（
５８）。

実施例１〜１３に記載したピｏ　１７ジンおよびその他
前述の実施例と類似の方法により合成された本発明の式
Ｉの相当するピＲリジンを次の表６に示す。

前述した本文および表６で示されるとおり。

本発明は実施態様、方法および応用例のさらに詳細なも
のに限定されるものではなく、本発明の範凹と記述から
逸脱することなく当業者の想到する全ての変形例をも網
らするものである。

実施例２６：カプセル剤 経口投与に適するカプセル剤は以下の成分を含有し、活
性成分と助剤の混合および混合物のゼラチンカプセル中
への導入により知られた方法で調製することかできた。

ＤＰＦＴ　　　　　　　　　　　　　　　　５０　ｆｆ
ｌ７乳１１　　　　　　１００＋＋ｖ コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　　３０
ｗｑメルク　　　　　　　　　　　　　　　　３■コロ
イド状２酸化ケイ素　　　　　　　　　　５１１ｑステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　　　２９実施例２７
：カプセル剤 以下の組成のカプセル剤を活性成分と助剤の混合および
混合物のゼラチンカプセル中への導入により調製した。

実施例２．３．１０または１２の化合物　　　１００■
微結晶セルロース　　　　　　　　１００１９コーンス
ターチ　　　　　　　　　　５０岬タルク　　　　　　
　　　　　　　　　　５岬コロイド状２酸化ケイ素　　
　　　　　　　　　　　２１９ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　　　　　　　３ＷＩ特許出願人　　ラボ
ラドワール・ヘキスト・ソシエテ・アノニム 外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（ I ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 〔式中ＸおよびＹは同じかまたは異なっていて水素、ハ
   ロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿５〜Ｃ＿６−
   シクロアルキル、フェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アル
   キル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ヒドロ
   キシル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ、ハロ−（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４）−アルコキシ、フェニルオキシ、フェニル−
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルコキシ、４個までの炭素原子
   を有するアシルオキシ、アミノニトロ、アルキル基各々
   に１〜４個の炭素原子を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミ
   ノ、モルホリノまたはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルスルホ
   ニルであり、ｎは１、２または３を示す〕のシス−およ
   び／またはトランス−３，４−ジフェニルピペリジン誘
   導体または生理学的に許容されるこの化合物の塩を含有
   するラセミ体またはエナンチオマーの形態の医薬。 ２）特許請求の範囲第１項に記載の抗うつ剤。 ３）抗うつ剤としての特許請求の範囲第１項に記載の３
   ，４−ジフェニルピペリジン誘導体の使用。 ４）トランス−４−（４−メチルフェニル）−３−フェ
   ニルピペリジン、トランス−４−（４−メトキシフェル
   ）−３−フェニルピペリ ジン、トランス−３−フェニル−４−（４−トリフルオ
   ロメチルフェニル）−ピペリジンまたはシス−４−（４
   −クロロフェニル）−３−フェニルピペリジンまたは生
   理学的に許容されるこれら化合物の１つの塩を含有する
   特許請求の範囲第１項に記載の医薬。 ５）抗うつ作用を有する医薬の製造における特許請求の
   範囲第１項に記載の式（ I ａ）のシス−またはトラン
   ス−３，４−ジフェニルピペリジン誘導体のラセミ体ま
   たはエナンチオマーの形態での、またはその化合物の塩
   の形態での使用。 ６）抗うつ作用を有する医薬の製造におけるトランス−
   ３，４−ジフェニルピペリジンの使用。 ７）式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ＸおよびＹは同じかまたは異なっていて、ハロ
   ゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿５〜Ｃ＿６−シ
   クロアルキル、フェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルキ
   ル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ヒドロキ
   シル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ、ハロ−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルコキシ、フェニルオキシ、フェニル−（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルコキシ、４個までの炭素原子を
   有するアシルオキシ、ニトロ、各アルキル基に１〜４個
   の炭素原子を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ、モルホ
   リノまたはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルスルホニルである
   か、または基ＸおよびＹの１つが水素であり、そしてｎ
   は１、２または３である〕の置換されたシス−またはト
   ランス−３，４−ジフェニルピペリジン誘導体またはこ
   れらの化合物の生理学的に許容される塩ただし置換基Ｘ
   およびＹの一方がＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシで他方が
   水素でありｎが２である化合物を除いたもの。 ８）エナンチオマーの形態で存在する特許請求の範囲第
   ７項に記載の化合物。 ９）ピペリドンのアミド官能基に対する還元剤を式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｘ、Ｙおよびｎは式 I における意味を有する〕
   のピペリドンに対して作用させ、これにより、出発ピペ
   リドンと同様のシス−またはトランス立体化学構造の相
   当するピペリジン I を得て、所望により反応生成物を
   生理学的に許容される塩に転換する特許請求の範囲第７
   項に記載の化合物の製造方法。