CH619219A5 - Process for the preparation of novel m-dioxane compounds - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her-65 Stellung von neuen m-Dioxanderivaten, sowie deren Säureadditionssalzen. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten neuen Verbindungen weisen starke analgetische Eigenschaften auf.
3
619 219
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel I
< /CH3
N
Ar*
I CHa-O.
c-c; XHa i 1 CH— 0
(I)
H
R°l Rfi in welchen
Ri eine Benzylgruppe oder eine Methylgruppe ist, und einer der Reste R2 und R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, während der andere der Reste R2 und R3 entweder ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, und Ar ein Phenylrest, ein Halogenphenylrest, ein Methoxyphe-nylrest, ein Methylphenylrest, ein Trifluormethylphenyl-rest, ein Acetoxyphenylrest, ein Benzyloxyphenylrest oder der 3-Pyridylrest ist,
bzw. von Salzen der Verbindungen der Formel I.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
(IIa)
Hn /r1
N
Ar-
1 ^CHa—O^
C-Cv l ! CH' H Röla R
,/
CBa
(II)
in welcher
Ri, R2, R3 und Ar die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel I,
mit einem Methylhalogenid methyliert.
Die nach dem erflndungsgemässen Verfahren hergestellten neuen Verbindungen der Formel I sollen insbesondere als Wirkstoffe mit analgetischer Wirkung eingesetzt werden. Deshalb sollen dann, wenn die Verbindungen der Formel I in Form ihrer Salze hergestellt werden zweckmässigerweise pharmazeutisch annehmbare Säuredditionssalze erzeugt werden.
Diejenigen Ausgangsmaterialien der Formel II, in welchen Ri ein Benzylrest ist, können erhalten werden indem man entsprechende unsubstituierte Amine, d.h. also Verbindungen die der Formel II entsprechen, wobei jedoch der Rest Ri die Bedeutung eines Wasserstoffatome hat, mit Benzaldehyd unter Bildung der entsprechenden Schiffschen Base umsetzt und diese dann katalytisch zu dem entsprechenden Benzylamin der Formel II reduziert.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von neuen M-Dioxan-verbindungen der Formel III
H CH*
V
I -CHa~0. Ar-CH-(/ yCHa I CH—0 . R® I R° *
(Iii)
in welchen einer der Reste R2 und R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, während der andere der Reste R2 und Rs entweder ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, und Ar ein Phenylrest, ein Halogenphenylrest, ein Methoxyphe-5 nylrest, ein Methylphenylrest, ein Trifluormethylphenyl-rest, ein Acetoxyphenylrest, ein Benzyloxyphenylrest oder der 3-Pyridylrest ist,
bzw. von Salzen der Verbindungen der Formel III, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Benzylamin der For-io mei IIa
H CHs0 N
i /—a
"TO
20 U
in welchem die Reste R2, R3 und Ar die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel III mit einem Methylhalogenid unter Bildung des entsprechenden 25 a-Methyl-a-benzylamines methyliert und dann dieses einer reduktiven Debenzylierung unterwirft, wobei man die Verbindungen der Formel III erhält und diese in freier Form oder in Form von deren Salzen isoliert.
Die neuen Verbindungen der Formel I und III sollen ins-30 besondere als Wirkstoffe zur Schmerzbekämpfung eingesetzt werden. Bei der Testung der neuen Verbindungen der Formel I bezüglich ihrer analgetischen Wirksamkeit hat es sich herausgestellt, dass diejenigen Verbindungen, in welchen Ar ein Halogenphenylrest, ein Methoxyphenylrest, ein Methyl-35 phenylrest, ein Trifluormethylphenylrest, ein Acetoxyphenylrest oder ein Benzyloxyphenylrest ist, in welchen die entsprechenden Substituenten sich in der Orthosteilung oder der Parastellung des Phenylkernes befinden, eine wesentlich bessere analgetische Wirksamkeit aufweisen als diejenigen Ver-40 bindungen der Formel I und III, in welchen entsprechende Substituenten am Phenylrest in der MetaStellung zu finden sind. Dementsprechend sind von den neuen Verbindungen der Formel I und III mit Ar in der Bedeutung der genannten substituierten Phenylreste diejenigen bevorzugt, in welchen die 45 fraglichen Substituenten ausschliesslich in der Orthostellung oder der Parastellung des Phenylkernes zu finden sind.
Bei der Schmerzbekämpfung weisen Morphin und die synthetischen Ersatzstoffe dafür, wenn sie in äquianalgetischen Dosierungen eingesetzt werden, etwa die gleichen Gefahren 50 bezüglich einer Gewöhnung an diese Stoffe und das gleiche Ausmass an unerwünschten Nebeneffekten auf. Trotzdem gibt es Patienten, bei denen bei einem dieser Medikamente Nebenerscheinungen auftreten, während sie bei anderen derartigen Medikamenten fehlen. Aus diesem Grunde sind die Ersatz-55 stoffe für das Morphin wertvolle Ergänzungen bei der therapeutischen Behandlung. Wenn ein Schmerz vermutlich nur von kurzer Dauer ist, beispielsweise bei diagnostischen Verfahren, bei der Cystoscopie und bei orthopädischen Eingriffen und ähnlichen Behandlungen, dann kann ein Medikament, 60 das zu einer kürzer dauernden Schmerzlinderung führt, vorteilhafter sein als Morphin oder Methadon.
Verschiedene Verbindungen, die ein 1,3-Dioxolan-Grundgerüst in ihrem chemischen Aufbau enthalten, werden in der Literatur als Verbindungen mit analgetischer Wirksamkeit 65 beschrieben. Dexoxadrol, d-2,2-Diphenyl-4-(2-piperidyl)-l,3--dioxolan-Hydrochlorid ist ein mildes Analgetikum, das eine hohe Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von psychotomi-metischen Nebeneffekten aufweist, wie dies von Lasagna und
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4
Pearson in Proc. Soc. Exp. Biol. M. Y. 118,352 (1965) beschrieben ist. N,N,2-Trimethyl-l,3-dioxolan-4-methylamin ist ebenfalls ein mildes Analgetikum mit cholinergischen Nebeneffekten, wie dies von McClure in Arch. int. Pharmacodyn. 179, 154 (1969) beschrieben wird.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Amine werden nach der Bezeichnungsweise benannt, die in Chemical Abstracts, «The Naming and Indexing of Chemical Compounds», Abschnitt 259, empfohlen wird. Cyclische Verbindungen, bei denen die Aminogruppe von dem Ring, nämlich dem Dioxanring, durch eine aliphatische Kette getrennt ist, werden unter Verwendung eines zusammengesetzten chemischen Namens benannt, wie dies beispielsweise beim m-Dioxan-5-methylamin der Fall ist. Der griechische Buchstabe a wird verwendet, um die Stellung zu bezeichnen, die der Aminogruppe am nächsten ist.
Unter dem Ausdruck «Halogenphenyl» versteht man Phenylreste, die mit Halogenatomen substituiert sind, wie z. B. der 2-Chlorphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl- und der 4-Fluorphenylrest. Unter dem Ausdruck »Methylphenyl» versteht man Phenylreste, die als Substituenten Methylgruppen aufweisen, wie z.B. die 2-Methylphenyl- oder 4-Methyl-phenylreste. Unter dem Ausdruck «Trifluormethyl-phenyl» versteht man Phenylreste, die Trifluormethylgruppen als Substituenten tragen, wie z.B. die Reste 2-Trifluormethyl-phenyl und 4-Trifluormethyl-phenyl.
Der Ausdruck «Methoxyphenyl» bezieht sich auf Phenylreste, die als Substituenten Methoxygruppen tragen, wie z.B. der 4-Methoxyphenylrest.
Als Beispiel für einen Acetoxyphenylrest sei der 4-Acet-oxyphenylrest genannt.
Ein bevorzugtes Beispiel für einen Benzyloxyphenylrest ist der 4-Benzyloxyphenylrest.
Wie bereits erwähnt wurde, können die nachdem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten neuen Verbindungen der Formel I auch in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze verwendet werden. Dabei sind unter dem Ausdruck «pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze» diejenigen Salze zu verstehen, die mit solchen Säuren gebildet werden, die die Toxizität der gesamten Verbindung gegenüber warm-blütigen Tieren nicht erhöhen. Ansonsten ist im allgemeinen die Art der salzbildenden Gruppe nicht kritisch, obwohl in manchen Fällen ein bestimmtes Anion zu bestimmten Vorteilen führen kann, beispielsweise zu einer leichten Löslichkeit der Verbindung, zu einer leichten Kristallisierbarkeit der Verbindung und ähnlichem. Beispiele für geeignete pharmazeutisch annehmbare Säuren sind Mineralsäuren, wie z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser-stoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure, sowie ferner auch Carbonsäuren wie Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Weinsäure und ähnliche Säuren.
Wenn man bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens jedoch als Ausgangsmaterial Verbindungen der Formel II verwendet, in welchen Ri ein Methylrest ist, dann können diese in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in welchen R eine Methylgruppe ist, indem man eine entsprechende Methylierung am Stickstoffatom durch Umsetzung mit einem Methylhalogenid durchführt. Diese Methy-lierungsreaktion sei anhand des folgenden Reaktionsschemas erläutert:
CH öv >CH a CHa
Verbindungen der Formel I, in welchen R ein Wasserstoff-atom ist, werden wie folgt hergestellt:
Man verwendet ein entsprechendes Ausgangsmaterial der Formel II, in welchem Ri ein Benzylrest ist. Dieses entspre-5 chende Ausgangsmaterial der Formel II kann hergestellt werden, indem man am Arylrest entsprechend substituierte 5--Benzoyl-m-dioxane mit Hydroxylamin umsetzt, wobei man die entsprechenden Oxime erhält. Diese Oximderivate werden dann katalytisch reduziert, wobei man die im Arylrest gege-lo benenfalls entsprechend substituierten a-Aryl-m-dioxan-5--methylamine erhält. Anschliessend werden dann diese a--Aryl-m-dioxan-5-methylamine mit Benzyldehyd kondensiert, wobei man die entsprechenden Schiffschen Basen der erwähnten Methylaminderivate erhält. Diese Schiffschen Basen wer-15 den dann katalytisch reduziert, wobei man entsprechende Ausgangsmaterialien der Formel II erhält, in welchen Ri ein Benzylrest ist. Diese Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel II sei anhand des folgenden Reaktionsschemas erläutert:
0
Ar-C'
25
NH^GH
/ h3
Ar
5p
Die Umsetzung mit Benzaldehyd und Reduktion der 30 Schiffschen Base ergibt dann das folgende Ausgangsmaterial der Formel II:
H CHztf H
35
Ar-
~p
45
R"
Die so hergestellten Ausgangsmaterialien der Formel II werden dann unter Verwendung von Methylhalogeniden am Stickstoffatom alkyliert, wobei man die entsprechenden Ben-zylanaloga der Verbindungen der Formel I erhält, also Verbindungen die der Formel I entsprechen, in denen jedoch der Rest Rx keine Methylgruppe sondern die Benzylgruppe ist. Aus diesen wird dann die Benzylgruppe reduktiv abgespalten, wobei man die folgenden Verbindungen der Formel III erhält:
Ar-CH
CHX 5 .
In diesen Verbindungen hat also R Zwingendermassen die Bedeutung eines Wasserstoffatomes, während R2 entweder für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht.
Falls es erwünscht ist, können dann die so erhaltenen Verbindungen der Formel III durch Umsetzung mit Methylhalogeniden in Verbindungen der Formel I übergeführt werden, in welchen Ri eine Methylgruppe ist.
5
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Wenn man bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens solche Ausgangsmaterialien der Formel II verwendet, in welchen Ri ein Benzylrest ist, dann werden die nach der Methylierung am Stickstoffatom erhaltenen Produkte, welche der Formel I entsprechen, wobei jedoch R1 5 noch nicht die Bedeutung eines Wasserstoffatomes sondern noch immer die Bedeutung eines Benzylrestes aufweist, wie bereits weiter vorne erläutert wurde, einer reduktiven Deben-zylierung unterworfen.
Diese reduktive Debenzylierung der Methylbenzylamin- io Analogen der Formel I wird üblicherweise (s. R. B. Wagner und H. D. Zook, «Synthetic Organic Synthesis», John Wiley, New York, N. Y. 1965, Seite 665) in einem amphiprotischen Lösungsmittel durchgeführt, wie z.B. in 95%igem Alkohol unter einem Wasserstoffdruck von 1,05 bis 4,22 Atmosphären is (15-60 psi) unter Verwendung eines Katalysators, beispielsweise Palladium-auf-Kohle oder Platin, wobei man eine Verbindung der Formel HI erhält in der R ein Wasserstoffatom bedeutet. Die so erhaltene debenzylierte Verbindung kann dann mit einem Methylhalogenid der Formel CH3-X methy- 20 liert werden, wobei man Verbindungen der Formel I erhält, in denen der Rest R1 eine Methylgruppe bedeutet.
Man sieht, dass die Verbindungen der Formel I mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen, das vom Methylamin stammt. Dementsprechend sind zwei verschie- 25 dene Formen jeder dieser Verbindungen möglich, die ein enantiomeres Paar darstellen, wobei diese beiden Enantiome-ren unter Gewinnung der entsprechenden Dextro-Form und Levo-Form getrennt werden. Wenn die Substitution an einer unsymmetrischen Stellung des m-Dioxankernes auftritt, bei- 3<> spielsweise der 4-Stellung, dann weisen die Verbindungen zwei zusätzliche asymmetrische Kohlenstoffatome auf. In diesem Fall sind 8 verschiedene Formen jeder einzelnen Verbindung möglich. Die optisch Auftrennung derartiger Mischungen führt dann zu analgetisch aktiven reinen Enantio- 35 meren. Die optische Auftrennung einer analgetisch wirksamen Verbindung, die 3 asymmetrische Zentren aufweist, ist eine schwierige Aufgabe, die zur Trennung von 4 diastereoiso-meren Paaren führt. Obwohl es vorzuziehen ist, zu analgetischen Zwecken reine isomere Formen heranzuziehen, so sind 40 dennoch die racemischen Mischungen zu den hier erwähnten Zwecken in Übereinstimmung mit dem entsprechenden Gehalt an Analgetika gut geeignet. Alle nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen zeigen in Form ihrer razemischen Mischungen eine analgetische Wirk- 45 samkeit. Für den Fachmann ist es klar, dass in derartigen Mischungen die pharmakologische Aktivität häufig in einem grösseren Ausmass oder überhaupt vollständig auf eine der in dieser Mischung enthaltenen stereoisomeren Formen zurückzuführen ist. 50
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsart der Erfindung wird das dl-N,N-Dimethyl-a-phenyl-m-dioxan-5-me-thylamin wieder gelöst, um analgetisch aktives 1-N,N-Dime-thyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methylamin herzustellen, und zwar indem man die Trennung unter Verwendung von Dibenzoyl- 55 -1-weinsäure-monohydrat durchführt. Das dl-N,N-Dimethyl--a-phenyl-m-dioxan-5-methylamin wird in Essigsäureäthylester gelöst und diese Lösung wird mit einem halben molaren Äquivalent an Dibenzoyl-l-weinsäure-monohydrat, ebenfalls in Essigsäureäthylester gelöst, behandelt. Sofort fällt das Salz 60 aus der Lösung aus. Das Umkristallisieren wird erreicht, indem man Methanol zugibt und im Wasserbad erwärmt. Man lässt vollständig auskristallisieren, indem man über Nacht stehenlässt. Das Salz der Weinsäure wird dann isoliert und aus Essigsäureäthylester unter Verwendung der geringst mögli- 65 chen Menge an Methanol, die zur Durchführung der Lösung benötigt wird, umkristallisiert. Das kristalline Salz wird isoliert und man kristallisiert noch einmal um, um das reine Salz des l-N,N-Dimethyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methylamins mit der Dibenzoyl-1-Weinsäure zu isolieren. Dieses Salz des 1-N,N-Di-methyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methylamins der Dibenzoyl-1--weinsäure wird dann in destilliertem Wasser suspendiert und man macht alkalisch, indem man eine Ammoniumhydroxidlösung zugibt. Die basische Mischung wird mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird gewaschen und getrocknet und schliesslich eingedampft, wobei man einen festen Rückstand erhält. Der Feststoff ist das entsprechende 1-Amin und dieses wird in Äther aufgenommen und mit Chlorwa'sserstoff-gas behandelt, wobei man nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Essigsäureäthylester das l-N,N-Dimethyl-a-phenyl--m-dioxan-5-methylamin-Hydrochlorid in reiner Form erhält.
Die analgetische Aktivität typischer nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellter Verbindungen wurde nach zwei standardisierten Tierversuchsverfahren geprüft. Das sogenannte Testverfahren der sich krümmenden Mäuse wurde in der Weise modifiziert, dass die Häufigkeit der Krümmungen [Hendershot und Sorsaith, J. Pharm. Exp. Ther. 125. 237 (1959)] nach intraperitonealer Verabreichung von 0,6%iger Essigsäure [Koster et al., Fed. Proc. Soc. Expt. Biol. 18, 412 (1959)] beobachtet wurde. Die Mäuse waren Cox Normalmännchen mit einem Gewicht von 20 bis 22 g. Die Zahl der Krümmungen (Kontorsionen) wurde für jeweils 5 Mäuse während einer Periode von 5 bis 15 Minuten nach der Essigsäurebehandlung bestimmt. Die prozentuale Verminderung der Reaktionsfähigkeit, die auf die Drogenbehandlung zurückzuführen war, wurde durch Vergleiche mit Mäusen eines Kontrollversuches bestimmt.
Die andere analgetische Testmethode war der Rattenschwanz-Zuckungstest, der von Robbins, J. Amer. Pharm. Assoc. Sei. Ed., 44, 497 (1955) beschrieben worden ist. Die Ratten waren Sprague-Dawley-Weibchen mit einem Gewicht von 70 bis 90 g. Der Test lässt sich kurz wie folgt beschreiben: Der Rattenschwanz wurde auf einem Schwanzhalter bekannter Temperatur in der Nähe eines Nichrom-Widerstandsdrahtes, durch welchen ein Strom fliessen konnte, gehalten. Ein Schalter wurde benützt, um den Stromfluss einzuleiten und somit die Hitzeentwicklung im Draht, und gleichzeitig wurde eine Stoppuhr in Gang gesetzt. Wenn eine Zuckung des Schwanzes durch den Versuchsleiter festgestellt wurde, wurde der Schalter wieder geöffnet und die Latentzeit der physischen Reaktion wurde aufgezeichnet und als «Reaktionszeit» benannt. Der Schwanz der Ratten wurde in der Nähe des Hitzdrahtreizes während einer maximalen Zeit von 30 Sekunden belassen. 20 Ratten wurden in Gruppen in zufälliger Auswahl getestet. Mindestens 5 Ratten wurden für jede Behandlung eingesetzt, und jede Ratte wurde nur einmal mit der Droge behandelt und auch nur einmal getestet.
Die folgende Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse typischer er-findungsgemäss hergestellter Verbindungen in ihrer Wirkung als Analgetika, charakterisiert durch die oben angeführten Verfahren.
Die ersten vier Kolonnen der Tabelle 1 beschreiben die im einzelnen getesteten Verbindungen. Die nächsten 8 Kolonnen geben die Mäuse-Kontorsionsresultate und die Ratten-schwanz-Zuckungstestresultate sowohl bei oraler als auch bei subkutaner Verabreichung. Die Kolonnen mit der Überschrift PT (»Zeit des maximalen analgetischen Effektes»; «Peak Analgesie Time») gibt die Zeit in Minuten an, welche nach der Verabreichung verstreicht, bis die maximale analgetische Wirkung gegenüber Reizen gemessen wird. Die Kolonnen mit der Überschrift «ED50 (mg/kg)» geben die Dosierungen (EDj0) in mg pro kg Körpergewicht (mg/kg) an, welche einen signifikanten, bis zu einem maximum steigenden analgetischen Effekt bei 50% der Testtiere erzeugen.
619 219 6
tabelle 1
In Vivo Test der analgetischen Wirksamkeit von m-Dioxan-5-methylaminen
CH3 CHs
'N'
I
nm/
Aj—CH—^ x Salz
-0
Formel
Form Ar
Mäuse-Kontorsion Subkutan Oral
Rattenschwanz-Zuckung Subkutan Oral
Salz p'p*
(min)
ED50 (mg/kg)
PT (min)
ED50 (mg/kg)
PT (min)
EDso (mg/kg)
PT (min)
ED50 (mg/kg)
dl c6h5
HCl
15
15
45
28
15
4,5
15
27
1
cßhg
HCl
15
6
15
16
15
7,0
15 '
10 to 20
dl
4-cha-ceh4
Maleate
30
20
45
110
30
8,0
45
60
dl
3-Pyridyl
2hc1
30
10
30
25
15
7,0
15
7,0
: PT ist diejenige Zeit, die bis zur maximalen analgetischen Wirkung verstreicht.
Andere Verbindungen haben vergleichbare analgetische Aktivität, obwohl die Dosis, die benötigt wird, um analgetische Wirkung zu erzielen, von Verbindung zu Verbindung schwankt. Darüber hinaus ist die Zeit für die maximale analgetische Wirkung etwas von der Art der Verbindung abhängig. Viele der hier zur Verfügung gestellten Verbindungen sind kurze Zeit wirksam und dies ist ein Vorteil, wenn Schmerzen kurzer Dauer erwartbar sind. Die hier beschriebenen Verbindungen sind von relativ geringer Toxizität bis nicht-toxisch in ihren analgetisch wirksamen Dosierungen, da diese tief sind gegenüber der Dosierung, bei welcher toxische Effekte auftreten. Bei manchen der Verbindungen bildet sich nur langsam ein Gewöhnungseffekt heraus und die physische Abhängigkeitsbildung (Suchtbildung) ist minimal.
Da die durch das vorliegende erfindungsgemässe Verfahren zur Verfügung gestellten Verbindungen bei oraler Verabreichung wirksam sind, ist diese Verabreichungsart bevorzugt. Die hier betroffenen Verbindungen können bei nicht-toxischen Dosierungen zwischen etwa 1 und 200 mg pro kg Körpergewicht in einer einzigen Dosis oder in Form wiederholter Dosierungen bis zum erwünschten Grad des therapeutischen Resultates angewandt werden. Bei der oralen Verabreichung kann die Verbindung in verschliessbare Gelatinkapseln entweder mit oder ohne übliche pharmazeutische Träger- oder Streckmaterialien eingebracht werden. Die Verbindungen können ebenso vermischt mit verschiedensten Trägermaterialien und pharmazeutischen Hilfsstoffen, Bindern und ähnlichem in Tabletten verpresst werden. Darüber hinaus ist es ebenso möglich, die Verbindungen oral in Form einer wäss-rigen Suspension ihrer Säureadditionssalze zu verabreichen.
Typische Beispiele für die mittels des erfindungsgemässen Verfahrens herstellbaren m-Dioxan-5-methylamine sind die folgenden:
a-(4-Acetoxyphenyl)-N,N-dimethyl-m-dioxan-5-methylamin, a-(4-Benzyloxyphenyl)-N,N-dimethyl-m-dioxan- 5--methylamin,
N,N-Dimethyl-a-(4-chlorphenyl)-m-dioxan-5-methylamin, N,N-Dimethyl-a-(2,4-dichlorphenyl)-m-dioxan-5-methyl-amin,
30 N,N-Dimethyl-a-(4-trifluormethylphenyl)-m-dioxan-5--methylamin,
N,N-Dimethyl-<x-(4-fluorphenyl)-m-dioxan-5-methylamin, N,N-Dimethyl-a-(3-methoxyphenyl)-m-dioxan-5-methyl-amin,
35 N-Methyl-ot-phenyl-m-dioxan-5-methylamin, N-Methyl-ot-(3-pyridyl)-m-dioxan-5-methylamin, N,N,4-Trimethyl-a-(3-pyridyl)-m-dioxan-5-methylamin, N,N,5-Trimethyl-oi-(3-pyridyl)-m-dioxan-5-methylamin,
sowie die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze 40 davon.
Beispiel 1
Herstellung von N-Methyl-5-methyl-a-phenyl-m-dioxan--5-methyl-amin-Hydrochlorid A) 5-Benzoyl-5-methyl-m-dioxan: 45 9 g Paraformaldehyd (0,30 Mol) wurden in 100 ml Aceto-nitril unter Erwärmen gelöst und es wurden 13,4 g (0,10 Mol) Propiophenon zu der Mischung zugesetzt. Die Mischung wurde sodann in einem Eisbad gekühlt und es wurden 15 g (0,10 Mol) Bortrifluorid-ätherat tropfenweise bei ca. 0°C zugesetzt. 50 Die Lösung wurde trübe. Die trübe Mischung wurde durch Aufkochen während etwa 15 Minuten auf dem Wasserbad geklärt. Die gekochte Lösung wurde in eine Mischung aus Eis und gesättigter Natriumbicarbonatlösung eingerührt. Die bernsteinfarbene Schicht wurde von der wässrigen Schmelze 55 abgetrennt und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch man 17 g eines Öles erhielt. Das Öl wurde destilliert und die Fraktion mit einem Siedepunkt von 120 bis 130°C (0,40 Torr) wur-60 de gesammelt. Eine wieder destillierte Fraktion mit einem Siedepunkt von 118 bis 122°C (0,40 Torr) kristallisierte. Die Ausbeute an 5-Benzoyl-5-methyl-m-dioxan betrug nach Umkristallisieren aus Aceton-Hexan 2,1 g und zeigte einen Schmelzpunkt von 84°C.
65 Die Elementaranalyse zeigte die folgenden Ergebnisse: für C12H1403:
berechnet: C 69,88 H 6,84 gefunden: C 70,08 H 6,62
7
619 219
B) 5-Benzoyl-5-methyl-m-dioxan-oxim:
2 g 5-Benzoyl-5-methyl-m-dioxan und 2 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 10 ml Äthanol und 10 ml Pyridin wurden während 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde sodann zur Trockene im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde mit 10 ml Wasser behandelt. Das Oxim wurde gesammelt und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, wodurch man 1,5 g 5-Benzoyl-5-methyl-m-dioxan-oxim erhielt, das einen Schmelzpunkt von etwa 144°C zeigte. Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte: für C12H15N03:
berechnet: C 65,14 H 6,83 gefunden: C 65,36 H 6,93
C) 5-Methyl-oi-phenyl-m-dioxan-5-methylamin:
1,37 g Lithiumaluminiumhydrid (0,036 Mol) wurden mit 100 ml trockenem Tetrahydrofuran überschichtet. 4,0 g 5-Benzoyl-5-methyl-m-dioxan-oxim (0,018 Mol) wurden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise zu der Hydridsuspension unter Rühren zugefügt. Die Mischung wurde unter Rühren während etwa einer Stunde unter Rückfluss erhitzt und sodann abgekühlt. Anschliessend wurde die Mischung mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung zersetzt und die wässrige Phase wurde dekantiert. Der Rückstand wurde zweimal mit Äther behandelt. Der Äther wurde abgedampft und der Rückstand wurde nochmals mit Äther aufgenommen. Das Hydrochloridsalz wurde dadurch hergestellt, dass man die ätherische Lösung mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelte. Das Salz wurde in Wasser gelöst und die wässrige Phase wurde mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase und die Waschwässer wurden vereinigt und mit Ammoniumhydroxid basisch gestellt. Die basische Lösung wurde nun mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und schliesslich mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt, um das Salz des Produktes zu erhalten. Die Ausbeute an 5-Methyl-ot-phenyl-m-dioxan-5-me-thylamin-Hydrochlorid betrug 2,26 g nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Essigester und das Produkt zeigte einen Schmelzpunkt von etwa 235°C. Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte: für C12H17N02 HCl:
berechnet: C 59,13 H 7,44 gefunden: C 59,07 H 7,56
D) Herstellung von N-Methyl-5-methyl-a-phenyl-m-dioxan--5-methylamin-Hydrochlorid:
Das 5-Methyl-oi-phenyl-m-dioxan- 5-methylamin-Hydro-chlorid wurde in die freie Base durch Lösen des Salzes in Wasser, anschliessendes basisch Stellen mittels Ammoniumhydroxid und Extrahieren der basischen Lösung mit Äther übergeführt. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und man dampfte ein, um die freie Base in Form eines Öles zu erhalten. Das Öl wurde mit Methylchlorid methyliert und das erhaltene Produkt in Form des Salzes mit der Chlorwasserstoffsäure isoliert.
Beispiel 2
Herstellung von N,N,5-Trimethyl-a-phenyl-m-dioxan--5-methylamin-Hydrochlorid
Das nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 hergestellte N-Methyl-5-methyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methylamin-Hydro-chlorid wurde durch Umsetzung mit Ammoniumhydroxid und Extrahieren in die entsprechende freie Base übergeführt.
Diese wurde dann mit Methylchlorid nach dem in Beispiel 1, Schritt D) beschriebenen Verfahren methyliert, und das erhaltene Produkt in Form des Hydrochlorides isoliert. Das so hergestellte N,N,5-Trimethyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methylamin--Hydrochlorid zeigte einen Schmelzpunkt von etwa 195°C.
Die Elementaranalyse zeigte die folgenden Resultate: für C14H21N02 HCl:
berechnet: C 61,87 H 8,16 N 5,15 gefunden: C 61,74 H 8,41 N 4,98
Beispiel 3
Herstellung von N-Methyl-a-phenyl-m-dioxan--5-methylamin-Hydrochlorid
A) 5-Benzyol-m-dioxan:
60 g (0,5 Mol) Acetophenon und 150 g (5,0 Mol) Paraformaldehyd wurden zu 500 ml Acetonitril zugefügt. 213 g Bor-trifluorid-ätherat ( 1,5 Mol) wurden tropfenweise zu der Reaktionsmischung unter Rühren zugegeben. Die Mischung erreichte die Temperatur, bei welcher Rückfluss eintrat, etwa bei der Hälfte der Bortrifluorid-ätheratzugabe. Die Zugabe wurde vollständig ausgeführt und die Reaktionsmischung wurde sodann während 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde sodann in eine Mischung aus Eis, Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung eingerührt. Die so erhaltene Schmelze wurde mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch ein Öl als Rückstand erhalten wurde. Das Öl wurde destilliert und die Fraktion, welche einen Siedepunkt von 115 bis 120°C bei einem Druck von 0,5 Torr aufwies, wurde gesammelt und man erhielt eine Ausbeute von 40 g an 5-Benzoyl-m-dioxan. Diese Verbindung wurde mittels NMR-Spektroskopie charakterisiert.
B) 5-Benzoyl-m-dioxan-oxim:
Es wurde das in Beispiel 1 B) beschriebene Verfahren wiederholt, jedoch wurde statt des dort eingesetzten 5-Benzoyl--5-methyl-m-dioxanes das gemäss dem obigen Schritt A) erhaltene 5-Benzoyl-m-dioxan mit dem Hydroxylaminhydro-chlorid umgesetzt.
C) a-Phenyl-m-dioxan-5-methylamin:
Das nach dem Schritt B) erhaltene Oxim wurde nach dem in Beispiel 1 C) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid reduziert, wobei man als Produkt das a-Phenyl-m-dioxan-5-methylamm erhielt.
D) Herstellung von N-Methyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methyl-amin- Hydrochlorid:
Das nach dem Schritt C) erhaltene Amin wurde mit Methylchlorid nach dem in Beispiel 1, Schritt D) beschriebenen Verfahren methyliert, und das Produkt in Form des Hydrochlorides isoliert. Das so hergestellte N-Methyl-a-phenyl-m--dioxan-5-methylamin-Hydrochlorid zeigte nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung aus Methanol und Essigester einen Schmelzpunkt von 183 bis 184°C.
Die Elementaranalyse erbrachte die folgenden Werte: für C12H17N02 HCl:
berechnet: C 59,13 H 7,44 N 5,75 gefunden: C 58,90 H 7,51 N 5,64
Beispiel 4
Herstellung von N,N-Dimethyl-a-phenyl-m-dioxan--5-methylamin-Hydrochlorid
Das nach dem Verfahren gemäss Beispiel 3 hergestellte N-Methyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methylamin-Hydrochlorid wurde durch Umsetzung mit Ammoniumhydroxid in die entsprechende freie Base übergeführt, und diese wurde mit Methylchlorid nach dem Verfahren gemäss Beispiel 3, Schritt D) methyliert. Das erhaltene Produkt wurde in Form des Hydro-chloridsalzes isoliert. Das so hergestellte N,N-Dim ethyl-a--phenyl-m-dioxan-5-methylamin-Hydrochlorid wies nach dem Umkristallisieren aus Methanol und Essigester einen Schmelzpunkt von 172°C auf.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
619 219
Die Elementaranalyse dieses Produktes ergab die folgenden Werter für C13H19N02 HCl:
berechnet: C 60,58 H 7,82 N 5,43
gefunden: C 60,83 H 7,90 N 5,58
Beispiel 5
A uftrennung von dl-N,N-Dimethyl-a-phenyl-m-dioxan-5--methylamin in die optischen Antipoden
A) Herstellung des Dibenzoyl-l-tartrats des Amins:
1'106,5 g dl-N,N-Dimethyl-oi-phenyl-m-dioxan-5-methyl-amin (5,0 Mol) wurden in 4 Litern Essigester gelöst. 940,8 g (2,5 Mol) Dibenzoyl- 1-tartrat-Monohydrat wurden in 4 Litern Essigester unter Erwärmung gelöst. Die warme weinsaure Lösung wurde zu der Aminlösung zugegeben und es bildete sich sofort ein Öl. Sodann wurden 300 ml Methanol zu der Mischung zugegeben, und das Öl kristallisierte bei Behandlung auf dem Wasserbad. Durch Stehenlassen über Nacht wurde die Kristallisation vervollständigt. Sodann wurde das Salz gesammelt und aus 5 Liter Essigester umkristallisiert, wobei eine minimale Menge Methanol, die zur Lösung notwendig war, zugesetzt wurde. Das kristalline Salz wurde gesammelt und es wurde erneut umkristallisiert, wodurch man 548 g l-N,N-Dimethyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methylamin-di-benzoyl-l-weinsäuresalz erhielt, welches einen Schmelzpunkt von 132 bis 133°C und eine optische Drehung von [a]D25 + 61,40° (c = 1, Äthanol) aufwies.
B) l-N,N-Dimethyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methylamin--Hydrochlorid:
543 g l-N,N-Dimethyl-ct-phenyl-m-dioxan-5-methylamin--dibenzoyl-l-tartrat wurden in destilliertem Wassersuspen-diert und es wurde mit Ammoniumhydroxid basisch gestellt. Die basische Mischung wurde mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und schliesslich bis zu einem festen Rückstand eingedampft. 210 g des Feststoffes wurden in Äther aufgenommen und mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt. Das Salz wurde gesammelt und aus einer Mischung aus Methanol und Essigester umkristallisiert, wodurch man eine Ausbeute von 156 g l-N,N-Dimethyl-oi-phenyl-m--dioxan-5-methylamin-Hydrochlorid erhielt, das einen Schmelzpunkt von etwa 202 bis 203°C und eine optische Drehung von [a]27527° - 92,6 (c = 51,825 mg/5 ml, Wasser) aufwies.
Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte: für C13H19N02 HCl:
berechnet: C 60,58 H 7,82 N 5,43 Cl 13,75 gefunden: C 60,83 H 7,58 N 5,51 Cl 13,67 Nach den beschriebenen Beispielen wurden weitere Verbindungen der Formel I hergestellt und diese sowie deren physikalische Daten sind in der Folge angegeben: N,N,4-Tri-methyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methylamin-Hydrochlorid:
Diese Verbindung wies nach dem Umkristallisieren aus Methanol + Essigester einen Schmelzpunkt von etwa 213°C auf.
Die Elementaranalyse ergab die folgenden Resultate: für C14H2IN02 HCl:
berechnet: C 61,87 H 8,16 N 5,15 gefunden: C 61,63 H 8,13 N 5,25
A: N,N-Dimethyl-a-(3-pyridyl)-m-dioxan-5-methylamin--Hydrochlorid
Diese Verbindung wies nach dem Umkristallisieren aus Methanol und Essigsäureäthylester einen Schmelzpunkt von 196 bis 197°C auf.
Die Ergebnisse der Elementaranalyse waren die folgenden:
für C12H20Cl2N2O2:
berechnet: gefunden:
C 48,82 C 48,73
11
6,83 6,67
N 9,46 N 9,33
5 B: N,N-Dimethyl-a-(2-chlorphenyl)-m-dioxan-5-methyl-amin-Hydrochlorid
Dieses Produkt besass einenZersetzungsschmelzpunkt von 220°C. Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte: für C13H18C1N02 • HCl:
io berechnet: C 53,44 N 6,55 N 4,79 gefunden: C 53,62 H 6,79 N 4,97
C: N,N-Dimethyl-a~(4-chlorphenyl)-m-dioxan-5-;nethyl-amin-Hydrochlorid i5 Das Produkt besitzt einen Zersetzungsschmelzpunkt yon 219°C.
Die Elementaranalyse für diese Verbindung ergab die folgenden Werte:
für C13H18C1N02 • HCl:
so berechnet: C 53,44 H 6,55 N 4,79 gefunden: C 53,37 H 6,62 N 4,67
D: N,N-Dimethyl-a.-(2,4-dichlorphenyl)-m-dioxan-5-methyl-amin-Hydrochlorid
Das Produkt besitzt einen Zersetzungsschmelzpunkt von 230°C.
Die Elementaranalyse dieses Produktes ergab die folgenden Werte:
für C13H1TC1ZN02 • HCl:
berechnet: C 47,95 H 5,26 N 4,30 Cl 32,66 gefunden: C 48,05 H 5,49 N 4,16 Cl 32,42
E: N,N-Dimethyl-a-(4-ßuorphenyl)-m-dioxan-5-methyl-amin-Hydrochlorid
3s Das Produkt besass einen Schmelzpunkt von 195 - 196°C. Die Elementaranalyse des so erhaltenen Produktes lieferte die folgenden Werte:
fürC13H18FN02 • HCl:
berechnet: C 56,62 H 6,95 N 5,08 40 gefunden: C 56,75 H 7,22 N 5,30
F : N, N-Dimethyl-a-(4-methoxyphenyl)-m-dioxan-5-methyl-amin-Hydrochlorid
Dieses Produkt besass einen Schmelzpunkt von 194 - I95°C. 45 Die Elementaranalyse des so hergestellten Produktes ergab die folgenden Werte:
für C14H21NC>3 ■ HCl:
berechnet: C 58,43 H 7,71 N 4,87 gefunden: C 58,55 H 7,69 N 4,73
50
G: N,N-Dimethyl-a.-(2-methylphenyl)-m-dioxan-5-methyl-amin-Hydrochlorid
Das Produkt wies einen Zersetzungsschmelzpunkt von 230°C auf.
55 Das so erhaltene Produkt lieferte bei der Elementaranalyse die folgenden Werte:
für C14H21N02 • HCl:
berechnet: C 61,87 H 8,16 N 5,15 gefunden: C 61,90 H 8,42 N 4,97
60
H: N,N-Dimethyl-a-(4-benzyloxyphenyl)-m-dioxan-5-methyl-amin-Hydrochlorid
Das Produkt besass einen Zersetzungsschmelzpunkt von 210°C.
65 Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte: fürC20H2gNO3 • HCl:
berechnet: C 66,02 H 7,20 N 3,85 gefunden: C 66,07 H 7,12 N 3,81
9
619 219
J: N,N-Dimethyl-a-(4-acetoxyphenyl)-m-dioxan-5-methyl-amin-Hydrochlorid
Das Produkt besass einen Schmelzpunkt von 182- 183°C. Die Elementaranalyse dieses Produktes ergab die folgenden Werte:
für C15H21N04 ■ HCl:
berechnet: C 57,05 H 7,02 N 4,44
gefunden: C 57,08 H 7,06 N 4,61
K: N,N-Dimethyl-a-(4-methylphenyl)-m-dioxan-5-methyl-amin-Maleat
Die Elementaranalyse dieses Produktes lieferte die folgenden Ergebnisse:
für C14H21N02 • C4H404:
berechnet: C 61,52 H 7,17 N 3,99 gefunden: C 61,60 H 7,38 N 3,80 Die nach den vorangegangenen Beispielen hergestellten Verbindungen wurden in einem in vivo Test auf ihre analgetische Wirksamkeit geprüft. Die fraglichen Verbindungen wurden dabei subkutan verabreicht und es wurde das weiter vorne beschriebene Testverfahren der sich krümmenden Mäuse, also der Mäusekontorsionstest, angewandt.
TABELLE 2
Verbindung mit der Bezeichnung
ED5o, mg/kg
A
10
B
47
C
32
D
50
E
30
F
50
G
39
TABELLE 2 (Fortsetzung)
Verbindung mit der Bezeichnung EDgo, mg/kg
5 H 50
J 8
gemäss Beispiel 3 23
10 K 20
Beispiel 6
Herstellung von N-Methyl-a-phenyl-m-dioxan-5-15 -äthylamin- Hydrochlorid
Anhand dieses Beispiels wird die reduktive Debenzylie-rung von Verbindungen der Formel I mit R1 in der Bedeutung einer Benzylgruppe unter Bildung der entsprechenden Ver-
2o bindungen der Formel III erläutert.
18 g N-Benzyl-N-methyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methyl-
amin wurden bei 4,22 atm. (60 psi) in 80 ml Äthanol hydriert,
indem man 0,9 g eines Katalysators anwandte, der aus 5% Pal ladium auf Aktivkohle bestand und die Hydrierbedingungen
25 waren 35°C während 1 lA Stunden. Der Katalysator wurde ab-
filtriert und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch man ein
Öl als Rückstand erhielt. Das Öl wurde in Äther aufgenom men und die ätherische Lösung wurde mit gasförmigem
Chlorwasserstoff behandelt, wodurch man 3,7 g N-Methyl-a-
30 -phenyl-m-dioxan-5-methylamin-Hydrochlorid erhielt, und der Schmelzpunkt betrug etwa 155° bis 157°C nach Umkri stallisieren aus einer Mischung aus Methanol und Essigäther.
Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte:
Summenformel C12H17HC1:
35 berechnet: C 59,13 H 7,44 N 5,75 Cl 14,55
gefunden: C 58,91 H 7,43 N 5,82 Cl 14,82
In der gleichen Weise wurde das N-Methyl-a-(3-pyridyl)-
-m-dioxan-5-methylamin durch eine reduktive Debenzylie-
rung von N-Benzyl-N-methyl-a-(3-pyridyl)-m-dioxan-5-me-
40 thylamin hergestellt.
Claims (16)
1 -methylamin herstellt.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel I in Form von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen herstellt.
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel I
N
Arco
I CHß-O. ■C-C' yCHa
I l CH—'0 H Röl Ra in welchen
Ri eine Benzylgruppe oder eine Methylgruppe ist, und einer der Reste R2 und R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, während der andere der Reste R2 und Rs entweder ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, und Ar ein Phenylrest, ein Halogenphenylrest, ein Methoxyphe-nylrest, ein Methylphenylrest, ein Trifluormethylphenyl-rest, ein Acetoxyphenylrest, ein Benzyloxyphenylrest der 3-Pyridylrest ist,
bzw. von Salzen der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
N
(II)
3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die hergestellte Verbindung der Formel I das N,N-Dimethyl-a-phenyl-m-dioxan-5-methylamin ist.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die hergestellte Verbindung der Formel I das N,N-4-Trimethyl-<x-phenyl-m-dioxan-5-methylamin ist.
5. Verfahren nach Patentansprach 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das N,N-5-Trimethyl-a-phenyl-m--dioxan-5-methylamin herstellt.
6. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das N,N-Dimethyl-a-(3-pyridyl)-m--dioxan-5-methylamin herstellt.
7. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das N,N-Dimethyl-a-(4-chlorphenyl)--m-dioxan-5-methylamin herstellt.
8. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das N,N-DimethyI-a-(2,4-dichlor-phenyl)-m-dioxan-5-methylamin herstellt.
9. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das N,N-Dimethyl-a-(4-fluorphenyl)--m-dioxan-5-methylamin herstellt.
10. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das N,N-Dimethyl-a-(4-benzyloxy-phenyl)-m-dioxan-5-methylamin herstellt.
30
V
I .CHa~0.
Ar-CH-C^ ;CHa I CH—0 . R I
RÖ .
in welchen einer der Reste R2 und R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, während der andere der Reste R2 und R3 entweder ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, und Ar ein Phenylrest, ein Halogenphenylrest, ein Methoxy-phenylrest, ein Methylphenylrest, ein Trifluormethylphe-nylrest, ein Acetoxyphenylrest, ein Benzyloxyphenylrest oder der 3-Pyridylrest ist,
bzw. von Salzen der Verbindungen der Formel III, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzylamin der Formel IIa
40
(IIa)
in welchem die Reste R2, R3 und Ar die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel Ia,
mit einem Methylhalogenid unter Bildung des entsprechenden a-Methyl-a-benzylamines methyliert und dann dieses einer reduktiven Debenzylierung unterwirft, wobei man die Verbindungen der Formel HI erhält und diese in freier Form oder in Form von deren Salzen isoliert.
11. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das N,N-Dimethyl-oi-(4-acetoxyphe-nyl)-m-dioxan-5-methylamin herstellt.
12. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das N,N-Dimethyl-a-(4-methyI-phenyl)-m-dioxan-5-methylamin herstellt.
13. Verfahren zur Herstellung von neuen m-Dioxanver-bindungen der Formel III
H CH*
(Hi)
l CHa-Q. Ar— C-C. yCHa
I I CH—Q H R°lß ■
R
in welcher
R1, R2, R3 und Ar die gleiche Bedeutung aufweisen wie in
Formel I,
mit einem Methylhalogenid methyliert.
14. Verfahren nach Patentanspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man das N-Methyl-a-phenyl-m-dioxan-5-me-thylamin herstellt.
15. Verfahren nach Patentanspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man das N-Methyl-a-(3-pyridyl)-m-dioxan-5-
16. Verfahren nach Patentanspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel III in Form von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen herstellt.
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