JPS59176255A - ２−〔２−ヒドロキシ−４−（置換）フエニル〕ピペリジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ヒトを含む哺乳動物に用いるＣＮＳ剤として
、特に鎮痛剤、鎮吐剤および制瀉剤として、有用な一定
の２−ンエニルピイリジン化合物、さらに特定すれば式 の一定の２−〔２−ヒト四キシ−４−（ｚｗ−置換）フ
ェニルコピ４リジンまたはそれらの薬学的に許容し得る
酸付加塩、それらを含有する薬剤組成物の製法および七
のための中間体に関する。

今日の多くの鎮痛剤の有効性にもかかわらず新規で改良
された薬剤の探求が続いており、このことは広水準の痛
みの制御に有用であってしかも最少限の副作用を伴なう
薬剤の欠如を示している。

最も普通に用いられている薬剤であるアスピリンはひど
い痛みの制御には実用的な価値を有せず、種々の望まし
くない副作用を示すことが知られている。ａ−プロポキ
シフェン、コディン、および９ルヒネのようなその他の
より強力な鎮痛剤は中毒傾向を有する。改良された強力
な鎮痛剤に対する必要性はそのため明らかである。

さらに最近では鎮痛剤としてのカンナビノール型化合物
に大きな関心が示されてきた。例えば１９７１１Ｅニユ
ーヨーク州ニユ゛−ヨーク市アヵデミンク・プレス（Ａ
ｃａｄθｍｉｃ　ＰｒθθＳ）、アール・メシュラム（
Ｒ，Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ　）編、　［マリヮーナ・ケミ
ストリー、ファーマコロジイ、メタポリズム・アンド・
クリニカル・工７エクッＪ　（”ＭａｒｉｊｕａｎａＣ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　Ｍ
ｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌ　Ｅｆｆ
ｅｃｔｓ”）；メシュシム（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ）外、
ケミカル・レビューズ（Ｃｈｅｍｉｃａ’ｌ　Ｒｅｖｉ
ｅｗｓ　）。

ハ、７５−１１２（１９７６）を参照されたい。

１９７６年４月２６日発行の米国特許第４．１４７．８
号には、式 （式中Ｒ２およびＲ３は、本発明の式（Ｉｌの化合物に
ついて定義された通りのＲ２およびＲ３と共通の一定の
意味を有する）の一連の３−〔２−ヒドロキシ＝４−（
置換）フェニル〕−ピＳ　リジンＣＮＳ剤が示されてい
る。式（ＩＩ）の化合物は、哺乳動物に使用するだめの
活性な鎮痛剤、精神安定剤、鎮静剤および抗不安剤であ
り、そして／または鎮痙剤、利尿剤剤および制瀉剤とし
て活性である。

１９８１年１２月１５日発行の米国特許第４，３０６，
０９７号には、３−〔２−ヒドロキシ−４−（ｌｔ換）
フェニルコシクロアルカノール鎮痛剤が記載されている
。

今回、一定の２−〔２−ヒドロキシ−４−（置換）フェ
ニル〕ピペリジンおよびその誘導体は、特にヒトを含む
哺乳動物における鎮痛剤、精神安定剤、鎮静剤および抗
不安剤および／またはヒトを含む哺乳動物における鎮痙
剤、利尿剤および制瀉剤のような、有効なＣＮＳ剤であ
ることがわかった。

これらは、鎮痛剤、制瀉剤として、および特に抗腫瘍剤
により誘発された嘔吐および吐気の治療と予防のための
薬剤として、上記の哺乳動物に特に有効である。非麻痺
性であり中毒傾向のない上記の発明の化合物は、式 の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩である
。

式中、Ｒ１はＨ１ベンジル基、ベンゾイル基、ホルミル
基、（Ｃ２−Ｃ７）アルカノイル基またはＧＯ（ＣＨｚ
）、ｐＮＲ，ｉＲｓ　（ここでｐは０または１−４であ
り、Ｒ４オよヒＲ５は各々Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４＞アル
キル基であるか、あるいはそれらが結合している窒素原
子と一緒になってピロリジノ基、ピロロ基、ピロリジノ
基、モルホリノ基またはＮ−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
コピにラジノ基を形成する）であり；Ｒ２はＨ，ホルミ
ル基、（ｃｌ−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｇ６）アル
ケニル基、（Ｃ２−０６）アルキニル基、（Ｃ２−Ｃ７
）ヒドロキシアルキル基、（Ｃ２−０７）アルキルカル
ボニル基、　　（ｃ、−０７）アルケニルカルボニル基
、（Ｃ’３−Ｃ７）アルキニルカルボニル基、（Ｃ。

−Ｃ６）アルキルスルホニル基、　　（Ｇ２−Ｃ７）ア
ルコキシカルボニル基または（Ｃ２−０７）ヒドロキシ
アルキルカルボニル基であり； Ｒ３は２個の水素原子、カルボニル酸素原子、Ｚは（Ｃ
１−０１３）アルキレン基または−（ａ　ＩＫ　１　）
ｍ−Ｏ−（ａ　ＩＫ２　）ｎ−（ここで（ａＩＫｔ）お
よび（ａ　ＩＫ２　）は各々（ＣＩ　−Ｃ１３）アルキ
レン基であるが、但しく　ａｌＫｌ　、）プラス（ａＩ
Ｋｚ　）中の炭素原子の合計は１６以下、そしてｍおよ
びＤは各々０または１である〕であり；そして Ｗは水素、ピリジル基またはＷ１Ｃ６Ｈ４（ここでＷｌ
はＨ，ＦまたはＧｔである）である。

特に好適な式（Ｉ）の化合物は、式中：Ｒ１が水素また
はアルカノイル基、特に水素またはアセチル基であり； Ｒ２が（Ｃ１−０６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アル
ケニル基、（０２−０６）アルキニル基、（ｃ、、−Ｃ
７）アルキルカルボニル＆、　、　（Ｃ２−Ｃ７）アル
コキシカルボニル基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスル
ホニル基、特Ｋｎ−ｉロピル基、２−プロはニル基、２
−プロピニル基、（Ｃ２−Ｃ５）アルキルカルボニル基
またはＺが上記アルキレン基またはＯ（ａｌＫ２）であ
り；そして Ｗが水素またはフェニル基であり； 特に好適なＺＷはＣ（ＣＨ３）２（ＣＨｚ）ｓＣＨ３ま
たは０ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３Ｃ６Ｈ５である、化
合物である。

ここに記載された他の化合物に比べてその増大された生
物学的活性のためにそれ以上に特に好適な本発明の化合
物は、式 のシス異性体である。式中のＲ２は表中に示す通りであ
る。

ＣＨ２ＣＨ２ｃＨ３ ０Ｈ２Ｇ）（：’　ＣＨ２ ＧＨ２Ｃ三Ｃ１（ ０２ＣＨ３ ＣＨ２ＣＨ２ｃＨ３ Ｓ○２ＣＨ３ ０ＣＨ３ ＣＯＣＨ２ＣＨ３ ＣＯＣ）Ｉ２Ｃ；Ｈ２ＣＨ３ ＧＯ（ＣＨ２）３０Ｈ３ これらの化合物で最も好適なものはＮ−ブチリルシス−
２−（：４−（１，１−ジメチルヘプチル）〜２−ヒド
ロキシフェニル）−４−ピパリジノ〜ルおよびＮ−エト
キシカルボニルシス−２−１：４−（１，ｉ−ジメチル
へブチル）−２−ヒドロキシフェニルクー４−ピペリジ
ツールである。

上記の生物学的に活性な化合物の製造における中間体と
して有用である、本発明の特に好適な化合物は、式 （式中Ｒ２およびＺＷは先に定義した通りである）のも
のである。特に好適なこのような中間体は、式中のＲ２
がｃｏｏｃＦ１３またはＣＯＯＣ２Ｈ５であり、ｚｗが
Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）５ＣＨ３または０ＣＨ（ＣＨ
３）（ＣＨ２）３Ｃ６Ｈ５である化合物である。

本発明にはまた、塩基性基を含有する式（１）の化合物
の薬学的に許容し得る酸付加塩も包含される。

Ｗがピリジル基でありおよび／またはＲ１か塩基性のエ
ステル成分をあられす化合物のように、２またはそれ以
上の塩基性基を有する化合物においては、多重酸付加塩
が可能である。このような薬学的に許容し得る酸付加塩
の例は、塩酸塩、臭化氷菓酸塩、硫酸塩、燐酸塩、硝酸
塩のような鉱酸塩；クエン酸塩、酢酸塩、スルホサリチ
ル酸塩、酒石酸塩、グリコール酸塩、りんご酸塩、マロ
ン酸塩、マ、レイン酸、パモイン酸塩、サリチル酸塩、
ステアリン酸塩、フタル酸塩、こはく酸塩、グルコン酸
塩、２−ヒドロキシル６−ナフトエ酸塩、乳酸塩、マン
デル酸塩およびメタンスルホン酸塩のような有機酸塩で
ある。

弐〇）の化合物は、２−位およびＲ３が第二アルコール
基であるときは４位、に不斎中心を含有している。これ
らはＦｌ、、Ｒ２およびｚＷ置換基中に付加的な不斎中
心を含有することができる。便宜上、上記の各式はラセ
ミ化合物を描いている。しかしながら、上記の各式は、
本発明の化合物のラセミ形、ジアステレオマー混合物、
純粋なエナンチオマーおよびそのジアステレオマーの総
称的なものでありこれらを包含するものであると考えら
れる。

純粋なエナンチオマーおよびジアステレオマーと同様に
ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物の実用性は、下
に記載する生物学的評価法により決定される。

上述した通り、本発明の化合物は、鎮痛剤、制瀉剤とし
ておよびヒトを含む哺乳動物に用いる鎮吐剤および制吐
剤として特に有用である。本発明は更に、各々の場合に
有効量の式（１）の化合物または薬学的に許容し得る塩
を経口または非経口投与することによる、哨乳動物にお
いて無痛覚を生起する方法および吐気を催し易い哺乳動
物の吐気の予防および治療法を与える。

また、吐気の予防と治療に用いるのに適するものと同様
に鎮痛剤として使用するための薬剤組成物も製造される
か、これらは有効量の本発明の化合物と薬学的に許容し
得るキャリヤーより成る。

Ｒ３がカルボニル酸素原子である、式（１）を有する本
発明の化合物は、適当なヒドロキシ基を保護した２−ブ
ロム５−（ｚ−ｗ置換）フェノールから製造される。適
当なしドロキシ保護基は、後の反応を妨げず、しかも上
記化合物またはそれから生成される生成物の他の部位で
望ましくない反応をひき起こさない条件下で除去できる
ものである。

このような保護基の代表例は、メチル基、エチル基、ベ
ンジル基または置換ベンジル基〔この置換基は例えば、
１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基、ハロゲン
（ｃ４　Ｂｒ、　Ｆ、　Ｉ　）および１ないし４個の炭
素原子を有するアルコキシ基である〕である。

重要なことはその基が上記のように働（ことができるか
どうかということであるため、保護基の正確な化学構造
は本発明にとっては臨界的ではない。適当な保護基の選
定゛と認定は、当技術分野に習熟した人により簡単に行
われることができる。

あ７４（７）ヒドロキシ保護基としての妥当性と有効性
は、ここに具体的に示された反応順序にそのような基を
使用することにより決定される。そのため、それは容易
に除去されてヒドロキシ基を再生する基であるべきであ
る。触媒による水添分解または酸加水分解によって除去
することができるので、ベンジル基が好ましい基である
。

ヒドロキシ保護基がベンジル基である式（■）ノ化合物
を包含するヒドロキシ基を保護した２−ズロムー５（Ｚ
Ｗ−置換）フェノール出発物質の詳細な製造方法は、米
国特許第４．１４７．８７２号および米国特許第４，３
０６．．０９７号に記載されており、これによってこれ
らは各々この中に参考文献として組み入れられている。

この保護された２−ブロム−５−（ＺＷ−を換）フェノ
ール（Ｖ）ハ、ヒドロキシ保護基がインシル基である好
適な場合について略図Ａに示すように適当なＮ−Ｒ２−
置換−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリ
ジンｆｆ）を用いて反応に不活性な溶媒中で銅触媒によ
るグリニヤール反応にかけられる。

適する反応に不活性な溶媒は、例えばテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジエチルエーテルおよびエチレングリ
コールジメチルエーテルのような環式および非環式エー
テルである。

略図Ａ （■） （ＩＸ） 略図Ｂ （Ｘ）（Ｍ） Ｒつ （ＸＩＩ） Ｌは脱離基である。

グリニヤール試薬は、公知方法で、例えば１モル割合の
臭素反応体と２モル割合のマグネシウムとの混合物を、
反応に不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中還流
温度で還流させることにより、形成される。次いでこう
して得られる混合物を約−２０ないし２５℃まで冷却し
、第一銅塩、例えば沃化第一銅または臭化第一銅を触媒
量加える。次に適当な４−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロピリジン〔２，６−シヒドロー４−　（ＩＨ
）ビリジノン（■）〕を温度約−２０℃ないし０℃で加
える。

その後、式（ＩＩ［）のグリニヤール反応の生成物を適
当な試薬で処理して保護基を除去する。所望ならば、フ
ェノール性のヒト９０キシ基上のベンジル基は、炭素上
のパラジウム上の触媒水素化によって都合よく除去され
る。別法として、フェノール性のベンジル基は、例えば
トリフルオル酢酸を用いる酸加水分解によって除去する
ことができる。

好適な中間体（Ｉ［［）はまた、ケトンを第二アルコー
ル基に変換するのに公知の還元条件下で反応させること
もできる。例えば、貴金属触媒、例えば白金、パラジウ
ムまたはニッケル上の触媒水素化；またはアルカリ金属
水素化物、例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化
硼素カリウムを用いる還元である。この変換に好適な還
元剤は水素化硼素ナトリウムである。なぜならこれは、
主としてｄｔ−シス−生成物（Ｖｔ）を生ずるからであ
る。この反応は、極性溶媒、例えばメタノール、エタノ
ールまたは２−プロパツールのような低級アルコール；
水、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグライ
ムまたはその混合物類のようなエーテル；中で、しかも
約−７０℃から溶媒の還流温度までの温度で、実施され
る。特に好適な温度は−５０から２５℃までの範囲であ
り、この温度では反応は実質上数時間で完了する。この
結果束ずる４−ピＳ　＋）シノールを公知方法で分離し
、所望ならば例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによって精製する。

別法として、式（ＩＩＩ）の中間体ケトンは、ケトンを
炭化水素に還元するための公知の方法によって還元して
、相当する式（ＩＫ）のピハリジン誘導体とすることが
できる。このような方法の例は、アマルガム化した亜鉛
および塩酸を用いる周知のフレメンセン（Ｃｌｅｍｍｅ
ｎｓｅｎ　）法〔例えばニューヨーク市、アカデミツク
・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　）、［オル
ガニック・リアクションズ（Ｑｒｇａｎｉｃ　Ｒθａｃ
ｔｉ−ｏｎｓ）ｊ、第１巻、１９４２．第１５５４−ジ
な参照のこと〕およびヒドラジンおよび水酸化カリウム
のような強塩基を用いるウオルフーキッシュナ−（４１
０１ｆｆ　−Ｋｉｓｈｎｅｒ　）還元〔例えば［オルガ
ニツクリアクションズ（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉ
ｏｎｓ　）　Ｊ第４巻、第３７８は−ジ（１９４８）を
参照のこと〕である。

特に好適な方法は、溶媒としてのエチレングリコール中
でヒドラジン水和物および水酸化カリウムを用いるウオ
ルフーキシュナー還元である。この反応に好適な温度は
、５０℃から２５０℃、特に１００−２００℃であり、
この温度では反応は数時間内に完了する。その後、式（
ＩＸ）の２−フェニルピハリジン化合物のベンジルエー
テルを当技術分野で周知の方法によって単離し、ベンジ
ル基を上記の方法によって除去する。

上述した通り、例えば上記の式（ＩＩＩ）または（■）
の化合物中に存在するもののようなベンジルヒドロキシ
−保護基は好適には触媒による水添分解によって除去さ
れる。このような化合物の水添分解は普通、貴金属触媒
の存在での水素によって実施される。使用することので
きる貴金属の例はニッケル、パラジウム、白金およびロ
ジウムである。

この触媒は普通触媒量、例えば、出発化合物、例えばベ
ンジルエーテル（ＩＩＩ）または（Ｖｌ）を基にして約
０．０１ないし１０重量パーセント、そして好適には約
０．１ないし２．５重量パーセントで使用される。不活
性な担体上に触媒を分散させるのがしばしば便利であっ
て、特に好適な触媒は、炭素のような不活性担体上に分
散させたパラジウムである。

この変形を実施する都合のよい方法の一つは、窒素雰囲
気下で上記貴金属触媒の一つの存在において、出発化合
物、例えば（ＩＩＩ）または（Ｍ）の溶液を攪拌するか
或いは振盪するものである。この水添分解反応に適する
溶媒は、出発化合物を実質上俗解させるがそれ自体は水
素化または水添分解をうけない溶媒である。こうした溶
媒の例は、メタノール、エタノールおよびインプロパツ
ールのような低級アルカノール；ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンおよび１，２−ジメトキ
シエタンのようなエーテル；酢酸エチルおよび酢酸ブチ
ルのような低分子量エステル；　Ｎ、　Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−
メチルピロリドンのような第三アミド；およびそれらの
種々の混合物である。反応媒質中への水素ガスの導入は
通常、出発物質、溶媒、触媒および水素を含有する密封
容器内で反応を実施することによって行われる。この反
応容器内部の圧力は約１から約１００　Ｋｙ／ｃｍ２ま
で変わることができる。反応容器内の雰囲気が実質的に
純粋な水素であるとき、好適な圧力範囲は約２ないし約
５　ＫＩｖ／Ｃｒｎ２である。水添分解は一般に温度約
０℃から約６０℃まで、好適には約２５℃から約５０℃
までで行われる。好適な温度ならびに圧力値を利用する
と、水添分解は一般に数時間、例えば約２時間ないし約
２４時間で起こる。

次に生成物を、当技術分野で公知の標準方法、例えば濾
過による触媒の除去および溶媒の蒸発または水と不混和
性の溶媒との間での分配および乾燥させた抽出物の蒸発
によって単離する。

上の略図Ｂに示したように、式（Ｘ）のＮ−フルコキシ
カルポニル中間体を加水分解および脱カルボキシル化し
て、相当する式（ＸＩ）の塩基を得ることができる。そ
の後、この遊離塩基を式Ｒ２Ｌの化合物（ここでＲ２け
上に示した意味の倒れかを有することができるが、好適
にはＨではなく、そしてＬは脱離基である）との反応に
よってアルキル化またはアシル化して相当する式（Ｖｌ
）の化合物とすることができる。

式（Ｘ）の１１−エトキシカルボニル化合物のようなＮ
−フルコキシカルボニル化合物の加水分解オよび脱カル
ボキシル化は、水性溶媒および強塩基中で実施される。

この変換に好適な溶媒は、低級アルコール、例えばメタ
ノール、エタノールまたハイソプロノぞノール；エチレ
ンクリコールまたはジエチレングリコールのようなグリ
コール、水またはこれらの混合物類である。加水分解の
ための強塩基として好適なのは、水酸化カリウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カルシウムまたは炭酸カリウムで
ある。特に好適なこうした方法では、エタノール中の式
（Ｘ）のＮ−エトキシカルボニル化合物を、モル過剰の
水酸化カリウムと水とを含有するエチレングリコールに
加える。この混合物を蒸発させてアルコールを除去して
から、１−２日間加熱して還流させる。それから、式（
Ｘ［）の脱カルボキシル化生成物を、例えば抽出によっ
て単離し、　−所望ならばカラムクロマトグラフィーに
よって精製する。

２−フェニル−４（Ｒ３置換）ピＲリジン遊離塩基、例
えば式（ＸＩ）のもの（′！その後、上の略図Ｂに示し
たように、周知のアルキル化、スルホニル化またはアシ
ル化技術によって式（Ｉ、Ｒ１＝Ｈ）の類似のＮ−アル
キル、Ｎ−アルケニル、Ｎ−アルキニル、Ｎ−アルキル
スルホニルまたはＮ−アシル銹導体に変えることができ
る。

式Ｒ２Ｌの試薬について、好適な脱離基りは、ノ・ロゲ
ン、ａｔ、　ＢまたはＩ；ＨＯまたはアシルオキシ基で
ある。Ｒ２が上記のアルキル基、アルケニル基、アルキ
ニル基、ヒト９０キシアルキル基、アルキルカルボニル
基、アルケニルカルボニル基、アルキニルカルボニル基
、ヒドロキシアルキルカルボニル基またはアルキルスル
ホニル基であるこれらの試薬については、特に好適な脱
離基はＯＡ、　１３ｒまたは１である。

Ｒ２が上記のアルキルカルボニル基、アルケニルカルボ
ニル基、アルキニルカルボニル基またはヒト９０キシア
ルキルカルボニル基であるとき、好適な脱離基りは、○
Ｈまたはアシルオキシ基（ここでこのアシル基は酸無水
物または混合無水物の残基である）である。

試薬Ｒ２Ｌと例えば式（Ｘ）のもののような遊離塩基と
の反応は、第三アミンをアルキル化またはアシル化して
各々第三アミンまたはアミドを形成するために当技術分
野で周知の方法によって実施される。

式ＯＦ）のピペリジン遊離塩基のアシル化については、
アシル化剤Ｒ２Ｌは好適には適当なカルボ／酸またはそ
の活性化誘導体、例えば酸塩化物、酸臭化物または酸無
水物である。この反応は好適には、反応に不活性な溶媒
、好適には塩化メチレン、クロロホルム、エチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、アセトンまたはアセトニトリ
ルの存在において、そして任意に酸受容体（有機または
無機のどちらでもよい）の存在において実施される。適
当な結合剤は、例えばアルカリ金属の炭酸塩または水酸
化物、ピリジン、４−Ｎ、Ｎ−ジ“メチルアミノピリジ
ン、トリエチルアミンおよびＮ−メチルモルホリ／であ
る。アシル化は好適には０℃から溶媒の還流温度までの
温度で実施される。アシル化剤Ｒ２Ｌかカルボン酸であ
るときは、この反応をアミドの形成に有用であることが
公知の縮合剤の一つ、例えばジシクロへキシルカルボジ
イミド９の存在で実施するのが好ましい。

ピペリジン遊離塩基ＣＭ）を試薬Ｒ２Ｌでアルキル化す
るときは、特に好適な試薬はＲ２Ｃ４またはＲ２Ｂｒで
ある。この反応は、溶媒例えばエタノール、ｎ−ブタノ
ールまたはイソアミルアルコールのようなアルカノール
中で、だい体室温から溶媒の還流温度までの温度で行な
う。酸受容体、例えば、上述のものそして特に炭酸カリ
ウムまたはトリエチルアミン、もまたこの反応に用いる
のが好ましい。

Ｒ２カアルキル基またはヒドロキシアルキル基である本
発明の化合物を得るための別の方法では、例えば式（Ｘ
［）の化合物の上記のアシル化を行な〜・、次いで得ら
れる式（刈）のアミドを例えば水素化リチウムアルミニ
ウムで還元してＲ２が上記アルキルノ１．アルケニル基
またはアルキニル基である式（廁の所望の化合物を得る
。アシル化を、そのヒドロキシ基が保護されているヒド
ロキシアルキルカルボン酸またはその活性化誘導体、例
えばベンジルオキシカルボン酸または酸塩化物のような
活性化誘導体を用いて行ない、そして得られるアミドを
水素化リチウムアルミニウムで還元し、続（１てベンジ
ル保護基を例えば水添分解によってベンジル保護基を除
去するとき、得られる生成物は、Ｒ１が水素であり、Ｒ
２がヒドロキシアルキル基である式（１）の化合物であ
る。

心安な式（ＩＶ）のＮ−Ｒ２−置換４−オキソ−１，２
゜乙、４−テトラヒドロピリジン出発物質は、ノーイダ
−（Ｈａｉｄｅｒ）外、ヘルベチカ・シミ力・アクタ（
Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ　Ｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ）、　
５１３．１２８７　（１９７５）およびその中（記載さ
れた文献中に記載されたす法によって得られる。好適な
方法は、アルコール溶媒、例えばｔ−ブタノール、中で
の相当するＮ−Ｒ２−置換−ピリドンの水素化ホウ素ナ
トリウム還元によるものである。２５℃では、この反応
は２日後に高収率で進行し、そして生成物は標準方法で
単離される。

２Ｒ２ この反応のための好適な４−オキソピ＋７１”ン試薬は
、Ｒ２がアルコキシカルボニル基、例えばエトキシカル
ボニル基であるものである。

Ｒ工がインジイル基、アルカノイル基または−Ｃｏ　−
（０Ｈ２）ｐ−ＮＲ４Ｒ５である式ｆｌｌの化合物のエ
ステルは、Ｒ１が水素である式Ｈの化合物を、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドのような縮合剤の、存在で安息
香酸、適当なアルカン酸または式ＨＯ，０Ｃ−（ＣＨ２
）ｐ−ＮＲ４Ｒ５の酸と反応させることによって簡単に
製造される。別法としてこれらは、ピリジンのような塩
基の存在における式（１）　（Ｒ１＝Ｈ）の化合物と適
当な酸塩化物または無水物、例えば塩化ベンゾイル、塩
化アセチルまたは無水酢酸との反応により製造される。

本発明の化合物中のエステル成分（ＯＲ□）内の塩基性
基の存在により、上記の塩基性基を含む酸付加塩を形成
することができる。ここに記載した塩基性エステルを縮
合剤の存在における適当なアミノ酸塩酸塩（またはその
他の酸付加塩）と適当な式（１）の化合物との縮合によ
り製造するとき、この塩基性エステルの塩酸塩が生成さ
れる。注意深（中和すると遊離の塩基が得られる。この
遊離塩基形はその後公知方法によって他の酸付加塩に変
えることができる。

勿論酸付加塩は、当技術分野に習熟した人々には認めら
れるように、塩基性窒素成分を有する本発明の式（■）
の化合物を用いて形成することができる。このような塩
は標準法により製造される。もちろんこれらのピペリジ
ン化合物の塩基性エステル誘導体は、その二塩基性官能
価のために一基酸または二酸付加塩を形成することがで
きる。

本発明の化合物の鎮痛剤特性は、マウスの尾部軽打法の
ような熱有害受容器刺激また（ま、化合物カマウスにお
いてフェニルベンゾキノン庫ＩＪ　激薬により引起こさ
れる身もだえを抑圧する能力を測定するような化学的な
有害受容器刺激を用（・る試験によって決定される。こ
れらの試験とその他のものを下に記載する。

使用方法はウールフエ（Ｗｏｏｌｆｅ）およびマクトゞ
ナルト（ＭａｃＤｏｎａＭ　）　、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　。

８０．３００−３０７（１９４４）を変更したものであ
る。制御された熱刺激を％“の厚さのアルミニウム板上
のマウスの足に適用する。このアルミニウム板の底部下
に２５０ワツトのレフレクタ−赤外線熱ランプを置く、
板面上のサーミスタにつな（・だ温度調節器は熱ランプ
が一定温度５７℃を保つようにする。各マウスを熱板上
に載って（・るガラスシリンダー（直径声“）内に落と
し、そして動物の足が板にされったとき開時を開始する
。被験化合物で処理後０．５および２時間で、マウスは
一方または両方の後足の最初の「ぴくつと動（」運動に
ついて観察されるか或いはそうした運動なしに１０秒が
軽過するまで観察される。モルヒネは、ＭＰＥ５ｏ＝＝
４−５．６ｓ＋ｖ、、４．　ｃ皮下）を有する。

１））マウスの尾撮り鎮痛試験 マウスにおける尾振り試験はダモール（Ｄ　’Ａｍｏｕ
ｒ　）およびスミス（５ｒｎｉ　ｔｈ　）、Ｊ、　Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ＋Ｅｘｐ＋Ｔｈｅｒ、　。

７２、．７４−７９（１９４１’）を変化させたもので
、尾に適用される制御された強力な熱を用いる。各マウ
スを滑り嵌めできる金属シリンダー内に置き、尾を一方
の端からつき出させる。このシリンダーを尾が隠された
熱ランプ上に水平になるように調節する。試験の開始時
にランプ上のアルミニウムフラッグケあけてスリットか
ら光線を通し、尾の端に集中させる。タイマーを同時に
動かしはじめる。尾を急に撮るまでの時間が測定される
。未処叩のマウスは通常ランプへの暴露後６−４秒内に
反応する。保護の最終点は１０秒である。各マクスを、
モルヒネおよび被験化合物での処理後０．５および２時
間で試験する。モルヒネはＭＰＥ５ｏ３．２−５．６輯
、（皮下）を有している。

Ｃ）尾部浸漬法 この方法は、ペンパセット（Ｂｅｎｂａｓｓｅｔ　）外
、Ａｒｃｈ、　ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、＋
　１２２＋　４３４　（１９５９）によって開発された
受は器（ｒｅｃｅｐｔａｃｌｅ　）法の変形である。チ
ャールズ・リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　）ｃ
：ｏ−１系統の雄の白マウスを体重測定し、識別のため
の印をつげる。５匹の動物が普通各薬剤処理群で使用さ
れ、各動物はそれ自身の対照として役に立つ。一般的な
選別ｑこめに新規な試験薬は最初に、５６−鳩の用駄で
腹腔内または皮下に投与されるが、体ａ　ｉ　ｏ　＝／
ｆ、で与えられる。薬剤処理前および投薬後０．５およ
び２時間で、各動物をシリンダー内に置く。各シリンダ
ーには十分な換気ができるように幾つかの穴をあげ、そ
して動物の尾が突き出る丸いナイロンのせんで閉める。

このシリンダーを真直ぐな位置に保ち、尾を完全に恒温
水浴（５６℃）に浸す。各実験の最終点は、モ−ターの
反応と結びついた尾の強力な痙動またはで縮である。（
・くつかの場合に、この終点は薬剤処理後には比較的強
（ないであろう。過度の組織損傷を防ぐために、１０秒
以内に試験を停止して尾を水浴からはずす。反応までの
時間を０．５秒までの秒数で記録する。媒体を与えただ
げの対照と公知の有効性の標準を選別候補を用いて同時
に試験する。もし試験試薬の活性が２時間の試験時点で
基準線に戻らなかったならば反応までの時間を４−６よ
び６時間で決定する。最終測定は、もしも活性が試験日
の終りにまだ観測されるならば、２４時間で行なわれる
。

えの抑圧 ５匹のカーラオース・ファームス（ＣａｒｗｏｒｔｈＦ
ａｒｍｓ）　ＣＦ　−１マウスの幾つかの群を塩水、モ
ルヒネ、コテインまたは被験化合物で皮下的または経Ｉ
コ的に前処理した。２０分（皮下処理の場合）または５
０分（経口処理の場合）後に、各群に、腹式収縮を生ず
ることが公知の刺激剤であるフェニルベンゾキノンを腹
腔内注射する。マウスは刺激剤の注射後のはじめの５分
、身もだえの有無を５分間観察される。身もだえの遮断
に関する薬剤前処理のＭＰＥ５ｏが決定される。

ハフナー（）ｌａｆｆｎｅｒ）、　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎ
ｔｅｌｌｅ　ＰｒｕｆｕｎｇＳｃｈｍｅｒｚｓｔｉｌｌ
ｅｎｄｅｒ、　Ｍｉｔｔｅｌ　Ｄｅｕｔｃｈ　Ｍａｄ、
　Ｗｓｃｈｒ、。

５５．７３１−７３２（１９２９）の方法の変形を用い
て、尾をはさむ刺激によって誘発された攻撃的な発作反
応に関する被験化合物の効果を測定する。

テヤールス・リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ）　
ｒ　、ｘ、プラーグーダウリ−（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａ
ｖｌｙｙ）　〕ＣＤ−系統の雄の白ねずみ（５０−６０
２）を用いる。薬剤処理前、および処理後０．５，１．
２および６時間で、ジョンズ・ホプキ７ス（Ｊｏｈｎｓ
　Ｈｏｐｋｉｎｓ）　２．５インチの「プルドッグＪ鈎
をラットの尾の根元にひっかける。各試験での最終点は
不快な刺激に向けられる明らかな攻撃およびかみ付き行
動であり、攻撃までの時間を秒で記録する。もしも攻撃
がまだ起こらないならば鈎を３０秒で除去し、そして反
応までの時間を６０秒として記録する。モルヒネの力価
は１７．８　ｖｒｑ４　（腹内注射）である。

テネン（Ｔｅｎｅｎ）　、　ＰＢｙｃｈｏｐｌｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｉａ、　１２゜２７８−２８５（１９６Ｂ
）のしりごみ−飛び上がり法の変形を痛みの限界値の決
定に用いる。チャールズ・リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒ
ｉｖｅｒ）〔スプシーグーダウリ−（Ｓｐｒａｇｕｅ−
Ｄａｗｌｅｙ）　’：ｌ　ＣＤ−系統の雄の白ねずみ（
１７５−２０’Ｏｆ）を用いる。薬剤を与える前に各ラ
ットの足を２０％のグリセロール／塩水溶液に浸す。そ
れから動物を室に入れ、３０秒間隔で強さを増しながら
加えられる一連の足への１秒の衝撃を与える。これらの
強さは、ＣＬ２６．　Ｉ］、３９゜０．５２．０．７８
．１．０５．１．３１．１．５８．１．８６．２．１３
゜２．４２．２．７２．および３．０４ｎｎＡである。

各々の動物の行動を衝撃の開始時での（ａ）シりごみ、
（ｂ）鳴き声およびＦＣ）ジャンプまたは速い前方運動
の存在について評価する。薬剤処理の直前、および処理
後０．５．２．４および２４時間で、各ラットに一連の
除々に強度を増す衝撃を与える。

上記の各試験の結果を、−パーセント最大可能効果（％
ＭＰＥ）として記録する。各群の％ＭＰＥを標準の％Ｍ
ＰＥおよび投薬前の対照値と統計的に比較する。％Ｍ　
Ｐ　Ｅは次のように計算する：上述したように、本発明
の化合物は唾乳動物におゆる鎮吐剤および制吐剤として
特に有用である。

これらは抗腫瘍剤によって引起こされる嘔吐および吐気
を予防するのに特に有用である。

弐ｍの化合物の鎮吐性は、Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘ
ｐｔｌ、　Ｂｉｏｌ。

ａｎｃＬ　ｌｙ［ｅｄ、、　１６０．４３７　４４０　
（１９７９）に記載された方法に従って麻酔をかげてい
ない拘束されない猫で測定される。

の拮抗作用 本発明の化合物の側温活性はダシヤニ（Ｄａｊａｎｉ）
外、Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒ、　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、、　３４．１　’０５−１１３（１９７５）の方法
の変形によって測定される。この方法は、１５分以内に
他の点では未処理のマウスに確実に下痢を誘発する。下
痢を起こさない前もって処理された動物は、その試験薬
によって保護すれていると考えられる。試験薬の便秘効
果は１全または無Ｊ反応として測定され、下痢は、固（
て比較的乾燥したよい形の塊より成る正常な便とは非常
に異なる、水様の形のない便として定義される。チャー
ルズ・リバー（ＣｈａｒｌｅＳＲｌｖｅｒ）ＣＤ−１系
統の雄の白いマクスを使用する。これらを群のかごの中
に入れて出生から一週間以内に試験する。試験されると
きの動物の体重の範囲は２Ｏ−２５Ｆの間である。Ｒレ
ット化したラット食物は試験の１８時間前までは任意量
与えられ、この時点で食物を取り上げる。

動物を体重測定し、識別のために印をつける。

各薬剤処理群に普通５匹の動物を用いる。体重２０−２
５２のマウスを群のかごに入れて、試験前に一夜絶食さ
せる。水は任意量得られる。動物に薬剤処理の１時間後
にＰＣｘ　Ｒ２（５４ＥｔｏＨ中０．３２　ｔｔｘｉｙ
ｉ。

腹内注射）で挑戦し、直ちに一匹づつ１５ｘ１５ｘ１８
ｃｎ１の透明なアクリルの箱に入れる。この箱の底面上
の自由になる厚紙シートを１５分の終りに全または無の
基準で下痢についてチェックする。

賦形菓子ＰＧＥ２処理群と賦形薬処理群とは、各々の日
の試験の対照となる。

このデータは最大確度法を使用し、プロビット一対数投
与量に対する反応（ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｏｎｌｏｇ　ｄ
ｏｓｅ）の重みつき直線回帰を用いて分析される。コン
ピュータープログラムプリントは自由度、平方和、平均
平方およびＦ”ｏｓおよびカイ二乗の臨界値を含む直線
回帰型の分析となる。この回帰が有意であるならば、Ｅ
Ｄ３ｏ、　ＥＤ５ｏ、　ＥＤ７ｏ、およびＥＤ９ｏおよ
び次いで９５％信頼限界が計算される。

本発明の化合物は、経口および非経口投与による活性な
鎮痛剤、制瀉剤、鎮吐剤または制吐剤であり、組成物の
形でこれらの用途のために都合よ（投与される。このよ
うな組成物には、選ばれる投与経路と標準の製剤実務に
基づいて選択される製薬キャリヤーが含まれる。例えば
、これらは澱粉、乳糖、一定の型の粘土などのような賦
形剤を含有する、錠剤、丸薬、散剤または顆粒の形で投
与することができる。これらは同一または同等の賦形剤
との混合物で、カプセル剤で投与してもよい。これらは
また香味剤および着色剤を含有し得る経口用懸濁剤、溶
液、乳濁液、シロップ剤およびエリキシル剤の形で投与
してもよい。本発明の治療剤の経口投与には、約０．０
１ないし約１００■を含有する錠剤またはカプセル剤が
殆んどの使用に適する。

これらの薬剤、特にＲ１が水素であるもの、の懸濁液お
よび溶液は、貯蔵したときの薬剤の安定性の問題（例え
ば酸化）またはその薬剤の懸濁液または溶液の安定性の
問題（例えば沈殿）を避けるために、一般に使用の直前
に製造される。これに適する組成物は、一般に、注射に
よる投与用に還元される乾燥した固体組成物である。

医師が、個々の患者に最適と思われる用量を決定するで
あろう。そしてその量はその患者の年令、体重および反
応、および投与経路によって変わるであろう。しかしな
がら、一般に吐気の予防および治療のための最初の投与
量と同様に、最初の鎮痛剤用量は、成人では単一または
分割用量で一日に０．０１から５００■までの範囲にわ
たるであろう。

多くの場合に、−日に１００■を超えることは必要でな
い。好ましい経口投与量範囲は、約０，０１から約１０
０■／日までであり；好適な範囲は、約０．１０から約
５０７１ｖ／日である。好ましい非経口用量は、約０．
０１から約１００■／日までであり：好適な範囲は約０
．０１から約２０ＩｌｌｖＺ日である。

本発明は更に、下記の実施例によって具体的に説明され
る。この実施例中で使用する省略は二ＰＭＲ，プロトン
磁気共鳴７　”ｆ単−繕；ａ、二重線；ｄｄ、二重の二
重線ｔｔｌ三重線＋　ｑＰ四重線；　ｌｌ’ｌ。

多重線Ｆ　Ａｒ、芳香族ｔ”を幅広；ＩＲ，赤外スＲク
トル；　ＨＲＭＳ、高分解能質量スはクトル：Ｍ＋２分
子イオン；である。

実施例　１゜ ４−　（１，１−ジメチルヘプチル）７．Ｉ−ニル〕−
４−ビイリジノン ３．４５　ｙ　（０，１４２モル）のマグネシウムに、
テトラヒドロンランフ／ｍｔ中の２７．６Ｆ（０，０７
１モル）の２−ベンジルオキシ−１−ズロムー４−’（
１，１−ジメチルヘプチル）ベンゼンの溶液を、隠やか
な還流が起こるような速度で加える。グリニヤール溶液
を３０分かけて２５℃まで冷却し、７１ゴのエーテルで
希釈して、混合物を一１２℃まで冷却し、そして２．１
３ｒ（０，０１１２モル）の沃化第一銅を加え、次いで
２０分かげてエーテル４７ｍ１中の８．００ｙ（０，０
４７３モル）のＮ−エトキシカルボニル−２゜６−シヒ
ドロー４（ＩＨ）−ビリジノンを加える。この反応物を
一１２℃でさらに３０分攪拌してから、２リツトルのエ
ーテルおよび６００ゴの飽和塩化アンモニウムに加える
。有機抽出物を６００−の飽和塩化アンモニウム６部で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて油
とする。この粗生成物を２　Ｋ９のシリカゲル上のクロ
マトグラフにかけて５０チェーチル−ヘキサンで溶離し
て５００ゴづつの分画をとることにより精製すると、表
題化合物１６．０ｒ（７１％）が油として得られる（分
画１７−２４）。

ＲＭＲ（ＣＤＧｔ３）　ｐｐｍ　（デルタ）　：　１．
２２　（８，ｇｅｍＯＨ３）、　２．４７（（ｌｄ、　
Ｊ＝７および５　Ｈ２，ＣＨ２）　、２−９１（ａ、　
Ｊ＝５Ｈｚ、Ｃ；Ｈ２）、　３．３−４．４　（ｍ、Ｃ
Ｈ２）、　４．０９（ｑ＋　Ｊ　ニア　Ｈｚ、ＣＨ２）
　、５．１０　（ｓ　ｒ　０ＧＨ２）　、５．７７（ｔ
、　Ｊ：６Ｈ２，ＣＨ）、　６．８　（ｍ、Ａｒ、２Ｈ
）、’７．１０　（ａ＋Ｊ　＝８Ｈｚ、　Ａｒ、　１Ｈ
）、　７．３９　（ｍ、　Ａｒ、　５Ｈ）。

ＩＲ（ＣＨＣＬ３　）　１７２１，１６８１，１６０５
，１５７０ｃｒｎ−’ＨＲＭＳ（ｍ／ｅ）　４７９．３
２７８（Ｍ＋、　Ｇ３ｏＨ４□ＮＯ４に対する計算値：
　４７９．３０２５）、４０６，３８８，９１゜実施例
　２゜ ピはリシノール メタノール９０ｒｎ１．およびテトラヒドロフラン９０
ゴ中のＮ−エトキシカ茅ホニルー２−Ｃ２−ベンジルオ
キシ−４−（１，１−ジメチルへブチル）フェニル〕−
４−ピペリジノン１２．１２（２５，１ミリモル）の溶
液に一５０℃で氷菓化硼素ナトリウム１．０４Ｆ（２７
，５ミＩＪモル）を加える。この反応物を一５０℃で２
時間攪拌した後、２５℃まで暖ためる。この反応を３０
０ｙの飽和塩化ナトリウムへの添加によって停止させ、
そして混合物をエチルエーテル（２リツトル）で抽出す
る。有機抽出物を３００ＴＬｌの飽和塩化ナトリウムで
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、エーテルを真
空蒸発させる。粗生成物をシリカゲル２Ｋｖ上のクロマ
トグラフにかけて２％メタノール−５％エーテル−９６
％ジクロルメタンで溶離して５００−づつの分画なとる
ことによって精製して、表題化合物６．０４？＜５０％
）（油として）および表題化合物とそのトランス−異性
体との混合物３．７５ｆ（３１係）を得る（分画２Ｏ−
２６）。

さらにクロマトグラフにかけると純粋なトランス−異性
体が得られる。

シスーｙ１：性体 Ｐ　Ｍ　Ｒ（Ｇ　Ｄ　ＣＺ３）　、ｐＴ””　（デルタ
）　：　１．２２　（ｓ、　ｇ□ａＨ３）、　　ろ−２
−４，２（ｍ、　　ＣＨ２，ＯＨ）　、　４．０２　　
（ｑ−Ｊ””７　Ｈｚ、ＣＨ２）　、５．０７　（ｓ、
　ｏｃＨ２）　ｙ　５．３５　（ｔ、　Ｊ　＝６Ｈ２ｌ
ＣＨ）ｐ　６．８　（ｍ、Ａｒ　、２　Ｈ）　、７０６
　（ｄ、Ｊ　＝＝　８　Ｈｚ　、　Ａｒ。

１Ｈ）、７．３５（ｍ’、Ａｒ、、５Ｈ）。

ＩＲ（、ｃＨＣ２３）３５５９．３４４３，１６７２．
１６ｉｏ。

１５７２と７ｎ−１ ＨＲＭＳ　（ｍ／ｅ）　４８１．３１５４　（Ｍ”、　
Ｃ３ｏＨ４３Ｎｏ４に対する計算値：　４８１．３１８
１）、４０８，３９０，９１゜トランス−異性体 Ｐ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ｃｚ３　）　Ｉ）１）ｍ　（デルタ
）　：　１．２２　（ｓ、　ｇｅｍＣＨ３）、２．５５
　（”）、３．０　４．３　（ｍ）＋　４．０２　（ｑ
、　Ｊ＝７Ｈｚ、　ＣＨ２）、　５．０８　（ｓｐ　ｏ
ｃＨ２）、　ｓ、６８（ｂｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、　ＩＨ）、
　（Ｓ、８　（ｍ、　Ａｒ、　３Ｈ）、　７．３５　（
ｍ、　Ａｒ、　５Ｈ）。

ＨＲＭＳ（ｍ／ｅ）　４８１．３２７５　（Ｍ＋、　Ｃ
３ｏＨ４３Ｎｏ４に対する計算値：　４８１．３１８１
）、４６３，４０８，３９０，９１゜実施例　６゜ エタノール５−中のＮ−エトキシカルボニル−シス−２
−〔２−ベンジルオキシ−４−（１，１−ジメチルへブ
チル）フェニル：）　　４−　ヒ投１）　シノール４．
６２ｆＣ９，５９ミリモル）の溶液に、エチレングリコ
ール２５−および水４．２７！中の水酸化カリツム４．
２　ｆ　（７５ミＩＪモル）の溶液を加える。得られる
混合物を減圧で蒸発させてエタノールを除去してから、
加熱して還流させる（浴１８５℃）。２４時間後に、８
０−１００℃で沸騰する物質を蒸留によって除去し、６
ｍｌのエチレングリコールを加えて、反応を還流温度で
１７時間続ける。冷却後、この混合物をジク＋’：ｌＡ
／メタン５［１［］ｍおよび水８〇−に加える。有機抽
出物を８０−の飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、真空で蒸発させる。こうして生
ずる粗製の油をシリカゲル６００１上のカラムクロマト
グラフにかけ、２．５％トリエチルアミン、２．５％エ
タノール、９５φエチルエーテル（分画１−１０９）お
よび５％トリエチルアミン、５チメタノール、９０％エ
チルエーテル（分画１１０−２００）で溶離して２０−
づつの分画をとることによって精製する。分画１６８−
１９０から３．１５ｙ（８３％）の表題化合物が得られ
た。

ＰＭＲ（ＧＤＧｔ３）ｐｌ）ｍ　（デルタ）　：　１．
２２　（ｓ、　ｇｅｍｃＨ３）３．８　（ｍ−Ｉ　Ｈ）
−４−０（ｍ−Ｉ　Ｈ）−５，０５（ｓ、　ｏＣＨ２）
。

６．９　（ｍ、　Ａｒ、　２Ｈ）、　　７．３５　（ｍ
、　Ａｒ、６Ｈ）。

ＩＲ（ＣＨＣＬ３）３５４６，３２７９，１６０８．１
６２１０−１ＨＲＭＳ（ｍ／ｅ−）４０９．２８８６（
Ｍ”、Ｃ２７Ｈ３９ＮＯ２に対する計算値：　４０９．
２９７１）、３９２，３６４，３１８，１６５゜９１゜ 実施例　４゜ エタノール５−中の、Ｎ−エトキシカルボニル＝２−〔
２−ベンジルオキシ−４−（１，１−ジメチルヘプチル
）フェニル〕−４−ピ４リジノン６６９■（０，７７ミ
リモル）および５％炭素上パラジウム（５０％湿潤）４
１４■の混合物を、１気圧の水素下、２５℃で水素の発
生が完了するまで（はぼ６時間）攪拌した。反応物を濾
過助剤を通して濾過し、エタノールで洗浄して濾液を真
空蒸発させる。残留する粗製の油を、シリカゲル２２９
上のカラムクロマトグラフにかゆ、ジクロルメタン中の
１５％のエチルエーテルで溶離して４−づつの分画なと
ることにより精製すると、１７４■（５７％）の表題化
合物が油として得られる（分画２８−４２）。

ＰＭＲ（ＣＤＣ４３）ｐｐｍ（デルタ）　”　０−８３
　（ｍ−ＣＨ３）　。

１．２５　（８，ｇｅｍ−ＣＨ３）−３，７−４，４（
ｍ）＋　５．４５　（ｍｒｌＨ）、　６．７−７．２（
ｍ、Ａｒ、３Ｈ）。

ＩＲ（ＣＨＣＬ３）３５５９，３３３３，１６７８，１
６２３゜１５７５（−ｒｎ−’ ＨＲＭＳ　（ｍ／ｅ）　３８９．２５４４　（Ｍ”、０
２３ＨａｓＮ○４に対する計算値：　３８９．２５５７
）、　３１６，３０４，３００゜２７３．２５８，１６
１，１４２゜ 実施例　５゜ エチルエーテル１２ｍ７！中の２６７ｍｒ（７，０４ミ
リモル）の水素化リチウムアルミニウムのスラリーに、
２５℃で６０分かけて１．５０５’（３，１１ミリモル
）のＮ−エトキシカルボニル−シス−２−Ｃ２−ベンジ
ルオキシ−４−（１，１−：）メチルヘプチル）フェニ
ルシー４−ピ＜　ＩＪシノールの溶液を滴加する。この
反応物を２５℃で０．５時間攪拌１・してから２時間還
流させる。湿った硫酸マグネシウムを加えて反応を停止
させ、続いて傾瀉を行ない、６０−のエーテ／Ｉ／２部
で塩を洗浄する。エーテル抽出物を１０ｒｎｔの飽和塩
化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、蒸発させて、１．１９Ｆ（９１％）の表題化合物を固
体として得る。

ＰＭＲ（ＣＤＣＬ３）ｐｐｍ（デルタ）二〇、８２　（
ｍ、　ＣＨ３）。

１．２４　（ｓ、　　ｇｅｒｎ　−ＣＩ４３　）、　　
２．００　　（８ｔ　　Ｎ−ＣＨ５）ｙ　　ろ、０（ｍ
、Ｉ　Ｈ）２３−４−４．０　（ｍ−２Ｈ）、　５．０
４　（ｅ、０ＣＨ２）。

６．９（ｍ、　Ａｒ、　２Ｈ）、　７．３５（ｒｎ、　
Ａｒ、　６Ｈ）。

ＩＲ（ＣＨＣＬ３）３５７１．３３７８．１６１３．１
５７５Ｏｎ−１ＨＲＭＳ　（ｒＱ／ｅ）　４２３．３１
００　（Ｍ＋、　Ｃ２８Ｈ４、Ｎｏ□に対する計算値：
　４２３．３１２７）、４０８，３３２．、！＋１４゜
３００．２４６，９１゜ 実施例　６゜ 実施例４の方法を用いて、Ｎ−メチル−シス−２−〔２
−ベンジルオキシ−４−（１，１−ジメチルヘプチル）
フェニルクー４−ピペリジツール１，１６２（２，６８
ミリモル）および５％炭素上パラジウム（５０％湿潤）
４５２■から、表題化合物０．７５２ｙ（８４％）を油
として得る。

Ｐ　ＭＲ（ＣＤＣｌ３　）ｐｐｍ　（デルタ）　：　０
．８０　（ｍ−ＣＨ３）−１，２２（ｓ、　ｇｅｍｃＨ
３）＋　　２．１６（ｓ、ＮＣＨ３）、　２．９−４．
０（ｍ）、　６．７　（ｍ、　Ａｒ、　３Ｈ）ＩＲ（Ｃ
ＨＣＬ３）３５７１，３４２５，１６２６，１５７２゜
１５０２　ｎｎ”” ＨＲＭＳ　（ｍ／ｅ）　３６３．２６５０　（Ｍ＋、　
０２１Ｈ３ｓ　ＮＯｚに対する計算値：　３３３．２６
５９）、３１８．３１＋Ｉｓ、２４９゜１１４゜ 実施例　Ｚ 実施例４の方法を用いて、Ｎ−エトキシカルボニル−シ
ス−２−〔２−ベンジルオキシ−４−（１，１−ジメチ
ルへブチル）フェニル）−４−ピはリジ／−＃４２３■
（ｏ、８７８Ｂモル）および５％炭素−１＝パラジウム
（５０％湿潤）２１０〜から表題化合物２６５■（７７
％）を油として得る。

ＰＭＲ（ＣＤＣｌ２）ｐｐｍ　（デルタ）　：　０．８
２　（ｍ、　ＣＨａ　’）　。

１．２２　（ｓ、　ｇｅｍｃＨ３）、’　３．０−４．
２　（ｍ）、　４．０４　（（１，Ｊ＝７Ｈｚ、　ＣＨ
２）、　５．２６　（ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　ＣＩ）、　
６．７５　（ｍ。

Ａｒ、　２Ｈ）、　７５１　（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　Ａ
ｒ、Ｈ）ＩＲ（ＣＤＣｌ３）３６８４，３５８９．６２
１６．１６４９゜１５６４ｃＩｎ−’ ＨＲＭＳ　（ｍ／ｅ）　３９１．２６９９　（Ｍ＋、　
Ｇｚ３Ｈ３７ＮＯ４に対する計算値：　３９１２７１３
）、３１８，３０６，３００，１６１同様にして、シス
−２−（２−インジルオキシ−４−（１，１−：）メチ
ルヘプチル）フェニルシー４−ピはリシノール７５８１
１１ｇ（１，８５ミリモル）および５％炭素上パラジウ
ム（５０％湿潤）６０６〜から表題化合物４０３■（６
８％）、融点９７−１０２°（ジクロルメタン−はメタ
ン）を得る。

Ｐ　Ｍ　Ｒ（ａ　Ｄ　ａｔ３）ｐｐｍ（デルタ）　：　
０−８０　（ｍ、ＣＨ３）　。

１．２２（ｓ、　ｇｅｍ−ＣＨ３）、　１２２−４．８
（ｍ）、　６．８　（ｍ、　Ａｒ。

３Ｈ） ’ｒＲ（ｃＨｃｔ３）　３５５９．３３７８．３２７９
．１＜５２３゜１５７０．１４９３ｎｎ−’ ＨＲＩＪＳｆｍ）／ｅ）　５１９．２４６５　（Ｍ＋、
　ｃ２ＱＨ３３”ｏ２に対する計算値：　３１９．２５
０３）、３０２，２７４，１６３゜１（Ｓｌ、１４８，
１００゜ 実施例　８゜ ジクロルメタン２．６ｔｎｌ中のシス−２−Ｃ２−ベン
ジルオキシ−４−（１，１−ジメチルヘプチル）フェニ
ルシー４−ピはリシノール６８９■（１，６８ミリモル
）および４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン１．０２
Ｐ（８，３６ミリモル）の溶液（２５℃）に、一度に、
無水プロピオン酸０．６４ｍ（５，０ミリモル）を加え
る。この反応物を６時間攪拌してから、１Ｎｔｆｉ酸２
０ｍ１！とエチルエーテ／Ｉ／１００−との混合物に加
える。有機層を１Ｎ塩酸１５ゴ、飽和重炭酸ナトリウム
２５ｍ１１飽和塩化ナトリウム２０−で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて油を得る。

粗生成物をシリカゲル５０ｙ上のカラムクロマトグラフ
にかけ、エチルエーテル中の２０％へキサンで溶離して
１０ゴづつの分画をとることにより精製すると、７６８
■（８８％）の表題化合物力；油として得られる。

ＰＭＲ（ＧＤＣ；ｔ３）ｐｐｍ（デルタ）　　：　０．
（５２−１，３（Ｉｒｌ。

すべてのＣＨ３）　、４．５　（ｍ、　１　Ｈ）、５．
０５　（ｓ、　０ＣＨ２）。

５．３７　（ｍ、　ＩＨ）、　６．８　（ｍ、　Ａｒ、
　２Ｈ）、　７．００　（ｄ。

Ｊ　＝８Ｈ２，Ａｒ、　Ｈ）、　７．５５　（Ｑ、、　
Ａｒ、　５Ｈ）。

工Ｒ（ＣＨＣＬ３）１７３６，１６３９．１５７５ｆｆ
ｉ−１実施例　９ Ｒリシノール 実施例５の方法を用いると、Ｎ−プロピオニル−シス−
２−〔２−ベンジルオキシ−４−（ｔ　１−ジメチルヘ
プチル）フェニルクー４’−フロピオニルオキシビイリ
ジン７２３”Ｆ（１，４６ミリモル）および水素化リチ
ウムアルミニウム１２９■（３，４０ミリモル）から、
表題化合物５８２〜（８８％）が油として得られる。

ＰＭＲ（ＯＤＣｔ３）ｐｐ、ＴＩ（デルｌ　）　：　０
．６−１．２２　（ｍ。

すべてのＣＨ３）、２．９−４．０　（ｍ、　４Ｈ）、
５．０４　（ｓ。

０ＣＨ２）、　６．８５　（ｍ、　Ａｒ、　２Ｈ）、　
　７．３５　（ｍ、　Ａｒ、　（５ＨＩＩ（（ｃＨｃ４
３）　３５７１，３３９０−１６１３＋　１５７５ｃｒ
ｎ−”ＨＲＭＳ　（ｒｒｙ’ｅ）　４５１−３４４９　
（Ｍ＋、　Ｃ３０Ｈ４５ＮＯ２に対する計算値：　４５
１．５４５９）、４２２，４０４，９１゜Ｂ、実施例４
の方法を用いると、Ｎ−プロピル−シス−２−〔２−ベ
ンジルオキシ−４−（１，１−ジメチルへブチル）フェ
ニル）　　４−ピ、＜リシノール５ろ”ＮＷ　（１，１
８ミリモル）および５チ炭素上パラジウム（５０％湿潤
）２１２■から表題化合物４０２η（９４％）が油とし
て得られる。

ＰＭ’Ｒ（ＧＹＪＣ，ｔ３）、ｐｐｍ＜デルタ）　：　
０．６５−１．２５　Ｃｍ。

すべてのＣＨ３＞、　　３．０−４．０　（ｍ、　５Ｈ
）？　６．７５　（ｓ。

Ａｒ、３Ｈ） ＩＲ（ＣＨＣＬ３）ろ５２１，３ろ６７、’　１６１３
，１５６５Ｃｒｎ−”ＨＲＭ　Ｓ　（ｎｙ’ｅ）　３６
１．２９６３　（Ｍ＋、　Ｃ２３Ｈ３９Ｎｏ２に対する
計算値：３６１．２９７１　）、　３３２．．３１４．
２７１実施例　１０゜ １　　エタノールｉｏ−中リンスー２−［２−ベンジル
オキシ−４−（１，１−ジメチルヘプチル）フェニル〕
−４−ピはリシノール７７８〜（１，９０ミリモル）、
１−ブロム−２−プロペン１６０ミクロリツトル（１，
８４ミリモル→および炭酸カリウム３００■（２，１７
ミリモル）の混合物を２５℃で２０．５時間攪拌する。

追加の１−ズロムー２−プロはン４ミクロリットルをこ
の反応物に加えて７時間攪拌を続ける。それから、この
反応混合物を５０ｍ１の飽和塩化ナトリウムに加え、２
５０．７！のエチルエーテルで抽出する。このエーテル
抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発さ
せる。こうして生ずる油を、２８２のシリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフにかけ、１：３メタノール／エテル
エーテルで溶離して７−づつの分画をとることによって
精製して、５１８■（６１％）の表題化合物を油として
得る（分画１Ｏ−３５）。

Ｐ　ＭＲ（ＧＤＣ１３）　ｐｐｍ（デルタ）　：　（ｍ
、　０Ｈ３）、　　１．２２（ｓ、　　ｇｅｍ　−ＣＨ
３）、　　６．０　−４．０　　（ｍ、　　５Ｈ）、　
　４．８　−５．２（ｍ、ビニ、ｖ基２Ｈ）、　５．０
２　（ｓ、　０ＣＨ２）−５，３−６，２（ｍ、ビニル
基Ｈ）、　　６．９　（ｍ、　Ａｒ、　２Ｈ）、　　７
．３５．（ｍ。

Ａｒ、６Ｈ） ＩＦｊ（ＣＨＣＬ３）３５８４．３４３６．１６７５．
１６４７゜１６１８、１５８０ｃｒｎＴ’ ｆ（ＲＭＳ（＋ｒ＋／ｅ）　４４９．５１９９（Ｍ＋、
　Ｃ３０Ｈ４３ＮＯ２に対する計算値：４４９．３２８
ろ）＋　４３２，４０８，３９０゜６５８．３４０，３
２８，１４０．９１実施例　１１６ ペリジノール テトラヒドロフラン７５．ｄ中のプロパンチオール６．
８ｍ（７４，６ミリモル）の溶液を０．１トルで６回の
凍結融解サイクルによりガス抜きする。得られる溶液を
一７８℃まで冷却し、ヘキサン中の２．５Ｍｎ−ブチル
リチウム２８−を加える。それから反応物を２５℃にあ
たためて更に６時間攪拌する。反応・物を高真空下で蒸
発させて乾燥させ、残留物を７０−のガス抜きしたへキ
サメチルホスホルアミドに溶解させる。２５℃のガス抜
きしだへキサメチルホスホルアミ）１ｍ中のＮ−（２−
プロＲニル）−シス−２−〔２−ベンジルオキシ−４−
（１，１−ジメチルヘプチル）フェニル）−４−ピペリ
ジツール２１８〜（０，４８６ミリモル〕の溶液に、上
で製造したリチウムプロパンチオラートの溶液２．２−
を加える。反応物を２５℃で６０分、１０５℃で１．５
時間攪拌し、次いで２５℃に冷却する。

これを３０ｒｎｔの水に加えることによって反応を停止
させ、混合物を１５０−のエチルエーテルで抽出する。

エーテル抽出物を、３０．ｄの水で２回、３０ゴの飽和
塩化ナトリウムで１回、洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、蒸発させて油とする。粗生成物を、シリカゲ
ル４８２上のカラムクロマトグラフにかげて、エチルエ
ーテルで溶離して８−づつの分画をとることによって精
製すると、１０１ｍｙ（５８％）の表題化合物が油とし
て得られる（分画１２−２４．）。

ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）　　　（デルタ）　”　Ｏ−８０
（ｍ、ＣＨ３）。

９９ｍ １．２４　　（８，ｇｅｍ　−ＣＨ３）ｙ　　２−９−
４−２　（１ｎ＋　　５Ｈ）＋　　５，１５（ｒ！］、
ビニル基２Ｈ）、５．４−６．６（ｍ、ビニル基Ｈ）。

６．８５　（＋ｎ、　Ａｒ、　３Ｈ）。

ＩＲ（ＣＨｃｔ３）３５４６．３５９０．１６１Ｂ、１
５７２゜１４９５ｔＭ−’ ＨＲＭＳ（ｍ／８）３５９．２８３０（Ｍ＋、Ｃ２３Ｈ
３□Ｎｏ２に対する計算値：　３５９．２８１５）、３
１８，３００，２７５．１４００実施例　１２゜ Ｒリシノール テトラヒト９０フラン２．２ｍｔ中リンスー２−〔２−
ベンジルオキシ−４−１，１−ジメチルヘプチル〕７　
ｘ、　＝　ル３−４−ピー！！ｌ；’／−ル１９３ｒｐ
（Ｃ１，４７１ミリモル）およびトリエチルアミン０．
２９ｍ１の溶液（０℃）に、クロル蟻酸メチル４０ミク
ロリツトル（０，５１８１モル）を滴加する。この反応
物を４０分攪拌してがら、更に１０ミクロリツトルのク
ロル蟻酸メチルを加える。この反応物をさらに４０分攪
拌し、エーテルで希釈して、濾過する。濾液を飽和重炭
酸す）　ｌ／ウムおよび飽和塩化ナトリウムで洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて油を得る。

粗生成物を１０．４１のシリカ−ゲル上のカラムクロマ
トグラフにかけて１：３エチルエ〜チル／ヘキサンで溶
離して６−づつの分画をとることにより精製すると、１
９８■（８０％　、）の表題化合物が油として得られる
（分画１６−３０）。

ＰＭＲ（ＣＤＣｌ２）ｐｐＩｎ（デルタ）　：　０−８
２　（ｍ−ＣＨ３）　。

１．２０　（Ｂｙ　ｇｅｍ　ＣＨ３）ｔ　５−５７　（
ｓ、　ＯＣＨ３’）、　４．１（ｍＦ　ＣＨ）、　５．
０２　（８，ＱＣ；Ｈ２）、　５．３５　（ｂｔ、　Ｊ
＝６Ｈｚ。

ＣＨ）、６．８５　（ｍ−Ａｒ、　２　Ｈ）　、７．０
０　（ｄ、　Ｊ　：＝：　８Ｈ２゜Ａｒ、　Ｈ）、　　
７．２７　（ｓ、　Ａｒ、　５Ｈ）。

工Ｒ（ＣＨＧｔ３）５５２１，３３９０，１６８１，１
５９７゜１５７０、ｉ４９Ｑｍ−’ ＨＲＭＳ（ｍ’ｅ）４６７．５０７０（Ｍ＋、Ｃ２９Ｈ
４□Ｎｏ４に対する計算値：　４６７．３０２５）、４
４９，４０９，４０８，３７６１５８．９１゜ Ｂ、実施例４の方法により、Ｎ−メトキシカルボニルシ
ス−２−〔２−ベンジルオキシ−４−（１，１−ジメチ
ルへメチル）フェニル）−４−ピペリジツール１７７ｍ
ｙＣ０，３７７ミリモル）を５％炭素上パラジウム（５
０％湿潤）１４４〜で脱ベンジル化して、油としての表
題化合物８１．６■（５７％）、油としての副生成物、
５−（１，１−ジメチルヘプチル）−２−［３−ヒドロ
キシ−５−（Ｎ−メトキシカルボニルアミノ）インチル
シフエノール４．１■（３％）およびこれら二者の混合
物４９．２ｙｙ（３５％）を得る。

表題化合物： ＰＭＲ（ＧＤＣ；ｔ３　）ｐｐｍ（デ”り）　：　ｏ、
ｓ　（ｍ、　ＣＨ３）。

１、２２　（ｓ；　ｇｅｍ　−ＣＨ３）、　　３．６６
　（ａｓ　ＯＣ’Ｈ３）ｙ　４−１５（ｍ、　ＯＨ）、
　５．３＜Ｓ　（ｂｔ、　Ｊ＝＝７Ｈｚ、　ＯＨ）、　
６．８　（ｍ−Ａｒｐ　２Ｈ）　ｔ　７．５５　（ｄ、
　Ｊ　＝８　Ｈｚ、　Ａｒ、　Ｈ）。

丁Ｒ’（Ｃ；ＨＣｌ３）５５５４．３１４５．　１６４
７，１６１６゜１５６０譚−１ Ｈ’ＲＭＳ　（ｍ／ｅ）　３７７．２５６５　（Ｍ”、
　Ｇ２□Ｈ３５Ｎｏ４に対する計算値：　３７７．２５
５７）、３１８，２９２，２６０゜１６１゜ 副生成物： ＨＲＭＳ（Ｖ旬３７９．２６９９（Ｍ九Ｇ２２Ｈ３７０
４に対する計算値：　３７９．２７１３）、、３６１，
３４７，３１８，１４７実施例　１ろ。

シノール 実施例１２、Ａの方法により、シス−２−〔２−ベンジ
ルオキシ−４−（１，１−ジメチルヘプチル）フェニル
ツーミリピ投リシノール４０９■（０，９９７ミリモル
）と塩化メタンスルホニル８１ミクロリツトル（１，，
０５ミリモル）を反応させると、メタンスルホン酸塩１
３０−ｆ（２７％）が油として得られる。

ＰＭＲ（ＣＤＣ４３）ｐｐｍ（デルタ）　：　０．８２
　（ｍ、　ＣＨ３）　。

１．２２　（ｓ、　ｇｅｍ−ＣＨ３）　ｔ　２．５１（
ｓ、　ＳＣＨ３）　ｐ　５−０７　（θＯＣＨ２）　、
６９　（ｍ、　Ａｒ−２Ｈ）ｐ　７３１　（ｍｙ　ｋｒ
ｐ　６Ｈ）。

Ｉｆ（（Ｃ；ＨＣｌ２）３５０９，３−５７８，１７５
１，１６０５゜１５６７．１４８８゜ ＨＲＭＳ　（ｍｋ）　４８７．２６９６　（Ｍ＋、　Ｃ
２８Ｈ４１Ｎｏ４Ｓ　Ｋ対する計算値：　４８７２７４
６）、４０８，４０２，３９０゜９１゜ Ｂ、実施例４の方法により、Ｎ−メチルスルホニル−シ
ス−２−〔２−ベンジルオキシ−４−（１，１−ジメチ
ルヘプチル）フェニル〕−４−ピペリジ７−ル１２１ｍ
ｇ（０，２４８ミリモル）を５％炭素上パラジウム（５
０％湿潤）１１岬ηで水添分解して、８５６３〜（８６
％）の表題化合物を油として得る。

Ｐ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ４３）ｐＴＩＴｌｌ　（デルタ）
　：　０．８　（ｍ−ＣＨ３）。

１．２２　（ｓ、ｇｅｍ−ＣＨ３）、　２．４６　（ｓ
、　５ｃｕ３：＋、　４．６７（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　
ＧＨ）、　６．８５　（ｒｎ、　Ａｒｊ　２Ｈ）、　７
．２２（ａ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　Ａｒ、　Ｈ）。

ＩＲ（ＣＨＣＬ３）３５３４，３５４４，１６１３，１
５６３゜１４９３０−１ ＨＲＭＳ（必）　３９７．２２５３　（Ｍ＋、　０２□
Ｈ３５ＮＯ４Ｓに対する計算値：３９７．２３１ろ）、
３１８，３１２，３００゜２９４．１６１゜ 実施例　１４゜ ジクロルメタン２．５ｍｔ中のシス−２−Ｃ２−べｙジ
ルオキシ−４−（１，１−ジメチルへメチル）−ンエニ
ル〕−４−ビイリシノール７８９〜（１，９３ミリモ／
Ｉ／）および６−ベンジルオキシプロピオン酸６４７−
ｖ（１−９３ミリモル）の溶液に、ジシクロへキシルカ
ルボジイミド”４０３１ｎｇ（１，９５ミリモル）を加
える。

この反応物を３．５時間攪拌してから、追加のジンクロ
ヘキシル力ルボジイミ）”４２．９■を加える。

この反応物をさらに１８時間攪拌してから濾Ａする。濾
液を１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて油とする。

この粗生成物をシリカゲル７８２上りカラムクロマトグ
ラフにかけて１：６エチルエーテル／ヘキサン溶離して
１６〃ｔづつの分ｍをとることによって′Ｍ製して、所
望のアミドを油として７１２＋＋＋ｙ（６５％）得る。

これを次の段階に使用′１−る。

Ｐ　ｋＡ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ７０）　　　（７ルタ）　：　
０，８２　（ｍ−ＧＨ３）　ｔｐｍ １．２０　（ｓ、　ｇｅｍＧＨ３）、　４．４７　（ｓ
、０ＣＲ２）、　５．０８（ｓ、　０ＣＨ２）ｙ　ｂ、
４　（ｍ、　１　ｔ（）ｐ　６．９５　（ｍｔ　Ａｒｒ
　Ｈ）。

７．２３　（Ｓ、　Ａｒ、　５Ｈ）、　７．３６　（ｓ
、　Ａｒ、　５Ｈ）。

工Ｒ（ＣＩ−（Ｃｚ３）？ｌ＋６２３．３４６０．１６
２６，１５７２゜１４８１ｃｒｎ刊 ＨＲＭＳ　（ｒｒｙｅ）　５７１．３５８４　（Ｍ＋、
　Ｃ３７Ｈ４９ＮＯ４に対−ｇ−る計算値：　５７１．
３６４９）、４８０，４０８，３１８，９１゜Ｂ。実施
例４の方法によって、７１０■（１，２４ミ！Ｊモル）
のＮ−（３−ベンジルオキシプロピオニル）−シス−２
−〔２−ベンジルオキシ−４−（１，１−ジメチルヘプ
チル）フェニル）−４−ビイリシノールを７００〜の５
チ炭素上パラジウム（５０％湿潤）で水添分解して、４
２９ｑ（８８％）の表題化合物を得る。

融点１１９−１２１℃ ＰＭＲ（ＣＤＣｌ２）ｐＩ）Ｉｌｌ（デルｐ　）　：　
Ｃ］、８２　（ｍｙ　ＣＨ３’ｐ１．２２　（ｓ、　ｇ
ｅｍｃＨ３）、　３．３−４．３　（ｍ）、　５．５９
　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　ＧＨ）、　６．８　（ｍ、　
Ａｒ、　２Ｈ）、　７５７　（ｄ＋　Ｊ＝８Ｈｚ、　Ａ
ｒ、　Ｈ）。

ＩＲ（ＣＨＣＬ３　）　３５７１，３１２５，１５８７
ｚ−”ＨＲＭＳ　（ｍ４）　３９１．２７１６　（Ｍ”
、　ｃ２３Ｈ３７’Ｎｏ４に対する計算値：　３９１．
２７１３）、３７４，３１９，３１８゜３０２．１６１
゜ 分析： Ｃ２３Ｈ３７Ｎ０４　ＶＣ対ｊル計算値：　Ｃ，７０，
５５；Ｈ，９５３；Ｎ、　３．５８ 実測値：　Ｇ、　７０．６６　；Ｈ，９，１９；Ｎ、　
５．６１ 実施例　１５゜ リシノール 実施例１２、Ａの方法により、４２１■（１，０３ミリ
モル）のシス−２−［２−ベンジルオキシ−４−（１，
１−ジメチルヘプチル）フェニル）　−４−ヒヘリジノ
ールを１１０■（１，０３ミリモル）の塩化ノチリルで
アシル化して、５３０ｙｖ（９６％）の所望ノアミドを
油として得る。

ＰＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ　（デルタ）　：　０．８
−１．２　（ｍ、すべてのＣＨ３）、　５．１０　（ｓ
、　０ＣＨｚ）、　５．３５　（ｍ、　ＯＨ）。

６．８５　（ｍ、ｋｒｐ　２　Ｈ）　−７０４（ｄ−Ｊ
＝８　Ｈｚ、　Ａｒ、　Ｈ）ｐ７．３５　（ｓ、　Ａｒ
、　５Ｈ）。

ＩＲ（Ｃｉ（Ｃｚ３）３６５５，３５８７，３４５１．
１６２７゜１５７２、請−１ ＨＲＭＳ（−）４７９．３４１８（Ｍ＋、Ｃ３□Ｈ４５
ＮＯ３に対する計算値：　４７９．３３８８）。４０８
，３８８，３７２゜６１８、ろ００．：’１００，９１
゜ Ｂ、実施例４の方法により、上記Ａの生成物５２９ｑ（
１，１０ミリモル）を５％炭素上パラジウム（５０％湿
潤）３０１ｍｙで脱ベンジル化して、６６４〜（７８％
）の表題化合物を油として得る。

ＰＭＲ（ＣＤＣ４３）ｐｐＩＴ］（デルタ）　：　０．
７−１．２　（ｍ、すべての０Ｈ３）、　３．５５　（
ｍ、　０Ｈ２）、　４．０５　（ｍ、　ＯＨ）。

５．６１　（ｔｔ　Ｊ　＝７Ｈｚ、ＯＨ）、　　６．８
　（ｍ、Ａｒ、　２Ｈ）、　７．６２（ｄ’、　Ｊ　＝
　８Ｈｚ、　Ａｒ、　Ｈ）。

工Ｒ（ＣＨＣＬ３）　３６Ｂ６，３５９１，３４４８，
１５４８゜１４９９ｍ−１ ＨＲＭＳ　（ｒＶｅ）　３８９．２９０３　（Ｍ＋、　
Ｃ２４Ｈ３９Ｎ０３に対する計算値：　３８９．２９２
０）、３７２，３１８，３０２゜２８４．２７４，２５
７，２３４，２１７，１６１．１０ＤＣ１上記のへの方
法で、塩化ノチリルの代りに適当な酸塩化物を用い、そ
して同様にＢの方法により脱ベンジル化して、次のアミ
ドを得る。

収　　率 Ｒ１Ｒ２％　　　物理的データ ベンジル基　アセチル基　　９９ＰＭＲ（ＣＤＣｌ２）
ｐｐＩ［ｌ（デルタ）：Ｑ、８（ｍ、　ＣＨ３）、　１
−２２　（８ｔ　ｇｅｍ−ＣＨ３）、１．９１　Ｃｓ、
　ＣＨ３）・５．０’８　（ｓ、　０ＣＨｚ）、’　５
．２７　（”。

Ｃ’Ｈ）、　６．８２　（ｍ、Ａｒ、　２Ｈ）。

７．０３　（ｄ、、　Ｊ　＝＝　８Ｈｚ、　Ａｒ、　Ｈ
）。

７．３５　（ｓ、　Ａｒ、　５Ｈ）。

ＩＲ（Ｃｉ（Ｇｔ３）３５８７，３４２０゜１６ろ０，
１５７３，１４９５ｃｍ　。

ＨＲＭＳ（ｍ／ｅ）４５１．３０８９（Ｍ＋。

Ｃ２９Ｈ４１ＮＯ３に対する計算値： ４５１．３０７６）、４０８，６６０゜３４４．３１８
，３００，９１゜ Ｈアセチル基　　９１　　　Ｐ　ＭＲ（Ｇ　Ｄ　Ｏｔ３
　）ｐｐｍ’（デルタ）：Ｑ、３　（ｍ、　ＣＨ３）、
　１．２２　（ｅｐ　ｇｅｍ−ＯＨ３）、　２．０８　
（ＢＴ　ＣＩ（３）？３．５５　（ｍ、２Ｈ）、　４．
０８　（ｍ、ＯＨ）。

５．５７（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ）。

６．８１　（ｍ、Ａｒ、２Ｈ）、　　７．６３（ｄ、　
Ｊ＝８Ｈ２，Ａｒ、　Ｈ）。

ＩＲ（ＣＨＯ２３）３５９８，３４０５゜１６０３．１
４９９ｃｍ　　− ＨＲＭＳ（ｎｙ’ｅ）３６１．２５９６（Ｍ＋。

Ｃ２□Ｈ３５ＮＯ３に対する計算値： ３６１．２６０８）、３４４，３１８゜３０２．２３４
，２１７，１９９゜ １６２．１６１゜ （８、０ＣＨ２）、　５．２９　（ｍ、　ＣＨ）１６．
７８　（ｍ、　Ａｒ、　２Ｈ）、　６．９８（ｃｌ、　
Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ、　Ｈ）、　Ｚ３Ｑ（ｍ、　Ａｒ、　
５Ｈ）− ＩＲ（ＣＨＣＬ３）３５９１，３４４４゜１６３０．１
５７２．１４９６（７）−１゜ＨＲＭＳ（ｍ／ｅ）４６
５．２６４６（Ｍ＋。

Ｃ３ｏＨ４３ＮＯ３に対する計算値＝ ４６５．３２３２）、４０８，３１８．９１Ｈプロピオ
＝　　９１　　ＰＭＲ（ＣＤＣｚ３）ｐｐｍ（デルタ）
ニル基　　　　　　　　１．２２　（ｓ、　ｇｅｍ　−
ＣＨ５）、　３．５３（ｍ、’２Ｈ）、　４．１　（ｎ
ｏ、　ＣＨ）、　５．６３（ｂｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｃ；Ｈ
）、　６．８２（ｒＱ。

Ａｒ、　２Ｈ）、　７．６３　（ｄ、　Ｊ＝＝８Ｈｚ。

Ａｒ、　Ｈ）。

ＩＲ（ｃＨｃｚ３）３５９５，３４００゜１６０１　、
１４９９ｃｍ−１− ＨＲＭＳ（ｍ／ｅ）　３７５．２７１１　（Ｍ”。

Ｃ２３Ｈ３７ＮＯ３に対する計算値： ３７５．２７６４）、３５８，３４６゜３１８．３０２
，３００，２８４，２３４゜２１７．１９９゜ ベンジル基　ｎ−ペンタノ　　９９　　　ＰＭＲ（Ｃ；
ＤＣｚ３）ｐｐｍ（デルタ）：イ“基　　　　　　　０
．８−１．２　（ｍ、　ａｌ、０Ｈ３）、　５．１０（
ｅ、　ｏｃｎ２）、　５．３０　（ｂｔｙ　””６Ｈ２
，ＯＨ）、　６．８７　（ｍ、　Ａｒ、　２Ｈ）。

７．０２　（ａ、　Ｊ：８Ｈｚ、　Ａｒ、　Ｈ）。

７．３６　（ｍ、　Ａｒ、　５Ｈ）。

ＩＲ（ｃＨｃｚ３）３５９３，３４５７゜１６２９．１
５７３．１４９５先−１゜ＨＲＭＳ　（ｍ／ｅ）　４９
３．３２２４（Ｍ九Ｃ３゜Ｈ４□ＮＯ３に対する計算値
二 ４９３．３５４４）、４０８，４０２゜３８＜５，３１
８．９１゜ （ｍ、２Ｈ入４．１５　（ｍ、　ＣＨ）。

５．６０　（ｂｔ、　Ｊ　＝　６Ｈ２，ＯＨ）。

６．７９　（ｍ、　Ａｒ、　２Ｈ）、　７６０　（ａ。

Ｊ＝８Ｈｚ、　Ａｒ、　Ｈ）。

ＩＲ（ＣＨＣｚ３）　３５９５　、３４２０　。

１５９８．１４９９０−１゜ ＨＲＭＳ（ｍ／ｅ）　４０３．３０７２　（Ｍ＋。

Ｃ２５Ｈ４１ＮＯ３に対する計算値＝ ４０３．３０７６）、３８７，３２４゜実施例　１６゜ 実施例５の方法により、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピオ
ニル）−シス−２−［４−（１，１−ジメチルヘフチル
）−２−ヒドロキシフェニル’：］−４−ピペリジツー
ル５９３ｍｙ（１，５１ミリモル）を水素化リチウムア
ルミニウム１５２■（４，０１１モル）テ還元シテ、３
５＋８ｍｇ（７０％）の表題化合物を油として得る。

ＰＭＲ（ｃＤｃｚ３）ｐｐ呟デルタ）　：　１．２４　
（ｓ、　ｇｅｍ　−ＣＨ５）。

３．０４．６（ｍ）、　６．７５（ｓ、Ａｒ、３Ｈ）。

ＩＲ（ＣＨＣｚ３）３５９２．５４６２，１６２２，１
６０５゜１５７３ｒｒｎ−１゜ ＨＲＭＳ（ｉｎ／ｅ）　３７７．２９３３　（Ｍ＋、　
Ｃ２３Ｈ３９Ｎｏ３Ｖｃ対する計算値：　３７７．２９
２０）、３３２，３１４，２７１゜１６１．１５８．８
８゜ 実施例　１Ｚ 実施例１４、Ａの方法を用いて、シス−２−［２−〈ン
ジルオキシー’ｌ（１，１−ジメチルへブチル）フェニ
ルクー４−ピペリジツール１．８１２（４，４２ミリモ
ル）、蟻酸２０６Ｆｒｑ（４，４８ミリモル）およびジ
シクロへキシルカルボジイミド１．０４Ｆ（５，０４ミ
リモル）から相当するホルムアミド１．３２．ｆ（７０
％）を得る。

融点１１９．５−１２２．５°Ｃ（メタノールから再結
晶）ＰＭＲ（ＣＤＣ；ｚ３）ｐｐｍ（デルタ）　：　０
．８２　（ｍ、　ＣＨ３）。

１．２３　（ｓ、　ｇｅｍ　−ＣＨ３）　、　５．０２
　（ａ、　０ＣＨ２）、　６．８８　（ｍ＋Ａｒ、　２
Ｈ）、　７．２５（ｍ、　Ａｒ、　６Ｈ）、　７．５８
（ｓ、　ＣＨＯ）。

：ｃＲ（ｃＨｃｔ３）３６８７，３５８６．３４２６，
１６４８゜１６１１　、１５７１　、１４９４ｃｙ−−
１ｏ′ＨＲＭＳ　（ｍ／ｅ）　４３７．２９３５　（Ｍ
＋、　Ｃ２８Ｈ３９Ｎｏ３に対する計算値：　４３７．
２９２０）、４０８，３４７，９１゜Ｂ・５％炭素上パ
ラジウム（５０％湿潤）８６０〜を用いるへの生成物上
６１り（２，９９ミ！７モル）の脱ベンジル化により、
表題化合物７５２■（７２％）を得る。

融点１４９−１５０℃（メタノール−水から再結１、晶
）ＰＭＲ（ＣＤＣｌ２）ｐｐｍ（デルタ）　：　ｏ、ｓ
　Ｏ（ｍ、　ＣＨ３）　。

１．２５　（ｓ、　ｇｅｍ−ＣＨ３）、　６．７５　（
ｍ、　Ａｒ、　２Ｈ）、　Ｚｌ　０（ｄ、　Ｊ＝３Ｈ７
，Ａｒ、　Ｈ）、　７．４９　（ｓ、　ＣＨＯ）。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣ１３）　５５９３．３２５０．１６４４
．１５８５ｃｍ−’　。

ＨＲＭＳ　（ｍ／ｅ）３４７．２４１５　（Ｍ＋、　Ｃ
２，Ｈ３３Ｎｏ３に対する計算値：　３４７．２４５２
）、３４６，３３０，２６２゜１６１゜ 分析： Ｃ２１Ｈ３３ＮＯ３に対する計算値：　Ｃ，７２，６０
；　Ｈ，９，５７；Ｎ、４．０３ 実測値：　Ｇ、　７２．３８　；　Ｈ，９，２４；Ｎ、
　３．９５゜ 実施例　１８゜ テトラヒドロ７ラン７０−中のシス−２−１１４−（１
，１−ジメチルへブチル）−２−ヒドロキシフェニル〕
−４−ピペリジツール７６０■（２，３８ミリモル）塩
化プロピノイル９７０■（１１ミリモル）および炭酸カ
リウム２．０７Ｆ（１５ミリモル）を用いて、実施例１
０の方法を（り返すと、４３０ｑ（１％）の表題化合物
が油として得られる。

ＰＭＲ（ＣＤＣ４３）　　　（デ”り）　”　０．８２
　（ｍ、ＣＨ３）。

９９ｍ １．２２　（ｓ、　ｇｅｍ−ＣＨ３）ｅ　３．１１　（
ｓ、　０Ｈ）ｙ　５．６５　（ｂｔ。

Ｊ＝６Ｈ２，ＯＨ）、　６．８０　（ｍ、　Ａｒ、　２
Ｈ）、　７．６０　（ｄ、　Ｊ＝　８Ｈ２，Ａｒ、　Ｈ
）。

ＩＲ（ＣＨＣＬ３）３５９５．３２９６，３２００．２
１１０゜１６２１、１６０２．１５００ｍ−’。

ＨＲＭＳ　（ｒｙｅ）３７１．２４９５　（Ｍ＋、Ｃ２
３Ｈ３３Ｎｏ３に対する計算値：　３７１．２４５２）
、３５４，２８７，２８６゜２３３．１９９，１８７，
１６１゜ 実施例　１９ シス−２−［４，−（１，１−ジメチルヘプチル）−２
−ヒドロキシフェニル）−４−ビイリシノール３２１’
ｆ（１，０１ミリモル）、臭化プロピニル８２ミクロリ
ツトル（１，０（Ｓミリモル）および炭酸カリウム２９
２■（２，１２ミリモル）に実施例１ｏの方法を用いる
と、２０５〜（５７％）の表題化合物が油として得られ
る。

ＰＭＲ（ＣＤＣ４３）　　　（デルタ）　：　０．８２
　（ｍ、　ＣＨ３）。

９９ｍ １．２５　（ｓ、　ｇｅｍ−ＣＨ３）、　２．２２　（
ｔ、　Ｊ、＝、＝２Ｈｚ、’ＯＨ）。

３．３５　（ｄ、　Ｊ　＝２Ｈｚ、　２Ｈ）、　６．７
８　（Ａｒ、　６Ｈ）−ＩＲ（ＣＨＣＬ３）３５９５，
３３０３，１６２７．１５７６゜１５０２、、−ｍ−’
。

ＨＲＭＳ　（ｍ／ｅ）　３５７．２６８２　（Ｍ十、　
　Ｃ２３Ｈ３ｓＮｏ２に対′１−ル計算値：　３５７．
２６５９）、’３４０，３１８，２３３゜１６８゜ 実施例　２０゜ 一般的な塩酸付加塩の形成 １またはそれ以上の塩基性窒素含有基を有する適当な式
１ｆ）の遊離塩基のエーテル溶液に、モル過剰の無水塩
化水素を通し、生ずる沈殿を分離して、適当な溶媒、例
えばメタノール−エーテル、から再結晶させる。

同様にして、式（Ｉ）の遊離塩基はその相当する臭化水
素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、酢酸塩、酪酸塩、ク
エン酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、７マル酸塩、リ
ンゴ酸塩１．グリコール酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、
サリチル酸塩、スルホサリチル酸塩、こけ（酸塩、パモ
イン酸塩および酒石酸塩に変えられる。

実施例　２１゜ Ｎ−ブチリル−シス−２−［：４−（１，１−ジメチル
ヘプチル）−２−ヒドロキシフェニル）−４−ビイリシ
ノール、１００ｍｑをでん粉９００■と均質に混合し、
細か（粉砕する。そのあと、この混合物を各カプセルが
１０■の薬剤と９０〜のでん粉とを含有するように、入
れ予成のゼラチンカプセルに詰める。

実施例　２２、 錠剤の基剤を、以下に挙げる成分を混合することにより
製造する： 蔗糖　　　　８０．３部 タピオカでん粉　　　　　　１３．２部ステアリン酸マ
グネシウム　　６，５部Ｎ−エトキシカルボニル−シス
−２−（４−（１，１−ジメチルへブチル）−２−ヒド
ロキシフェニル〕−４−ビーリシノールをこの基剤に混
ぜて、薬剤０．１．０．５．１．５．１０および２５ｍ
ｇを含有する錠剤を製造する。

実施例　２６゜ １−あたり薬剤０．０５．０．１．０．５．１．５およ
び１０〜を有する懸濁液を製造するに十分な量の薬剤を
、０．５％のメチルセルロースに加えることによって、
Ｎ−ｎ−＜ンタノイルーシスー２−〔４−＜　１．１−
ｖメチルヘプチル）−２−ヒドロキシフェニルツー４−
ピーｅ　Ｉ）シノール塩酸塩の懸濁液を製造する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ）式 の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩。 〔式中、Ｒ１はＨ，＜ンジル基、ベンゾイル基、ホルミ
   ル基、（Ｃ２−Ｃ７）アルカノイル基またはＧ。 （ＯＨ２）ｐ−ＮＲ４Ｒ５（ここでｐは０または１−４
   であり、Ｒ４およびＲ５は各々Ｈまたは（Ｃｔ−０４）
   アルキル基であるかまたはそれらが結合している窒素原
   子と一緒になってピペリジノ基、ピロロ基、ピロリジノ
   基、モルホリノ基またはＮ−（（Ｃニー０４）アルキル
   〕ピ投うジノ基を形成する）であり；Ｒ２はＨ１ホルミ
   ル基、（ｃｌ−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アル
   ケニル基、（Ｃ’２−０６）アルキニル基、（Ｃ２−Ｃ
   ７）ヒドロキシアルキル基、（Ｃ２−Ｃ７）アルキルカ
   ルボニル基、（Ｃ３−Ｃ７）アルケニルカルボ＝＋Ｌ　
   　（Ｃ３−Ｃ７）アルキニルカルボニル基、（Ｃ１−０
   ６）−ｙルキルスルホニルＭ、（Ｃ２−Ｃ７）アルコキ
   シカルボニル基、マたは（Ｃ２−Ｃ７）ヒドロキシアル
   キルカルボニル基であり； Ｒ３は２つの水素原子、カルボニル酸素原子、ＯＨ ４！Ｉ″　　または−〇であり； ′・ＨＯＨ ７は（Ｃ１−Ｃ１３）アルキレン基または−（ａｌに１
   　）ｍ−Ｏ−（ａｌＫｚ）ｎ−（ここで（ａｉｌ）およ
   び（ａｌＫｚ）は各々（Ｃ１”１３）アルキレン基であ
   る）であるが、但しくａｌに１）プラス（ａｌＫｚ）中
   の炭素原子の合計は１３以下であり、ｍおよびｎは各々
   Ｏまたは１であり、そして Ｗは水素、ピリジル基またはＷ１Ｃ６Ｈ４（ここでＷｌ
   はＨ，ＦまたはＣｔである）である。〕２）Ｒ３が４０
   Ｈまえ、よ／Ｈ移り、Ｒ１がオＩＨパ・ＯＨ 素であって、Ｚがアルキレン基である、特許請求の範囲
   第１項に記載の化合物。 ３）Ｒ２が上記のアルキル基、アルケニル基、アルキニ
   ル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基
   またはアルキルスルホニル基である、特許請求の範囲第
   ２項に記載の化合物。 ４）　　ＺがＣ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）６であり、Ｗが
   水素である、特許請求の範囲第６項に記載の化合物。 ５）　　Ｒ２カｎ−フロビル基、２−プロイニル基、２
   −フロビニル基、（Ｃ２，−Ｃ５）アルキルカルボニル
   基または（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシカルボニル基である
   、特許請求の範囲第４項に記載の化合物。 ６）　　Ｎ−ブチリルシス−２−［４−（１，１−ジメ
   チルヘプチル）−２−ヒト９０キシフエニル）−４〜ピ
   ハリシノール、またはＮ−エトキシカルボニルシス−２
   −［４−（１，１−ジメチルヘプチル）−２−ヒト９０
   −＋シンエニル〕−４−ピ（リシノールでアル特許請求
   の範囲第５項記載の化合物。 ７）式 （式中Ｒ２はＣＯＯＣＨ３またはＣＯＯＣＨ３である）
   の特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ８）　　Ｎ−エトキシカルボニル２−〔２−ベンジルオ
   キシ−４−（１，１−ジメチルへブチル）フェニルツー
   ４−ビイリジノンである特許請求の範囲第７項に記載の
   化合物。 ［中、　Ｒ工はＨ、ベンジル基、ベンゾイル基、ホルミ
   ル基、（０２−０７）アルカノイル基またはＧ。 （ＯＨ２）ｐ−ＮＲ４Ｒ５（ココ−ｃ−ｐ　ハｏまた＋
   ’１ｌ−４であり、Ｒ４およびＲ５は各々Ｈまたは（Ｃ
   １−０４）アルキル基であるかまたはそれらが結合して
   いる窒素原子と一緒になってピイリ・ジノ基、ピロロ基
   、ピロリジノ基、モルホリノ基またはＮ−１：（Ｃニー
   ｃ４）アルキルコピはラジノ基を形成する）であり；Ｒ
   ２はＨ、＊　／ｌ／　ミル基、（ｃ、−Ｃ６）　７Ａｙ
   キル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ６）
   アルキニル基、（Ｃｚ−０７）　ヒ）”ｏキシアルキル
   基、（Ｃ２−Ｃ７）アルキルカルボニルＳ、（Ｃ３−Ｃ
   ７）アルケニルカルボニル基、（Ｃ３−０７）アルキニ
   ルカルボニル基、（ｃｌ−Ｃ６）アルキルスルホニル基
   、（Ｃ１ｚ−０７）　フルコキシカルポこル基、または
   （０２−０７）ヒドロキシアルキルカルボニル基であり
   ； Ｒ３は２つの水素原子、カルボニル酸素原子、＜０Ｈま
   たはイ１であり； ’Ｈ’ＯＨ ２は（Ｃ１−Ｃ’１３　）　ｙ＋キｖ　ｙ基または−（
   ａ　ＩＫｌ　）ｍ−Ｏ−（ａｌＫｚ）ｎ−（ここで（ａ
   ］Ｊ（１）および（ａｘＫ２　）は各々（Ｇｔ　−０１
   ３’）アルキレン基である）であるが、但しく　ａ、Ｉ
   ＩＣ１）プラス（ａｌＫｚ　）中の炭素原子の合計は１
   ６以下であり、ｍおよびｎは各々０または１であり；そ
   して Ｗは水素、ピリジル基またはＷＩＣ６Ｈ４（ここでＷｌ
   はＨ，ＦまたはＣｔである）である。〕