CS249537B2 - Způsob výroby substituovaných hexahydropyrrolof 1,2-a] chinolinů, hexahydro-lH-pyrido [ 1,2-a ] chinolinů, hexahydrobenzo (e ]indenft a oktahydrofenanthrenů - Google Patents

Description

(54) Způsob výroby substituovaných hexahydropyrrolof 1,2-a] chinolinů, hexahydro-lH-pyrido [ 1,2-a ] chinolinů, hexahydrobenzo (e ] indenft a oktahydrofenanthrenů

Vynález popisuje způsob výroby určitých nových tricyklických sloučenin s nakondenzovaným benzenovým kruhem, zejména určitých hexahydropyrrolo[ 1,2-a] chinolinů, hexahydro-lH-pyrido [1,2-a ] chinolinů, hexahydrobenzofejindenů a oktahydrofenanthrenů odpovídajících obecnému vzorci I

OH

o tom, že stále ještě chybí prostředek použitelný k zvládnutí širokého spektra různě silných bolestí a provázený minimálními vedlejšími účinky. Nejběžněji používané činidlo — aspirin — nemá pro tišení krutých bolestí prakticky žádný význam a je známo, že má různé nežádoucí vedlejší účinky. Další, účinnější analgetika, jako d-propoxyfen, kodein a morfin, jsou návyková. Potřeba zlepšených a účinných analgetik je tedy evidentní.

V americkém patentovém spisu č. 4 188 495 jsou popsány analgeticky účinné 1,9-dihydroxyoktahydrofenanthreny, 1-hydroxyoktahydrofenanthren-9-ony a jejich deriváty, které se připravují z meziproduktů obecného vzorce jejich acetátů a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, kteréžto látky jsou užitečné jako činidla působící na centrální nervový systém, zejména jako analgetika a antiemetika použitelná u savců, včetně lidí.

Přesto, že je neustále k dispozici řada analgetických činidel, pokračuje hledání a výzkum nových lepších činidel, což svědčí

ve kterém

M_a znamená skupinu CH2,

R_a a R_b představují určité alkylové a aralkylové skupiny a

R_c a Z_a mají významy uvedené dále pro Rí.5, resp. Zi.

V americkém patentovém spisu č. 4 260 764 jsou popsány sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce, v němž M_a znamená skupinu NRd, kde R_d představuje atom vodíku nebo určité alkylové, aralkylové, karboxysubstituované alkylové nebo acylové skupiny a R_a, Rb, R_c a Z_a mají shora uvedený význam.

V naší související americké přihlášce vynálezu jsou popsány různé substituované dodekahydrotrifenyleny, dekahydro-lH-cyklopenta [ 1 ] f enanthreny, dekahydro-lH-pyridol [ 1,2-f ] fenanthridiny a dekahydropyrrolo [ 1,2-f ]f enanthridiny vykazující účinnost na centrální nervový systém.

Nomenklatura používaná v tomto textu je založena na IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, Rigaudy a Klesney, vydání z roku 1979, Permangon Press, New York, včetně používání symbolů R a S k označení absolutní stereochemické konfigurace a symbolů R* a S* k označení relativní stereochemické konfigurace. Přerušované a zesílené čáry v některých vzorcích obecně označují relativní stereochemickou konfiguraci, pokud není v textu uvedeno jinak.

Nyní bylo zjištěno, že určité hexahydropyrrolo [ 1,2-a ] chinoliny, hexahydro-lH-pyrido [ 1,2-a] chinoliny, hexahydrobenzo [ e ] indeny a oktahydrofenanthreny jsou použitelné u savců jako trankvilizační činidla, antikonvulsiva, diuretika, antidiarheální činidla, antitusika a jako činidla k léčbě glukomu.

Zmíněné látky jsou u savců, včetně lidí, zvláš účinné jako analgetika a jako činidla k léčbě a prevenci emesis a nausey, zejména vyvolaných aplikaci antineoplastických léčiv. Tyto sloučeniny podle vynálezu, které nejsou narkotiky a nejsou návykové, odpovídají obecnému vzorci I

OH

a zahrnují i určité estery, jmenovitě acetáty, a farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.

Zvlášť výhodným zbytkem ve významu symbolu Zl je 5-fenyl-2S-pentyloxyskupina, tj. skupina vzorce VII

H

CH, (VID

Zvlášť výhodnými sloučeninami obecného vzorce I, ve kterém M znamená dusík, jsou látky s absolutní nebo relativní stereochemickou konfigurací uvedenou v následujícím obecném vzorci V

Zvlášť výhodnými sloučeninami obecného vzorce I, ve kterém M znamená skupinu CH, jsou látky s absolutní nebo relativní stereochemickou konfigurací uvedenou v následujícím obecném vzorci VI

OH

Kruhové systémy a číslování používané v případě sloučenin podle vynálezu v tomto textu je následující:

ve kterém pyrrolo [ 1,2-a ] chinolin t je číslo o hodnotě 1 nebo 2,

M znamená skupinu CH nebo dusík a Zi představuje 5-fenyl-2-pentyloxyskupinu,

, ií íLk^b 9 pyridol ( 1,2-a] chinolin benzo[e]inden

Sloučeniny obecných vzorců V a VI se tedy pojmenovávají následovně:

V, t = 1 : l,2,3,3aS,4,5R-hexahydro-5-(2-hydroxyethyl )-6-( hydroxy) -8- (substituent Zi)pyrrolo [ 1,2-a ] chinolln,

V, t = 2 : 2,3,4,4aS,5,6R-hexahydro-6-(2-hydroxyethyl )-7-( hydroxy) -9- (substituent Zi) -ΙΗ-pyridol [ 1,2-a ] chinolin,

VI, t = 1 : 2,3,3aS,4,5,9bR-hexahydro-5-(2-hydroxyethyl )-6-( hydroxy )-8-( substituent Zi)-lH-benzo[e]inden a

VI, t = 2 : 1,2,3,4,4aS,5,6,lObR-oktahydro-6- (2-hydroxyethyl )-7-( hydroxy) -9- (substituent Zijfenanthren.

Farmaceuticky upotřebitelnými adičními solemi s kyselinami se míní adiční soli vytvořené ze sloučenin obecného vzorce I obsahujících jako zbytek M bazický dusíkový atom a farmaceuticky upotřebitelných kyselin. Jako příklady takovýchto kyselin lze uvést:

kyselinu octovou, kyselinu benzoovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu citrónovou, kyselinu sulfosalicylovou, kyselinu vinnou, kyselinu glykolovou, kyselinu malónovou, kyselinu maleinovou, kyselinu fumarovou, kyselinu jablečnou, kyselinu 2-hydroxy-3-naftoovou, kyselinu pamovou, kyselinu salicylovou, kyselinu ftalovou, kyselinu jantarovou, kyselinu glukonovou, kyselinu mandlovou, kyselinu mléčnou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu dusičnou a kyselinu methansulfonovou.

Sloučeniny shora uvedených obecných vzorců I, V a VI obsahují centra asymetrie na uhlíků tvořících spolu se zbytkem M spojení kruhů, na uhlíku nesoucím skupinu — (CH2)2OH a ve zbytku M představujícím skupinu CH.

Další centrum asymetrie se vyskytuje v substituentu Zi. Vynález zahrnuje racemáty obecného vzorce I, směsi diastereomerů, čisté enantiomery a diastereomery. Použitelnost racemických směsí, směsí diastereomerů, jakož i čistých enantiomerů a diastereomerů je určena níže popsanými biologickými zkouškami.

Jak již bylo řečeno výše, jsou sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu zvlášť užitečné jako analgetika a jako antinauseální činidla pro aplikaci savcům, včetně lidí.

Výchozí látky obecného vzorce II, ve kterém Ri6 a Ri7 znamenají atomy vodíku, lze rovněž individuálně znázornit níže uvedenými vzorci III, XI a XII. Způsoby, které je možno použít k přípravě výchozích látek obecných vzorců III, XI a XII, a k jejich konverzi na terapeuticky účinné sloučeniny obecného vzorce I, jsou znázorněny v následujícím reakčním schématu A, v němž R4 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, Ri5 představuje atom vodíku nebo benzylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam.

Schéma A

9^rís χχ, X^coow i¹ J Γ

L—ÍCHJ, (Vlil) ^zi

llch_zcoor₄ (IX)

HO CH.COO^ v f

X X/ >,>.

j 1' J >r i

......(ChU,.

f /?'/

z._t

CHCOOR,

0*15 '''M

CHfOOR*

OR, i ^1S j'' -(¾ (X)

C7

L-tHA IXI) x>

Ss

CH..COOR, I ‘OH u

,Χ'· ?

......^řC%

On n

(I)

Enantiomerní nebo racemické výchozí látky obecného vzorce VIII, kde t, M, Ris a Zi mají shora uvedený význam a Ris představuje s výhodou benzylovou skupinu, se cyklizují za dehydratačních podmínek na odpovídající tricyklické ketony obecného vzorce IX.

V souhlase s typickým provedením této reakce se postupuje tak, že se na sloučeninu obecného vzorce VIII působí při teplotě zhruba od 0 do 100 °C směsí kyseliny octové a acetanhydridu nebo směsí kyseliny trifluoroctové a trifluoracetanhydridu v molárním nadbytku až do prakticky úplného ukončení reakce, což obvykle trvá od několika málo minut do několika hodin. Těkavé složky se pak odpaří za sníženého tlaku, produkt se izoluje standardními extrakčními postupy a popřípadě se vyčistí krystalizaci nebo chromatograficky.

Ve druhém stupni tohoto sledu reakcí se keton obecného vzorce IX nechá za podmínek Reformatského reakce reagovat s a-halogenesterem v přítomnosti kovového zinku, s výhodou však s esterem lithioctové kyseliny vzorce L1CH2COOR4, kde R4 má shora uvedený význam. Rozsáhlou diskusi Reformatského reakce lze nalézt například v publikaci Rathke, Organic Reactions, 22, 423 až 460 (1975).

K výrobě meziproduktů obecného vzorce IV používaná výhodná lithiovaná činidla vzorce LÍCH2COOR4 lze připravit libovolnou z několika metod známých v tomto oboru [viz například Fieser, „Reagents for Organic

Chemistry“, Wiley-Interscience, New York, sv. 3 (1972)].

Výhodný postup, který je zde uveden jako příklad, spočívá v reakci lithium-dialkylamidu s esterem kyseliny octové v inertním rozpouštědle. Zvlášť výhodným lithium-diaikylamidem je lithium-dicyklohexylamid. Posledně zmíněná sloučenina se připraví například z ekvimolárních množství n-butyllithia a dicyklohexylaminu v inertním rozpouštědle.

V souhlasu s typickým provedením této reakce se postupuje tak, že se tato dvě činidla uvedou za bezvodých podmínek do styku v inertní atmosféře, například pod dusíkem, při teplotě —80 až —70 -C v inertním rozpouštědle a k vzniklé suspenzi se přidá ekvimolární množství činidla obecného vzorce CH3COOR4, a to při stejné teplotě.

Výsledný lithioderivát vzorce LÍCH2COOR4 se pak ihned podrobí reakci s intermediárním ketonem obecného vzorce IX v inertním rozpouštědlo. Zvlášť výhodným lithium-dial—80 do —70 °C. Reakce je obvykle ukončena zhruba za 1 až 10 hodin. K rozkladu lithiové soli žádaného produktu se k reakční směsi přidá ekvivalentní množství slabé kyseliny, například kyseliny octové. Produkt se izoluje standardními metodami a popřípadě se vyčistí, jak je uvedeno výše.

Jako příklady použitelných inertních rozpouštědel lze s výhodou uvést rozpouštědla jmenovaná výše v souvislosti s reakcí prováděnou za použití halogenesterového činidla.

5,5- (nebo 6,6 )hydroxy-CH2COOR4-disubstituované sloučeniny obecného vzorce IV, získané shora popsaným způsobem, se pak podrobí hvdrogenolýze a odštěpení benzyl 0vých skupin chránících hydroxylovou funkci (R15) za vzniku sloučenin obecných vzorců X a XI nebo jejich směsi. Hydroyenolýza slo”čenin obecného vzorce IV se běžně provádí působením vodíku v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu.

Jako příklady použitelných ušlechtilých kovů je možno uvést nikl, paládium, platinu a rhodium. Katalyzátor se běžně používá v katalytickém množství, například v množství zhruba od 0.01 do 10 % hmot., s výhodou od 0,1 do 2,5 % hmot., vztaženo na sloučeninu vzorce IV.

Často je účelné suspendovat katalyzátor na inertním nosiči, přičemž zvlášť výhodným katalyzátorem je paládium na inertním nosiči, jako na uhlí.

Jedna z vhodných metod pro provedení této transformace spočívá v míchání nebo třepání roztoku sloučeniny vzorce IV ve vodíkové atmosféře v přítomnosti některého z výše uvedených katalyzátorů na bázi ušlechtilého kovu. Vhodnými rozpouštědly pro tuto hydrouenolytickou reakci jsou ta rozpouštědla, která v podstatě rozpustí výchozí látku obecného vzorce IV. sama však nepodléhají hydrogenaci nebo hydrogenolýze.

Jako příklady takovýchto rozpouštědel se uvádějí nižší alkanoly, jako:

methanol, ethanol a isopropanol;

ethery, jako:

diethylether, tetrahydrofuran, dioxan a

1,2-dimethoxyethan;

estery o nízké molekulové hmotnosti, jako:

ethylacetát a butylacetát;

terciární amidy, jako:

N,N-dimethylformamid,

Ν,Ν-dimethylacetamid a

N-methylpyrrolidon, a jejich směsi.

Uvádění plynného vodíku do reakčního prostředí se obvykle zabezpečuje tak, že se reakce provádí v uzavřené nádobě obsahující sloučeninu obecného vzorce IV, rozpouštědlo, katalyzátor a vodík. Tlak uvnitř reakční nádoby se může pohybovat zhruba od 0,1 do 10 MPa.

Výhodné tlakové rozmezí v případě, že atmosféra uvnitř reakční nádoby je tvořena v podstatě čistým vodíkem, se pohybuje zhruba od 0,2 do 5 MPa. Hydrogenolýza se obecně provádí při teplotě zhruba od 0 do 60 °C, s výhodou zhruba od 25 do 50 °C. Pracuje-li se za výhodných teplot a tlaků, je hydrogenolýza ukončena za několik málo hodin, například zhruba za 2 až 24 hodin.

Produkt se pak izoluje standardními metodami známými v daném oboru, například filtrací, jíž se odstraní katalyzátor, a odpařením rozpouštědla nebo roztřepáním mezi vodu a rozpouštědlo nemísitelné s vodou, a odpařením vysušeného extraktu.

Pokud výchozí sloučenina při hydrogenolýze je látka obecného vzorce IV, v němž R15 znamená atom vodíku nebo benzylovou skupinu, je výsledným produktem obvykle směs odpovídající karboxylové kyseliny nebo esteru obecného vzorce XII a laktonu obecného vzorce III vznikajícího eliminací elementů R4OH ze sloučeniny obecného vzorce XII, XI nebo X, kde R15 představuje atom vodíku. Takto získanou směs je možno použít jako takovou nebo ji lze rozdělit známými metodami, například krystalizaci nebo/a chromatografií na silikagelu.

Produkty obecných vzorců XII a III, jakož i jejich směsi, jsou užitečnými meziprodukty pro výrobu odpovídajících hydroxysloučenin obecného vzorce I pomocí známých redukčních činidel, například hydridů, jako lithiumaluminiumhydridu nebo lithiumborohydridu, boranu, aluminiumhydridu a lithiumtriethylborohydridu, nebo pomocí ka249537 talytlcké hydrogenace v přítomnosti katalyzátorů na bázi šlechtilých kovů. Tato redukce je vlastním předmětem vynálezu.

Výhodnými redukčními činidly jsou shora uvedené hydridy, přičemž s přihlédnutím k účinnosti a ceně je zvlášť výhodný lithiumaluminiumhydrid. Redukce se provádí za bezvodých podmínek a v přítomnosti vhodného inertního rozpouštědla, například ethyletheru, tetrahydrofuranu, 1,2-dlmethoxyethanu nebo diethylenglykol-dimethyletheru.

Obvykle se postupuje tak, že se roztok sloučeniny obecného vzorce XII, laktonu obecného vzorce III nebo směsi těchto sloučenin v některém z výše uvedených inertních rozpouštědel přidá k roztoku zhruba ekvimolárního množství hydridu, například lithiumaluminiumhydridu, v témže rozpouštědle a směs se nechá reagovat při teplotě zhruba od —50 do 50 °C, s výhodou zhruba od 0 do 30 °C. Za těchto podmínek je redukce prakticky úplně ukončena asi za 2 až 24 hodiny.

Nadbytek redukčního činidla se pak zruší, například opatrným přidáním vlhkého rozpouštědla nebo ethylacetátu a produkt se izoluje známým způsobem, například promytím reakční směsi vodou a odpařením vysušené organické fáze. Čištění produktu, je-li žádoucí, se provádí například překrystalováním nebo sloupcovou chromatografií.

Následující reakční schéma B popisuje způsob výroby 5-(2-hydroxyethyl)hexahydropyrrolo[ 1,2-a jchinolinových a 6-(2-hydroxyethyl) hexahydropyrido [ 1,2-a ] chinolinových sloučenin obecných vzorců XXIII až XXV a jejich konverzi na sloučeniny obecného vzorce I, v němž M znamená atom dusíku. V tomto schématu znamená Et ethylovou skupinu.

Schéma Β

(yixj ^ÍXX5

(x X IV)

(XXIII) — (XXV)-----► (I, M =N)

V zahajovacím reakčním stupni tohoto sledu reakcí se diester 3-oxoadipové kyseliny nebo diester 3-oxopimelové kyseliny, obecného vzorce XVI, připravený reakcí poloesterchloridu kyseliny jantarové nebo glutarové s ethyl-lithioacetátem v přítomnosti kondenzačního činidla, například dicyklohexylkarbodiimidu, nechá za hydrogenečních podmínek reagovat s 3-(ORis-substituováným) -5-Zi-substituováným anilinem obecného vzorce XVII.

Obvykle se postupuje tak, že se reakční složky obecných vzorců XVI a XVII uvádějí do styku zhruba v ekvimolárních množstvích v přítomnosti kyseliny octové a směs se spolu s katalytickým množstvím platiny třepe při teplotě místnosti ve vodíkové atmosféře až do ukončení redukce vzniklé Schiffovy báze. Po odstranění katalyzátoru a odpaření většiny kyseliny octové se zbytek vnese do směsi kyseliny bromovodíkové

I a kyseliny octové, vroucí pod zpětným chladičem, čímž se uskuteční cyklizace a hydrolýza na kyselinu obecného vzorce XVIII nebo ketolaktam obecného vzorce XIX.

Pokud produktem je kyselina vzorce XVIII, podrobí se další cyklizaci za dehydratačních podmínek, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce XIX. Etherové skupiny v meziproduktech obecných vzorců XVIII a XIX, vyrobených z výchozích anilinů obecného vzorce XVII, v nichž Ris znamená benzylovou skupinu nebo/a Zi znamená příslušnou alkoxyskupinu, nebo benzyloxyskupinu, se rozštěpí působením kyseliny bromovodíkové v kyselině octové, za vzniku produktů, v nichž Ris a Zi znamenají atom vodíku, resp. hydroxylovou skupinu.

V takovémto případě je obvykle výhodné vybudovat postranní řetězec ve významu symbolu Zi selektivní esterifikaci, například reakcí meziproduktu obecného vzorce XIX, v němž Ris znamená atom vodíku a Zi představuje hydroxylovou skupinu, s příslušným prekursorem postranního řetězce, odpovídajícím obecnému vzorci Z2X, kde Z2 spolu s atomem kyslíku tvoří zbytek Zi a X znamená odštěpitelnou skupinu, například chlor, brom, jod, methansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu. Výhodným zbytkem ve významu symbolu X je methansulfonyloxyskupina.

Zbývající reakční stupně k výrobě meziproduktů vzorců XXI, XXII, XXIII a XXIV se provádějí způsobem popsaným výše pro odpovídající reakční stupně v reakčním schématu A, jimiž se připravují sloučeniny vzorců IV, X, XI, XII a III. Finální stupeň, spočívající v redukci laktamdaktonu obecného vzorce XXIV, se obvykle provádí redukcí hydridem, s výhodou za použití lithiumaluminiumhydridu, metodami popsanými výše pro redukci laktonů obecného vzorce III.

Jeden z postupů použitelný pro přípravu četných výchozích látek obecného vzorce VIII, v němž M znamená skupinu CH, spočívá v prvním stupni v záhřevu cyklohexanonu nebo cyklopentanonu s vhodným Grignardovým činidlem obsahujícím substituovaný fenylový zbytek, ve výševroucím inertním rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce

ve kterém

Zi představuje methoxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo 5-fenyl-2-pentyloxyskupinu.

Kondezací s alkyl-acetátem, dehydratací a hydrolýzou intermediárního esteru se získají nenasycené kyseliny vzorců

Namísto alkyl-acetátu je možno použít ekvivalentní činidla, jako příslušný malonát, který po hydrolýze dekarboxyluje na acetát. Redukcí prvně zmíněného produktu lithiem v kapalném amoniaku se získá trans-forma substituovaných derivátů kyseliny octové, zatímco katalytickou hydrogenaci posledně zmíněného produktu za podmínek detailně popsaných výše se získá cis-forma příslušného derivátu kyseliny octové (se současnou debenzylací v případě, že Ris představuje benzylovou skupinu). Konečně pak cyklizaci, debenzylací nebo O-demethylací a alkylací v případě, že Z znamená fenoletherový derivát, se získají tricyklické ketony vzorců

O OH

resp.

O OH

t má shora uvedený význam,

Ris znamená methylovou nebo benzylovou skupinu a

4 9ϊ5 3:7 v nichž t a Zi mají shora* uvedený· význam·.

Alternativně se vhodně substituované aromatické aldehydy kondenzují s nitromethanem za vzniku trans-l-(disubst. fenylJ-2-nib roethylenů obecného vzorce

NO

v nemz

Ris má shora uvedený význam a Z? znamená methoxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo shora definovaný zbytek Zi.

Kondenzací této sloučeniny s butadienem za podmínek Diels-Alderovy reakce se získá odpovídající 4-(subst. fenylJ-5-nitrocyklohexen. Nefovou reakcí se nitrosloučcnina provede na nenasycený cyklohexanonový derivát, totiž na 6-(disubst. fenyl )-3-cyklohexen-1-on, který se hydro,genuje za použití metod detailně popsaných výše (se současným odštěpením, případně přítomné benzylové skupiny], demethyluje v případě přítomnosti methyletherového seskupení (se současnou dealkylací v případě, že Z2 znamená alkoxyderivát) a alkyluje za vzniku ketonu obecného vzorce

ve kterém

Zi má sboru uvedený význam.

Te třeba poznamenat, že při těchto alkyJačních reakcích dochází k inversi, takže například 5-fenyl-2S-pentyl-mesvlát poskytne 5-fenyl-2R-pentyloxyskupinu ve významu symbolu Zi.

Z 3,w-dihalogenkyselin a disubstituovaných anilinů se účelně připravují odpovídající tricyklické dusíkaté analogy, například podle následujícího reakčního schématu:

t, R15, Zi a Z2 mají shora uvedený význam.

P-o této reakci následuje cyklizace, debenzylace nebo demethylaoe (provázená dealkylací v případě, že Z2 znamená alkoxyderivát) a alkylace za vzniku pyrrolo/pyrido[l,2-a]chinolinonů obecného vzorce

OH

X X f ΪΙ Ί (CH.L.

Getné aniliny, aromatické halogenidy nebo aromatické aldehydy potřebné jako výchozí látky pro shora popsané syntézy jsou dostupné komerčně nebo jsou jejich přípravy popsány v literatuře. Pokud nejsou dostupné jinak, připravují se aniliny potřebné pro shora popsané reakce metodami, které uvádí Johnson v americkém patentním spisu č. 4 260 764. Tyto aniliny se postupem, který popsal Bigelow v Organic Syntheses I, str. 135 až 137 (1941), převedou na odpovídající aromatické bromidy a chloridy, a pak se podrobí reakci s hořčíkem za vzniku příslušných Grignardových činidel.

I když pro syntézu potřebných aldehydů je k dispozici řada metod, jsou tyto látky v široké míře dostupné z anilinů, které popsal Johnson ve shora citovaném patentu. Aniliny se převedou na odpovídající nitrily postupem, .který popsali Clarke a Read v

Organic Syntheses I, sír. 514 až 516 (1941] a tyto nitrily se podrobí Stephenově redukci, čímž se přímo získají aldehydy. Alternativně je možno nitrily hydrolýzovat na kyseliny, ty převést na chloridy kyselin a hydrogenovat za podmínek Rosemundovy reakce.

Chloridy kyselin lze rovněž převést na thiolestery a ty pak desulfurovat na aldehydy postupem, který popsali Wolfram a spol. v J. Am. Chem. Soc. 68, str. 1 455 až 1 546. Alternativně se aldehydy připravují z odpovídajících benzylaldehydů oxidací v dimethylsulfoxidu podle Kornblnma a spol., J. Am. Chem. Soc. 81, str. 4 113 až 4 114.

Benzylbromidy se připravují metodami, které popsali Althuis a spol. v americkém patentovém spisu č. 4 188 495. Aldehydy lze rovněž získat reakcí aromatických Grignardových činidel s ethylorthoformiátem.

Potřebný halogenid nebo mesylát, pokud není dostupný komerčně, se snadno získá z odpovídajícího alkoholu za použití standardních chemických reakcí a podmínek. Zmíněné alkoholy jsou buď dostupné, obchodně, nebo je lze připravit metodami popsanými v literatuře. Tak například primární alkoholy je možno získat redukcí aldehydů, kyselin nebo esterů hydridy, zatímco sekundární alkoholy se připravují redukcí ketonů hydridy.

Všechny druhy alkoholů lze získat hydratací olefinů nebo reakcí epoxidů s Grignardovými činidly. Dále pak četné halogenidy, vhodné pro zavádění do postranního řetězce, lze získat přímou halogenací olefinů nebo adicí halogenovodíků na olefiny.

Pokud se má získat opticky aktivní isomer některé ze sloučenin podle vynálezu, provede se rozštěpení tak, že se o sobě známým způsobem připraví diastereomerní soli opticky aktivního aminu/kyseliny s intermediární nebo finální kyselou/bázickou sloučeninou, a tyto soli se oddělí.

Alternativně se intermediární alkoholy štěpí převedením na diastereomerní estery, například na opticky aktivní aminové soli poloesterů kyseliny fialové, nebo se individuální opticky aktivní isomery vyrábějí přímo použitím opticky aktivních výchozích látek a reakčních činidel. Je výhodné provést štěpení v dřívějších reakčních stupních postupu, aby se zabránilo zpracovávání nežádoucího materiálu.

Farmaceuticky upotřebitelné adiční soli podle vynálezu se snadno připraví reakcí volné báze s příslušnou minerální nebo organickou kyselinou buď ve vodném roztoku nebo ve vhodném organickém rozpouštědle. Vzniklou sůl lze pak získat vysrážením nebo odpařením rozpouštědla. Jako farmaceuticky upotřebitelné adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami lze bez jakéhokoli omezení jmenovat soli s kyseliou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou fosforečnou, kyselinou sírovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou citrónovou, kyselinou laurylsulfonovou, kyselinou fumarovou, kyselinou štavelovou, kyselinou maleinovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou vinnou, kyselinou p-toluensulfonovou a kyselinou jantarovou.

V případě vícesytných kyselin může sůl obsahovat více než 1 mol báze na každý mol kyseliny, výhodné jsou však ty adiční soli, kteté obsahují bázi a kyselinu v molárním poměru 1 : 1. Je-li to žádoucí, lze tyto soli izolovat přímo z reakčních směsí za použití vhodně modifikovaného izolačního postupu, tedy bez izolace intermediární volné báze.

Analgetické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I a jejich acetátů se zjišťují následujícími testy.

Potlačování bolestivých křečí (svíjení) vyvolaných fenylbenzochinonem (FBCH)

Skupinám vždy pěti myší (Carwoth Farms CF-1) se subkutánně nebo orálně podá solný roztok, morfin, kodein nebo testovaná látka. Za 20 minut (v případě subkutánního podání) nebo za 50 minut (v případě orálního podání) se každé skupině zvířat intraperitoneální injekcí aplikuje fenylbenzochinon, o němž je známo, že vyvolává kontrakce abdomenu. Za 5 minut po injikaci fenylbenzochinonu se pokusné myši po dobu 5 minut pozorují k zjištění, zda u nich dochází nebo nedochází k bolestivým křečím. Zjišťuje se dávka MPEso testované látky, blokující tyto bolestivé křeče z 50 %. Svírání ocasu (krysa) (SO)

K zjišťování účinků testovaných látek na agresivní odpověď pokusných zvířat na bolestivé sevření jejich ocasu se používá modifikace postupu, který popsal Haffner v Experimentelle Prufung Schmerzstillender Mittel, Deutsch. Med. Wschr., 55, 731—732 (1929). K testu se používají samci bílých krys kmene Charles River (Sprague-Dawley) CD, o hmotnosti 50 až 60 g. Před aplikací testované látky a pak za 0,5, 1, 2 a 3 hodiny po aplikaci se kořen ocasu každé krysy sevře ozubenou svorkou. Tento úkon vyvolá jasně útočné chování a kousání směřující k místu bolesti, přičemž se zaznamenává tzv. latence odpovědi, tj. čas v sekundách, který uplyne od podnětu k útočné odpovědi. Pokud nedojde k odpovědi, odstraní se svorka za 30 sekund a jako latence odpovědi se zaznamená 30 sekund. Morfin je při tomto testu účinný při intraperitoneální aplikaci v dávce 17,8 mg/kg.

Výsledky shora uvedených testů jsou shrnuty do následující tabulky:

Testovaná látka

Tabulka I

Analgeíická účinnost

FBCH MPEso (mg/kg)*]

SO

A	0,32		—
B	0,15	•	1
C	0,11		< 1,0
D	0,67		6,3
E	0,16		—
F	0,28		—
	0,76	(p. o.)	j—

Legenda:

*) všechny sloučeniny podávány subkutánne s výjimkou označeného případu aplikace, orální (p. o.)

K testu byly použity následující sloučeni-ny podle vynálezu:

Sloučenina	t	B	Ri	Rld
Μ N
A	1	«-CH2CH2OH	H	/S-.CH3
B	1	P-CH2CH2OH	CH3CO	~ CH3
C	1	/3-CH2CH2OCOGH3	CH3CO	a-CH3
D	1	/J-CH2CH2OCOCH3	CH3CO	/S-CH3.
E	2	/J-CH2CH2OH	H	~ GH3,
M = CH
F	2	ÍÍ-CH2CH2OH	H	~.CH3;·
Příprava sloučenin	A, C,	D, E a F je po- tým a ether	se odpaří ve	vakuu. Získá se

psána níže v příkladech provedení. Sloučenina B byla připravena následujícím postupem:

Ve 25 ml bezvodého tetrahydrofuranu se za bezvodých podmínek v dusíkové atmosféře rozpustí 1,06 g (2,15 mmolu) dl-6-acetoxy-5-ethoxykarbonylmethyl-8- (5denyl-2-pentylůxyj-3,3 a S, 4,4-tetrahydro(2H)-pyrrolo[l,2-a]chinolin-l-onu (diastereomer A) a roztok se přikape ke směsi 0,489 g (12,9 mmol) lithiumaluminiumhydridu ve 30 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 45 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se vylije do směsi 300 ml 5 % (hmotnost,/objem) vodné kyseliny octové a 600'ml ethyletberu, ochlazené na 0 °C. Směs se 10 minut míchá, vzniklá emulze se zfiltruje, etherická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje 500 ml ethyletberu. Spojené’ ethe^ rické vrstvy se promyjí třikrát vždy 150 ml nasyceného roztoku hydrogěnuhličitanu sodného a dvakrát vždy 150 mT roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečna1,2 g oranžového oleje, který se vyjme 50 ml methylenchloridu. Roztok se pod dusíkem ochladí na .—5 °C a přidá se k němu.0,329. mililitru (2,37 mmolu) triethylaminu, 0,289 g (2,37 mmol) 4-dimethylaminopyridinu a 0,203 ml (2,15 mmolu) acetanhydridu. Výsledná směs se 30 minut míchá při teplotě 0 až 3 °C a pak se vylije do 60 ml vody. Vrstvy se oddělí, vodná, fáze se extrahuje 60 ml methylenchloridu, extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogěnuhličitanu sodného a roztokem chloridu, sodného, vysuší se síranem hořečnatým.a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Olejovitý zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu, za použití směsi toluenu a ethylethe.ru (7 : : 3) jako elučního činidla.,Získá se 374 mg materiálu, který se znovu chromatografuje na 35 g, silikagelu za použití, směsi toluenu a ethyletheru (8:2) jako elučního činidla. Získá se 181,6 mg žádané volné, báze, která se rozpustí, v ethyletheru a ethylacetátovým roztokem bezvodého chlorovo249537 díku se převede na dl-6-acetoxy-5R-(2-hydroxyethylj -8- (5-fenyl-2-pentyloxy j -l,2,3,aS,4,5-hexahydropyrr olo [ 1,2-a ] -chinolin-hydrochlorid.

Analýza: pro C27H35O1N . HCl. 0,5 H2O vypočteno:

67,29 % C, 7,68 % H, 2,91 % N; nalezeno:

67,43 % C, 7,74 % H, 2,91 % N.

Dávkování při použití sloučenin podle vynálezu jako analgetlk, které bude pro toho kterého pacienta nej vhodnější, stanoví 0šetřující lékař, přičemž toto dávkování se bude měnit v závislosti na věku pacienta, jeho hmotnosti a odezvě na léčivo, jakož i na způsobu podání. Obecně se však počáteč ní analgetické dávky u dospělců budou pohybovat od 0,01 do 500 mg denně, přičemž tuto celkovou dávku je možno podat jednorázově nebo v několika dílčích dávkách. V mnoha případech není nutno překročit denní dávku 100 mg. Vhodné rozmezí dávek při orálním podání se pohybuje zhruba od 0,01 do 300 mg/den, s výhodou zhruba od 0,10 do 50 mg/den. Vhodné rozmezí dávek při parenterální aplikaci se pohybuje zhruba od 0,01 do 100 mg/den, výhodně pak zhruba od 0,01 do 20 mg/den.

Vzhledem k schopnosti sloučenin podle vynálezu snižovat nitrooční tlak se předpokládá jejich použití k léčbě glaukomu. Účinky látek podle vynálezu na nitrooční tlak se zjišťují testy na psech. Testovaná látka se do oka psa zavede ve formě roztoku nebo se aplikuje systemicky v různých časech, načež se oko pokusného zvířete anestetizuje 2 kapkami 0,5 % tetrakain-hydrochloridu. Za několik minut po této lokální anestesii se pomocí mechanického tonometru (Schiotsj zjistí intraokulární tlak a po aplikaci fluoresceinového barviva se pak intraokulární tlak zjistí znovu za použití ručního tonometru (Holbergj. Testovaná látka se účelně používá v roztoku, jako v roztoku o následujícím složení:

mg testované látky,

0,05 ml ethanolu, mg povrchově aktivního činidla Tween 80 (polyoxyalkylenderivát sorbitan-monooleátuj a solný roztok (doplnit do 1 ml], nebo v koncentrovanějším roztoku, v němž jsou jednotlivé složky přítomny v množstvích 10 mg, 0,10 ml. 100 mg a 1 ml.

Alternativně se sloučeniny podle vynálezu testují co do schopnosti snižovat nitrooční tlak u normálních králíků podle metody, kterou popsali Elsohly a spol., J. Clin. Pharmacol. 21, str. 472S až 478S (1981). V humánní medicíně se účinné látky používají v dávkách od 0 01 mg/kg do 10 mg/kg.

Účinnost látek podle vynálezu jako diuretických činidel se zjišťuje postupem, který popsali Lipschitz a spol. v J. Pharmacol., 79, 97 (1943), při němž se jako pokusná zvířata používají krysy. Dávkování při tomto použití je stejné jako dávkování uvedené výše při popisu použití sloučenin podle vynálezu jako analgetických činidel.

Antiemetické vlastnosti sloučenin podle vynálezu se zjištují na neanestetizovaných nekrocených kočkách podle postupu, který popsali McCarthy a Borison, J. Clin. Pharmacol., 21, 30S — 37S (1981). Rozmezí dávek pro tento způsob použití je rovněž stejné jako rezmezí dávek uvedené výše při popisu použití sloučenin podle vynálezu jako analgetik.

K aplikačním účelům je možno shora popsané účinné látky zpracovávat na pevné nebo kapalné lékové formy vhodné pro 0rální nebo parenterální podání. Kapsle obsahující účinné látky obecného vzorce I se připravují smísením 1 dílu hmotnostního účinné látky s 9 díly plnidla, jako je škrob nebo mléčný cukr, a naplněním zasouvacích želatinových kapslí touto směsí tak, aby každá kapsle obsahovala 100 dílů směsi. Tablety obsahující tytéž výše zmíněné úěinné látky se připravují za použití směsí účinné látky a standardních složek používaných k přípravě tablet, jako jsou škrob, pojidla a kluzné látky, a to tak, aby každá tableta obsahovala od 0,01 do 100 mg účinné látky.

Suspenze a roztoky účinných látek obecného vzorce I se obecně připravují těsně před použitím, aby se předešlo problémům spojeným s nestálostí příslušné sloučeniny (dochází například k oxidaci) nebo s nestálostí příslušné suspenze či roztoku účinné látky (může docházet například k srážení) při skladování. Prostředky vhodnými pro tyto účely jsou obecně suché pevné preparáty, které se pro inječní aplikaci rekonstituují.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Pokud pro sloučeniny obsahující více než jedno asymetrické centrum není pro některé centrum specifikována absolutní nebo relativní stereochemická konfigurace (například 5-fenyl-2-pentyl), je takovýmto produktem směs dvou diastereomerů nebo dvou racemáíů, obvykle v poměru cca 1 : 1.

Přikladl dl-6-acetoxy-5- (2-acetoxyethyl j -8- (5-f enyl-2-pentyloxy)-l,2,3,3aS*,4,5-hexahydropyrrolo[ 1,2-a ] -chinolin-hydrochlorid (diastereomer A)

Za bezvodých podmínek a v dusíkové atmosféře se 2,235 g (4,53 mmolu] dl-6-aceto-xy-5-ethoxykarbonylmethyl-8- (5-f enyl-2-pentyloxyj-3,3aS*, 4,5-tetrahydro-(2H)pyrrolo[l,2-a)chinolin-l-onu (diastereomer A) rozpustí ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu, přidá se 0,688 g (18,13 mmol] lithiumaluminiumhydridu, směs se 2 hodinv zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na —6 °C a takovou rychlostí, aby teplota nepřestoupila 0 °C, se k ní přikape 20 ml 10% (hmotnostní %] vodného roztoku hydroxidu sodného. Výsledná směs se zfiltruje, promyje se pětkrát vždy 200 ml etbylacetátu, filtrát se spojí s promývacími kapalinami, promyje se 500 ml roztoku chloridu sodného a po vysušení síranem hořečnatým se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Získá se 1,87 g špinavě bílé pěnovité hmoty, která se rozpustí ve 20 ml methylenchloridu. K roztoku se přidají 2 ml (21,1 mmolůj acetanhydrldu a 4 ml (28,6 mmolůj triethylaminu, směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se k ní přidá 600 ml ethyletheru a vrstvy se oddělí. Etherická fáze se promyje 250 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a ether se odpaří ve vakuu. Získají se 2 g nazelenalého olejovitého materiálu, který sloupcovou chromatografii na 110 g silikagelu (48 až 63 μΐη], za použití 2 litrů směsi toluenu a ethyletheru (95:5) jako elučního činidla poskytne 1,65 g olejovitého produktu ve formě volné báze. Tato volná báze se rozpustí ve 250 ml ethyletheru a k roztoku se přidá 20 ml ethyletheru nasyceného chlorovodíkem. Vysrážený produkt se izoluje oddekantováním ptheru a promyje se dvakrát vždy 25 ml téhož rozpouštědla. Zbývající rozpouštědlo se pak odpaří ve vakuu, čímž se získá čirý sklovitý produkt.

¹H-NMR volné báze (deuterochloroform, hodnoty S v ppm):

1,27 (dublet, 3H1,

1,38 až 3,54 (multiplet, 18H),

2.03 (singlet, 3Hj,

2,29 (sinelet, 3H],

3,88 až 4,40 (multiplet, 3Hj,

5.92 (singlet, 2Hj,

6.92 až 7,64 (multiplet, 5Hj.

IC (chloroform): 3,45, 5,65, 5,75 μΐη.

Hmotnostní spektrum s vysokou rozlišovací schopností:

(M⁺) pro C29H37O5N vypočteno 479.2738 nalezeno 479,2705

Analýza: pro C29H37O5N . HC1 vypočteno:

67,57 % C, 7,38 % H, 2,72 % N; nalezeno:

67,84 % C, 7,42 % H, 2,80 % N.

Příklad 2

Methyl-dl-2- [ 1- (3,5-dimethoxyíenyl jipyrrolidin-2-yl]acetát

A. 2-tetrahydrofurfurylbromid

K směsi 20,4 g 2-tetrahydrofurfuryialkoholu a 58 g trifenylfosfinu se během 1,5 hodiny přidá 32,5 g N-bromsukcinimidu. Destilací reakční směsi za sníženého tlaku se získá 20 g žádaného produktu, který redestilací poskytne 15 g čistého bromidu o teplotě varu 33 až 40 °C/267 Pa.

B. 2-kyanmethyltetrahydrofuran

K roztoku 1,3 g (5 mmol) 18 crown-6 a 9,05 g (0,05 mol) 2-tetrahydrofurfu.rylbromidu v 80 ml acetonitrilu se přidá 16,25 g (0,25 molu) kyanidu draselného. Směs se 48 hodin zahřívá na 90 °C, pak se ochladí a zfiltruje se. Produkt na filtru se promyje ethyletherem, filtrát se spojí s promývacími kapalinami a bez zahřívání se odpaří ve vakuu. Zbytek poskytne destilací 4,25 g (77%) žádaného produktu o teplotě varu 50 °C/267 Pa.

^]H-NMR (deuterochloroform, hodnoty S v PPm):

2,60 (dublet, 2HJ3H2CN).

C. 2-tetrahydrofuran-2-yl) octová kyselina

Roztok 90 g (0,81 molu) 2-kyanniethyltetrahydrofuranu, 130 g (3,2 mol) hydroxidu sodného. 250 ml methanolu a 300 ml vody se 20 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme chloroformem a 6N kyselinou chlorovodíkovou se okyselí na pH 5. Organická vrstva se oddělí, vodná fáze se extrahuje chloroformem, spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 62 g surové kyseliny, která destilací poskytne 52,6 g produktu o teplotě varu 110 °C/267 Pa.

^]H-NMR (deuterochloroform. hodnoty δ v PPm):

2,50 (dublet, 2H CH2COOH),

11,10 (singlet, 1H, COOH).

D. Methyl-3,6-dibromkapronát

K 800 ml ledové kyseliny octové nasycené bezvodým bromovodíkem se v jediné dávce přidá 56 g 2-(tetrahvdrofuran-2-vljoctové kyseliny a směs se 60 hodin zahřívá na 100 °C. Těkavé podíly se odpaří, zbytek se vyjme ethyletherem a roztok se promyje vodou. Etherická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpa249537 ří, čímž se získá 120 g surové 3,6-dibromkapronové kyseliny, která po destilaci poskytne 115 g produktu o teplotě varu 116 až 124 “C/267 Pa.

¹PI-NMR (deuterochloroform, hodnoty á v ppm):

3,00 (dublet, 2H, CH2COOH),

3,40 (multiplet, 2H),

4,30 (multiplet, 1H).

Z této kyseliny se esterifikaci methanolickým chlorovodíkem za varu pod zpětným chladičem získá 118 g methylesteru.

¹H-NMR (deuterochloroform, hodnoty á v ppm):

2,90 (dublet, 2H),

3,45 (multiplet, 2H),

3,70 (singlet, 3H),

4,30 (multiplet, 1H).

E. Směs 52 g (0,340 molu) 3,5-dimethoxyanillnu, 108,8 g (0,378 molu) methyluil-3,6-dibromkapronátu, 60 ml pyridinu a 160 ml tetrahydrofuranu se v dusíkové atmosféře přes noc míchá při teplotě místnosti. Tetrahydrofuran se oddestiluje za atmosférického tlaku a zbylá směs se 2,5 hodiny zahřívá na 100 °C. Přidá se dalších 5,7 g methyl-dl-3,6-dibromkapronátu a 3,16 ml pyridinu, a v zahřívání na 100 °C se pokračuje ještě 2,5 hodiny. Pyridin se odpaří ve vakuu, zbytek se roztřepe mezi vodu a methylenchlorid, vodná fáze se extrahuje čtyřikrát vždy 150 ml methylenchloridu, spojené organické fáze se promyjí 75 ml IN kyseliny chlorovodíkové, 75 ml vody a 75 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 57,5 g 0ranžově zbarvené pevné látky.

Vodná fáze se 6N hydroxidem sodným upraví na pH 9 a extrahuje se čtyřikrát vždy 100 ml methylenchloridu. Extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří ve vakuu. Získá se 16,7 g olejovitého zbytku.

Oranžově zbarvený pevný materiál se nanese na sloupec silikagelu, který se vymývá směsí methylenchloridu a ethylacetátu. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaříse ve vakuu, čímž se získá 53,6 g (56 %) žádaného produktu.

¹H-NMR (deuterochloroform, hodnoty S v ppm):

3,70 (singlet, 3H, — COOCH3),

3,70 (singlet, 3H,—COOCH3),

5,80 (singlet, 3H, aromatické protony).

Příklad 3 dl-2- [ 1- (3,5-dimethoxyf enyl) pyrrolidin-2-yl]octová kyselina

Směs 53,6 g (0,192 molu) methyl-dl-2-[ 1- (3,5-dimethoxyf enyl) pyrrolidin-2-yl ] acetátu, 250 ml methanolu a 22,8 g (0,57 molu) hydroxidu sodného se ve 200 ml vody 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se methanol odpaří a vodný zbytek se 0chladí v ledu. K tomuto ochlazenému zbytku se přikape 48 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, směs se extrahuje čtyřikrát vždy 150 ml methylenchloridu, extrakt se promyje vodou a po vysušení síranem hořečnatým se rozpouštědlo odpaří. Získá se 48,9 g (96%) žádaného produktu.

-Ή-NMR (deuterochloroform, hodnoty 5 v ppm):

3,80 (singlet, 6H, OCH3),

4,10 (multiplet, 1H, Ν'— CH),

5,82 (singlet, 3H, aromatické protony),

11,0 (singlet, 1H, COOH].

Hmotnostní spektrum (m/e):

206 (základní signál)

265 (M+).

Příklad 4

Štěpení na optické isomery přes sůl s a-methylbenzylaminem

A. Pravotočivá sůl

Směs 52,3 g (0,197 molu) dl-2-[l-(3,5-dimethoxyf enyl )pyrrolidin-2-yl] octové kyseliny a 370 ml ethylacetátu se záhrevem rozpustí a přidá se 24,4 g (0,201 molu) d-(-j-)-a-methylbenzylaminu. Výsledná směs se 10 minut míchá a pak se nechá 3 hodiny stát při teplotě místnosti, přičemž dojde ke krystalizaci. Po přidání 370 ml ethyletheru se směs nechá přes noc stát v chladničce, načež se zfiltruje. Po přomytí zbytku na filtru studeným etherem se získá 72,2 g pevného produktu. Po odpaření matečných louhů se získá dalších 4,7 g hnědého pevného produktu.

K prvnímu podílu produktu o hmotnosti

72,2 g se přidá 1 440 ml ethylacetátu a směs se zahřívá až do rozpuštění. Roztok se nechá přes noc stát při teplotě místnosti, pak se zfiltruje, krystaly se promyjí studeným etherem a vysuší se ve vakuu. Získá se 40,9 gramu žádaného produktu o teplotě tání 129 až 130 °C a optické rotaci [a]_D = = + 13,5°.

Po dvojnásobném překrystalování z ethyl249537 acetátu se získá 9,7 g čisté soli o teplotě tání 141 až 142 °C a optické rotaci [a]_D = = + 32 °C.

B. Levotočivá sůl

Matečné louhy z předcházející reakce se okyselí 167 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a extrahují se pětkrát vždy 125 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí, promyjí se roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 49 g zbytku, který se rozpustí ve 350 ml teplého ethylacetátu. Po přidání 22,4 g 1-(— j-a-methylbenzylaminu se roztok ochladí na teplotu místnosti, přidá se 350 ml ethyletheru a směs se přes noc chladí v chladničce. Vysrážený pevný materiál se odfiltruje a po promytí studeným etherem se vysuší ve vakuu. Získá se 44,0 g soli, která se rozpustí v 880 ml ethylacetátu a roztok se nechá 6 hodin stát při teplotě místnosti. Filtrací se izoluje 12,4 g produktu o teplotě tání 139 až 140 °C. Z matečného louhu, který se nechá stát přes noc, se získá další podíl produktu o teplotě tání 139 až 140 °C, o hmotnosti 11,66 g. První podíl produktu má optickou rotaci [a]_n = —30.9°, druhý podíl pak [«jn = -26,6³ (v obou případech měřeno v chloroformuj.

Oba shora uvedené podíly se spojí a překrystalují se ze 480 ml ethylacetátu. Získá se 18,0 g žádané soli o teplotě tání 141 až 142 °C a optické rotaci [«]_D — —34,4°.

Příklad 5

A. d- (+) -2- [ 1- (3,5-dimethoxyf enyl) pyrr olidln-2-yll octová kyselina

Překrystalováním 22,0 g pravotočivé soli připravené v předcházejícím příkladu ze 440 ml ethylacetátu se získá 17.5 g soli o teplotě tání 142 až 143 °O a optické rotaci [alp. — 4- 33,8°. Na tuto sůl se působí 47 ml 1N kyseliny chlorovodíkové, směs se extrahuje čtyřikrát vždy 100 mi ethylacetátu, extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 12,9 gramu d-(4-j-kyseliny ve formě zeleně zbarveného oleje. Část tohoto oleje se odbarví filtrací přes krátký sloupeček silikagelu. Produkt má optickou rotaci [a]_D = + 31.4°.

B. 1- (-)-?- f Ί - (3.5-d’methoxyfenyl)pyrrolidin-2-yl] octová kyselina

K 18,0 g levotočivé soli připravené v předcházejícím příkladu se přidá 46,5 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a směs se zpracuje stejným způsobem jako v části A výše. Získá se 13,2 g produktu o optické rotaci:

[a]_D = —36,4°.

Příklad 6 dk d-( + )- a l-( — j-6,8-dimethoxy-2,3,3a,4-tetrahydr o-lH-pyr rolo [ 1,2-a ] chinolin-5-on

A. Pravotočivé isomery

Směs 13,2 g (46,5 mmolu) 1-(-)-(1-(3,5-dimethoxyfenyl)pyrrolidln-2-yl]octové kyseliny, 6,5 g octanu sodného, 100 ml kyseliny octové a 100 ml acetanhydridu se 35 minut zahřívá na parní lázni. Těkavé podíly se odpaří ve vakuu, zbytek se rozmíchá s methylenchloridem a organická vrstva se oddělí. Po promytí organické fáze třikrát vždy 50 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vysušení síranem hořečnatým se rozpouštědlo odpaří. Získá se 11,2 g (91 %) surového produktu, z něhož se 300 mg krystaluje ze směsi methylenchloridu a hexanu. Výsledný produkt taje při 126 až 127 °C a má optickou rotaci:

[a]_D = +141° (c = 1, chloroform).

Hmotnostní spektrum: m/e = 247 (M+).

B. Levotočivé isomery

Shora popsaným postupem se za použití směsi 12,9 g (48,6 mmolu) 0-( + )-2-(1-(3,5-dimethoxyfenyl) pyrrolidin-2-yl ] octové kyseliny, 6,4 g octanu sodného, 50 ml kyseliny octové a 50 ml acetanhydridu získá 11,2 g surového produktu. Překrystalováním části tohoto produktu z methylenchloridu se získá vyčištěný isomer o· teplotě tání 129 až 130 °C a optické rotaci:

[a]_D — —146,2° (c = 1, chloroform).

Racemát

Analogickým postupem se dl-2-[l-( 3,5-dimethoxyf enyl) pýrrolidin-2-yl] octová kyselina převede na _dl-6,8-d.imethoxy-2,3,3a,4-tetrahydro-lH-pyrrolo[ 1,2-a ]chinolin-5-on.

Příklad 7 dl, d-( + j- a l-( — )-6,8-dihydroxy-2,3.3a.4-tetrahydro-lH-pyrrolo [ 1,2-a) chinolin-5-on

A. Pravotočivý isomer

Směs 11,2 g (45,3 mmolu) d-( + )-6,8-dimethoxy-2,3,3a,4-tetrahydro-lH-pyrrolo [ 1,2-a) -chinolin-5-onu, 100 ml kyseliny octové a 100 ml 48% kyseliny bromovodíkové se v dusíkové atmosféře 2,5 hodiny zahřívá na 67 °C. Reakční směs se zahustí ve vakuu, zbytek se rozmíchá s vodou a jeho pH se

I roztokem hydrogenuhličitanu sodného upraví na hodnotu 7,0.

Neutrální směs se extrahuje šestkrát vždy 100 ml ethylacetátu, spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 9,0 g (91 %) žlutého prvního produktu, z něhož se vzorek o hmotnosti 100 mg krystaluje z chloroformu. Vyčištěný produkt má teplotu tání 202 až 203 °C a optickou rotaci:

[a]_D = -(-108° (c = 1, chloroform).

Hmotnostní spektrum (m/e):

218 (základní signál),

219 (M+).

B. Levotočivý isomer

Analogickým postupem se za použití 10,2 gramů l-( — )-6,8-dimethoxy-2,3,3a,4-tetrahydro-lH-pyrrolo [ 1,2-a ] chinolin-5-onu, 50 mililitrů kyseliny octové a 50 ml 48% kyseliny bromovodíkové získá 9,2 g produktu o teplotě tání 190 až 192 °C a optické rotaci: [«Id — —91,4° (c = 1, chloroform).

Racemát

Analogickým postupem se d.l-6,8-dimethoxy-2,3,3a,4-tetrahydro-lH-pyrroío[ 1,2-a jchinoli.n-5-on převede na dl-6,8-dihydroxy-2,3.3a,4-tetrahydro-lH-pyrrolo[ 1,2-a jchinolin-5-on.

Příklad 7C

6-hydroxy-8-(5-fenyl-2R-pentyloxy)-2,3,3a,4-tetrahydro-lH-pyrrolo [ 1,2-a ] chinolin-5-on

Směs 7,4 g (33,8 mmolu)ji-(-(~)-6,8-dihydroxy-2,3,3a,4-tetrahydr o-lH-pyrrolo [ 1,2-a ] cbiPOhn-5-onů, 9,55 g (69 mmolů práškového uhličitanu draselného a 37 ml dimethylformamidu se v dusíkové atmosféře zahřeje na 80 °C, přidá se k ní 8,391 g (34,6 mmolu) 5-fenyl-2S-pentvl-mesylátu a v záhřevu na 80 °C se pokračuje ještě 90 minut. Dimethylformamid se odpaří ve vakuu, zbvtek se exirabuje pětkrát vždy 50 ml raethylenchloridu, spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, a vysuší se síranem hořečnatým.

Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 13.7 g surového produktu, který se vyčistí chromatografií na sloupci silika,gelu za použili směsi stejných objemů methvlenchlcridu a hexanu a směsi methylenchloridu a ethylacetátu iako elučních činidel. Frakce obsahující žádaný produkt se spojí a odpaří se, čímž se získá 8,52 g produktu.

¹H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

1,30 (dublet, 3H),

5,35 (multiplet, 1H),

5,65 (multiplet, 1H),

7.1 (singlet, 5H),

12,7 (singlet, 1H, OH).

Příklad 7 D

6-acetoxy-8-(5fenyl-2R-pentyloxy)-2,3,3a,4-tetrahydro-lH-pyrrolo[ 1,2-a ]chinolin-5-on

Směs 3,138 g (8,6 mmolu) 6-hydroxysloučeniny získané v předcházejícím příkladu, 30 mililitrů pyridinu a 9 ml acetanhydridu se pod dusíkem zahřívá přes noc na teplotu 80 °C. Pyridin se odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme methylenchloridem, roztok se promyje vodou a vysuší se síranem hořečnatým. Olejovitý zbytek po odpaření rozpouštědla se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití methylenchloridu jako elučního činidla.

Frakce obsahující produkt se spojí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 2,193 g žádaného produktu. Reakcí spojených méně polárních frakcí (1,11 g) s čerstvým acetanhydridem za použití shora popsaného postupu a po výše popsaném zpracování se získá dalších 1,105 g produktu.

¹H-NMR (deuterochloroform, hodnoty <5 v ppm):

1.30 (dublet, 3H),

2.30 (singlet. 3H),

5,80 (singlet, 2H, aromatické protony),

7,20 (singlet, 5H, fenyl).

Příklad 7 E

Lakton 6-^bydroxy-5-karboxymethylen-8- (5-fenyl-2R pentvloxy) -2,3,3a,4-tetrahydro-lH-pyrrolo [1,2-a) chinol inu

V dusíkové atmosféře a za bezvodých podmínek se 70 rol suchého tetrahvdrofuranu ochladí na —5 °C! a za udržování teploty pod 0 °C se k němu přidá nejprve 1,490 g (14,76 mmolu 1 diisopropvlaminu a pak se k němu přikape 9,22 ml (14.76 mmolů) n-butvllithia v hexanu. Po skončeném přidávání se směs 30 minut míchá při teplotě —5 °C, pak se ochladí na —67 °C a za udržování teploty pod —67 °C se k ní přikape 648 mg (7.36 mmolu) ethylacetátu. Po skončeném přidávání se výsledná směs 1 hodinu míchá při teplotě —67 °C, načež se k ní přidá roztok 1,989 g (4,9 mmolu) 6-acetoxyderivátu, připraveného v předcházejícím příkladu, 10 mililitrů tetrahvdrofuranu a směs se 3,5 hodiny míchá při teplotě —74 °C. K úpravě pH na hodnotu 5,5 se přidá kyselina octová, reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a extrahuje se methylenchloridem.

Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se

243537 odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití nejprve směsí methylenchloridu a hexanu a pak ethylacetátu jako elučních činidel. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří se k suchu, čímž se získá 1,13 g laktonu uvedeného v názvu.

^•H-NMR (deuterochloroform, hodnoty <5 v ppm):

1,30 (dublet, 3H),

5,70 (multiplet, 2H, aromatické protony), 6,05 (multiplet, 1H, olefinické protony),

7,10 (singlet, 5H, fenyl).

Příklad 7F

Lakton 2- [ 6-hydroxy-8- (5-fenyl-2R-pentyloxyj-l,2,3,3aS,4,5R-hexahydropyrrolo[l,2-a]chinolin-5-yl] octové kyseliny

Roztok 1,157 g [2,98 mmolu) nenasyceného laktonu získaného v předcházejícím příkladu, ve 100 ml methanolu se zahřeje na 50 stupňů Celsia a přidá se k němu 15 ml 5N hydroxidu sodného a 1,41 g Raneyovy slitiny, přičemž posledně zmíněné činidlo se přidává po částech během zhruba 5 minut. Směs se 3,5 hodiny míchá při teplotě 55 °C, Rsneyova slitina se odfiltruje, filtrační koláč se promyje methanolem a z filtrátu se odpaří ve vakuu rozpouštědlo. K zbytku se přidá 75 ml IN kyseliny chlorovodíkové, vysrážený pevný materiál se extrahuje ethylacetátem, extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 622 miligramů surového olejovitého produktu. Tento olejovitý materiál se vyčistí chromatograf ií na silikagelu, který se vymývá postupně methylenchloridem (15 frakcí), pak ethylacetátem (3 frakce) a nakonec methanolem. Frakce obsahující produkt (frakce 2 až 10] se spojí a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 322 mg žádaného laktonu.

¹H-NMR (deuterochloroform, hodnoty 4 v ppm):

1,30 (dublet, 3H),

4,15 (multiplet, lHj,

5,57 až 5,93 (multiplet, 2Hj,

7,08 (singlet, 5H).

Příklad 7G

6-hydroxy-5- (2-hydroxyethyl) -8- (5-fenyl-2R-pentyloxy)-l,2,3,3aS*,4,5R*-hexahydropyrrolo[ 1,2-a jchinolin

Směs 10 ml suchého tetrahydrofuranu s 340 mg (0,87 mmolu j nasyceného laktonu získaného v předcházejícím příkladu se mícháním rozpustí, přidá se 33 mg (0,87 mmolu ) lithíumaluminiumhydridu a směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakce se přeruší přidáním několika kapek vody, hodnota pH se IN kyselinou chlorovodíkovou upraví na 6,0 a směs se extrahuje ethylacetátem.

Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 344 mg olejovitého zbytku, který se nanese na sloupec silikagelu. Sloupec se vymývá nejprve směsí methylenchloridu a ethylacetátu a pak se propláchne methanolem. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří se ve vakuu k suchu. Získá se 323 mg olejovitého produktu o optické rotaci:

[a]_D = +46,5° (c — 1, chloroform).

^XH-NMR (deuterochloroform, hodnoty 5 v ppm):

I, 20 (dublet, 3H),

3,60 (triplet, 2H, CH2OH),

4.10 (multiplet, 1H),

5,65 (multiplet, 2Hj,

7.10 (singlet, 5H).

Příklad 8

Methyl-dl-2-[l-(3,5-dimethoxyfenyl)piperidin-2-yl]acetát

A. 2-kyanmethyltetrahydropyran

Postup popsaný v části B příkladu 2 se opakuje s tím, že se namísto 2-tetrahydrofurfurylbromidu použije 2-chlormethyltetrahydropyran a reakční směs se zahřívá 6 dnů. \^e výtěžku 52 % se získá žádaný produkt o teplotě varu 65 až 74 °C/400 Pa.

¹H-NMR (deuterochloroform, hodnoty 5 v ppm):

2,50 (dublet, 2H, CH2CN).

B. 2-(tetrahydropyran-2-yl) octová kyselina

Alkalickou hydrolýzou shora připraveného nitrilu za použití postupu popsaného v části C příkladu 2 se v 77% výtěžku získá žádaný produkt o teplotě tání 46 až 50 °C.

C. Methyl-3,5-dibromheptanoát

Za použití postupu popsaného v části D příkladu 2 se působením kyseliny bromovodíkové v kyselině octové na shora připravenou kyselinu získá v 94% výtěžku 3,7-dibromheptanová kyselina.

^XH-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

2,90 (dublet, 2H),

4,30 (multiplet, lHj,

II, 30 (singlet, lHj.

Tato kyselina se esterifikací v methanolu nasyceném suchým chlorovodíkem převede v 95% výtěžku na žádaný methylester.

¹H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

3,95 (dublet, 2H, CH2COOCH3),

4,35 (multiplet, 1H, poloha 3),

4,75 (singlet, 3H, COOCH3).

D. Analogickým postupem jako v příkladu 2 se 23,7 g (0,155 molu) 3,5-dimethoxyantlinu smísí s 52,3 g (0,173 molu) methyl-, -3,7-dibromheptanoátu, 26,9 g pyridinu a 80 mililitry tetrahydrofuranu a směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Tetrahydrofuran se oddestiluje za atmosférického tlaku a k zbytku se přidá dalších 5,8 g 3,7-dibromheptanoátu a 3,3 g pyridinu. Směs se 5 hodin zahřívá na 100 °C, načež se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a zpracuje se analogickým postupem jako v příkladu 2, čímž se získá 38 g surového produktu.

Tento surový materiál se vyjme toluenem, nanese se na sloupec 400 g silikagelu a sloupec se vymývá směsí ethylacetátu a methanolu. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří se k suchu, čímž se získá 14,6 g žádané látky.

¹H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

2,58 (dublet, 2H, CH2CO2CH3),

3,64 (singlet, 3H, CO2CH3],

3,78 (singlet, 6H, OCH3)?

4,30 (multiplet, 1H, —ŇCH—CH2CO2CH3),

6.2 až 5,8 (multiplet, 3H, aromatické protony).

Příklad 9 d-, l· a dl-2-[l-( 3,5-dimethoxyf enyl) piperidin-2-yl] octová kyselina

Směs 14,5 g (0,049 molu) methyl-dl.-2-f 1- (3.5-dimethoxyf envl) piperidin-2-yl 1 acetátu, 49 ml 5N hydroxidu sodného a 100 ml methanolu se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se k ní přidá 250 ml vody, reakční směs se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 5 a extrahuie se ethylacetátem. Extrakty se spojí, promyjí se roztokem chloridu sodného a po vysušení síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Získá se

12.2 g (90 %) olejovitéhojdl-produktu.

¹H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v PPm):

2,$6 (dublet, 2H, CH2CQOH),

3,80 (singlet, 6H),

6,30 až 5,80 (multiplet, 3H),

11,0 (singlet, 1H, COOH).

Příklad 10 d-, 1- a dl-3,4,4a,5-tetrahydro-7,9-dimethoxy-lH,2H-pyrido [ l,2-a]chinolin-6-on

V dusíkové atmosféře se směs 12,1 g (0,043 molu) dl-2-[l-( 3,5-dimethoxyf enyl] piperidin-2-yl] octové kyseliny, 100 ml ledové kyseliny octové, 6,0 g octanu sodného a 100 ml acetanhydridu přes noc míchá při teplotě místnosti. Kyselina octová se spolu s acetanhydridem odpaří ve vakuu, zbytek se roztřepe mezi methylenchlorid a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se promyje hydrogenuhličitanem sodným, vodou a roztokem chloridu sodného, a vysuší se síranem hořečnatým.

Odpařením extraktů k suchu se získá 13 g zeleného oleje, který se vyčistí chromatografií na sloupci 300 g silikagelu, který se vymývá ethylacetátem. Frakce obsahující produkt se spojí a odpařením se z nich získá 5,5 g žádaného dl-produktu o teplotě tání 91 až 94 °C.

¹H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

2,50 (multiplet, 2H, CH2CO),

3,79 (singlet, 3H),

3,81 (singlet, 3H],

5,90 (multiplet, 2H).

Po překrystalování shora uvedeného produktu z isopropyletheru se získá 2,6 g krystalické látky o teplotě tání 92 až 93 °C.

Příklad 11 dl-6-ethoxykarbonylmethyl-6-hydroxy-7,9-dlmethoxy-l,2,3,4,4a,5-hexahydropyrido[l,2-a]chinolin

K roztoku 5,05 g (0,05 molu) diisoipropylaminu ve 100 ml tetrahydrofuranu se v dusíkové atmosféře za bezvodých podmínek při teplotě 0°C přikape 31,25 ml (0,05 molu) 1,6M n-butyllithia v hexanu, směs se 20 minut míchá při teplotě 0 °C, pak se ochladí na —78 °C a přikape se k němu roztok 4,4 g (0,05 molu) ethylacetátu ve 20 ml tetrahydrofuranu.

Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě —78 °C, načež se k ní během 30 minut přikape roztok 3,0 g (0,0115 molu) _dl-7,9-dimethoxy-6-oxo-l,2,3,4,4a,5-hcxahydropyrido[l,2-a]chinolinu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Po skončeném přidávání se reakční směs 15 minut míchá, pak se k ní při teplotě —78 °C přidá 3,6 g kyseliny octové a směs se vylije do vody.

Po extrakci etherem a odpaření rozpouštědla z extraktu se získá 4,0 g surového produktu, který se vyčistí chromatografii na 200 g silikagelu za použití ethyletheru jako elučního činidla. Tímto způsobem se získá 3,0 g vyčištěného produktu.

¹H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

1,35 (triplet, 3H),

4,20 (kvartet, 2H),

4,70 (singlet, 1H, OH),

5,90 (multiplet, 2H, aromatické protony).

Méně polární chromatografické frakce se spojí a odpaří se k suchu, čímž se získá 600 mg olefinického materiálu.

Příklad 12

VP

K suspenzi 6 g florisilu ve 30 ml benzenu se přidá 3,0 g dl-6-ethoxykarbonylmethyl-6-hydroxy-7,9-dimethoxy-l,2,3,4a,5-hexahydropyrido[ 1,2-a]chinolinu a směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Na chromato ’ramu na tenké vrstvě silikagelu v ethyletheru jako rozpouštědlovém systému jsou přítomny dvě skvrny o R_f 0,7 a 0,5, identické s méně polární frakcí (600 miligramů) získanou v předcházejícím příkladu.

Shora získaná reakční směs se filtrací zbaví florisilu a benzen se odpaří. Získá se 2,6 g surového materiálu, který se spojí s méně polární frakci (600 mg) získanou v předcházejícím příkladu. Surová směs o hmotnosti 3,2 g se nanese na sloupec silikagelu. Elucí sloupce směsí hexanu a ethyletheru se získá 1,5 g méně polárního produktu (MP) o R_f = 0,7, v jehož IČ spektru je obsažen pás pro karbonylovou skupinu při 1 715 cm^-1, a 1,5 g polárnějšího produktu (VP) o R_f = 0,5, v jehož IC spektru je obsažen pás pro karbonylovou skupinu při 1 750 cm-¹.

Tento méně polární produkt byl pomocí ¹H-NMR spektroskopie identifikován jako dl-6-ethoxyka.rbonylmethylen-7,9-dimethoxy-l,2,3,4,4a,5-hexahydropyridol[l,2-a]chinolin.

Polárnější produkt (VP) byl obdobně identifikován jako dl-6-ethoxykarbonylmethyl-7,9-dimethoxy-2,3,4,4a-tetrahydro- (1H) -pyridol [ 1,2-a] chinolin.

Příklad 13 dl-6-karboxymethyl-7,9-dimethoxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-lH-pyrido [ 1,2-a ] chinolin

Do baňky opatřené magnetickým míchadlem, chladičem a uváděčkou dusíku se předloží 986 mg (2,97 ml) dl-6-ethoxykarbonylmethylen-7,9-dimethoxy-l,2,3,4,4a,5-hexahvdropyrido[ 1,2-a] chinolinu a 130 ml absolutního methanolu. Směs se zahřeje na 40 stupňů Celsia, přikape se k ní 74 ml 1N hydroxidu sodného, teplota se zvýší na 45 až 50 °C a po částech se přidá 1,39 g Raneyovy slitiny.

Výsledná směs se 70 minut míchá, pak se nechá zchladnout, zfiitruje se a filtrát se odpaří. Kapalný zbytek se roztřepe mezi vodu a chloroform, směs se okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou na pH 5 a po protřepání se vrstvy oddělí. Vodná vrstva se znovu extrahuje chloroformem, spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se získá 826 mg surového produktu.

Hmotnostní spektrum: m/e =

305 (M+),

246 (M — CH2COOH).

Příklad 14

COOH

Do baňky opatřené magnetickým míchadlem a chladičem chlazeným pevným oxidem uhličitým se předloží 826 mg dl-6-karboxymethyl-7,9-dimethoxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-(lH)-pyrido[l,2-a]chinolinu, 50 ml ledové kyseliny octové a 50 ml 48% kyseliny bromovodíkové. Baňka se 24 hodiny zahřívá na 100 °C, pak se reakční směs odpaří, zbytek se zředí vodou, 6N hydroxidem sodným se upraví na pH 6 až 7, směs se nasytí chloridem sodným a extrahuje se ethyl acetátem.

Extrakty se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 702 mg surové sloučeniny uvedené v názvu ve formě olejovitého pěnovitého materiálu, který se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a ethyletheru jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří se, čímž se získá 390 mg žádaného produktu.

Hmotnostní spektrum: m/e = 259 (M+).

¹H-NMR (deuterochloroform, hodnoty 5 vppmj:

až 4 (multiplet. 15H, alifatické protony a

OH),

6,0 (multiplet, 2H, aromatické protony).

Příklad 15

Lakton dl-6-karboxymethyl-7-hydroxy-9- (5-fenyl-2-pentyloxy )-2,3,4,4a,5,6-hexahydro- (1H) -pyrido[ 1,2-a ] chinolin

Do baňky vysušené nad plamenem, opatřené magnetickým míchadlem, chladičem a kapilárou k uvádění dusíku, se předloží roztok 390 mg (1,5 mmolu] laktonu dl-6-karboxymethyl-7,9-dihydroxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-(lH)-pyrido[ 1,2-a] chinolin u ve 3 ml dimethylformamidu a pak 500 mg (3,62 mmolu) práškového uhličitanu draselného. Výsledná směs se 30 minut zahřívá na 70 stupňů Celsia, pak se k ní přidá roztok 452 mg (1,95 mmolu) dl-5-fenyl-2-methylsulfonyloxypentanu ve 2 ml dimethylformamidu, směs se 3,5 hodiny zahřívá na 80 °C, přidá se k ní dalších 135 mg dl-5-fenyl-2-methylsulfonyloxypentanu v 1 ml dimethylformamidu a v zahřívání na 80 °C se pokračuje ještě další 1,8 hodiny.

Reakční směs se nechá zchladnout, přes noc se míchá při teplotě místnosti, znovu se zahřeje na 80 °C, přidá se k ní 250 mg práškového uhličitanu draselného, směs se 4 hodiny zahřívá na 80 °C, přidá se k ní dalších 135 mg dl-5-fenyl-2-methylsulfonyloxypentanu v 1 ml dimethylformamidu, v zahřívání se pokračuje 1 hodinu, načež se směs znovu míchá při teplotě místnosti. Výsledná směs se rozmíchá s vodou, extrahuje se ethylacetátem, extrakty se spojí, promyjí se vodou a roztokem chloridu sodného, a vysuší se síranem hořečnatým.

Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá hnědý olejovitý zbytek, který se vyčistí chromatografií na sloupci 50 g silikagelu (70 až 230 mesh) připraveném v chloroformu. za použití téhož rozpouštědla jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí a znovu se chromatografují. Elucí směsi isopropyletheru a hexanu v poměru 2 : 1 se získá 263 mg žádaného produktu, jehož ^XH-NMR spektrum odpovídá struktuře sloučeniny uvedené v názvu.

¹H-NMR (hodnoty S v ppmj:

1,30 (dublet, 3H),

4,15 (multiplet, 1H),

5,95 až 6,25 (multiplet, 2H, aromatické protony],

7,20 (singlet, 2H, fenyl).

Příklad 16 dl^J6- (2-hydroxyethyl) -7-hydroxy-9- (5-f enyl-2-pentyloxv) -2,3,4,4a,5,6-hexahvdro-( 1H) -pyrido[1.2-alchinolin a diacetát

A. K roztoku 263 mg (0,65 mmol) laktonu dl-6-karboxymethyl-7-hydroxy-9- (5-fenyl-2-pentyloxy ] -2,3,4,4a,5,6-hexahydro- (1H) -py249337 rido[l,2-a]chinolinu ve 20 ml tetrahydrof uranu se v dusíkové atmosféře za bezvodých podmínek přidá po částech během 3 minut 25 mg (0,66 mmolu) lithiumaluminiumhydridu.

Výsledná směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se reakce přeruší přidáním vody, přidáním IN kyseliny chlorovodíkové se pH reakční směsi upraví na hodnotu 6,0 a směs se roztřepe mezi vodu a ethylacetát. Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se k suchu. Získá se 275 mg žádané dihydroxysloučeniny ve formě oleje.

B. 266 mg (0,65 mmolu) produktu připraveného výše v části A se rozpustí v 10 ml methylenchloridu a 1,8 ml pyridinu, k roztoku se přidá 0,6 ml acetanhydridu a směs se 48 hodin míchá pod dusíkem při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí ve vakuu, zbytek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, a vysuší se síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se získá 317 mg surového produktu, který se vyčistí chromatografií na sloupci 50 g silikagelu (70 až 230 meshj za použití chloroformu jako elučního činidla. Frakce 3 až 8 se spojí a odpaří se k suchu, čímž se získá 215 g vyčištěného diacetátu.

^XH-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppmj:

1.30 (dublet, 3H),

2,05 (slnglet, 3H, acetát),

2.30 (singlet, 3H, acetát fenolické hydroxyskupinyj,

6,05 (dublet, 1H),

6.20 (široký singlet, 1H),

7.20 (singlet, 5H).

Hmotnostní spektrum: m/e =

493 (M+),

406 (M — CH2CH2OCOCH3).

C. K 10 ml methanolu se přidá 0,79 ml IN roztoku hydroxidu sodného a 187 mg (0,38 mmolu) diacetátu připraveného výše v části B. Reakční směs se v temnu 2 hodiny míchá pod dusíkem, pak se neutralizuje IN kyselinou chlorovodíkovou, odpaří se k suchu, zbytek se vyjme ethyletherem a roztok se po promytí vodou vysuší síranem hořečnatým. Po odpaření etheru se získá 148 mg dihydroxysloučeniny.

Hmotnostní spektrum: m/e =

409 (M+j,

364 (M — CH2CH2OH).

^XH-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

1,30 (dublet, 3H),

5,90 (singlet, 2H, aromatické protony),

7,20 (singlet, 5H, fenyl).

Příklad 17 dl-4a,10b-trans-7-hydroxy-6/3- (2-hydroxyethyl )-9- (5-f enyl-2-pentyloxy) -1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrofenanthren

Do 400 ml kapalného amoniaku se vnese roztok 2,1 g (5,2 mmolu) dl-4a,10b-trans-7-hydroxy-6-karboxymethylen-9- (5-f enyl-2-pentyloxy )-2,3,4,4a,5,10b-hexahydro-lH-fenanthren-laktonu ve 100 ml ethyletheru, po částech se přidá 84 mg (12 mmol) kovového lithia a modré zabarvení se nechá přetrvávat 2 minuty, načež se reakce přeruší přidáním 2,1 g chloridu amonného. Amoniak se odpaří v proudu dusíku, zbytek se vyjme vodou, roztok se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 3 a extrahuje se ethylacetátem.

Extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Získá se 2,1 g surového produktu, který se vyčistí chromatografii na silikagelu za použití směsí isopropyletheru a hexanu jako elučních činidel. Tímto způsobem se získá 440 mg sloučeniny uvedené v názvu.

^XH-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):

1,15 (dublet, 3H, CHs),

3,80 (triplet, 2H, CHzOH),

4.25 (multiplet, 1Η?00Η),

6.25 až 6,50 (multiplet, 2H, aromatické protony),

7,20 (singlet, 5H, fenyl).

Claims (4)

1. PREDMET

   1. Způsob výroby substituovaných hexahydropyrrolo[ 1,2-a ] chinolinů, hexahydro-lH-pyrido[ 1,2-a]chinolinů, hexahydrobenzo[e]indenů a oktahydrofenanthrenů obecného vzorce ve kterém

   M znamená skupinu CH nebo dusík, t je číslo o hodnotě 1 nebo 2 a Zi představuje 5-fenyl-2-pentyloxyskupinu, jejich acetátů a farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém buď

   W znamená skupinu COORé, kde R4 představuje methylovou nebo ethylovou skupinu,

   ORi znamená hydroxylovou skupinu nebo skupinu OCOCH3, y má hodnotu 2 a vazba označená přerušovanou čárou není přítomna, nebo

   W a ORi společně tvoří seskupení

   O

   VYNÁLEZU a y má hodnotu 1, v kterémžto případě přerušovaná čára znamená vazbu nebo y má hodnotu 2 a vazba označená přerušovanou čárou není přítomna,

   Rl6 a R17 v případě, že M znamená atom dusíku, buď znamenají atomy vodíku, nebo společně představují kyslíkový atom karbonylové skupiny, nebo Ri6 a R17 v případě, že M znamená skupinu CH, představují atomy vodíku, a

   M, Zi a t mají shora uvedený význam, redukuje v přítomnosti inertního rozpouštědla redukčním činidlem vybraným ze skupiny zahrnující hydridy kovů, s výhodou lithiumaluminiumhydrid, vodík v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, s výhodou paládia, a kovové lithium v bezvodém kapalném amoniaku, a výsledný produkt se popřípadě acetyluje nebo/a se převede na svoji adiční sůl s kyselinou.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž Zi znamená zbytek vzorce o -c(ch_z)₃c₆h₅ ve kterém jeden ze symbolů Rt3 a R14 znamená atom vodíku a druhý představuje skupinu CH3, a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam.
3. 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Zi znamená zbytek vzorce podle bodu 2, v němž R13 znamená atom vodíku á R14 představuje methylovou skupinu, a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam.
4. 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije tetrahydrofuran a jeho redukční činidlo lithiumaluminiumhydrid.