CS216504B2 - Způsob výroby derivátů 3-(2-hydroxy-4-subst.fenyl) cykloalkanonů a cykloalkanolů - Google Patents

Abstract

Vynález se týká způsobu výroby derivátů 3- (2-hydroxy-4-subst.fenyl) cykloalkanonů a cykloalkanolů obecného vzorce odštěpením chránicí skupiny fenolické hydroxylové funkce z odpovídající sloučeniny známým způsobem.

Description

Vynález se týká způsobu výroby určitých cykloalkanonů, cykloalkanolů a jejich nenasycených derivátů s 5 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylovém kruhu, obsahujících v poloze 3 2-hydroxy-4-(Z-W-substituovanou)fenylovou skupinu, kde Z znamená alkylenovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce

-(alki)_m—O— (alk₂)_n- , v němž každý ze symbolů man má hodnotu 0 nebo 1 a každý ze symbolů (alkij a (alka) představuje alkylenovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku, s tím, že součet atomů uhlíku ve zbytcích (alkij + (alka) není vyšší než 13 a W znamená atom vodíku, fenylovou skupinu, chlorfenylovou skupinu, fluorfenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu.

Shora uvedené produkty jsou užitečné jako činidla k ovlivňování centrální nervové soustavy, zejména jako analgetika, trankvilizační činidla, sedativa a prostředky proti stavům úzkosti u savců, včetně lidí, nebo/a jako antikonvulsiva, diuretika a antidiarrheální činidla pro savce, včetně lidí.

I když je v současné době k dispozici řada analgetik, pokračuje se stále v hledání nových a lepších prostředků, protože neexistuje činidlo vhodné pro léčbu širokého rozsahu bolestivých stavů, které by současně mělo jen minimální vedlejší účinky. Nejobvykleji používaná látka, jíž je aspirin, nemá pro léčbu velkých bolestí žádný praktický význam a mimoto je známo, že vykazuje různé nežádoucí vedlejší účinky. Další analgetika, jako d-propoxyfen, kodein a morfin, jsou návyková. Z výše uvedeného jasně vyplývá potřeba lepšího a účinnějšího analgetika.

Americký patentový spis č. 3 576 887 (27. 04. 71) popisuje řadu l-(l‘-hydroxy)alkyl-2-o-hydroxyfenylcyklohexanových a -cyklohexenových derivátů, sloužících jako meziprodukty pro přípravu 6,6-dialkyltetrahydro- a hexahydrodibenzo[b,d]pyranů, které je možno použít jako depresiva centrálního nervového systému.

Nyní bylo zjištěno, že určité cykloalkanony, cykloalkanoly a jejich nenasycené deriváty, obsahující v poloze 3 2-hydroxy-4-subst.fenylovou skupinu (viz níže uvedený obecný vzorec I), jsou účinné jako činidla k ovlivňování centrálního nervového systému, zejména jako analgetika, trankvilizační činidla, sedativa a prostředky proti stavům úzkosti u savců, včetně lidí, nebo/a jako antikonvulsiva, diuretika a antidiarrheální činidla pro savce, včetně lidí. Vynález rovněž popisuje různé deriváty těchto sloučenin, které ijsou vhodné jako dávkovači formy těchto látek, jakož i meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, včetně způsobu jejich výroby.

Sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci I,

ve kterém

R představuje nasycený nebo nenasycený cykloalkylový zbytek vybraný ze skupiny zahrnující zbytky vzorců I-A, II-A, I-B, II-B, I-C, II-C, I-D a II-D,

(l-AJ (ll-A)

il-B) (11-8/ (I-Cl (ll-C)

(l-D) (ll-D ) v nichž přerušovaná čára představuje popřípadě dvojnou vazbu v některé z naznačených poloh, přičemž v případě přítomnosti dvojné vazby nemůže být přítomen zbytek ve významu symbolu R3,

A znamená atom vodíku a

B představuje hydroxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo alkanoyloxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku ( vzorce série I), nebo

A a B společně (vzorce série II) tvoří oxoskupinu, methylenovou skupinu nebo alkylendioxyskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku,

Ri znamená atom vodíku,

Rz představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,

Rs znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

Rl představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, s tím, že znamená-li Rs methylovou skupinu, představuje Ri atom vodíku,

Z znamená alkylenovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce

-(alki)_m—O—(alk₂j_n- , kde (alki) a (alkzj znamenají vždy alkylenovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku, s tím, že součet atomů uhlíku ve skupinách (alki) + (alkz) není vyšší než 13 a m a n mají vždy hodnotu 0 nebo 1, a

W představuje atom vodíku, pyridylovou skupinu nebo zbytek vzorce kde Wi znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru.

Vynález zahrnuje rovněž farmaceuticky upotřebitelné adiční soli těch sloučenin obecného vzorce I, které obsahují bazické skupiny, s kyselinami. Jako typické příklady takovýchto sloučenin je možno uvést ty látky, v nichž W představuje pyridylovou skupinu. V případě sloučenin obsahujících dvě bazické skupiny jsou pochopitelně možné adiční soli s několika kyselinami. Jako reprezentativní příklady shora zmíněných farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami lze uvést soli s minerálními kyselinami, jako hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty a nitráty, soli s organickými kyselinami, jako citráty, acetáty, sulfosalicyláty, tartráty, glykoláty, soli s kyselinou jablečnou, malonáty, maleáty, pamoáty, salicyláty, stearáty, ftaláty, sukcináty, glukonáty, 2-hydroxy-3-naftoáty, laktáty, soli s kyselinou mandlovou a methansulfonáty.

Sloučeniny podle vynálezu, které ve významu symbolu R obsahují zbytky obecných vzorců II-A až II-D, v nichž A a B společně tvoří oxoskupinu a Ri představuje atom vodíku, existují v roztoku v rovnováze se svými hemiketalovýml formami. Do rozsahu vynálezu spadají jak keto-formy, tak hemiketalové formy takovýchto sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny podle vynálezu obsahující zbytky obecných vzorců IA až ID, v nichž A znamená atom vodíku a B představuje hydroxylovou skupinu, obsahují centra asymetrie v polohách 1, 3 a 4, a v případě, že cykloalkylový zbytek je šestičlenný až osmičlenný, v poloze 5 cykloalkylového zbytku, a mohou pochopitelně obsahovat další centra asymetrie v substituentech v polohách 4 a 5 a v seskupení -Z-W na fenylovém kruhu. Vzhledem ke kvantitativně vyšší biologické účinnosti je výhodné cis-uspořádání mezi substituentem v poloze 1 cykloalkylového kruhu a fenolickým nebo substituovaným fenolickým zbytkem v poloze 3, a trans-uspořádání mezi substituenty v polohách 3 a 4 a substituenty v polohách 4 a 5 na cykloalkylovém kruhu. Z téhož důvodu je rovněž výhodné trans-uspořádání mezi substituenty v polohách 3 a 4 u sloučenin obsahujících zbytky vzorců IIA až IID, v nichž A a B společně tvoří oxoskupinu.

Pro zjednodušení označují shora uvedené vzorce racemické sloučeniny, je však třeba zdůraznit, že pod těmito vzorci se míní i racemické směsi příslušných sloučenin, směsi diastereomerů, jakož i čisté enantiomery a diastereomery. Upotřebitelnost racemických směsí, směsí diastereomerů, jakož i čistých enantiomerů a diastereomerů je dána jejich biologickou účinností, zjišťovanou níže popsanými postupy.

Vzhledem ke své vyšší biologické účinnosti oproti ostatním zde popsaným sloučeninám jsou výhodné ty látky, v nichž R znamená některou ze skupin shora uvedených vzorců IA až ID a IIA až IID, v nichž jeden ze symbolů A a B znamená atom vodíku a druhý hydroxylovou skupinu, resp. v nichž A a B společně tvoří oxoskupinu, Rz představuje atom vodíku nebo shora definovanou alkylovou skupinu, Ri znamená atom vodíku nebo shora definovanou alkanoylovou skupinu, Ri představuje atom vodíku nebo shora definovanou alkylovou skupinu a Z a W mají následující význam:

alkylenová skupina s 8 až 11 atomy uhlíku — alkylenová skupina se 4 až 7 atomy uhlíku — (alkiJm—O—(alk₂)_n· 0 (alkjm—O—[alk₂)_n 0 vodík

pyridyl vodík

Zvlášť výhodnými sloučeninami obecného vzorce I, zejména pak nasycenými cykloalkylderiváty obecného vzorce I, jsou ty shora zmíněné výhodné sloučeniny, v nichž

Ri a Rs znamenají atomy vodíku,

Z představuje skupinu —C(CH3]2(CH2:)6 a W znamená atom vodíku,

Z představuje alkylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku a W znamená fenylovou skupinu,

Z představuje -O-alkylenovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku a W znamená atom vodíku,

Z představuje -O-alkylenovou skupinu se 4 až 5 atomy uhlíku a W znamená fenylovou skupinu,

A představuje atom vodíku a B znamená hydroxyskupinu (cis- a trans-formyj,

A a B společně tvoří oxoskupinu,

Ra představuje atom vodíku, methylovou, propylovou nebo propenylovou skupinu,

Rs znamená atom vodíku a

R4 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu.

Zvlášť výhodné jsou nasycené cykloalkylderiváty obsahující zbytky vzorců IB a IC, v nichž Ri, Ra, Rs, Rí, Z a W mají některý z významů uvedených výše pro výhodné sloučeniny a A a B nezávisle na sobě představu atom vodíku, resp. hydroxylovou skupinu.

Pokud jde o analgetickou účinnost, jsou zvlášť výhodnými látkami ze skupiny shora uvedených výhodných sloučenin ty sloučeniny, v nichž Ra znamená methylovou, propylovou nebo propenylovou skupinu a R3 a R4 představují atomy vodíku.

Nasycené cykloalkylderiváty obecného vzorce I podle vynálezu, v němž Rs znamená atom vodíku, se připravují z příslušného 2-brom-5- (Z-W-substituovaného) fenolu sérií reakcí zahrnující jako první stupeň chránění fenolického hydroxylu zavedením chránící skupiny Q.

Vhodnými chránícími skupinami jsou takové skupiny, které nejsou na závadu následujícím reakcím a které je možno odstraňovat za takových podmínek, jež nevedou k nežádoucím reakcím na jiných místech výše zmíněných sloučenin nebo produktů z nich vzniklých. Jako reprezentativní příklady takovýchto chránících skupin ve významu symbolu Q je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo substituovanou benzylovou skupinu, kde substituentem je například alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu (fluor, chlor, brom nebo jod) nebo alkoxyksupina s 1 až 4 atomy uhlíku.

V našich souvisejících patentových spisech č. 216 502, 216 505, 216 506, jsou popsány různé způsoby konverze výše zmíněného chráněného 2-brom-5- (Z-W-substituovanéhofenolu na sloučeninu obecného vzorce

ve kterém

A, B, Ra, R3, R4, Z, W a n mají shora uvedený význam a

Q představuje shora zmíněnou chránicí skupinu.

Tyto sloučeniny se používají jako výchozí látky při práci způsobem podle vynálezu, který spočívá v tom, že se odstraní shora uvedená chránicí skupina Q za uvolnění hydroxylové skupiny v poloze 2 arylového zbytku.

Etherové chránicí skupiny je možno odštěpit použitím kyseliny bromovodíkové v kyselině octové nebo působením 48% vodné kyseliny bromovodíkové. Reakce se provádí při zvýšené teplotě, účelně za varu pod zpětným chladičem. Jestliže však Z představuje zbytek

-(alkJm—O—(alk₂)_n-, je třeba použít takové kyseliny jako kyselinu polyfosforečnou nebo trifluoroctovou, aby se předešlo štěpení etherické vazby. K odstraňování etherových chránících skupin, jako skupiny methylové nebo ethylové, je možno použít i jiná činidla, jako kyseli216504 nu jodovodíkovou, hydrochlorid nebo hydrobromid pyridinu. Jsou-li chránícími skupinami benzylová nebo substituované benzylové skupiny, je možno takovéto skupiny odštěpit katalytickou hydrogenolýzou. Vhodnými katalyzátory jsou paládium nebo platina, zejména na uhlí jako nosiči. Alternativně je možno takovéto skupiny odštěpit solvolýzou za použití kyseliny trifluoroctové. Další postup spočívá v působení n-butyllithia v inertním rozpouštědle při teplotě místnosti.

Přesná chemická struktura chránící skupiny nehraje rozhodující úlohu, důležitá je pouze její schopnost splnit shora uvedené požadavky. Výběr a identifikace vhodných chránících skupin nebude odborníkům činit potíže. Vhodnost a účinnost dané skupiny jako chránící skupiny hydroxylové funkce je dána její použitelností při reakcích zde popsaných. Chránící skupinou má tedy být taková skupina, kterou je možno snadno odstranit za regenerace hydroxylové skupiny. Vzhledem k své snadné odštěpitelnosti jsou výhodnými chránícími skupinami skupina methylová a benzylová.

Analgetické vlastnosti sloučenin podle vynálezu se zjišťují níže popsanými testy za použití dráždivých podnětů.

Testy za použití tepelných dráždivých podnětů

a) Test analgetické účinnosti na myši na horké desce

Používá se modifikace postupu, který popsali Woolfe a MacDonald [J. Pharmacoi. Exp. Ther. 80, 300 — 307 (1944)]. Pokusné myši se umístí na hliníkovou desku o tloušťce 0,3 cm, která se řízeným způsobem zahřívá, takže dochází k dráždění tlapek myší teplem. Pod hliníkovou deskou je infračervený zářič o příkonu 250 W. Činnost zářiče reguluje tepelný regulátor, spojený s termistory na povrchu desky, tak, že se teplota desky udržuje na konstantní hodnotě 57 °C. Každá pokusná myš se vloží do skleněného válce (průměr 16,5 cm), usazeného na horké desce, a v okamžiku, kdy se tlapka zvířete dotkne desky, se začne odečítat čas. Pokusné myši se pozorují za 0,5 a 2 hodiny po podání testované sloučeniny k zjištění prvních škubavých pohybů jedné nebo obou zadních tlapek, nebo po dobu 10 sekund v případě, že k těmto pohybům nedojde. Morfin má při tomto testu hodnotu MPE50 = 4 až 5,6 mg/kg (subkutánní podání).

b) Test analgetické účinnosti na myších, při němž zvířata prudkým pohybem odstraňují ocas z místa tepelného dráždění

Tento test je modifikací postupu, který popsali D‘Amour a Smith [J. Pharmacoi.

Exp. Ther. 72, 74 — 79 (1941)], a používá se při něm tepelného dráždění ocasu myši o řízené intenzitě. Každá myš se umístí do posuvného kovového válce tak, že její ocas jedním koncem válce vyčnívá. Válec je uspořádán tak, že vyčnívající ocas zvířete je ve vodorovné poloze nad zakrytým tepelným zářičem. Na začátku testu se ze zářiče odstraní hliníková clona a paprsek světla se štěrbinou a ohniskem usměrní na . konec ocasu zvířete. Současně se uvedou do chodu hodiny. Zjišťuje se prodloužení doby potřebné k tomu, aby myš škubnutím ocasu reagovala na tepelné dráždění. Neošetřené myši obvykle reagují na tepelné dráždění za 3 až 4 sekundy. Koncový bod ochrany poskytované testovanou látkou činí 10 sekund. Každá myš se testuje za 0,5 až 2 hodiny po podání morfinu nebo testované sloučeniny. Morfin má hodnotu MPE50 = 3,z az b,o mg/' /kg (subkutánní podání).

cj Test na myších s ponořeným ocasem

Použitá metoda je modifikací postupu, který vyvinuli Benbasset a spol. [Arch. int. Pharmacodyn. 122, 434 (1959)]. Samci bílých myší (kmen Charles River CD-I, hmotnost 19 až 21 gj se zváží a opatří se identifikačními značkami. Každá látka se testuje na skupině vždy 5 zvířat, přičemž každé zvíře slouží jako vlastní kontrola. Pro obecné zjištění účinnosti se nová testovaná látka nejprve aplikuje intraperitoneálně nebo subkutánně v dávce 56 mg/kg, podávané v objemu 10 ml/kg. Před podáním účinné látky a za 0,5 a 2 hodiny po podání účinné látky se každé zvíře vloží do válce opatřeného otvory umožňujícími přiměřené větrání a uzavřeného kruhovým nylonovým uzávěrem, jímž ocas zvířete vyčnívá z válce ven. Válec se udržuje ve svislé poloze, přičemž vyčnívající ocas zvířete je úplně ponořen do vodní lázně, zahřívané na konstantní teplotu 56 °C. Pokus vždy končí energickým škubnutím nebo vytažením ocasu, spojeným s motorickou odezvou. V některých případech může být po podání testované látky tento jev méně energický. Aby se předešlo nežádoucímu poškození tkáně, ukončí se pokus a ocas zvířete se z lázně vyjme po 10 sekundách. Doba latence odpovědi se zaznamenává v sekundách se zaokrouhlením na 0,5 sekundy. Souběžně se provádí test po aplikaci pouze nosného prostředí a standardu o známé účinnosti. Jestliže účinnost testované látky během 2 hodin po podání účinné látky neklesne na základní hodnotu, zjišťuje se doba latence odpovědi za 4 a 6 hodin po podání. Jestliže na konci dne, kdy se provádí test, vykazuje testovaná sloučenina ještě účinnost, provede se finální měření za 24 hodiny po podání.

Test za použití chemických dráždivých podnětů

Potlačení bolestivých křečí (svíjení), vyvolaných fenylbenzochlnonem

Skupiny vždy 5 myší (Carworth Farms CF-1) se premedikují subkutánním nebo orálním podáním solného roztoku, morfinu, kodéinu nebo testované sloučeniny. Za 20 minut (v případě subkutánního podání) nebo za 50 minut (v případě orálního podání) se pak všem skupinám pokusných zvířat intraperitoneální injekcí aplikuje fenylbenzochinon, o němž je známo, že vyvolává abdominální kontrakce. Za 5 minut po injekci této látky se myši po dobu 5 minut pozorují a zjišťuje se, zda u nich dochází nebo nedochází k bolestivým křečím. Stanovují se hodnoty MPEso pro jednotlivé testované látky, při jejichž předběžném podání se zabrání bolestivým křečím.

Testy za použití tlakových dráždivých podnětů

Účinnost při Haffnerově testu (svírání ocasu)

K zjištění účinnosti testované sloučeniny na agresivní odpověď vyvolanou sevřením ocasu se používá modifikace postupu, který popsal Haffner [Experimentelle Prufung Schmerzstillender. Deutsch. Med. Wschr., 55, 731 — 732 (1929)].

K testu se používají samci bílých krys (50 — 60 g) kmene Charles River (Sprague-Dawleyj CD. Před podáním testované látky a znovu za 0,5, 1, 2 a 3 hodiny po podání účinné látky se kořen ocasu krysy sevře svorkou (John-I-Iopkins, 6,35 cm „bulldog“ clampj. Konečným bodem každého pokusu je vysloveně útočné chování a kousání směřující k nástroji vyvolávajícímu bolestivý podnět, přičemž se zaznamenává doba latence této odpovědi v sekundách. Nedojde-li k útoku během 30 sekund, svorka se sejme a doba latence odpovědi se zaznamenává jako 30 sekund. Moríin je při tomto testu účinný při intraperitoneálním podání v dávce 17,8 mg/kg.

Testy za použití elektrických dráždivých podnětů

Test, při němž pokusná zvířata odskakují z místa elektrického dráždivého podnětu

K zjištění prahu bolestivosti se používá modifikace postupu, který popsal Temen [Psychopharmacologia, 12, 278 — 285 (1968}]. K testu se používají samci bílých krys (175 — 200 g) kmene Charles River (Sprague-Dawley) CD. Před podáním testované látky se tlapky všech krys ponoří do 20% roztoku glycerinu v solném roztoku. Zvířata se pak vnesou do klece a do jejich tlapek se ve třicetisekundových intervalech dávají jednosekundové elektrické šoky při zvyšující se intenzitě proudu. Tyto vzrůstající intenzity jsou 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72 a 3,04 mA. V chování každého zvířete se zaznamenává, zda pří elektrickém šoku dochází aj k odskoku vzad, bj k pištění nebo/a cj k výskoku nebo rychlému pohybu vpřed.

Každé kryse se těsně před podáním testované látky a za 0,5, 2, 4 a 24 hodiny po podání testované látky dává jedna série šoků při stoupající intensitě proudu.

Výsledky shora uvedených testů se zaznamenávají jako maximální možný účinek v % (% MPEj. I-Iodnoty % MPE pro každou skupinu se statisticky porovnávají s hodnotami % MPE pro standard a s kontrolními hodnotami zjištěnými před podáním účinné látky. Hodnoty °/o MPE se vypočítávají podle následujícího vzorce:

„ namereny cas — kontrolní cas % MPE = ·-—τ-r ?—r~rz- X 100 cas přerušeni — kontrolní cas

Podávají-li se sloučeniny podle vynálezu orálně nebo parenterálně jako analgetika, aplikují še účelně ve formě prostředků, které obsahují farmaceutický nosič vybraný na základě zvoleného způsoobu aplikace a s přihlédnutím k standardní farmaceutické praxi. Tak například je možno popisované sloučeniny aplikovat ve formě tablet, pilulek, prášků nebo granulí obsahujících jako nosné látky například škrob, mléčný cukr, určité druhy hlinek apod. Sloučeniny podle vynálezu je možno aplikovat rovněž v kapslích, v nichž jsou obsaženy ve směsích s týmiž nebo s ekvivalentními nosiči. Popisované sloučeniny lze rovněž podávat ve formě suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů k orální aplikaci, kteréžto lékové formy mohou obsahovat chuťové přísady a barviva. Pro většinu orálních aplikací terapeutických činidel podle vynálezu jsou vhodné tablety nebo kapsle obsahující zhruba od 0,01 do 100 mg účinné látky.

Nejvhodnější dávkování pro příslušného pacienta, které se bude měnit v závislosti na věku tohoto pacienta, na jeho hmotnosti a odezvě a na způsobu podání, určí ošetřující lékař. Obecně je však možno říci, že počáteční analgeticky účinná dávka pro dospělé pacienty se může pohybovat zhruba od 0,1 do 750 mg/den, přičemž tuto celkovou dávku je možno podat jednorázově nebo v několika dílčích dávkách. V četných případech není nutno překročit denní dávku 100 mg. Vhodné rozmezí dávek při orálním podání se pohybuje zhruba od 1,0 do 300 mg/den, výhodné rozmezí pak zhruba od 1,0 do 50 mg/den. Výhodné rozmezí dá216504 vek při parenterálním podání se pohybuje zhruba od 0,1 do 100 mg/den, výhodné rozmezí pak zhruba od 0,1 do 20 mg/den.

Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředky zahrnující jednotkové dávkovači formy, vhodné pro použití shora popsaných sloučenin jako analgetik a pro jejich jiné níže popsané aplikace. Tyto lékové formy mohou být upraveny jako jednorázové nebo vícenásobné dávky, jak je uvedeno výše, aby se mohlo dosíci denní dávky účinné při tom kterém použití.

Sloučeniny podle vynálezu je k aplikacím možno upravovat na pevné nebo kapalné prostředky k orálnímu nebo parenterálnímu podání. Kapsle obsahující účinné látky podle vynálezu je možno připravovat tak, že se 1 hmotnnostní díl účinné látky smísí s 9 díly nosné látky, jako škrobu nebo mléčného cukru, a směsí se pak plní zasouvací želatinové kapsle tak, aby každá kapsle obsahovala 100 dílů směsi. Tablety obsahující shora popsané sloučeniny jako účinné látky se připravují za použití vhodných směsí účinné látky a standardních nosných a pomocných látek používaných k přípravě tablet, jako jsou škrob, pojidla a kluzné látky, a to tak, aby každá tableta obsahovala od 0,10 do 100 mg účinné látky.

Suspenze a roztoky sloučenin podle vynálezu se často připravují těsně před použitím, aby se předešlo problémům spojeným se stabilitou suspenze nebo roztoku účinné látky při skladování (například srážení účinné látky).

Prostředky vhodnými pro takovéto použití jsou obecně suché, pevné preparáty, které se pak příslušně upravují pro injekční aplikaci.

Pomocí shora popsaných postupů byla zjištěna analgetická účinnost několika sloučenin podle vynálezu. Tyto sloučeniny odpovídají obecnému vzorci

V následující tabulce I jsou uvedeny výsledky testů účinnosti sloučenin shora uvedeného obecného vzorce, v němž A znamená atom vodíku a B hydroxylovou skupinu, v tabulce II pak výsledky testů účinnosti sloučenin shora uvedeného obecného vzorce, v němž A a B společně tvoří oxoskupinu.

Pro jednotlivé .testy se v tabulkách používají následující zkratky:

FBCH = bolestivé křeče způsobené fenylbenzochinonem,

DO = dráždění ocasu teplem

HD = horká deska

SO = svírání ocasu (Haffner),

OD = odskok při elektrickém šoku.

V tabulkách jsou uvedeny hodnoty EDso (je-li uvedeno jen jedno číslo). Číselný údaj následovaný druhým číslem v závorkách se týká ochrany v % při dané dávce. Hodnota 31 (56) tedy znamená, že dávka testované látky 56 mg/kg tělesné hmotností způsobuje 31% ochranu.

o

CO

X

CJ

P3

Ph

03-6--in C<

O co

O <}Γ

00CO 'Φ in in co' o o rd τ—I in co co oo o o cjH 55 » °g Lo (£2/ ®6 lf) Lf) Allco^r-r

CO cg CD CO CO r-l Lf) Lf) íf)-in lf) _htD° «VII ΙΩ CO

E

CJ ffl fe co

ΙΩ

O rH

CO

ΙΌ

CO

CO co co co . lotoín^LO^iOinin^ rH O CO CM

All o in cm co

CM rH CO

TABULKA I

Analgetická účinnost ED50 (mg/kg) nebo ochrana v % (mg/kg) při subkutánní aplikaci to

Oá ffl

ΙΟ 1O UO ΙΛ

HM HM HHI [X| H-Ch HM HM HM HM HM HM

M-l hM H-| co co HM HM HM HM HM CO <O HM

O O OO eq cq oq !“Γΐ ?Ť! čq cq cq óq SŇ

Ή iX íX o ο X £ X X X ?o čq íM <N to to iřl fq <Ν čq CŇ tó fŤ to ΓΓ to to to to to

HM ψ HM U u ψ Μ Μ ψ ψ

HM |X| (_U| ₁_ jJ-H HM HM t-Xq HM ϋϋϋ^Η,ΗϋϋΟϋΟ CJ CJ CJ g g O CJ CJ U CJ

K

ΕΕ,τ?

CJ

CJ cd •iM r-M cd \rM

E ^tí ~ tí < 'cd

M

Ε Λ

Pd 3 < <A E-h — )řH tít £5 ~60 a

HMHMHmXhMHMHMHMHMHM HM HM HM CO hm hm hm hm hm hm

CJ

Μ ΓΊ ctíď « W N (N eeeGeee e cj CJ CJ rr CJ CJ CJ CJ

Li D η M « MQ Q w ,O !L iL 7 1L tt 1L tó

Hrt PH W CJ Γ¹ ÍT T* T*

Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph

CJ CJ CJ ^h CJ O CJ cj

O CJ CJ g CJ CJ CJ u

E

CJ ε e íekeeeeeeee c ca Lh

E E

CJ CJ

EEEEEEEEE ώ Ε Ε ώ tí C cd cd

Ch f-l

Ko o

HM HM HM HM HM ο?οίϊοοδϊϊ

CO co £i ώ ' S o •W cj ΰ ω ň cd Τ' cd

E ^U f-l

WWW

Μ B) tí d ΰ ω CO

CJ CJ cd cd cd ·; CP f.l cd id cd

Ch dd

CJ

O

O ja

CD tí to

Pd ch -W (X 60

Q ω

4-t

C/)

O tí sd • iM >0 '3 'cd d«5

CJ pq +

<

cd bo >* i-M

Ctí a

<

EgEEjDEEEEE to

E

HM HM HM HM HM HM IM HH IM Q hLiiJLihmhmhmhmiJmhmiJm i

W

OOOOOOOOOO i CM O rH rH rH benzylether fenolické hydroxylové skupiny, A²-analog, methylketalový derivát, neaktivní.

Ctí £ II II II II CD ω ea ja u ph hH ’-»S—'MM

Diuretickou účinnost sloučenin podle vynálezu dokládá test prováděný postupem, který popsali Lipschitz a spol. [J. Pharmacol., 197, 97 (1943)], za použití krys jako pokusných zvířat. Rozmezí dávek při tomto používání odpovídá dávkování uvedenému výše u popisu použití sloučenin podle vynálezu jako analgetik.

Antidiarrheální účinnost se zjišťuje za použití modifikace postupu, který popsali Neimegeers a spol. [Modern Pharmacology-Toxicology, Willem van Bever and Harbans Lal, Eds. 7, 68 — 73 (1976)]. Krysy kmene Charles River CD-I (170 až 200 g) se 18 hodin před zahájením testu umístí do společných klecí. Před podáním ricinového oleje se zvířata nechají přes noc hladovět, přičemž se neomezují v příjmu vody. Testovaná látka se aplikuje subkutánně nebo orálně v konstantním objemu 5 ml/kg tělesné hmotnosti, a to ve směsi 5 % ethanolu, 5 % emulgátoru na bázi polyoxyethylovaného rostlinného oleje a 90 % solného roztoku, a po jedné hodině se pak orálně podá provokující dávka (1 ml] ricinového oleje. Zvířata se umístí do malých individuálních klecí (20,5 x 16 x 21 cm] se zavěšenými drátěnými podlážkami. Pod drátěnou podlážku se položí pruh lepenky a za 1 hodinu po podání ricinového oleje se zjišťuje, zda došlo nebo nedošlo k průjmu. Pro všechny testy prováděné v průběhu 1 dne vždy slouží jako kontrola skupina zvířat, jimž bylo podáno pouze nosné prostředí a ricinový olej. Výsledky se zaznamenávají jako počet zvířat čhráněných před průjmem po dobu 1 hodiny od podání ricinového oleje. Obecně je možno říci, že dávky při použití popisovaných sloučenin jako antidiarrheálních činidel odpovídají dávkám používaným při aplikaci těchto sloučenin jako analgetik.

Trankvilizační účinnost sloučenin podle vynálezu se stanovuje tak, že se testované sloučeniny orálně podávají krysám v dávkách zhruba od 0,01 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti a pozoruje se následující pokles spontánní motorické aktivity. Denní dávka pro savce se pohybuje zhruba od 0,01 do 100 mg.

Antikonvulsivní účinnost se zjišťuje tak, že se testovaná sloučenina subkutánně podá samcům myší (Charles Riverj o hmotnosti 14 až 23 g v nosném prostředí stejného typu, jako se používá při testu diarrheální účinnosti. Pokusy se provádějí na skupinách vždy 5 myší. Den před prováděním testu se myši nechají přes noc hladovět, přičemž se neomezují v příjmu vody. Testovaná sloučenina se aplikuje v objemu 10 ml/kg za použití podkožní stříkačky č. 25. Za 1 hodinu po podání testované látky se zvířatům transkorneálně dá elektrokonvulsivní šok proudem 50 mA (60 Hzj. Souběžně se provádí kontrolní pokus, při němž se myším podá pouze nosné prostředí. Elektrokonvulsivní šok vyvolá u všech kontrolních myší tonické křeče natahovače s dobou latence 1,5 až 3 sekundy. Testovaná látka se pokládá za účinnou v případě, že u ošetřené myši po dobu 10 sekund po aplikaci ,e.lektrokonvulsivního šoku nedojde k žádným tonickým křečím natahovače.

Účinnost proti stavům úzkosti se zjišťuje obdobným způsobem jako účinnost antikonvulsivní, s tím, že se jako činidlo vyvolávající křeče použije pentylentetrazol, podaný intraperitoneálně v dávce 120 mg/kg. Podání této látky vyvolá během méně než 1 minuty klonické křeče u více než 95 % kontrolních myší. Testovaná látka se pokládá za účinnou v případě, že doba latence křečí se při premedikaci touto látkou nejméně zdvojnásobí.

Sedativní/depresivní účinnost se stanovuje tak, že se skupinám vždy 6 myší subkutánně podají různé dávky testované sloučeniny. Za 30 a 60 minut po aplikaci se myši na 1 minutu umístí na otáčející se tyč a hodnotí se jejich schopnost udržet se na této tyči. Neschopnost ošetřené myši udržet se na otáčející se tyči svědčí o sedativní/depresivní účinnosti testované látky.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad 1

3-(4-( 1,1-Dimethylheptyl) -2-hydroxyf enyl ] čyklohexanon

Směs 19,5 g (0,0468 molu] 3-[2-benzyloxy-4- (1,1-dimeťhylheptyl) fenyl j cyklohexanonu, 12,3 g hydrogenuhličitanu sodného, 3,00 gramy 10% paládia na uhlí a 250 ml ethanolu se 1,5 hodiny míchá ve vodíkové atmosféře za tlaku 0,1 MPa. Reakční směs se po přidání ethylacetátu zfiltruje přes křemelinu a filtrát se odpaří na pevný zbytek. Tento surový pevný produkt se vyčistí chromatografií na sloupci 280 g silikagelu za použití 20% etheru v cyklohexanu jako elučního činidla. Získá se pevný materiál, který poskytne 9,1 g (62 %) sloučeniny uvedené v názvu, převážně ve formě hemiketalu, tající při 87 °C.

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty ó):

0,87 (multiplet, terminální methyl),

1,27 (singlet, geminální dimethyl),

1,0 — 2,2 (několik multipletůj,

3,21 (multiplet odpovídající dvěma protonům) a

6,92 (multiplet, proton arylového zbytku).

IČ (KBr-technika):

3226, 1629 a 1580 cm-¹.

IČ (chloroform):

3571, 3289, 1704, 1623 a 1575 cm-¹.

Hmotnostní spektrum (m/e):

316 (M+), 298, 273 a 231.

216504 17

Analýza: pro C21H32O2 vypočteno: 79,70 % C, 10,19 % H, nalezeno: 79,69 % C, 9,89 % H.

Opakováním shora popsaného postupu za použití vždy příslušné výchozí látky se získají následující produkty:

3-(4-(1,1-Dimethylheptyl) -2-hydroxyf enyl j -3-methylcyklohexanon

Tento produkt se získá ve formě oleje z 80 mg (0,19 mmolu) 3-[2-benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl )f enyl ] -3-methylcyklohexanonu. Výtěžek činí 54 mg (86 °/o).

IČ (chloroform):

3597, 3390, 1623 a 1572 cm'i

Hmotnostní spektrum (m/e):

330 (M+), 315, 287 a 245.

trans-3- [ 4-(1,1-Dimethylheptyl )-2-hydroxyfenyl ] -4-msthylcyklohexanon

Tento produkt, tající po překrystalování z pentanu při 62 až 64 °C, se získá z 1,05 g (2,50 mmolu) trans-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl) fenyl ]-4-methylcyklohexanonu. Výtěžek činí 825 mg (99 %).

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty δ j:

0,84 (multiplet, terminální methyl v postranním řetězci),

1.28 (singlet, geminální dimethyl) a

6,75 — 7,2 (multiplet, proton arylového zbytku).

IČ (chloroform):

3571, 3333, 1721 (slabé maximum), 1626 a

1577 cm-¹.

Hmotnostní spektrum (m/e):

330 (M+), 312, 288, 273, 245, 203 a 161.

Analýza: pro C22H34O2 vypočteno: 79,97 % C, 10,37 °/o H, nalezeno: 80,33 % C, 10,30 % H.

3-[ 4-(1,1-Dimethylheptyl}-2-hydroxyf enyl ] cyklopentanon

Tento produkt, tající po krystalizaci z pentanu při 61 až 62 °C, se získá z 1,50 g (3,83 mmolu) 3- [ 2-benzyloxy-4- (1,1-dimethylheptyl) fenyl jcyklopentanonu. Výtěžek činí 0,54 g (47%).

PMR (deuterochlorof orm, tetramethylsilan, hodnoty δ):

0,88 (multiplet, terminální methyl v postranním řetězci],

1.29 (singlet, geminální dimethyl),

2,0 — 3,0 (multiplet, methyleny na Cz, Č4 a C5),

3,70 (multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku),

5,90 (singlet, fenol),

6,82 (široký singlet překrývající signál při 6,92, proton arylového zbytku),

6,92 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a J = 2 Hz, proton arylového zbytku) a

7,17 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).

IČ (KBr-technika):

3279, 1739, 1621 a 1577 cm-¹.

Hmotnostní spektrum (m/e):

302 (M+), 283, 217, 189, 175 a 161.

Analýza: pro C20H30O2 vypočteno: 79,42 % C, 10,00 % H, nalezeno: 79,65 % C, 10,03 % H.

3- [ 441,1-Dimethylheptyl) -2-hydroxyf enyl ] cykloheptanon

Tento produkt, tající po krystalizaci z pentanu při 78 až 79 °C, se získá z 1,60 g (3,80 mmolu) 3- [ 2-benzyloxy-4- (1,1-dimethylheptyl) fenyl] cykloheptanonu. Výtěžek činí 795 mg (63 %).

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty δ):

0,84 (multiplet, terminální methyl),

1,25 (singlet, geminální dimethyl),

6,80 (široký singlet překrývající signál při 6,88, proton arylového zbytku),

6,88 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a J = 2 Hz, proton arylového zbytku),

7,10 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).

IČ (chloroform):

3571, 3289, 1701, 1621, 1605 a 1577 cm“¹.

Hmotnostní spektrum (m/ej:

330 (M+j a 245.

Analýza: pro C22H34O2 vypočteno: 79,95 % C, 10,37 % H, nalezeno: 79,60 % C, 10,33 % H.

3-[2-Hydroxy-4-( 2-5-fenylpentyloxy/)f enyl ] cyklohexanon

Tento produkt, rezultující ve formě oleje, se získá v kvantitativním výtěžku z 1,0 g (2,26 mmolu] 3-[2-benzyloxy-4-(2-/5-fenylpentyloxy/ j fenyl ] cyklohexanonu.

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty δ):

1,28 (dublet, J = 6 Hz, methyl),

2,7 (multiplet, dva methyleny),

3,12 (multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku),

4,30 (multiplet, inethinová skupina v postranním řetězci),

6,32 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku),

6,32 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a J = 2 Hz, proton arylového zbytku),

6,80 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku) a

7,18 (singlet, proton fenylového zbytku).

IČ (chloroform):

3571, 3333, 1709, 1623 a 1587 cnr¹.

Hmotnostní spektrum (m/e):

352 (M+), 206, 188 a 91.

3- (2,4-Dihydroxyf enyl) cyklohexanon

Tento produkt, tající po krystalizaci z isopropyletheru při 158 °C, se získá ze 16,9 g (43,7 mmolu) 3-(2,4-dibenzyloxyfenyl jcyklohexanonu. Výtěžek činí 8,5 g (94 %).

PMR (perdeuterodimethylsulfoxid, tetrameťhylsilan, hodnoty δ):

1,3 — 3,5 (několik multipletů],

6,1 — 6,8 (několik multipletů, proton arylového zbytku a hydroxyl) a

6,93 (dublet, 1 = 8 Hz, proton arylového zbytku).

IČ (KBr-technika):

3195, 1631 a 1603 cm'1.

Hmotnostní spektrum (m/e):

206 (M+), 188, 163, 149 a 136.

Analýza: pro C12H14O3 vypočteno: 69,88 % C, 6,84 % H, nalezeno: 69,94 °/o C, 6,78 °/o H.

3-(4-( 1,1-Dimethyloktyl) -2-hydroxyfenyl] cyklohexanon

Tento produkt, tající po krystalizaci z pentanu při 78 až 80 ^CC, se získá z 2,00 g (4,76 mmolu) 3-[2-'benzyloxy-4-(l,l-dimethyloktylj fenyl jcyklohexanonu. Výtěžek činí 0,75 gramu {48 %).

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty δ):

0,83 (multiplet, terminální methyl iv postranním řetězci),

1,22 (singlet, geminální dimethyl) a

6,85 (multiplet, proton arylového zbytku). IČ (chloroform):

3571, 3333, 1709 (slabé maximum), 1626 a 1577 cm^-1.

Hmotnostní spektrum (m/e):

330 (M+), 314, 312, 287 a 231.

Analýza: pro C2ZH34O2 vypočteno: 79,95 °/o C, 10,37 % H, nalezeno: 79,97 % C, 9,99 % H.

3- (4-Terc.butyl-2-hydroxyfenyl) cyklohexanon

Tento produkt, tající po krystalizaci z isopropyletheru při 177 až 178 °C, se získá z 10,0 g (0,0298 molu] 3-(2-benzyloxy-4-terc.butylf enyl jcyklohexanonu. Výtěžek činí 4,22 gramu (58 °/oj.

PMR (perdeuterodimethylsulfoxid, tetramethylsilan, hodnoty S j:

1,25 (singlet, terc.butyl),

6.7 — 6,9 (multiplet, dva protony arylového zbytku) a

7,02 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).

IČ (KBr-technika):

3279, 1639 a 1592 cm¹.

Hmotnostní spektrum (m/e):

246 (M+), 231, 228, 215, 213, 203, 189, 176 a 161.

3-(4-( l,l-Dimethylpropyl)-2-hydroxyf enyl ] cyklohexanon

Tento produkt, tající po krystalizaci z isopropyletheru při 165 až 166 °C, se získá ze

7,50 g (0,0214 molu) 3-[2-benzyloxy-4-(l,l-dimethylpropyl )fenyl ] cyklohexanonu. Výtěžek činí 2,52 g (45 °/o).

PMR (perdeuterodimethylsulfoxid, tetramethylsilan, hodnoty δ j:

0,63 (triplet, J = 7 Hz, terminální methyl),

1,11 (singlet, geminální dimethyl),

6.8 (multiplet, proton arylového zbytku a hydroxyl),

7,10 (dublet, J = 8 Hz, proton arlyového zbytku).

IČ (chloroform):

3636, 3401, 1724 (slabé maximum), 1634 a 1587 cm^-1.

Hmotnostní spektrum (m/e):

260 (M+), 242, 231, 217, 213 a 161.

Analýza: pro C17H21O2 vypočteno: 78,42 % C, 9,29 % H, nalezeno: 78,17 % C, 9,22 % H.

3-(4-( 1,1-Dimethylbutyl) -2-hydr oxyf enyl ] cyklohexanon

Tento produkt, tající po krystalizaci z isopropyletheru při 101 až 102 °C, se připraví ze 7,00 g (0,0192 molu) 3-[2-benzyloxy-4- (1,1-dimethylbutyl j fenyl ] cyklohexanonu. Výtěžek činí 0,6 g (11 °/o).

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty δ):

0,82 (multiplet, terminální methyl],

1,25 (singlet, geminální dimethyl) a

6,80 (multiplet, proton arylového zbytku).

IČ (chloroform):

3636, 3401, 1724 (slabé maximum), 1634 a 1585 cm^-1.

Hmotnostní spektrum (m/e):

274 (M+), 256, 231 a 213.

Analýza: pro CieHaeOz vypočteno: 78,79 % C, 9,55 % H, nalezeno: 78,78 % C, 9,21 % H.

trans-3- [ 4‘ (1,1-DiinetIiylheptyl) -2-hydroxyf enyl ] -4-propylcyklohexanon

Tento produkt, rezultující v olejovité formě, se připraví z 1,65 g (3,69 mmolu) trans-3- [ 2-benzyloxy-4- (1,1-dimethylheptyl) fenyl ] -4- (2-pr openyl) cyklohexanonu. Výtěžek činí 1,0 g (76 °/o).

IČ (chloroform):

3610, 3390, 1718 (slabý pás), 1629 a 1577 cm'¹.

Hmotnostní spektrum (m/e):

358 (M+), 340, 288, 273, 255, 203 a 161.

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty 5):

0,9 (multiplet, terminální methyly),

1,22 (singlet, geminální dimethyly),

6,70 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a J = 2 Hz, proton arylového zbytku],

6,75 (dublet, J = 2 Hz, proto arylového zbytku) a

6,87 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).

3-(4-( 1,1-Dimethylpentyl) -2-hydroxyf enyl ] cyklohexanon

Tento produkt, tající po krystalizaci z pentanu při 124,5 až 125,5 °C, se připraví z 5,5 gramu (0,0146 molu) 3-[2-benzyloxy-4-(l,l-dimethylpentyl) fenyl] cyklohexanonu. Výtěžek činí 4,0 g (95 %).

IČ (chloroform):

3623, 3378, 1718 (slabý pás), 1634 a 1587 cm^-1.

Hmotnostní spektrum (m/e):

288(M+), 245 a 231.

P

Analýza: pro C19H28O2 vypočteno: 79,12 % C, 9,79 % H, nalezeno: 79,32 % C, 9,53 % H.

3-(4-( 1,1-Dimethylhexyl) -2-hydroxyf enyl ] cyklohexanon

Tento produkt, tající při 82 až 83 °C, se v kvantitativním výtěžku získá z 2,0 g (5,1 mmolu) 3-[2-benzyloxy-4-(l,l-dimethylhexyl) fenyl ] cyklohexanonu.

IČ (chloroform):

3636, 1634, 1616 a 1585 cm¹.

Hmotnostní spektrum (m/e):

302 (M+), 284, 259 a 231.

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty 5):

0,82 (singlet, terminální methyl)

1,23 (singlet, geminální dimethyl),

3,10 (multiplet),

3,55 (multiplet),

6,83 (multiplet, proton arylového zbytku).

Analýza: pro C20H30O2 vypočteno: 79,42 % C, 10,00 % H, nalezeno: 79,16 % C, 9,75 % H.

3-(4-( 1,1-Dimethylnonyl) -2-hydroxyf enyl ] cyklohexanon

Tento produkt, tající při 72 až 73 °C, se připraví z 5,0 g (11,5 mmolu) 3-[2-benzyloxy-4- (1,1-dimethylnonyl) fenyl ] cyklohexanonu. Výtěžek činí 2,4 g (61 %).

IČ (chloroform):

3650, 3413, 1721 (slabý pás), 1639 a 1595 cm^-1.

Hmotnostní spektrum o vysokém rozlišení (m/e):

344,2691 (M⁺) pro C23H36O2, 326,2570 a

301,2168.

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty 5):

0,87 (multiplet, terminální methyl),

1,28 (singlet, geminální dimethyl),

3,10 (multiplet) a

6,85 (multiplet, proton arylového zbytku).

3-(4-( 1,1-Dimethyldecyl) -2-hydroxyf enyl ] cyklohexanon

Tento produkt, tající při 78 až 79 °C, se připraví z 2,0 g (4,46 mmolu] 3-[2-benzyloxy-3- (1,1-dimethyldecy 1 j fenyl ] cyklohexanonu. Výtěžek činí 880 mg (55 %).

IČ (chloroform):

3623, 1629, 1616 a 1587 cm-l.

Hmotnostní spektrum o vysokém rozlišení (m/e J:

358,2836 (M⁺j pro C24H38O2.

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty 5):

0,88 (multiplet, terminální methyl),

1,27 (singlet, geminální dimethyl),

3,15 (multiplet) a

6,85 (multiplet, proton arylového zbytku).

3-[4-( 1,1-DimethyIundecyl) -2-hydroxyf enyl ] -cyklohexanon

Tento produkt, tající při 72 až 73 ^CC, se připraví z 4,00 g (8,66 mmolu) 3-[2-benzylOxy-4- (1,1-dimethylundecyl) fenyl ] cyklohexanonu. Výtěžek činí 1,49 g (46 %).

IČ (KBr-technika):

3268, 1629 a 1580 cnr¹.

Hmotnostní spektrum (m/c):

372 (M+), 354, 329 a 231.

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty <5):

0,87 (multlplet, terminální methyl),

1,24 (singlet, geminální dimethyl),

3,16 (multlplet),

3,42 (multiplet) a

6,88 (multiplet, proton arylového zbytku).

Analýza: pro C2Í5H40O2 vypočteno: 80,59 % C, 10,82 % H, nalezeno: 80,70 % C, 10,84 % H.

3- [ 4-( 1,1-Dimethylhepíyl) -2-hydroxyfenyl] cyklooktanon

Tento produkt, tající při 118 °C, se připraví z 3,02 g (6,95 mmolu j 3- [ 2-benzyloxy-4- (1,1-dimethylheptyl j fenyl ] cyklooktanu. Výtěžek činí 1,92 g (81 %).

IČ (chloroform):

3623, 3356, 1709, 1629 a 1587 cm-¹.

Hmotnostní spektrum (m/e):

344 (M+), 329, 326, 283, 273, 259 a 241.

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty ó):

0,82 (multiplet, terminální methyl),

1,27 (singlet, geminální dimethyl),

3,55 (široký multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku),

6,76 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku),

6,78 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a J = 2 Hz, proton arylového zbytku) a

7,02 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).

Analýza: pro C23H36O2 vypočteno: 80,18 % C, 10,53 % H, nalezeno: 79,92 % C, 10,37 % H.

3-(4-( 1,1-Dimethylheptyl) -2-hydroxyf enyl ]-4-methyl-2-cyklohexen-l-on

Tento produkt, tající po krystalizací ze směsi diisopropyletheru a petroletheru při 111 °C, se připraví z 2,10 g (5,02 mmolu) 3- [ 2-benzyloxy-4- (1,1-dimethylheptyl) fenyl ] -4-methyl-2-cyklohexen-l-onu. Výtěžek činí 1,15 g (70 %).

IC (chloroform):

3534, 3279, 1667, 1623 a 1567 cm¹.

Hmotnostní spektrum (m/e):

328 (M+), 313 a 243.

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty ó):

0,83 (multiplet, terminální methyl),

1,10 (dublet, J = 7 Hz, methyl),

1,25 (singlet, geminální dimethyl),

2,6 (multlplet, methylen),

3,2 (multiplet, methin),

6,32 (široký singlet, proton vinylové skupiny),

6,63 (singlet, hydroxyl),

6,9 (multiplet, proton arylového zbytku), 7,08 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).

Analýza: pro C22H32O2 vypočteno: 80,44 °/o C, 9,83 % H, nalezeno: 80,35 % C, 9,67 % H.

Příklad 2 cis-3- [ 4- (1,1-Dimethylheptyl) -2-hydroxyf enyl ] cyklohexanol

Směs 22,0 g (0,0539 molu) cis-3-[-benzyloxy-4- (1,1-dimethylheptyl) fenyl ] cyklohexanolu, 12,0 g hydrogenuhličitanu sodného a 2,0 g 10% poládia na uhlí se 2 hodiny míchá ve vodíkové atmosféře za tlaku 0,1 MPa. Po přidání ethylacetátu se reakční směs zfiltruje přes křemelinu a filtrát se odpaří. Pevný odparek poskytne po překrystalování z hexanu 13,2 g (77 %) sloučeniny uvedené v názvu, tající při 109 až 110 °C.

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty ύ):

0,81 [multiplet, terminální methyl],

1,25 (singlet, geminální dimethyl),

2.80 (široký multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku,

3.80 (široký multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku),

5,4 (široký signál, hydroxyl),

6,63 (široký singlet, proton arylového zbytku),

6,77 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a J = 2 Hz),

6,87 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).

IČ (chloroform):

3610, 3356, 1626 a 1582 cm-¹.

Hmotnostní spektrum (m/e):

318 (M+), 300, 233 a 215.

Analýza: pro C21H34O2 vypočteno: 79,19 % C, 10,76 % H, nalezeno: 78,96 % C, 10,59 % H.

Shora popsaným postupem se za použití příslušných výchozích látek získají následující produkty:

trans-3- [ 4- (1,1-Dimethylheptyl) -2-hydroxyf enyl ] cyklohexanol

Tento produkt, tající po krystalizaci z pentanu při 124 až 125 °C, se připraví ze 4,50 g (0,011 molu) trans-3-[2-benzyloxy-4-( 1,1-dimethylheptyl) fenyl ] cykloliexanolu. Výtěžek činí 2,47 g (71 %).

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty á):

0,81 (multiplet, terminální methyl),

1.25 (singlet, geminální dimethyl),

3.25 (multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku),

4,22 (multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku),

6,81 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku),

6.81 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a J = 2 Hz),

7,08 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).

IČ (chloroform):

3610, 3390, 1626 a 1575 cm'¹.

Hmotnostní spektrum (m/e):

318 (M+), 300, 233 a 215.

Analýza: pro C211H34O2 vypočteno: 79,19 % C, 10,76 % H, nalezeno: 78,82 % C, 10,43 % H.

Z-3-[ 4- (1,1-Dimethylheptyl) -2-hydroxyřenyl ] -3-methylcyklohexanol

Tento produkt, tající po překrystalování z petroletheru při 90 až 91 °C, se v kvantitativním výtěžku připraví ze 180 mg (0,246 mmolu) Z-3- [ 2-benzyloxy-4- (1,1-dimethylheptyl ) fenyl ] -3-methylcyklohexanolu.

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty 5):

0,85 (multiplet, terminální methyl v postranním řetězci),

1.25 (singlet, geminální dimethyl),

1,33 (singlet, methyl na Cs),

3,65 (multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku),

5,48 (široký singlet, hydroxyl),

6,63 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku),

6.82 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a J = 2 Hz, proton arylového zbytku) a

7,19 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).

IČ (chloroform):

3597, 3333, 1605 a 1570 cm-¹.

Hmotnostní spektrum (m/e):

332 (M+), 314, 299, 286, 271, 247 a 229.

Analýza: pro C22H36O2 vypočteno: 79,45 % C, 10,92 % H, nalezeno: 79,24 % C, 10,64 θ/ο H.

trans,trans-3- [ 4- (1,1-Dimethylheptyl) -2-hydroxyfenyl ] -4-methylcyklohexanol

Tento produkt, tající po krystalizaci z pentanu při 134 až 135 °C, se připraví v kvantitativním výtěžku ze 190 mg (0,450 mmolu) tr ans, trans-3- [ 2-benzyloxy-4- (1,1-dimethylheptyl) fenyl] -4-methylcyklohexanolu.

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty ó'):

0,7 — 0,9 (multiplet, methyl na C4 a terminální methyl v postranním řetězci),

1,24 (singlet, geminální dimethyl),

3,00 (multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku),

4,22 (multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku),

6,78 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku),

6,88 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a J = 2 Hz, proton arylového zbytku) a

7,02 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).

IČ (chloroform):

3571, 3333, 1626 a 1575 cm“¹.

Hmotnostní spektrum (m/e):

332 (M+), 317, 314, 247, 233 a 229.

Analýza: pro C22H36O2 vypočteno: 79,46 % C, 10,92 % H, nalezeno: 79,13 % C, 10,68 % H.

cis,trans-3- [ 4- (1,1-Dimethylheptyl) -2-hy droxyfenyl ] -4-methylcyklohexanol

Tento produkt, tající po krystalizaci z pentanu při 150 až 151 °C, se připraví v kvantitativním výtěžku z 1,15 g (2,72 mmolu) cis,tr ans-3- [ -benzyloxy-4- (1,1-dimethylheptyl) fenyl ] -4-methylcyklohexanolu.

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty ά):

0,72 (dublet, J = 6 Hz, methyl na C4),

0,86 (multiplet, terminální methyl v postranním řetězci),

1,24 (singlet, geminální dimethyl),

2,62 (multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku),

3,77 (multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku),

6,70 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku),

6,83 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a J = 2 Hz, proton arylového zbytku) a

7,04 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).

IČ (chloroform]:

3571, 3333, 1621, 1605 a 1580 cm“¹.

Hmotnostní spektrum (m/e):

332 (M+), 314, 272, 247, 233 a 229.

Analýza: pro C22H36O2 vypočteno: 79,46 % C, 10,92 % H, nalezeno: 79,15 % C, 10,72 % H.

cis-3- [ 4- (1,1-Dimethylheptyl) -2-hydroxyfenyl]cyklopentanol a odpovídající trans-isomer

Tyto produkty, rezultující v olejovité formě, se připraví z 1,10 g (2,79 mmolu) směsi cis- a trans-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl) fenyl ] cyklopentanolu. Výtěžek cis-isomeru činí 464 mg (55 %), výtěžek trans-isomeru činí 228 mg (27 %). cis-Isomer:

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty <$):

0,83 (multiplet, terminální methyl v postranním řetězci),

1,24 (singlet, geminální dimethyl),

3,2 (multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku),

4,52 (multiplet, methinové seskupení karhinolového zbytku),

6,75 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a J = 2 Hz, proton arylového zbytku),

6,81 (široký singlet, překrývající signál při 6,75, proton arylového zbytku),

6,97 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).

IČ (chloroform):

3571, 3300, 1623 a 1567 cm-¹.

Hmotnostní spektrum (m/e):

304 (M⁺), 286, 219, 201 a 159.

trans-isomer:

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty <S):

0,83 (multiplet, terminální methyl v postranním řetězci),

1,27 (singlet, geminální dimethyl),

3,60 (multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku),

4,55 (multiplet, methinové seskupení karhinolového zbytku),

6,78 (široký singlet, překrývající signál při 6,88, proton arylového zbytku),

6,88 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a J = 2 Hz, proton arylového zbytku) a

7,10 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).

IČ I chloroform ):

3571, 3333, 1621 a 1575 cm-¹.

Hmotnostní spektrum (m/e):

304 (M⁺), 286, 219 a 201.

trans-3- [ 4- (1,1-Dimeíhylhcptyl) -2-hydroxyf enyl ] cykloheptanol

Tento produkt, tající při 55 až 57 °C, se v kvantitativním výtěžku připraví ze 695 mg (1,64 mmolu) trans-3-(2-benzyioxy-4-( 1,1-dimethylheptyl) fenyl ] cykloheptanolu.

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty ó'):

0,88 (multiplet, terminální methyl),

1.22 (singlet, geminální dimethyl),

3.20 (multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku),

4.22 (multiplet, methinové seskupení karhinolového zbytku),

6,85 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a J = 2 Hz, proton arylového zbytku),

6,90 (široký singlet, překrývající signál při 6,85, proton arylového zbytku) a

7,13 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).

IČ (chloroform):

3333, 1621 a 1570 cm-¹.

Hmotnostní spektrum (m/e):

332 (M⁺), 314, 247 a 229.

Analýza: pro C22H35O2 vypočteno: 79,46 % C, 10,92 % H, nalezeno: 79,68 % C, 10,62 % H.

cis-3- [ 4- (1,1-Dimeihylheptyl) -2-hydroxyf enyl ] cykloheptanol

Tento produkt, tající po krystalizaci z pentanu při 103 až 104 °C, se v kvantitativním výtěžku připraví z 380 mg (0,900 mmolu) cis-3- [ 2-benzyloxy-4- (1,1-dimethylheptyl) fenyl ] cykloheptanolu,

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty 5):

0,82 (multiplet, terminální methyl),

1.20 (singlet, geminální dimethyl),

3,0 (multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku),

4,0 (multiplet, methinové seskupení karhinolového zbytku),

6,72 (široký singlet, překrývající signál při 6,81, proton arylového zbytku),

6,81 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a J = 2 Hz, proton arylového zbytku) a

7,08 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).

IČ (chloroform):

3571, 3311, 1621, 1605 a 1580 cm-¹.

Hmotnostní spektrum (m/e):

332 (M⁺), 314, 247 a 229.

Analýza: pro C22H36O2 vypočteno: 79,46 % C, 10,92 % H, nalezeno: 79,39 % C, 10,72 % H.

cis-3- [ 2-Hydroxy-4- (2-/5-f enylpentyloxy/) fenyl ] cyklohexanol

Tento produkt, tající po překrystalování z pentanu při 80 až 84 °C, se v kvantitativním výtěžku připraví z 1,45 g (3,27 mmolu) cis-3-[2-benzyloxy-4-(2-/5-f enylpentyloxy/ ) fenyl ] cyklohexanolu.

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, 'hodnoty á):

1,25 (dublet, J = 6 Hz, methyl),

3,75 (multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku],

4,20 (multiplet, methinové seskupení v postranním řetězci),

6,23 (široký singlet, proton arylového zbytku),

6,40 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a J = 2 Hz,

6,98 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku) a

7.13 (singlet, proton fenylového zbytku).

IČ (chloroform):

3597, 3333, 1623 a 1597 cm“¹.

Hmotnostní spektrum (ni/e):

354 (M+), 336, 208, 190 a 91.

Analýza: pro C23H30O3 vypočteno: 77,93 % C, 8,53 % H, nalezeno: 77,95 % C, 8,31 °/o H.

trans-3- (2-Hydroxy-4- (2-/5-f enylpentyloxy/) fenyl ] cyklohexanol

Tento produkt, tající po krystalizací z pentanu při 65 až 70 °C, se připraví z 0,355 g (0,754 mmolu j trans-3-[2-benzyloxy-4-( 2-/5-fenylpentyloxy/j fenyl] cyklohexanolu. Výtěžek činí 241 mg (90 °/o).

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty á):

1.25 (dublet, J = 6 Hz, methylová skupina v postranním řetězci),

4.13 (multiplet, methinová seskupení v karbinolovém zbytku a v postranním řetězci],

6.26 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku),

6,26 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a J = 2 Hz, proton arylového zbytku),

6,26 (dvojitý dublet, ) = 8 Hz a J = 2 Hz, proton arylového zbytku),

6,82 (dublet, 1 = 8 Hz, proton arylového zbytku) a

7,05 (singlet, proton fenylového zbytku).

IČ (chloroform):

3597, 3378, 1629 a 1587 cm“¹.

Hmotnostní spektrum (m/e):

354 (M+), 336, 208, 190 a 91.

Analýza: pro CzjHsoCL vypočteno: 77,93 °/o C, 8,53 % H, nalezeno: 77,53 % C, 8,40 % H.

cis-3- [ 4- (1,1-Dimethyloktyl) -2-hydroxyf enyl) cyklohexanol

Tento produkt, tající po překrystalování z hexanu při 100 až 101 °C, se připraví z 1,36 gramu (3,22 mmolu) cis-3-(2-benzyloxy-4- (1,1-dimethyloktyl) fenyl ] cyklohexanolu. Výtěžek činí 0,725 g (68 °/o).

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty á):

0,82 (multiplet, terminální methyl v postranním řetězci],

1,22 (singlet, geminální dimethylj,

2,90 [multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku),

3,12 (široký singlet, hydroxyl),

3,70 (multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku),

6,62 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku j,

6,75 (dvojitý dublet, J = 8 Hza J = 2 Hz, proton arylového zbytku) a

7,00 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).

IČ (chloroformJ:

3571, 3333, 1626 a 1582 cm'¹.

Hmotnostní spektrum (m/ej:

332 (M⁺j, 314, 233 a 215.

Analýza: pro C22H36O2 vypočteno: 79,46 % C, 10,92 % H, nalezeno: 79,85 °/o C, 11,03 % H.

trans-3- [ 4- (1,1-Dimethyloktyl)-2-hydroxyf enyl ] cyklohexanol

Tento produkt se získá v olejovité formě z 246 mg (0,582 mmolu) trans-3-[2-benzyloxy-4-( 1,1-dimethyloktyl) fenyl] cyklohexanolu. Výtěžek činí 0,195 g (100 %). Po překrystalování z petroletheru taje produkt při 94 až 95 °C.

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty áj:

0,82 (multiplet, terminální methyl v postranním řetězci),

1,24 (singlet, geminální dimethyl),

3,28 (multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku),

4,20 (multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku a hydroxyl),

6,83 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a J = 2 Hz, proton arylového zbytku,

6,83 (dublet, 1 = 2 Hz, proton arylového zbytku] a

7,10 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).

IČ (chloroform):

3650, 3436, 1639 a 1582 cm'¹.

Hmotnostní spektrum (m/e):

332 (M⁺), 314, 233 a 215.

Analýza: pro C22H36O2 vypočteno: 79,46 % C, 10,92 % H, nalezeno: 79,34 % C, 10,55 % H.

cis-3- (4-Terc.butyl-2-hydroxyf enyl) cyklohexanol

Tento produkt, tající po krystalizaci z isopropyletheru při 177 až 178 °C, se připraví ze 7,1 g (0,021 molu) cis-3-(2-benzyloxy-4-terc.butylfenyl) cyklohexanolu. Výtěžek činí

3,99 g (77%).

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty S):

1,23 (singlet, terc.butyl),

2,88 (multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku),

3,55 (multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku),

6,75 (multiplet, dva protony arylového zbytku ) a

6,92 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).

IČ (KBr-technika):

3484, 3268, 1634 a 1592 cm-1.

Hmotnostní spektrum (m/e):

248 (M+), 233, 230, 215, 187, 176, 173, 161.

Analýza: pro C16H25O2 vypočteno: 77,37 % C, 9,74 % H, nalezeno: 77,00 % C, 9,54 % H.

trans-3- (4-Terc.butyl-2-hydr oxyf enyl) cyklohexanol

Tento produkt, tající po krystalizaci z isopropyletheru při 136 až 137 °C, se připraví z 1,25 g (2,96 mmol) trans-3-(2-benzyíoxy-4-terc.hutylf enyl) cyklohexanolu. Výtěžek činí 0,725 g (99 %).

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty 5):

1,27 (singlet, terc.butyl),

3,35 (multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku),

4,32 (multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku),

6.95 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku),

6.96 (dvojitý dublet, J-8HzaJ = 2 Hz, proton arylového zbytku] a

7,15 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).

IČ (chloroform):

3623, 3401, 1626 a 1575 cm“¹.

Hmotnostní spektrum (m/e):

248 (M+), 233, 230, 215, 187 a 173.

Analýza: pro C16H24O2 vypočteno: 77,37 % C, 9,74 % H, nalezeno: 77,34 % C, 3,49 % H.

cis-3- [ 4- (1,1-Dimethylpr opyl) -2-hydroxyf enyl ] cyklohexanol

Tento produkt, tající po krystalizaci z isopropyletheru při 166 až 167 ^CC, se připraví z 6,1 g (0,0173 mol) cis-3-[2-benzyloxy-4- (1,1-dimethylpr opyl) f enyl ] cyklohexanolu. Výtěžek činí 1,45 g (32 %).

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty í):

0,65 (triplet, J = 7 Hz, terminální methyl),

1,20 (singlet, geminální dimethyl),

2,91 (multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku),

3,62 (multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku),

6.75 (multiplet, dva protony arylového zbytku),

7,02 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku) a

7,55 (singlet, hydroxyl).

IČ (KBr-technika):

3509, 3279, 1629 a 1592 cm-¹.

Hmotnostní spektrum (m/e):

262 (M⁺), 247, 244, 233 a 215.

trans-3- [ 4- (1,1-Dimethylpr opyl) -2-hydroxyf enyl ] cyklohexanol

Tento produkt, tající po krystalizaci z isopropyletheru při 124 až 125 °C, se připraví z 1,00 g (2,84 mmol) trans-3-[2-benzyloxy-4- (1,1-dimethylpr opyl) f enyl ] cyklohexanolu. Výtěžek činí 0,50 g (68 %).

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty <S):

0,67 (triplet, J = 7 Hz, terminální methyl),

1,23 (geminální dimethyl),

3,30 (multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku),

4,05 (multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku),

6.76 (multiplet, dva protony arylového zbytku) a

6,93 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).

IČ (chloroform):

3636, 3413, 1639 a 1585 cm-¹.

Hmotnostní spektrum (m/e):

262 (M+), 247, 244, 233 a 215.

Analýza: pro C17H26O2 nalezeno: 77,51 % C, 9,87 % H.

vypočteno: 77,82 % C, 9,99 % H, cis-3-[4-(l,l-Dimethylbutyl)-2-hydroxyfenyl] cyklohexanol

Tento produkt, tající po krystalizaci z pentanu při 138 až 139 °C, se připraví z 3,39 g (9,26 mmol) cis-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-dimethylbutyl) fenyl Jcyklohexanolu. Výtěžek činí 1,9 g (74 °/o).

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty <$):

0,82 (multiplet, terminální methyl],

1.25 (singlet, geminální dtmethyl),

2,90 (multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku),

3,78 (multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku),

6,8 (multiplet, proton arylového zbytku) a

7,11 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).

IČ (KBr-technika):

3509, 3279, 1629 a 1592 cm'l

Hmotnostní spektrum (m/e):

276 (M+), 261, 258, 233 a 215.

trans-3- [ 4- (1,1-Dimethylbutyl) -2-hydroxyf enyl ] cyklohexanol

Tento produkt se připraví v olejovité formě z 0,700 g (1,91 mmol) trans-3-[2-benzyloxy-4- (1,1-dimethylbutyl) fenyl ] cyklohexanolu. Výtěžek činí 0,45 g (87 %).

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty 5):

0,80 (multiplet, terminální methyl),

1.22 (singlet, geminální dimethyl),

3.25 (multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku),

4.22 (multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku),

6,81 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku),

6,81 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a J = 2 Hz, proton arylového zbytku) a

7,06 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).

IČ (chloroform):

3636, 3390, 1629 a 1575 cm^-1.

Hmotnostní spektrum (m/e):

276 (M+), 261, 258, 233 a 215.

trans-3- [ 4- (1,1-Dimethylheptyl) -2-hydroxyf enyl ] -cis-4-propylcyklohexanol

Tento produkt, tající při 92 až 94 °C, se připraví z 1,0 g (2,23 mmol) trans-3-[2-benzyloxy-4- (1,1-dimethylheptyl) fenyl ] -cis-4- (2-propenyl) cyklohexanolu. Výtěžek činí 626 mg (78 %).

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty á):

0,85 (multiplet, terminální methyly),

1,25 (singlet, geminální dimethyl),

3,05 (multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku),

4,22 (multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku),

6,55 až 6,9 (multiplet, proton arylového zbytku),

7,01 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).

IČ (chloroform):

3623, 3390, 1629 a 1578 cm'¹.

Analýza: pro C24H40O2 vypočteno: 79,94 % C, 11,18 % H, nalezeno: 80,10 % C, 10,89 % H.

cis-3- [ 4- (1,1-Dimethylheptyl) -2-hydroxyf enyl ] -trans-4-propylcyklohexanol

Tento produkt, tající po krystalizaci z pentanu při 126 °C, se připraví z 930 mg (2,07 mmol) cis-3- [ 2-benzyloxy-4- (1,1-dimethylheptyl ) fenyl ] -trans-4- (2-propenyl) cyklohexanolu. Výtěžek činí 550 mg (74 %).

IČ (chloroform):

3597, 3390, 1629 a 1575 cm^-1.

Hmotnostní spektrum (m/e):

360 (M⁺), 345, 342, 275 a 257.

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty á):

0,82 (multiplet, terminální methyly),

1,27 (singlet, geminální dimethyl),

2,65 (multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku),

3.75 (multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku),

6.75 (multiplet, proton arylového zbytku) a

7,07 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).

Analýza: pro C21H40O2 vypočteno: 79,94 % C, 11,18 % H, nalezeno: 79,85 % C, 10,95 θ/ο H.

trans-4-Butyl-cis-3- [ 4- (1,1-dimethylheptyl) -2-hydr oxyf enyl ] cyklohexanol

Tento produkt, tající po krystalizaci z pentanu při 131 °C, se připraví z 500 mg (1,08 mmol) cis-3-[2-benzyloxy-4-( 1,1-dimethylheptyl) fenyl ] -trans-4- (2-butenyl) cyklohexanolu. Výtěžek činí 322 mg (80 %).

IČ (chloroform):

3636, 3356, 1629 a 1587 cm’¹.

Hmotnostní spektrum (m/e):

374 (M⁺), 356, 302, 289, 272, 271, 257,

247, 233, 217, 187 a 161.

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty í):

0,8 (multiplet, terminální methyly),

1,28 (singlet, geminální dimethyl),

2,67 (multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku),

3,70 (multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku),

6,69 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku),

6,82 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a J = 2 Hz, proton arylového zbytku) a

7,07 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).

trans-4-Pentyl-cis-3- [ 4- (1,1-dimethylheptyl) -2-hydroxyf enyl J cyklohexanol

Tento produkt, tající při 135 až 136 °C, se připraví z 363 mg (0,762 mmol) cis-3-[2-benzyloxy-4- (1,1-dimethylheptyl j fenyl ] -trans-4-(2-pentenyl) cyklohexanolu. Výtěžek činí 225 mg (76 %).

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty í):

0,8 (multiplet, terminální methyly),

1,23 (singlet, geminální dimethyl),

2,65 (multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku],

3,75 (multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku),

4,88 (singlet, hydroxyl),

6,78 (multiplet, proton arylového zbytku) a

7,02 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku j.

cis-3- [ 4- (1,1-Dimethylpentyl) -2-hydroxyfenyl] cyklohexanol

Tento produkt, tající po krystalizací z pentanu a isopropyletheru při 112 až 113 °C, se připraví z 5,5 g (0,0144 mol) cis-3-[2-benzyloxy-4- (1,1-dimethylpentyl j fenyl j cyklohexanolu. Výtěžek činí 2,5 g (60 %).

IČ (chloroform):

3636, 3390, 1631 a 1592 cm’¹.

Hmotnostní spektrum (m/e):

290 (M+), 272, 233 a 215.

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty á):

0,80 (multiplet, terminální methyl],

1,20 (singlet, geminální dimethyl),

2,90 (multiplet, methylenová skupina benzylového zbytku),

3,61 (multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku) a

6,4 — 7,1 (multiplet, proton arylového zbytku).

Analýza: pro C19H50O2 vypočteno: 78,57 % C, 10,41 % H, nalezeno: 78,76 % C, 10,11 % H.

trans-3- ( 4- (1,1-Dimethylpeníyl) -2-hydroxyf enyl ] cyklohexanol

Tento produkt, tající po krystalizací z pentanu při 114 až 115 °C, se připraví z 640 miligramů (1,68 mmol) trans-3-[2-benzyloxy-4- (1,1-dimethylpentyl j fenyl j cyklohexanolu. Výtěžek činí 385 mg (78 %).

IČ (chloroform):

3636, 3390, 1631 a 1577 cm’¹.

Hmotnostní spektrum (m/e):

290 (M+), 272, 233 a 215.

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty í):

0,80 (multiplet, terminální methyl),

1.27 (singlet, geminální dimethyl),

3,30 (multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku),

4.28 (multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku),

4,72 (široký singlet, hydroxyl),

6,81 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a J = 2 Hz, proton arylového zbytku),

6,81 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku) a

7,03 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).

Analýza: pro CigHsoOz vypočteno: 78,57 % C, 10,41 % H, nalezeno: 78,38 % C, 10,10 % H.

cis-3- [ 4- (1,1-Dimethylhexyl) -2-hydroxyfenyí] cyklohexanol

Tento produkt, tající po krystalizací z pentanu při 98 až 100 °C, se připraví z 3,00 gramů (7,61 mmol) cis-3-[2-benzyloxy-4- (1,1-dimethylhexyl) fenyl 1 cyklohexanolu. Výtěžek činí 2,3 g (99 %].

IČ (chloroform):

3636, 3367, 1626 a 1587 cm’¹.

Hmotnostní spektrum (m/e):

304 (M+), 286, 233 a 215.

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty <$):

0,82 (multiplet, terminální methyl),

1,20 (singlet, geminální dimethyl),

2,92 (multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku),

3,76 (multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku) a

6,65 až 7,4 (multiplet, proton arylového zbytku).

Analýza: pro C20H32QZ vypočteno: 78,89 °/o C, 10,59 % H, nalezeno: 78,57 % C, 10,46 % H.

trans-3- [ 4- (1,1-Dimethylhexyl) -2-hydroxyf enyl ] cyklohexanol

Tento produkt, tající po krystalizací z pentanu při 113 až 114 °C, se připraví ze 660 mg (1,68 mmol) trans-3-[2-benzyl’Oxy-4- (1,1-dimethylhexyl) fenyl ] cyklohexanolu. Výtěžek činí 440 mg (86 %).

IČ (chloroform):

3636, 3390, 1631, 1616 a 1580 cm-¹.

Hmotnostní spektrum (m/e):

304 (M+), 286, 233 a 215.

Hmotnostní spektrum o vysokém rozlišení:

304,2419 (C20H32O2).

cis-3- [ 4- (1,1-Dimethylnonyl) -2-hydroxyf enyl ] cyklohexanol

Tento produkt, tající po krystalizací z pentanu při 82 až 83 °C, se připraví z 5,0 g (1,15 mmol) cis-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-dimethylnonyl) fenyl ]cyklohexanolu. Výtěžek činí 4,0 g (100 %).

IČ (chloroform):

3350, 3390, 1637 a 1597 cm“¹.

Hmotnostní spektrum (m/e):

346 (M⁺), 328, 233 a 215.

Analýza: pro Cz?H38O2 vypočteno: 79,71 % C, 11,05 % H, nalezeno: 79,71 % C, 11,14 % H.

trans-3- [ 4- (1,1-Dimethylnonyl) -2-hydroxyf enyl ] cyklohexanol

Tento produkt, tající po krystalizací z pentanu při 69 až 70 °C, se připraví z 1,00 g (2,29 mmol) trans-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-dimethylnonyl) fenyl] cyklohexanolu. Výtěžek činí 709 mg (89 %].

IČ (chloroform):

3636, 3413, 1631, 1618 a 1532 cm“¹.

Hmotnostní spektrum (m/e):

346 (M+), 328, 233 a 215.

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty ó'):

0,87 (multiplet, terminální methyl),

1,22 (singlet, geminální dimethyl),

3,30 (multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku),

4.22 (multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku),

4,98 (široký singlet, hydroxyl),

6,7 až 7,3 (multiplet, proton arylového zbytku).

Analýza: pro C25H38O2 vypočteno: 79,71 °/o C, 11,05 % H, nalezeno: 79,11 % C, 10,86 % H.

cis-3- [ 4- (1,1-Dimethyldecyl) -2-hydroxyf enyl ] cyklohexanol

Tento produkt, tající po krystalizací z pentanu při 93 až 94 °C, se připraví z 2,6 g (5,78 mmol) cis-3-[2-benzyloxy-4-( 1,1-dimethyldecyl) fenyl Jcyklohexanolu. Výtěžek činí 2,02 g (98 %).

IČ (chloroform):

3636, 3390, 1629 a 1587 cm-¹.

Hmotnostní spektrum (m/e):

360 (M+), 342, 288, 233 a 215.

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty <S):

0,83 (multiplet, terminální methyl),

1,20 (singlet, geminální dimethyl),

2,85 (multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku),

3,75 (multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku),

4.4 (široký signál, hydroxyl) a

6.4 až 7,2 (multiplet, proton arylového zbytku).

Analýza: pro C24H40O2 vypočteno: 79,94 % C, 11,18 % H, nalezeno: 80,12 % C, 11,39 % H.

trans-3- [ 4- (1,1-Dimethyldecyl) -2-hydroxyf enyl ] cyklohexanol

Tento produkt, tající při 76 až 77 °C, se připraví z 360 mg (0,80 mmol) trans-3-[2-benzyloxy-4- (1,1-dimethyldecyl) fenyl) cyklohexanolu. Výtěžek činí 130 mg (45 °/o). IČ (chloroform):

3636, 3425, 1631, 1616 a 1580 cm-¹.

Hmotnostní spektrum (m/e):

360 (M+), 342, 233 a 215.

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty ó'):

0,86 (multiplet, terminální methyl),

1.22 (singlet, geminální dimethyl),

3,2 (multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku),

4,17 (multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku a hydroxyl) a

6,6 až 7,2 (multiplet, proton arylového zbytku).

Analýza: pro C21II40O2 vypočteno: 79,94 % C, 11,18 % H, nalezeno: 80,20 % C, 11,27 % H.

cis-3- [ 4- (1,1-DimethyIundecyl) -2-hydroxyf enyl ] cyklohexanol

Tento produkt, tající při 85 až 88 °C, se připraví z 3,5 g (7,54 mmol) cis-3-[2-benzyloxy-4- (1,1-dimethylundecyl j fenyl ] cyklohexanolu. Výtěžek činí 2,39 g (85 %).

IČ (chloroform):

3636, 3390, 1634 a 1592 cm-¹.

Hmotnostní spektrum (m/ej:

374 (M+), 356, 233 a 215.

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty 5):

0,89 (multiplet, terminální methyl),

1,22 (singlet, geminální dimethylj,

2,98 (multiplet, methinové seskupení benzyl ového zbytku),

3,95 (multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku),

6,83 (multiplet, proton arylového zbytku) a

7,09 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).

Analýza: pro C25H42O2 vypočteno: 80,15 °/o C, 11,30 % H, nalezeno: 80,00 % C, 11,48 % H.

trans-3- [ 4- (1,1-Dimethylundecyl) -2-hy droxyf enyl ] cyklohexanol

Tento produkt, tající při. 73 až 74 °C, se připraví z 1,00 g (2,16 mmol) trans-3-[2-benzyloxy-4-( 1,1-dimethylundecyl) fenyl )cyklohexanolu. Výtěžek činí 487 mg (60 %).

IČ (chloroform):

3636, 3413, 1637 a 1585 cm-¹.

Hmotnostní spektrum (m/e):

374 (M+), 356, 233 a 215.

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty δ):

0,89 (multiplet, terminální methyl),

1,27 (singlet, geminální dimethyl),

3,25 (multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku),

4,31 (multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku),

5,07 (široký singlet, hydroxyl) a

6,7 až 7,3 (multiplet, proton arylového zbytku).

Analýza: pro C25H42O2 vypočteno: 80,15 °/o C, 11,30 % IT, nalezeno: 80,11 % C, 11,16 % H.

cis-3- [ 4- (1,1-Dimethylheptyl) -2-hydr oxyf enyl ] cyklooktanol

Tento produkt, tající po krystalizaci z pentanu při 89 až 90 °C, se připraví z 1,36 g (3,11 mmol) cis-3-[2-benzyloxy-4-( 1,1-dimethylheptyl Jfenyljcyklooktanolu. Výtěžek činí 0,793 g (73 %j.

Hmotnostní spektrum (m/e):

346 (M⁺), 328, 261 a 243.

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty á):

0,83 (multiplet, terminální methyl),

1,22 (singlet, geminální dimethyl),

3,0 (široký multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku),

3,98 (široký multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku),

6,75 (multiplet, proton arylového zbytku) a

7,00 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).

Analýza: pro C23H38Q2 vypočteno: 79,91 % C, 11,05 % H, nalezeno: 79,90 % C, 10,89 % H.

trans-3- [ 4- (1,1-Dimethylheptyl) -2-hydroxyf enyl ] cyklooktanol

Tento produkt, tající po krystalizaci z pentanu při 76 až 77 °C, se připraví ze 4,0 g (9,17 mmol) trans-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl) fenyl ] cyklooktanolu. Výtěžek činí 2,62 g (83 %).

Hmotnostní spektrum (m/e):

346 (M+), 328, 261 a 243.

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty á):

0,83 (multiplet, terminální methyl),

1,24 (singlet, geminální dimethyl),

3,15 (široký multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku),

4,05 (multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku),

6,78 (multiplet, proton arylového zbytku) a

7,02 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).

Analýza: pro CzjHssOž vypočteno: 79,71 % C, 11,05 % H, nalezeno: 79,81 % C, 10,86 % H.

Příklad 3

3-(4-( 1,1-Dimethylheptyl) -2-hydroxyf enyl ] cyklohex-2-enon

Směs 400 mg (0,988 mmol) 3-[2-benzyloxy-4- (1,1-dimethylheptyl) fenyl ] cyklohex-2-enonu a 20 mg 5% paládia na uhlí se 30 minut míchá ve vodíkové atmosféře za tlaku 0,1 MPa. Reakční směs se po přidání etheru zfiltruje přes křemelinu a filtrát se odpaří. Pevný odparek poskytne po překrystalování z petroletheru 110 mg (35 %) sloučeniny uvedené v názvu, tající při 122 až 123 °C.

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty á):

0,82 (multiplet, terminální methyl v postranním řetězci),

1,30 (geminální dimethyl],

2,19 (dvojitý triplet, J = 6 Hz a J = 6 Hz, methylen na Cs),

2,52 (triplet, J = 6 Hz, methylen na Cí), 2,80 (triplet, J = 6 Hz, methyl na C6),

6,7 až 7,4 (multiplet, proton arylového zbytku a proton vinylové skupiny) a

8,16 (singlet, fenol).

IČ (KBr-technika):

3448, 1634, 1608 a 1565 cm*¹.

Hmotnostní spektrum (m/e):

314 (M+), 299 a 229.

Analýza: pro C2íH30Oz vypočteno: 80,21 % č, 9,62 % H, nalezeno: 80,23 % C, 9,46 % H.

Příklad 4 trans-3- [ 4- (1,1-Dimethylheptyl) -2-hydroxyfenyl ] -5-methylcyklohexanon

Směs 175 mg (0,417 mmol) trans-3-[2-benzyloxy-4- (1,1-dimethylheptyl) fenyl ] -5-methylcyklohexanonu a 175 mg 5% paládi'a na uhlí obsahujícím 50 % vody se v 8 ml methanolu míchá ve vodíkové atmosféře za tlaku 0,1 MPa až do odeznění spotřeby vodíku. Reakční směs se zfiltřuje pres křemelinu a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Krystalizací zbytku z pentanu se získá 89 mg (64 %) sloučeniny uvedené z názvu, tající při 99 až 102 °C.

Hmotnostní spektrum (m/e):

330 (M⁺), 312, 273 a 245.

Příklad 5 trans-3- [ 4- (1,1-Dimethylheptyl) -2-hydroxyf enyl ] -cis-5-methylcyklohexanol

Směs 220 mg (0,521 mmol) trans-3-[2-benzyloxy-4- (1,1-dimethylheptyl) fenyl ] -cis-5-mcthylcyklohexanolu a 220 mg 5% paládia na uhlí obsahujícím 50 % vody se v 8 ml methanolu 3 hodiny míchá ve vodíkové atmosféře za tlaku 0,1 MPa. Reakční směs se zfiltřuje přes křemelinu, filtrát se odpaří a odparek se krystaluje z petroletheru. Získá se 91 mg (53 %) sloučeniny uvedené v názvu, tající při 111 až 112 °C.

IČ (chloroform):

3571, 3333, 1629 a 1572 cm-¹,

Hmotnostní spektrum (m/e):

332 (M+), 314, 246 a 229.

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty á):

0,85 (multiplet, terminální methyl),

1,13 (dublet, J = 7 Hz, methyl na Cs),

1,26 (singlet, geminální dimethyl),

3,55 (multiplet, methinové seskupeníbenzylového zbytku),

4,15 (multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku),

5.90 (široký singlet, hydroxyl),

6.90 (multiplet, proton arylového zbytku) a

7.20 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).

Obdobným způsobem se z příslušných výchozích látek připraví následující sloučeniny:

cis-3- [ 4- (1,1-Dimethylheptyl) -2-hydroxyfenyí ] -trans-5-methylcyklohexanol

Tento produkt se připraví ve formě oleje ze 45 mg (0,107 mmol) olejovitého cis-3- [ 2-benzyloxy-4- (1,1-dimethylheptyl) fenyl J -tr ans-5-methylcyklohexanolu. Výtěžek činí 20,0 mg (56 %).

Hmotnostní spektrum o vysokém rozlišení (m/e):

332,2698 (M+, C22H36O2), 314,2635, 247,1657 a 229,1600.

trans-3- [ 4- (1,1-Dimethylheptyl )-2-hydroxyf enyl ] -trans-5-m ethylcykloliexanol

Tento produkt se v kvantitativním výtěžku (28 mg] získá v olejovité formě ze 36 mg (0,0853 mmol) trans-3-[2-benzyloxy-4-( 1,1-dimethylheptyl) fenyl]-trans-5-methylcyklohexanolu.

Rf = 0,35 (silikagel, 50% ether v pentanu ).

cis-3- [ 4- (1,1-Dimethyllieptyl) -2-hydroxyfenyl]-cis-5-methylcyklohexanol

Tento produkt se v kvantitativním výtěžku získá ze 168 mg (0,398 mmol) cis-3-[2-benzyloxy-4-( 1,1-dimethylheptyl) fenyl ]-cis-5-methylcyklohexanolu.

Teplota tání 113 až 114 °C.

IČ (chloroform):

3636, 3390, 1631 a 1592 cm'¹.

Hmotnostní spektrum (m/e):

332 (M+), 314, 247, 229 a 95.

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty 5):

1.21 (singlet, geminální dimethyl),

2,95 (multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku),

3.82 (multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku),

5,62 (singlet, hydroxyl),

6.82 (multiplet, proton arylového zbytku) a

7,12 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).

Analýza: pro C22H36O2 vypočteno: 79,46 % C, 10,91 % H, nalezeno: 79,79 % C, 10,62 % H.

Příklad 6 trans-3- [ 4- (1,1-Dlmethylheptyl) -2-hydroxyf enyl ] -cis-4- (2-propenyl) cyklohexanol

Roztok 900 mg (2,01 mmol.) trans-3-[2-benzyloxy-4- (1,1-dime thylheptyl) f enyl J -cis-4- (2-propenyl jcyklohexanolu a 2,74 ml 2,2M n-butyllithia (v hexanu) ve 3 ml etheru se 2 dny míchá při teplotě místnosti, pak se přidá dalších 2,0 mmol n-butyllithia a v míchání se pokračuje ještě 2 dny. Reakční směs se vnese do 250 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a směs se extrahuje etherem. Etherický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci 20 g silikagelu za použití 50% etheru v pentanu jako elučního činidla. Získá se 631 mg (88 °/o) sloučeniny uvedené v názvu, tající při 85 až 91^CC.

IČ (chloroform):

3311, 1639, 1618 a 1567 cm-¹.

Hmotnostní spektrum (m/e):

358 (M+), 343, 340, 316, 299, 273 a 255.

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty á):

0,82 (multiplet, těrminální methyl),

1,28 (singlet, geminální dimethyl),

3,02 (multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku),

4.23 (multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku),

4,6 až 5,0 a 5,4 až 6,0 (multiplet, proton vinylového zbytku),

6.81 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku),

6.82 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a J = 2 Hz, proton arylového zbytku) a

7,05 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).

Za použití tohoto postupu se z 500 mg (1,12 mmol) cis-3-[2-benzyloxy-4-( 1,1-dimethylheptyl Jfenyl ] -tr ans-4- (2-propenyl) cyklohexanolu připraví ve výtěžku 241 mg (60 %) rovněž cis-3-[4-(1,1-dimethylheptyl ) -2-hydr oxyf enyl ] -tr ans-4- (2-propenyl) cyklohexanol.

Teplota tání po krystalizaci z pentanu 124 až 125 °C.

IČ (chloroform):

3571, 3333, 1642, 1618 a 1580 cm-¹.

Hmotnostní spektrum (m/e):

358 (M+), 340, 298, 286, 273 a 255.

PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty <5):

0,83 (multiplet, těrminální methyl),

1.23 (singlet, geminální dimethyl),

3.70 (multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku),

4,6 až 5,1 a 5,2 až 6,0 (multiplet, proton vinylového zbytku),

6.70 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku),

6,82 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a J = 2 Hz, proton arylového zbytku) a

7,05 (dublet, J = 8 Hz), proton arylového zbytku).

Analýza: pro C24H38O2 vypočteno: 80,39 % C, 10,68 % H, nalezeno: 80,52 % C, 10,57 % H.

Claims (2)

1. Způsob výroby derivátů 3-(2-hydroxy-4-subst.fenyl)cykloalkanonů a cykloalkanolů, obecného vzorce

R2 znamená atom vodíku, alkylovou skuYNALEZU pinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,

R3 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,

Z znamená alkylenovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce

-(alkjn,—O—(alk₂)_n-, kde (alkij a (alka) znamenají vždy alkylenovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku, s tím, že součet atomů uhlíku ve skupinách (alki) + (alkz) není vyšší než 13, a m a n mají vždy hodnotu 0 nebo 1,

W představuje atom vodíku, pyridylovou skupinu nebo zbytek vzorce kde Wi znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru,

A znamená atom vodíku a

B představuje hydroxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo alkanoyloxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo

A a B společně tvoří oxoskupinu, methylenovou skupinu nebo alkylendioxyskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku,

Rd znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a n má hodnotu 0, 1, 2, 3 nebo 4 s tím, že má-li n hodnotu 0, pak R4 představuje atom vodíku, vyznačující se tím, že se ze sloučeniny obecného vzorce ve kterém

Q představuje chránící skupinu fenolické hydroxylové funkce a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam, o sobě známým způsobem odštěpí chránicí skupina fenolické hydroxylové funkce ve významu symbolu Q.

2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že chránicí skupinou fenolické hydroxylové funkce ve významu symbolu Q je benzylová skupina nebo substituovaná benzylová skupina a její odštěpování se provádí hydrogenaci v přítomnosti paládia na uhlí jako katalyzátoru.