SU663305A3 - Способ получени производных м-диоксан-5-метиламина - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых соединений - производных м-диоксан-5-метиламина формулы I R .HI %;/tlla-0. - ijH - ОН- О Ёг где R и R - метил или Н и R, вмес те со св занным с ними атомом азота образуют пирролидиновое или пипе ридиновое кольцо, -атом водорода или -фенил,галоидфенил,метоксифенил ,метилфенил, ё1Цетоксифенил или бензи оксифенил, при условии, что когда Аг - замещенный фенил, то заместите не занимает мета-положе ни  фенильного кольца. Эти соединени  обладают ценными биологически активными свойствами. Способ основан на известной в органической химии реакции взаимрдейсгви  амина с кетоном в присутствии катализатора при нагревании с последующим получением енамина. Целью изобретени   вл етс  получение новых соединений - производных м-диоксан-5-метиламина формулы I, обладающих биологической активностью. Предлагаемый способ заключаетс  в том, что соединение формулы II Ar-f - СН Аг имеют указанные значегде RJИ ни , подвергают взаимодействию с амином формулы III, RI. КН где R и RJ имеют указанные значени , в присутствии четыреххлористого титана в среде органического растворител  при нагревании с последующим восстановлением полученного енамина гидрированием в присутствии паллади  в качестве катализатора. Нагревание предпочтительно провод т при температуре кипени  реакционной среды и в качестве органического растворител  используют предпочтител но бензол. В качестве катализатора гийрирова ни  используют 5%-ный палладий на уг Исходные соединени  получают взаимодействием эквимол рных количеств замещенного или незамещенного фенилпропенилкетона и триоксана при температуре кипени , с обратным холодил ником, в хлороформе, в присутствии эфирата трехфтористого бора. Реакцио ную смесь разлагают выливанием ее в смесь льда и насыщенного раствора би карбоната натри . Образовавшийс  рас плав экстрагируют эфиром. Эфирный эк стракт промывают, сушат и упаривают, получают востатке масло. Масло дистиллируют и получают производное 5-бензоил-4-метил-м-диоксана, которое подвергаютвзаимодействию с избытком амина.в бензоле, в присутствии четыреххлористого титана. По окончании реакции осадок отфильтровывают , фильтрат упаривают, получают неочищенный енамин. Енамин обрабатывают этанолом и гидрируют в присутствии 5%-ного паллади  на угле. Соединение выдел ют кислотно-основной экстракцией, очищают методом хро матографии на силикагеле, использу  систему этилацетат-беНзол в качестве элюента. Соль получают обработкой эфирного (этерального)раствора сво .бодного основани  газообразным хлористым водородом и получают чистый гидрохлорид N,Ы-4-триметил-м-диоксан-4-метиламина после перекристалли зации из метанола-этилацетата. Соединени  формулы I содержат минимум один асимметрический атом углерода (у метиламина) . Следовательно возможны две различные формы каждого соединени , состо щие из энантиомерной пары, которую можно разделить на право- и левовращающие изомеры. При замещении в несимметрическом положении м-диоксанового кольца, например, в положении 4, содержатс  два дополнительных асимметрических углерода. Б таком случае возможны восемь различных форм дл  каждого соединени . Оптическое разделение подобных смесе приводит к получению чистых энантиомеров . Разделение соединени  с трем  центрами асимметрии  вл етс  сложным делом, требующим разделени  четырех диастереоизомерных пар. В соответствии с предпочтительной формой осуществлени  dP-N,N-диметил-оС-фенил-м-диоксан-5-метиламин раздел ют дл  получени  -Ы,Ы-диметил -оС-фенил-м-диоксан-5-метйламина при помощи моногидрата дибензоил-Р -виннокаменной кислоты. Раствор ,N--диметил- с -фенйл-м-диоксан-5-метиламйна в этилацетате обрабатывают раствором половины эквимол рного количества моногидрата дибензоил-Е-вин нокаменной кислоты в этилацетате. Тут же выдел етс  соль. Кристаллизацию осуществл ют добавлением метанола и нагреванием на паровой бане. Кристаллизаци  завершаетс  после выдержки в течение ночи (до утра). Собирают тетрат и перекристаллизовывают на этилацетате с минимальным количеством метанола {необходимого дл  растворени ). Собирают кристаллическую соль, перекристаллизовывают, получают чистую 2 -Ы,Ы-диметил- Л-фенил-м-диоксан-5-метиламиновую соль дибензоил- -виннокаменной кислоты. Эту соль диспендируют в дистиллированной воде и подщелачивают раствором гидроокиси аммони . Подщелоченную смесь экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промУвают, сушат, упаривают , получают твердый остаток. Твердый Z -амин обрабатывают эфиром и затем газообразным хлористым водородом , получают чистый гидрохлорид -К,Ы-диметил- оС-фенил-м-диоксан-5-метиламина после перекристаллизации из метанола-этилацетата. Пример 1. А. 5-Бензоил-м-диоксан . К .500 мл ацетонитрила добавл ют 60 г (0,5 мол ) ацётофенона и 150 г (5,0 мол ) параформальдегида. В перемешиваемую реакционную смесь приливают по капл м 213 г (1,3 мол ) эфирата трехфтористого бора. Смесь достигает температуры кипени  после того, как прилита половина эфирата трехфтористого бора. Загрузку заканчивают и реакционной смеси дают кипеть (с обратным холодильником) 2 Охлажденную реакционную смесь перемешивают со смесью льда, воды и насыщенного раствора бикарбоната натри . Образовавшийс  расплав экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают , водой, сушат над безводным сульфатом магни  и упаривают под вакуумом до получени  в остатке масла. Его дистиллируют и фракцию, перегон ющуюс  при 115-120°С (0,5 мм рт.ст.), собирают , получают 40 г 5-бензоил-м-диоксана , который характеризуетс  ЯМРспектром . Б. Гидрохлорид N, Ы-диметил-с.-фенил иоксан -5-метиламина .К 9,5 г (0,05 мол ) 5-бензоил-м-диоксана и 20 мл безводного диметиламина в 200 мл 6eH3qла , охлаждаемых лед ной баней, при перемешивании в атмосфере азота приливают по капл м 2,75 мл 4,75 г, или 0,025 мол ) четыреххлористого титана в 50 мл бензола. После нагревани  до комнатной температуры реакционную смесь нагревают 5 ч при кипении (с обратным холодильником), Охлажденную реакционную смесь отфильтровывают, фильтрат упаривают под вакуумом, получают в остатке масло. Масло обрабатывают 200 мл этанола и гидрируют при 50 фунт/кв.д. в присутствии 0,5 г « 5%-ного паллади  на угле 6 ч. Катализатор отфильтровывают, фильтрат упа ривают под вакуумом,:в остатке полу чают масло, которое обрабатывают эф ром.- Эфирную фазу экстрагируют разбавленной сол ной кислотой и промы вают водой. Объедин ют кислый экстр с промывной водой и подщелачивают КИМ аммонием. Основной раствор экс гируют эфиром. Эфирный экстракт пр мывают водой, сушат над безводным сульфатом магни  и упаривают под вакуумом,получают 6 г масла.Масло обрабатывают эфиром, затем газообразным хлористым водородом. Соль с рают, перекристаллизовывают из мет нола-этилацетата и получают 3 г ги рохлорида l,N-димeтил- ос-фенил-м-д оксан-5-метиламина, т.пл. П2°С, Вычислено, %: С 60,58; Н 7,82; 5,43. .HCt Найдено, %: С 60,83; Н 7,90; -5,58. Использу  методику примера 1, п лучают соединени  следующих пример Пример 2. Ы,М-Диметил-оС-{2-хлорфенил )-м-диоксан-5-метилам гидрохлорид т.пл. , разложен Вычислено, %: С 53,44; Н 6,55; N 4,79. . Н 6,79; С 53,62; Найдено, N4,97. Пример 3. Ы,Ы-Диметил-о1.- (4-хлорфенил)-м-диоксан-5-метилам гидрохлорид, т.пл. , разложен Вычислено, %: С 53,44; Н 6,55; N 4,79. Н,8 CENO. Н 6,62; Найдено, %: С 53,37; 4,67. Пример 4. М,Ы-Диметил-с.- (2,4-дихлорфекил)-м-диоксан-5-мет амингидрохлорид, т.пл. 230°С, разл жение. Вычислено, %: С 47,95; Н 5,26; N 4,30; се 32,66. Cjj Н, CEjNOj HCf Найдено, %: С 48,05; Н 5,49;-N Сг 32,42. Пример 5. Ы,Ы-Диметил- А- (4-фторфенил)-м-диоксан-5-метилам гидрохлорид, т.пл. 195-196°С. Вычислено, %: С 56,62; Н 6,95; 5,08. H,g FNOj. нее Н 7,2.2; Найдено, %: С 56,75; 5,30.

Пример 6. N, N-Диметил-с.-метоксифенил )-м-диоксан-5-метиламгидрохлорид , т.пл. 194-195с.

Вычислено, %: С 58,43; ri 7,71; ...N 4,87.

Нл NO НСВ

Найдено, %: С 58,55; Н 7,69; N 4,73.

Пример 7..М,Н-Диметил-Л- (2-метилфенил)-м-диоксан-5-метилгде R и RJ имеют указанные значени ,

присутствии четыреххлористого титана в среде органического растворител  при нагревании с последующим восстановлением полученного енамина гидрированием в присутствии паллади  в качестве катализатора. дрохлорид, т.пл. 230с разло . ислено, %: С 61,87; Н 8,16.; 21 Н 8,42; дено, %: С 61,90; 7. , Ы,Ы-Диметил-с ример ензилоксифенил)-м-диоксан-5-меиногидрохлорид , т.пл. , жение. числено, %: С 66,02; Н 7,20; 5. oHjsNOj С 66,07; Н 7,12; йдено, %: 1. Формула . изобретени  Способ получени  производных ксан-5-метиламина общей формуСНо- О сн- о К вместе и R - метил или R и со св занным с ними атомом азота образуют пирролидиновое или пиперидиновое кольцо; -атом водорода или метил, -фенил,галоидфенил,метоксифенил , метилфенил, ацетоксифенил или бензилоксифенил , при условии ,что когда Аг - замещенный фенил, то заместитель не занимает мета-положени  фенильного кольца, тличающий с  тем, что нение формулы II е - иАг имеют указанные значени , двергают взаимодействию с амиормулы III - . 2. Способ по п.1, о т л и ч а ющий с   тем, что нагревание провод т при температуре кипени  реакционной среды. ббЗЗОЗ8 3„ Способ по п.1, отличающ и и о   тем, что в качестве орг нического растворител  используют бензол.