CS216503B2 - Stavebnicová soustava řídicích modulových bloků podle vynálezu je složena ze základních těles se soustavou kanálů podélného propojení jednak základních, jednak pomocných v kombinaci s kanály příčného propojení základními a pomocnými pro rozšíření jak funkčního rozsahu tak i průtokových hodnot ovládacího media. Několik bloků tvoří soustavu, kterou lze použít pro pohon a řízení mechanismů ovládajících dráhu a rychlost výrobních a pracovních zařízení, např. řízení rychloposuvů, i»acovních posuvů, přímočarých i rotačních motorů a pod. - Google Patents

Abstract

Způsob výroby derivátů 3-(2-hydroxy-4- -subst.fenyljcykloalkanonů. Vynález se týká způsobu výroby derivátů 3-(2-hydroxy-4-subst.fenyl jcykloalkanonů obecného vzorce katalytickou hydrogenací sloučeniny obecného vzorce

Description

216503 3 4

Vynález se týká způsobu výroby určitýchcykloalkanonů s 5 až 8 atomy uhlíku v cy-kloalkylovém kruhu, obsahujících v poloze3 2-hydroxy-4- (Z-W-substituovanou jfenylo-vou skupinu, kde Z znamená, alkylenovouskupinu s 1 až 13 atomy uhlíku nebo zbytekvzorce -(alki)m—O—(alk2)n- ,v němž každý ze symbolů man má hodno-tu 0 nebo 1 a každý ze symbolů (alki) a(alkz) představuje alkylenovou skupinu s 1až 13 atomy uhlíku, s tím, že součet atomůuhlíku ve zbytcích (alkij + (alkz) není vyš-ší než 13 a W znamená atom vodíku, feny-lovou, chlorfenylovou, fluorfenylovou nebopyridylovou skupinu, jejich derivátů a me-ziproduktů potřebných k jejich přípravě.

Shora uvedené produkty jsou užitečné ja-ko činidla k ovlivňování centrální nervovésoustavy, zejména jako analgetika, trankvi-lizační činidla, sedativa a prostředky protistavům úzkosti u savců včetně lidí, nebo/ajako antikonvulsiva, diuretika a antidi-arrheální činidla pro savce, včetně lidí. I když je v současné době k dispozici řa-da analgetik, pokračuje se stále v hledánínových a lepších prostředků, protože ne-existuje činidlo vhodné pro léčbu širokéhorozsahu bolestivých stavů, které by součas-ně mělo jen minimální vedlejší účinky. Nej-obvykleji používaná látka, jíž je aspirin, ne-má pro léčbu velkých bolestí žádný praktic-ký význam a mimoto je známo, že vykazujerůzné nežádoucí vedlejší účinky. Další anal-getika, jako d-propoxyfen, kodein a morfin,jsou návyková. Z výše uvedeného jasně vy-plývá potřeba lepšího a účinnějšího analge-tika.

Americký patentový spis č. 3 576 887 (27.04. 71) popisuje řadu l-(l‘-hydroxy)alkyl--2-o-hydroxyfenylcyklohexanových a -cy-klohexenových derivátů, sloužících jako me-ziprodukty pro přípravu 6,6-dialkyltetra-hydro- a hexahydrodibenzo[b,d]pyranů, kte-ré je možno použít jako depresiva centrál-ního nervového systému.

Nyní bylo zjištěno, že určité cykloalkano-ny, obsahující v poloze 3 2-hydroxy-4-subst.-fenylovou skupinu (viz níže uvedený obec-ný vzorec I), jsou účinné jako činidla kovlivňování centrálního nervového systému,zejména jako analgetika, trankvilizační či-nidla, sedativa a prostředky proti stavůmúzkosti u savců, včetně lidí, nebo/a jako an-tikonvulsiva, diuretika a antidiarrheální či-nidla pro savce, včetně lidí. Vynález rovněžpopisuje různé deriváty těchto sloučenin,které jsou vhodné jako dávkovači formytěchto látek, jakož i meziprodukty pro pří-pravu sloučenin obecného vzorce 1, včetnězpůsobu jejich výroby.

Sloučeniny vyráběné způsobem podle vy-nálezu odpovídají obecnému vzorci I, R. z-w (li ve kterém R představuje nasycený nebo nenasycenýcykloalkylový zbytek vybraný ze skupinyzahrnující zbytky vzorců I-A, II-A, I-B, II-B, I-C, II-C, I-D a II-D,

(l~A)

(ll-AJ

(l-B)(ll-B) (l-C) ( II-C)

Rtf. RZ

v nichž přerušovaná čára představuje po-případě přítomnou dvojnou vazbu v některéz naznačených poloh, přičemž v případěpřítomnosti dvojné vazby nemůže být pří-tomen zbytek ve významu symbolu R3, a kde 216503 5 A a B společně (vzorce série II) představu-jí oxoskupinu,

Rj znamená atom vodíku, alkanoylovouskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, benzylovouskupinu, skupinu — P(O](OH)2 a její mono-a di-sodné a draselné soli, skupinu

—CO(CH2)2COOH a její sodnou a draselnou sůl, nebo skupinu—CO—(CH2JP—NR5R6 ,kde p je číslo o hodnotě 1 až 4, symboly Rsa R6 buď nezávisle na sobě znamenají vždyatom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až4 atomy uhlíku, nebo Rs a R6 společně s du-síkovým atomem, na který jsou navázány,tvoří pěti- nebo šestičlenný heterocyklickýkruh, vybraný ze skupiny zahrnující plperi-dinový zbytek, pyrrolový zbytek, pyrrolidi-nový zbytek, morfolinový zbytek a N-alkyl-piperazinový zbytek obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku,

Rz představuje atom vodíku, alkylovouskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovouskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovouskupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až4 atomy uhlíku v alkylové části, R3 znamená atom vodíku,

Ri představuje atom vodíku nebo alkylo-vou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Z znamená alkylenovou skupinu s 1 až 13atomy uhlíku nebo zbytek vzorce -(alkJm—O—(alk2)n- ,kde (alki) a (alk?) znamenají vždy alkyle-novou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku, s tím,že součet atomů uhlíku ve skupinách (alki)plus (alkz) není vyšší než 13 a m a n majívždy hodnotu 0 nebo 1, a W představuje atom vodíku, pyridylovouskupinu nebo zbytek vzorce 6 táty, soli s kyselinou mandlovou a methan-sulfonáty.

Sloučeniny podle vynálezu, které ve vý-ných vzorců II-A až II-D, v nichž A a B spo-lečně tvoří oxoskupinu a Ri představujeatom vodíku, existují v roztoku v rovnovázese svými hemiketalovými formami. Do roz-sahu vynálezu spadají jak keto-formy, takhemiketalové formy takovýchto sloučeninobecného vzorce I. U sloučenin podle vynálezu se dává před-nost trans-uspořádání substituentů v polo-hách 3 a 4, protože takovéto sloučeniny vy-kazují kvantitativně vyšší biologickou účin-nost.

Pro zjednodušení označují shora uvedenévzorce racemické sloučeniny, je však třebazdůraznit, že pod těmito vzorci se míní i ra-cemické směsi příslušných sloučenin, směsidiastereomerů, jakož i čisté enantiomery adiastereomery. Upotřebitelnost racemickýchsměsí, směsí diastereomerů, jakož i čistýchenantiomerů a diastereomerů je dána je-jich biologickou účinností, zjišťovanou nížepopsanými postupy.

Sloučeniny podle vynálezu se připravujíkatalytickou hydrogenací sloučenin obecné-ho vzorce

kde W.i znamená atom vodíku, fluoru ne-bo chloru.

Vynález zahrnuje rovněž farmaceutickyupotřebitelné adiční soli těch sloučeninobecného vzorce I, které obsahují bazickéskupiny, s kyselinami. Jako typické příkla-dy takovýchto sloučenin je možno uvést tylátky, v nichž W představuje pyridylovouskupinu nebo/a ORi znamená bazický este-rový zbytek. V případě sloučenin obsahují-cích dvě bazické skupiny jsou pochopitelněmožné adiční soli s několika kyselinami. Ja-ko reprezentativní příklady shora zmíně-ných farmaceuticky upotřebitelných edič-ních solí s kyselinami lze uvést soli s mi-nerálními kyselinami, jako hydrochloridy,hydrobromidy, sulfáty, fosfáty a nitráty, so-li s organickými kyselinami, jako citráty,acetáty, sulfosalicyláty, tartráty, glykoláty,soli s kyselinou jablečnou, malonáty, maleá-ty, pamoáty, salicyláty, stearáty, ftaláty, suk-cináty, glykonáty, 2-hydroxy-3-naftoáty, lak- ve kterém n má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3, a

Ri, Rz, R4, Z a W mají shora uvedený vý-znam.

Vhodnými katalyzátory pro tuto hvdroge-naci jsou paládium nebo platina, s výhodouna uhlí jako nosiči. Tak je možno použít na-příklad 5% paládium na uhlí jako katalyzá-tor. Hydrogenace se provádí za běžnýchpodmínek, například při teplotě místnosti.Může být užitečné provádět reakci v přítom-nosti vody, například v 50% vodném metha-nolu, popřípadě v přítomnosti báze, jakohydrogenuhličitanu sodného. Výchozí látky pro práci způsobem podlevynálezu je možno získat způsobem popsa-ným v našem souvisejícím československémpatentovém spisu č. 216 502 nebo 216 504.

Vzhledem ke své vyšší biologické účin-nosti oproti ostatním zde popsaným slou-čeninám jsou výhodné ty látky, v nichž Rznamená některou ze skupin shora uvede-ného vzorce II—-A až II—D, Rz představujeatom vodíku nebo shora definovanou alky- 216503 7 8 lovou skupinu, Ri znamená atom vodíku ne-bo shora definovanou alkanoylovou skupi-nu, Rá představuje atom vodíku nebo shora

Z definovanou alkylovou skupinu a Z a Wmají následující význam:

m n W alkylenová skupina s 8 až 11 atomy uhlíkualkylenová skupina se 4 až 7 atomy uhlíku (alkjn,—O—(alk2)n (alkjn,—O—(alk2)n vodík -@-Wl ' pyridyl —/ pyridyl vodík

Zvlášť výhodnými sloučeninami obecnéhovzorce I, zejména pak nasycenými cykloal-kylderiváty obecného vzorce I jsou ty sho-ra zmíněné výhodné sloučeniny, v nichž

Ri znamená atom vodíku, Z představuje skupinu —C(CH3)2(CH2)6 aW znamená atom vodíku, Z představuje alkylenovou skupinu se 4až 7 atomy uhlíku a W znamená fenylovouskupinu, Z představuje —O-alkylovou skupinu se 7až 9 atomy uhlíku a W znamená atom vo-díku, Z představuje —-O-alkylenovou skupinuse 4 až 5 atomy uhlíku a W znamená feny-lovou skupinu, A představuje atom vodíku a B znamenáhydroxyskupinu (cis- a trans-formy], A a B společně tvoří oxoskupinu, R2 představuje atom vodíku, methylovou,propylovou nebo propenylovou skupinu, a R4 představuje atom vodíku nebo methy-lovou skupinu.

Pokud jde o analgetickou účinnost, jsouzvlášť výhodnými látkami ze skupiny shorauvedených výhodných sloučenin ty slouče-niny, v nichž R2 znamená methylovou, pro-pylovou nebo propenylovou skupinu a R4představuje atom vodíku.

Analgetické vlastnosti sloučenin podle vy-nálezu se zjišťují níže popsanými testy zapoužití dráždivých podnětů.

Testy za použití tepelných dráždivýchpodnětů a) Test analgetické účinnosti na myšina horké desce

Používá se modifikace postupu, který po-psali Woolfe a MacDonald [J. Pharmacol.Exp. Ther. 80, 300—307 (1944)]. Pokusnémyši se umístí na hliníkovou desku o tloušť-ce 0,3 cm, která se řízeným způsobem za-hřívá, takže dochází k dráždění tlapek my-ší teplem. Pod hliníkovou deskou je infra-červený zářič o příkonu 250 W. Činnost zá-řiče reguluje tepelný regulátor, spojený stermistory na povrchu desky, tak, že se tep-lota desky udržuje na konstantní hodnotě 57 °C. Každá pokusná myš se vloží do skle-něného válce (průměr 16,5 cm), usazenéhona horké desce, a v okamžiku, kdy se tlap-ka zvířete dotkne desky, se začne odečítatčas. Pokusné myši se pozorují za 0,5 a 2 ho-diny po podání testované sloučeniny k zjiš-tění prvních škubavých pohybů jedné neboobou zadních tlapek nebo po dobu 10 se-kund v případě, že k těmto pohybům ne-dojde. Morfin má při tomto testu hodnotuMPEso = 4 až 5,6 mg/kg (subkutánní podá-ní). b) Test analgetické účinnosti na myších, při němž zvířata prudkým pohybemodstraňují ocas z místa tepelnéhodráždění _

Tento test je modifikací postupu, který po-psali D’Amour a Smith [J. Pharmacol. Exp.Ther. 72, 74—79 (1941)], a používá se přiněm tepelného dráždění ocasu myší o říze-né intenzitě. Každá myš se umístí do posuv-ného kovového válce tak, že její ocas jed-ním koncem válce vyčnívá. Válec je uspo-řádán tak, že vyčnívající ocas zvířete je vevodorovné poloze nad zakrytým tepelnýmzářičem. Na počátku testu se ze zářiče od-straní hliníková clona a paprsek světla seštěrbinou a ohniskem usměrní na konec oca-su zvířete. Současně se uvedou do choduhodiny. Zjišťuje se prodloužení doby potřeb-né k tomu, aby myš škubnutím ocasu reago-vala na tepelné dráždění. Neošetřené myšiobvykle reagují na tepelné dráždění za 3až 4 sekundy. Koncový bod ochrany posky-tované testovanou látkou činí 10 sekund.Každá myš se testuje za 0,5 až 2 hodiny popodání morfinu nebo testované sloučeniny.Morfin má hodnotu MPEso = 3,2 až 5,6 mg//kg {subkutánní podání). c] Test na myších s ponořeným ocasem

Použitá metoda je modifikací postupu, kte-rý vyvinuli Benbasset a spol. [Arch. int.Pharmacodyn. 122, 434 (1959)]. Samci bí-lých myší (kmen Charles River CD-I, hmot-nost 19 až 21 g) se zváží a opatří se identi- 216503 9 10 fikačními značkami. Každá látka se testujena skupině vždy 5 zvířat, přičemž každé zví-ře slouží jako vlastní kontrola. Pro obecnézjištění účinnosti se nová testovaná látkanejprve aplikuje intraperitoneálně nebo sub-kutánně v dávce 56 mg/kg, podávané v ob-jemu 10 ml/kg. Před podáním účinné látkya za 0,5 a 2 hodiny po podání účinné látkyse každé zvíře vloží do válce opatřenéhootvory umožňujícími přiměřené větrání auzavřeného kruhovým nylonovým uzávěrem,jímž ocas zvířete vyčnívá z válce ven. Vá-lec se udržuje ve svislé poloze, přičemž vy-čnívající ccas zvířete je úplně ponořen dovodní lázně, zahřívané na konstantní teplo-tu 56 °C. Pokus vždy končí energickým škub-nutím nebo vytažením ocasu, spojeným smotorickou odezvou. V některých případechmůže být po podání testované látky tentojev méně energický. Aby se předešlo nežá-doucími poškození tkáně, ukončí se pokusa ocas zvířete se z lázně vyjme po 10 se-kundách. Doba latence odpovědi se zazna-menává v sekundách se zaokrouhlením na0,5 sekundy. Souběžně se provádí test poaplikaci pouze nosného prostředí a stan-dardu o známé účinnosti. Jestliže účinnosttestované látky během 2 hodin po podáníúčinné látky neklesne na základní hodnotu,zjišťuje se doba latence odpovědi za 4 a 6hodin po podání. Jestliže na konci dne, kdyse provádí test, vykazuje testovaná slouče-nina ještě účinnost, provede se finální mě-ření za 24 hodiny po podání.

Test za použití chemických dráždivýchpodnětů

Potlačení bolestivých křečí [svíjení),vyvolaných fenylbenzochinonem

Skupiny vždy 5 myší (Carworth FarmsCF-1) se premedikují subkutánním neboorálním podáním solného roztoku, morfinu,kodeinu nebo testované sloučeniny. Za 20minut (v případě subkutánního podání) ne-bo za 50 minut (v případě orálního podání)se pak všem skupinám pokusných zvířat in-traperitoneální injekcí aplikuje fenylbenzo-chinon, o němž je známo, že vyvolává abdo-minální kontrakce. Za 5 minut po injekcitéto látky se myši po dobu 5 minut pozorujía zjišťuje se, zda u nich dochází nebo nedo-chází k bolestivým křečím. Stanovují sehodnoty MPE50 pro jednotlivé testované lát-ky, při jejichž předběžném podání se zabrá-ní bolestivým křečím.

Testy za použití tlakových dráždivýchpodnětů Účinnost při Haffnerově testu [svíráníocasu) K zjištění účinnosti testované sloučeninyna agresivní odpověď vyvolanou sevřenímocasiu se používá modifikace postupu, který popsal Haffner (Experimentelle PrufungSchmerzstillender. Deutsch. Med. Wschr., 55, 731 — 732 (1929) ]. K testu se používají samci bílých krys(50 — 60 g) kmene Charles River (Sprague--Dawleyj CD, Před podáním testované látkya znovu za 0,5, 1, 2 a 3 hodiny po podáníúčinné látky se kořen ocasu krysy sevřesvorkou (John-Hopkins, 6,35 cm „bulldog“clamp). Konečným bodem každého pokusuje vyslovené útočné chování a kousání smě-řující k nástroji vyvolávajícímu bolestivýpodnět,, přičemž se zaznamenává doba la-tence této odpovědi v sekundách. Pokud ne-dojde k útoku během 30 sekund, svorka sesejme a doba latence odpovědi se zazname-ná jako 30 sekund. Morfin je při tomto tes-tu účinný při intraperitoneálním podání vdávce 17,8 mg/kg.

Testy za použití elektrických dráždivýchpodnětů

Test, při němž pokusná zvířata odskakujíz místa elektrického dráždivého podnětu K zjištění prahu bolestivosti se používámodifikace postupu, který popsal Tenen[Psychopharmacologia, 12, str. 278 až 285(1968)]. K testu se používají samci bílýchkrys (175 — 200 g) kmene Charles River(Sprague-Dawley) CD. Před podáním testo-vané látky se tlapky všech krys ponoří do20% roztoku glycerinu v solném roztoku.Zvířata se pak vnesou do klece a do jejichtlapek se ve třicetisekundových intervalechdávají jednosekundové elektrické šoky přizvyšující se intenzitě proudu. Tyto vzrůsta-jící intenzity jsou 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72 a 3,04 mA.V chování každého zvířete se zaznamenává,zda při elektrickém šoku dochází a) k odskoku vzad, b) k pištění nebo/a c) k výskoku nebo rychlému pohybuvpřed.

Každé kryse se těsně před podáním testo-vané látky a za 0,5, 2, 4 a 24 hodiny po po-dání testované látky dává jedna série šokůpři stoupající intenzitě proudu. Výsledky shora uvedených testů se za-znamenávají jako maximální možný účinekv% (% MPE). -Hodnoty % MPE pro každouskupinu se statisticky porovnávají s hod-notami % MPE pro standard a s kontrolní-mi hodnotami zjištěnými před podánímúčinné látky. Hodnoty % MPE se vypočítá-vají podle následujícího vzorce:

% MPE naměřený čas — — kontrolní čas — ---z-;- X 100 . cas přerušeni — — kontrolní čas

Jestliže se sloučeniny podle vynálezu podávají orálně nebo parenterálně jako anal- 216503 11 12 getika, aplikují se účelně ve formě prostřed-ků, které obsahují farmaceutický nosič vy-braný na základě zvoleného způsobu aplika-ce a s přihlédnutím k standardní farmaceu-tické praxi. Tak například je možno popi-sované sloučeniny aplikovat ve formě tab-let, pilulek, prášků nebo granulí obsahují-cích jako nosné látky například škrob, mléč-ný cukr, určité druhy hlinek apod. Slouče-niny podle vynálezu je možno aplikovatrovněž v kapslích, v nichž jsou obsaženy vesměsích s týmiž nebo s ekvivalentními no-siči. Popisované sloučeniny lze rovněž po-dávat ve formě suspenzí, roztoků, emulzí,sirupů nebo elixírů k orální aplikaci, kte-réžto lékové formy mohou obsahovat chuťo-vé přísady a barviva. Pro většinu orálníchaplikací terapeutických činidel podle vyná-lezu jsou vhodné tablety nebo kapsle obsa-hující zhruba od 0,01 do 100 mg účinné lát-ky.

Nejvhodnější dávkování pro příslušnéhopacienta, které se bude měnit v závislostina věku tohoto pacienta, na jeho hmotnostia odezvě a na způsobu podání, určí ošetřu-jící lékař. Obecně je však možno říci, že po-čáteční analgeticky účinná dávka pro dospě-lé pacienty se může pohybovat zhruba od0,1 do 750 mg/den, přičemž je možno podattuto celkovou dávku jednorázově nebo v ně-kolika dílčích dávkách. V četných přípa-dech není nutno překročit denní dávku 100mg. Vhodné rozmezí dávek při orálním po-dání se pohybuje zhruba od 1,0 do 300 mg//den, výhodné rozmezí pak zhruba od 1,0do 50 mg/den. Vhodné rozmezí dávek připarenterálním podání se pohybuje zhrubaod 0,1 do 100 mg/den, výhodně v rozmezípak zhruba od 0,1 do 20 mg/den.

Vynález rovněž popisuje farmaceuticképrostředky zahrnující jednotkové dávkovačiformy, vhodné pro použití shora popsanýchsloučenin jako analgetik a pro jejich nížepopsané aplikace. Tyto lékové formy mohoubýt upraveny jako jednorázové nebo více-násobné dávky, jak je uvedeno výše, aby semohlo dosíci denní dávky účinné při tomkterém použití.

Sloučeniny podle vynálezu je k aplikacímmožno upravovat na pevné nebo kapalnéprostředky k orálnímu nebo parenterálnímupodání. Kapsle obsahující účinné látky po-dle vynálezu je možno připravovat tak, že se 1 hmotnostní díl účinné látky smísí s 9díly nosné látky, jako škrobu nebo mléčné-ho cukru, a směsí se pak plní zasouvací že-latinové kapsle tak, aby každá kapsle obsa-hovala 100 dílů směsi. Tablety obsahujícíshora popsané sloučeniny jako účinné látkyse připravují za použití vhodných směsíúčinné látky a standardních nosných a po-mocných látek používaných k přípravě tab-let, jako jsou škrob, pojidla a kluzné látky,a to tak, aby každá tableta obsahovala od0,10 do 100 mg účinné látky.

Suspenze a roztoky sloučenin podle vy-nálezu, zejména pak těch, v nich, Ri zna-mená vodík, se často připravují těsně předpoužitím, aby se předešlo problémům spo-jeným se stabilitou suspenze nebo roztokuúčinné látky při skladování (například srá-žení účinné látky).

Pomocí shora popsaných postupů bylazjištěna analgetická účinnost několika slou-čenin podle vynálezu. Tyto sloučeniny od-povídají obecnému vzorci

Pro jednotlivé testy se v tabulce používajínásledující zkratky: FBCH = bolestivé křeše způsobené fenyl-benzochinonem, DO = dráždění ocasu teplem, HD = horká deska, SO = svírání ocasu (Haffner), OD = odskok při elektrickém šoku. V tabulce jsou uvedeny hodnoty ED50 (je-liuvedeno jen jedno číslo). Číselný údaj ná-sledovaný druhým číslem v závorkách setýká ochrany v % při dané dávce. Hodnota31 (56) tedy znamená, že dávka testovanélátky 56 mg/kg tělesné hmotnosti způsobuje31% ochranu. 216503

X o fa fa fa «Ν fa co θ' co

UO

cO m o

i—I

CO co co co co co .to to ío ío ío tH OCO Cd co co com tn ιο

rH

ID

ΙΌ N CO H

rl PW

l±! I±| ςο hH HH HM HH l-H HH u to ω o co xi to to 04 ¢4 E ¢-4 03 54 Č4 IKKuSKK £ o o o“O oo o N^ín^nnmqqnto to tO í\ to to n to SESE£ £ uoo^ooo o uuoguuu o

EgEKλffiEKEX K,_H HH M M hfH Hr>( HHl_L| HM i-m i-h hh t-w hm

X E“ w

• r—I Φ

HrHHtHHCMOrHrHH tí

H fa CZ3 Ό >

O t*·»

X

O

ř-H T3 fa Ό fa

O

O Φ řn Φ fa Φ cd K? g 7.. ω«-< Λ fP < C II II II0)

0) ffl Λ O 'cd>•i—( ř-4 Φ Ί3

'> .>O SP ofa Λ

-W

<U s 216503 13 14

Diuretickou účinnost sloučenin podle vy-nálezu dokládá test prováděný postupem,který popsali Lipschitz a spol. [J. Pharma-col., 197, 97 [1943]], za použití krys jakopokusných zvířat. Rozmezí dávek při tom-to používání odpovídá dávkování uvedené-mu výše u popisu použití sloučenin podlevynálezu jako analgetik.

Antidiarrheální účinnost se zjišťuje za po-užití modifikace postupu, který popsali Nei-megeers a spol. [Modern Pharmacology-To-xicology, Willem van Bever and HarbansLal, Edr., 7, 68 — 73 (1976]]. Krysy kmeneCharles River CD-I (170 až 200 g) se 18 ho-din před zahájením testu umístí do společ-ných klecí. Před podáním ricinového olejese zvířata nechají přes noc hladovět, při-čemž se neomezují v příjmu vody. Testovanálátka se aplikuje subkutánně nebo orálněv konstantním objemu 5 ml/kg tělesné hmot-nosti, a to ve směsi 5 % ethanolu, 5 % emul-gátoru na bázi polyoxyethylovaného rost-linného oleje ia 90 °/o solného roztoku, a pojedné hodině se pak orálně podá provoku-jící dávka (1 ml] ricinového oleje. Zvířatase umístí do malých individuálních klecí(20,5 x 16 x 21 cm] se zavěšenými drátě-nými podlážkami. Pod drátěnou podlážkuse položí pruh lepenky a za 1 hodinu po po-dání ricinového oleje se zjišťuje, zda došlonebo nedošlo k průjmu. Pro všechny testyprováděné v průběhu 1 dne vždy slouží jakokontrola skupina zvířat, jimž bylo podánopouze nosné prostředí a ricinový olej. Vý-sledky se zaznamenávají jako počet zvířatchráněných před průjmem po dobu 1 hodi-ny od podání ricinového oleje. Obecně jemožno říci, že dávky při použití popisova-ných sloučenin jako antidiarrheálních čini-del odpovídají dávkám používaným při apli-kaci těchto sloučenin jako analgetik.

Triankvilizační účinnost sloučenin podlevynálezu se stanovuje tak, že se testovanésloučeniny orálně podávají krysám v dáv-kách zhruba od 0,01 do 50 mg/kg tělesnéhmotnosti a pozoruje se následující poklesspontánní motorické aktivity. Denní dávkapro savce se pohybuje zhruba od 0,01 do100 mg.

Antikonvulsivní účinnost se zjišťuje tak,že se testovaná sloučenina subkutánně podásamcům myší (Charles River] o hmotnosti14 až 23 g v nosném prostředí stejného typu,jako se používá při testu diarrheální účin-nosti. Pokusy se provádějí na skupináchvždy 5 myší. Den před prováděním testu semyši nechají přes noc hladovět, přičemž seneomezují v příjmu vody. Testovaná slouče-nina se aplikuje v objemu 10 ml/kg za po-užití podkožní stříkačky č. 25. Za 1 hodinupo podání testované látky se zvířatům trans-korneálně dá elektrokonvulsivní šok prou-dem 50 mA (60 Hz]. Souběžně se provádíkontrolní pokus, při němž se myším podápouze nosné prostředí. Elektrokonvulsivníšok vyvolá u všech kontrolních myší tonickékřeče natahovače s dobou lalence 1,5 až 3 sekundy. Testovaná látka se pokládá zaúčinnou v případě, že u ošetřené myši podobu 10 sekund po aplikaci elektrokonvul-sivního šoku nedojde k žádným tonickýmkřečím natahovače. Účinnost proti stavům úzkosti se zjišťujeobdobným způsobem jako účinnost antikon-vulsivní, s tím, že se jako činidlo vyvoláva-jící křeče použije pentylentetrazol, podanýintraperitoneálně v dávce 120 mg/kg. Podá-ní této látky vyvolá během méně než 1 mi-nuty klonické křeče u více než 95 % kon-trolních myší. Testovaná látka se pokládáza účinnou v případě, že doba latence kře-čí se při premedikaci touto látkou nejmé-ně zdvojnásobí.

Sedativní/depresivní účinnost se stanovujetak, že se skupinám vždy 6 myší subkután-ně podají různé dávky testované sloučeni-ny. Za 30 a 60 minut po aplikaci se myši na1 minutu umístí na otáčející se tyč a hod-notí se jejich schopnost udržet se na tétotyči. Neschopnost ošetřené myši udržet sena otáčející se tyči Svědčí o sedativní/de-presivní účinnosti testované látky.

Vynález ilustrují následující příklady pro-vedením, jimiž se však rozsah vynálezu vžádném směru neomezuje. Příklad 1 cis-3- [ 2-Benzyloxy-4- (1,1-dimethylheptyl)-fenyl]-5-methylcyklohexanon

Směs 1,00 g (2,39 mmol) 5-[2-benžyloxy--4- (1,1-dimethylheptyl ] fenyl ] -3-methyl-2--cyklohexen-l-onu a 500 mg 5°/o paládia nauhlí obsahujícím 50 % vody se 1 hodinumíchá ve vodíkové atmosféře za tlaku 0,1MPa. Po přidání dalších 500 mg katalyzáto-ru se v míchání pokračuje ještě 30 minut,načež se přidá třetí podíl 500 mg katalyzá-toru a směs se míchá ještě 13 minut. Re-akční 'směs se zfiltruje přes hydrogenuhli-čitan sodný a síran hořečnatý a filtrát seodpaří. Zbytek se vyčistí chromatografií nasloupci 140 g silikagelu za použití petrol-etheru s 10 % ethylacetátu jako elučníhočinidla. Získá se 323 mg (32 °/o) sloučeninyuvedené v názvu, ve formě oleje.

Hmotnostní spektrum (m/e): 420 (M+ ], 402, 363, 335 a 91; PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan,hodnoty í): 0,86 (multiplet, terminální methyl], 1,28 (singlet, geminální dimethyl), 4,06 (methyl na Cs), 3,40 (multiplet, methinové seskupení ben-zylového zbytku], 5,16 (singlet, methylen benzylového zbyt-ku), 6,95 (dublet, J = 2 Hz, proton arylovéhozbytku), 216503 15 6,95 (dvojitý dublet, 1 = 8 Hz a 2 Hz, pro-ton arylového zbytku), 7,43 (singlet, protony fenylového zbytku). Příklad 2 cis-3- [ 4- (1,1-Dimethylheptyl) -2-hydroxy-fenyl]-5-methylcyklohexanon

Směs 2,83 g (6,77 mmol) 5-[2-benzyloxy--4- (1,1-dimethylheptyl jfenyl ] -3-methyl-2--cyklohexen-l-onu, 1,5 g 5% paládia na uhlíobsahujícím 50 % vody a 2,8 g hydrogen-uhličitanu sodného se ve 30 ml methanolu45 minut míchá ve vodíkové atmosféře zatlaku 0,1 MPa. Reakční směs se zfiltrujepřes křemelinu a filtrát se odpaří za sníže-ného tlaku. Zbytek se rozpustí v etheru,roztok se vysuší síranem hořečnatým a od-paří se. Krystalizací odparku z pentanu sezíská 1,15 g (52 %) sloučeniny uvedené vnázvu. Produkt taje při 95 až 98 °C. PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan,hodnoty á): 0,87 (multiplet, terminální methyl), 1,1 (methyl na Cs), 1,28 (singlet, geminální dimethyl), 3,25 (multiplet, methinové seskupení ben-zylového zbytku), 5,62 (singlet, hydroxylová skupina), 6,85 (multiplet, proton arylového zbytku), 7,10 (dublet, J = 8 Hz, proton arylovéhozbytku).

Analýza: pro C22H54O2 vypočteno: 79,95 % C, 10,37 % H,nalezeno: 80,22 % C, 10,28 % H.

Analogickým postupem jako výše se z pří-slušných výchozích látek připraví následu-jící sloučeniny: cis-3- [ 4-( 1,1-Dimethylheptyl) -2-hydroxy-fenyl]-5-ethylcyklohexanon

Produkt se připraví ve výtěžku 1,34 g(60 %) z 2,83 g (6,55 mmol) 5-[2-benzyl-oxy-4- (1,1-dimethylheptyl) f eny 1 ] -3-ethyl--2-cyklohexen-l-onu.

Teplota tání: 106 až 107 °C. IČ (chloroform): 3597, 3333, 1709, 1626 a 1585 cm'1.

Hmotnostní spektrum (m/e): 344 (M+), 326, 315, 297, 273 a 259. PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan,hodnoty <5): 0,83 (multiplet, terminální methyl), 16 0,95 (triplet, J = 7 Hz, methyl), 1.25 (singlet, geminální dimethyl), 3.25 (multiplet, methinové seskupení ben-zylového zbytku), 5,98 (singlet, hydroxylová skupina), 6,90 (multiplet, proton arylového zbytku), 7,16 (dublet, J = 8 Hz, proton arylovéhozbytku).

Analýza: pro C23H36O2 vypočteno: 80,18 % C, 10,53 % H,nalezeno: 80,27 % C, 10,39 % H. cis-3- [ 4- (1,1-Dimethylheptyl) -2-hydr oxy-f enyl ] -5-propylcyklohexanon

Produkt se připraví ve výtěžku 1,66 g(61 %) z 3,40 g (7,62 mmol) 5-[2-benzyl-oxy-4- (1,1-dimethylheptyl) f enyl ] -3-pro-pyl-2-cyklohexen-l-onu.

Teplota tání: 86,5 až 90,5 °C. IC (chloroform): 3533, 3289, 1700, 1618 a 1577 cm-1.

Hmotnostní spektrum (m/e): 358 (M+), 340, 315, 297 a 273. PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan,hodnoty 6): 0,90 (multiplet, terminální methyly), 1,22 (singlet, geminální dimethyl), 3,25 (multiplet, methinové seskupení ben-zylového zbytku), 5,95 (singlet, hydroxylová skupina), 6,85 (multiplet, proton arylového zbyt-ku) a 7,14 (dublet, J = 8 Hz, proton arylovéhozbytku).

Analýza: pro C24H38O2 vypočteno: 80,39 % C, 10,68 % H,nalezeno: 80,16 % C, 10,57 % H. cis-3- [ 4- (1,1-Dimethylheptyl) -2-hydr oxy-f enyl) -5-hexylcyklohexanon

Produkt se připraví ve výtěžku 3,06 g(93 %) ze 4,00 g (8,2 mmol) 5-[2-benzyl-oxy-4- (1,1-dimethylheptyl) f enyl ] -3-hexyl--2-cyklohexen-l-onu.

Teplota tání: 84 až 85°C (z pentanu). IC (chloroform): 3571, 3333, 1703, 1623 a 1582 cm-1.

Hmotnostní spektrum (m/e): 400 (M+), 382a 315.

Claims (1)

1. 216503 18 17 PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan,hodnoty ó'J: 0,90 (multiplet, terminální methyly), 1,21 (singlet, geminální dimethyl), 3,20 (multiplet, methinové seskupení ben-zylového zbytku), 5,80 (singlet, hydroxylová skupina, 6,85 (multiplet, proton arylového zbyt-ku) a 7,10 (dublet, J = 8 Hz). Analýza: pro C27H44O2vypočteno: 80,94 % C, 11,07 % H,nalezeno: 80,97 % C, 10,94 % H. Příklad 3 cis-3- [ 4- (1,1-Dimethylheptyl) -2-hydroxy-fenyl] -cis-4-methylcyklohexanon a cis-3-[ 4- (1,1-di.methylheptyl) -2-hydroxy-fenyl ] -4-methylcyklohexanon Směs 3- [ 2-benzyloxy-4- (1,1-dimethylhep-tyl)fenyl]-4-methylcyklohex-2-enonu a 391miligramů 5% paládia na uhlí obsahujícím50 % vody se v 15 ml methanolu míchá vevodíkové atmosféře za tlaku 0,1 MPa až doodeznění pohlcování vodíku. Reakční směsse zfiltruje přes křemelinu za použití ethyl-acetátu a filtrát se odpaří. Zbytek se vyčis-tí chromatografií na sloupci 200 g silikage-lu za použití 50% etheru v hexanu jakoeluěního činidla. Ze sloupce se postupněvymyje 758 mg směsi ketonů á 820 mg (53proč.) alkoholu uvedeného v názvu, kterýkrystaluje z cyklohexanu. Směs ketonů sedále čistí preparativní chromatografií napěti deskách s tenkou vrstvou silikagelu(20 cm x 20 cm x 2 mm), které se čtyři-krát vyvíjejí v dichlormethanu. Získá se112 mg (7,2 %) olejovitého ketonu uvede-ného v názvu. Alkohol uvedený v názvu Teplota tání: 134 až 135 °C. IC (chloroform): 3623, 3333, 1626 a 1585cnr1. Hmotnostní spektrum (m/e): 332 (M+), 314,247 a 229. PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan,hodnoty 5): 0,69 (dublet, J = 7 Hz, methyl na C4),0,85 (multiplet, terminální methyl), 1,26 (singlet, geminální dimethyl), 3,2 (multiplet, methinové seskupení ben- zylového zbytku), 3,8 (multiplet, methinové seskupení kar-binolového zbytku), 5,05 (singlet, hydroxylová skupina) a 6,7 až 7,1 (multiplet, proton arylového zbytku). Analýza: pro C22H36O2 vypočteno: 79,46 % C, 10,92 % H,nalezeno: 79,40 % C, 10,72 % H. Keton uvedený v názvu IČ (deuterochloroform): 3623, 3390, 1634 a1582 cm-1. Hmotnostní spektrum (m/e): 330 (M+), 315,312, 288, 273, 271 a 245. PMR (deuterochloroform, tetramethylsilan,hodnoty 5): 0,82 (multiplet, terminální methyl), 0,88 (dublet, J = 7 Hz, methyl na C4), 1,26 (singlet, geminální dimethyl) a 6,83 (singlet, všechny protony arylového zbytku). p Ř E D M E T Způsob výroby derivátů 3-(2-hydroxy-4--subst.fenyljcykloalkanonů obecného vzorce

   ve kterém R.l znamená atom vodíku, alkanoylovouskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, benzylovou VYNALEZU skupinu, skupinu —Ρ(Ο)(ΟΗ)ζ a její mono-a di-sodné a draselné soli, skupinu —CO(CHa)2COOH a její sodnou a draselnou sůl, nebo skupinu-CO-(CH2)P-NR5R6 , kde p je číslo o hodnotě 1 až 4, symbolyRs a R6 buď nezávisle na sobě znamenajívždy atom vodíku nebo alkylovou skupinus 1 až 4 atomy uhlíku, nebo Rs a Re společ-ně s dusíkovým atomem, na který jsou na-vázány, tvoří pěti- nebo šestičlenný hetero-cyklický kruh, vybraný ze skupiny zahrnu-jící piperidinový zbytek, pyrrolový zbytek,pyrrolidinový zbytek, morfolinový zbytek a 216503 19 N-alkylpiperazinový zbytek obsahující v al-kylové části 1 až 4 atomy uhlíku, Rz představuje atom vodíku, alkylovouskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovouskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovouskupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1až 4 atomy uhlíku v alkylové části, Rd znamená atom vodíku nebo alkylovouskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Z představuje alkylenovou skupinu s 1 až13 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce -(alki jm—O—(alk2)n- ,kde (alki) a (alkž) znamenají vždy alkyle-novou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku, stím, že součet atomů uhlíku ve skupinách(alkij + (alkzj není vyšší než 13 a m a nmají vždy hodnotu 0 nebo 1, W znamená atom vodíku, pyridylovou sku-pinu nebo zbytek vzorce Ož-w', / 20 kde Wi znamená atom vodíku, fluoru nebochloru, a n má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3, s tím, že má--li n hodnotu 0, představuje R4 atom vodí-ku, vyznačující se tím, že se katalytickyhydrogenuje sloučenina obecného vzorce

   Ri, Rz, R4, Z, W a n mají shora uvedenývýznam.