CS216506B2 - Způsob výroby derivátů 3-(2-hydroxy-4-subst.fenyl)cykloalkanolů - Google Patents
Způsob výroby derivátů 3-(2-hydroxy-4-subst.fenyl)cykloalkanolů Download PDFInfo
- Publication number
- CS216506B2 CS216506B2 CS808075A CS807580A CS216506B2 CS 216506 B2 CS216506 B2 CS 216506B2 CS 808075 A CS808075 A CS 808075A CS 807580 A CS807580 A CS 807580A CS 216506 B2 CS216506 B2 CS 216506B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- multiplet
- residue
- group
- proton
- phenyl
- Prior art date
Links
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title claims description 62
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- -1 2-hydroxy-4-substitutedphenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 89
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 53
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 8
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical group C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 abstract description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 90
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 56
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 53
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 50
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 48
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 48
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 47
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical group Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 36
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 32
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 22
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 8
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 8
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 5
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 5
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical group COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-DYCDLGHISA-N Deuterium chloride Chemical compound [2H]Cl VEXZGXHMUGYJMC-DYCDLGHISA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- PQANGXXSEABURG-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-en-1-ol Chemical compound OC1CCCC=C1 PQANGXXSEABURG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical group C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- XLRWCRGAMYGBSU-ZCYQVOJMSA-N (1s,3s)-3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@H]1CCC[C@H](O)C1 XLRWCRGAMYGBSU-ZCYQVOJMSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical class O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- SFLAUVFVJGXQSX-DLFZDVPBSA-N (3R,4S)-3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]-4-pent-2-enylcyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@@H]1CC(=O)CC[C@H]1CC=CCC SFLAUVFVJGXQSX-DLFZDVPBSA-N 0.000 description 1
- SUQRRAABWFZWGK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxycyclohexen-1-yl)-5-(2-methyloctan-2-yl)phenol Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1=CC(O)CCC1 SUQRRAABWFZWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMDVBVXUSWOBIN-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylidenecyclohexyl)-5-(2-methyloctan-2-yl)phenol Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1CC(=C)CCC1 PMDVBVXUSWOBIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- OCJLPZCBZSCVCO-UHFFFAOYSA-N 2-propylcyclohexan-1-one Chemical compound CCCC1CCCCC1=O OCJLPZCBZSCVCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REOQVCNBYWHAPU-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxy-4-nonan-2-yloxyphenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound OC1=CC(OC(C)CCCCCCC)=CC=C1C1CC(=O)CCC1 REOQVCNBYWHAPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKWUUGAUXDYJBC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxy-4-octan-2-yloxyphenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound OC1=CC(OC(C)CCCCCC)=CC=C1C1CC(=O)CCC1 JKWUUGAUXDYJBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQHJYWOCBODWAK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-tert-butyl-2-phenylmethoxyphenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1CCCC(=O)C1 OQHJYWOCBODWAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical class C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXMACSGVHWDXAS-UHFFFAOYSA-N 3-[2-hydroxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]cyclohex-2-en-1-one Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1=CC(=O)CCC1 HXMACSGVHWDXAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNJPJILJEZJSOX-UHFFFAOYSA-N 3-[2-hydroxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]cyclohex-3-en-1-one Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1=CCCC(=O)C1 WNJPJILJEZJSOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOZPYEHYCGBIRZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methyldecan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCCCC)=CC=C1C1CCCC(=O)C1 LOZPYEHYCGBIRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNUCWYXOVOADEA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methyldodecan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCCCCCC)=CC=C1C1CCCC(=O)C1 JNUCWYXOVOADEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGTPSDZAKUGHMJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclooctan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1CCCCCC(=O)C1 DGTPSDZAKUGHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWGGIHUHHRHOER-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methylpentan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCC)=CC=C1C1CCCC(=O)C1 ZWGGIHUHHRHOER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTJPGIVIMMOOJH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methylundecan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCCCCC)=CC=C1C1CCCC(=O)C1 XTJPGIVIMMOOJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDJNLUWLDCMEKA-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C(C2(C)CC(=O)CCC2)C=1OCC1=CC=CC=C1 RDJNLUWLDCMEKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000009233 Stachytarpheta cayennensis Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- KZIBQYUFIVUOHY-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane toluene Chemical compound Cc1ccccc1.[H][Al](CC(C)C)CC(C)C KZIBQYUFIVUOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 101150058580 cls-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- ABZZOPIABWYXSN-UHFFFAOYSA-N cyclohex-3-en-1-ol Chemical compound OC1CCC=CC1 ABZZOPIABWYXSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1CCCCC1 WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHADSMKORVFYOS-UHFFFAOYSA-N cyclooctanol Chemical compound OC1CCCCCCC1 FHADSMKORVFYOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- 230000000741 diarrhetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005446 heptyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M potassium;octadecanoate Chemical class [K+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical class O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Vynález Se týká způsobu výroby derivátů
3- (2-hydroxy-4-subst.fenyl) cykloalkanolů
obecného vzorce
reakcí odpovídajícího ketonu s hydridem
kovu.
Description
Vynález se týká způsobu výroby určitých cykloalkanolů s 5 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylovém kruhu, obsahujících v poloze 3 2-hydroxy-4-(Z-W-substituovanou)f eny lovenu skupinu, kde Z znamená alkylenovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce — (alkijm—O—(alk2)n—, v němž každý ze symbolů m a n má hodontu ΰ nebo 1 a každý ze symbolů falki) a (alkž) představuje alkylenovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku, s tím, že součet atomů uhlíku ve zbytcích (a-lki) + (alk2) není vyšší než 13, a W znamená atom vodíku, fenylovou, chlorfenylovou, fluorfenylovou nebo pyridylovou skupinu.
Shora uvedené produkty jsou užitečné jako činidla k ovlivňování centrální nervové soustavy, zejména jako analgetika, trankvilizační činidla, sedativa a prostředky proti stavům úzkosti u savců, včetně lidí, nebo/a jako antikonvulsíva, diuretika a antidiarrheální činidla pro savce, včetně lidí.
I když je v současné době k dispozici řada analgetik, pokračuje se stále v hledání nových a lepších prostředků, protože neexistuje činidlo vhodné pro léčbu širokého rozsahu bolestivých stavů, které by současně mělo jen minimální vedlejší účinky. Nejobvykleji používaná látka, jíž je aspirin, němá pro léčbu velkých bolestí žádný praktický význam a mimoto jé známo, že vykazuje různé nežádoucí vedlejší účinky. Další analgetika, jako d-propoxyfen, kodein a morfin, jsou návyková. Z výše uvedeného jasně vyplývá potřeba lepšího a účinnějšího analgetika.
Americký patentový spis č. 3 576 887 (27. 04. 71) popisuje řadu l-( Γ-hydroxy jalkyl-2-o-hydroxyfenylcyklohexanových a -cyklohexanových derivátů, sloužících jako meziprodukty pro přípravu 6,6-dialkyltetrahydro- a hexahydrodibenzo[b,d]pyranů, které je možno použít jako depresiva centrálního nervového systému.
Nyní bylo zjištěno, že určité cykloalkanony obsahující v poloze 3 2-hydroxy-4-subst.fenylovou skupinu (viz níže uvedený obecný vzorec lj, jsou účinné jako činidla k ovlivňování centrálního nervového systému, zejména jako analgetika, trankvilizační činidla, sedativa a prostředky proti stavům úzkosti u savců, včetně lidí, nebo/a jako antikonvuleiva, diuretika a antidiarrheální činidla pro savce, včetně lidí. Vynález rovněž popisuje různé deriváty těchto sloučenin, které jsou vhodné jako dávkovači formy těchto látek, jakož i meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, včetně způsobu jejich výroby.
Sloučeniny vyráběné způsobem, podle vynálezu odpovídající obecnému vzorci I, ve kterém
R představuje nasycený nebo nenasycený cykloalkylový zbytek vybraný ze skupiny zahrnující zbytky vzorců I—A, I—B, I—C a
I-D,
v nichž přerušovaná čára představuje popřípadě přítomnou dvojnou vazbu v některé z naznačených poloh, přičemž v případě přítomnosti dvojné vazby nemůže být přítomen zbytek ve významu symbolu R3,
Rl znamená atom vodíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, skupinu —P(Oj(OH)2 a její monoa di-sodné a draselné soli, skupinu —COjCHžjzCOOH a její sodnou a draselnou sůl, nebo: skupinu — CO— [CH2)P—NR5R6, kde p je číslo o hodnotě 1 až 4, symboly Rs a R6 buď nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, nebo. alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo Rs a Re společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh vybraný ze skupiny zahrnující piperidinový zbytek, pyrrolový zbytek, pyrrolidinový zbytek, morfolinový zbytek a N-alkylpiperazinový zbytek obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku,
Rz představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
R3 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
Rá představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, s tím, že znamená-li R3 methylovou skupinu, představuje R4 atom vodíku,
Z znamená alkylenovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce —(alki)m—O— (alkzjn—, kde (alkij a (alkžj znamenají vždy alkylenovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku, s tím, že součet atomů uhlíku ve skupinách (alki) + í alkz) není vyšší než 13, a m a n mají vždy hodnotu 0 nebo 1, a
W představuje atom vodíku, pyridylovou skupinu nebo zbytek vzorce
-@-«1 1 kde
Wi znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru.
Vynález zahrnuje rovněž farmaceuticky upotřebitelné adiční solí těch sloučenin obecného vzorce I, které obsahují bazické skupiny, s kyselinami. Jako. typické příklady takovýchto, sloučenin je možno uvést ty látky, v nichž W představuje pyridylovou skupinu nebo/a ORi znamená bazický esterový zbytek. V případě sloučenin obsahujících dvě bazické skupiny jsou pochopitelně možné adiční soli s několika kyselinami. Jako reprezentativní příklady shora zmíněných farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami lze uvést soli s minerálními kyselinami, jako hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty a nitráty, soli s organickými kyselinami, jako citráty, acetáty, sulfosalicyláty, tartráty, glykoláty, soli s kyselinou jablečnou, malonáty, maleáty, pomoáty, salicyláty, stearáty, ftaláty, sukcináty, glukonáty, 2-hydroxy-3-naftoáty, laktáty, soli s kyselinou mandlovou a methansulfonáty.
Sloučeniny podle vynálezu, které ve významu symbolu R obsahují zbytky obecných vzorců I—A až I—D, obsahují centra asymetrie v polohách 1, 3 a 4, a v případě, že cykloalkylový zbytek je šestičlenný až osmičlenný, v poloze 5 cykloalkylového. zbytku, a mohou pochopitelně obsahovat další centra asymetrie v substituentech v polohách 4 a 5, a v seskupení —Z—W na fenylovém kruhu. Vzhledem ke kvantitativně vyšší biologické účinnosti je výhodné cis-uspořádání mezi substituentem v poloze 1 cykloalkylového kruhu a fenolickým nebo substituovaným fenolickým zbytkem v poloze 3 a trans-uspořádání mezi substituenty v polohách 3 a 4 a substituenty v polohách 4 a 5 na cykloalkylovém kruhu.
Pro zjednodušení označují shora uvedené vzorce racemické sloučeniny, je však třeba zdůraznit, že pod těmito vzorci se míní i racemické směsi příslušných sloučenin, směsi diastereomerů, jakož i čisté enantiomery a diiastereontóry. Upotřebitelnoet racemických směsí, směsí diastereomerů, jakož i čistých enantiomerů a diastereomerů je dána jejich biologickou účinností zjišťovanou níže popsanými postupy.
Vzhledem ke své vyšší biologické účinnosti oproti ostatním zde popsaným sloučeninám jsou výhodné ty látky, v nichž R znamená některou ze skupin shora uvedeného vzorce I—A až I—D, R2 představuje atom vodíku nebo shora definovanou alkylovou skupinu, Ri znamená atom vodíku nebo shora definovonau alkanoylovou skupinu, R3 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, R4 představuje atom vodíku nebo shora definovanou alkylovou skupinu a Z a W mají následující význam:
216 5 0 6
8
Z m alkylenová skupina s 8 až atomy uhlíku — alkylenová skupina se až 7 atomy uhlíku — (alki)m—O—(alk2)n 0 vodík
(alki)m—O—(alk2)„ 0
Zvlášť výhodnými sloučeninami obecného vzorce I, zejména pak nasycenými cykloalkylderiváty obecného vzorce I jsou ty shora zmíněné výhodné sloučeniny, v nichž
Ri a Rs znamenají atomy vodíku,
Z představuje skupinu —C(CH3)2(CH2)6 a W znamená atom vodíku,
Z představuje alkylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku a W znamená fenylovou skupinu,
Rž představuje atom vodíku, methylovou, propylovou nebo propenylovou skupinu,
R3 znamená atom vodíku a
Rá představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu.
Pokud jde o analgetickou účinnost, jsou zvlášť výhodnými látkami ze skupiny shora uvedených výhodných sloučenin ty sloučeniny, v nichž R2 znamená methylovou, propylovou. nebo propenylovou skupinu a Ř3 a R4 představují atomy vodíku.
Při výrobě sloučenin obecného vzorce I níže popsaným způsobem podle vynálezu se jako výchozí látky používají sloučeniny 0becného vzorce
ve kterém n má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3 a
Rl, R2, R3, R4, Z a W mají shora uvedený význam.
Tyto výchozí látky je možno připravit způsobem popsaným v našich souvisejících československých patentových spisech číslo 216 502, 216 503, 216 505.
Cykloalkanolové deriváty shora uvedeného obecného vzorce I se v souladu s vynálezem připravují redukcí příslušných chráněných cykloalkanonů. Výhodným redukčním činidlem je v tomto případě natriumborohydrid, který nejen poskytuje uspokojivé výtěžky žádaného produktu, ale zachovává pyridyl 1 vodík rovněž chránící skupinu na fenolické hydroxylové funkci a natolik pomalu reaguje s rozpouštědly obsahujícími hydroxylové skupiny (methanol, ethanol, voda], že umožňuje jejich použití jako reakčních rozpouštědel. Obecně se pracuje při teplotě zhruba od —40' do 30 °C, k zvýšení selektivity redukce je však možno použít i nižší teploty, a to zhruba až do —70 °C. Při vyšších teplotách natriumborohydrid reaguje s rozpouštědlem obsahujícím hydroxylovou skupinu. Jedí žádoucí nebo potřebné provádět danou redukci při vyšší teplotě, používá se jako rozpouštědlo isopropylalkohol nebo dimetlíylether diethylenglykolu. Občas je jako redukční činidlo výhodný tri-sek.butylborohydrid draselný, protože napomáhá stereoselektivní tvorbě trans-l,3-fenylcykloalkanolu. Redukce se provádí v suchém tetrahydrofuranu při teplotě zhruba pod —50 °C, za použití ekvimolárních množství ketoderivátů a redukčního činidla.
Jiná redukční činidla, jako lithiumborohydrid, diisobutylaluminiumhydrid nebo lithiumaluminiumhydrid, která je rovněž možno použít, vyžadují práci za bezvodých podmínek a použití rozpouštědel neobsahujících hydroxylové skupiny, jako· jsou 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran, diethylether nebo dimethylether ethylenglykolu.
Cykloalkanoly obecného vzorce I, ve kterém ORi znamená hydroxylovou skupinu, je pochopitelně možno získat přímo katalytickou redukcí chráněného cykloalkanonů v přítomnosti paládia na uhlí, nebo katalytickou nebo chemickou redukcí nechráněného cykloalkanonů (ORi = OH] za použití shora popsaných redukčních činidel.
V praxi je výhodné vyrábět nechráněné cykloalkanoly obecného vzorce I redukcí shora uvedených cykloalkanonů chráněných benzylovou skupinou, protože tento postup umožňuje stereochemickou kontrolu redukce a vznik cis-hydroxyepimeru jako hlavního; produktu a tím usnadňuje separaci a čištění epimerních alkoholů.
Alternativně je možno odpovídající cykloalkenon nebo chráněný cykloalkenon redukovat chemicky, například za použití naťriumborohydridu, na cykloalkenol, z něhož se pak v případě potřeby odštěpí chránicí skupina za regenerace fenolické hydroxyskupiny.
Estery podle vynálezu, v nichž Ri znamená shora definovanou alkanoylovou skupinu nebo zbytek vzorce —CO—(CH2)pNRsR6, se snadno připraví reakcí odpovídajících sloučenin, v nichž Ri znamená atom vodíku, s příslušnými alkanovými kyselinami nebo kyselinami vzorce HOOC— (CFfejpNiRsRe v přítomnosti kondenzačního činidla, jako· dicyklohexylkarbodiimidu. Alternativně se tyto estery připravují reakcí shora uvedených hydroxyderivátů s chloridy nebo anhydridy příslušných alkanových kyselin, například s acetylchloridem nebo acetanhydridem, v přítomnosti báze, jako pyridinu.
Estery shora uvedených sloučenin, v nichž ORi znamená hydroxylovou skupinu, se tedy připravují acylací podle shora popsaných postupů. Sloučeniny, v nichž pouze zbytek ve významu symbolu R je acylován, se získávají mírnou hydrolýzou odpovídajících diacylderivátů, přičemž je zde výhodou snazší hydrolýza fenolické acylové skupiny. Takto vzniklé sloučeniny je pak možno dále acyjovat odlišným acylačním činidlem za vzniku diesterifikované sloučeniny obsahující různé esterové skupiny.
Analgetické vlastnosti sloučenin podle vynálezu se zjišťují níže popsanými testy za použití dráždivých podnětů.
Testy za použití tepelných dráždivých podnětů
a) Test analgetické účinnosti na myši na horké desce
Používá se modifikace postupu., který popsali Woolfe a MacDonald [J. Pharmaool. Exp. Ther. 89, 300 až 307 (1944)]. Pokusné myši se umístí na hliníkovou desku o· tloušťce 0,3 cm, která se řízeným způsobem zahřívá, takže dochází k dráždění tlapek myší teplem. Pod hliníkovou deskou je infračervený zářič o příkonu 2,50 W. Činnost zářiče reguluje tepelný regulátor, spojený s termistory na povrchu desky, tak, že se teplota desky udržuje na konstantní hodnotě 57 °C. Každá pokusná myš se vloží do skleněného válce (průměr 16,5 cm), usazeného na horká desce, a v okamžiku, kdy se tlapka zvířete dotkne desky, se začne odečítat čas. Pokusné myši se pozorují za 0,5 a 2 hodiny po podání testované sloučeniny k zjištění prvních škubavých pohybů jedné nebo obou zadních tlapek, nebo po dobu 10 sekund v případě, že k těmto pohybům nedojde. Morfin má při tomto· testu hodnotu MPEso = - 4 až 5,6 mg/kg (subkutánní podání].
b) Test analgetické účinnosti na myších, při němž zvířata prudkým pohybem odstraňují ocas z místa tepelného dráždění
Tento test je modifikací postupu, který popsali D‘Amour a Schmith [J. Pharmaool.. Exp. Ther. 72, 74 až 79 (1941)], a používá •se při něm tepelného dráždění ocasu myši o řízené intenzitě. Každá myš se umístí do· posuvného kovového válce tak, že její ocas jedním koncem válce vyčnívá. Válec je uspořádán tak, že vyčnívající ocas zvířete je ve vodorovné poloze nad zakrytým tepelným zářičem. Na začátku testu se ze zářiče odstraní hliníková clona a paprsek světla se štěrbinou a ohniskem usměrní na konec ocasu zvířete. Současně se uvedou do chodu hodiny. Zjišťuje se prodloužení doby potřebné k tomu, aby myš škubnutím ocasu reagovala na tepelné dráždění. Neušetřené myši obvykle reagují na tepelné dráždění za 3 až 4 sekundy. Koncový bod ochrany poskytované testovanou látkou činí 10 sekund. Každá myš se testuje za 0,5 až 2 hodiny po podání morfinu nebo· testované sloučeniny. Morfiu má hodnotu MPEso = 3,2 až 5,6 mg/kg (subkutánní podání).
cj Test na myších s ponořeným ocasem
Použitá metoda je modifikací postupu, který vyvinuli Benbasset a spol. [Arch. int. Pharmacoiyn. 122, 434 (1959)]. Samci bílých myší (kmen Charles River CD-I, hmotnost 19 až 21 g) se zváží a opatří se identifikačními značkami. Každá látka se testuje na skupině vždy 5 zvířat, přičemž každé zvíře slouží jako· vlastní kontrola. Pro obecné zjištění účinnosti se nová testovaná látka nejprve aplikuje intraperitoneálně nebo subkutánně v dávce 56 mg/kg, podávané v objemu 10 ml/kg. Před podáním účinné látky a za 0,5 a 2 hodiny po podání účinné látky se každé zvíře vloží do válce opatřeného· otvory umožňujícími přiměřené větrání a uzavřeného kruhovým nylonovým uzávěrem, jímž ocas zvířete vyčnívá z válce ven. Válec se udržuje ve svislé poloze, přičemž vyčnívající ocas zvířete je úplně ponořen do· vodní lázně, zahřívané na konstantní teplotu 56 °C. Pokus vždy končí energickým škubnutím nebo vytažením ocasu, spojeným s motorickou odezvou. V některých případech může být po podání testované látky tento jev méně energický. Aby se předešlo nežádoucímu poškození tkáně, ukončí se pokus a ocas zvířete se z lázně vyjme po 10 sekundách. Doba latence odpovědi se zaznamenává v sekundách se zaokrouhlením na 0,5 sekundy. Souběžně se provádí test po aplikaci pouze nosného prostředí a standardu o známé účinnosti, jestliže účinnost testované látky během 2 hodin po podání účinné látky neklesne na základní hodnotu, zjišťuje se doba latence dne, kdy se provádí test, vykazuje testovaná sloučenina ještě účinnost, provede se finální měření za 24 hodiny po podání.
Test za použití chemických dráždivých podnětů
Potlačení bolestivých křečí (svíjení), vyvolaných fenylbenzochinonem
Skupiny vždy 5 myší (Carworth Farms CF-1) se premedikují subkutánním nebo orálním podáním solného roztoku, morfinu, kodeínu nebo testované sloučeniny. Za 20 minut (v případě subkutánníbo podání) nebo za 50 minut (v případě orálního podání] se pak všem skupinám pokusných zvířat intraperitoneální injekcí aplikuje fenylbenzochinon, o němž je známo, že vyvolává ahdominální kontrakce. Za 5 minut po injekci této látky se myši po dobu 5 minut pozorují a zjišťuje se, zda u nich dochází nebo nedochází k bolestivým křečím. Stanovují se hodnoty MPEso pro jednotlivé testované látky, při jejíchž předběžném podání se zabrání bolestivým křečím.
Testy za použití tlakových dráždivých podnětů
Účinnost při Haffnerově testu (svírání ocasu)
K zjištění účinnosti testované sloučeniny na agresivní odpověď vyvolanou sevřením ocasu se používá modifikace postupu, který popsal Haffner (Experimentelle Pfufung Schmerzstillendor. Deutsch. Med. Wschr., 55, 731 až 732 (1929)].
K testu se používají samci bílých krys (i50 až 6i0 g) kmene Charles River (Sprague-Dawley) CD. Před podáním testované látky a znovu za 0,5, 1, 2 a 3 hodiny po podání účinné látky se kořen ocasu krysy sevře svorkou (John-Hopkins, 6,35 cm „bulldog“ clampj. Konečným bodem každého pokusu je vyslovené útočné chování a kousání směřující k nástroji vyvolávajícímu bolestivý podnět, přičemž se zaznamenává doba latence této odpovědi v sekundách. Pokud nedojde k útoku během 30 sekund, svorka se sejme a doba latence odpovědi se zaznamenává jako 30 sekund. Morfin je při tomto η/ naměřený čas cas přerušeni
Podávají-li se sloučeniny podle vynálezu orálně nebo parenterálně jako analgetika, aplikují se účelně ve formě prostředků, které obsahují farmaceutický nosič vybraný na základě zvoleného způsobu aplikace a s přihlédnutím k standardní farmaceutické praxi. Tak například je možno popisované sloučeniny aplikovat ve formě tablet, pilulek, prášků nebo granulí obsahujících jako nosné látky například škrob, mléčný cukr, určité druhy hlinek apod. Sloučeniny podle vynálezu je možno aplikovat rovněž v kapslích, v nichž jsou obsaženy ve směsích s týmiž nebo s ekvivalentními nosiči. Popisované sloučeniny lze rovněž podávat ve formě suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů k orální aplikaci, kteréžto lékové formy mohou obsahovat chuťové přísady a testu účinný při intraperitoneálním podání v dávce 17,8 mg/kg.
Testy za použití elektrických dráždivých podnětů
Test při němž pokusná zvířata odskakují z místa elektrického dráždivého podnětu
K zjištění prahu bolestivosti se používá modifikace postupu, který popsal Tenen [ Psycbopharmacologia, 12, 278 až 285 (1968)]. K testu se používají samci bílých krys (175 až 200 g) kmene Charles River (Sprague—Dawley] CD. Před podáním testované látky se tlapky všech krys ponoří do 20 % roztoku glycerinu v solném roztoku. Zvířata se pak vnesou do klece a do jejich tlapek se ve třicetisekundových intervalech dávají jednosekundové elektrické šoky při zvyšující se intenzitě proudu. Tyto vzrůstající intenzity jsou 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,7,2 a 3,04 mA. V chování každého zvířete se zaznamenává, zda při elektrickém šoku dochází
a) k odskoku vzad, bj k pištění nebo/a
c) k výskoku nebo rychlému pohybu vpřed.
Každé kryse se těsně před podáním testované látky a za 0,5, 2, 4 a 24 hodiny po podání testované látky dává jedna série šoků při stoupající intenzitě proudu.
Výsledky shora uvedených testů se zaznamenávají jako maximální možný účinek v % (% MPE). Hodnoty % MPE pro každou skupinu se statisticky porovnávají s hodnotami % MPE pro standard a s kontrolními hodnotami zjištěnými před podáním účinné látky. Hodnoty % MPE se vypočítávají podle následujícího vzorce:
kontrolní cas „ ί—;—— x 100 kontrolní cas barviva. Pro většinu orálních aplikací terapeutických činidel podle vynálezu jsou vhodné tablety nebo kapsle obsahující zhruba od 0,01 do 100 mg účinné látky.
Nejvhodnější dávkování pro příslušného pacienta, které se bude měnit v závislosti na věku tohoto pacienta, na jeho hmotnosti a odezvě a na způsobu podání, určí ošetřující lékař. Obecně je však možno říci, že počáteční analgeticky účinná dávka pro dospělé pacienty se může pohybovat zhruba od 0,1 do 750 mg/den, přičemž tuto celkovou dávku je možno podat jednorázově nebo v několika dílčích dávkách. V četných případech není nutno překročit denní dávku 100 mg. Vhodné rozmezí dávek při orálním podání se pohybuje zhruba od 1,0 do
300 mg/den, výhodné rozmezí pak zhruba od 1.0 do 50 mg/den. Vhodné rozmezí dávek při parenterálním podání se pohybuje zhruba od 0,1 do 100 mg/den, výhodné rozmezí pak zhruba od 0,1 do 20 mg/den.
Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředky zahrnující jednotkové dávkovači formy vhodné pro použití shora popsaných sloučenin jako analgetik a pro jejich níže popsané aplikace. Tyto lékové formy mohou být upraveny jako jednorázové nebo vícenásobné dávky, jak je uvedeno výše, aby se mohlo dosíci denní dávky účinné při tom kterém použití.
Sloučeniny podle vynálezu je k aplikacím možno upravovat na pevné nebo· kapalné prostředky k orálnímu nebo parenterálnímu podání. Kapsle obsahující účinné látky podle vynálezu je možno připravovat tak, že se 1 hmotnostní díl účinné látky smísí s 9 díly nosné látky, jako· škrobu nebo mléčného cukru, a směsí se pak plní zasouvací želatinové kapsle tak, aby každá kapsle obsahovala 100 dílů směsi. Tablety obsahující shora popsané sloučeniny jako účinné látky se připravují za použití vhodných směsí účinné látky a standardních nosných a pomocných látek používaných k přípravě tablet, jako jsou škrob, pojidla a kluzné látky, a to tak, aby každá tableta obsahovala od 0,10 do 100 miligramů účinné látky.
'Suspenze a roztoky sloučenin podle vynálezu, zejména pak těch, v nichž Ri znamená vodík, se často připravují těsně před použitím, aby se předešlo problémům spojeným se stabilitou suspenze nebo roztoku účinné látky při skladování (například srážení účinné látky J.
Prostředky vhodnými pro takovéto použití jsou obecně suché pevné preparáty, které se pak příslušně upravují pro injekční aplikaci.
Pomocí shora popsaných postupů byla zjištěna analgetlcká účinnost několika sloučenin podle vynálezu. Tyto sloučeniny odpovídají obecnému vzorci
Pro jednotlivé testy se v tabulce používají následující zkratky:
FBCH — bolestivé křeče způsobené fenylbenzochinonem,
DO = dráždění ocasu teplem,
HD = horká deska,
SO = svírání ocasu (Haffnerj,
OD = odskok při elektrickém šoku.
V tabulce jsou uvedeny hodnoty EDso (je-li uvedeno jen jedno číslo). Číselný údaj následovaný druhým číslem v závorkách se týká ochrany v % při dané dávce. Hodnota 31(56) tedy znamená, že dávka testované látky 56 mg/kg tělesné hmotnosti způsobuje 31 % ochranu.
O co
E o
β tu
o.
co co
CO_tx in [<
’ψ in iri co o o r-i t-H m oa ca co °° o cl < !>
1 OJ co co co CO co co co , «in lq oj Ln m in in in m ' 00 A -7“Γfx co ° ΛΙΙ ΛΙΙ V[l
I co CM
ID CO
Tabulka
Analgetická účinnost EDso (mg/kg) nebo % ochrany (mg/kg) při subkutánní aplikaci
Pí cs
Pí lo m w lo
KtH HtH hH Jzč Πη *T< *Τ* ’Τ* ’Τ’ Κ 1
ΗΗ ΗΗ Η-i <Ο ΗΗ ΗΗ Μ ΗΙ ΗΜ ς© <£5 1 ο ο ο ο to to co 'T? C? to o to © © co —CSJ 00 r—o eoEffifNe^e^e^eo <n
Κϋϋί £^^£££££^^£, ř^t^tOřocSi^qřo ^Kpd cs
T? jí ?5 μ « iq to « S^. Š~\ « e ELELe eeeeooe ueeUUUC)C) EE □ q-j^oougu o o o to to
E E O o
E
O
EE «ΕΪΙΕΕΪΚΧΚΚ β ca
Cm
P5
E ω
ΕΕΕΚΚΕΚΚΕ^ΧΚώ „ E „ E E o E o O rl, O λ ca
S-l ca
S-l ~ ϊεε_ oEEoooEE o o cz> θ ? “J = 2 2 : g u O g
I·!
cj o
Hdi-HHNNOOHOriH g
•F-*
M
4tí cd
Φ tí cd
Td tí
Q)
SO
0) htí
Diuretickou účinnost sloučenin podle vynálezu dokládá test prováděný postupem, který popsali Lipschitz a spol. [J. Pharmacol., 1S7, 97 (1943)], za použití krys jako pokusných zvířat. Rozmezí dávek při tomto používání odpovídá dávkování uvedenému výše u popisu použití sloučenin podle vynálezu jako· analgetik.
Antidiarrheální účinnost se zpšťuje za použití mcďfikace postupu, který popsali Neimegeers a spol. [Modern Pharmacology-Toxicology, Willem van Bever and Harbans Bal, Eds., 7, 68 až 73 (1976)]. Krysy kmene Charles River CD-I (170 až 209 g) se 18 hodin před zahájením testu umístí do společných klecí. Před podáním ricinového oleje ee zvířata nechají přes noc hladovět, přičemž se neomezují v příjmu vody. Testovaná látka se aplikuje subkutánně nebo orálně v konstantním objemu 5 ml/kg tělesné hmotnosti, a to ve směsi 5 % ethanolu, 5 % emulgátorů na bázi polyoxyethylovaného rostlinného' oleje a 99 % solného roztoku, a po jedné hodině, se pak orálně podá provokující dávka (1 ml) ricinového oleje. Zvířata se umístí do malých individuálních klecí (.20,5 X 16 X 21 cm) se zavěšenými drátěnými podlážkami. Pod drátěnou podlážku se položí pruh lepenky a za 1 hodinu po podání ricinového oleje se zjišťuje, zda došlo nebo nedošle· k průjmu. Pro všechny testy prováděné v průběhu 1 dne vždy slouží jako· kontrola skupina zvířat, jimž bylo podáno pouze nosné prostředí a ricinový olej. Výsledky se zaznamenávají jako počet zvířat chráněných před průjmem po dobu 1 hodiny od podání ricinového oleje. Obecně je možno říc’, že dávky při použití popisovaných sloučemn jako antidiarrheálních činidel odpovídají dávkám používaným při aplikaci těchto sloučenin jako analgetik.
Trankvilizační účinnost sloučenin podle vynálezu se stanovuje tak, že se testované sloučemny orálně podávají krysám v dávkách zhruba od 0,01 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti a pozoruje se následující pokles spontánní motorické aktivity. Denní dávka pro savce se pohybuje zhruba od 0,01 do 100 mg.
Antikonvulsivní účinnost se zjišťuje tak, že se testovaná sloučenina subkutánně podá samcům myší (Charles Riverj o hmotnosti 14 až 23 g v nosném prostředí stejného typu, jako se používá při testu diarrheální účinnosti. Pokusy se provádějí na skupinách vždy 5 myší. Den před prováděním testu se myši nechají přes noc hladovět, přičemž se neomezují v příjmu vody. Testovaná sloučenina se aplikuje v objemu 10- ml/kg za použití podkožní stříkačky č. 25. Za 1 hodinu po podání testované látky se zvířatům transkorneálně dá elektrokonvulsivní šok proudem 50 mA (60 Hz). Souběžně se provádí kontrolní pokus, při němž se myším podá pouze nosné prostředí. Elektrokonvulsivní šok vyvolá u všech kontrolních myší tonické křeče natahovače s dobou latence 1,5 až sekundy. Testovaná látka se pokládá za účinnou v případě, že u ošetřené myši po dobu 10 sekund po aplikaci elektrokonvulsvního šoku nedojde k žádným tonickým křečím, natahovače.
Účinnost proti stavům úzkosti se zjišťuje obdobným způsobem jako účinnost antikonvulsivní, s tím, že se jako činidlo vyvolávající křeče použije pentylentetraizol, podaný intraperitoneálně v dávce 120 mg/kg. Podání této látky vyvolá během méně než 1 minuty klonícké křeče u více než 95 % kontrolních myší. Testovaná dávka se pokládá za účinnou v případě, že doba latence křečí se při premedikaci touto látkou nejméně zdvojnásobí.
Sedativní / depresivní účinnost se stanovuje tak, že se skupinám vždy 6 myší subkutánně podají různé dávky testované sloučeniny. Za 30 a 60 minut po· aplikaci se myši na 1 minutu umístí na otáčející se tyč a hodnotí se jejich schopnost' udržet se na této tyči. Neschopnost ošetřené myši udržet se na táčející se tyči svědčí o sedativní / depresivní činnosti testované látky.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, j’nriž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1 cis-3- [ 2-Benzyloxy-4- (l,l-d:methylheptyl) fenyl]cyklohexanol a odpovídající trans-isomer
K roztoku 43,0 g (0,106 mol) 3-[benzyloxy-4- (1,1-dimeťhylheptyl) f eny 1 ] cyklohexanonu v 500 ml methanolu a 15 ml tetrahydrofuranu, ochlazenému na —40 QC, se ve třech dávkách přidá 8,05 g (0,212 mol) nalriumborohydridu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě —40 °C, pak se nechá ohřát na —10 °C a reakce se přeruší přidáním. 103 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Reaikční směs se vnese do 1500 ml vody a extrahuje se třikrát vždy 450 ml etheru. Spojené etherické extrakty se promyjí třikrát vždy ICO ml vody a dvakrát vždy 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Olejovitý zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci 400 g silikagelu za použití 20 % etheru v cyklohexanu jako elučního činidla.
Ze sloupce se postupně vymyje 5,0 gramu (12 % j trans-3-[2-benzyloxy-4-( 1,1-dimethylheptyl j fenyl ] cyklohexanolu.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty <5):
0,85 (multiplet, terminální methyl],
1,26 (singlet, germlnální dimethylj,
3,51 (multiplet, methinové seskupení benzylového· zbytku),
4,24 (multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku),
5,15 (singlet, methylenová skupina benzylového· zbytku],
6,85 až 7,26 (multiplet, proton arylového zbytku a
7,47 (multiplet, proton fenylového zbytku);
IČ (chloroform): 3636, 3497, 1629 a 1587 cm”1;
Hmotnostní spektrum (m/e): 408 (M+), 393, 390, 323 a 91;
Analýza: pro C28H40O2 vypočteno·:
82,30 % C, 9,87% H;
nalezeno:
81,98 % C, 9,82 % H;
a 22,2 g (51%) ciis-3-[2-benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl) fenyl] cyklohexanolu
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty 5):
0,85 (multiplet, terminální methyl],
1,28 (singleit, geminální dimethyl),
3,1 (multiplet, meťhinové seskupení benzylového zbytku],
3,79 (multiplet, methinové seskupení karbln olováh o zbytku),
5,12 (singlet, methylenová skupina benzylového zbytku),
0,83 až 7,22 (multiplet, proton arylového zbytku) a
7,42 (singlet, proton fenylového zbytku); teplota tání 75,5 až 76,5 °C;
IČ (chloroform):
3636, 3497, 1629 a 1587 cm'1;
Hmotnostní spektrum (m/e):
408 (M+), 393, 390, 323 a 91;
Analýza: pro C28H40O2 vypočteno:
82,30 % č, 9,87 % H; nalezeno:
81,95 % C, 9,74 % H.
Analogickým způsobem· se z příslušných ketonů připraví následující sloučenimy:
Z-3-[2-Be.nzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)fenyl ] -3-methylcyikloihexanol
Tento· produkt se připraví v kvantitativním výtěžku ve formě oleje z 200 mg (0,476 •mmol) 3- [ 2-benzyloxy-4- (1,1-dimethylheptyl ) fenyl ] -3-meťhy lcyklohexanonu.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty ó'):
0,81 (multiplet, terminální methyl v postranním řetězci),
1,23 (singlet, geminální dimethyl),
1.30 (singlet, methyl na C3),
3,65 (multiplet, methinové seskupení karbinolového· zbytku),
5,00 (singlet, methylen benzyletheirového seskupení ],.
6,61 až 7,3 (proton arylového zbytku) a
7,25 (multiplet, proton fenylového zbytku). IČ (chloroform):
3546, 3378, 1603 a 1555 cm”1.
Hmotnostní spektrum (m/e):
422 (M+), 337, 314, 299, 271 a 229.
•trans, tr,ans-3-[2-Beinzyloxy-4- (1,1-dimethylheptyl)fenyl]-4-methylcyklohexanol a odpovídající cis, trans-isomer
Tyto isomery se připraví z trans-3-[2-benzyloxy-4- (1,1-dimethylhep,tyl) fenyl ]-4-methylcyklohexanonu. Trans, trans-isomer rezultuje v olejovité formě ve výtěžku 14 %, cis, trans-isomeir ve výtěžku 74 %.
•cis-3- [ 2-Benzyloxy-4- (2-/5-f eny lpentyloxy/ j fenyljcykloihexanoil a odpovídající trans-isomer
Tyto isomery se připraví z 2,0 g (4,52 mmol) 3-[2-benzyloxy-4-(2-/5-fenylpentyloxy/jfenyl]cyklohexanonu. Oba isomery rezultují v olejovité formě, a to· cis-isomer ve výtěžku 1,51 g (76 %) a trans-isomer ve výtěžku 0,379 g (19 %).
trans-isomer:
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, •hodnoty á):
1,28 (dublet, J = 6 Hz, methyl),
2,68 (multiplet, methylenová skupina benzy lového zbytku),
3.45 (multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku),
4,22 (multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku),
4.30 (multiplet, methinové seskupení v postranním řetězci),
5,09 (singlet, methylenová skupina beinzyletherového seskupení),
6.45 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a J = 2 Hz, proton airylovéibo zbytku),
6,55 (široký singlet, proton arylového· zbytku),
7,10 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku),
7,25 (singlet, proton fenylového zbytku) a
7.45 (široký singlet, proton fenylového zbytku).
IČ (chloroform):
3571, 3448, 161.3 a 1590 cm-1.
ia
Hmotnostní spektrum (m/e):
444 (M+), 298, 280, 190 a 91.
cis-Isomer:
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty ó'):
1,2(5 (dublet, J = 6 Hz, methyl),
3,0 (multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku),
3,77 (multiplet, methinové seskupení karbinolovéhoi zbytku),
4,38 (multiplet, methinová skupina v postranním řetězci),
5,10 (singlet, methinová skupina benzyletherového seskupení),
6,59 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a J = 2 Hz, prolom arylového zbytku),
58 (široký singlet, proton arylového zbytku),
7,12 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku),
7,32 (singlet, proton feny love skupiny) a 7,43 (singlet, proton fenylové skupiny).
IČ (chloroform):
3571, 3390, 1613 a 1587 cm“1.
Hmotnostní spektrum (m/e):
444 (M+), 298, 190 a 91.
cis-3-[,2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethyloktyl)fenyljcyklohexanol a odpovídající trans-isomer
Tyto isoimerní produkty se připraví ze 3,00 g (7,14 mmol) 3-[2-benzyloxy-4-(l,l-dimetihyloktyl) fenyl ] cyklohexanonu. Cis-isomer rezultuje ve výtěžku 1,35 g (45%) a trams-isomeir ve výtěžku 0,34 g (11%). Dále se získá směs cis- a trans-isomerů ve výtěžku 0,90 g (30 % ).
trsins-Isomeir:
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty ó'):
0,87 (multiplet, terminální methyl v postranním řetězci),
1,25 (singlet, geminální dimethyl),
3,50 (multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku),
4,22 (me Hlínového seskupení karbinolového zbytku),
5,15 (singlet, methylenová skupina benzyletherového seskupení) a
6,8 až 7,6 (multiplet, proton arylového zbytku a proton femylového· zbytku).
IČ (chloroform):
3497, 162(3 a 1582 cnr1.
Hmotnostní spektrum (m/e):
42í2 (M+) a 323.
cis-Isomer:
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty á):
0,85 (multiplet, terminální methyl v postranním řetězci),
1,25 (singlet, geminální dimethyl),
3,10 (multiplet, methinové seskupení benzylového· zbytku),
3,75 (multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku),
5,12 (singlet, methylenová skupina beinzyletherovébo seskupení),
6,91 (dvojitý dublet, J — 8 Hz a. J = 2 Hz, proton arylového zbytku),
6,91 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku),
7.17 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku) a
7,42 (široký singlet, proton fenylového zbytku).
IČ (chloroform):
3571, 34215, 1618 a 1577 cm1.
Hmotnostní spektrum (m/e):
422 (M+) a 323.
cis-3- (2-Benzyloxy-4-terc.bu.tylf enyl)cyklo~ hexainol, odpovídající trans-isomer a směs cis- a trans-isomerů
Tyto produkty se připraví z 12,0 g (0,0357 mol) 3- (2-benzýloxy-4-terc.butylfenyl) cyklohexanonu. Cis-isomer rezultuje ve výtěžku
7.18 g (59 ·%), trans-isomer ve výtěžku 1,33 gramu (11%) ,a směs cis- a trans-isomerů ve výtěžku 1,5 g (12 %).
cis-Isomer:
Teplota tání 78 až 79 °C (po krystalizaci z hexanu).
PMR (deuterochloroform, tetramiethylsilan, hodnoty S):
1,30 (singlet, terc.butyl),
3,10 (multiplet, methincivé seskupení benzylového zbyitku),
3,72 (multiplet, methinové seskupení kairbinoiového zbytku),
5,12 (singlet, methylenová skupina benzyletherového seskupení),
6,97 (dublet, J ~ 2 Hz, proton arylového zbytku),
6,97 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a J — 2 Hz, proton, arylového zbytku),
7,17 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku) a
7,40 (široký singlet, proton fenylového zbytku).
IČ (chloroform):
3636, 3472, 1621 a 1582 cm1.
Hmotnostní spektrum (m/e):
338 (M+), 323, 320, 230, 215 a 91.
Analýza: pro C 23H30O2 vypočteno':
81,61 % C, 8,93 % H;
nalezeno:
81,79 % C, 8,77 % H. trans-Isomeir:
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, 'hodnoty ó'):
1,2(3 (singlet, terc.butyl),
3,50 (multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku),
4,20 (multiplet, methinové seskupení karbinolovébo zbytku),
5,02 (singlet, methylenová skupina benzyletherového seskupení) a
6,8 až 7,4 (multiplet, proton arylového zbytku ai proton fenylového zbytku).
IČ (chloroform):
3650, 3472, 1626 a 1587 cm-1.
Hmotnostní spektrum (m/e):
338 (M+), 323, 320, 230 a 91.
cis-3-[,2-Benzyloxy-4- (1,1-dimethylpropyl)fenyl] cyklohexanol a odpovídající trans-isoimer
Tyto produkty se připraví v olejovité formě z 8,0 g (0,0229 mol) 3-[2-benzyloxy-4- (1,1-dimeťhýl piropyl) fenyl ] cyklohexanonu. Cis-isomeir rezultuje ve výtěžku 6,3 g (78 %], trans-isomer ve výtěžku 1,0 g (12%).
cis-Isomer:
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, (hodnoty <$):
0,67 (triplet, J = 7 Hz, terminální methyl),
1,26 (singlet, geminální dimethyl),
3,05 (multiplet, methinové seskupení benzylcivého zbytku),
3,75 (multiplet, methinové seskupení karhinolového zbytku),
5,15 (singleit, methylenová skupina benzyletherového seskupení),
6,9,2 (dublet, J — 2 Hz, proton arylového zbytku),
6,9,2 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a J = 2 Hz, proton airýlovébo zbytku),
7,17 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku) ai
7,42 (široký singlet, proton fenylového zbytku).
IČ (chloroform):
3636,, ,3344, 1626 a 1587 cr1.
Hmotnostní spektrum (m/e):
352 (M+), 337, 334, 323, 244, 215 a 91.
trans-Isomeir:
IČ (chloroform):
3636, 1626 a 1587 cm1.
Hmotnostní spektrum (m/e):
352 (M+), 337, 334, 323, 244, 215 a 91.
cis-3- [ 2-Benzyloxy-4- (1,1-dimeťhylbutyl) fenyl]cyklohexanol, odpovídající trans.-isomer a směs cis- a transisomerů
Tyto produkty, rezultující v olejovité formě, se připraví z 8,0 g (0,022 mol) 3-[2-benzyloxy-4- (1,1-dimethylbuty 1) fenyl ] cyklohexanonu. Výtěžek cis-isomeru činí 4,16 g (52 %), výtěžek trans-isomeru 0,88 g (11 %) a výtěžek směsi cis- a trans-isomerů 0,49 g (6,1 %).
cis-Isomer:
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty S):
0,80 (multiplet, terminální methyl,
1,23 (singlet, geminální dimethyl),
3,05 (multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku ],
3,70 (multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku),
5,08 (singlet, methylenová skupina henzyletherovébo seskupení),
6,86 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku),
6,86 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a J = 2 Hz, proton arylového zbytku),
7,11 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku) a
7,35 (široký singlet, proton fenylového zbytku).
IČ (chloroform):
‘ 3623, 3448, 16,21 a 1582 cm1-.
Hmotnostní spektrum (m/e):
366 (M+), 351, 348, 323, 258, 215 a 91.
trans-isomer:
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty á):
0,83 (multiplet, terminální methyl),
1,22 (singlet, geminální dimethyl),
3,40 (multiplet, methinové seskupení beinzylového zbytku),
4,18 (mulitiplet, methinové seskupení karbinolového· zbytku,
5,09 (singlet, methylenová skupina benzyletherového seskupení),
6,86 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku),
1 β 5 O 6
6,86 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a J = 2 Hz, protein arylového· zbytku,
7.11 (dublet, J ~ 8 Hz, proton arylového· zbytku a.
7,30 (multiplet, proton fenylového zbytku).
IČ (chloroform):
3623, 3472, 16,23 a 1585 cm1.
Hmotnostní spektrum (m/ej:
366 (M+), 351, 348, 323, 258, 215 a 91.
trans-3- [ 2-Beuzylo.';y-4- (1,1-dimethylheptyl j fenyl ] -cls-4- (2-propenyl jcyklohexanol a odpovídající cis-3-, tra,ns~4-isomer
Tyto produkty se připraví s olejovité formě ze 14,3 g (32,1 mmol) trans-3-[2-benzyloxy-4- (1,1-dimethylheptyl) fenyl ] -4- (2-propenyljicyklohexanoinu. Výtěžek trans-3,cis-4-isomeiru činí 1,9 g (13%), výtěžek cis-3, trans-4-isomeru 7,3 g (51%). Ze sloupce silikagelu se za použití směsi pentanu a etheru (.2:1) jako· elučního činidla vymyje nejprve olejovitý trams-3,eis- 4-isoroer (sloučenina uvedená v názvu) a pak odpovídající cis-3, trans-4-isomer.
trans-3, cis-4-lsomer
IČ (chloroform):
3559, 3401, 1639, 1608 a 1567 cm1.
Hmotnostní spektrum (m/ej:
448 (M+), 433, 430, 363, 406 a 91.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty δ):
0,82 (multiplet, terminální methyl),
1,25 (singlet, geminální dimethyl),
3,,30 (multiplet, methinové seskupení benzylového· zbytku j,
4.12 (multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku,
4,6 až 5,0 (multiplet, proton vinylové skupiny),
5,06 (singlet, methylenová skupina benzylovéiho· zbytku),
5,2 až 6,1 (multiplet, proton vinylové skupiny),
6,82 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku),
6,82 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a J — 2 Hz, proton arylového· zbytku),
7,07 (dublet, J — 8 Hz, proton arylového zbytku) a
7,38 (široký singlet, proton fenylového zbytku).
cls-3, tranis-4-Isomeir:
IČ (chloroform):
3571, 3401, 1639, 1610 a 1.572 cm1.
Hmotnostní spektrum (m/e):
448 (M+), 406, 363 a 91.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty á):
0,8.2 (multiplet, terminální methyl),
1,22 (singlet, geminální dimethyl),
2,90 (multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku,
3,73 (multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku),
4,6 až 5,1 (multiplet, proton vinylové skupiny),
5,02 (singlet, methylenová skupina beinzylového zbytku),
5,3 až 6,3 (multiplet, proton vinylové skupiny),
6,75 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového· zbytku),
6,75 (dvojitý dublet, J — 8 Hz a J — 2 Hz, proton arylového zbytku),
6,99 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku) a
7,25 (široký singlet, femyl).
cis-3- [ 2-BenzylO'Xy-4- (1,1-dimethy lheptyl) fenyl] -trans-4-(2-butenylJcyklohexanol a odpovídající trans-3,cis- 4- isomeir
Tyto produkty se připraví ze 600 mg (1,30 mmol j trans-3-[2-benzyloxy-4-(l, 1-dimethy lheptyl) fenyl ] -2-butenyl Jcyklohexainonu. Výtěžek cis-3,trans-4-isomeiru činí 495 miligramů (82%), výtěžek trans-3,cis-4-isomeru 105 mg (18 %). Z chromatograf ic,kého sloupce se vymeje nejprve trans-3,cis-4-isomer, trans-3,cis-4-Isomer:
Hmotnostní spektrum (m/ej:
462 (M+j, 447, 444, 377 a 91. cis-3, trans-4-Isomer:
IČ (chloroform):
3610, .3448, 1618 a 1577 cm1.
Hmotnostní spektrum (m/ej:
462 (M+), 447, 444, 377 a 91.
cis-3- [ 2-Beinzyloxy-4- (1,1-dimethylheptyl j fenyl]-trans-4-(2-pentyl Jcyklohexanol a odpovídající trans-3, cis-4-isomeir
Tyto· produkty se připraví z 497 mg (1,04 mmolj trans-3- [ 2-benzyloxy-4- (1,1-dimethylhepty 1 j fenyl ] -4- (Z-penteny 1) cyklohexamo•nu. Z chromatograf iekého sloupce se vymyje nejprve 84 mg (17 %) trans-3,cis-4-isomeru o Rf = 0,26 (silikagel, 33 % ether v pentanu.) a pak 363 mg (73 % cis-;3,tra.ns-4-isomeiru o Rf = 0,13 (silikagel, 33 % ether v pentanu).
cis-3- [ 2 -Benzyloxy-4- (1,1-dimethylpentyl )fenyl jcyklohexanol a odpovídající trams-isomer
Tyto· produkty se připraví z 6,0 g (58 m;mol 1 3- [.2-benzyloxy-4- (1,1-dimethylpentyl)fenyl] cyklobexanonu. Výtěžek cis-isomeru činí 5,0 g (83%), výtěžek trans-isomeiru
0,60 g (10%).
trans-isomer:
IČ (chloroform):
3633, 3497, 1623 a 1582 car1.
Hmotnostní spektrum (m/e):
380 (M+).
PMR (deuterochlor:ícrni, tetramethylsilan, hodnoty 5):
0,83 (multiplet, terminální methyl),
1,24 (singlet, geminální dimethyl),
3,5 (multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku), 4,20 (multiplet, metíiinové seskupení ikarbinolového zbytku),
5,09 (singlet, methylenová skupina beinzyloivého zbytku) a
6,8 až 7,6 (multiplet, proton arylového zbytku).
cls-Isomer:
IČ (chloroform):
3636, 1621 a 1580 cm1.
Hmotnostní spektrum (m/e):
380! (M+).
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty Ó):
0,75 (multiple-ť, terminální methyl), l,li4 (singlet, geminální dimethyl),
2,90 (multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku),
3,52 (multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku),
4,80 singlet, methylenová skupina benzylového zbytku),
6,49 (dvojitý dublet, J — 8 Hz a ) = 2 Hz, proton ar ytového' zbytku),
6,49 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku),
6,72 (dublet, J — 8 Hz, proton arylového· zbytku) a
6,96 (široký singlet, fenyl).
cis-3- [ 2-Benzyloxy-4- (1,1-dimethylhexyl) fenylJcyklohexanol a odpovídající trans-isotner
Tyto produkty se připraví v olejovité formě ze 7,0' g (17,9 mmol) 3-[2-beinzyloxy-4- (1,1-di'methylhexyl )f enyl ] eyklohexancnu. Výtěžek cis-isomeru činí 3,0 g (43%), výtěžek trans-lsomeru 630 mg (9%).
cis-lsomer:
IČ (chloroform):
3623, 3448, 1618 a 1575 cm’1.
Hmotnostní spektrum (m/e):
394 (M+).
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty δ):
0,82 (multiplet, terminální methyl),
1,22 (singlet, geminální dimethyl),
3,07 (multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku,
3,70 (multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku),
3,70 (multiplet, methinové seskupení karbinotového- zbytku), '5,08 (singlet, methylenová skupina benzylového zbytku),
6,88 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a J = 2 Hz, proton arylového zbytku),
6,88 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku),
7.12 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku) a
7,37 (široký singlet, fenyl).
trans-isomer:
IČ (chloroform):
3623, 3448, 1618 a 1577 cm'*.
Hmotnostní spektrum (m/e):
394 (M+).
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty <S):
0,80 (multiplet, terminální methyl),
1,27 (singlet, geminální dimethyl),
3,42 (multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku),
4.12 (multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku),
5,02 (singlet, methylenová skupina benzylového zbytku),
6,83 (multiplet, proton arylového zbytku), 7,04 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku) a
7,34 (široký singlet, proton arylového zbytku ).
cis-3- [ 2-Benzyloxy-4- (1,1-dimethylnonyl) fenyl Jcyklohexamol a odpovídající trans-isomer
Tyto produkty se připraví z 8,5 g (19,6 mmol) 3- [ 2-benzyloxy-4- (1,1-dimethylnonyl )fenyl jeyklohexanonu. Oba isomeiry rezultují v olejovité formě, a to cis-lsomer ve výtěžku 5,9 g (59 % j a trans-isomer ve výtěžku 1,0 g (12 % j.
cis-lsomer:
IČ (chloroform):
3623, 3448, 1618 a 1577 cm-l.
Hmotnostní spektrum (m/e):
436 (M+).
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty δ):
0,83 (multiplet, terminální methyl),
1,22 (singlet, geminální dimethyl),
3,04 (multiplet, methinové seskupení benzylové zbytku),
3,67 (multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku),
5,08 (singlet, methylenová skupina benzylového zbytku),
6,87 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a J = 2 Hz, proton arylového· zbytku),
6,87 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku) a
7,06 až 7,45 (multiplet, proton arylového zbytku a fenyl).
trans-Isomeir:
IČ (chloroform):
3610, 3,448, 1618 a 1575 cm1.
Hmotnostní spektrum (m/e):
436 (M+).
PMR {deuterochloroform, tetramethylsilan, 'hodnoty δ):
0,82 (multiplet, terminální methyl),
1,22 (singlet, geminální dimethyl),
3,42 (multiplet, methinové seskupení benzylového, zbytku),
4,16 (multiplet, methinové seskupení karbinolového· zbytku),
5,02 (singlet, methylenová skupina benzyíovéhO' zbytku) a
6,7 až 7,5 (multiplet, proton arylového zbytku a fenyl).
cis-3-[2-Benzyloxy-4-{l,l-diTnethylundecyl)f enyl j cyklohexanol a odpovídající trnií;-isomer
Tyto· produkty se připraví ze 7,00 g (16,0 mmol) 3-[2-benzyloxy-4-(l,l-dimethylundecyl) fenyl j cyklohexanonu. Oba isomory rezultují v olejovité formě, a to cis-isomeir ve výtěžku 3,5 g (50%) a trans-isomer ve výtěžku 1,0 g (14 %).
cis-Isomer:
IČ (chloroform):
36(36, 3448, 1621 a. 1582 cm1.
Hmotnostní spektrum (m/e):
464 (M+).
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty δ):
0,95 (multiplet, terminální methyl),
1,33 (singlet, geminální dimethyl),
3,09 (multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku),
3,70 (multiplet, methinové seskupení karbinolového· zbytku),
5,20 (singlet, methylenová skupina benzylového zbytku),
6,99 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a J = 2 Hz, proton arylového· zbytku),
6,99 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a J = 2 Hz, proton arylového zbytku.],
7,22 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku) a
7,53 (široký singlet, proton fenylcvého zbytku).
trans-Isomeir:
IČ (chloroform):
3534 (široký pás), 1618 a 1577 cm-1.
Hmotnostní spektrum (m/ej:
464 (M+).
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty δ):
0,85 (multiplet, terminální methyl),
1,2'2 (singlet, geminální dimethyl),
3,48 (multiplet, methinové seskupení benzylového' zbytku),
4,17 (multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku),
5,08 (singlet, methylenová skupina benzylového zbytku) a
6,75 až 7,55 (multiplet, proton arylového· zbytku a fenyl).
cis-3-[ 2-Benzyloxy-4- (1,1-dimethyldecyl )fenyl j cyklohexanol a odpovídající trans-isomer
Tyto produkty se připraví v olejovité formě z 4,5 g (10,0 mmol) 3-[2-benzyloxy-4- (1,1-dimethyldecyl) fenyl] cyklohexanonu. Výtěžek cis-isoimeru činí 2,66 g (59%), výtěžek trans-isomeru 0,36 g (8%). cis-Isomer:
IČ (chloroform):
3704, 3571, 1639 a 1597 cm1.
Hmotnostní spektrum (m/e):
450 (M+).
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty δ):
0,86 (multiplet, terminální methyl],
1,25 (singlet, geminální dimethyl),
3,03 (multiplet, methinové seskupení benzylového· zbytku,
3,74 (multiplet, methinové seskupení karbiinolového· zbytku),
5,08 (singlet, methylenová skupina benzylového zbytku],
6,88 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a J ~ 2 Hz, proton arylového zbytku),
6',88 (dublet, J ~= 2 Hz, proton arylového zbytku),
7,12 (dublet, J ~ 8 Hz, proton arylového zbytku) a
7.37 (široký singlet, fenyl).
trans-Isomer:
IČ (chloroform):
3623, 3448, 1616 a 1577 cm“1·.
Hmotnostní spektrum (m/e):
430 (M+).
PMR (deuterochlorotorm, tetramethylsilan, hodnoty á):
0,82 (multiplet, terminální methyl),
1.22 (singlet, geminální dimethyl),
3,53 (multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku),
4.22 (multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku),
5,02 (singlet, methylenová skupina benzylového· zbytku) ,a
6,8 až 7,6 (multiplet, proton arylového· zbytku a fenyl).
cis-3- [2,-Benzyloxy-4- (1,1-dimethylheptyl) fenyl ] cyklooktanol a odpovídající trans-isomer
Tyto· produkty se připraví v olejovité formě ze 7,’0i g (16,1 mmol) 3-[2-benzyloxy-4- (1,1-dimethylheptyl j fenyl ] cyklooktanonu. Výtěžek cis-isomeru činí 1,36 g (19%), výtěžek trans-isomeru 4,12 g (59 %].
cis-Isomer:
Hmotnostní spektrum (m/e):
436 (M+), 421, 418, 351, 328, 300, 243 a 91.
PMR (deotorochlorcform, totramethylsilan, hodnoty ó'j:
0,83 (multiplet, terminální methyl),
1,28 (singlet, geminální dimethyl),
3,19 (široký multiplet, methinové se,kupení benzylového’ zbytku),
3,89 (široký multiplet, methinového. seskupení k=rb'notového zbytku),
5,10 (singlet, methylenová skupina benzylového. zbytku),
6,83 (multiplet, proton arylového zbytku), 7,08 (dublet, ] ~ 8 Hz, proton arylového· zbytku) a
7.38 (multiplet, fenyl).
trans-Iscmetr:
Hmotnostní spektrum (m/e):
436 (M+), 421, 418, 351, 328, 243 a 91.
PMR (deuterochlcrcíorm, tetramethylsilan, hodu-,ty δ j:
0,83 (multiplet, terminální methyl),
1.28 (singlet, geminální dimethyl),
3,4 (široký multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku),
3.9 (multiplet, methinové seskupení karbinolového’ zbytku),
5.10 (singlet, methylenová skupina benzylového· zbytku),
6,85 (multiplet, proton arylového zbytku), 7,08 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku) a
7,36 (multiplet, fenyl).
Příklad 2, cis-3-[2-Hydroxy-4-(4-fenylbutyloxy jfenylj-cyklohexanol a odpovídající trans-isomer
K roztoku 4,8 g (14,2 mmol) 3-[.2-hydroxy-4- (4-fenylbutyloxy j fenyl j cyklothexanonu ve 2i5 ml methanolu, ochlazenému na —18 °C, se přidá 0,539 g (14,2 mmol) natriumborohydíridu. Reakční směs se 40 minut míchá, načež se vnese do směsi 250 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a 250 rn.1 etheru. Etherický extrakt se jednou promyje 150 ml nasyceného, roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se na olejovitý zbytek, který se čistí chromatografií na sloupci 430 g silikagelu za použití směsi dichlormethanu a etheru (2,5 : 1) jako elučního činidla. Získá se 3,37 gramu (70%) cis-isomeru, který se krystaluje z cyklohexánu, 0,68 g (14%) trans-isomeru, který se krystaluje z cyklohexánu, a 0,69 g (14%) směsi těchto isomerů. cis-Isomer:
Teplota táni 79 až 80 °C.
PMR (deuterochlcrcíorm, tetramethylsilan, hodnoty <5):
2,70 (multiplet, methylenová skupina benzylového· zbytku),
3,26 (multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku),
3,93 (široký triplet, J = 6 Hz, — OCH2—),
4.28 (multiplet, hydroxyl, methinové seskupení karbinoloivého· zbytku, s D2O signál při 4,25, multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku),
6,42 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a J = 2 Hz, proton arylového zbytku),
6,45 (dublet, J = 2 Hz, proton .arylového zbytku),
7,03: (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku) a
7,22! (singlet, proton fenylového zbytku).
IČ (chloroform):
3610, 3333, 1631 a 1603 cm'1.
Hmotnostní spektrum (m/e):
340 (M+), 322, 190 a 91.
216596
Analýza: pro· C22H28O3 vypočteno:
77,61 % C, 8,29 % H; nalezeno·:
77,46 % C, 8,25 % H.
trans-isomer:
Teplota tání 112 až 114 °C.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty 5):
2,68 (multiplet, methylenová skupina benzyilového zbytku),
3,80 (multiplet, hydroxyl, — OCHz—, methiinové seskupení karbinolového1 zbytku, s D2O signál při 3,63, multiplet, methinové seskupení kairbmclovébo zbytku, a při
3,90, široký triplet, J — 6 Hz, —OCH2—), 6,32 (široký singlet, překrývající signál při
6,40),
6,40' (dvojitý dublet, J = 8 Hz a J = 2 Hz, proton arylového zbytku),
7,00 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového· zbytku) a
7,20 (singlet, proton fenylového zbytku).
IČ (chloroform):
3610, 3390, 1631 a 1595 cm“1.
Hmotnostní spektrum (m/e):
340 (M+), 322, 190 a 91.
Analýza: pro C22H2&O3 vypočteno:
77,61 % C, 8,29 % H;
nalezeno:
77,40 % C, 8,31% H.
Analogickým způsobem se připraví rovněž následující sloučeniny:
cis-3- [ 4- (2-Heptyloxy j -2-hydroxyf enyl ] cyklohexanol a odpovídající trans-isomer
Tyto produkty se připraví v olejovité formě z 5,2 g (13,6 mmol) 3-[4-(2-;heptyloxyj- 2-hy droxyf emyl jcyklohexanonu. Při chromaitografii na silikagelu se nejprve vymyje 854 mg (36%) cis-isomeru a pak 107 mg (3 % j trans-isomeru.
cis-Isomer:
IČ (chloroform):
3597, 3333, 1629 a 1600 cm“1.
Hmotnostní spektrum (m/e):
306 (M+j, 208, 190, 173 a 162.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty 5):
0,82' (multiplet, methyl),
2,8 (multiplet, methinové seskupení benzyloivého zbytku),
3.7 (multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku a hydroxyl),
4,1 (multiplet, methinové seskupení),
6,38 (multiplet, proton arylového zbytku) a
6,,93 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).
trans-isomer:
Hmotnostní spektrum (m/e):
306 (M+j, 208 a 190.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty <S):
0,82 (multiplet, methyl),
3,25 (multiplet, methinové seskupení benzylového· zbytku).
4,3 (multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku a hydroxyl),,
6,33 (multiplet, proton arylového zbytku) a
6,94 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).
cis-3-[ 4- (2-Oktyloxy) -2-hydroxyf enyl ] cyklohexanol a odpovídající trans-isomer
Tyto produkty se připraví z 2,92 g (9,18 mmol) 3-(4-( 2-oktyloxy) -2-hydroxyfenyl ] cyklohexanonu.
Z chrom,atografického sloupce silikagelu se vymyje nejprve 1,58 g (54%) cis-isomeru a pak 0,57 g (19%j trans-isomeru.
cis-Isomer:
IČ (chloroform):
3663, 3390, 1637 a 1608 cm“1.
Hmotnostní spektrum (m/ej:
320 (M+j, 319, 208 a 190.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty ó’j:
0,83 (multiplet, methyl),
2,81 (multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku),
3.8 (mulitipleí, methinové seskupení karbinolového zbytku),
4,1 (multiplet, methinové seskupení v postranním řetězci a hydroxyl),
6,35 (multiplet, proton arylového zbytku) a
6,96 (dublet, J — 8 Hz, proton arylového zbytku).
trans-isomer:
IČ (chloroform):
3636, 3390, 1634 a 1595 om“1.
Hmotnostní spektrum (m/ej:
320 (M+j, 235, 208, 190 a 173.
218506
PMR (deuterochloroform, tetramethylsflam, hodnoty ó’):
0,,82 (multiplet, methyl),
3,25 (multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku),
4,1 až 4,9 (multiplet, methiinová seskupení v karbinolovém zbytku a v postranním· řetězci, a hydroxyl),
6.35 (multiplet, proton arylového zbytku) a
6.96 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).
cis-3- [ 4- (2-Nonyloxy) -2-hydroxyf enyl ] cyklohexanol a odpovídající trans-isomer
Tyto produkty se připraví z 3,15 g (19,48 mmol ] 3-[ 4- (2-nonyloxy) -2-hydroxyf eny I ] •cyklohexanonu. Z chromatografického sloupce silikagelu se vymyje nejprve 2,11 g (67 procent] oleje vitého, cis-isomeru a pak 0,32 gramu (19%) olej ovitého trans-isomeru. cis-Isomer:
IČ (chloroform):
3663, 3399, 1639 a 1610 cm“1.
Hmotnostní spektrum (m/e):
334 (M+), 316, 208 a 190.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty á):
0,88 (multiplet, methyl),
2,85 (.multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku),
3,5 až 4,1 (multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku a hydroxyl),
4,22 (multiplet, methinové seskupení v postranním řetězci),
6,38 (multiplet, proton arylového zbytku) a
6.97 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).
trans-isomer:
IČ (chloroform):
3636, 3413, 1637 a 1592 cm“1.
Hmotnostní spektrum (m/e):
334 (M+), 316, 208, 206 a 190.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty ό):
0,88 (multiplet, methyl),
3,23 (multiplet, methinové seskupení benzylového· zbytku),
3,9 až 4,6 (multiplet, methinové seskupení v karbinolovém zbytku .a v postranním řetězci, a hydroxyl),
6.36 (multiplet, proton arylového zbytku) a 6,96 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).
cis-3- [ 4- (2-/4-Fenyl/butyloxy)-2-hydroxyfefenyl] cyklohexanol a odpovídající trans-isomer
Tyto produkty se připraví z 2,9 g (8,23 mmol) 3- [ 4- (2-/4-f eny 1/butyloxy j -2-hydroxyfenyl] cyklohexanonu. Z chromatografického sloupce silikagelu se vymyje nejprve 1,29 g (44%) cis-isomeru a pak 241 mg (8%) trans-isomeru.
cis-Isomer:
Teplota tání 96 až 105 °C (po krystalizací z pentanu j.
IČ (chloroform):
3636, 3390, 1634 a 1608 cm“1.
Hmotnostní spektrum (m/e):
340 (M+j, 322, 208, 190, 162, 147, 136 a 91.
PMR (deuterochloroform, tetraroethylsflan, hodnoty á):
1,30 (dublet, J = 6 Hz, methyl),
3,7i5 (multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku],
4,23 (multiplet, methinové seskupení v postranním řetězci),
6,21 (dublet, J = 2 Hz, proton arylového zbytku),
6,38 (dvojitý dublet, J = 8 Hz a J = 2 Hz, proton arylového· zbytku),
6,98 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku) a 7,20 (singlet, fenyl).
Analýza: pro C22H28O3 vypočteno:
77,61 % C, 8,29 % H; nalezeno:
, 77,59 % C, 8,18 % H. trans-isomer:
IČ (chloroform):
3623, 3390, 1637 a 1595 cm“1.
Hmotnostní spektrum (m/e):
340 (M+), 342, 208, 190, 162, 147, 136 a 91.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty 0):
1,30 (dublet, J = 6 Hz, methyl),
3,3 (multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku,
4,23 (multiplet, methiinová seskupení v karbinolovém zbytku a v postranním řetězci),
6,38 (multiplet, proton arylového zbytku),
6,94 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku) a
7,18 (singlet, fenyl).
216500 cis-3-[ 4- (2-/,6-Feny 1/hexyloxy )-2-hydroxyfenyljcyktohexanol a odpovídající trans-isomer
Tyto produkty se připraví z 3,3 g (9,01 mmol ) 3- [ 4- (2-/6-f eny 1/hexyloxy J -2-hydroxyfenyljcyklohexanonu. Z chromatografického sloupce silikagelu se vymyje nejprve 1,54 g (46%) cis-isomeru a pak 274 mg (8%) trans-isomeru.
cis-Isomer:
Teplota táiní 99 až 113 °C (z pentanu).
IČ (chloroform):
3636, 3367, 1631 a 1592 cm“1.
Hmotnostní spektrum (m/e ):
36|8 (M+), 350, 208, 190, 162, 147, 136 a 91.
PMR (deutercchlcrcfoirm, tetramethylsilan, todnoty <S):
1,30 (dublet, J = 6 Hz, methyl),
3,6 (miultiplet, methinové seskupení karbinolového· zbytku),
4,2 (multiplet, methinové seskupení v postranním řetězci],
6,37 (multiplet, proton arylového zbytku),
6,98 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku) a
7,18 (singleit, proton fenylového zbytku).
Analýza: pro C24H32O3 vypočteno:
78,22 % C, 8,75 % H;
nalezeno:
78,05 % C, 8,56 % H.
trans-Isomer:
IČ (chloroform):
3636, 3413, 1634 a 1597 cm'1.
Hmotnostní spektrum (m/e):
368 (M+), 350, 208, 190, 162, 147, 136 a 91.
PMR (deutercchlcrcfoirm, tetramethylsilan, hodnoty ó'):
1,26 (dublet, J = 61 Hz, methyl),
4,21 (multiplet, .methinová seskupení karbiinolového zbytku a postranního' řetězce],
6,37 (multiplet, proton arylového zbytku), 6,915 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku) a
7,15 (singlet, proton fenylového zbytku).
Příklad 3
3-(4-( 1,1-Di methylhepty 1) -2-hydroxyf enyl ] -2-cyklohexenol í
K roztoku 1,00 g (3,18 mmol) 3-[4-(1,1-dimethylheptyl) -2-hydroxyf enyl] -2-cyklohexenonu v 60 ml etheru, ochlazenému na —30 °C, se přikape 6,3 .ml 1M toluenového iroztoku diisobutylaluminiumhydridu. Reakční směs se ještě 30 minut míchá při teplotě —30 °C, načež se vnese do 1,5 1 vody. Výsledný roztok se extrahuje třikrát vždy 400 mililitrů etheru, spojené extrakty se promyjí dvakrát vždy 125 ml nasyceného' roztoku chloridu sodného a vysuší se síranem horečnatým. Po odpaření rozpouštědla se surový produkt vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití etheru jako' elučního činidla. Olejovitý produkt poskytne po· krystalizací z pentanu. 256 mg (25,%) sloučeniny uvedené v názvu.
Teplota tání 87 až 88 °C.
Hmotnostní spektrum (m/e):
316 (M+), 298, 231 a 213.
PMR (deutercchlcrcfoirm, tetramethyliSilan, hodnoty δ):
•0,83 (multiplet, terminální methyl),
4,37 (multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku),
5,93 (multiplet, proton vinyiového zbytku),
6,.37 (široký signál, hydroxyl) „a
6,87 (multiplet, proton arylového zbytku).
Analýza: pro· C31H32O2 vypočteno:
79,70' % C, 10,19 % H; nalezeno:
79,68 % C, 9,96 % H.
Příklad 4
3-(4-( 1,1-Di.me thy lhep tyl) -2-hydroxyf enyl ] cyklohex-3-en-l-ol
K rozteku 17,5 g (50 mmol) 3-(4-(1,1-dimethy lhepty 1) -2-hydroxyf eny 1 Jcyklohex-3-enonu v 50 ml .methanolu, ochlazenému na —18 °C, se přidá 1,9 g (50 mmou) natriumborohydridu. Reakční směs se 30 minut míchá, načež se vylije do 2:50 ml nasyceného rozteku chloridu sodného a 250 ml etheru. Etherický extrakt se jednou promyje 250 ml nasyceného roztoku chloridu sodného·, vysuší se síranem horečnatým a, odpaří se. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci 400 g silikagelu za použití 5.Q % etheru v pentanu jako elučního činidla, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
Příklad 5
3- [4- (1,1-Dimethy lhep tyl) -2-hydroxyf enyl ] cyklohex-2-en-l-ol
K roztoku 70,0 g (0,20 mol) 3-(4-(1,1-di2163QG methylheptyl)-2-hyd.roxyfenyl]cyklohex-2-emonu ve 203 ml methanolu se při —18 °C přidá 7,6 g (0,20 mol) natriumbcroihydridu. Reakční směs se 30 minut míchá, načež se vnese do 1 litru nasyceného roztoku chloridu sodného a 1 litru etheru. Etherický extrakt se jednou promyje 500 ml nasyceného roztoku chlad du sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci 500 g silikagelu za použití 50 % etheru v pentanu jako elučního činidla, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.
P ř í k 1 a d 6
3- [ 2-Hy droxy-4- (1,1-dimethylheptyl) fenyl ] -l-methylenicyklohexan
K 50% suspenzi natriumhydridu v minerálním oleji (2,28 g, 48 mmol), třikrát promyté vždy 25 ml pentanu, se přidá 90 ml suchého- dimethyl snlfoxidu, směs se 3/4 hodiny zahřívá na 70 °C, načež se k ní v jediné dávce přidá 17,79 g (51 mmol) methyllrifenylfosfoníumbromidu, Výsledný žlutý roztok se 30 minut míchá při 25 °C, pak se k němu najednou přidá roztok 2,2-6 gramu (6,3 mmol) 3-[2-acetoxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-fenyl ] cyklohexanonu v 90 ml dimethylsulfoxidu, reakční směs se další 1,5 hodiny míchá při teplotě 63 až 66 °C, načež -se vylije do 150 ml vody s ledem, obsahující 25 g hydrogenuhličltanu sodného, a extrahuje se třikrát vždy 50- ml etheru. Spojené etherické extrakty se vysuší síranem horečnatým, odbarví se aktivním uhlím a zfiltrují se přes vrstvu silikagelu. Po odpaření se získá bezbarvý olejovitý materiál, který se chrcmatografuje na 75 g silikagelu za použití cyklohex-anu j/i-k-o elučního činidla. Nejprve se vymyjí nepolární nečistoty, načež se zvýšením polarity elučního činidla (ether — cyktohexan 1 : 10) vymyje sloučenina uvedená v názvu, ve formě bezbarvého oleje.
Příklad 7 cis-3- [ 2-Benzyloxy-4- (1,1-dimethylheptyl j fenyl ]-írans-5-methylcyklohexanol a odpovídající trans, cis-isomer
K roztoku 3'CO mg (10,714 mmol) t-rans-3- [ 2-benzyloxy-4- (1,1-dímethylhe-ptyl) fenyl ] -5-methylcykl'ohexainoinu ve směsi 15 ml methatnolu a. 5 ml tetrahydrofuranu, ochlazenému na —78 CC, se během 1 hodiny přidá 216 mg 5,68 mmol) natriumborohydridu. Reakční směs se ještě 2 hodiny míchá při teplotě —78 °C, pak se ohřeje na teplotu místnosti a odpaří se ve vakuu. Zbytek se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se etherem. Extrakt se vysuší síranem hořsčnatým, odpaří se a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci 50 g silikagelu za použití 30 % etheru v pentanu jako elučního činidla. Ze sloupce se vymyje nejprve 232 mg (77%) trans-cis-isomeTU a pak 45,9 mg (15%) cis, trans-isomeru. trans, cis-isomer:
Hmotnostní spektrum (m/e):
422 (M+j, 337, 314, 229 a 91.
0,86 (multiplet, terminální methyl),
1,06 (dublet, J = 7 Hz, methyl na Csj,
1,26 (singlet, geminální dimethyl),
3,70 (multiplet, methinové seskupení benzylového zbytku),
4,05 (multiplet, methinové seskupení karbin-olového- zbytku),
5,13 (singlet), methylenová skupina benzylového- zbytku),
6,8 až 7,0 (multiplet, prcto-n arylového zbytku) a7.1 aiž 7,6 (multiplet, proton arylového zbytku a fenyl J.
cis.trans-Isomer:
Hmotnostní spektrum (m/e):
422 (M+), 337, 314, 229, 2-06 a 91.
PMR (deuteircchlorcform, tetramethylsiliain, ihicdncty δ):
0,9 (multiplet, terminální methyl),
1,05 (dublet, J = 7 Hz, methyl na Cs),
3.1 až 4,3 (multiplet, methinová seskupení benzylového a karbinolo-vého zbytku),
5,13 (singlet, methylenová skupina benzylového zbytku),
5,40 (singlet, hydro-xyl) a
6,8 až 7,7 (multiplet, proton fenylového a arylového- zbytku).
Příklad 8 icis-3- [ 2-Benzyloxy-4- (1,1-dimethylheptyl) fenyl ]-cis-5-methylcyklohexanol a -odpovídající trans, tr-ans-isomer
K roztoku 228 mg (0,543 mmol] cis-3-[2-benzylo cy-4- (1,1-dimethylheptyl) fenyl ] -5-m-ethylicyklohexananu v 10 ml methanolu, ochlazenému na —78 °C, -se během 2 hodin přidá 160 mg (4,21 mmol) natiriubor-ohydridu. Reakční směs s-e nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se vnese do směsi etheru a nasyceného roztoku chloridu sodného. Etherický extrakt se vysuší síranem hořeč-natým a odpaří -se za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí pr-eparativní chromatografií na deskách s tenkou vrstvou silikagelu (5 desek 20 cm X 20 cm X 0,5 mm) za použití 50 % etheru v pentanu jako rozpouštědlového systému. Získá se 36 mg (16%) trans,trans-isomeru (Rf = 0,25, silikagel, 33 % ether v petroleth-eiru) -a 168 mg cis,cis-isomeru (Rf = 0,17, silikagel, 33 % ether v petr-oletheru).
Příklad 9 cis-3- [4- (1,1-Dimethylheptyl) -2-hydroxyfenyl]-cis-5-methy lcyklohexanol
K roztoku 896 mg (2,13 mmol) cis-3-[4- (1,1-dimethylhepty 1j -2-hydroxyf enyl ] -5-methylicyklohexainonu ve 30 ml methanolu, ochlazenému na —78 °C, se přidá 805 mg (21, 8 mmol) natřiumborohydridu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě —78 °C, pak se ohřeje na teplotu místnosti a vnese se do směsi etheru a nasyceného· roztoku chloridu sodného. Etherický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se na olejovitý zbytek, kteirý krystalizaci z pentanu poskytne 589 mg (65%) sloučeniny uvedené v názvu.
Teplota tání 113 až 114 °C.
IČ (chloroform]:
3636, 3390, 1631 a 1592 cm-1.
Hmotnostní spektrum (m/e):
332 (M+j, 314, 247, 229 a 95.
PMR (deiuteiroohloroform,, tetramethylsilan, hodnoty ó'j:
1,21 (singlet, geminální dimethylj,
2,95 (multiplet, methinové seskupení beinzylového zbytku j,
3.82 (multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku), 5,62 (singlet, ihydroxyi),
6.82 (multiplet, proton arylového zbytku) a
7,12 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).
Analýza: pro C22H36O2 vypočteno:
79,46 % C, 10,91 %2 nalezeno:
79,79 %, 10,62 % H.
Analogickým způsobem se z příslušných výchozích látek získají následující sloučeniny:
cis-3- [ 4- (1,1-DimethylheptyI) -2-hy droxyfenyl ] -'Cis-5-ethylcyklohexanol
Tento produkt se připraví ve výtěžku 0,74 graimu (74%) z 1,00 g (2,30 mmol) cis-3- [ 4- (1,1-idi'methylheptyl j -2-hydroxyf enyl ] -5-etihylcykl'Ohexainonu.
Teplota tání 110 až 111 °C.
IČ (chloroform):
3636, 3367, 1631 a 1587 cm-1.
PMR (deuteinochloroform, tetramethylsilan, hodnoty áj:
0,90 (multiplet, těrminální methyly),
1,22 (singlet, geminální dimethyl),
2,95 (multiplet, methinové seskupení benzyloivého zbytku),
3.85 (multiplet, methinové seskupení karbinolového zbytku),
5,59 (singlet, hydroxyl),
6.85 (multiplet, proton arylového zbytku) a
7,10 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).
Analýza': pro· C25H38O2 vypočteno:
79,71 % C, 11,05 % H; nalezeno:
79,41 % C, 10,71 % H.
cis-3-[4- (l,l-Dim>ethylheptyl)-2-hydroxyfenyl)-cis-5-n-propy lcyklohexanol
Tento produkt se připraví ve výtěžku 0,954 g (71%) z 1,34 g (3,74 mmol) cis-3-(4.-(1,1-dimethylheptyl) -2-hydr oxyf enyl ] -5-n-propylcyklohexanonu.
Teplota tání 103 až 104 °C (z pentanu).
IČ (chloroform):
3636, 3378, 1626 a 1587 cm'1.
Hmotnostní spektrum (m/e):
360 (M+j, 342, 275, 257 a 161.
PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan, hodnoty áj:
0,90 (multiplet, těrminální methyly),
1,22 (singlet, geminální dimethyl),
2,95 (multiplet, methinové seskupení beinzylového zbytku),
3,82 (multiplet, methinové seskupení karbinoloivého zbytku),
5,42. (singlet, hydroxyl),
6,85 (multiplet, proton arylového zbytku) a 7,06 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).
Analýza: píro C24H40O2 vypočteno':
79,94 % C, 11,19 % IT;
nalezeno:
79,88 % C, 11,22 % H.
cis-3- [ 4- (1,1-Dimethylheptyl j-2-hydroxyf enyl ] -eis-5-n-hexy lcyklohexanol
Tento produkt se připraví z 1,20 g (.3,00 mmol) cis-3- [ 4- (1,1-dimethylheptyl) -2-hydroxyfemylj-5-n-hexylcyklohexamonu. Po· vyčištění na sloupci 120 g silikagelu za použití 5.0 % etheru v pentanu jako· elučního činidla se shora uvedený produkt získá v kvantitativním výtěžku jako olej obsahující stopy odpovídajícího trans, trans-isoim-eru.
IČ (chloroform):
3623, 3355, 16-26 a 1585 cm+
Hmotnostní spektrum (m/e):
402 (M+j, 384, 317 a 209.
PMR (de-uterochlorcíorm, tetramethylsilan, hodnoty ó'):
0,90 (multiplet, terminální methyly),
1,22 (singlet, geminální dimethyl),
2,97 (multiplet, methinové seskupení benzyl-ovéh-o zbytku),
3,85 (multipl-et, methinové seskupení kar-bino-lového zbytku),
4,32 (multiplet, methinové seskupení k-arbinoloivého zbytku v trans.trans-iso-meru),
5,5-8 (šiiro-ký siglet, hyd-roxyl), 6,85 (multiplet, proton arylového- zbytku] a
7,0-9 (dublet, J = 8 Hz, proton arylového zbytku).
Claims (4)
- PREDMET1. Způsob výroby derivátů 3- (2-hydroxy-4-subst.fenyl) cykloalkanolů obecného vzorce ve kterém přerušovaná čára představuje popřípadě přítomnou dvojno-u vazbu v některé z naznačených poloh, přičemž přítomnost této dvojné vazby vylučuje přítomnost substituentu R.3Rl znamená atom vodíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, skupinu — P(O)(OH)2 a její mo-noa di-sodné a draselné soli, skupinu —OO(CHz)2COOH a její sodnou a draselnou sůl, nebo: skupinu —CO—(CH2)P—NR5R6, kde p je číslo- o- hodnotě 1 až 4, symboly Rs a R.6 buď nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo- Rs a R6 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh vybraný ze skupiny zahrnující piperidino-vý zbytek, pyrrol-ový zbytek, pyrrolidinový zbytek, morfolinový zbytek a N-alkylpiperazinový zbytek obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku,Rz představuje- atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 -až 6 -atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovo-u skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,R3 je-li přítomen, znamená atom vodíku,Ri znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,Z představuje alkylenovou skupinu -s 1 až 13 at-omy uhlíku nebo zbytek vzorceYNÁLEZU — (alki)m—O—(alkzjn—, kde (alki) a (alk2) znamenají vždy alkylenovou skupinu s 1 -až 13 atomy uhlíku s tím, že součet -atomů uhlíku. ve skupinách (alki) + (alka) není vyšší než 13, a m a n mají vždy hodnotu -0 nebo- 1,W znamená atom vodíku, pyridylovou skupinu nebo- zbytek vzorceVZ, t kde Wi znamená atom vodíku, fluoru nebo chloru, a !n má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3 -s tím, že má-li n hodnotu 0, představuje R4 atom vodíku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného- vzorce ve kteirémRi, R2, R3, R4, Z, W, n a přerušovaná čára mají shora uvedený význa-m, nechá reagovat -s hydridem kovu.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako hydrid k-ovu použije natriumborohydírid, tri-sek.butylborohydrid draselný, litihiumborohydrid, diisobutyialuminiumhydrid -nebo lithiumaluminiumhydrid, -a redukce se provádí při teplotě od —70 do +30 °C.
- 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako redukční činidlo použije n-atriumborohydrid a reakce se provádí při teplotě cd —40 do- +30 °C za použití methanol-u, -ethanolu nebo vody jako rozpouštědla.
- 4. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako redukční činidlo použije tri-sek.ibutylboro-hydrid a reakce se provádí při teplotě pod —50 QC v suchém tetrahydrofuran-u jako rozpouštědle.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS808075A CS216506B2 (cs) | 1977-09-13 | 1980-11-24 | Způsob výroby derivátů 3-(2-hydroxy-4-subst.fenyl)cykloalkanolů |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US83310277A | 1977-09-13 | 1977-09-13 | |
| CS785911A CS216502B2 (en) | 1977-09-13 | 1978-09-13 | Method of making thederivatives of the 3-+l2-hydroxy-4-subst-phenyl+p-cycloalkanons |
| CS808075A CS216506B2 (cs) | 1977-09-13 | 1980-11-24 | Způsob výroby derivátů 3-(2-hydroxy-4-subst.fenyl)cykloalkanolů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS216506B2 true CS216506B2 (cs) | 1982-11-26 |
Family
ID=25746273
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS808075A CS216506B2 (cs) | 1977-09-13 | 1980-11-24 | Způsob výroby derivátů 3-(2-hydroxy-4-subst.fenyl)cykloalkanolů |
| CS808073A CS216504B2 (cs) | 1977-09-13 | 1980-11-24 | Způsob výroby derivátů 3-(2-hydroxy-4-subst.fenyl) cykloalkanonů a cykloalkanolů |
| CS808074A CS216505B2 (cs) | 1977-09-13 | 1980-11-24 | Způsob výroby derivátů 3-(2-hydroxy-4-subst.fenyl) cykloalkanonů |
| CS808072A CS216503B2 (cs) | 1977-09-13 | 1980-11-24 | Stavebnicová soustava řídicích modulových bloků podle vynálezu je složena ze základních těles se soustavou kanálů podélného propojení jednak základních, jednak pomocných v kombinaci s kanály příčného propojení základními a pomocnými pro rozšíření jak funkčního rozsahu tak i průtokových hodnot ovládacího media. Několik bloků tvoří soustavu, kterou lze použít pro pohon a řízení mechanismů ovládajících dráhu a rychlost výrobních a pracovních zařízení, např. řízení rychloposuvů, i»acovních posuvů, přímočarých i rotačních motorů a pod. |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS808073A CS216504B2 (cs) | 1977-09-13 | 1980-11-24 | Způsob výroby derivátů 3-(2-hydroxy-4-subst.fenyl) cykloalkanonů a cykloalkanolů |
| CS808074A CS216505B2 (cs) | 1977-09-13 | 1980-11-24 | Způsob výroby derivátů 3-(2-hydroxy-4-subst.fenyl) cykloalkanonů |
| CS808072A CS216503B2 (cs) | 1977-09-13 | 1980-11-24 | Stavebnicová soustava řídicích modulových bloků podle vynálezu je složena ze základních těles se soustavou kanálů podélného propojení jednak základních, jednak pomocných v kombinaci s kanály příčného propojení základními a pomocnými pro rozšíření jak funkčního rozsahu tak i průtokových hodnot ovládacího media. Několik bloků tvoří soustavu, kterou lze použít pro pohon a řízení mechanismů ovládajících dráhu a rychlost výrobních a pracovních zařízení, např. řízení rychloposuvů, i»acovních posuvů, přímočarých i rotačních motorů a pod. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (4) | CS216506B2 (cs) |
-
1980
- 1980-11-24 CS CS808075A patent/CS216506B2/cs unknown
- 1980-11-24 CS CS808073A patent/CS216504B2/cs unknown
- 1980-11-24 CS CS808074A patent/CS216505B2/cs unknown
- 1980-11-24 CS CS808072A patent/CS216503B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS216504B2 (cs) | 1982-11-26 |
| CS216505B2 (cs) | 1982-11-26 |
| CS216503B2 (cs) | 1982-11-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU690682B2 (en) | Morpholine derivatives and their use as antagonists of tachikinins | |
| FI71120C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av anagetiskt anvaendbara 1,9-dihydroxioktahydrofenantrener | |
| DE102006012548A1 (de) | Substituierte Chromanol-Derivate und ihre Verwendung | |
| US4371720A (en) | 2-Hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes and derivatives | |
| JPS5943957B2 (ja) | 新規なジベンゾピラン類 | |
| US4910312A (en) | Various N-substituted 3-piperidine carboxylic acids or N-substituted 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof | |
| EP0221572A2 (en) | N-substituted 3-piperidine-or 3-pyridine-carboxylic acids and derivatives thereof | |
| JP3606326B2 (ja) | 欝病、不安神経症およびパーキンソン病を治療するための１−アリールシクロアルキルスルフィド、スルホキシドおよびスルホン | |
| PL122835B1 (en) | Process for preparing novel cycloalkanols | |
| KR870001281B1 (ko) | 비사이클릭 벤조 융합된 화합물의 제조방법 | |
| KR880002412B1 (ko) | 치환된 헥사하이드로벤조 [e]인덴 및 옥타하이드로페난트렌의 제조방법 | |
| US4296129A (en) | (Carboxyacylamino)phenylalkenamides and esters thereof as SRS-A antagonists | |
| CS216506B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 3-(2-hydroxy-4-subst.fenyl)cykloalkanolů | |
| US4304911A (en) | Benzoylphenyl lower alkanoyl piperidines | |
| JPS59176255A (ja) | ２−〔２−ヒドロキシ−４−（置換）フエニル〕ピペリジン化合物 | |
| US4296120A (en) | (Carboxy-oxo-pyrrolidino)phenylalkenamides and esters thereof as SRS-A antagonists | |
| FI75143C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva (oktahydro eller decahydro)-4-/2-hydroxi-4- (substituerad)fenyl/naftalen-2(1h)-oner eller -2-oler och deras derivat. | |
| CH626881A5 (en) | Process for the preparation of new octahydrobenzo[c]quinolines | |
| US5610161A (en) | Therapeutic agents | |
| US5290789A (en) | Penta and tetrasubstituted piperidines and compositions and method of treating psychosis | |
| US5116988A (en) | Various N-substituted 3-piperidine carboxylic acids or N-substituted 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof | |
| PL140284B1 (en) | Method of obtaining novel 5-hydroxy-7-substituted-3,4-dihydro-2h-benzopyranes | |
| CS249537B2 (cs) | Způsob výroby substituovaných hexahydropyrrolof 1,2-a] chinolinů, hexahydro-lH-pyrido [ 1,2-a ] chinolinů, hexahydrobenzo (e ]indenft a oktahydrofenanthrenů | |
| IE920661A1 (en) | Benzamides | |
| CS241459B2 (cs) | Způsob výroby nových benzo[c]chinolinů |