SI8012798A8 - Antidepresantni derivati cis-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalinamina - Google Patents

Antidepresantni derivati cis-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalinamina Download PDF

Info

Publication number
SI8012798A8
SI8012798A8 SI8012798A SI8012798A SI8012798A8 SI 8012798 A8 SI8012798 A8 SI 8012798A8 SI 8012798 A SI8012798 A SI 8012798A SI 8012798 A SI8012798 A SI 8012798A SI 8012798 A8 SI8012798 A8 SI 8012798A8
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
hydrogen
formula
cis
dichlorophenyl
methyl
Prior art date
Application number
SI8012798A
Other languages
English (en)
Inventor
Welch Willard Mckowan
Armon Charles Harbert
Kenneth Billie Koe
Allen Richard Kraska
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22221931&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SI8012798(A8) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SI8012798A8 publication Critical patent/SI8012798A8/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
    • C07C209/14—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups
    • C07C209/16—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of hydroxy groups or of etherified or esterified hydroxy groups with formation of amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/21—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing rings other than six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/30—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system formed by two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/28—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of CHx-moieties
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
    • C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

POSTUPAK ZA DOBIVANJE CIS-4-FENIL-1 ,2,3,4-TETRAIIIDRO-1-NAFTALINAMINA
Lekovi korisni u tre tiranju mentalne depresije i- apatijo uglavnom npadaju u ruAjmunjo jednu ol tri kategorije: (1) blokeri sinaptosomalne potrošnjo norcpinofrina; (2) inhibitor! monoamin oksidazo; i (3) paihor.iotornl simulanti. Poznate jo da je eerotonin, slično norepfnefrinu, važen hemijskl mesindžer, koji učentvuje u transmisiji nnrvnih impulsa u mozgu. Ovi rianindžeri ae oelobadjaju na specifičnim me»tima pre-ninaptlčnih delija i prihvataju, radi kompletno transmisije impulsa, na specifičnim mestlraa post-sinaptičnih čelija· Njihov efekat so tada ograničava metabolizmom ili potroSnjom u presinaptičnih čelija. Nedavno je antidepresantna aktivnost dva nova loka, zimli dina i fluvokaaraina, pripisana njihovoj sposobnosti da se selektivno blokira potrošnja serotonina (u poredjenju sa Llokadom noropinefrlna). Tako je postalo Široko prihvačeno glediSte u medicinskoj hemiji da če lekovi koji mogu blokirati pre-ainnptosomalnu potroSnju serotonina, pa tako ublažavaju abnormalnosti
A Q G Q i iii UL· Ί serotonina na eueednira poat-ainaptičnira receptorskim mastirna, čini tl dopusnku glavnu kategoriju antidepresivnih sredstava.
U.S. Patenti 4,029,731 i 4,045,488 opisuju seriju 4-fenil1,2,3,4-tetrahidro-naftalin-l-amina i supstltuleanih amina korisnih kao antidsprssantna sredstva. Trans-1zornem1 oblici ovih jedinjenja iz ranijo nauke poseduju mnogo vedu antidepresantnu aktivnost od odgovarajudih c ί o-1 zornem Ih oblika. Poželjna realizacija, enantiomer trans- (IR)~n-fliQtll-4~£Qnll~l,2,3,4-tatralildro1-naftalinamina i njegovo farmacoufcaki prihvatijivo adioiono soli sa klselinama, ispoljavaju ojajnu aktivnost 2a blokiranje potrošnje sinaptosomalnog n or op.in e črtne.
Mi smo sada neočekivano otkrili da su izvesni cis-izomemi derivati 4-fenil1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalinamina, dobiveni postupkom iz sadašnjeg pronalaski korisna antidepresivna sredstva. Serija novij jedinjenja iz postupka iz pronalaska sastoji se od cis-izomemih baza formule :
i farmaceutski prihvatljivih adicionlh soli sa klselinama ovih jedinjenja, pri čemu se u formuli
H* se bira iz grupe koja sadrži vodonik i normalni alkil od 1 do 3 ugljenikova atoma,
Pj je normalni alkil od 1 do 3 ugljenikova atoma,
Z je
X
- 3 X i Υ ee svaki biraju iz grupo koja sadrži vodonik, fluoro, hloro, bromo, trifluorometil^ alkokci sa 1 do 3 ugljenikova atoma i oijano, pri čemu so najmanje jodan od X i Y razlikuje od vodonika, i
W gg bira iz grupe koja aadrži vodonik, fluoro, hloro, bromo, trifluorometil i alkoksi aa 1 do 3 ugljenikova atoma. Termin cis-lzomernl odnosi se na relativnu orijentaciju ** Z 171:01:0 na ciklohekeanskom prstanu (t.j., one eu oba orijentieane na iatoj atraini prstana) . Sbog toga Sto nu 1- i 4-ugljenici formule I asimetrično cupstituinani, nvakc c is· jedinjenja ima dva optički aktivna enantiomerna oblika označena (imajudi za referencu 1-ugljenik) kao cls-(1Π1 i cin-(IS) ennntiomeri. Poželjna realizacija ja enantiomer cio-(lS)-N-metil-4-(3,4-dlhlorofenll)-l,2,3,4tetrahidro-l-na£talinanina i njegove adicione farmaceutski prihvafcljiva coli sa kiselinama.
Pod farmaoeutski prihvatljivim adioionim solima sa kisolinama podrazumevaju ae one soli koje su netoksične pri davanim dozama. Farmacevtski prihvatljive adiciono soli sa kiselinama slobodnih baza iz pronalaska prava ea jednostavnim tretiranejem slobodnih baza sa raznim Mineralnim i orgtanskim kinslinama kojo obrazuju notokoično adiciono ooli sa kinslinama, kao što nu hlorhidratne, bronhidratna, jodhidrstns, sulfatns, bisulfatne, foefatne, bifosfatno, ncetatne, laktatne, malsatne, fAmaratns, citratne, kisele ol. tratne, tartaratno, bitartaratne, sukcinntno, glukonatna i saharatne soli.
Prevladavajuda farraacautska aktivnost cio-izonernih jedinj®nja formule 1 krije ee u njihovim (lS)-onanfciomornim oblioima.
Tako se jedna poželjna grupa jedinjenja formule I sastoji od (lS)-enantioraera i rncemskih emaša (IS)- i (in)-enantiomer»
- 4 ♦ 4 pomsnutlh jedinjenja. Ova poželjna grupa rove se ovde kaanijo s Grupa A.
Jedna poželjna grupa jedinjenja ia Grupa A sastoji ao od onih u kojima js vodonik lli netil, il2 j- netil a Z se blra iz grupe koja sadrH 3-hlorofenil, 4-hloro fenil, 3-trifluorornetilf fenil, 4-trifluorometilfenll, 3,4-dihlorafonil, 3-broraofenil, 4-bromofenll, 4~matoksifenil i 3-trifluoroiiotil-4-hlorofonil.
Ova jedinjenja iopoljavaju ainaptasiaaainu aktivnost za blokiranje sinaptosomalna potrošnja koja je vrlo ofikasna za serotonin u odnosu na norepinefrin. Ovo je važna farmakološka osoblna pošto ae, n.pr., veruje da je selektivna blokada sinaptosomalna potrošnje serotonina blagotvorna u trotlranju izvesnih tipova mentalne depresije.
Druga poaeljna grupa jedinjenja is Grupa A sastoji se od onil· u kojima je R^ vodonik iii metil, R2 je motil, W je vodonik i
Z ββ bira ia grupa koja eadrSi 3,4-d.ihlorofenil, 3-trifluororoatilfenil, 4-hlorofenil, 4-brorr.ofenil i 3-tri£luorometil-4-hloro£eniI. Ova jedinjenja poseduju krajnjo počoljnu konbinaciju sjajna aktivnosti »a blokiranje potrošnje serotonina sa ejajnom selektivnošdu.
Naročito su dragocena oledcda jedinjenja, bilo u (IS)-enantiomernin iii (IG) (IR) raceraskin oblicima, i njihove farniacautski prlhvatljivo adicione soli ao. kieelinaraa:
Cls-N-matil-4- (3,4-dihlorofenil)-l,2, 3,4-tetrahidro-1-naftalinamin/
Cls-N-metll-4- (4-bromofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftalinnmin} Clo-N-matil-4-(4-hlorofcnll)~l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalinanin/
V»
Cia-H-pe t i 1- 4- (3- tr i f luorome tl 1- f en i 1) -1,2, 3,4~ te trah idr o-1naftalinamin;
Cl3-fl-mefcll-4- (3-trifluorop0til-4-hlorofonil)-l,2,3,4-tetrahidro- 1-na JE ta linami» ;
Cis··«, n-dimatil-4- (3,4-<llhI orofen.il)-1,2,3,4-te trahidro-1naftalinaiain;
Cla-N,K-dImetl1-4- (4-hlorofonil)-l, 2,3,4-te trahidro-1-nafta linamin;
'Cl«-N,N-diroatll-4- (3-trifluoromotil-fenil)-1,2,3,4-tetrahidrol-naftalinamin; i
Cis-H-iae.ti 1-4- (4-hlorofenil) -7-iilcro-l ,2,3,4-tetrahidro-1naftalinami»,
Takodje je interesanten (lR)-enantionar pls-W-mtll-4-(3,4dihlorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftalinamina, koji ispoljava neočekivano dobru aktivnost sa blokiranje potrošnje norepinefrinn i serotonina.
- 6 Prema postupku iz sadašnjeg pronalaska novi derivati cis-4-fenil-1,2,3,4tetrahidro-1-naftalinamina formule (I) kao što je definisana ranije, dobivaju se tako što se kondenzuje jedinjenje formule (II) :
Sa aminom formule HNR^R^ u prisustvu kiselog katalizatora tako da se. dobiva, kada je R^ vodonik, intermedijer formule
iii kada je Rj^ normalni alkil, intermedijer formule
χ i onda se intermedl j eri formule III i IV redukuju, tako da se dobiva smeša cis- i trans-izoroerriih baza formule I, koja se konačno podvrgava razlaganju da bi se odvojila željena cis-izomema baza formule (I).
Kada je to potrebno, cis-izomema baza prevodi se konvencionalnim postupcima u n jenu farmaceutski prihvatljivu adicionu so sa kiselinom.
Kondenzacija supstituisanog tetralona formule (II) sa primarnim aminom (R^=H) vrši se u prisustvu kiselog katalizatora, n.pr., TiCl^, tako da se dobiva 1-iminski intermedijer (III), koji se tada redukuje u 1-alkilamin (smeša cis- i trans-racemata), n.pr., katalitičkom hidrogenizacijom sa nekim kompleksnim metalnim hidridom. S druge strane, kondenzacija supstituisanog tetralona formule (II) sa -sekundarnim aminom (R^ i R£ oba alkil) u prisustvu kiselog katalizatora, n.pr., TiCl^, daje 3,4-dihidro-1 -dialkilaminski intermedijer (IV), koje se tada redukuje u 1,2,3,4-tetrahidro-1-dialkilamin (smeša cis- i trans-racemata), n.pr., sa natrijum-borohidridom u prisustvu sirčetne kiseline.
Proizvedi sintetskog postupka opisanog gore _ su Rnlc^0 ciQi trans-izomera. Ovi izomeri mogu se odvojiti postupcima koji su poznati etručnjaoinft, n.pr., frekcionom kristalizacijam iii hromatografijom. Irana-izomerna jedinjenja opisnna ou detaljnijo u nažoj konkureutno počnetoj patcntnoj prijavi, pod naslovom Antidopreaantni derivati trana-4-£onil-l,2,3, ί-tetrohidro—1naitalin&uina’'.
Raclaganje racemskih cis-izomarnih jedinjenja iz ovog pronalaaka u (18)- i (la)-enantiomera poatiže ae tretiranjem rastvora cia-racematne alobodne Laze aa optički aktivnon*. selektivnem talo· Snom kicelinon kao što je D-(-)-badomova kiaolina, L-(+)-bademov v i kifiGliua, (+)-10-kr:am.for£Ulfonskn kiaelina ill (-)-lO-kamforeolfonfika kisolina, pri Čeitu qg man jo ra3tvorni diastereoizOrr.Trn
A.
A
- 8 I s ', Ztdicione soli ea kisoliuana slobodnih baza formule I ( iii u raceatfrkom iii u opti-Jki aktivnom obliku) luogu «e napraviti konvencionalnim postupcima kao Sto je mešanje aminake baze u nekom podesnom rastvaraču aa odgovarajudom kiselinom i izolovanje soli isparavanjem iii taloženjem poulo dodavanja nerastvarača za so. Hlorhidratne soli so mogu lako napraviti provodjenjora hlorovodoniko kron rastvor aninnke bazo u nekom organnkom raatvarašu.
Aktivnost jedinjenja iz sadasnjog pronalaska kao antideprasanata kao i arodna farmakološke osobine odredjene su proučavanjom njihova sposobnosti da utiču na napore miševa da pobegnu iz potop*
- 9 ljenog tanka (Porsolt-ov miški te^t KočajniČkog ponnSanja**), (2) njihove sposobnosti da potenciraju 5-hidroksitriptofancm indukovana simptome ponašanja rcišova in vivo, (3) njihova sposobnosti aa antagonlzaciju serotoninom-osiromaSene aktivnosti p-hloroamfetanina hlorhidrata na mozgu pacova in vivo, (4) njihove sposobnosti da blokiraju potrošnja serotonina, norepinefrina i dopamina pomoču sinaptosomalnih de lija mozga pacova 'in vitro postupkom koji je dao Koa, 3., Journal o£ Phanuacology and 12xper imen tal Therapoutics, 199 (3), pp. 649-661 (1976), i (5) njihove oposobnooti da so suprotstnve rozorpinskoj hipotormiji na miŠovima in vivo (vidi h.s. Patent 4,029,731),
Kao Što je ranije naznaCono, aie-iaomema jedinjenja iz ovog pronalaska riogu ee lako prilagoditi za terapautoku primenu kao antidspreaantna jedinjenja. Ovde opisani oi3-i2omeri is ovog pronalaska mogu se davati kao antidapresahtna sredstva ill oralnim lli parenteralnim nacinima davanja, bnz isazivanja nepoteljnih bočnih ofekafca na pacijontu koji prim takvo tratiranjo. Uglavnom, ova antldoproBontna jedinjenja so normalno daju u dotama koje vajriraju od oko 0.3 mg. do oko 10 mg. nu kg. telesne tetine na dan, mada de nastati neophodne varijncije eavisno od uslova pod kojima se paoijenfc tretira i od odredjenog načina davnna koji je izabran.
U vezi sa koriščenjem jedinjenja iz ovog pronalaska za tretiranje pacijenata sa daprosijom, naglašava se da se ova jedinjenja mogu davuti iii sanostnlno iii u kombinaciji sa farmaceutski prifitupačnim nosečima blio bojim naolnima koji su ranijo opisani, 1 takvo davanje može se vršiti iii sa pojedinačnim iii vlšefitrukim dozama. Odredjsnijo, nova jedinjenja iz ovog prona laska mogu κ© davati u raznim doznim oblicina, t.j., mogu se krtmKI nnvnM n» fia —ran non t· n Jr 4 nosa' dima u obliku tableta, kapsula, la2enyi, troŠea, alatkiša, prahova, spre jeva, vodeno suspenzijo, ras tvora »a inekcijo, eliksirn, sirupa i sličnih. Takvi nosači uključuju čvrsto razblašivade lli punila, storilno vodene nrodine i razne nateksične organske rastvarača, itd. Čtaviše, takva oralne farmaceutako formulacija mogu so podesno zasladlti i/ili zamirisati raznim sredstvima tipa koji so obično koristi za takve «vrhe. Ugiavnom, jedinjenja iz ovog pronalaska prisutna su u takvim doznim oblicima u nivoima koncentracije koji variraju od oko 0.5% do oko 90% tež. od ukupnog preparata, t.j., u količinama koje su zadovoljavajuče za obozbedjivanje žaljeno jedinlčno doze. Jedinjenja Is
K ovog pronalaska mogu pootojati u raznim polimorfnim obliaima, n.pr», raznim kristalnim oblicima.
Za avshe oralnog davanja, tableta koje ondrža rasne sastojka kao što ou natrijum-ciirp.t, kaloi jura-karbonat i kalaijum-fosfat mogu ea koristiti zajodno na rasnim sredstvima za oitnjonje kao što su poželjno a kr ob ia krompira i tapioka, alginnka kiaolin? i izvesni kompleksni nilikati, sajedno sa sred«tvina za vozivnnjo kao eto au polivinilpirolidon, saharoza, želatin i akacija. Dalje, sredstva sa podmazivunjo kao rito su magnezijum-stearat, natrijuia-luuriloulrat i talk so cesto koriano upotrebi j ava ju za e vrhe Lablotiranja. čvruti proparuti siicnog tipa mogu ee takodje koristiti kao punila u imefcin i tvrdiiu Že latinskim kapsulama; pozoljni mtorijali u vozi «a ovim su polietilenski glikoli velike molekulske težine, Kada so vodene suspenzija i/ili eliksir.
j žele ea oralno davnnjo, cuštinski aktivni enstojak u njima može ne fcomfoinovatl na raznim nradntvimn na enaladjivanje i davanja mirinn, bojerin supntancamn ill bojama i, sJ:o sn tako Soli, sa sredRtvimn za onulgovcnje I/ili nunpendovanje, zajedno en tal v . £a»bXa2iYačiraaJ«iQ gto voda* etanol* prppilgpgllkgl* glicerin i razne njihovo slične knhinacije.
2a svrhe paronteralnog davanja, rantvori jedinjenja iz pronalaska u sezamovom iii kikirikijevom ulju iii u vodenora propilcnglikoli iii il,H-dimetilforraaraidu in^gu da a e kori e to, a lato tako i sterilni vodeni rastvori notok.sičnih adicicnih soli na mineralnim iii orgnnnkin kiselinama, ras tvornih u vodi, koje nu npononute ranije. Takvi vodeni rastvori treba podasno da so puforuju ako je to potrebni i tefian rastvarač co najura učini 5 fotonskim sn dovoljnora količinom slanog ranr.vora ill glukozo. Ovi odredjeni vodeni rastvori eu naročito podesni ra l.rtrnvcnoznc, intromuskulnrno potkožna i intraperitonemine inekcije. V vesi na oviro koriSdene storilne vodene podloga se lako dobivaju standardnim tehnikama ko jo au dobro poznato stručnjacima.
Tipičen suvl čvrst fanaaceutcki preparat pravi ee n.e?ianjem sledečih materijala u tečinukim količinama koji su speni f.ikovana niž ? t
Cin-(ld)(J, -1-dihloro£ar.il)-X, 3, 4-tetrahidro-l-nafta Horni'·’ hiorhidrut................................
Natrijum-eitrat.......................*...............
Mgir.oka kiselina....................................
Poiivinllpirolidor»...................................
Magnozijurz-stearat...................................
<\ r* X U jn r
Porto aa csuVni pr.vpara k potpuno pomeša, talile to eo Štancuju iz nastalo Cbw«»j, pri čomu jo avakzi tableta takve veličina da sadrži 100 mg. aktivnog 3astojka, Takodje oa prave drugo tableto na aličnn način koje «adršo 5, 10, 25 i 50 mg. aktivnog aaatojka, koriSrfenjen odgovarajuČG količi™? naftaliraninsko soli u svakom n lučaj u.
- 12 r Drugi tipični suvi čvrst farmaceutski preparat pravi se zajednlčkim korabinovanjera sledečih materijala u tečinskira količinama koje au naznačeno nižo:
Cis- (lS)-N-metil-4- (3, 4-dihloroTenil)~1,2,3,4-tetrahidro-l-naftalinamin hlorhidrat. ............................... 50
Kalcijum-karbonat.................................... 20
Polietilenglikol, prosečne molekulske težine 4000.... 30 Tako napravljena suČena čvrsta smeša se tada potpuno meča tako da ae dobiva spračeni proizvod koji je ptotpuno jednobrazan u svakom pogledu. Tada so napravo moke elastične i tvrdo Salatin&ko kapsulo koje sadrže farmaceutski preparat, koriščenjem zadovoljnvajuče količine materijala u svakom slučaju tako da se ovalen kapsula obezbedi sa 50 mg. aktivnog oaatojka.
Polazni materijali za postupak iz sadašnjeg pronalaska, supstituisani tetraloni formule (II) mogu se napraviti postupcima koji su poznati iz ranije nauke n.pr., reakcionom sekvencom koja je prikazana na sledečoj strani. Kao što se vidi iz ove sekvence, osnovni polazni materijali su supstituisani bezofenonski derivati formule A.
Iz ve s n i s unn t i tui snni bentofenonnki pol «izr»i jali su komercijaino priotupačni/ uključujudl 4-blorobenzofenon, 4,4rdihlorobenzofenen, 4—fluorobenzofenon i 4-broraobenzofenon.
Oni koji nieu komore!jaluo oristuoačni mogu se napraviti raznim dobro poznatim postupcima, kao što je reakcija nokog eupstitulnai benzoilhlorida sa benzolom u pri3ustvu AlCl^, iii reakcija (opoiono supstituisanog) fenilmagnezijumbromida ea nekim supstituisanim benzonitrilom.
Dalji detalji o pravljenju polaznih materijala formule (II) i žel jenih proizvoda formule (I) mogu se nači u primerima koji slede koji, medjutim, samo ilustruju pronalazak a nikako ga ne ograničavaju.
- 14 ΓΡ,ΤΜΓΠ 1
Clg- (IS) (IR)-I Ι-mo ti 1-4- (3,4-dihlorofenil)-l,2,3, 4-tetrahidro-lnaftalinamin hlorhidrat
A) 4-Dihlorobonnofcnon
Anhidrovani AlCl^ (219 g., 1.64 mola) dodaje se u partijama tomom perioda od 35 do 40 min. mešanom rastvoru 3,4-dihloroboraoil hlorida (313.5 g», 1.50 mola) u benzolu (1.125 ml.) i dihlorometanu (75 ml.) pri čemu se smeša ©država na 3 do 5°C. za vreme . perioda dodavanja. Reakoiona smeša se drži na 0 do 5°C. još jedan čas i tada se Izlije na 2.5 1. leda/vode i meša se sve dok ao kompleks ne razloži. Organski i vodeni slojev! se tada odvoje i organski sloj se kombinujo aa jednim vodenim slojem od ispiranja etilacetatom. Dobivoni organski rastvor se ispere dva puta sa vodom i jednom sa zasičenim slanim rastvorom, suši se (anhid. MgSO^), tretira sa ugljem za obozbojavanje i ispari u vakumu tako da se dobiva beličasta supstanca koja ee rekrlstališe is
400 ml. vrudeg etilacetata-pontana (156.8 g,, 41% prinos, t.t.
100-102°C·, elementarna analiza izračunato: 62.21% C; 3.21% II;
28.25% Cl; nadjeno: 62.17% C; 3.46% H; 28.06% Cl} .
♦
B) 3-Etoksikarbonil-4-(3,4-dihlorofenil)-4-fenilbut*-3-enova kiselina
Rastvor 3,4-dihlorobenzofcnona (398 g., 1,58 mola) u butilalkoholu (1500 ml.) tretira se sekvencijalno sa kalijura t-butoksidora (169 g., 1.5 mola) i dietilsukcinatora (402 ml.,
2.4 mola). Nastaje blago egzotermna reakcija i na početku bistar rastvor zategne se kao čvrsta masa. Reakciona smeša se lagano zagreje do refluksa i tada postaje bela suspenzija koja ee može mešati i tada se meša na refluksu pod azotom tokom 16 časova. Reakoiona smeša se tada ohladi i izlije u 2 litra leda/vode. Dobivena smeša se zakiseli sa 10% HCl i ekstrahuje se sa etilncetatom (3 χ 1 1·)· Spojeni etilacetatni ekstrakt se ekstrahuje sa IN NH^OH (3x1 1.) i spojeni vodeni bazni ekstrakt ee ispere sa e ti lnce ta ton (2 1«), ohladi se na 0 do 5°C., zakiseli se lagano na pH ispod 1.0 sa koncentrovanora HCl i ekstrahuje se sa etilacetatom (4x2 1.). Spojeni etilacetatni ekstrakt se suši (KgSO*) i ispari u vakumu do svetlo šutog ulja koje ja neznatno zaprljano sa diotilsukcinatom (477 g., 60% prinos). Analitički uzorak je kristalisan iz petroletra (t.t. 128-130°C., elementarna analiza izrač.: 60.17% C; 4.26% H; 18.70% Cl; nadjeno: 60.37% C; 4.35% H; 18.61% Cl)·
C) 4-(3,4-Dlhlorofenll)-4-fenilbut-3-enova kiselina
Suspenzija 3-eboksikarbonil-4-(3,4-dihloro£enil)-4-£enilbut
3-enove kiseline (227 g., 0.60 mola) u 48% vodenoj HDrtglncljnln eirčetnoj kiselini (1:1, 1.80 1.) meša se na refluksu 36 časova i tada so ohladi na sobnu temperaturu. Odvaja sa guma iz reakcioni smeSe, koja ee izoluje dekantncijora vodenog sloja i tada se rastvori u etilacetatu (2 1.), Dobiveni organski rastvor sa Ικραχβ ekstrahuje sa 10% vodenim UII^OH (2x2 1.) . Spojeni ekatral se ohladi na 0 do 5°C., zakiseli se lagano na pil ispod 1.0 oa koncentrovanom HCI i ekstrahuje se sa etilacetatora (4x1 1.). Spojeni etilacetatni ekstrakt se ispere sa vodom, sušu se (IkjSO^) i ispari u vakumu do svetlo mrkog ulja (120 g.), koje sa kristali· Se is heksana (92.4 g., 50% prinos, t.t. 115-120°C.). Analitički uzorak imenovanog jedinjenja sa rekristališe iz vrudeg etilacottnt· heksana (elementarna analiza izrač.« 62.58% C/ 3.94% H;23.10% Cl; nadjeno« 62.66% C; 4.02% H; 23.22% Cl).
D) 4- (3,4-Dlhlorofcn.il·) -4-fonllbutanova kiselina
Rastvor 4-(3,4-dlhlorofonll)-4-fenilbut-3-enove kiseline (223 g., 0.73 mola) u etilacetatu (2 1.) hidrogenizuje so preko 8 grama 5% Pd/C katalizatora na atmosferakom pritisku i sobnoj temperaturi dok ne prestane potrošnja vodonika (oko 24 časa). Katalizator se odvoji filtracijom i filtrat se ispari u vakumu do lako mrkog ulja koje sadrži tragove rastvarača (ca. 100% prinos). Analitički uzorak imenovanog jedinjenja kristalisan je iz heksana (t.t. 118-120°c., elementarna analiza IzraČ.«
62.17% C; 4.57% H; 22.94% Cl; nadjeno» 62.08% C; 4,56% H; 23.16% <
E) 4-(3,4-Dlhlorofonll)-3,4-dlhldro-l-(2H)-naftalenon
Raatvor 4-(3,4-dihloro£enil)-4-fenilbutanove kiseline (228 g, 0.74 mola) u toluolu (1.2 1.) tretir^ ee sa tionilhloridom (66 ml, 0.90 mola) i dobiveni rastvor zagreva se na refluksu 75 minuta, pri čemu se obezbedi uklapanje HCI ga3a iz refluksujudeg realicionog rastvora. Reakcioni raatvor se tada ispari u vakumu na oko 230 g» svetlo mrkog ulja, ulje se rastvori u vgljendiaul17 fidu (360 ml.) 1 dobiveni raatvor doda ee na dobro meSanu susponziju AlClj (1*5 kg», 12.5 molova) u ugljendisulfidu (1.20 1.), pri Čemu e« smeša drži ispod 6°G. za vreme perioda dodavanja, tako da bo obrazuje mrka masa. Pošto je dodavanja zavrženo, reakciona smeSa ae meša oko 16 časova na sobnoj temperaturi i tada ae lagano nalije na led (snažna reakcija). Dobi.vena suspenzija se ekstrahuje sa etilacetatom (2x4 1.)· Spojeni ekstrakt se ispere sa vodom, ispere ne sa zasičenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata, susi se i ispari u vakumu do ostatka, koji se kristališe iz heksana (500 ral.) tako da se dobiva imenovanj proizvod (104.1 g., 48« prinos, t.t. 99-101°C., elementarna analiza izraČ.j 66,00% C; 4.16% H; nadjenoi 66.06% C; 4.23% H).
F) Naslovno jedinjonje (Cls-racor.iat)
Raatvor 4-(3,4-dihloro£enil)-3,4-dihidro-l-(2H)naftnlonona (50 g., 0.17 mola) u tetrahidrofuranu (000 ral.) ohladi se na o do 5°C. i tretira se aa 52 ml. (1.20 mola) matilamina (kondenzovan na 0°c,). Doda se titan-totrohlorid (10 ml», 0.087 mola) uknpnvanjem na dobiveni rastvor (snažna reakcija), pri čemu se reakciona smeša meša na ispod 10°C. sa vreme perioda dodavanja. Pošto je dodavanje zavrženo, reakciona smeša se meša 17 časova na eobnoj temperaturi pod azotom i tada se filtruje. čvrste supstance se potpuno isperu sa tetrahidrofuranom i spojeni filtrati se koncentruju pod vakumom na 600 ml. radi odvajanja viSka raetilaminn.
Dalje iaparavanje alikvota do suva i eitnjenje sa hekeanora daju šif-ovu bazu (t.t· 145-146°C.).
i ' .
Koncentrat koji sadrži šif-ovu bazu hidrogenizuje se 2 časa preko 5.0 g. 10% Pd/C katalizatora na atmosferskem pritisku i na sobnoj temperaturi. Potrošnja vodonika prestaja u toku reakcinog perioda od 2 časa. Posle odvajanja katalizatora filtracijom, vorl u anhidrovanom etru (1 litar) i dobiveni raatvor se tratlra sa gasovitira hlorovodonikora tako da se dobije beli talog.
Gornji talog se spoji sa proizvodom iz drugog eksperimenta koji polazi od 0.15 mola 4-(3,4-dihlorofenil)-3,4-dihidro-l-(2H)naftalenona. Spojena HCI so, koja jo ondržala oko 70% cla-racoraata i 30% trans-raceraata K-raQtll’4-(3,4-dihlorofenil)-l,2,3,4tetrahldro-l-naftallnaraln hlorhidrata, rastvori so u vrudora metanolu (2 1.). Posle dodavanja etra (1200 ml.) i hladjenja preko noči, naslovno jedinjenje se staloži (47 g., t.t. 290-291°C) Presidona tečnost ispari oe u vakumu do suva i ostatak so isitni sa acetonom. laitnjeni ostatak (ca. 90%-cis-racemata, 10% trans«» racemata) se rekristallSe iz motanolietra (lil) tako da so dobiva još 20 g. naslovnog jedinjenja (t.t. 289-290°C.). Ukupan prinos (67 g.) iz naftalenona bio je 68% (elementarna analiza izrač.? 59.53% C; 5.29% H; 4.09% «/ 31.04% Cl/ nadjenoi 59.79% C/
5.40% H; 4.16% II; 30.83% Cl) .
C Is- (IS) -N-me til-4- (3,4-dihlorofenil) -1,2,3,4-tetrahidro-lnaftallnaraln hlorhidrat
67.1 g. cls-(IS){lR)-n~metil-4-(3,4“dlhlorofenil)-l,2,3,4tetrahidro-l-naftalinaraina hlorhidrata raspodeli se izmedju 20% hodenog HaOH i etilacetata tako da se dobiva rastvor cisracematne elobodna bazo (60.2 g., 0.197 mola) u etilacetatu.
Ovaj rastvor sa rastvori u apsolutnom etanolu (600 ml.) i dobiveni raatvor se tretira sa D—(—)—badomovom kiselinom (29.94 g.,
0.197 mola). Dobivena smeša se zagreje na parnora kupatilu da se izvrSi rastvaranje i tada se drži preko nodl na sobnoj temperaturi da oe dobije bela kristalna supstanca. Ova supstanca so odvoji filtracijom, ispora se sa etrom i suši se na vazdn.hu (38.7 g«, t.t. 188-189°C.), i tada se rekristallSe iz vručeg
- 19 ' (4.4 g., t.t. 190~191°C.) dobiva se isparavanjem matičnih lugova u vakumu do ostataka, i zatim kristalizaoijora ostataka iz ključalog etanola (150 ml.).
Spojeni prinosi raandelatna soli suspenduju se u etilacotntu (oko 2 1.) , Etilacotatna suspenzija se tretira sa 10% NaOH rast«, vorom, tako da se prevodi amin u slobodnu bazu. Dobiveni etilacntatni rastvor se tada suši. razblaži se sa etrom (2 1.) i tada se tretira ea viškom gasovitog hlorovodonika tako da se dobiva želatinozna sugpenzija koja preko noči iskriatališe. Kristalna HCI so se odvoji filtracijom, isparo as aa etrom 1 auSi na vazduhu /25.96 g., 39% prinos, t.t. 243-245°C., t 37.9° (CH^OH, C « 2), elementarna anliza israd.t 59.58% C/ 5.29% H;
4.09% N; 31.04% Cl; nadjeno» 59.42% C; 5.24% H; 4.05% N; 30.84% Cl/
PRIMER 3
Cis-(lR)-N-metil-4-(3,4-ulhlorofenil)-l,2,3,4-tetrahidxol-na£tallnamln hlorhidrat ..............
Na sličan način sn onim kno Sto je opisano u Primeru 2 napravi ae imenovano jedinjenje korifidenjem L-(+)-bndemove kiaolino ume3to D-(-)-bademovo kiseline kao selektivnog taložnog sredstva /t.t. 243-245°C., ΛΖ/ρ3 * -37.25° (metanol), elementarna analiza izrač. t 59.58% C/ 5.29% H/ 4.09% N/ nadjeno t 58.43% C/ 5.57% II; 3.91% N/.
PRIMERI 4-6
Cla-H-matll-4-(4-hlorofenil)-1,2,3,4-totrahidro-l-naftallnnnln hlorhidrat
Na sličan način sa onim kao Sto jo opisano u Primerima
1-3 napravljeno je imenovano jedinjenje iz komeroijalno priotupačnog 4-hlorobenzofenona i razloženo je u njegove enantiomerno oblike*
cn cn
H H to · pj n
to W (D
• 3 P) rt
KJ M KJ
OJ OJ cn
K) KJ -J
1 1 1
K) K) KJ
OJ OJ σ
£» co
------
1 +
Λ. OJ
H CO
• e
O co o
0 o
Ω n Ω
H H H
«J -J
'T1 t-L< m kM
H h H
CO co CO
tt tt tt
n a a
H M M
« •
to to to
n Cj Ω
H* H H
1 1 σ σ •
1 1 M tf» σ « K)
1 1 |_u Λ. » σ
1 1 σ σ σ •
1 1 OJ OJ σ «
1 1 OJ K) iU «
σ H
ω κ
ο ι_ι.
to
Κ
Η· g
κ (D rt Ρ α to ο ω Η rt
I tti a
rt ffl ' I «
M
H
Φ (U (+
PJ
K pj tt
p)
Cb _J.
(D
O
P)
PJ
H
H
N
P>
&>
PRIMER .. 7
Cie- (IS) (lR)-H-metll-4- (4-fluorofonil)-l, 2,3,'4-tGtrahidro*l-na£ta’ llnamln hlorhidrat . ............. .......... ......................... .
Λ) 3-Etokalkarbonll-4-(4-£luoro£enil)-4-£enilbut-3-enova kiselina ........................ ........ ..... .......
Rastvor kordarcijalno pristupaenog 4-fluorobenzofenona (42 g., 0.21 mola), dietllsukcinata (43.6 g., 0.25 mola) i kalijum-b-butoksidn (23.7 g., 0.21 mola) u t-butanolu (250 ni.) maša na na rafluksu 6 časova 1 tada oo meša na «obnoj temperaturi još 16 časova. Reakciona smeša so tada zakiseli sa 6K hlorovodoničnora kiselinom (200 iul.), ispari se u vakumu da so ukloni « K t-butanol 1 ekstrahuje se sa etrom (2 κ 250 ml.). Spojeni etarski ekstrakt so ekstrahujo sa 10% vodenim amonijum-hidrokoidom (2 x 350 ml.). Spojeni vodeni ekstrakt se ispere sa etrom (2 x 200 ml.), reekatrahuje se sa 6Π hlorovodoničnom kisolinom i ekstrahuje ae ponovo aa etrom (2 κ 400 ml.). Spojeni ©taroki ekotrakt se suai (HgSO^), filtruje i ispari u vakumu do ulja, koje kristališe rastvaranjom u hekeanu (100 ml.) i satim grobar» jer balona da ee inicira kristalizacija (48 g., 70% prinos, t.t. 98-99°C», elementarna anliza izrač. » 69.50% C/ 5.22% U/ 5.78% F/ nadjeno» 69.34% C/ 5.36% H/ 6.09% F).
B) 4-,(4-.F luor o fen 11) - 4 - feni 11 ?u t* 3-onov n ki s p lin a.
3-Etokeikarbonil-4-(4-fluorofenil)*4-fenilfcut*3-Gnova kieelir (47 g», 0.143 mola) doda se na smeSu glacijalne oirdatno kiseline (1000,ml.) i 486 vodeno bromovodonlčna kiaoline (500 ml.) i dobivena smega se meša na refluksu 16 časova. Reakciona smeša ne tada koncentruje u vakumu i koncentrat sc ekstrahuje sa etrom · (3 x 500 ral.), Spojeni etarcki akatrakt as ekstrahuje ea 4% vodenim amonojijura-hidroksidom (5 χ 200 ml«)« Spojeni vodeni nk« 23 b trakt ee zakiseli »a 6N hlorovodoničnom kiselinom do pH 6,5 ponovo ae ekstrahuje sa etrom (3 x 250 ul·)· Spojeni etarski ekstrakt ae suši (MgSi>4), filtruje se i ispari u vakumu do ulja, koje očvršdava stajanjein. Sitnjenje sa heksanom daje 15 g, imenovanog proizvoda (47% prinos, t.t. 98-100°G., elementarna » analiza izrač. t 74,99% C/ 5.11% 11^ 7.41% F/ nadjeno» 74.69% C;
540%’ H/ 7.17% F).
C) 4- (4-Fluorofenil)-4-£anilbutanova kiselina
Rastvor 4-(4-fluorofcnil)-4-fenilbut-3-enove kiselina (15 g,, 0.068 mola) u etanolu (200 ml.) hidrogenizuje se preko 1.0 g.
10% Pd/C katalizatora 2 Časa na sobnoj temperaturi 1 50 p3i K2< Reakciona smeša se tada filtrujo i ispari u vakumu tako da se dobiva čvrsta supstanca, koja sa rakrietaliSe iz etra/petroletra (10.6 g., 70% prinos, t.t. 75-75.5°C., elementarna analiza izrač,» 74č40% C/ 5.85% H/ 7.36% F/ nadjeno» 74.62% Cf 5.87% 7.15% F).
D) 4- (4-Fluorofonil)-alf?--t:etra3.on
4-(4-Fluoro£onil)-4-£anilbutanova kiselina (5 g», 0.019 mola) se tretira sa anhidrovanoin fluorovodoničnom kiselinom (20 ml.) i dobivena smeša gg meša 16 časova na sobnoj temperaturi, Reakciona smeša ee tada razblaši sa vodom (100 ml.) I ekstrahuje se sa etrom (200 ml.). Etarski ekstrakt se ispare aa zasičenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (50 ml.), ispere so sa vodom (50 ml.), suši se (ikjSO^), filtruje i ispari u vakumu tako da se dobiva čvrsta supstanca koja se rekristališe iz ključalolj heksana (3.2 g., 69% prinos, t.t. 74-75°C., elementarna analiza izrač.» 79,98% Cj 5.45% H/ nadjeno» 80.00% C; 5.66% H).
E) Maelovno, jedinjenja (Cls-racumat) kastvor 4-{4-£luoro£enil)-alfa-tetralona (3.0 g., 0.012 mola) u toluolu (50 ml.) ohladi ao na 10°C. i tretira na toj temperaturi sa metilaminon (2,0 g., 0,064 mola) i tada ea titan-tetrahlori24 dom (dodavanje ukapavanjem, 1,73 g., 0.009 mola). Reakciona emeča ee tada meSa 18 Časova na sobnoj temperaturi,· fiitruje oe i ispari u vakumu tako da se dobiva sirova l-iminska Čvrsta supntanča. Sirovi irnin se rastvori u metanolu (50 ml.), matanolni rastvor se tretira sa natrijvm-borhidridon (1.0 g., 0.026 mola) i dobivena smeša ee meša 16 Časova na sobnoj tomnoraturi. Roakciora smeša se tada ispari u vakumu do uljaste supstance, koja so rasfcvo u etru (200 ml.). Etaroki rastvor se ispere sa vodom (3 x 50 ni.), suSi se (MgSO^), fiitruje i ispari u vakumu do ulja. Ulje se hronatografiee nn eilikn-nelu koriščenjem etllacetat/heksan/dietilaninsk« (16/16/0.3) ra3tvnraCK ke sraeša za oluiranje, tako da oo cdvojv cis- i trana-laomeri.
C. 1 s-lsoiter so eluira prvo i prevede ce u hlorhidratnu eo tretiranjem eluiranih frakcija aa gasovitim hlorovodonikom. Ova hlorhldra so ee rekristaliCe iz smečra metanola i etra tako da ae dobiva 300 mg. naslovnog jedinjenja (cls-raceraat, 11% prinos, t.t. 281202°C., elementarna analiza israč.i 69.98% C; 6.56% H/ 4.80% tl/ nadjeno i 69.79% C/ 6.40% II/ 4.78% H).
PRIMERI 0-14
Na eličan način sa onim koji je opisan u Primerima 2, 3 i 7, napravljena eu sledeča cist-jgomarna jedinjenja iz odgovarajučih aupatltuieanih benzofenona i, u izvesnira elučaj©vima, razložena au u enantiomame oblike i
P P χ* p
P
O GO CO
0) £D =#« »fl h
ro n
O »fl
P
O »fl u» n
»a n
»ri
Ω O h-· H
P P
Sfl W » &
OJ OJ n n φ n>
3 tu £U rt rt n n n a a a
GJ GJ GJ
W
OJ
P H O a ω φ
OJ P
Oj X* — NJ NJ NJ NJ NJ NJ P
oj 0 + -------— NJ. ____NJ ln P O O P
l-j OO O P ra Ji
tn H- 1 1 1 1 1 1 • __ --— 1.
Φ t/X M NJ NJ N) NJ NJ P P
O\ o NJ GJ P P O 1 P
l-t Φ 1 GO O Ji t—1 ra NJ P
PJ 3 X* • • P
N Φ Oj tn P o
P g +
0 tn Hi 1 t +
N< 0 0 NJ NJ P P
P t-j OO P O o P P o
p tn • • •
K 3 0 P 00 ό 00
0) Φ P 0 0 o 0
n tn Hi
Φ P 0 a ω a Ω t-U o a Ω a Ω a Ω a
3 0 3 Ω P Ω P Ω H Ω P Ω P Ω P Ω
0> tn P co p oo P 00 P 00 P ra P 00 P, 1
P 0 ** a a * f-τ’ a a a
1 PJ P P P P P P P
P P P co ra ra
N T χ1 Z z NJ z Z Z Z
V-J p. »fl »fl »fl »fl »fl »fl
a 1 tn GJ GO a ω P P P
H tr P Ω Ω NJ Ω • •
P OJ Φ P P O P
3 Oj p * • •
Φ Φ p
H 3 3 > P P σι
PJ 0 pj σι ω P
< Ij 1 • • 1 t
00 Φ P· i NJ NJ P
1 P r Ji Ji
0 H· 1 Ji \ P P
Φ tn 1, 1 • 1 1 •
3 Φ l 00 P P
PJ P t- GJ O o
3 p o
P 3 1 1 GJ Ji Ji
P Φ X 1 1 • • 1 t •
0 Oj P P P
3 H· 3 P o o
Φ P
tf tr o P
Φ 1 H P
M « 1 | • | | |
H· + 0 P
N — P P
1 P
»fl tr o P P P
H PJ 3 σι GJ P
Oj tn | 1 | • • I | •
Φ Φ X P o GD
3 OJ NJ 00 00
K 0
PJ < X Ji P P
Φ ρ- 1 • • | 1 «
vo ω P P P
X Φ p GD 00
P p· p
tn p· ω Ji Ji
Φ 3 1 i 1 1 • * 1 1 •
O P PJ P P o
• P· 3 Ji P 00
Φ P
P
1 i | 1 • 1 1
1 P
1 . GO
h;
M □
0)
P
H·
O
Φ n
>3
N3 <D
p. o PJ &
oOw P, ° ω
p ra a
p
Z »fl
GJ z
o
P
Φ
X* c
P tn
X* οι I
»fl
H ,
N
H
PJ rx oj
P o
<#>
Zi P) I Oj GJ., Φ 3 O
J*-*» e¥>
TOH. H0HN tfl
P
Φ
Φ
P
PJ
H
OJ
S
OJ
P
P
N
PJ t
T
Odgovarajudi benzofononski (cupotituis&ni) polazni materijali iz Primera 8-14 napravljeni cu kao fito je prikazano nifie za 4-trifluorometil-bonzofononx
A) 4-ΤΓΐ£1ηοΓθΐηου.1-Εοηζρίρηοη
2.91H fenilmagnezijumbromid (90 ral., 0.26 mola) dodaja.ee ukapavanjem tokom perioda od 45 minuta rastvoru 4-trifluoromati1benzonitrila (40 g., 0.23 mola) u etru (400 ral.) i dobivena srn ra ae meša 3 dana na sobnoj temperaturi. Reakciona smefia ee tnda ohladi na kupatilu led-voda, tretira sa lagano sa zasičenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (150 rol.) i tada se tretira sa IN 1101. (100 ml.). Etarski sloj so odvoji i vodeni sloj se ekstrahujo na etrom (2 x 200 ral·). Tri «tarska sloja se spoje, isperu se sa IN 1C1 (2 x 200 ral.), isporu se ea vodom (2 x 200 ml.), suši so (MgSO^)f tretira ee »a aktiviranim ugljem, filtruje, i ispari u vakumu tako da se dobiva «vrsta supstanca, koja se kristališe iz 200 ml. vručeg hekoona (36 g., 62% prinos, t.t. 107-108°C.). Analitički uzorak imenovouog jedinjenja rekristalifie so iz heksana (t.t. 116-119°C.).
PP.INNR . ,15
Cin- (13)(lR)“N-matil-4- (4-hlorofenil)-7-hloro-l,2,3,4-totrahidrol-naftailnaraln hlorhidrat ..............
Ha sllfian načlii sa onim koji jo opisan u Primeru 7 Λ-C i Γ, napravljeno je imenovano jedinjenje (cia-racemat) iz kcmorcijalno priotupafinog 4,4*»dihlcrobonzofanona (t.t. 300-301°C., elementarna analiza izrač.» 59.53% C; 5.29% H; 4,09% N; nadjeno» 59.64% C;
ϊ 5.06% II; 4.13% N). Umesto faze 7D, korlSčen je Bledoči postupak:
D) 4-(4-hlorofgnll)—7—hloro-alfs-totralon
4, 4-Di (4-hlorofenll)butanova kiselina (3.5 g., 0.0113 mola) tretira ee sa polifoafornom kiselinom (80 g.) i dobivena smeša tretira se 4 časa na 120°C. Reakciona smeša se tada izlije na smrvljoni led i proizvod so ekstrahuje sa etrom (3 x 150 ml«) * Spojeni otarski ekstrakt sq ispere sa zasičenim vodenim rantvorer natrijua-bikarbonata (3 x 100 ml.), ispere se sa vodom (100 ral.), suši se (HgSO^), filtruje i ispari u vakumu tako da se dobiva željeni tetralon (2.2 g., 67« prinos, t.t. 1O6-1O7°C·).
PRIMER 16
Cl3- (IS) (IR)-Π-mati 1-4— (4-bromofoni1)-1,2,3, 4-totrahidro-l-nafta· linamin hlorhidrat ...... ...................
Ha sličan način sa onim koji je opisan u Primeru 7 Λ, D i E i Primeru 15 D, napravljeno je imenovano jedinjenje (cis-rak.
cemat) iz komercijalno prlstupačnog 4-bromoacetofenona (t.t. 274· 275°C., elementarna analiza izreč.: 57.89% C; 5.43% 3.97% H/ nadjenoi 57.49% Qf 5.29% H; 3.95% H). Umesto Faze 7C, koriščen ji sledeči postupak:
C) 4-(4-Broroofenil)-4-fonilbutanova kiseline
Rastvor 4-(4-bronofonil)-4-fenilbut-3-enove kiseline (5.0 g., 0.0157 mola) u glacijalnoj slrčetnoj kiselini (50 ml.) tretira ee sa 56.9% vodenora jodovodoničnora kiselinom (22.5 ml.) i ervenim fosforom (4.5 g.) i dobivena smeša se meša na refluksu 16 Časove. Reakciona smeša ao tada ohladi na sobnu temperaturu, razblaži s« sa zasičenim vodanlm raatvorom natrijum-hlorida (250 ml.) 1 ekstrahuje se sa motilenhloridom (250 ml·)« Ekstrakt ae ispere ga zaaičanira vodenim raatvoroa natrijum-hlorida (2 x 100 ml.), suši se (MgiJO^) i ispari se u vakumu u željeni derivat butanove kiseline, koji se koristi u sleduJoj fazi bez daljeg preči2čavanja (5 g., uljo, ca. 99% prinos).
- 28 PREMER 17
Cl3—(is) (2, 4-dihlorofonil)-1,2,3, <-tetrnhidro1-r.aftallnmin hlorhidrat
Ha eličan način sa onim koji je opisan u Primeni 15, napravljeno je imenovano jedinjenje (cla-racemat, t.t. 280~209°C iz 2, 4-dlhlorobenzofenona.
PRIMER 18
Cin- (IS) (IR) «li,H-dinotil*4- (J-trifluoromotilfanil)-1,2,3, 4tetraliidro-1-naftnlinam.in malcat ............. .. ..
- 29 Na «Humu način e a onim u Primeru 7 Λ-D napravljeno jo Imenovano jedinjenje (cis-raceraat) iz 3-trifluorox.iotil-benzofenona (t.t. 120-12l°C., 1/4 laola lijO n?, Mol imenevariog jedinjenja, elementarna anliza izr&u.s 62.79% C; 5.61% U; 3.1G3 U/ nadjenot 62.97% C; 5.49% Π; 3.11% Ii) · Uneato faze 713, koriščsn jo sledeči postupak:
E) Naslovno jedinjenje (Cis-raccmt).
Rastvor 4-(3-trifiuoroiiifetilfenil)-alfa-totralonn (3.0 g«, 0.010 mola) u toluolu (5Q ml.) trutira ee, pod hladjenjem na lede nora kupatilu, aa dimetilarainora (3 jul., 0.045 mola) i satira sa titan-tetrahloridora (dodavsnjo ukapavanjem, 1*2 ral., 0.011 mola). Reakciona smeša ea tada meša 16 časova na sobnoj temperaturi, filtruje ae i inpari u vskunu tako da se dobiva sirovi čvrst
3,4-dihidro-l-dinotilamino-4-aril£»ai;talin · Sirovi «namin se doda na smešu glacljalne sirčotna kiseline (5 ral.), nntrijunborhidrida (1.3 g., 0*034 raola) i tetrahidrofurana (50 ral*), i dobivena smeša »e meša 3 časa na sobnoj teranai-aturi. Roakciona smaSa ee tada ispari u vakumu do uljaafce supstance, koja ca tretira ea vodom (100 ml.) i ekstrahuje sa etrom (200 ral.). Etaraki ekstrakt as suši (IlgSO^), filtruje i lepari u vakumu do ulja. Ulje se kromatografije na silika golu, koriščenjem 0.5% dietilamin/heksnnskog rastvarača za eluiranje, tako da ee odvojo gls- i trans- lzomari. Clo-lzoraer je eluiran prvi,
Eluiran« frakcije so ispnr« u vakumu, rastvore no nekoliko puta u metanolu i ponovo se ispare u vakumu do ulja (0.99 g.). Ulje se rastvori u metanolu (15 ml.) i metanolni rastvor se tretira ea maleinskora kinelinera (0.36 g., 0.0031 mola), zagreva ae da ee rastvori kiselina i tada se ispari u vakumu do polučvrste supstance, koja eo kristališe raetvaranjem u etilacetatu i zatim dodavanjem etra (C.SO g., 3.8% prinos) *
PRIMERI 19-21
Ha eilčan način aa onim kao žito Jo opisano u Priianru 22 napravljena au »Jededn jedinjenja (cis-racGmatl) iz odgovara judo supatituiaaniU benzofononui
I τη β
β •H
H
0)
Ώ
S
CM n
β
N
-H
H β
β
C k
(O
4J β
d) tiP
O β
Φ •Γ1
τ) (ΰ ft
K) β
k
N
H
S)
o.
β λ:
ω h β β Η φ a
Η Μ 0 0 in
CM
CM o
m m1 'S' co
CM co in co m
CM m
co
CM
CM •M*
CO m n* co in m
r~ m co
M1 •M* n
co σι n
m* co υ
X •
Μ* Ο Ο CM Μ· X
X Μ*
Μ·
Ο m • · (Ό rM fa Ο X X ο σ
CM (Μ X X σ οο . ι—) ι—I ο υ co co CM
ΓΠ m
in r~
CM in rr>
v in co m
Γ m
»—1 00 •5Γ in χ
η
Ο
X m
X ο
•
CN r-4 υ
X σ
γ-Ι
X rH υ
CM ο
CM
I
XI co υ υ ο χ! χ χ u μ φ
Ιο k k fM« σ ο ττ- , CM CM
- 32 B60S^to 339*443

Claims (9)

  1. PATENTNI ZAHTEVI
    1. Postupak za dobivanje derivata cis-4-fenil-1,2,3/4-tetrahidro-1 naftalinamina formule :
    i njihovih farmaceutski prihvatljivih adicionlh soli ea kinalina ma, pri čemu ee u formuli
    Rj bira iz grupo koja sadrži vodonik. i normalni alkil od 1 do 3 ugljenikova atoma, &2 j® normalni alkilsod 1 do 3 ugljenikova atoma,
    X
    X i Ϊ bu svaki izabrani ia grupe koja sadrži vodonik, fluoro, hloro, bromo, trifluorometil i cijano, pri čemu eo najmanje jede od X i Ϊ razlikuje od vodonika, i
    W e® bira iz grupe koja nadrži vodonik, fluoro, hloro, bromo, trifluorometil i alkoksi od 1 dc 3 ugljenikova atoma, naznačen time,' što se kondenzuje supstituisani tetralonski derivat formule :
    II
    - 33 u kojoj su X, Y i W kao što je definisano ranije,
    Sa aminom formule u prisustvu kiselog katalizatora tako da se dobiva, kada je R^ vodonik, intermedijer formule iii kada je Ry normalni alkil, intermedijer formule i onda se intermedijeri III i IV redukuju, tako da se dobiva smeša cisi trans-izomernih baza formule I, koja se konačno podvrgava razlaganju tako da se odvoji željena cis-izomema baza formule (I) koja se, opoiono, prevede u farmaceutski prihvatljivu adicionu so sa kiselinom.
  2. 2. , Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, Sto je R^ vodonik iii metil, Rj je metil a 3 se bira iz grupe koja oadrži 3-hloto] fenil, 4-hlorofenil, 3-trifluorometilfenil, 4-trifluorometilfenil,
  3. 3,4-dihlorofenil, 3-bromofenil, 4-bormofenil i 3-trifluoromotil4-hlorofenil·
    - 34 t <· t
    * 3, Postupak prema Zahtovu 2, naznačen tirno, Sto jo W vodonik.
  4. 4. Postupak prema Zahtevu 3, naznačen time, Što se z bira iz grupe koja sadrži 3,4-dihlorofenil, 3-tri£luorometil£enil, 4-hlorofenil, 4-bromo£onil i 3-trif luorotnetil-4-hlorofenil.
  5. 5. Postupak prema Zahtevu 2, naznačen time, Što je Rj vodonik
  6. 6. Postupak prema Zahtevu 5, naznačen time, Sto je W vodonik a Z je 3,4-dihlorofenil.
  7. 7. Postupak prema Zali te vu 5, naznačen time, a Z je 3-trifluorometilfonil.
    Sto je W vodonik v
  8. 8. Postupak prema Zahtevu 3, a Z je 3,4-dihlorofenil.
    naznačen time,
    Sto je Rj metil
  9. 9. Postupak prema Zahtevu 3, naznačen time, što je Rj metil a Z je 3-trifluorometilfenil.
SI8012798A 1979-11-01 1980-10-31 Antidepresantni derivati cis-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalinamina SI8012798A8 (sl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/090,240 US4536518A (en) 1979-11-01 1979-11-01 Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine
YU2798/80A YU41951B (en) 1979-11-01 1980-10-31 Process for obtaining cis-4-phenyl01,2,3,4-tetrahydro-1-naphthaleneamine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI8012798A8 true SI8012798A8 (sl) 1994-12-31

Family

ID=22221931

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI8012798A SI8012798A8 (sl) 1979-11-01 1980-10-31 Antidepresantni derivati cis-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalinamina
SI8310672A SI8310672A8 (en) 1979-11-01 1983-03-21 Process for the production of cis-4-fenil-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamine derivates.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI8310672A SI8310672A8 (en) 1979-11-01 1983-03-21 Process for the production of cis-4-fenil-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamine derivates.

Country Status (38)

Country Link
US (1) US4536518A (sl)
EP (1) EP0030081B1 (sl)
JP (1) JPS605584B2 (sl)
KR (2) KR840002001B1 (sl)
AT (1) ATE2668T1 (sl)
AU (1) AU517357B2 (sl)
BA (2) BA97150B1 (sl)
BG (1) BG60333B2 (sl)
CA (1) CA1130815A (sl)
CS (4) CS238609B2 (sl)
DD (2) DD155615A5 (sl)
DE (2) DE19775012I2 (sl)
DK (1) DK153390C (sl)
EG (1) EG15527A (sl)
ES (2) ES496443A0 (sl)
FI (1) FI68806C (sl)
GR (1) GR70781B (sl)
HK (1) HK82284A (sl)
HR (2) HRP930199B1 (sl)
HU (1) HU182224B (sl)
IE (1) IE50395B1 (sl)
IL (1) IL61374A (sl)
IN (2) IN159643B (sl)
LU (1) LU88330I2 (sl)
LV (2) LV5456A3 (sl)
MX (1) MX5980E (sl)
MY (1) MY8500326A (sl)
NL (1) NL940018I1 (sl)
NO (2) NO148996C (sl)
NZ (1) NZ195407A (sl)
PH (1) PH17319A (sl)
PT (1) PT72004B (sl)
SG (1) SG56584G (sl)
SI (2) SI8012798A8 (sl)
SU (2) SU1014467A3 (sl)
UA (2) UA6311A1 (sl)
YU (2) YU41951B (sl)
ZA (1) ZA806726B (sl)

Families Citing this family (171)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8004002L (sv) * 1980-05-29 1981-11-30 Arvidsson Folke Lars Erik Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat
US4777288A (en) * 1987-06-11 1988-10-11 Pfizer Inc. Process for preparing a 4,4-diphenylbutanoic acid derivative
US4839104A (en) * 1987-06-11 1989-06-13 Pfizer, Inc. Process for preparing sertraline intermediates
FR2623802B1 (fr) * 1987-11-26 1990-05-04 Lucien Laboratoires Derives d'amino-4 trifluoromethyl-1 tetralines. leur preparation et leur application en therapeutique
US4855500A (en) * 1988-05-04 1989-08-08 Pfizer Inc. Process for preparing a ketimine
FR2632633B1 (fr) * 1988-06-08 1991-04-05 Delalande Sa Procede de preparation de 4-aryl-1-tetralones
US4981870A (en) * 1989-03-07 1991-01-01 Pfizer Inc. Use of 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine derivatives in the treatment of psychosis, inflammation and as immunosuppressants
US4940731A (en) * 1989-08-30 1990-07-10 Pfizer Inc. Method of treating premature ejaculation using sertraline
ATE96999T1 (de) * 1989-08-30 1993-11-15 Pfizer Verwendung von sertralin zur behandlung von abhaengigkeiten von chemischen stoffen.
US5130338A (en) * 1989-08-30 1992-07-14 Pfizer Inc. Method of treating chemical dependencies using sertraline
US4962128A (en) * 1989-11-02 1990-10-09 Pfizer Inc. Method of treating anxiety-related disorders using sertraline
FR2665443B1 (fr) * 1990-08-03 1992-11-06 Lucien Laboratoires Derives d'amino-4-methyl-1-tetralines, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5082970A (en) * 1991-03-06 1992-01-21 Pfizer Inc. Process for recycling amine isomer
GB9114947D0 (en) * 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline
GB9114948D0 (en) * 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline intermediates
US5196607A (en) * 1992-02-14 1993-03-23 Pfizer Inc. Process for preparing ketone enantiomer
US5248699A (en) * 1992-08-13 1993-09-28 Pfizer Inc. Sertraline polymorph
US5288916A (en) * 1993-03-25 1994-02-22 Bend Research, Inc. Enantiomeric resolution of 4-(3,4-dichlorophenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenone
DK0724552T3 (da) * 1993-11-30 1997-12-22 Pfizer Fremgangsmåde til fremstilling af chiralt tetralon
US5597826A (en) 1994-09-14 1997-01-28 Pfizer Inc. Compositions containing sertraline and a 5-HT1D receptor agonist or antagonist
US6410794B1 (en) 1994-12-16 2002-06-25 Uop Llc Process for preparation of pharmaceutically desired chiral tetralone from tetralones
US6455736B1 (en) 1994-12-16 2002-09-24 Uop Llc Process for preparation of pharmaceutically desired sertraline and sertraline analogs
AU5966196A (en) * 1995-06-08 1997-01-09 Eli Lilly And Company Methods of treating cold and allergic rhinitis
US6548084B2 (en) * 1995-07-20 2003-04-15 Smithkline Beecham Plc Controlled release compositions
DE69607904T2 (de) * 1995-08-16 2000-10-05 Eli Lilly And Co., Indianapolis Potenzierung von Serotonin-Wirkstoffresponz
US5734083A (en) * 1996-05-17 1998-03-31 Torcan Chemical Ltd. Sertraline polymorph
HU222341B1 (hu) * 1996-12-18 2003-06-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Eljárás sertralin előállítására és az eljárásban alkalmazott intermedier
TW403740B (en) * 1997-06-10 2000-09-01 Novartis Ag Novel crystal modifications of the compound 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide
IL152330A0 (en) * 1997-07-01 2003-05-29 Pfizer Sertraline salts and sustained-release dosage forms of sertraline
US20040208926A1 (en) * 1997-07-01 2004-10-21 Pfizer Inc Solubilized sertraline compositions
US20030133974A1 (en) * 1997-07-01 2003-07-17 Curatolo William John Encapsulated solution dosage forms of sertraline
DE69713353D1 (de) * 1997-12-11 2002-07-18 Torcan Chemical Ltd Sertralin-Polymorph mit verbesserter Wasserlöslichkeit
IN191358B (sl) * 1998-01-16 2003-11-29 Pfizer Prod Inc
WO1999046233A1 (fr) * 1998-03-09 1999-09-16 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Derives de l'alcool benzylique
HUP0101322A3 (en) * 1998-03-18 2002-06-28 Ciba Sc Holding Ag Process for the cis-selective catalytic hydrogenation of cyclohexylidenamines
FR2777000B1 (fr) * 1998-04-01 2002-09-27 Catalys Procede de preparation de la sertraline racemique
ES2188095T3 (es) 1998-04-15 2003-06-16 Pfizer Prod Inc Carboxamidas heterociclicas.
US6054614A (en) * 1998-04-23 2000-04-25 Ciba Specialty Chemicals Corporation Process for the preparation of tetralone imines for the preparation of active pharmaceutical compounds
HU226423B1 (en) * 1998-05-05 2008-12-29 Egis Gyogyszergyar Nyrt Process for producing a 1(2h)-naphtalene-1-ylidene derivative
HU226424B1 (en) * 1998-05-05 2008-12-29 Egis Gyogyszergyar Nyrt Process for producing enantiomer mixture for preparation of sertraline
IN182588B (sl) 1998-05-12 1999-05-08 Sun Pharmaceutical Ind Ltd
DE19830201A1 (de) * 1998-07-07 2000-01-13 Boehringer Ingelheim Pharma Mittel mit antidepressiver Wirkung
PL348119A1 (en) * 1998-10-13 2002-05-06 Pfizer Prod Inc Sertraline oral concentrate
US6727283B2 (en) 1998-10-13 2004-04-27 Pfizer Inc. Sertraline oral concentrate
IL132500A0 (en) 1998-10-29 2001-03-19 Pfizer Prod Inc Stereoselective microbial reduction of a racemic tetralone
AU1031500A (en) * 1998-11-03 2000-05-22 Dandy A/S Sucrose fatty acid esters for use as increased release of active ingredients
US6518284B2 (en) * 1998-11-18 2003-02-11 Faes, Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos S.A. 4-substituted piperidines
EP1133459B1 (en) * 1998-11-27 2006-01-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Sertraline hydrochloride form v
US6500987B1 (en) * 1998-11-27 2002-12-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Sertraline hydrochloride polymorphs
EP1634865A1 (en) * 1998-11-27 2006-03-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Sertraline hydrochloride polymorphs
ES2245639T3 (es) * 1999-03-01 2006-01-16 Pfizer Inc. Compuestos 1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenamina utiles en terapia.
US6245782B1 (en) 1999-05-17 2001-06-12 Heartdrug Research L.L.C. Methods of inhibiting platelet activation with selective serotonin reuptake inhibitors
US6593496B1 (en) 1999-06-09 2003-07-15 Pfizer Inc Process for preparing sertraline from chiral tetralone
MXPA02000867A (es) * 1999-07-29 2002-07-30 Ciba Sc Holding Ag Proceso para la hidrogenacion catalitica cis selectiva de ciclohexilidenaminas.
US6495721B1 (en) * 1999-08-09 2002-12-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Sertraline hydrochloride Form II and methods for the preparation thereof
IN185109B (sl) * 1999-09-01 2000-11-18 Torrent Pharmaceuticals Ltd
DK174219B1 (da) * 1999-10-27 2002-09-30 Gea Farmaceutisk Fabrik As Forbedret syntese af racemisk sertralin
US7442838B2 (en) * 1999-10-29 2008-10-28 Ciba Specialty Chemicals Corp. Polymorphic forms of sertraline hydrochloride
TWI260315B (en) * 1999-10-29 2006-08-21 Ciba Sc Holding Ag Polymorphic forms of sertraline hydrochloride
US20050119351A1 (en) * 1999-10-29 2005-06-02 Van Der Schaaf Paul A. Polymorphic forms of sertraline hydrochloride
WO2001036377A1 (en) 1999-11-16 2001-05-25 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Process for the preparation of ketimines
WO2001036378A1 (en) * 1999-11-16 2001-05-25 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Process for the preparation of ketimines
US6380200B1 (en) 1999-12-07 2002-04-30 Pfizer, Inc. Combination of aldose reductase inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment of diabetic complications
AU780771B2 (en) * 1999-12-21 2005-04-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel sertraline hydrochloride polymorphs, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them
EP1239839A2 (en) 1999-12-23 2002-09-18 Pfizer Products Inc. Hydrogel-driven layered drug dosage form comprising sertraline
IN187170B (sl) 2000-01-04 2002-02-23 Sun Pharmaceutical Ind Ltd
CN1232481C (zh) * 2000-03-14 2005-12-21 特瓦制药工业有限公司 制备(+)－顺－舍曲林的方法
AU2001257022B2 (en) * 2000-04-13 2005-02-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Abeta 42 lowering agents
IN192343B (sl) * 2000-05-26 2004-04-10 Ranbaxy Lab Ltd
US6630504B2 (en) 2000-08-31 2003-10-07 Pfizer Inc. Phenoxyphenylheterocyclyl derivatives as SSRIs
DE60119047D1 (de) * 2000-08-31 2006-06-01 Pfizer Phenoxyphenylheterozyklen als Serotonin-Wiederaufnahmehemmer
US6482440B2 (en) 2000-09-21 2002-11-19 Phase 2 Discovery, Inc. Long acting antidepressant microparticles
US6645946B1 (en) 2001-03-27 2003-11-11 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Delivery of a therapeutic agent in a formulation for reduced toxicity
EP1397343A1 (en) * 2001-05-31 2004-03-17 Orion Corporation Fermion Process for preparing sertraline hydrochloride polymorphic form ii
US6723878B2 (en) 2001-06-15 2004-04-20 Orion Corporation Fermion Method for preparing sertraline
EP1401800A1 (en) * 2001-06-15 2004-03-31 Orion Corporation Fermion A novel process for the preparation of (is-cis) -4-(3, 4-dichlorophenyl) -1, 2, 3, 4 - tetrahydro-n-methyl-1-naphthalenamine
EP1434763B1 (en) * 2001-10-12 2018-01-17 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamyl vasopressin v1a antagonists
CN1649614A (zh) 2002-02-22 2005-08-03 新河药品股份有限公司 活性剂传递系统和保护及施用活性剂的方法
AU2003251290A1 (en) * 2002-04-29 2003-11-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparation of polymorphic form ii of sertraline hydrochloride, pharmaceutical formulations and methods of administration thereof
AU2003254475A1 (en) * 2002-07-29 2004-02-16 Cipla Limited Sertraline
RU2310647C2 (ru) * 2002-11-07 2007-11-20 Торрент Фармасьютикалз Лтд Способ получения полиморфной формы гидрохлорида сертралина
US20040131672A1 (en) * 2003-01-07 2004-07-08 Nilobon Podhipleux Direct compression pharmaceutical composition containing a pharmaceutically active ingredient with poor flowing properties
EP1603548A4 (en) * 2003-02-05 2007-10-10 Myriad Genetics Inc COMPOSITION AND METHOD FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISORDERS
WO2004087732A2 (en) * 2003-03-11 2004-10-14 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of (1s, 4s)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-n-methyl-1-naphthylamine
TW200503991A (en) * 2003-04-14 2005-02-01 Teva Pharma Hydrogenation of imine intermediates of sertraline with catalysts
JP2007502329A (ja) * 2003-05-23 2007-02-08 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド セルトラリン組成物
US20050070577A1 (en) * 2003-07-03 2005-03-31 Pfizer Inc. Compositions containing a serotonin selective reuptake inhibitor and a 5-HT2A receptor antagonist
KR20060040676A (ko) * 2003-07-11 2006-05-10 미리어드 제네틱스, 인크. 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제학적 방법, 투약 방법및 제형
US7189876B2 (en) * 2003-07-15 2007-03-13 Recordati Industria Chimica E Farmaceutica S.P.A. Methods for preparing sertraline hydrochloride polymorphs
EP1646605A1 (en) * 2003-07-15 2006-04-19 Recordati Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A. Sertraline hydrochloride form ii and methods for the preparation thereof
HU227495B1 (en) * 2003-07-21 2011-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Process for producing of imine intermediate
EP1660432A2 (en) * 2003-09-05 2006-05-31 Teva Pharmaceutical Industries Limited A recycling process for preparing sertraline
BRPI0414343A (pt) 2003-09-12 2006-11-07 Pfizer combinações que compreendem ligantes de alfa-2-delta e inibidores da reabsorção de serotonina/noradrenalina
KR20060087560A (ko) * 2003-09-12 2006-08-02 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 알파-2-델타 리간드 및 ｓｓｒｉ 및/또는 ｓｎｒｉ를포함하는 우울증 및 불안 장애 치료용 조합물
AU2004283196B2 (en) * 2003-09-17 2011-08-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. Fused heterocyclic compounds
RU2376279C2 (ru) * 2003-11-04 2009-12-20 Сипла Лимитед Способ получения полиморфов ингибитора повторного захвата серотонина (варианты)
WO2005051488A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Combination of dopamine agonists and monoamine reuptake inhibitors
ES2347152T3 (es) * 2003-11-26 2010-10-26 Pfizer Products Inc. Derivados de aminopirazol como inhibidores de gsk-3.
CA2548917C (en) 2003-12-11 2014-09-23 Sepracor Inc. Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression
US20070293538A1 (en) * 2004-04-13 2007-12-20 Myriad Genetics, Incorporated Pharmaceutical Composition And Methods For Treating Neurodegenerative Disorders
WO2005102366A2 (en) * 2004-04-19 2005-11-03 Philip Maxwell Satow Lithium combinations, and uses related thereto
EP1742535A4 (en) * 2004-05-06 2008-10-15 Cydex Pharmaceuticals Inc MASTER TASTE PREPARATIONS CONTAINING SERTRALINE AND SULFOALKYLETHER CYCLODEXTRIN
PE20060437A1 (es) 2004-06-18 2006-06-08 Novartis Ag COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020853A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
US7345201B2 (en) * 2005-02-23 2008-03-18 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing sertraline
JP2008534504A (ja) 2005-03-22 2008-08-28 アゼヴァン ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 月経前障害を治療するためのβラクタミルアルカン酸
JP2006265169A (ja) * 2005-03-24 2006-10-05 Tokuyama Corp アルキリデンコハク酸化合物の製造方法
GB0507090D0 (en) * 2005-04-07 2005-05-11 Sandoz Ag Process for preparing polymorphic form ll of sertraline hydrochloride
GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
TW200716595A (en) * 2005-04-22 2007-05-01 Wyeth Corp Chromane and chromene derivatives and uses thereof
GT200600165A (es) * 2005-04-22 2007-03-14 Derivados dihidrobenzofuranos y usos de los mismos
MX2007013021A (es) * 2005-04-22 2008-01-11 Wyeth Corp Derivados de benzofuranil-alcanamina y usos de los mismos como agonistas de 5-ht2c.
AR056980A1 (es) 2005-04-22 2007-11-07 Wyeth Corp Derivados de dihidrobenzofurano, composiciones farmaceuticas, y uso de los mismos
US20060252825A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-09 Wyeth Crystal forms of {[(2r)-7-(2,6-dichlorophenyl)-5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl]methyl}amine hydrochloride
EP1885683A2 (en) * 2005-06-03 2008-02-13 Hetero Drugs Limited A highly stereoselective synthesis of sertraline
WO2007008317A2 (en) * 2005-06-09 2007-01-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparation of sertraline hydrochloride form i
NZ561375A (en) * 2005-06-27 2011-06-30 Biovail Lab Int Srl Bupropion hydrobromide, and crystalline forms, compositions, and uses of this compound
CA2614289A1 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Braincells, Inc. Methods for identifying agents and conditions that modulate neurogenesis
US20070015832A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-18 Myriad Genetics, Incorporated Methods of treating overactive bladder and urinary incontinence
SI1910346T1 (sl) 2005-07-19 2019-08-30 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Antagonist beta-laktamil fenilalalina, cisteina in serin vasopresina
US7598255B2 (en) * 2005-08-04 2009-10-06 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
JP5438975B2 (ja) * 2006-01-06 2014-03-12 サノビオン ファーマシューティカルズ インク テトラロン系モノアミン再取り込み阻害剤
US20070213562A1 (en) * 2006-01-23 2007-09-13 Ami Zoran Recycling process for preparing sertraline
FR2912057B1 (fr) * 2007-02-07 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Composition pharmaceutique contenant en association le saredutant et un inhibiteur selectif de la recapture de la serotonine ou un inhibiteur de la recapture de la serotonine/norepinephrine
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
CA2644662A1 (en) * 2006-03-24 2007-10-04 Wyeth New therapeutic combinations for the treatment of depression
WO2007119247A2 (en) * 2006-04-17 2007-10-25 Unichem Laboratories Limited Improved manufacturing procedure for the preparation of polymorphic form ii of cis-(1s)-n-methyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthleneamine hydrochloride (sertraline hydrochloride)
TR200808115T1 (tr) * 2006-04-28 2009-03-23 Sandoz Ag 4(S,R)-(3,4-diklorofenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalin-l-ilid n]metilamin'ın Hazırlanması için Proses.@
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
US7858611B2 (en) * 2006-05-09 2010-12-28 Braincells Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7518019B2 (en) * 2006-06-01 2009-04-14 Hetero Drugs Limited Processes for preparing sertraline hydrochloride crystalline forms
US20100279990A1 (en) * 2006-06-13 2010-11-04 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Antiproliferative compounds, compositions and methods of use
US7893053B2 (en) * 2006-06-16 2011-02-22 Theracos, Inc. Treating psychological conditions using muscarinic receptor M1 antagonists
WO2008006099A2 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Myriad Genetics, Inc. Treatment of psychiatric disorders
TW200817003A (en) * 2006-07-31 2008-04-16 Sanofi Aventis Pharmaceutical composition comprising, in combination, saredutant and a selective serotonin peuptake inhibitor or a serotonin/norepinephrine reuptake inhibitor
US20060257475A1 (en) * 2006-08-17 2006-11-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stable Sertraline Hydrochloride Formulation and Method
JP2010502722A (ja) 2006-09-08 2010-01-28 ブレインセルス，インコーポレイティド ４−アシルアミノピリジン誘導体を含む組み合わせ
US20100016274A1 (en) * 2006-09-14 2010-01-21 Koppel Gary A Beta-lactam cannabinoid receptor modulators
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
FR2909376A1 (fr) * 2006-11-30 2008-06-06 Cerep Sa Procedes de preparation de la desmethulsertraline ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables
WO2008083204A2 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by melatoninergic ligands
AU2008204800A1 (en) * 2007-01-11 2008-07-17 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis with use of modafinil
CA2594198A1 (en) * 2007-07-20 2009-01-20 Apotex Pharmachem Inc. A novel process for the preparation of sertraline hydrochloride form ii
US20090062399A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched sertraline
US20110034565A1 (en) 2008-04-18 2011-02-10 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
EP2291181B9 (en) 2008-04-18 2013-09-11 University College Dublin National University Of Ireland, Dublin Captodiamine for the treatment of depression symptoms
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US9260413B2 (en) * 2010-03-04 2016-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of catechol O-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders
EP2380595A1 (en) 2010-04-19 2011-10-26 Nlife Therapeutics S.L. Compositions and methods for selective delivery of oligonucleotide molecules to specific neuron types
WO2011163231A2 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Theracos, Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes
US9376424B2 (en) 2010-07-01 2016-06-28 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating post traumatic stress disorder
KR20140045925A (ko) 2011-03-17 2014-04-17 루핀 리미티드 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 방출조절형 약제학적 조성물
KR101340270B1 (ko) * 2011-11-10 2013-12-10 보령제약 주식회사 (+)-시스-서트랄린의 선택적인 제조방법
CN104603110B (zh) * 2012-10-18 2016-08-31 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为mGluR5受体活性的调节剂的乙炔基衍生物
US9802925B2 (en) 2014-03-28 2017-10-31 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating neurodegenerative diseases
WO2015193921A1 (en) 2014-06-20 2015-12-23 Council Of Scientific And Industrial Research An organocatalytic asymmetric synthesis of antidepressants
EP3180340B1 (en) * 2014-08-11 2018-10-10 Hydra Biosciences, Inc. Pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1h,3h)-dione derivatives
EP3180337B1 (en) * 2014-08-11 2018-10-10 Hydra Biosciences, Inc. Pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,4(1h,3h)-dione derivatives
WO2016023831A1 (en) * 2014-08-11 2016-02-18 Hydra Biosciences, Inc. Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine-2,4(3h,5h)-dione derivatives
WO2016023832A1 (en) * 2014-08-11 2016-02-18 Hydra Biosciences, Inc. Thieno- and furo[2,3-d]pyrimidine-2,4[1h,3h]-dione derivatives as trpc5 modulators for the treatment of neuropsychiatric disorders
WO2017053459A1 (en) 2015-09-21 2017-03-30 S.C. Johnson & Son, Inc. System for mixing and dispensing
AU2018333051B2 (en) 2017-09-15 2024-03-21 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating brain injury
WO2020043716A1 (en) 2018-08-27 2020-03-05 Katholieke Universiteit Leuven Pharmacological targeting of de novo serine/glycine synthesis

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2887509A (en) * 1956-11-05 1959-05-19 Lilly Co Eli Hydroxybenzoyl benzoate salt of beta-(o-chlorophenyl)-beta-hydroxyethyl isopropylamine
US3704323A (en) * 1969-12-23 1972-11-28 Squibb & Sons Inc Indane derivatives
US4029731A (en) * 1974-11-06 1977-06-14 Pfizer Inc. Aminophenyltetralin compounds
US4045488A (en) * 1974-11-06 1977-08-30 Pfizer Inc. Aminophenyltetralin compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NL940018I1 (nl) 1994-10-17
IN159643B (sl) 1987-05-30
HRP930199B1 (en) 1996-02-29
LV5457A3 (lv) 1994-03-10
KR840002000B1 (ko) 1984-10-27
ZA806726B (en) 1981-10-28
KR830004202A (ko) 1983-07-06
HRP931527B1 (en) 1996-04-30
EP0030081A1 (en) 1981-06-10
CS238609B2 (en) 1985-12-16
ES8201949A1 (es) 1982-01-16
IL61374A (en) 1983-10-31
FI68806B (fi) 1985-07-31
PT72004B (en) 1981-08-31
IE802259L (en) 1981-05-01
DK153390B (da) 1988-07-11
EG15527A (en) 1987-04-30
CS238617B2 (en) 1985-12-16
ES506892A0 (es) 1982-09-01
FI68806C (fi) 1985-11-11
SI8310672A8 (en) 1996-04-30
NO148996C (no) 1984-01-25
JPS605584B2 (ja) 1985-02-12
UA6311A1 (uk) 1994-12-29
UA6301A1 (uk) 1994-12-29
BA97150B1 (bs) 1998-12-28
CS238618B2 (en) 1985-12-16
IE50395B1 (en) 1986-04-16
ATE2668T1 (de) 1986-03-15
HK82284A (en) 1984-11-09
ES8207123A1 (es) 1982-09-01
YU41951B (en) 1988-02-29
US4536518A (en) 1985-08-20
IN159644B (sl) 1987-05-30
KR840002001B1 (ko) 1984-10-27
BG60333B2 (bg) 1994-11-30
YU279880A (en) 1983-09-30
EP0030081B1 (en) 1983-03-02
NO1996011I1 (no) 1996-09-24
DD155615A5 (de) 1982-06-23
LU88330I2 (fr) 1994-05-04
MY8500326A (en) 1985-12-31
BA97149B1 (bs) 1998-12-28
SU1014467A3 (ru) 1983-04-23
AU6389780A (en) 1981-05-07
YU42846B (en) 1988-12-31
DK395280A (da) 1981-05-02
NO803258L (no) 1981-05-04
ES496443A0 (es) 1982-01-16
GR70781B (sl) 1983-03-23
AU517357B2 (en) 1981-07-23
YU67283A (en) 1983-10-31
FI803398L (fi) 1981-05-02
CA1130815A (en) 1982-08-31
PH17319A (en) 1984-07-20
NO148996B (no) 1983-10-17
DE19775012I2 (de) 2001-02-08
MX5980E (es) 1984-09-12
SU1034602A3 (ru) 1983-08-07
LV5456A3 (lv) 1994-03-10
IL61374A0 (en) 1980-12-31
DD203045A5 (de) 1983-10-12
HU182224B (en) 1983-12-28
DE3062225D1 (en) 1983-04-07
CS354291A3 (en) 1992-12-16
JPS5686137A (en) 1981-07-13
DK153390C (da) 1988-12-05
SG56584G (en) 1985-03-08
NZ195407A (en) 1984-05-31
PT72004A (en) 1980-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI8012798A8 (sl) Antidepresantni derivati cis-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalinamina
US4556676A (en) Antidepressant derivatives of trans-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine
CA1093553A (en) Novel 4-amino-4-arylcyclohexanones and their ketals
JPS5989660A (ja) １−フエニル−２−ピペリジノアルカノ−ル誘導体
IL36237A (en) Substituted benzylimidazolidinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
TW200819122A (en) Chemical compounds
AT394552B (de) Verfahren zur herstellung des neuen n-(2-(4-fluor-phenyl)-1-methyl)-aethyl-n-methyl- propinylamin und isomeren und salzen desselben
BE898278A (fr) Benzoxazines antipsychotiques.
CS225850B2 (en) Process for preparing new r,r-n-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-phenylpropylamines
GB1576007A (en) Hypolipidaemic compositions
CA1078385A (en) 1,4-ethano-6-oxo-octahydro-quinoline and 6-oxa-1-aza tricyclododecan-5-one compounds
FR2467840A1 (fr) Acides benzoyl-3 nitro-2 phenylacetiques et sels metalliques, amides et esters correspondants utiles notamment comme medicaments anti-inflammatoires compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant et procedes et intermediaires pour leur preparation
FR3082M (sl)
EP0005300A1 (en) Substituted 8-hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them
JPS63141965A (ja) ３，４−ジフエニルピペリジン誘導体
KR840002020B1 (ko) 트랜스-4-페닐-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 유도체의 제조방법
HU188170B (en) Process for producing 3-square bracket-2-bracket-tetra-or hexahydro.4-pyridyl-bracket closed-ethyl-s uare bracket closed-indola derivatives
US3470300A (en) Compositions and methods for relaxing skeletal muscles with o-substituted benzocyclobutenyl ketone oximes
IL29176A (en) Benzylpyridinium compounds,their preparation and pharmaceutical preparations containing them
FR2464251A1 (fr) Nouvelles 4-(4-cinnamoyl-1-piperidino)butyrophenones, utiles notamment comme agents antipsychotiques, et leur procede de preparation
GB2057444A (en) Piperidinobutyrophenones
US5610161A (en) Therapeutic agents
JPH08500817A (ja) テトラヒドロ−およびペルヒドロイソキノリン−誘導体およびこれを含有する治療剤
BE738883A (en) Antidepressant oxazolo-isoquinolines
CS216504B2 (cs) Způsob výroby derivátů 3-(2-hydroxy-4-subst.fenyl) cykloalkanonů a cykloalkanolů