JPH0623140B2 - 新規アミノケトン誘導体 - Google Patents

新規アミノケトン誘導体

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JPH0623140B2
JPH0623140B2 JP62232081A JP23208187A JPH0623140B2 JP H0623140 B2 JPH0623140 B2 JP H0623140B2 JP 62232081 A JP62232081 A JP 62232081A JP 23208187 A JP23208187 A JP 23208187A JP H0623140 B2 JPH0623140 B2 JP H0623140B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は中枢性の筋弛緩作用を有する新規なβ−アミノ
ケトン誘導体に関する。
〔従来の技術〕
中枢性筋弛緩作用を有するβ−アミノケトン誘導体例え
ばβ−アミノプロピオフェノン誘導体としては例えば２
−メチル−１−（４−メチルフエニル）−３−ピペリジ
ノ−１−プロパノン（一般名トリペリゾン）が知られて
いる（特公昭４０−２０３９０）。このトルペリゾンは
痙性麻痺や筋緊張亢進による運動麻痺などの治療に広く
使用されている。
〔発明が解決しようとする問題点〕
しかしながら、トルペリゾンは効果、持続性などの点で
必ずしも十分でなく、その改善が要望されている。
〔問題点解決のための手段〕
本発明は一般式Ｉ で示される新規アミノケトン誘導体又はその塩。
〔式中Ｒ１， は下記（Ｉ）、（II）又は（III）に定義される基を示
し、Ｒ２，Ｒ３，はいずれか一方がＨ−を示し、他方が
低級アルキル基を示す。ｎは下記（Ｉ）及び（II）のと
き０であり、（III）のとき０又は１の整数を示す。〕 （Ｉ）Ｒ１が下記〜の基を示すとき、 を示す。
（式中Ｒ４は０−又はｍ−トリハロゲノメチルを示
す。） （式中Ｒ５はＦ−，Ｂｒ−、低級アルコキシ基、低級ア
ルキル基、HO-,CH2＝CH-, を示す。
（式中Ｒ６はハロゲン原子、低級アルキル基、 CH2＝CH-、 を示す。） （式中Ｒ７及びＲ８はそれぞれハロゲン原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、HO-を示す。） （式中Ｒ９及びＲ10はハロゲン原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基を示し、Ｒ10はフエニル基上の４位又
は５位に置換している基である。） （式中Ｒ９は低級アルコキシ基、低級アルキル基、ハロ
ゲン原子、Ｒ11は２位又は３位の置換基で、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基又は-OH、R12は５位又は６位の
置換基で、低級アルキル又はハロゲン原子を示す。） （式中Ｒ９は低級アルコキシ基、低級アルキル基、ハロ
ゲン原子、Ｒ13は低級アルキル基、低級アルコキシ基、
-OH、R14は低級アルキル基、低級アルコキシ基を示す。
但し、Ｒ９が４位の低級アルコキシ基である場合、Ｒ14
は低級アルコキシ基である。） （II）Ｒ１が下記又はの基を示すとき、 を示す。
（式中Ｒ15及びＲ16は低級アルキル基又は低級アルコキ
シ基、Ｒ17は、−Ｈ又は低級アルコキシ基を示す。但
し、Ｒ17が低級アルコキシ基のとき、少なくともＲ15及
びＲ16のいずれか一方は低級アルコキシ基を示す。） （式中Ｒ15及びＲ16は低級アルキル基又は低級アルコキ
シ基を示し、Ｒ16は３位又は４位に置換しているものと
する。またＲ18は低級アルキル基を示す。） （III）Ｒ１が下記、、又はの基を示すとき、 示す。
（式中Ｒ20はＨ−，ハロゲン原子、 低級アルキル基、低級アルコキシ基を示す。） （式中Ｒ21はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基を示す。） （式中Ｒ22は低級アルコキシ基を示す。） （式中Ｒ23はハロゲン原子、低級アルキル基、Ｒ24、Ｒ
25は低級アルキル基、Ｒ26は低級アルキル低級アルコキ
シ基を示す。） に関する。
本発明において、低級アルキル基としてはメチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、イソブチル基などのＣ1〜Ｃ4のアルキル基があげら
れ、Ｃ1〜Ｃ3のアルキル基が好ましい。低級アルコキシ
基としてはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ
基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ
基などのＣ1〜Ｃ4のアルコキシ基があげられ、Ｃ1〜Ｃ3
のアルコキシ基が好ましい。
ハロゲン原子としてはクロル原子、ブロム原子、フッ素
原子などがあげられる。
トリハロゲノメチル基としてはトリクロロメチル基、ト
リフルオロメチル基などがあげられる。
本発明の代表的化合物を表Ｉ及び表IIに示す。
これらの化合物のうち、好ましいものとしては例えば１
−１，１−３，１−13，１−17，１−20，１−21，２−
１，２−３，２−４，２−６，２−９，２−10，２−1
1，２−12，２−16，２−17，２−18，３−25，３−3
1，３−34，３−36，３−38，３−40，４−５，４−
８，４−10，４−15，４−18などの化合物が、さらに好
ましいものとしては例えば１−３，１−13，１−17，２
−１，２−３，２−４，２−９，２−10，２−11，２−
12，２−16，２−17，２−18，３−31，３−34，４−
５，４−10などの化合物が、特に好ましいものとしては
例えば１−13，２−１，２−11，などの化合物があげら
る。
本発明化合物は一般式 （式中 又は を示す。） で表わされるアミンと 一般式 （式中Ｘ１はハロゲン原子、ｎは０または１を示し、Ｒ
1，Ｒ2及びＲ3は前記の基を示す。） で表わされる化合物。
ホルムアルデヒド及び一般式 （式中Ｒ1及びＲ2は前記と同じ基を示す。） で表わされる化合物又は 一般式 （式中Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3は前記と同じ基を示す。） で表わされる化合物を反応させることにより得ることが
できる。反応は０〜２００℃で、約0.5〜４８時間程度
おこなうのがよい。
本発明化合物の製法をさらに具体的に説明する。
(1)の化合物を用いる方法は （式中Ｘ1はハロゲン原子を示し、ｎはＲ1，Ｒ2及びＲ3
は前記の基を示す。） で表わされる化合物と 一般式 （式中 は前記と同じ基を示す。） で表わされるアミンとを不活性溶媒中で縮合させる方法
である。
縮合反応はジメチルホルムアミド、アセトンなどのケト
ン類、エタノールなどのアルコール類のような不活性溶
媒中で、無水炭酸カリウム及びヨウ化カリウムなどのア
ルカリ触媒存在下、０〜２００℃好ましくは１０℃〜溶
媒の沸点付近で約0.5〜４８時間反応させるのが好まし
い。
(a)のハロゲン化合物１当量に対し、(b)のアミン又はそ
の塩は0.5当量以上好ましくは１〜１０当量程度使用さ
れる。
一般式(a)の化合物としては、例えば１−（４−メトキ
シ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）−
４−クロロ−１ブタノンなどがあげられる。
(2)の化合物を用いる方法は、一般式（Ｉ）において
Ｒ3＝Ｈ−，ｎ＝０の化合物、即ち下記一般式 （式中Ｒ1，Ｒ2及び は前記と同じ基を示す。） で示される新規アミノケトン誘導体を得るのに適した方
法である。
即ち一般式 （式中Ｒ1及びＲ2は前記と同じ基を示す。） で表わされる化合物に、ホルムアルデヒド及び一般式 （式中 は前記と同じ基を示す。） で表わされるアミン又はその酸付加塩を反応させること
によって（Ｉ−ａ）の化合物を得ることができる。
一般式(c)の化合物、ホルムアルデヒド及び一般式(b)の
化合物使用割合は、一般式(c)の化合物１当量に対し、
ホルムアルデヒドは通常0.5当量以上好ましくは１当量
〜１０当量、より好ましくは1.5〜６当量であり、一般
式(b)のアミン又はその酸付加塩は通常0.5〜１０当量、
好ましくは１〜３当量程度である。
反応は好ましくは触媒量の酸、より好ましくは塩酸の存
在下、通常のマンニッヒ反応条件下におこなえばよい。
即ち反応は無触媒でも行えるが、溶媒を用いた方が良
く、溶媒としてはプロパノール、イソプロパノール、ブ
タノール、イソブタノール等のアルコール類、アセト
ン、メチルエチルケトンなどのケトン類又は酢酸エチル
などの不活性溶媒があげられる。
反応は０℃〜２００℃好ましくは１０℃から溶媒の沸点
付近で約0.5〜４８時間、好ましくは３〜４８時間程度
行うのが好ましい結果を与える。
原料の一般式(c)の化合物例としては、次のようなもの
があげられる。
１−（２，５−ジメチル−４−メトキシフエニル）−１
−プロパノン、１−（４，５−ジメチル−２−メトキシ
フエニル）−１−プロパノン、１−（３，５−ジメチル
−２−メトキシフエニル）−１−プロパノン、１−
（２，６−ジメチル−４−メトキシフエニル）−１−プ
ロパノン、１−（３，５−ジメチル−４−メトキシフエ
ニル）−１−プロパノン、１−（３，４−ジメチル−２
−メトキシフエニル）−１−プロパノン、１−（３，６
−ジメチル−２−メトキシフエニル）−１−プロパノ
ン、１−（４，６−ジメチル−２−メトキシフエニル）
−１−プロパノン、１−（４，５−ジメチル−２−ハイ
ドロキシフエニル）−１−プロパノン、１−（３，４−
ジメチル−２−ハイドロキシフエニル）−１−プロパノ
ン、１−（３，６−ジメチル−２−ハイドロキシフエニ
ル）−１−プロパノン、１−（３，４−ジメチルフエニ
ル）−１−プロパノン、１−（２，３−ジメチルフエニ
ル）−１−プロパノン、１−（２，４−ジメチルフエニ
ル）−１−プロパノン、１−（３，５−ジメチルフエニ
ル）−１−プロパノン、１−（２，５−ジメチルフエニ
ル）−１−プロパノン、１−（２−メチル−５−イソプ
ロピルフエニル）−１−プロパノン、１−（２，４，５
−トリメチルフエニル）−１−プロパノン、１−（２，
３，４−トリメチルフエニル）−１−プロパノン、１−
（３，４，５−トリメチルフエニル）−１−プロパノン
及び１−（２，３，５，６−テトラメチルフエニル）−
１−プロパノン、１−（２−メチルフエニル）−１−プ
ロパノン、１−（３−メチルフエニル）−１−プロパノ
ン、１−（３−ブロモフエニル）−１−プロパノン、１
−〔３−（１−シクロヘキセニル）フエニル〕−１−プ
ロパノン、１−（２−トリフルオロメチルフエニル）−
１−プロパノン、１−（３−トリフルオロメチルフエニ
ル）−１−プロパノン、１−（２−イソプロピルフエニ
ル）−１−プロパノン、１−（２−エチルフエニル）−
１−プロパノン、１−（２−ビニルフエニル）−１−プ
ロパノン、１−（３−ビニルフエニル）−１−プロパノ
ン、１−（２−ビフエニリル）−１−プロパノン、１−
（３−ビフエニリル）−１−プロパノン、１−（２−ハ
イドロキシ−５−メチルフエニル）−１−プロパノン、
１−（３−フルオロ−６−メトキシフエニル）−１−プ
ロパノイ、１−（３−クロロ−２−メトキシフエニル）
−１−プロパノン、１−（４−クロロ−２−メトキシフ
エニル）−１−プロパノン、１−（３−クロロ−６−メ
トキシフエニル）−１−プロパノン、１−（２−メトキ
シ−３−メチルフエニル）−１−プロパノン、１−（２
−メトキシ−５−メチルフエニル）−１−プロパノン、
１−（２，５−ジメトキシフエニル）−１−プロパノ
ン、１−（３−フルオロ−４−メトキシフエニル）−１
−プロパノン、１−（４−メトキシ−２−メチルフエニ
ル）−１−プロパノン、１−（４−メトキシ−２，３，
５−トリメチルフエニル）−１−プロパノン、１−（４
−メトキシ−２，３，６−トリメチルフエニル）−１−
プロパノン、１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メ
チルフエニル）−１−プロパノン、１−（５−クロロ−
２−メトキシ−３−メチルフエニル）−１−プロパノ
ン、１−（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフエ
ニル）−１−プロパノン、１−（５−クロロ−４−メト
キシ−２−メチルフエニル）−１−プロパノン、１−
（２−クロロ−６−メチルフエニル）−１−プロパノ
ン、１−（３−フルオロ−４−メチルフエニル）−１−
プロパノン、１−（２−フルオロ−４−メチルフエニ
ル）−１−プロパノン、１−（４−クロロ−２，３−ジ
メチルフエニル）−１−プロパノン、１−（４−クロロ
−２，６−ジメチルフエニル）−１−プロパノン、１−
（４−フルオロ−２，３−ジメチルフエニル）−１−プ
ロパノン、１−（２−フルオロフエニル）−１−プロパ
ノン、１−（３−フルオロフエニル）−１−プロパノ
ン、１−（５−フルオロ−２−メトキシフエニル）−１
−プロパノン、１−（２，３，４−トリメトキシフエニ
ル）−１−プロパノル、１−（２−メトキシ−５−クロ
ロ−４，６−ジメチルフエニル）−１−プロパノン、１
−（７−メトキシ−４−インダニル）−１−プロパノ
ン、１−（４−ハイドロキシ−５，６，７，８−テトラ
ドロ−１−ナフチル）−１−プロパノン、１−（４−ジ
メチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナ
フチル）−１−プロパノン、１−（４−メトキシ−１−
ナフチル）−１−プロパノン、１−（２，３−ジメチル
フエニル）−１−プロパノン、１−（４−メトキシ−
２，５−ジメチルフエニル）−１−プロパノンおよび１
−（２−メトキシ−３，５−ジメチルフエニル）−１−
プロパノン等があげられる。
(3)の化合物を用いる方法は一般式（Ｉ）において、
ｎ＝Ｏの化合物、即ち下記一般式 （式中Ｒ1及び は前記と同じ基を示す。） で表わされる化合物を得るのに適した方法である。
即ち、下記一般式 （式中Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3は前記と同じ。） で表わされる化合物に前記一般式(b)のアミンを通常の
ミカエル反応の条件下の反応させることによっても容易
に得ることもできる。
一般式(d)の化合物、及びアミンの化合物における使用
割合は一般式(d)の化合物１当量に対してアミンは通常
0.5当量以上好ましくは１当量〜１０当量である。
反応は無溶媒でも行えるが、溶媒を用いた方が良く、溶
媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール類が
あげられる。反応は０〜２００℃、好ましくは０℃〜溶
媒の沸点付近で0.5〜４８時間行うのが好ましい結果を
与える。原料の一般式(d)の化合物例としては、例えば
１−（２，４−ジメチルフエニル）−２−ブテン−１−
オン、１−（２−メトキシ−３，５−ジメチルフエニ
ル）−２−ブテン−１−オン、１−（４−メトキシ−
２，５−ジメチルフエニル）−２−ブテン−１−オン、
及び１−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−１−ナフチル−２−ブテン−１−オン等があげられ
る。
上記において原料化合物として使用する一般式(a)、(c)
又は(d)の化化合物は一般的には一般式 Ｒ1−Ｈ（Ｒ1は前記と同じ） (e) で示される化合物と一般式 （Ｒ2，Ｒ3は前記と同じ） で示される化合物を反応させることによって得ることが
できる。
また一般式(c)の化合物は、ハロゲン化ベンゼン誘導体
又はハロゲン化テトラハイドロナフタレン誘導体に金属
マグネシウム、金属リチウムなどを反応させて得るグリ
ニヤール試薬又はリチウム試薬に、所望するアルデヒド
を反応させアルコール体とし、このアルコール体を無水
クロム酸等で酸化するとによっても得ることができる。
一般式（Ｉ）において、ベンゼン核上又はテトラヒドロ
ナフチル基上の置換基がクロル原子などのハロゲン原子
の場合には例えば （低級アルキル）で示される化合物からザンドマイヤ反
応やシーマン反応などによりアミノ基をハロゲン原子に
変えることによっても得ることができる。
一般式（Ｉ）の本発明化合物は、反応液から通常の方法
で精製、単離され、又、反応条件、又処理する方法によ
って遊離塩基又は酸付加塩として得られる。
遊離塩基は所望により常法により酸付加塩にすることが
できる。酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、又ギ酸塩、酢酸塩、クエ
ン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、乳酸
塩、メタンスルホン酸塩、等の有機酸塩にすることがで
きる。
なお、本発明の化合物の中には分子中に不斉炭素を１つ
有しているため、理論上２個の光学異性体が存在するの
で、本発明はそれらのラセミ体及び光学異性体を包含す
るものである。光学活性体はラセミ体から公知の方法、
例えば光学活性の酸とジアステレオマー塩を生成させ分
離精製し、それぞれのジアステレオマー塩から光学異性
体を単離することにより得ることができる。
以上のようにして得られた本発明化合物を中枢性の筋弛
緩剤として使用する場合、経口投与あるいは非経口投与
いずれでも投与することができる。投与量は、投与する
患者の症状、年令、投与方法によっても異なるが、通常
0.1〜２０mg／kg／日である。
本発明化合物は、適当な製剤用担体と混合して調整した
製剤の形で投与される。製剤の形としては、錠剤、顆粒
剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、注射剤、坐剤等が用い
られる。
〔効果〕
次に、本発明化合物の効果について説明する。
1.脊髄反射（屈曲反射）抑制作用 ウイスター（Wistar）系雄性ラットを使用しウレタンα
−クロラロース麻酔下、脛骨神経を剥離して電子管刺激
装置（日本光電：ＭＳＥ−３型）により刺激（0.1msec,
0.1Ｈｚ，超最大刺激）をして、同側前脛骨筋（屈筋）
に刺入れした針電極を介して記録される誘発筋電図を増
幅し、ブラウン管オシロスコープ上に描記した。この筋
電図の振幅を屈曲反射の指標として自製のピークホール
ダーを介してペンレコーダー上に記録した。薬物の効果
は持続性を加味した屈曲反射抑制率で表現した。
すなわち、試験化合物を投与する前１０分間の筋電図の
平均振幅を(a)とし、試験化合物を生理食塩水を溶解
し、５mg／kg静脈内投与（iv）した後３０分間の筋電図
の平均振幅を(b)として、式（Ａ）により屈曲反射抑制
率を算出した。
その結果を下記表IIIに示す。
2.ラットの貧血性除脳固縮に対する作用 福田らの方法〔Ｈ．Ｆ ukuda,Ｔ．Ｉto.Ｓ．Ｈashimot
o，andＹ．Ｋudo,Ｊapan．Ｊ．Ｐharmacol.，24，８１
０（１９７４）〕を用い、貧血性除脳固縮標本を作成し
本発明化合物の固縮緩解作用を検討した。同標本は特に
α−運動系の亢進により四肢（特に前肢）に固縮を生
じ、臨床における痙縮等の筋緊張の異常亢進のすぐれた
病態モデルとされている。同標本に対して緩解作用を有
する薬物は脳幹または脊髄レベルに作用して中枢性筋弛
緩作用を示すものと考えられる。
Ｗistar系雄性ラット（３５０〜５００ｇ）を用い、福
田らの方法に従ってエーテル麻酔下に気管カニューレ挿
入後、両側総頸動脈を結紮し、基底動脈を双極性凝固器
（瑞穂医科工業、ＭＩＣＲＯ−ＩＣ）で焼灼して血流を
止め、固縮標本を作成した。固縮の記録は以下のように
行った。
ラットを固定台に背位を固定し、両面にストレインゲー
ジを装着したセルロイド板の一端に前肢をつかまらせ
た。前肢の固縮によりセルロイド板を押し上げる力に対
応して生じた抵抗の変化をブリッジ回路を通して張力と
してインク書オシログラフ（渡辺測器ＷＴＲ２８１）上
に記録した。
投与前のテンションを１００％として、固縮の制御率を
百分率 で表わした。
試験化合物は、生理食塩水に溶解し、3.5mg／kgを静脈
内投与した。
結果を表IVに示す。
3.急性毒性 マウスを用いて、静脈内投与時の５０％致死量（Ｌ
Ｄ50，mg／kg）を求めた。
次に本発明化合物の代表的化合物について結果を示す。
このように本発明の化合物は作用持続長い優れた脊髄反
射（屈曲反射）抑制作用を示し、又、毒性も低い。さら
に痙性麻痺の病態モデルの一つと言われている除脳固縮
標本において固縮緩解作用を有する。併せて抗けいれん
作用も有し、中枢性筋弛緩剤として脳血管性障害、脳性
麻痺、脊椎症に由来する痙性麻痺あるいは種々の疾患に
おける筋緊張亢進状態の改善に優れた治療効果が期待さ
れる。
以下に本発明化合物について参考例、実施例を挙げて更
に具体的に説明する。
実施例１−１ ２−メチル−１−（２，５−ジメチル−
４−メトキシフエニル）−３−（１−ピロリジニル）−
１−プロパノン（化合物No.１−１）塩酸塩 １−（２，５−ジメチル−４−メトキシフエニル）−１
−プロパノン8.00ｇ、パラホルムアルデヒド3.00ｇ、ピ
ロリジン塩酸塩5.37ｇ、及びイソプロピルアルコール２
５mlの混合液に、２滴の濃塩酸を加え、２０時間加熱還
流する。反応終了後、反応液を減圧濃縮してイソプロピ
ルアルコールを除去後、濃縮残渣に水を加え、酢酸エチ
ルで洗浄する。その水層をアンモニア水でアルカリ性と
し酢酸エチルにより抽出する。この酢酸エチル層を水洗
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥剤を濾
別後、減圧濃縮すると油状物として２−メチル−１−
（２，５−ジメチル−４−メトキシフエニル）−３−
（１−ピロリジニル）−１−プロパノンが4.82ｇ（収
率：４２％）得られる。
MMR δ(CDCl3,TMS)：1.17(d,3H, Ｊ＝7.0Hz,COCH(CH3)CH2),1.5〜1.9(m,4H, ＭＡＳＳｍ／ｚ（relative intensity）： ２７５（Ｍ+，3.8）、２０４（30.8）、１８９（30.
8）、１６３（１００）、１３５（３０）、９１（74.
0）、８４（１６６） この油状物をエチルエーテルに溶解し、乾燥塩化水素ガ
スを導入することにより塩酸塩が得られる。収量4.43
ｇ。mp１８３〜１８６℃（アセトン−エチルエーテル） 実施例１−２ ２−メチル−１−（３，５−ジメチル−
２−メトキシフエニル）−３−（１−ピロリジニル）−
１−プロパノン（化合物No.１−３） １−（３，５−ジメチル−２−メトキシフエニル）−１
−プロパノン10.0ｇパラホルムアルデヒド2.05ｇ、ピロ
リジン塩酸塩6.73ｇをイソプロピルアルコール４０mlと
混合し、この混合液に５滴の濃塩酸を加え、８時間加熱
還流する。さらに2.05ｇのパラホルムアルデヒドを加え
さらに１８時間加熱還流する。反応終了後反応液を減圧
下に濃縮することよりイソプロピルアルコールを留去す
る。その濃縮残渣に水を加え酢酸エチルで洗浄する。そ
の水層をアンモニア水でアルカリ性とし、酢酸エチルに
より抽出する。この酢酸エチル層を水洗した後無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。乾燥剤を濾別後、減圧濃縮す
ると、油状物として２−メチル−１−（３，５−ジメチ
ル−４−メトキシフエニル）−３−（１−ピロリジニ
ル）−１−プロパノンが5.14ｇ（収率６8.2％）が得ら
れる。
MMR δ(CDCl3,TMS)：1.17(d,3H, Ｊ＝7.0Hz,-COCH(CH3)CH2N-),1.5〜2.0 ＭＡＳＳｍ／ｚ（relative intensity）： ２７５（Ｍ+，2.0）、２０４（24.4）、１８９（24.
8）、１６３（43.0）、１３５（40.0）、９１（86.
0）、８４（１００） この油状物をエチルエーテルに溶解し、乾燥塩化水素ガ
スを導入することにより塩酸塩が得られる。収量5.02
ｇ。mp１５９〜１６１°（塩化メチレン−アセトン） 実施例１−３ ２−メチル−１−（４，６−ジメチル−
２−メトキシフエニル）−３−（１−ピロリジニル）−
１−プロパノン（化合物No.１−８） １−（４，６−ジメチル−２−メトキシフエニル）−１
−プロパノン4.00ｇ、パラホルムアルデヒド0.81ｇ及び
ピロリジン塩酸塩2.91ｇをイソプロピルアルコール５０
mlと混合し、この混合液に濃塩酸３滴を加え、７時間加
熱還流する。さらに0.81ｇのパラホルムアルデヒドを加
え９時間還流する。反応終了後、反応液を減圧濃縮して
イソプロピルアルコールを留去する。この残渣に水を加
えエチルエーテルで洗浄した後、その水層をアンモニア
水でアルカリ性にし、エチルエーテルで抽出する。この
エチルエーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
乾燥剤を濾別後、減圧濃縮すると油状物として２−メチ
ル−１−（４，６−ジメチル−２−メトキシフエニル）
−３−（１−ピロリジニル）−１−プロパノンが3.91ｇ
（収率68.2％）得られる。
NMR δ(CDCl3,TMS)：1.17(d,3H,Ｊ＝7.0Hz,COCH(CH3)C
H2N),1.5〜2.0(m,4H,(m,4H, ＭＡＳＳｍ／ｚ（relative intensity）： ２７５（Ｍ+，1.4）、２０４（11.5）、１８９（12.
1）、１６３（71.7）、１２０（12.6）、１０５（19.
1）、９１（35.3）、８４（１００） この油状物をエチルエーテルに溶解し、乾燥塩化水素ガ
スを導入することにより塩酸塩が得られる。収量3.43
ｇ。mp１２８〜１３１℃（アセトン−エチルエーテル） 実施例１−１において、１−（２，５−ジメチル−４−
メトキシフエニル）−１−プロパノンの替りに、１−
（４，５−ジメチル−２−メトキシフエニル）−１−プ
ロパノン、１−（２，６−ジメチル−４−メトキシフエ
ニル）−１−プロパノン、１−（３，５−ジメチル−４
−メトキシフエニル）−１−プロパノン、１−（３，４
−ジメチル−２−メトキシフエニル）−１−プロパノ
ン、１−（３，６−ジメチル−２−メトキシフエニル）
−１−プロパノン、１−（４，５−ジメチル−２−ハイ
ドロキシフエニル）−１−プロパノン、１−（３，４−
ジメチル−２−ハイドロキシフエニル）−１−プロパノ
ン及び１−（３，６−ジメチル−２−ハイドロキシフエ
ニル）−１−プロパノンを用いて同様に行うと、次の化
合物が得られる。
実施例１−12 ２−メチル−１−（２，４−ジメチルフ
エニル）−３−（１−ピロリジニル）−１−プロパノン
（化合物No.１−１４）塩酸塩 １−（２，４−ジメチルフエニル）−１−プロパノン5.
04ｇ、パラホルムアルデヒド2.79ｇ、ピロリジン塩酸塩
5.0ｇ、及びイソプロピルアルコール４０mlとの混合液
に濃塩酸0.2mlを加え、２０時間加熱還流する。反応終
了後、反応液を減圧下に濃縮し、イソプロピルアルコー
ルを留去する。得られた残渣に水を加え、トルエンで洗
浄する。その水層を３％ＮａＨＣＯ3水溶液でアルカリ
性としジクロロメタンで抽出する。このジクロロメタン
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥剤を濾別し
濾液を減圧下に濃縮する淡黄色油状物として２−メチル
−１−（２，４−ジメチルフエニル）−３−（１−ピロ
リジニル）−１−プロパノン5.0ｇ（５7.8％）を得る。
Ｍassｍ／ｚ（relative,intensity）： ２４５（Ｍ+，0.008）、１７４（13.0）、１５９（15.
3）、１３３（53.6）、１０５（33.4）、８４（100.0） この油状物をエチルエーテルに溶解し、乾燥塩化水素ガ
スを導入すると塩酸塩が得られる。収量4.6ｇ。ｍｐ１
７３〜１７４℃（塩化メチレン−酢酸エチ ル） 実施例１−１３ ２−メチル−１−（２，３−ジメチル
フエニル）−３−（１−ピロリジニル）プロパノン（化
合物No.１−１３）塩酸塩 実施例１−１２に於ける１−（２，４−ジメチルフエニ
ル）−１−プロパノンに代えて１−（２，３−ジメチル
フエニル）−１−プロパノンを用いる以外は全く同様の
処法、反応および後処理により淡黄色油状物として遊離
塩基を得る。収率２８％ Ｍassｍ／ｚ（relative,intensity）： ２４５（Ｍ+，0.0097）、１７４（30.5）、１５９（40.
1）、１３３（76.3）、１０５（65.6）、８４（100.0） 塩酸塩 ｍｐ１４９〜１５１℃（アセトン−メタノー
ル） 実施例１−１４ ２−メチル−１−（２，５−ジメチル
フエニル）−３−（１−ピロリジニル）−１−プロパノ
ン（化合物No.１−１６）塩酸塩 実施例１−１２に於ける１−（２，４−ジメチルフエニ
ル）−１−プロパノンに代えて１−（２，５−ジメチル
フエニル）−１−プロパノンを用いる以外は全く同様の
処法、反応および後処理により淡黄色油状物として遊離
塩基を得る。収率59.8％ Ｍassｍ／ｚ（relative,intensity）： ２４５（Ｍ+，0.0275）、１７４（27.3）、１５９（29.
3）、１３３（68.8）、１０５（58.4）、８４（100.0） 塩酸塩 ｍｐ１６４〜１６６℃（塩化メチレン−アセト
ン） 実施例１−１５〜１−１７ 実施例１−１２において１−（２，４−ジメチルフエニ
ル）−２−プロパノンの替りに、１−（３，４−ジメチ
ルフエニル）−１−プロパノン、１−（３，５−ジメチ
ルフエニル）−１−プロパノンおよび１−（２−メチル
−５−イソプロピルフエニル）−１−プロパノンを用い
て同様に行うことにより以下の化合物が得られる。
実施例１−１８ ２−メチル−１−（２，４，５−トリ
メチルフエニル）−３−（１−ピロリジニル）−１−プ
ロパノン（化合物No.１−１８）塩酸塩 １−（２，４，５−トリメチルフエニル）−１−プロパ
ノン5.0ｇ、パラホルムアルデヒド1.11ｇ、ピロリジン
塩酸塩3.97ｇ及びイソプロピルアルコール３０mlとの混
合液に、濃塩酸0.2mlを加え１０時間加熱還流する。反
応終了後、反応液を減圧下に濃縮し、イソプロピルアル
コールを留去する。得られた残渣に水を加え、エチルエ
ーテルで洗浄する。その水層をアンモニア水でアルカリ
性としてエチルエーテルで抽出する。このエチルエーテ
ル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥剤を濾別
により留去した後、濾液を減圧下に濃縮する。淡黄色油
状物として２−メチル−１−（２，４，５−トリメチル
フエニル）−３−（１−ピロリジニル）−１−プロパノ
ン4.21ｇ（収率57.2％）を得る。
Ｍassｍ／ｚ（relative,intensity）： ２５９（Ｍ+，0.013）、１７３（25.4）、１４７（60.
3）、１１９（35.1）、９１（43.4）、８４（100.0） 実施例１−１９ ２−メチル−１−（２，３，５，６−
テトラメチルフエニル）−１−プロパノン（化合物No.
１−２１）塩酸塩 実施例１−１８に於ける１−（２，４，５−トリメチル
フエニル）−１−プロパノンに代えて１−（２，３，
５，６−テトラメチルフエニル）−１−プロパノンを用
いる以外は全く同様の処法、反応及び後処理により淡黄
色油状物として遊離塩基を得る。収率41.9％ Ｍassｍ／ｚ（relative,intensity）： ２７３（Ｍ+，5.69）、２０２（22.2）、１８７（16.
9）、１６１（38.8）、１３３（20.7）、８４（100.0） 塩酸塩ｍｐ１６７〜１６８℃（ジクロロメタン−アセト
ン） 実施例１−２０〜１−２１ 実施例１−１８に於いて１−（２，４，５−トリメチル
フエニル）−１−プロパノンの替りに１−（２，３，４
−トリメチルフエニル）−１−プロパノン、１−（３，
４，５−トリメチルフエニル）−１−プロパノンを用い
て同様に行うことにより以下の化合物が得られる。
参考例１−１ １−（２，５−ジメチル−４−メトキシ
フエニル）−１−プロパノン ２，５−ジメチルアニソール１０ｇを塩化メチレン５０
mlに溶解させ、この混合液に粒状の無水塩化アルミニウ
ム12.0ｇ加え溶解させる。この混合液に氷冷下、プロピ
オニルクロライド7.56ｇ滴下する。滴下終了後、氷冷下
３０分、室温で４時間反応させる。反応終了後、反応液
を氷水中に注ぎ出し、塩化メチレン抽出する。塩化メチ
レン層を希重炭酸ナトリウム水ついで洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧
下に濃縮し得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製すると、１−（２，５−ジメチル−４−メトキ
シフエニル）−１−プロパノンが油状物として得られ
る。収量12.0ｇ、収率84.9％ 参考例１−２ １−（４，６−ジメチル−２−ハイドロ
キシフエニル）−１−プロパノン ３，５−ジメチルフエノール12.2ｇをトルエン２５mlに
溶解し、この混合液に金属マグネシウム1.2ｇを加え、
さらにプロピオン酸クロライド9.25ｇを滴下する。滴下
終了後９０℃にて２時間反応させる。。反応終了後、冷
却し、過剰のマグネシウムを濾別後、濾液を希水酸化ナ
トリウム溶液、ついで水で洗浄後、トルエン層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。乾燥剤を濾別後、減圧下に
濃縮してトルエンを留去すると（３，５−ジメチルフエ
ニル）プロピオネートを得る。場合によっては得られる
この油状物をそのまま次の反応に用いるが、減圧蒸留に
よってさらに精製することもできる。bp ８９〜９０°
／４mmＨｇ、収量15.6ｇ、84.6％ 上記で得られた（３，５−ジメチルフエニル）プロピオ
ネートを粉末にした塩化アルミニウム19.3ｇに滴下す
る。滴下終了後徐々に加温し、１４０℃まで加熱する。
２時間１４０℃で加熱する。反応終了後、氷冷しながら
エチルエーテル１００mlと６Ｎ塩酸１４０ml加えて固形
物を溶解する。エーテル層を水洗し、希重炭酸水素ナト
リウム水で洗い、さらに水洗を行い、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下に濃縮
する。得られる残渣をｎ−ヘキサンより酸結晶すると１
−（４，６−ジメチル−２−ハイドロキシフエニル）−
１−プロパノンが得られる。収量10.4ｇ、67.1％ 参考例１−３ １−（４，６−ジメチル−２−メトキシ
フエニル）−１−プロパノン 無水エタノール１００mlへ金属ナトリウム1.61ｇ加えナ
トリウムエトキシサイドの溶液とする。この溶液に１−
（４，６−ジメチル−２−ハイドロキシフエニル）−１
−プロパノン10.4ｇを加え溶解する。さらにヨウ化メチ
ルを5.20ml滴下し、５０〜６０℃にて２２時間反応させ
る。反応終了時、減圧下にエタノールを留去し得られる
残渣にエチルエーテルと水を加えエーテル層を分離す
る。エーテル層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下でエーテルを留去
する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製すると、１−（４，６−ジメチル−２−メ
トキシフエニル−１−プロパノンが得られる。
参考例１−４ １−（２，３−ジメチルフエニル）−１
−プロパノン ２ｇのマグネシウムを無水エーテル１００mlに加え、こ
の溶液にエチルブロマイド９ｇの無水エーテル溶液を滴
下する。滴下終了後３０分攪拌した後、氷水にて冷却し
ながら粉末の塩化カドミウム7.54ｇを少量ずつ加える。
その後、１時間加熱還流し、エチルカドミウムを生成さ
せる。反応終了後、エチルエーテルを留去し、残渣にベ
ンゼン５０ml加える。この混合液に２，３−ジメチルベ
ンゾイルクロライド9.3ｇを滴下した後、加熱還流を１
時間行う。反応終了後反応液を氷−希塩酸にあけ、酢酸
エチル抽出する。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。乾燥剤を濾別後濾液を減圧下に濃縮すると
油状物が得られる。この油状物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製すると１−（２，３−ジメチルフ
エニル）−１−プロパノンが油状物として得られる。収
量5.13ｇ、収率５８％ 実施例２−1. (1)１−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−１−ナフチル）−２−メチル−３−（１−ピロリジ
ニル）−１−プロパノン（化合物No.２−１）塩酸塩 ４′−メトキシ−５′，６′，７′，８′−テトラヒド
ロ−１′−プロピオナフトン4.37ｇ、パラホルムアルデ
ヒド1.80ｇ、ピロリジン塩酸塩3.23ｇ及びイソプロピル
アルコール５０mlとの混合液の濃塩酸0.2mlを加え８時
間加熱還流する。反応終了後、反応液を減圧下に濃縮
し、イソプロピルアルコールを留去する。得られた残渣
に水を加え、エチルエーテルで洗浄する。その水層をア
ンモニア水でアルカリ性とし、エチルエーテルで抽出す
る。このエチルエーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。乾燥剤を濾別し濾液を減圧下に濃縮する。油状
物として、１−（４−メトキシ−５，６，７，８，−テ
トラヒドロ−１−ナフチル）−２−メチル−３−（１−
ピロリジニル）−１−プロパノン5.06ｇ（83.9％）を得
る。
Ｍassｍ／ｚ（relative,intensity）： ３０１（Ｍ+，4.87）、２３０（35.3）、２１５（24.
3）、１８９（19.3）、１８７（10.3）、８４（１０
０） この油状物をエチルエーテルに溶解し、乾燥塩化水素ガ
スを導入すると塩酸塩が得られる。3.60ｇ ｍｐ１５０〜１５１℃（ジクロロメタン−酢酸エチル） (2)本実施例において、４′−メトキシ−５′，６′，
７′，８′−テトラヒドロ−１′−プロピオナフトンの
代りに、４′−プロポキシ−５′，６′，７′，８′−
テトラヒドロ−１′−プロピオナフトンを用いることに
より油状の１−（４−プロポキシ−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−１−ナフチル）−２−メチル−３−（１−
ピロリジニル）−１−プロパノン（化合物No.２−３）
を得た。
Ｍassｍ／ｚ（relative,intensity）： ３２９（Ｍ+，4.93）、２５８（99.2）、２４３（21.
1）、２１７（29.5）、２１６（23.5）、２０１（63.
1）、１７５（27.5）、８４（１００） この油状物をエチルエーテルに溶解し、乾燥塩化水素ガ
スを導入すると塩酸塩が得られる。
ｍｐ１６１〜１６２℃（ジクロロメタン−酢酸エチル） (3)また本実施例において、４′−メトキシ−５′，
６′，７′，８′−テトラヒドロ−１′−プロピオナフ
トンの代りに４′−クロロ−５′，６′，７′，８′−
テトラヒドロ−１′−プロピオナフトンを用いることに
よって１−（４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−１−ナフチル）−２−メチル−３−（１−ピロリジ
ニル）−１−プロパノン（化合物No.２−６）が得られ
る。
(4)本実施例において４′−メトキシ−５′，６′，
７′，８′−テトラハイドロ−１′−プロピオナフトン
の代りに、５′，６′，７′，８′−テトラハイドロ−
１′−プロピオナフトンを用いることによって１−
（５，６，７，８−テトラハイドロ−１−ナフチル）−
２−メチル−３−（１−ピロリジニル）−１−プロパノ
ン（化合物No.２−９）が得られる。
ｍｐ（塩酸塩）：１１９〜１２０℃（塩化メチレン−酢
酸エチル） (5)本実施例においてピロリジン塩酸塩の替りにジエチ
ルアミン塩酸塩を用いることによって、１−（４−メト
キシ−５，６，７，８，−テトラヒドロ−１−ナフチ
ル）−２−メチル−３−ジエチルアミノ−１−プロパノ
ン（化合物No.２−１０）が得られる。
(6)また本実施例において下記する原料化合物を用いて
本実施例に準じて反応を行うことによりそれぞれ対応す
る目的化合物が得られる。
実施例２−２ １−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−
１−ナフチル）−２−メチル−３−（１−ピペリジニ
ル）−１−プロパノン（化合物No.２−４）塩酸塩 ４′−メトキシ−５′，６′，７′，８′−テトラヒド
ロ−１′−プロピオナフトン3.28ｇ、パラホルムアルデ
ヒド1.35ｇ、ピペリジン塩酸塩1.92ｇ及びイソプロピル
アルコールとの混合液に濃塩酸0.2mlを加え６時間加熱
還流する。反応終了後、反応液を減圧下に濃縮し、イソ
プロピルアルコールを留去する。得られた残渣に水を加
え、エチルエーテルで洗浄する。その水層をアンモニア
水でアルカリ性としエチルエーテルで抽出する。このエ
チルエーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。乾
燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮する。油状物として
１−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−
１−ナフチル）−２−メチル−３−（１−ピペリジニ
ル）−１−プロパノン3.46ｇ（73.1％）を得る。
Ｍassｍ／ｚ（relative intensity）： ３１５（Ｍ+，4.93）、２３０（52.0）、２１５（35.
8）、１８９（29.0）、９８（１００）、８４（32.3） この油状物をエチルエーテルに溶解し乾燥塩化水素ガス
を導入すると、塩酸塩が得られる。3.09ｇ ｍｐ１５８
〜１５９℃（メタノール−アセトン） 実施例２−３ １−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−
２−ナフチル）−２−メチル−３−（１−ピロリジニ
ル）−１−プロパノン（化合物No.２−１２）塩酸塩 ３′−メトキシ−５′，６′，７′，８′−テトラヒド
ロ−２′−プロピオナフトン4.37ｇ、パラホルムアルデ
ヒド1.80ｇ、ピロリジン塩酸塩3.23ｇ及びイソプロピル
アルコール５０mlとの混合液に濃塩酸0.2mlを加え、８
時間加熱還流する。反応終了後反応液を減圧下に濃縮
し、イソプロピルアルコールを留去する。得られた残渣
に水を加え、エチルエーテルで洗浄する。その水層をア
ンモニア水でアルカリ性とし、エチルエーテルで抽出す
る。このエチルエーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮する。油
状物として、１−（３−メトキシ−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）−２−メチル−３−（１−
ピロリジニル）−１−プロパノン5.45ｇ（90.4％）を得
る。
Ｍassｍ／ｚ（relative intensity）： ３０１（Ｍ+，4.83）、２３０（43.0）、１９０（19.
8）、１８９（100）、１１５（7.93）、９１（13.3）、
８５（7.76）、８４（１００） この油状物をエチルエーテルに溶解し、乾燥塩化水素ガ
スを導入すると塩酸塩が得られる。3.65ｇ ｍｐ １６
２〜１６３℃（ジクロロメタン−酢酸エチル） 本実施例において、３′−メトキシ−５′，６′，
７′，８′−テトラヒドロ−２′−プロピオナフトンの
代りに３′−クロル−５′，６′，７′，８′−テトラ
ヒドロ−２′−プロピオナフトン又は３′−メチル−
５′，６′，７′，８′−テトラヒドロ−２′−プロピ
オナフトンを用い、本実施例に準じて反応を行うことに
より、それぞれ１−（３−クロロ−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）−２−メチル−３−（１−
ピロリジニル）−１−プロパノン（化合物No.２−１
４）又は１−（３−メチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−２−ナフチル）−２−メチル−３−（１−ピロリ
ジニル）−１−プロパノン（化合物No.２−１５）が得
られる。
また本実施例においてピロリジン塩酸塩の代りにピペリ
ジン塩酸塩を用いることにより、１−（３−メトキシ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−
メチル−３−（１−ピペリジニル）−１−プロパン（化
合物No.２−１３）が得られる。
実施例２−４ １−（４−メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ
−１−ナフチル）−３−メチル−３−（１−ピロリジニ
ル）−１−プロパノン（化合物No.２−１８） １−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−
ナフチル）−２−ブテン−１−オン３ｇとピロリジン1.
85ｇとをエタノール１００mlに溶解し、室温で３時間攪
拌する。反応終了後反応液を減圧下に濃縮し、残渣にエ
ーテルを加え水で洗浄する。このエーテル層を希塩酸で
抽出しこの水層にアンモニア水を加え、アルカリ性とし
た後、エーテルで抽出する。このエーテル層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過する。濾液を減圧下に濃縮
する。油状物として１−（４−メトキシ−５，６，７，
８−テトラヒドロ−１−ナフチル）−３−メチル−３−
（１−ピロリジニル）−１−プロパノン2.1ｇ（53.6
％）を得る。
この油状物をエチルエーテルに溶解し、乾燥塩化水素ガ
スを導入すると塩酸塩が得られる。2.31ｇ ｍｐ １４
９〜１５０℃（塩化メチレン−酢酸エチル） 実施例２−５ １−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−
１−ナフチル）−４−（１−ピロリジニル）−１−ブタ
ノン（化合物No.２−１７） １−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−
１−ナフチル）−４−クロロブタン−１−オン4.0ｇ、
ピロリジン4.3ｇ、無水炭酸カリウム2.0ｇおよびヨウ化
カリウム0.3ｇをジメチルホルムアミド３０mlに加え、
加熱還流を１０時間行う。反応終了後、反応液を濾過
し、濾液に酢酸エチルエステルを加え、ジメチルホルム
アミドを除去するため、水で洗浄を繰り返し行うこの酢
酸エチル層を減圧下に濃縮し、残渣をエーテルに溶解
し、希塩酸で抽出する。この水層をアンモニア水でアル
カリ性とした後、エーテルで抽出し、無水炭酸マグネシ
ウムで乾燥する。濾過した後、濾液を減圧下に濃縮する
油状物として目的物3.7ｇ（８２％）を得る。
この油状物をエチルエーテルに溶解し、乾燥塩化水素ガ
スを導入すると塩酸塩が得られる。2.9ｇ ｍｐ１７７
〜１７８℃（ジクロロメタン−酢酸エチル） 参考例２−１ ４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−プロピ
オナフトン １−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレ
ン6.24ｇをジクロロメタン２０mlに溶かした溶液に、無
水塩化アルミニウム6.16ｇ、ジクロロメタン７０mlから
なる溶液に永冷下プロピオン酸クロライド4.27ｇを滴下
し、３０分攪拌して作成した溶液を滴下し、さらに室温
で３時間攪拌する。反応終了後、反応液を氷水に注ぐ、
そしてジクロロメタンで抽出を行う。このジクロロメタ
ン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥剤を濾別
後、濾液を減圧下に濃縮する。油状物として４′−メト
キシ−５′，６′，７′，８′−テトラヒドロ−１′−
プロピオナフトン7.94ｇ（94.5％）を得る。
参考例２−２ (1)１−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−１−ナフチル）−２−ブテン−１−オン １−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレ
ン５ｇをジクロロメタン２０mlに溶かした溶液に、無水
塩化アルミニウム4.93ｇとジクロロメタン５０mlからな
る溶液に氷冷下クロトノイルクロライド3.87ｇを滴下
し、３０分攪拌して作成した溶液を滴下し、さらに室温
で３時間攪拌する。反応終了後、反応液を氷水に注ぐ、
そしてジクロロメタンで抽出を行う。このジクロロメタ
ン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥剤を濾別
後、濾液を減圧下に濃縮する。油状物として１−（４−
メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチ
ル）−２−ブテン−１−オン6.95ｇ（98.0％）を得る。
参考例２−３ １−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−
１−ナフチル）−４−クロロブタン−１−オン 参考例２−２の(1)におけるクロトノイルクロライドの
代わりに４−クロロブチロイルクロライドを用いること
以外は全く同様の処法、反応及び後処理により油状物と
しての目的物を得る。収率93.1％ 参考例２−４ ４′−クロロ−５′，６′，７′，８′−テトラヒドロ
−１′−プロピオナフトン ４′−アミノ−５′，６′，７′，８′−テトラヒドロ
−１′−プロピオナフトン4.00ｇを５％塩酸１６５mlに
混ぜ氷冷する。この中に亜硝酸ナトリウム1.49ｇを溶か
した溶液を滴下する。約２０分攪拌の後、塩化第一銅2.
53ｇを６Ｎ塩酸５０mlに溶かした溶液を滴下する。約３
０分攪拌後、尿素2.00ｇを溶解した水溶液を加え、約３
０分攪拌を行う。反応終了後、反応液をエチルエーテル
抽出する。この有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ
−ヘキサン：ジクロロメタン＝１：１の溶媒系を用いて
溶出）にて精製し、さらにｎ−ヘキサンで再結晶するこ
とにより無色プリズム晶として４′−クロロ−５′，
６′，７′，８′−テトラヒドロ−１′−プロピオナフ
トン1.52ｇ（34.7％）を得る。
ｍｐ５２〜５３℃（ｎ−ヘキサン） 参考例２−５ １−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）
−１−プロパノン 無水エーテル２０ml中のマグネシウム片２４２mmgに対
して、１−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフ
タレン1.75ｇを加えて作成したグリニヤール溶液に室温
下プロピオンアルデヒド0.963ｇを滴下し室温下１時間
攪拌する反応終了後、反応液に塩化アンモニウムの飽和
水溶液を加えて分解した後、エーテルで抽出する。この
エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過
し、濾液を減圧下に濃縮する。得られた粗油状物1.40ｇ
として１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフ
チル）−１−プロパノールを得る。
これをアセトン２０mlに溶解し硫酸6.5ml、水72.5mlお
よび無水クロム酸4.72ｇとから作成した溶液を氷冷下加
え室温で１時間攪拌する。反応終了後反応液を減圧下に
濃縮しアセトンを留去した後、酢酸エチルで抽出し、酢
酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過し
乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮する。油状物とし
て１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチ
ル）−プロパノン６４０mgを得る。
実施例２−６ (1)１−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−１−ナフチル）−２−エチル−３−（１−ピロリジ
ニル）−１−プロパノン（化合物No.２−１１）塩酸塩 １−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−
１−ナフチル）−１−ブタノン2.50ｇ、パラホルムアル
デヒド0.42ｇ、ピロリジン・塩酸塩1.51ｇ及び濃塩酸0.
1mlをイソプロピルアルコール７mlに溶解し、次いで１
５時間加熱還流する。反応終了後、反応液を減圧下に濃
縮し、イソプロピルアルコールを留去する。得られた残
渣に水を加え、エチルエーテルで洗浄する。その水層を
アンモニア水で中和し、エチルエーテルで抽出する。こ
のエチルエーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃酸する。油状物
として、１−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−１−ナフチル）−２−エチル−３−（１−ピロ
リジニル）−１−プロパノン2.13ｇ（62.8％）を得る。
Ｍassｍ／ｚ（relative intensity）： ３１５（Ｍ+，3.7）、２４４（48.0）、２２９（74.
2）、２１５（35.8）、１８９（47.2）、８４（１０
０） 得られた油状物をエチルエーテルに溶解し、乾燥塩化水
素ガスを導入し、粗結晶を得る。この粗結晶をジクロロ
メタン−酢酸エチルから再結晶すると無色の塩酸塩結晶
2.14ｇを得る。
ｍｐ１６４−１６５℃ 実施例３−１ １−（２−メチルフエニル）−２−メチル−３−（１−
ピロリジニル）−１−プロパノン（化合物No.３−５）
塩酸塩 ２′−メチルプロピオフエノン5.67ｇ。パラホルムアル
デヒド5.74ｇ、ピロリジン塩酸塩12.35ｇ及びイソプロ
ピルアルコール５０mlとの混合液に濃塩酸0.5mlを加え
１０時間加熱還流する。反応終了後反応液を減圧下に濃
縮しイソプロピルアルコールを留去する。得られた残渣
に水を加え酢酸エチルで洗浄する。その水層をアンモニ
ア水でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出する。この酢
酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥剤
を濾別し、濾液を減圧下に濃縮する。油状物として、１
−（２−メチルフエニル）−２−メチル−３−（１−ピ
ロリジニル）−１−プロパノン6.50ｇ（73.4％）を得
る。
Ｍassｍ／ｚ（relative intensity）： ２３１（Ｍ+，1.25）、１６０（21.7）、１４５（28.
7）、１１９（76.7）、９１（99.2）、８４（１００） この油状物をエチルエーテルに溶解し、乾燥塩化水素ガ
スを導入すると塩酸塩が得られる。5.64ｇ ｍｐ１４４〜145.5℃（メタノールアセトン） 実施例３−２ １−（２−ハイドロキシフエニル−２−メチル−３−
（１−ピロリジニル）−１−プロパノン（化合物No.３
−２）塩酸塩 ２′−ハイドロキシプロピオフエノン7.00ｇ、パラホル
ムアルデヒド2.10ｇ、ピロリジン塩酸塩15.04ｇ及びイ
ソプロピルアルコール５０mlとの混合液に濃塩酸0.5ml
を加え、15.5時間加熱還流する。反応終了後、反応液を
減圧下に濃縮し、イソプロピルアルコールを留去する。
得られた残渣に水を加え酢酸エチルで洗浄する。その水
層をアンモニア水でアルカリ性とし酢酸エチルで抽出す
る。この酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。乾燥剤を濾別し濾液を減圧下に濃縮する。油状物と
して１−（２−ハイドロキシフエニル）−２−メチル−
３−（１−ピロリジニル）−１−プロパノン9.85ｇ（9
0.6％）を得る。
Ｍassｍ／ｚ（relative intensity）： ２３３（Ｍ+，4.74）、１６２（12.8）、１６１（11.
8）、１２１（40.5）、９３（9.13）、８５（21.2）、
８４（１００） この油状物をエチルエーテルに溶解し、乾燥塩化水素ガ
スを導入すると塩酸塩が得られる。4.92ｇ ｍｐ１０４〜１０６℃（アセトン） 実施例３−２において２′−ハイドロキシプロピオフェ
ノンの代りに、２′−ブロモプロピオフェノン、２′−
メトキシプロピオフェノン、２′−トリフルオプロピオ
フェノン、２′−エチルプロピオフェノン、２′−イソ
プロピルプロピオフェノン、２′−ビニルプロピオフェ
ノン、２′−（１″−ピロリジニル）プロピオフェノ
ン、２′−フェニルプロピオフェノンを用いて同様に行
うと次の化合物が得られる。
実施例３−１１ ２−メチル−１−（３−メチルフエニル）−３−（１−
ピロリジニル）−１−プロパノン（化合物No.３−１
３）塩酸塩 ３′−メチルプロピオフエノン4.53ｇ、パラホルムアル
デヒド4.59ｇ、ピロリジン塩酸塩9.87ｇ及びイソプロピ
ルアルコール３０mlとの混合液に濃塩酸0.5mlを加え、
７時間加熱還流する。反応終了後、反応液を減圧下に濃
縮しイソプロピルアルコールを留去する。得られた残渣
に水を加えて、酢酸エチルで洗浄する。その水層をアン
モニア水でアルカリ性とし酢酸エチルで抽出する。この
酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥
剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮する。油状物として、
２−メチル−１−（３−メチルフエニル）−３−（１−
ピロリジニル）−１−プロパノン6.91ｇ（97.7％）を得
る。
Ｍassｍ／ｚ（relative intensity）： ２３１（Ｍ+，0.56）、１６０（5.34）、１３２（3.2
1）、１１９（30.7）、９１（42.2）、８４（１００） この油状物をエチルエーテルに溶解し乾燥塩化水素ガス
を導入すると塩酸塩が得られる。5.60ｇ ｍｐ１６６〜１６８℃（メタノール−アセトン） 実施例３−１２ １−〔３−（１−シクロヘキセニル）フエニル〕−２−
メチル−３−（１−ピロリジニル）−１−プロパノン
（化合物No.３−１５）塩酸塩 ３′−（１″−シクロヘキセニル）プロピオフエノン1.
93ｇ、パラホルムアルデヒド1.35ｇ、ピロリジン塩酸塩
2.90ｇ及びイソプロピルアルコール１５mlとの混合液に
濃塩酸0.2mlを加えて１２時間加熱還流する。反応終了
後、反応液を減圧下に濃縮し、イソプロピルアルコール
を留去する。得られた残渣に水を加えて酢酸エチルで洗
浄する。その水層をアンモニア水でアルカリ性とし酢酸
エチルで抽出する。この酢酸エチル層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮
する。油状物として１−〔３−（１−シクロヘキセニ
ル）フエニル〕−２−メチル−３−（１−ピロリジニ
ル）−１−プロパノン1.36ｇ（50.8％）を得る。
Ｍassｍ／ｚ（relative intensity）： ２９７（Ｍ+，12.2）、２２６（41.3）、１８５（62.
0）、１２９（20.9）、１２８（20.1）、１１５（18.
0） この油状物をエチルエーテルに溶解し乾燥塩化水素ガス
を導入すると塩酸塩が得られる。1.22ｇ ｍｐ１４２〜１４４℃（アセトン） 実施例３−１１において、３′−メチルプロピオフェノ
ンの代りに、３′−ブロモプロピオフェノン、３′−ト
リフルオロプロピオフェノン、３′−ビニルプロピオフ
ェノン、３′−フエニルプロピオフェノンを用いて同様
に行うと次の化合物が得られる。
実施例３−１７ １−（２−メトキシ−３−メチルフエニル）−２−メチ
ル−３−（１−ピロリジニル）−１−プロパノン（化合
物No.３−２２）塩酸塩 ２′−メトキシ−３′−メチルプロピオフエノン1.44
ｇ、パナホルムアルデヒド0.73ｇ、ピロリジン塩酸塩1.
30ｇ及びイソプロピルアルコール１５mlとの混合液に濃
塩酸0.1mlを加えて８時間加熱還流する。反応終了後、
反応液を減圧下に濃縮し、イソプロピルアルコールを留
去する。得られた残渣に水を加え、エチルエーテルで洗
浄する。その水層をアンモニア水でアルカリ性とし、エ
チルエーテルで抽出する。このエチルエーテル層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥剤を濾別し、濾液を
減圧下に濃縮する油状物として１−（２−メトキシ−３
−メチルフエニル）−２−メチル−３−（１−ピロリジ
ニル）−１−プロパノン1.83ｇ（86.7％）を得る。
Ｍassｍ／ｚ（relative,intensity）： ２６１（Ｍ+，1.69）、１９０（16.0）、１４９（74.
3）、１３５（9.89）、９１（17.6）、８４（１００） この油状物をエチルエーテルに溶解し、乾燥塩化水素ガ
スを導入すると塩酸塩が得られる。0.92ｇ ｍｐ１４３〜１４４℃（ジクロロメタン−酢酸エチル） 実施例３−１８ １−（２−メトキシ−５−メチルフエニル）−２−メチ
ル−３−（１−ピロリジニル）−１−プロパノン（化合
物No.３−２３）塩酸塩 ２′−メトキシ−５′−メチルプロピオフエノン2.92
ｇ、パラホルムアルデヒド2.46ｇ、ピロリジン塩酸塩5.
29ｇ及びイソプロピルアルコール２０mlとの混合液に濃
塩酸0.2mlを加え、９時間加熱還流する。反応終了後、
反応液を減圧下に濃縮し、イソプロピルアルコールを留
去する。得られた残渣に水を加え酢酸エチルで洗浄す
る。その水層をアンモニア水でアルカリ性とし、酢酸エ
チルで抽出する。この酢酸エチル層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。乾燥剤を濾別し濾液を減圧下に濃縮す
る。油状物として１−（２−メトキシ−５−メチルフエ
ニル）−２−メチル−３−（１−ピロリジニル）−１−
プロパノン1.91ｇ（44.6％）を得る。
Ｍassｍ／ｚ（relative intensity）： ２６１（Ｍ+，3.31）、１９０（16.8）、１４９（58.
2）、９１（12.5）、８４（１００） この油状物をエチルエーテルに溶解し、乾燥塩化水素ガ
スを導入すると塩酸塩が得られる。1.74ｇ ｍｐ１５２〜153.5℃（メタノールアセトン） 実施例３−１９ １−（２−ハイドロキシ−５−メチルフエニル）−２−
メチル−３−（１−ピロリジニル）−１−プロパノン
（化合物No.３−１７）塩酸塩 実施例３−１８に於ける２′−メトキシ−５′−メチル
プロピオフエノンに代えて２′−ハイドロキシ−５′−
メチルプロピオフエノンを用いる以外は全く同様の処法
反応及び後処理により油状物として遊離塩基を得る。
収率83.0％ Ｍassｍ／ｚ（relative,intensity）： ２４７（Ｍ+，2.78）、１７６（10.6）、１７５（9.7
4）、１６１（6.07）、１３５（22.3）、８５（8.8
1）、８４（１００） この油状物をエチルエーテルに溶解し乾燥塩化水素ガス
を導入すると塩酸塩が得られる。3.40ｇ ｍｐ １５６
〜１５８℃（メタノール−アセトン） 実施例３−１８に於いて、２′−メトキシ−５′−メチ
ルプロピオフエノに代えて、５′−フルオロ−２′−メ
トキシプロピオフエノン、３′−クロロ−２′−メトキ
シプロピオフエノン、４′−クロロ−２′−メトキシプ
ロピオフエノン、５′−クロロ−２′−メトキシプロピ
オフエノン、２′，５′−ジメトキシプロピオフエノ
ン、３′−フルオロ−４′−メトキシプロピオフエノ
ン、４′−メトキシ−２′−メチルプロピオフエノン、
４′−メトキシ−２′，３′，５′−トリメチルプロピ
オフエノン及び４′−メトキシ−２′，３′，６′，−
トリメチルプロピオフエノンを用いて同様に行うことに
より以下の化合物が得られる。
実施例３−２９ １−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフエニ
ル）−２−メチル−３−（１−ピロリジニル）−１−プ
ロパノン（化合物No.３−２９）塩酸塩 ５′−クロロ−２′−メトキシ−４′−メチルプロピオ
フエノン2.37ｇ、パラホルムアルデヒド1.00ｇ、ピロリ
ジン塩酸塩1.80ｇ及びイソプロピルアルコール２０mlと
の混合液に濃塩酸0.1mlを加え５時間加熱還流する。反
応終了後、反応液を減圧下に濃縮し、イソプロピルアル
コールを留去する。得られた残渣に水を加えてエチルエ
ーテルで洗浄する。その水層を飽和NaHCO3水溶液でアル
カリ性とし、エチルエーテルで抽出する。このエチルエ
ーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥剤を
濾別し濾液を減圧下に濃縮する。油状物として１−（５
−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフエニル）−２−
メチル−３−（１−ピロリジニル）−１−プロパノン2.
79ｇ（84.9％）を得る。
Ｍassｍ／ｚ（relative intensity）： ２９５（Ｍ+，2.89）、２２４（18.8）、１８５（21.
8）、１８３（62.5）、８５（12.1）、８４（１００） この油状物をエチルエーテルに溶解し乾燥塩化水素ガス
を導入すると塩酸塩が得られる。2.32ｇ ｍｐ １８４〜１８５℃（アセトン） 実施例３−３０ １−（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフエニ
ル）−２−メチル−３−（１−ピロリジニル）−１−プ
ロパノン（化合物No.３−３１）塩酸塩 ３′−クロロ−４′−メトキシ−５′−メチルプロピオ
フエノン3.19ｇ、パラホルムアルデヒド1.35ｇ、ピロリ
ジン塩酸塩2.42ｇ及びイソプロピルアルコール２５mlと
の混合液に濃塩酸0.2mlを加え７時間加熱還流する。反
応終了後、反応液を減圧下に濃縮しイソプロピルアルコ
ールを留去する。得られた残渣に水を加えてエチルエー
テルで洗浄する。その水層をアンモニア水でアルカリ性
としエチルエーテルで抽出する。このエチルエーテルを
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥剤を濾別し濾液
を減圧下に濃縮する。油状物として１−（３−クロロ−
４−メトキシ−５−メチルフエニル）−２−メチル−３
−（１−ピロリジニル）−１−プロパノン2.82ｇ（63.3
％）を得る。
Ｍassｍ／ｚ（relative intensity）： ２９５（Ｍ+，1.99）、２２４（13.7）、１８５（16.
1）、１８３（47.2）、１２５（7.16）、８５（15.
6）、８４（１００） この油状物をエチルエーテルに溶解し、乾燥塩化水素ガ
スを導入すると塩酸塩が得られる。3.08ｇ ｍｐ ２０６〜２０７℃（ジクロルメタン−アセトン） 実施例３−２９において５′−クロロ−２′−メトキシ
−４′−メチルプロピオフエノンの代りに５′−クロロ
−２′−メトキシ−３′−メチルプロピオフエノン、
５′−クロロ−４′−メトキシ−２′−メチルプロピオ
フエノン、２′−クロロ−６′−メチルプロピオフエノ
ン、３′−フルオロ−４′−メチルプロピオフエノン、
２′−フルオロ−４′−メチルプロピオフエノン、２′
−フルオロプロピオフエノン及び３′−フルオロプロピ
オフエノンを用いて同様に行うことより次の化合物が得
られる。
実施例３−３８ １−（４−クロロ−２，３−ジメチルフエニル）−２−
メチル−３−（１−ピロリジニル）−１−プロパノン
（化合物No.３−３６）塩酸塩 ４′−クロロ−２′，３′−ジメチルプロピオフエノン
4.00ｇ、パラホルムアルデヒド0.91ｇ、ピロリジン塩酸
塩3.28ｇ及びイソプロピルアルコール３０mlとの混合液
に濃塩酸0.2mlを加え8.5時間加熱還流する。反応終了
後、反応液を減圧下に濃縮しイソプロピルアルコールを
留去する。得られた残渣に水を加え、エチルエーテルで
洗浄する。その水層をアンモニア水でアルカリ性とし、
酢酸エチルで抽出する。この酢酸エチル層を２回水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥剤を濾別
し、濾液を減圧下に濃縮する。油状物として１−（４−
クロロ−２，３−ジメチルフエニル）−２−メチル−３
−（１−ピロリジニル）−１−プロパノン2.92ｇ（58.9
％）を得る。
Ｍassｍ／ｚ（relative intensity）： ２７９（1.08，Ｍ+）、２０８（17.9）、１６９（20.
1）、１６７（60.2）、１３９（13.3）、１０３（12.
0）、８４（１００） この油状物をエチルエーテルに溶解し、乾燥塩化水素ガ
スを導入すると塩酸塩が得られる。収量3.02ｇ ｍｐ ２０４〜２０６℃（メタノール−酢酸エチル） 実施例３−３９ １−（４−フルオロ−２，３−ジメチルフエニル）−２
−メチル−３−（１−ピロリジニル）−１−プロパン
（化合物No.３−３８）塩酸塩 ４′−フルオロ−２′，３′−ジメチルプロピオフエノ
ン0.64ｇ、パラホルムアルデヒド0.13ｇ、ピロリジン塩
酸塩0.46ｇ及びイソプロピルアルコール２０mlとの混合
液に濃塩酸0.1mlを加えて７時間加熱還流する。その後
さらにパラホルムアルデヒド0.13ｇ、ピロリジン塩酸塩
0.46ｇ、濃塩酸0.1mlを加えて８時間加熱還流する。反
応終了後、反応液を減圧下に濃縮しイソプロピルアルコ
ールを留去する。得られた残渣に水を加え、エチルエー
テルで洗浄する。その水層をアンモニア水でアルカリ性
とし酢酸エチルで抽出する。この酢酸エチル層を２回水
洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥剤を
濾別し、濾液を減圧下に濃縮する。油状物として１−
（４−フルオロ−２，３−ジメチルフエニル）−２−メ
チル−３−（１−ピロリジニル）−１−プロパン0.67ｇ
（72.1％）を得る。
Ｍassｍ／ｚ（relative intensity）： ２６３（Ｍ+，3.86）、１９２（21.0）、１５１（74・
7）、１２３（22.1）、８５（19.0）、８４（１００） この油状物をエチルエーテルに溶解し、乾燥塩化水素ガ
スを導入すると塩酸塩が得られる。収量0.74ｇ ｍｐ １８８〜１８９℃（ジクロルメタン−アセトン） 実施例３−４０ １−（４−クロロ−２，６−ジメチルフエニル）−２−
メチル−３−（１−ピロリジニル）−１−プロパン（化
合物No.３−３７）塩酸塩 実施例３−３８に於ける４′−クロロ−２′，３′−ジ
メチルプロピオフエノンに代えて４′−クロロ−２′，
６′−ジメチルプロピオフエノンを用いる以外は、全く
同様の処法、反応及び後処理により油状物として遊離塩
基を得る。収率21.2％ Ｍassｍ／ｚ（relative intensity）： ２７９（Ｍ+，5.27）、２０８（40.9）、１６９（40.
5）、１６７（10.0）、１３９（26.3）、８４（１０
０） この油状物をエチルエーテルに溶解し、乾燥塩化水素ガ
スを導入すると塩酸塩が得られる。0.9ｇ ｍｐ １３９〜１４０℃（ジクロルメタン−酢酸エチ
ル） 参考例３−１ ルート１） Ｉ）１−（２−メチルフエニル）プロパン−１−オール II）２′−メチルプロピオフエノン 金属マグネシウム4.45ｇおよび乾燥エチルエーテル１０
mlにブロモエタン19.95ｇを滴下し、さらに乾燥エチル
エーテル７０mlを加える。この溶液に２−メチルベンズ
アルデヒド10.00ｇを乾燥エチルエーテル１０mlに溶か
した溶液を１時間で滴下した。その後１時間室温攪拌を
行った。反応終了後、反応液を氷−塩化アンモニウム水
溶液中に注ぎ、エチルエーテル抽出する。このエチルエ
ーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥剤を
濾別し濾液を減圧下に濃縮する。油状物として、１−
（２−メチルフエニル）プロパン−１−オール12.49ｇ
（定量的）を得る。
１−（２−メチルフエニル）プロパン−１−オール8.00
ｇをアセトン１００mlに溶解し、無水クロム酸9.16ｇを
7.5％硫酸５０mlに溶かした溶液を氷冷下１時間をかけ
て滴下した。その後、室温攪拌３時間行う。反応終了
後、反応液を減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチル抽出
し、２回水洗後、酢酸エチル層を得る。酢酸エチル層を
乾燥する。乾燥剤を濾別し濾液を減圧下に濃縮する。そ
して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
する。（ｎ−ヘキサン：ジクロロメタン＝１：１の溶媒
系で溶出）油状物として２′−メチルプロピオフエノン
6.40ｇ（81.1％）を得る。
参考例３−２ ルート２） Ｉ）１−（２−エチルフエニル）プロパン−１−オール II）２′−エチルプロピオフエノン 金属マグネシウム1.60ｇ、乾燥テトラヒドロフラン２ml
に、ブロモエタン２滴を加えて反応を開始後、２−エチ
ルブロモベンゼン10.00ｇを加え、さらに乾燥テトラヒ
ドロフラン５０mlを加えて室温攪拌２時間後３０分間還
流を行う。その後、室温でプロピオンアルデヒド3.76ｇ
を乾燥テトラヒドロフラン５mlに溶かした溶液を滴下
し、３０分間還流を行う。反応終了後反応液を氷−塩化
アンモニウム水溶液中に注ぎ酢酸エチル抽出する。この
酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥
剤を濾別し濾液を減圧下に濃縮する。油状物として、１
−（２−エチルフエニル）プロパン−１−オール6.86ｇ
（77.4％）を得る。
１−（２−エチルフエニル）プロパン−１−オール6.86
ｇをアセトン７０mlに溶解し、無水クロム酸3.76ｇを7.
5％硫酸２０mlに溶かした溶液を氷冷下１時間かけて滴
下した。その後室温攪拌３０分間行った。反応終了後、
反応液を減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチル抽出し１
Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、酢酸エチル層を
得る。この酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮する。油状
物として２′−エチルプロピオフエノン3.43ｇ（50.5
％）を得る。
参考例３−３ ２′−フエニルプロピオフエノン Ｉ）２−フエニル安息香酸9.00ｇを塩化チオニルで２−
フエニルベンゾイルクロライドを合成する。
II）金属マグネシウム1.23ｇ、乾燥エチルエーテル２ml
にブロモエタンを少量加えて反応を開始させる。その
後、乾燥エチルエーテル５０mlを加え、ブロモエタン5.
50ｇを乾燥エチルエーテル５０mlに溶かした溶液を２時
間かけて滴下した。その後、氷冷下粉末の塩化カドミウ
ム4.63ｇを徐々に加える。そして１時間還流し、その後
エチルエーテルを留去し、乾燥ベンゼン２０mlを加えた
後、ベンゼンを留去する。そして乾燥ベンゼン７０mlを
加える。その中に先に合成した２−フエニルベンゾイル
クロライドを加え、１時間還流を行った。反応終了後、
反応液を氷−希硫酸に注ぎエチルエーテル抽出し、２回
水洗後、エチルエーテル層を得る。このエチルエーテル
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥剤を濾別
し、濾液を減圧下に濃縮する。油状物として２′−フエ
ニルプロピオフエノン3.63ｇ（48.9％）を得る。
参考例３−４ Ｉ）２′−ハイドロキシ−３′−メチルプロピオフエノ
ン II）２′−メトキシ−３′−メチルプロピオフエノン ｉ）２−メチルフエニル−プロピオネート16.42ｇを無
水塩化アルミニウム22.67ｇを混ぜ、１４０℃で２時間
加熱を行う。反応終了後、室温まで冷却し、得られたあ
め状の固形物に水を加え、分解し、エチルエーテルで抽
出を行い、このエチルエーテル層を１％水酸化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、さらに水洗する。このエチルエーテ
ル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾
別し濾液を減圧下に濃縮する。油状物として２′−ハイ
ドロキシ３′−メチルプロピオフエノン4.53ｇ（27.6
％）を得る。
ii）無水エタノール２００mlに金属ナトリウム0.95ｇを
少しずつ加えてナトリウムエチラートを作り、その中に
２′−ハイドロキシ−３′−メチルプロピオフエノン4.
53ｇを無水エタノール５０mlに溶かした溶液を加え室温
で約３０分攪拌する。この溶液にヨウ化メチル11.75ｇ
を加えて室温で攪拌を３日間行う、反応終了後、反応液
を減圧下に濃縮し、残渣に水を加え、エチルエーテルで
抽出する。このエチルエーテル層を水洗した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。乾燥剤を濾別し、濾液を減
圧下に濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ジクロロメタン：ｎ−ヘキサン＝１：
１の溶媒系で溶出）で精製し、油状物として２′−メト
キシ−３′−メチルプロピオフエノン1.44ｇ（29.3％）
を得る。
参考例３−５ ３′−クロロ−４′−メトキシ−５′−メチルプロピオ
フエノン ２−クロロ−６−メチルアニソール10.69ｇ、無水塩化
アルミニウム10.93ｇにジクロロメタン１６０mlを加え
氷冷下プロピオン酸クロライド7.58ｇを滴下し、室温攪
拌３時間行った。反応終了後、反応液をアンモニア水−
氷に注ぎ、エチルエーテル抽出する。２回水洗後エチル
エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥剤
を濾別し、濾液を減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製する。（ｎ−ヘキ
サン：ジクロロメタン＝１：１の溶媒系で溶出）。油状
物として３′−クロロ−４′−メトキシ−５′−メチル
プロピオフエノン7.00ｇ（48.2％）を得る。
参考例３−６ ４′−クロロ−２′，３′−ジメチルプロピオフエノン ４′−アミン−２′，３′−ジメチルプロピオフエノン
12.00ｇを５％塩酸３５０mlに溶かし、氷冷する。この
溶媒に亜硝酸ナトリウム4.75ｇを溶かした溶液を滴下す
る。約３０分間攪拌の後塩化第一銅8.04ｇを塩酸１５ml
に溶かした溶液を滴下する。約３０分攪拌後、尿素4.07
ｇを溶解した水溶液を加え、約３０分攪拌を行う。反応
終了後、反応液を酢酸エチルで抽出する。この有機層を
水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥剤
を濾別し、濾液を減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ジクロロメ
タン＝１：１の溶媒系を用いて溶出）にて精製し、さら
にｎ−ヘキサンで再結晶することより無色プリズム晶と
して４′−クロロ−２′，３′−ジメチルプロピオフエ
ノン8.23ｇ（61.8％）を得る。
ｍｐ ５５〜５７℃ 実施例４−２〜４−１５ 実施例３−２において２′−ハイドロキシプロピオフエ
ノンの代わりに、１−（５−フルオロ−２−メトキシフ
エニル）−１−プロパノン、１−（２−ハイドロキシ−
３−メチルフエニル）−１−プロパノン、１−（２，
３，４−トリメトキシフエニル）−１−プロパノン、１
−（３−クロロ−２，４−ジメチル−６−メトキシフエ
ニル）−１−プロパノン）、１−（７−メトキシ−４−
インダニル）−１−プロパノン、１−（４−ハイドロキ
シ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）
−１−プロパノン、１−（４−ジメチルアミノ）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）−１−プロ
パノン、１−（４−メトキシ−１−ナフチル）−１−プ
ロパノンを各々用いて同様に行うと次の化合物が得られ
る。
また、実施例３−２において２′−ハイドロキシプロピ
オフエノンの代わりに、１−（２，３−ジメチルフエニ
ル）−１−プロパノン、１−（２，３，４−トリメトキ
シフエニル）−１−プロパノン、１−（２，５−ジメチ
ル−４−メトキシフエニル）−１−プロパノンおよび１
−（２−メトキシ−３，５−ジメチルフエニル）−１−
プロパノンを各々用い、ピロリジン塩酸塩の代わりにピ
ペリジン塩酸塩を用いることより、同様に行い次の化合
物が得られる。
また、実施例３−２において、２′−ハイドロキシプロ
ピオフエノンの代わりに、１−（２，３−ジメチルフエ
ニル）−１−ブタノン、１−（２，４−ジメチルフェニ
ル）−１−ブタノン、１−（２，５−ジメチル−４−メ
トキシフエニル）−１−ブタノン、１−（２−メトキシ
−３，５−ジメチルフエニル）−１−ブタノンを各々用
いて同様に行うと次の化合物が得られる。
実施例４−１６ １−（２，４−ジメチルフエニル）−３−（１−ピロリ
ジニル）−１−ブタノン（化合物No.４−１８）塩酸塩 １−（２，４−ジメチルフエニル）−２−ブテン−１−
オン1.70ｇ、およびピロリジン0.76ｇをエタノール５０
mlに加え室温で２時間攪拌する。反応終了後、反応液を
減圧下に濃縮し、エタノールと未反応ピロリジンを留去
する。得られた残渣を希塩酸に溶解した後、エーテルで
洗浄する。次いでこの水層にジクロロメタンを加え、抽
出を行う。このジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下に濃縮す
る。得られた粗結晶をアセトンから再結晶すると無色プ
リズム晶として、１−（２，４−ジメチルフエニル）−
３−（１−ピロリジニル）−１−ブタノン塩酸塩2.54ｇ
（92.2％）を得る。
ｍｐ １２３〜１２５℃ Ｍassｍ／ｚ（relative,intensity）： １７４（26.0）、１５９（１００）、１４１（27.2）、
１３３（54.0）、１０５（50.4）、７０（57.1） 実施例４−１６において１−（２，４−ジメチルフエニ
ル）−２−ブテン−１−オンの代わりに１−（２−メト
キシ−３，５−ジメチルフエニル）−２−ブテン−１−
オンおよび１−（２，５−ジメチル−４−メトキシフエ
ニル）−２−ブテン−１−オンを各々用いて同様に行う
と次化合物が得られる。
参考例４−１ １−（２−メトキシ−５−フルオロフエニル）−１−プ
ロパノン 無水塩化アルミニウム12.70ｇをジクロロメタン６０ml
に溶解し、氷冷攪拌下プロピオニルクロライド8.81ｇを
ジクロロメタン１０mlとからなる溶液を滴下し、約３０
分攪拌する。この溶液にジクロロメタン１０mlに溶かし
た４−フルオロアニソール10.0ｇを氷冷下に滴下し、５
時間室温にて攪拌する。反応終了後、反応液をアンモニ
ア−氷水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、このジク
ロロメタン抽出液を３％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄し、さらに水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。乾燥剤を濾別し濾液を減圧下に濃縮する。油状物と
して１−（２−メトキシ−５−フルオロフエニル）−１
−プロパノン10.98ｇ（76.0％）を得る。
参考例４−２ １−（２，４−ジメチル−３−クロロ−６−メトキシフ
エニル）−１−プロパノン Ｉ）１−（２，４−ジメチル−３−クロロ−６−ハイド
ロキシフエニル）−２−プロパノン II）１−（２，４−ジメチル−３−クロロ−６−メトキ
シフエニル）−１−プロパノン ｉ）３，５−ジメチル−４−クロロフエニルプロピオネ
ート13.65ｇと無水塩化アルミニウム14.27ｇを混ぜ、１
４０℃で２時間加熱を行う。反応終了後、室温まで冷却
し、得られたあめ状の固形物に水を加え、分解し、エチ
ルエーテルで抽出を行い、このエチルエーテル層を１％
水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、さらに水洗する。こ
のエチルエーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、乾燥剤を濾別し濾液を減圧下に濃縮する。油状物と
して１−（２，４−ジメチル−３−クロロ−６−ハイド
ロキシフエニル）−１−プロパノン13.07ｇ（95.7％）
を得る。
ii）無水エタノール４５０mlに金属ナトリウム2.42ｇを
少しずつ加えてナトリウムエチラートを作り、これに１
−（２，４−ジメチル−３−クロロ−６−ハイドロキシ
フエニル）−１−プロパノン13.07ｇを無水エタノール
５０mlに溶かし溶液を加え室温で約３０分攪拌する。こ
の溶液にヨウ化メチル14.90ｇを加えて４０〜５０℃で
攪拌を３日間行う。反応終了後、反応液を減圧下に濃縮
し、残渣に水を加え、エチルエーテルで抽出する。この
エチルエーテル層を１％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄
し、さらに水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。乾燥剤を濾別し濾液を減圧下に濃縮する。油状物と
して１−（２，４−ジメチル−３−クロロ−６−メトキ
シフエニル）−１−プロパノン13.00ｇ（93.3％）を得
る。
参考例４−３ １−（２，５−ジメチル−４−メトキシフエニル）−１
−ブタノン 無水塩化アルミニウム5.87ｇをジクロロメタン４０mlに
溶解し、氷冷攪拌下ブチルクロライド4.69ｇとジクロロ
メタン１０mlとからなる溶液を滴下し、約３０分間攪拌
する。この溶液にジクロロメタン１０mlに溶かした２，
５−ジメチルアニソール5.0ｇを氷冷下に滴下し、３時
間室温にて攪拌する。反応終了後、反応液を氷水中に注
ぎ、ジクロロメタンで抽出するこの抽出液を３％炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄し、さらに水洗後、無水硫酸
マクネシウムで乾燥する。乾燥剤を濾別し濾液を減圧下
に濃縮する。油状物として１−（２，５−ジメチル−４
−メトキシフエニル）−１−ブタノン7.08ｇ（93.5％）
を得る。
参考例４−４ １−（３，５−ジメチル−２−メトキシフエニル）−１
−ブタノン 参考例４−３において２，５−ジメチルアニソールの代
わりに２，４−ジメチルアニソールを用いること以外、
参考例４−３と同様に行うことより、油状物として１−
（３，５−ジメチル−２−メトキシフエニル）−１−ブ
タノンを２０％得る。
参考例４−５ １−（２，５−ジメチル−４−メトキシフエニル）−２
−ブテン−１−オン 参考例４−３においてブチリルクロライドの代わりにク
ロトニルクロライドを用いること以外、参考例４−３と
同様に行うことより、油状物として１−（２，５−ジメ
チル−４−メトキシフエニル）−２−ブテン−１−オン
を得る。収率63.4％ 参考例４−６ １−（３，５−ジメチル−２−メトキシフエニル）−２
−ブテン−１−オン 参考例４−３において２，５−ジメチルアニソールの代
わりに、２−４−ジメチルアニソールを、また、ブチリ
ルクロライドの代わりにクロトニルクロライドを用いる
こと以外、参考例４−３と同様に行うことにより、油状
物として１−（３，５−ジメチル−２−メトキシフエニ
ル）−２−ブテン−１−オンを得る。（収率14.5％） 参考例４−７ １−（４−ジメチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−１−ナフチル）−１−プロパノン １−（４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１
−ナフチル）−１−プロパノン2.50ｇとトリメチルホス
フェイト1.81ｇとの混合物を１６０℃で２時間加熱す
る。反応終了後、室温まで放冷し、ジクロロメタンに溶
かし、さらに水洗を行う。ジクロロメタン層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に濃縮する。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒としてジクロロメタン：ｎ−ヘキサン＝１：
１を使用）で精製し、１−（４−ジメチルアミノ−５，
６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチル）−１−プロ
パノン2.26ｇを油状物として得る。油状物は次第に結晶
化する無色プリズム晶、ｍｐ ５２〜５４℃を得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 蔵重 修二 埼玉県浦和市栄和771―２

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 で示される新規アミノケトン誘導体又はその塩 〔式中Ｒ１， は下記（Ｉ）、（II）又は（III）に定義される基を示
    し、Ｒ２，Ｒ３はいずれか一方がＨ−を示し、他方が低
    級アルキル基を示す。ｎは下記（Ｉ）及び（II）のとき
    ０であり、（III）のとき０又は１の整数を示す。〕 （Ｉ）Ｒ１が下記〜の基を示すとき を示す。 （式中Ｒ４は０−又はｍ−トリハロゲノメチルを示
    す。） （式中Ｒ５はハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級ア
    ルキル基、HO-,CH2＝CH-, を示す。） （式中Ｒ６はハロゲン原子、低級アルキル基、 CH2＝CH-、 を示す。） （式中Ｒ７は及びＲ８はそれぞれハロゲン原子、低級ア
    ルキル基、低級アルコキシ基、HO-を示す。） （式中Ｒ９及びＲ10はハロゲン原子、低級アルキル基、
    低級アルコキシ基を示し、Ｒ10はフエニル基上の４位又
    は５位に置換している基である。） （式中Ｒ９は低級アルコキシ基、低級アルキル基、ハロ
    ゲン原子、Ｒ11は２位又は３位の置換基で、低級アルキ
    ル基、低級アルコキシ基又は-OH、R12は５位又は６位の
    置換基で、低級アルキル又はハロゲン原子を示す。） （式中Ｒ９は低級アルコキシ基、低級アルキル基、ハロ
    ゲン原子、Ｒ13は低級アルキル基、低級アルコキシ基、
    -OH,R14は低級アルキル基、低級アルコキシ基を示す。
    但し、Ｒ９が４−位の低級アルコキシ基である場合、Ｒ
    14は低級アルコキシ基である。） （II）Ｒ１が下記又はの基を示すとき、 を示す。 （式中Ｒ15及びＲ16は低級アルキル基又は低級アルコキ
    シ基、Ｒ17は、−Ｈ又は低級アルコキシ基を示す。但
    し、Ｒ17が低級アルコキシ基のとき少なくともＲ15及び
    Ｒ16のいずれか一方は低級アルコキシ基を示す。） （式中Ｒ15及びＲ16は低級アルキル基又は低級アルコキ
    シ基を示しＲ16は３位又は４位に置換しているものとす
    る。またＲ18は低級アルキル基を示す。） （III）Ｒ１が下記、、又はの基を示すとき、 示す。 （式中Ｒ20はＨ−，ハロゲン原子、 低級アルキル基、低級アルコキシ基を示す。） （式中Ｒ21はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アル
    コキシ基を示す。） （式中Ｒ22は低級アルコキシ基を示す。） （式中Ｒ23はハロゲン原子、低級アルキル基、Ｒ24、Ｒ
    25は低級アルキル基、Ｒ26は低級アルキル、低級アルコ
    キシ基を示す。）
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