FI75143C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva (oktahydro eller decahydro)-4-/2-hydroxi-4- (substituerad)fenyl/naftalen-2(1h)-oner eller -2-oler och deras derivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva (oktahydro eller decahydro)-4-/2-hydroxi-4- (substituerad)fenyl/naftalen-2(1h)-oner eller -2-oler och deras derivat. Download PDF

Info

Publication number
FI75143C
FI75143C FI812927A FI812927A FI75143C FI 75143 C FI75143 C FI 75143C FI 812927 A FI812927 A FI 812927A FI 812927 A FI812927 A FI 812927A FI 75143 C FI75143 C FI 75143C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
group
compound
alpha
beta
Prior art date
Application number
FI812927A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI812927L (fi
FI75143B (fi
Inventor
Jr Lawrence Sherman Melvin
Michael Ross Johnson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI812927L publication Critical patent/FI812927L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI75143B publication Critical patent/FI75143B/fi
Publication of FI75143C publication Critical patent/FI75143C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/42—Halogenated derivatives containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/18—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/196—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/69—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/38—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

75143
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten (oktahydro tai dekahydro) -4-/~2-hydroksi-4- (substituoitu) -fenyyliynaftalen-2(lH)-onien tai -2-olien ja niiden johdannaisten valmistamiseksi .
5
Esillä oleva keksintö kohdistuu uusien (oktahydro tai dekahydro) -4-Z~2-hydroksi-4- (substituoitu) fenyyli7-naf-talen-2(1H)-onien ja -2-olien sekä niiden johdannaisten valmistukseen. Naftaleeni-2(1H)-oni ja -2-oli ovat käyttö-10 kelpoisia keskushermostoon vaikuttavina aineina (CNS-aineet), erikoisesti ei-narkoottisina analgeetteina, pahoinvointi-lääkkeinä ja ripulilääkkeinä.
Vaikkakin nykyisin on saatavissa lukuisia analgeet-tisia aineita, kehitetään jatkuvasti uusia ja parempia yh-15 disteitä, joita voitaisiin käyttää hyvin erilaisten kiputilojen hoitoon ja joiden käyttöön liittyisi mahdollisimman vähän sivuvaikutuksia. Yleisimmin käytetyllä analgeet-tisella aineella, aspiriinilla, ei ole käytännöllistä arvoa voimakkaan kivun hoidossa, ja sillä tiedetään olevan 20 erilaisia ei-toivottuja sivuvaikutuksia. Muihin analgeet-tisiin aineisiin, kuten meperidiiniin, kodeiiniin ja morfiiniin liittyy riippuvaiseksi tulemisen vaara. Täten on ilmeistä, että tarvitaan parempia ja tehokkaampia analgeet-tisia aineita.
25 Yhdisteitä, jotka ovat käyttökelpoisia analgeettei na, rauhoittavina aineina, antianksiolyyttisinä aineina ja/tai kouristuslääkkeinä, diureetteina ja ripulilääkkeinä, on kuvattu belgialaisissa patenttijulkaisuissa 870 404 ja 870 402 (patentit myönnetty 12.03.1979). Belgialainen pa-30 tentti julkaisu 870 404 kuvaa 3-Z~2-hydroksi-4-(substituoitu)-fenyyli/sykloalkanoneja ja -sykloalkanoleja; ja belgialaisen patenttijulkaisun 870 402 kohteena ovat tietyt 2-(asyk-lisesti substituoidut)fenolit, nimittäin 2-(hydroksialkyy- li)-4-(substituoidut)fenolit ja 2-(oksoalkyyli)-4-(substi-35 tuoidut)fenolit.
2 75143 US-patenttijulkaisussa 3 576 887 (patentti myönnetty 27.04.1971) on kuvattu sarja 1-(1'-hydroksi)alkyyli-2-(O-hydroksifenyyli)sykloheksaaneja, joilla on keskushermos-tojärjestelmää heikentäviä ominaisuuksia.
5 US-patenttijulkaisussa 3 974 157 on kuvattu 2-fenyy- lisykloheksanoneja, joiden fenyylirengas voi olla substitu-oitu korkeintaan kahdella alkyyli-, hydroksi- tai alkoksi-ryhmällä ja joita käytetään välituotteina valmistettaessa 1-(aminoalkyyli)-2-fenyylisykloheksanoleja, jotka puoles-10 taan ovat käyttökelpoisia analgeetteina, paikallisina anes-tesialääkkeinä ja rytmihäiriöiden hoidossa.
Chemical Abstracts 85, 176952f (1976) kuvaa muutamia 3-fenyyli- ja 3-fenyylialkyyliheksanoneja, joita voidaan käyttää välituotteina 2-aminometyyli-3-fenyyli (tai 15 fenyylialkyyli)sykloheksanonien valmistuksessa, joilla puolestaan on analgeettisia, rauhoittavia, antidepressii-viä ja kouristuksia lieventäviä ominaisuuksia.
FI-patenttihakemuksessa 812928 on kuvattu 2-hydroksi-4-(substituoitu)sykloalkanoneja ja -sykloalkanoleja, joiden 20 sykloalkyyliryhmän 4-(tai 5)-asema on substituoitu hydroksi-ryhmällä tai substituoidulla alkyyliryhmällä.
Esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on kaava y<^ C(CH3) 2 (CH2) 5CH3 30 R2 R3
H R
><^ \^C(CH3)2(CH2)5CH3 R2 R3 3 751 43 joissa kaavoissa R on hydroksi tai 1-5 hiiliatomia sisältävä alkanoyylioksi, on vety tai 1-5 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli, R2 on vety, metyyli, hydroksi, hydroksi-metyyli, -OR^1 tai -CI^OR^', jolloin Rj on 1-5 hiiliato-5 mia sisältävä alkanoyyli, tai R2 ja yhdessä muodostavat oksoryhmän, metyyliryhmän tai 2-4 hiiliatomia sisältävän alkyleenidioksiryhmän.
Esillä olevan keksinnön suojapiiriin kuuluvat myös emäksisen ryhmän sisältävien kaavan (I) tai (II) mukaisten 10 yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditio-suolat. Tyypillisiä tällaisista yhdisteistä ovat sellaiset, joissa OR^ on emäksinen esteri. Yhdisteillä, joissa on useampi kuin yksi emäksinen ryhmä, polyhappoadditio-suolat ovat luonnollisesti mahdollisia. Esimerkkejä täl-15 laisista farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista ovat mineraalihapposuolat, kuten hydrokloridit, hydrobromidi, sulfaatti, fosfaatti ja nitraatti, orgaanisten happojen suolat, kuten sitraatti, asetaatti, sulfosalisylaatti, tartraatti, glykolaatti, malaatti, malonaatti, maleaatti, 20 pamoaatti, salisylaatti, stearaatti, ftalaatti, sukki- naatti, glukonaatti, 2-hydroksi-3-naftoaatti, laktaatti, mandelaatti ja metaanisulfonaatti.
Edellä mainitun kaavan mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat tehokkaita CNS-25 aineina, erikoisesti analgeetteina imettäväisillä, ihminen mukaan luettuna, ja/tai pahoinvointilääkkeinä imettäväisillä, ihminen mukaan luettuna.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa R on hydroksi, sisältävät asymmetriakeskuksia 2-, 4-, 4a-, 8a- ja 6-30 asemissa, ja lisäksi ne voivat tietenkin sisältää asymmetriakeskuksia fenyylirenkaan 4-substituentissa. Bisyklisen osan 2- ja 4-aseman substituenttien cis-ryhmitys on edullinen, edullinen on myös 4a- ja 8a-aseman vetyatomien trans-ryhmitys sekä 4-vedyn ja 4a-vedyn trans-ryhmitys, 35 koska tällöin yhdisteiden biologinen aktiivisuus on kvantitatiivisesti suurempi. Samasta syystä trans-ryhmitykset 4- ja 4a-asemassa sekä 4a- ja 8a-asemassa ovat edullisia 75143 kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä. Kaavan (I) tai (II) mukaisilla 6-substituoiduilla yhdisteillä on yhtä tehokas biologinen aktiivisuus riippumatta siitä, onko stereokemia mainitussa asemissa aksiaalinen vai ekvatoriaalinen.
5 Keksinnön mukaiseen menetelmään liittyvät seuraavat välituotteet: A i /γοοβ6 fr *3^*2 Rr"R2 Sv 32 R3 R2 15 UI) (III) (IV) jossa Rg on vety tai C^_^-alkyyli;
/1 /H
( on = 0 tai ( ; ja R2 ja R3 merkitsevät
\)H
20 2 samaa kuin edellä.
Kaavan (III) mukaiset ketohapot ja ketoaldehydit valmistetaan avaamalla enolilaktoni tai -laktoli.
Kaavan (I) tai (II) mukaiset yhdisteet, joissa R^tn 25 paikalla on bentsyyli, ovat käyttökelpoisia valmistettaessa kaavan (I) tai (II) mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on vety.
Mukavuussyistä edellä esitetty kaava kuvaa raseemisia yhdisteitä. Kuitenkin kaavojen (I) ja (II) katsotaan olevan yleiskaavoja ja sisältävät esillä olevan keksinnön 30 mukaisten yhdisteiden raseemiset modifikaatiot, niiden di-astereomeeriset seokset ja puhtaat enantiomeerit sekä di-astereomeerit. Raseemisen seoksen, diastereomeerisen seoksen sekä puhtaiden enantiomeerien ja diastereomeerien käyttökelpoisuuden määräävät myöhemmin kuvattavat biologiset 35 arviointikokeet.
75143
Edullisia kaavan (I) tai (II) mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa sekä että R2 ovat vetyjä; ja R3 on hydroksi tai hydroksimetyyli.
Erikoisen edullisia ovat sellaiset kaavan (II) 5 mukaiset yhdisteet, joissa R^, R2 ja R^ ovat edellä edullisille yhdisteille määriteltyjä ryhmiä ja R on hydroksi ja joilla on kaava (II')
H OH
10 ri 0Ri <JI') ^ y To
Xs^^XN:(CH,)9(CH<,)t.CH:i 15 3 2 2 5 3 R3‘ R2
Kaavojen (I) ja (II) mukaisia yhdisteitä valmistetaan patenttivaatimuksessa kuvatulla tavalla.
20 Keksinnön mukaisia yhdisteitä valmistetaan Grignard- reaktiolla antamalla sopivan 2-bromi-5-(Z-W-substituoidun)-fenolin, jossa Z-W- merkitsee ryhmää -C(CH^)2(CH2)ja jonka hydroksiryhmä on suojattu, reagoida sopivan kaavan (IV) mukaisen heksahydronaftaleeni-2(1H)-onin kanssa.
25 Reaktio on stereoselektiivinen, ja se on havainnollistettu seuraavassa reaktiosarjassa, jossa kaavan (IV-A) mukainen yhdiste muutetaan kaavan (I-A) mukaiseksi yhdisteeksi. 2-bromi-5-(Z-W-substituoidun)fenolin valmistus on kuvattu US-patenttijulkaisussa 4 147 872 (myönnetty 3.04.1979).
30 6 75143
Reaktio - q q ^ Λ r\ f 7«7 , g-* ym..
Ö \J
IV'A / X-A
y/ (e?}!? = bentsyyli 10 H^OH // o ▼
η^7 yy °H
15 z_h
II-C O X-B
H, ,OH
yy j
ir I
T H OH
25 Ιχ-ϋ
V0H
/N H lrOH y • i IX-E O IIC-^ ▼ Il ” Ci <& j
I-H H IIC-&°H
7 75143
Sopivia suojaryhmiä ovat sellaiset, jotka eivät häiritse myöhempiä reaktioita ja jotka voidaan poistaa olosuhteissa, jotka eivät aiheuta ei-toivottuja reaktioita mainittujen yhdisteiden tai niistä muodostuneiden tuot-5 teiden muissa kohdissa. Esimerkkejä tällaisista suojaryh-mistä ovat metyyli, etyyli, ja edullisesti bentsyyli tai substituoitu bentsyyli, jolloin substituentti on esimerkiksi alkyyli, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, halogeeni (Cl, Br, F, I) tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi, tai 10 dimetyyli-t-butyylisilyyli. Kun suojaryhmät ovat bentsyy- lejä tai substituoituja bentsyyliryhmiä, ne voidaan poistaa katalyyttisellä hydrogenolyysillä. Sopivia katalysaattoreita ovat palladium tai platina, erikoisesti kantaja-aineen ollessa hiili. Vaihtoehtoisesti ne voidaan 15 poistaa solvolyyttisesti käyttämällä trifluorietikkahappoa. Bentsyyliryhmä voidaan poistaa myös n-butyylilitiumilla reaktiolle inertissä liuottimessa huoneen lämpötilassa. Dimetyyli-t-butyylisilyyliryhmä poistetaan lievällä hyd-rolyysillä.
20 Suojaryhmän tarkka kemiallinen rakenne ei ole kriit tinen tämän keksinnön kannalta, koska suojaryhmän merkitys on siinä, että se pystyy toimimaan edellä kuvatulla tavalla. Asiantuntija pystyy helposti ja nopeasti valitsemaan ja identifioimaan sopivat suojaryhmät. Esimerkiksi hyd-25 roksiryhmää suojaavan ryhmän soveltuvuus ja tehokkuus voidaan määrittää käyttämällä tällaista ryhmää edellä havainnollistetuissa reaktiosarjoissa. Täten sen täytyisi olla sellainen ryhmä, joka on helposti poistettavissa hydroksiryhmien regeneroimiseksi. Metyyli ja bentsyyli 30 ovat edullisia suojaryhmiä, koska ne ovat helposti poistettavissa .
Suojatun 2-bromi-5-(Z-W-substituoidun)fenolin annetaan sitten reagoida magnesiumin kanssa reaktiolle inertissä liuottimessa ja yleensä reaktiokiihdyttimen, esi-35 merkiksi kuparisuolojen, kuten kloridin, bromidin tai bromidin läsnäollessa (1,4-addition edistämiseksi) sopivan kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa. Sopivia reak- 75143 tiolle inerttejä liuottimia ovat sykliset ja asykliset eetterit, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraani, dioksaani ja etyleeniglykolin dimetyylieetteri (diglyymi). Grignard-reagenssi valmistetaan tunnetulla tavalla, kuten esimerkik-5 si keittämällä palautusjäähdyttäen seosta, jossa on yksi mooliosa bromireagenssia ja kaksi mooliosaa magnesiumia reaktiolle inertissä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraa-nissa. Muodostunut seos jäähdytetään sitten noin 0...20°C: seen, ja lisätään kupari(I)jodidia ja sen jälkeen sopivaa 10 kaavan (IV) mukaista yhdistettä noin 0...20°C:n lämpötilassa. Lisätyn kupari(I)jodidin määrä ei ole kriittinen, vaan se voi vaihdella laajalla alueella. Sen mooliosuuden ollessa noin 0,2-0,02 moolia yhtä bromireagenssimoolia kohti saadaan tyydyttäviä saantoja kaavan (I) mukaista 15 yhdistettä, jossa fenolin hydroksiryhmä on suojattu.
Suojattua kaavan (I) mukaista yhdistettä käsitellään sitten haluttaessa sopivalla reagenssilla suojaryh-män poistamiseksi. Bentsyyliryhmä poistetaan helposti edellä kuvatuilla menetelmillä. Suojaryhmän ollessa alkyy-20 liryhmä (metyyli tai etyyli) se poistetaan edellä mainituilla menetelmillä tai käsittelemällä yhdistettä esim. pyridiinihydrokloridilla. Kaavan I-A mukaisten yhdisteiden ketaaliryhmä palautetaan haluttaessa oksoryhmäksi käsittelemällä yhdistettä hapolla, jolloin saadaan kaavan I-B 25 mukainen yhdiste.
Kuitenkin useimmissa tapauksissa valmistettaessa kaavan (I) tai (II) mukaisia yhdisteitä suojaryhmä säilyy yhdisteessä koko prosessin ajan ja poistetaan vasta viimeistä edellisessä tai viimeisessä reaktiovaiheessa.
30 Kaavan (11—C) mukaiset yhdisteet valmistetaan vas taavista suojatuista kaavan (I-A) mukaisista yhdisteistä pelkistämällä. Natriumborohydridi on edullinen pelkistin tässä vaiheessa, koska sillä ei ainoastaan saavuteta tyydyttäviä saantoja haluttua tuotetta, vaan sitä käytettä-35 essä myös suojaryhmä pysyy fenolin hydroksiryhmässä ja se reagoi kyllin hitaasti hydroksyyliryhmiä sisältävien liuot- 75143 timien kanssa (metanoli, etanoli, vesi), jolloin on mahdollista käyttää näitä liuottimina. Reaktiolämpötila on yleensä -40...30°C. Alempia lämpötiloja, jopa -70°C:seen saakka, voidaan käyttää pelkistymisselektiivisyyden lisää-5 miseksi. Käytettäessä korkeampia lämpötiloja natriumboro-hydridi ja hydroksyyliryhmiä sisältävä liuotin reagoivat keskenään. Jos tietyssä pelkistysreaktiossa halutaan käyttää tai on käytettävä korkeampia lämpötiloja, liuottimena voidaan käyttää isopropyylialkoholia tai dietyleeni-10 glykolin dimetyylieetteriä. Eräissä tapauksissa edullinen pelkistin on kalium-tri-sec.-butyyliborohydridi, koska se suosii 2-beta-hydroksi-johdannaisen stereoselektiivistä muodostumista. Reaktio suoritetaan kuivassa tetrahydro-furaanissa alle -50°C:n lämpötilassa käyttäen yhtä suuria 15 moolimääriä ketoniyhdistettä ja pelkistintä.
Sellaiset pelkistimet kuin litiumborohydridi, di-isobutyylialumiinihydridi ja litiumalumiinihydridi, joita voidaan myös käyttää, vaativat vedettömiä olosuhteita ja liuottimia, jotka eivät sisällä hydroksyyliryhmiä, kuten 20 1,2-dimetoksietaani, tetrahydrofuraani, dietyylieetteri, tai dietyleeniglykolin dimetyylieetteri.
Ei-suojattuja kaavan (I) tai (II) mukaisia yhdisteitä, lukuunottamatta niitä kaavan (II-E) mukaisia yhdisteitä, joissa R ja OR^ ovat hydroksiryhmiä, voidaan luon-25 nollisesti valmistaa suoraan pelkistämällä katalyytti-sesti vastaavia suojattuja yhdisteitä (kaavan (I), R^ = bentsyyli) käyttämällä palladium/hiiltä tai pelkistämällä kemiallisesti suojaamattomia yhdisteitä (kaavan (I), R^ = H) käyttäen edellä kuvattuja pelkistimiä. Käytännössä 30 on edullista valmistaa suojaamaton kaavan (II) mukainen yhdiste R = OH) pelkistämällä vastaavia bentsyylillä suojattuja kaavan (I) mukaisia yhdisteitä (R^bentsyyli) edellä kuvatulla tavalla, koska tällöin on mahdollista säädellä pelkistystä stereokemiallisesti ja muodostuu 2- 35 beta-hydroksi-epimeeri (katso konversio I-A-> II-C) päätuotteena ja täten 2-hydroksi-epimeerijohdannaisten erotus ja puhdistus helpottuu. 6-asemassa mahdollisesti 10 751 43 oleva ketaaliryhmä muutetaan oksoryhmäksi käsittelemällä yhdistettä hapon vesiliuoksella. Kaavan (II-E) mukaisten yhdisteiden debentsylointi suoritetaan antamalla yhdisteiden reagoida n-butyylilitiumin kanssa heksaanissa, jolloin 5 6-metyleeniryhmä jää pelkistämättä.
Kaavan (II-C) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää välituotteina valmistettaessa kaavan (II-D) mukaisia yhdisteitä kaavan (11—G) mukaisten yhdisteiden kautta. Pelkistettäessä oksoryhmä edellä esitetyillä menetelmillä 10 saadaan vastaava dihydroksiyhdiste II-D.
Sellaisia tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä, joissa R2 ja R^ yhdessä muodostavat metyleeniryhmän (II-E), valmistetaan helposti vastaavista oksiyhdisteistä (II-C) Wittigin reaktiolla antamalla niiden reagoida metyleeni-15 trifenyylifosforaanin tai muun sopivan metylidin kanssa.
Tavanomaisessa menetelmässä valmistetaan Wittigin reagens-si eli metylidi in situ ja välittömästi sen jälkeen sen annetaan reagoida sopivan oksoyhdisteen kanssa. Metylidi valmistetaan edullisesti antamalla natriumhydridin reagoi-20 da dimetyylisulfoksidin kanssa (natriumdimsyyli) noin 50...80°C:n lämpötilassa, tavallisesti siihen saakka kunnes vedyn kehittyminen lakkaa, minkä jälkeen muodostuneen liuoksen annetaan reagoida metyylitrifenyylifosfoniumbro-midin kanssa noin 10...80°C:n lämpötilassa. Näin muodos-25 tuneeseen ylidiliuokseen lisätään sitten sopiva oksoyhdis-tettä, ja seosta sekoitetaan lämpötilassa, joka voi vaihdella noin huoneen lämpötilan ja 80°C:n välillä. Näin muodostunut metyleeniyhdiste eristetään tunnetuilla menetelmillä.
30 Myös muita metylidin valmistusmenetelmiä luonnolli sesti tunnetaan, ja niitä voidaan käyttää edellä kuvatun menetelmän tilalla. Tyypillisiä menetelmiä on kuvannut Maercker, Organic Reactions 14 (1965) 270. Kaavan II-C mukaisissa okso-yhdisteissä fenolin hydroksiryhmä voidaan 35 suojata haluttaessa eri ryhmillä, paitsi ei bentsyylillä, muuttamalla ne esimerkiksi alkanoyylioksijohdannaiseksi ta eetteriksi, kuten esimerkiksi tetrahydropyranyylieette- 75143 11 riksi. Fenolin hydroksiryhmän suojaaminen ei kuitenkaan ole ehdottoman välttämätöntä, jos läsnä on riittävästi emästä, joka muuttaa fenolin hydroksiryhmän alkoksidiksi.
Kaavan (II-E) mukaiset metyleenijohdannaiset pelkis-5 tetään vastaaviksi metyylijohdannaisiksi (II-F) katalyytti-sesti hydrogenoimalla. Samanaikaisesti myös suojaava bent-syyliryhmä poistuu.
Metyleenijohdannaisten (II-E) konversio hydroksi-metyylijohdannaisiksi (II-G) suoritetaan hydroboraatio-10 hapetuksella. Edullinen reagenssi hydroboraatiovaiheessa on boraani tetrahydrofuraanissa, koska se on kaupallisesti saatavissa ja sitä käytettäessä halutun hydroksimetyyliyh-disteen saannot saadaan tyydyttäviksi. Reaktio suoritetaan tavallisesti tetrahydrofuraanissa tai dietyleeniglykolidi-15 metyylieetterissä (diglyymi). Boraanituotetta ei eristetä, vaan se hapetetaan suoraan alkalisella vetyperoksidilla hydroksimetyyliyhdisteeksi.
Kaavojen (II-D), (II-F) ja (II-G) mukaiset yhdisteet, joissa 2-hydroksiryhmällä ja R^-substituentilla (OH, CH^, 20 CH2OH) on beta-konfiguraatio, jaetaan diastereomeereikseen muodostamalla vastaavat d-mandelaatit antamalla yhdisteiden reagoida d-mantelihapon kanssa. Kun R^ on OH tai C^OH, muodostuu bis-d-mandelaattijohdannainen, d-mandelaatteja valmistetaan edullisesti antamalla mainittujen kaavojen 25 (II—D), (II-F) ja (II-G) mukaisten yhdisteiden reagoida ylimääräisen d-mantelihapon kanssa bentseenissä p-tolueeni-sulfonihapon monohydraatin läsnäollessa keittämällä reak-tioseosta palautusjäähdyttäen ja poistamalla reaktioseok-sesta jatkuvasti vettä. Näin valmistetut diastereomeeri-30 set mandelaatit fraktioidaan pylväskromatografisesti pii-happogeelillä. Hydrolysoitaessa esterit kaliumkarbonaatilla metanoli/tetrahydrofuraani/vesiseoksessa saadaan enantiomeeriset kaavojen (II-D), (II-F) ja (II-G) mukaiset yhdisteet.
35 Kaavan (I) tai (II) mukaiset esteriyhdisteet, joissa ainoastaan Rj on asyloitu, valmistetaan antamalla kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa R^ on muu ryhmä kuin 12 751 43 hydroksi tai hydroksimetyyli, reagoida sopivan alkaaniha-pon tai kaavan HOOC-(CI^)p-NR2R3 mukaisen hapon kanssa kondensoivan aineen, kuten disykloheksyylikarbodi-imidin kanssa, minkä jälkeen oksoryhmä pelkistetään OH-ryhmäksi.
5 Vaihtoehtoisesti niitä valmistetaan antamalla kaavan (I) tai (II) mukaisen yhdisteen reagoida sopivan alkaanihappo-kloridin tai -anhydridin, kuten asetyylikloridin tai etik-kahappoanhydridin kanssa emäksen, kuten pyridiinin läsnäollessa. Haluttaessa monoasyloidun tuotteen voidaan sitten 10 antaa reagoida edelleen, esimerkiksi kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä oksoryhmä voidaan pelkistää vastaavaksi alkoholiksi.
Sellaisten kaavan (II) mukaisten yhdisteiden dies-terit, joissa sekä R että OR^ ovat hydroksiryhmiä ja R^ 15 on muu ryhmä kuin hydroksi tai hydroksimetyyli, valmistetaan asyloimalla kaavan (I) tai (II) mukaiset yhdisteet edellä kuvatuilla menetelmillä. Yhdisteitä, joissa ainoastaan R-hydroksiryhmä on asyloitu, valmistetaan hydrolysoimalla lievästi vastaava diasyylijohdannainen, jolloin 20 käytetään hyödyksi sitä, että fenolin asyyliryhmä hydrolysoituu helpommin. Sellaisia kaavan (I) tai (II) mukaisia yhdisteitä, joissa ainoastaan fenolin hydroksiryhmä on esteröity, valmistetaan pelkistämällä vastaava kaavan (I) mukainen ketoni borohydridillä, jolloin fenolin hydroksi-25 ryhmä esteröityy. Näin muodostuneet kaavan (I) tai (II) mukaiset yhdisteet, joissa ainoastaan yksi OH-ryhmä on asyloitu, voidaan sitten asyloida edelleen eri asylointi-aineella, jolloin saadaan diesteröity kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa esteriryhmät (R ja OR^) ovat erilaisia.
30 Sellaisten yhdisteiden diesterit, joissa sekä OR^ että R ovat hydroksiryhmiä ja R^ on hydroksi tai hydroksimetyyli, valmistetaan myös asyloimalla vastaava trihydrok-sijohdannainen ainakin kolmella ekvivalentilla sopivaa asylointiainetta, esim. happokloridia, happoanhydridiä 35 tai happoa, kondensoivan aineen läsnäollessa edellä kuvatulla tavalla. Hydroksiryhmien asylointijärjestys näyttää olevan: 13 751 4 3 (=CH20H) > OR^ > R. Tällöin R^ voidaan asyloida OR^in ja R:n ollessa OH-ryhmiä. Sellaisten kaavan (I) tai (II) mukaisten yhdisteiden diesterit, joissa sekä OR^ että R^ ovat alkanoyylioksiryhmiä, valmistetaan asyloimalla vas-5 taava kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa sekä 0R3 että R3 ovat hydroksiryhmiä. Sen jälkeen oksoryhmä pelkistetään haluttaessa natriumborohydridillä. Näin muodostunut hyd-roksiryhmä voidaan asyloida, jolloin muodostuu sekaesterin sisältävä tuote. Samoin kaavan (II) mukaisia diestereitä, 10 joissa sekä OR^ että R ovat alkanoyylioksiryhmiä ja R^ on hydroksi, valmistetaan asyloimalla kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, joissa R2 ja R^ yhdessä muodostavat OH-ryhmän ja sekä OR^ että R ovat hydroksiryhmiä. Kun R2 ja R^ yhdessä muodostavat oksoryhmän, tämä voidaan pelkistää 15 borohydridillä, jolloin saadaan haluttuja diestereitä.
Asyloitaessa kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa OR^ ja R ovat hydroksiryhmiä ja R3 on OH tai -CH2OH, yhdellä ekvivalentilla asyloivaa ainetta saadaan esteri-seos, jossa OR^ ja/tai R^ ovat asyloituja. Tuotteet ero-20 tetaan kromatografisesti silikageelillä.
Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja valmistetaan helposti hyvin tunnetuilla menetelmillä. Tyypillisessä menetelmässä sopivan kaavan (I) mukaisen yhdisteen 25 annetaan reagoida sopivan hapon kanssa yleensä stökiomet-risessä suhteessa reaktiolle inertissä liuottimessa, esim. metanolissa, minkä jälkeen muodostunut suola otetaan talteen sopivalla menetelmällä, esim. suodattamalla, saosta-malla lisäten ei-liuotinta, kuten eetteriä, tai haihdutta-30 maila liuotin. Kun emäksisiä ryhmiä on läsnä useampi kuin yksi, voi muodostua dihapposuoloja.
Edellä esitetyssä reaktiosarjassa oksoryhmä (tai alkyleenidioksiryhmä) voidaan haluttaessa muuttaa muiksi R2~ ja R^-ryhmiksi, joiden merkitykset on määritelty 35 aikaisemmin , missä tahansa reaktiosarjän vaiheessa. On yleensä taloudellisista syistä edullista suorittaa reak-tiosarja edellä esitetyllä tavalla ja muuttaa alkyleeni- 14 751 4 3 dioksiryhmä muiksi F^- ja R^-ryhmiksi reaktiosarjassa A esitetyllä tavalla.
Haluttu kaavan (IV-A) mukainen yhdiste valmistetaan seuraavan reaktiosarjän mukaan:
5 Reaktiosarja B
COOCH-, COOH ΓΎ 3 io L J -► 0^0 y w
VI1 VIII
15 i I 0
Jk 20 >γ000Η
o>> —- X
w \_J
JII-A II-A
25 ▼ 1 0 r? 30 I ! rv\H kk O ' ' °o
III_B IV-A
35 is 75143 Tässä reaktiosarjassa sopiva 3-karboksisykloheks-3-enoni ketalisoidaan alkyleeniglykolilla, joka sisältää 2...4hiiliatomia, edellä kuvatuilla menetelmillä. Ketali-soitu tuote esteröidään sitten ei-happamissa olosuhteissa, 5 kuten esim. käyttämällä dimetyylisulfaattia kaliumkarbonaatin läsnäollessa. Tyydyttämätön esteri (VIII) muutetaan sitten kaavan (II-A) mukaiseksi ketoniksi antamalla sen reagoida metalloidun asetonidimetyylihydratsonin kanssa. Tällöin asetonidimetyylihydratsoni metalloidaan antamalla 10 sen reagoida sopivan litiumyhdisteen, kuten n-butyylilitiu-min tai litiumdi-isopropyyliamidin kanssa reaktiolle iner-tissä liuottomessa, kuten tetrahydrofuraanissa 0°C:ssa tai sitä alemmassa lämpötilassa. Litiumyhdisteellä käsitellyn asetonidimetyylihydratsonin annetaan sitten reagoida kupa-15 ri(I)jodidi/di-isopropyylisulfidi-liuoksen kanssa tetrahydrofuraanissa tai muussa reaktiolle inertissä liuotti-messa -78°C...-50°C:n lämpötilassa. Reaktioseoksen lämpötila nostetaan asteettain noin 0°C:seen puolen tunnin -yhden tunnin aikana, ja sen jälkeen reaktioseos jäähdyte-20 tään -78°C:seen. Näin muodostuneen kupraatin annetaan sitten reagoida kaavan (VIII) mukaisen tyydyttämättömän esterin kanssa, jolloin muodostuu kaavan (II-A) mukaisen esterin dimetyylihydratsoni. Hydrolysoimalla dimetyyli-hydratsoni hapettavissa olosuhteissa käyttäen esimerkiksi 25 natriumperjodaatin vesiliuosta (pH 7) tai kupari(II)klori dia vesi/tetrahydrofuraaniseoksessa )pH 7) saadaan kaavan (II-A) mukainen esteri. Hydrolysoimalla (saippuoimalla) esteri saadaan kaavan (II-A) mukainen yhdiste.
Kaavan (II-A) mukainen ketoni muutetaan kaavan 30 (III-A) mukaiseksi enolilaktoniksi käsittelemällä sitä natriumasetaatilla etikkahappoanhydridissä kohotetussa lämpötilassa, esim. palautusjäähdytyslämpötilassa. Muitakin dehydratoivia olosuhteita voidaan luonnollisesti käyttää.
35 Enolilaktoni käsitellään sitten di-isobutyylialumi- niumhydridillä reaktiolle inertissä liuottimessa -20°C:ssa 75143 16 tai sitä alemmassa lämpötilassa. Muita käyttökelpoisia pelkistimiä ovat litium-tri-sek.-butyylihydridi, 9-boro-bisyklo/3.3.1/nonaani ja litium-tri-tert.-butoksialumino-hydridi. Näin muodostunut ketoaldehydi, joka on tasapai-5 nossa vastaavan laktolin (II-B) kanssa, syklisoidaan sitten intramolekulaarisen aldolikondensaation avulla käyttäen sekundaarista amiinia, edullisesti pyrrolidiinia, ja etikkahappoa katalysaattoreina, jolloin saadaan bisyklinen ketoni (IV-A).
10 Vaihtoehtoisesti kaavan (IV-A) mukainen yhdiste valmistetaan edullisesti antamalla dekahydro-2,6-naftalee-nidionimonoetyleeniketaalin reagoida litiumidi-isopropyyli-amidin kanssa reaktiolle inertissä liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa, reaktion alkulämpötilan ollessa noin 15 -50°C...-78°C, minkä jälkeen reaktioseoksen lämpötilan annetaan nousta huoneen lämpötilaan. Seos jäähdytetään sitten -10°C..,+10°C:seen ja käsitellään difenyylidisul-fidilla. Hapettamalla näin muodostunut 3-alfa-fenyylitio-dekahydro-2,6-naftaleenidioni-6-monoetyleeniketaali perha-20 polla, kuten m-klooriperoksibentsoehapolla 0°C...-20°C:ssa reaktiolle inertissä liuottimessa (CH2CI2) saadaan vastaava fenyylisulfenyylijohdannainen. Mainittu yhdiste voidaan valmistaa yhdessä vaiheessa antamalla dekahydro-2,6-nafta-leenidionimonoetyyliketaalin reagoida alkyylifenyylisulfi-25 naatin kanssa alkalimetallihydridin läsnäollessa noin 0°C: ssa diglyymissä.
Käsiteltäessä fenyylisulfinyylijohdannaista kiinteällä emäksellä (CaCO^) tolueenissa 110°C:ssa saadaan kaavan (IV-A) mukainen yhdiste.
30 Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden analgeettisia ominaisuuksia tutkitaan kokeilla, joissa käytetään nosi-septiivisiä ärsykkeitä.
17 75143
Kokeet, joissa käytetään termisiä nosiseptiivisiä ärsykkeitä a) Analgeettinen kuumalevytesti hiirellä
Testissä käytetään modifioitua Woolfen ja MacDonal-5 din menetelmää (J. Pharmacol. Exp. Ther. 80 (1944) 300... 307). Kontrolloitu lämpöärsyke asennetaan hiiren jalkoihin 3,2 mm:n paksuisella alumiinilevyllä. Alumiinilevyn alle sijoitetaan 250 wattin IR-lamppu. Termosäädin, joka on kytketty levyn pinnalla oleviin termistoreihin, ohjelmoi lämpölamppua niin, että 57°C:n lämpötila pysyy vakiona. Kukin hiiri pudotetaan lasisylinteriin (halkaisija h tuumaa) , joka on sijoitettu kuumalle levylle, ja ajanlasku aloitetaan eläimen jalkojen koskettaessa levyä. 0,5 ja 2 ^ tunnin kuluttua siitä, kun tutkittavaa yhdistettä on annettu hiirelle, tarkkaillaan 10 sekunnin ajan, milloin eläin ensimmäisen kerran heilauttaa toista tai kumpaakin takajalkaansa, tai kun 10 sekuntia on kulunut ilman tällaisia liikkeitä. Morfiinin MPE^g-arvo on 4...5,6 mg/kg (se).
20 b) Analgeettinen hännänheilautuskoe hiirellä Hännänheilautuskokeessa käytetään modifikaatiota D'Amourin ja Smithin menetelmästä (J. Pharmacol. Exp. Ther. 72 (1941) 74...79), jossa eläimen häntään kohdistetaan voimakas lämpö. Kukin hiiri sijoitetaan pieneen metalli-J sylinteriin, niin että häntä jää toisesta päästä sylinterin ulkopuolle. Sylinteri on sijoitettu niin, että häntä jää piilotetun lämpölampun yläpuolelle. Kokeen alkaessa lampun päällä oleva alumiinilevy poistetaan, jolloin valonsäde pääsee kulkemaan raon läpi ja kohdistuu hännän päähän. Samanaikaisesti ajanlasku aloitetaan. Todetaan se ajankohta, jolloin häntä äkkiä heilahtaa. Käsittelemättömät hiiret reagoivat yleensä 3...4 sekunnin kuluttua siitä, kun alumiinilevy on poistettu lampun päältä. Jos eläin ei reagoi 10 sekunnissa, se merkitsee, että tutkit- oc J tava yhdiste on vaikuttanut suojaavasti. Kukin hiiri testataan 0,5 ja 2 tunnin kuluttua siitä , kun sille on annettu morfiinia ja tutkittavaa yhdistettä. Morfiinin MPE5q-arvo on 3,2...5,6 mg/kg (se).
18 c) Hännän upotuskoe 7 514 3
Kokeessa käytetään modifikaatiota Benbassetin et ai. perusmenetelmästä (Arch. int. Pharmacodyn. 122 (1959) 434). Urospuoliset albiinohiiret (19...21 g), jotka kuulu-^ vat Charles River CD-l-kantaan, punnitaan ja merkitään tunnistamista varten. Tavallisesti kussakin käsittelyryh-mässä on viisi eläintä, ja kukin eläin toimii omana kontrollinaan. Yleisseulontaa varten uusia koeyhdisteitä annetaan koe-eläimille annoksen ollessa 56 mg/kg intraperito-10 neaalisesti tai ihonalaisesti tilavuuden ollessa 10 ml/kg. Ennen lääkkeen antoa ja 0,5 ja 2 tunnin kuluttua lääkkeen antamisesta kukin eläin sijoitetaan sylinteriin. Kuhunkin sylinteriin tehdään reiät ilmanvaihtoa varten, ja sylinterit suljetaan pyöreällä nailontulpalla, josta eläimen hän-15 tä tulee ulos. Sylinteriä pidetään pystysuorassa asennossa, ja häntä upotetaan kokonaan vesihauteeseen, jossa on vakio-lämpötila (56°C). Kunkin kokeen päätepiste on siinä, kun hännässä tapahtuu voimakas nykäys tai kiskaisu. Joissakin tapauksissa päätepiste voi olla siinä, kun eläin vetäisee 20 häntänsä vähemmän voimakkaasti poispäin. Jotta vältyttäisiin liialliselta kudoksen vaurioitumiselta, koe lopetetaan ja häntä poistetaan vesihauteesta 10 sekunnin kuluessa. Reaktioon kulunut aika merkitään muistiin sekunneissa 0,5 sekunnin tarkkuudella. Vertailuyhdiste (kantaja-25 aine) ja standardiyhdiste, jonka teho tunnetaan , testataan samanaikaisesti esiseulonnan yhteydessä. Ellei tutkittavan aineen aktiivisuus ole palautunut peruslukeniin 2 tunnin kuluttua yhdisteen antamisesta, kokeet suoritetaan uudestaan 4 ja 6 tunnin kuluttua. Lopullinen määri-30 tys suoritetaan 24 tunnin kuluttua, jos aktiivisuutta vielä havaitaan koepäivän loppuessa.
75143 19
Kokeet, joissa käytetään kemiallisia nosiseptii- visiä ärsykkeitä
Fenyylibentsokinoniärsykkeen aiheuttaman väänte- lehtimisen estäminen 5
Hiiriryhmiä, jotka kuuluvat 5 Carworth Farms CF-1 kantaan, esikäsitellään ihonalaisesti tai oraalisesti suolaliuoksella, morfiinilla, kodeiinilla ja koeyhdisteellä. Kaksikymmentä minuuttia myöhemmin (käsiteltäessä ihonalai-sesti) tai 50 minuuttia myöhemmin (käsiteltäessä oraalisesti) kutakutin ryhmää käsitellään intraperitoneaalisesti injektoimalla niihin fenyylibentsokinonia, joka on ärsyke, joka aiheuttaa vatsakouristuksia. Hiiristä tarkkaillaan viiden minuutin ajan, esiintyykö niissä vääntelehtimistä vai ei, alkaen minuutin kuluttua siitä, kun ärsyke on 15 injektoitu. Tutkittavien yhdisteiden MPE5Q-arvot väänte-lehtimisen estämisessä todetaan.
Kokeet, joissa käytetään nosiseptiivisiä paineär- sykkeitä 2 0 Hännän puristuskoe (Haffner)
Kokeessa käytetään modifikaatiota Haffnerin menetelmästä (Experimentelle Prufung Schmerzstillender.
Deutch Med. Wschr. 55 (1929) 731-732), jossa todetaan __ koeyhdisteen vaikutus häntää puristavan ärsykkeen aiheut-2 5 tamaan agriiviseen käyttäytymiseen. Koe-eläiminä käytetään urospuolisia albinorottia (50...60 g), jotka kuuluvat Charles River (Sprague-Dawley) CD-kantaan. Ennen lääkkeen antamista ja uudestaan 0,5, 1, 2 ja 3 tunnin kuluttua käsittelystä John Hopkinsin 2,5 tuuman "bulldog"-ruuvipihdit kiinnitetään rotan hännän juureen. Kunkin kokeen päätepiste on selvä hyökkäävä ja pureva käyttäytyminen häiritsevää ärsykettä kohtaan, jolloin hyökkäyksen alkamiseen kulunut aika sekunneissa merkitään muistiin. Pihdit poistetaan 30 sekunnin kuluessa, ellei hyökkäävää käyttäytymistä ole siihen mennessä esiintynyt, ja respons-siaika merkitään 30 sekunniksi. Morfiini on aktiivinen annoksen ollessa 17,8 mg/kg.
20 7 5 1 43
Kokeet, joissa käytetään nosiseptiivistä sähköistä ärsykettä "Flinch-Jump"-koe j. Kokeessa käytetään modifikaatiota Tenenin "flinch- jump"-kokeesta (Psychopharmacologia 12 (1968) 278-285), jossa määritetään kipukynnyksiä. Koe-eläiminä käytetään urospuolisia albinorottia (175...200 g), jotka kuuluvat Charles River (Sprague-Dawley) CD-kantaan. Ennen koeyhdis-teen antoa kunkin rotan jalat kastellaan 20% glyseroli/ suolaveis-liuoksessa. Sen jälkeen eläimet sijoitetaan tutkimuskammioon, ja niille annetaan sarja yhden sekunnin sähköiskuja jalkoihin, jolloin iskut annetaan 30 sekunnin välein ja niiden voimakkuus kasvaa jatkuvasti. Voimakkuu-15 det ovat 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 3,42, 2,72 ja 3,04 mA. Kustakin eläimestä tarkkaillaan, esiintyykö siinä (a) värähdyksiä, (b) vikinää ja (c) hyppäys tai nopea eteenpäin suuntautuva liike sähköiskun johdosta. Edellä esitetty sarja sähköiskuja kohdistetaan 2Q kuhunkin rottaan juuri ennen koeyhdisteen antamista ja 0,5, 2,4 ja 24 tunnin kuluttua sen jälkeen.
Edellä kuvattujen kokeiden tulokset esitetään suurimpana mahdollisena vaikutuksena prosentteina (% MPE). Kunkin ryhmän % MPE-arvoa verrataan tilastollisesti stan- __ dardin % MPE:hen ja vertailuarvoihin ennen koeyhdisteen 2 5 antamista. % MPE lasketaan seuraavasti: % MpE _koeaika-kontrolliaika_χ "cutoff"-aika - kontrolliaika Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä käytetään 30 edullisesti koostumusmuodossa annettaessa niitä analgeet-tiseen tarkoitukseen oraalisesti tai parenteraalisesti. Tällaiset koostumukset sisältävät farmaseuttisen kantaja-aineen, jonka valintaan vaikuttaa yhdisteen annostelumuo-to ja yleinen farmaseuttinen käytäntö. Ne voidaan antaa 35 potilaalle esim. tablettena, pillereinä, jauheina tai rakeina, jotka sisältävät sellaisia kantaja-aineita kuten 21 75143 tärkkelystä, maitosokeria, tietyn tyyppistäsavea jne..
Ne voidaan antaa kapseleina, seoksina samojen tai ekviva-lenttisten kantajaaineiden kanssa. Niitä voidaan antaa myös oraalisina suspensioina, liuoksina emulsioina, sii-5 rappeina ja eliksiireinä, jotka voivat sisältää maku- tai väriaineita. Annettaessa tämän keksinnön mukaisia terapeuttisia aineita oraalisesti tabletit ja kapselit, jotka sisältävät noin 0,01...100 mg vaikuttavaa yhdistettä, ovat sopivia useimmissa tapauksissa.
10 Lääkäri määrää annoksen, joka on sopivin yksityi selle potilaalle, ja se riippuu kyseisen potilaan iästä, painosta ja reaktiosta sekä lääkkeen antotavasta. Yleisesti kuitenkin analgeettinen lähtöannos aikuisille vaihtelee alueella noin 0,1...750 mg/vuorokausi kerta- tai osa-annok-15 sinä. Useissa tapauksissa ei ole tarpeellista ylittää 100 mg:n annosta vuorokautta kohti. Edullinen oraalinen annosalue on noin 1,0...noin 300 mg/vuorokausi; edullisin annos on noin 1,0...50 mg/vuorokausi. Edullinen parente-raalinen annos on noin 1,0...100 mg(vuorokausi; edullisin 20 annos on noin 0,1...20 mg/vuorokausi.
Tämän keksinnön kohteena on myös farmaseuttisia koostumuksia, mm yksikköannosmuotoja, jotka ovat arvokkaita käytettäessä esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä analgeettisina aineina ja muihin terapeuttisiin tarkoi-25 tuksiin. Annos voidaan antaa potilaalle yhtenä annoksena tai osa-annoksina, kuten aikaisemmin on mainittu, jotta saavutetaan kuhunkin tarkoitukseen tehokas päivittäinen annos.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet (lääkeaineet) 30 voidaan formuloida kiinteään tai nestemäiseen muotoon oraalista tai parenteraalista antoa varten. Tämän keksinnön mukaisia lääkeaineita sisältäviä kapseleita valmistetaan sekoittamalla yksi paino-osa lääkeainetta yhdeksään osaan kantaja-ainetta, kuten tärkkelystä tai maitosokeria, 35 minkä jälkeen seos lisätään panoksittain gelatiinikapse-leihin niin, että kukin kapseli sisältää 100 osaa seosta.
75143 22
Mainittuja yhdisteitä sisältäviä tabletteja valmistetaan sekoittamalla keskenään vaikuttavaa yhdistettä ja tabletteja valmistettaessa käytettäviä standardikantaja-aineita, kuten tärkkelystä, sideaineita ja voiteluaineita niin, että 5 kukin tabletti sisältää 0,10...100 mg vaikuttavaa yhdistettä.
Näiden lääkeaineiden suspensisot ja liuokset, erikoisesti sellaisten yhdisteiden ollessa kyseessä, joissa on hydroksi, valmistetaan usein juuri ennen käyttöä, 10 jotta liittyvät varastoitaessa suspensioiden ja liuosten stabiilisuuteen (esim. saostuminen). Varastointiin soveltuvat koostumukset ovat tavallisesti kuivia kiinteitä koostumuksia, jotka formuloidaan uudelleen injektoitavaan muotoon.
15 Edellä kuvatuilla menetelmillä on määritelty usei den tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden analgeettinen aktiivisuus. Yhdisteillä on seuraava kaava:
A B
.. Λ ..
uVx ^C‘CH3>2-C6H13 25 r3 r2
Seuraavia lyhennyksiä on käytetty tauloissa: PBQ = fenyylibentsokinonin aiheuttama vääntelehtiminen TF = hännän heilautus HP = rotan hännän puristus, ja 30 FJ = peräytyvä hyppäys.
23 751 43
Taulukko I
Analgeettinen aktiivisuus - ΜΡΕ,-q, mg/kg
Annettu ihonalaisesti
5 A B R2 r3 PBQ RTC
-0- H H 3,19 ---H ◄ OH H H 1,,46 13,4 10 ◄H —OH H H 1,24 ---H -«OH ---H -«OH 0,55 2,3 ---H -«OH -«H ---OH 3,22 6,9 —-H(C) -«OH H -«CH2OH 0,054 0,22 ---H -«OH -«H ---CH2OH 2,81 6,8 15 ---H ◄OH -O- 1,44 5,6 ---H(a) ◄OH H. ◄CH2OH 0,018 0,06 ---H(b) ◄OH —H ◄CH2OH 1,58 10 20
^Puhdas enantiomeeri A
^puhdas enantiomeeri B
(c)
Analgeettinen aktiivisuus oraalisesti annettaessa: 25 PQO = 0,25; RTC =0,7 mg/kg.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden pahoinvointia lieventävät ominaisuudet määritetään käyttämällä koe-eläimi-nä kissoja menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa Proc.
30 Soc. Biol. and Med. 160 (1979) 437 ... 440.
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat aktiivisia pahoinvointilääkkeitä oraalisesti tai parente-raalisesti annosteltaessa, ja ne annetaan potilaalle edullisesti koostumusmuodossa. Tällaiset koostumukset sisältävät 35 farmaseuttisen kantajan, jonka valinta riippuu annostelu- 24 751 43 muodosta ja yleisestä farmaseuttisesta käytännöstä. Ne voidaan antaa potilaalle esim. tabletteina, pillereinä, jauheina tai rakeina, jotka sisältävät sellaisia kantaja-aineita kuin tärkkelystä, maitosokeria, tietyn tyyppistä 5 savea jne. Ne voidaan antaa myös kapseleina, seoksina samojen tai ekvivalenttien kantaja-aineiden kanssa. Ne voidaan antaa myös oraalisina suspensioina, dispersioina, liuoksina, emulsioina, siirappeina ja eliksiireinä, jotka voivat sisältää maku- ja väriaineita. Annettaessa tämän 10 keksinnön mukaisia terapeuttisia yhdisteitä oraalisesti tabletit tai kapselit, jotka sisältävät noin 0,01...100 mg vaikuttavaa yhdistettä, ovat sopivia useampiin tarkoituksiin.
Lääkäri määrää annoksen, joka soveltuu parhaiten 15 yksityiselle potilaalle, ja se vaihtelee kunkin potilaan iän, painon ja reaktion sekä lääkkeen antomuodon mukaan. Yleisesti kuitenkin lääkeaineen anti-emeettinen annos on sellainen määrä, joka tehokkaasti estää pahoinvoinnin. Tällainen annos aikuisilla vaihtelee alueella 0,01...500 20 mg vuorokautta kohti yhtenä annoksena tai useampana osa-annoksena. Useissa tapauksissa ei ole tarpeellista ylittää 100 mg:n annosta vuorokautta kohti. Edullinen oraalinen annosalue on noin 0,01...300 mg/vrk, edullisin alue on noin 0,10...50 mg/vrk. EDullinen parenteraalinen 25 annos on noin 0,01...100 mg/vrk, edullisin alue on noin 0,01...20 mg/vrk.
Yhdisteiden aktiivisuus ripulilääkkeinä määritetään käyttämällä modifikaatiota Neimegeersin et ai. menetelmästä (Modern Pharmacology-Toxicology, toim. Willem van Bever 30 ja Harbans Lal, 7 (1976) 68...73). Yleisesti käytettäessä näitä yhdisteitä ripulilääkkeinä annosmäärät ja annostelu-tavat ovat samoja kuin käytettäessä niitä analgeettisina aineina.
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet (lääke-35 aineet) voidaan formuloida kiinteään tai nestemäiseen oraaliseen tai parenteraaliseen annostelumuotoon.
75143 25
Kapselit, jotka sisältävät kaavojen (I) tai (II) mukaisia yhdisteitä, valmistetaan sekoittamalla yksi paino-osa vaikuttavaa ainetta yhdeksään osaan kantaja-ainetta, kuten tärkkelystä tai maitosokeria, ja sen jälkeen lisäämällä 5 seos panoksittain gelatiinikapseleihin niin, että kukin kapseli sisältää 100 osaa seosta. Tabletit valmistetaan sekoittamalla vaikuttavaan yhdisteeseen sopiva määrä tabletteja valmistettaessa yleisesti käytettyjä kantaja-aineita, kuten tärkkelystä, sideaineita ja voiteluaineita 10 niin, että kukin tabletti sisältää 0,01...100 mg vaikuttavaa yhdistettä.
Edellä mainittujen käyttötarkoitusten lisäksi keksinnön mukaiset yhdisteet ovat aktiivisia myös rauhoittavina lääkkeinä, kouristuslääkkeinä, diureetteina ja anti-15 anksiolyyttisinä aineina.
Esimerkki 1 (välituote) 3,4-alfa,4a-beta,5,6,7,8,8a-alfa-oktahydro-4-beta-/~2-bentsyloksi-4- (1,1-dimetyyliheptyyli) fenyylj7-20 naftalen-2(1H)-oni
Liuos, joka sisältää 5,20 g (13,4 millimoolia) 1- bromi-2-bentsyloksi-4-(1,1-dimetyyliheptyyli)bentseeniä 27 mlrssa tetrahydrofuraania, lisätään hitaasti 641 mg:aan (26,7 millimollia) magnesiummetallia. Viiden minuutin 25 initiaatiojakson jälkeen lisäysnopeus säädetään sellaiseksi, että seos juur ja juur refluksoituu. Sen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 30 minuutin ajan jäähdyttäen se samalla 25°C:seen. Sen jälkeen se jäähdytetään -15°C: seen, ja lisätään 127 mg (0,668 millimoolia) kupari(I)-jodidia. SEosta sekoitetaan 5 minuuttia, ja sen jälkeen lisätään liuos, jossa on 1,8 g (12,2 millimoolia) trans-4a.5.6.7.8.8a-heksahydro-naftalen-2(1H)-onia 10 mlzssa tetrahydrofuraania, 10 minuutin aikana. Naftalenonin lisäyksen ollessa puolivälissä seokseen lisätään toinen 35 127 mg:n (0,668 millimoolia) erä kupari (I)jodidia. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan viisi minuuttia, 75143 26 ja sen jälkeen se lisätään 250 ml:aan kylmää, kyllästettyä ammoniumkloridia ja 250 mitään eetteriä. Eetteriuute pestään kerran 250 ml:11a kyllästettyä ammoniumkloridia, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan öljymäiseksi 5 tuotteeksi. Raaka öljy puhdistetaan pylväskromatografi-sesti 150 g:11a silikageeliä suorittamalla eluointi 15% petrolieetterillä ja ottamalla talteen 10 ml:n fraktioita, jolloin saadaan 3,45 g (62%) otsikon mukaista yhdistettä öljymäisenä.
10 IR (CHC13): 1724, 1626 ja 1582 cm-1 MS (m/e): 460 (M®, 440, 375, 369, 363, 351 ja 91 PMR (CDCl^): delta 0,88 (m, terminaalinen metyyli), 1,28 (s, gem. dimetyylit), 5,12 (s, bentsyylin metyleeni), 6,90 (dd, J = 8 ja 2 Hz, ArH), 6,90 (d, J = 2 Hz, ArH), 15 7,12 (d, J = 8 Hz, ArH) ja 7,42 (s, PhH).
Esimerkki 2 (välituote) 1,2-alfa,3,4-alfa,4a-beta,5,6,7,8,8a-alfa-dekahydro-20 4-beta-/~2-betnsyloksi-4- (1,1-dimetyyliheptyyli) -fe- nyylj7-naftalen-2-beta-oli ja 2 alfa-isomeeri 5°C:siseen liuokseen, jossa on 2,40 g (5,24 milli-moolia) 3.4-alfa,4a-beta,5,6,7,8,8a-alfa-oktahydro-4-beta-/2-bentsyloksi-4-(1,1-dimetyyliheptyyli)fenyyli7~naftalen-25 2(lH)-onia 15 ml:ssa metanolia ja 5 ml:ssa tetrahydrofuraa-nia, lisätään 199 mg (5,24 millimoolia) natriumborohydri-diä. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia, ja sen jälkeen se lisätään 250 ml:aan kyllästettyä natriumkloridia ja 250 ml:aan eetteriä. Eetteriuute pestään kerran 250 30 ml:11a kyllästettyä natriumkloridia, kuivataan magnesium-sulfaatilla ja haihdutetaan. Raaka jäännös puhdistetaan pylväskromatografisesti 100 g:11a silikageeliä suorittamalla eluointi pentaani/eetteri-seoksella (2:1) 12 ml:n fraktioissa, jolloin saadaan eluointijärjestyksessä ensin 35 0,572 g (24%) otsikon mukaisen yhdisteen alfa-isomeeriä ja 1,53 g (64%) otsikon mukaista yhdistettä.
75143 27
Otsikon mukainen yhdiste: IR (CHC13): 3333, 1618 ja 1575 cm-1 MS (m/e): 462 (M®), 447, 377, 354, 285, 269 ja 91 PMR (CDC1-.) : delta 0,85 (m, terminaalinen metyyli), 5 1,28 (s, gem. dimetyyli), 3,0 (bm, bentsyylin H), 3,75 (bm, karbinolin H), 5,07 (s, bentsyylin metyleeni), 6,9 (m, ArH) ja 7,36 (s, PhH).
Otsikon mukaisen yhdisteen 2-alfa-isomeeri: 10 IR (CHC13): 3571, 3425, 1616 ja 1575 cm"1 MS (m/e): 462 (M®), 377, 354, 285, 269 ja 91 PMR (CDC13): delta 0,87 (m, terminaalinen metyyli), 1.27 (s, gem. dimetyylit), 4,18 (m, karbionolin H), 5,05 (s, bentsyyli metyleeni), 6,85 (m ArH), 7,07 (d, J=8 Hz, 15 ArH) ja 7,38 (m, ArH).
Esimerkki 3 (lopputuote) 1,2-alfa-3,4-alfa,4a-beta,5,6,7,8,8a-alfa-dekahydro-4-beta-/4- (1,1-dimetyyliheptyyli) -2-hydroksifenyyli./-20 naftalen-2-beta-oli
Seosta, jossa on 1,48 g (3,19 millimoolia) 1,2-alfa, 3,4-alfa, 4a-beta, 5,6,7,8,8a-alf a-dekahydro-4-beta-/"2-bent-syloksi-4-(1,1-dimetyyliheptyyli)fenyyli/-naftalen-2-beta- olia ja 300 mg 5% Pd/C/50% H~0 15 ml:ssa etanolia, sekoi- 25 Δ tetaan yhden ilmakehän vetypaineessa yhden tunnin ajan.
Reaktioseos suodatetaan piimään läpi etyyliasetaatin avulla, ja suodos haihdutetaan öljyksi. Raaka öljy puhdistetaan pylväskromatografisesti 40 g:11a silikageeliä suorittaen eluointi pentaani/eetteri-seoksella (2:1) 10 ml:n 30 fraktioissa, jolloin saadaan 875 mg (74%) otsikon mukaista yhdistettä.
Sp: 127-8°C (pentaani) IR (CHC13): 333, 1618 ja 1582 cm"1 MS (m/e): 372 (M®), 354, 287 ja 269 35 PMR (CDC13): delta 0,82 (m, terminaalinen metyyli), 1.28 (s, gem. dimetyylit), 2,72 (m, bentsyylin metiini), 3,82 (m, karbinolin metiini), 6,8 (m, ArH) ja 7,08 (d, J = 8 Hz, ArH).
75143 28
Analyysi :
Laskettu: C25H40°2 : : C, 80,59; H, 10,82 Löydetty: C, 80,57; H, 10,62 5 Esimerkki 4 (lopputuote) 1,2-beta,3,4-alfa,4a-beta,5,6,7,8,8a-alfa-dekahydro-4-beta/4~(1,1-dimetyyliheptyyli)-2-hydroksifenyyli/-naftalen-2-alfa-oli Käyttäen esimerkin 3 mukaista menetelmää 500 mg (1,08 millimoolia) 1,2-beta,3,4-alfa,4a-beta,5,6,7,8,8a-alfa-dekahydro-4-beta-/2-bentsyloksi-4- (1,1-dimetyyliheptyyli) fenyyli/-naftalen-2-alfa-olia pelkistetään, jolloin saadaan 200 mg (50%) otsikon mukaista yhdistettä. Sp: 120-2°C (pentaani) IR (CHC13): 333, 1626 ja 1570 cm-1 MS (m/e): 372 (M®), 357, 354, 287 ja 269 PMR (CDCl^): delta 0,86 (m, terminaalinen metyyli), 1,28 (s, gem.dimetyylit), 3,00 (m, bentsyylin metiini), 2q 4,28 (m, karbinolin metiini), 6,84 (m, ArH) ja 7,03 (d, J=8 Hz, ArH).
Analyysi yhdisteelle C25H40°2:
Laskettu: C, 80,59; H, 10,82 Löydetty: C, 80,47; H, 10,51.
25
Esimerkki 5 (lopputuote) 3,4-alfa,4a-beta,5,6,7,8,8a-alfa-oktahydro-4-beta-/4-(1,1-dimetyyliheptyyli) -2-hydroksifenyyli//-naf-talen-2(1H)-oni 30
Pelkistettäessä 1,00 g (2,18 millimoolia) 3,4-alfa, 4a-beta, 5,6,7,8,8a-alf a-oktahydro-4-beta-/_2-bentsyloksi- 4- (1,1-dimetyyliheptyyli) fenyyli_7~naftalen-2- (1H) -onia, esimerkin 1 otsikon mukaista yhdistettä, esimerkin 3 mukaisella menetelmällä saadaan 606 mg (76%) otsikon 35 mukaista yhdistettä öljymäisenä.
75143 29 IR (CHC13): 3571, 3333, 1712, 1626 ja 1587 cm-1 MS (m/e) : 370 (M®), 352, 285 ja 273 PMR (CDCI3): delta 0,82 (terminaalinen metyyli), 1,22 (s, gem. dimetyyli), 5,45 (s, OH), 6,8 (m, ArH) ja 5 7,03 (d, J = 8 Hz, ArH).
Esimerkki 6 (välituote) 1,4-dioksa-7-karboksispiro/"4, 5_/dek-7-eeni 2q Seosta, jossa on 89,8 g (0,641 moolia) 3-karboksi- sykloheks-3-enonia ja 615 mg (3,17 millimoolia) p-tolueeni-sulfonihappomonohydraattia 920 ml:ssa bentseeniä ja 361 ml: ssa etyleeniglykolia, keitetään palautusjäähdyttäen laitteessa, joka on varustettu Dean-Stark-loukulla, 3,5 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään ja laimennetaan 1,5 1:11a vettä ja 3,2 ml:11a 1-n natriumhydroksidia. Reaktioseos uutetaan sen jälkeen kahdella 2 litran erällä eetteriä. Eetteriuutteet yhdistetään ja pestään 750 ml:11a kyllästettyä natriumkloridia, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja 2Q haihdutetaan, jolloin saadaan 91,1 g raakaa öljyä. Raaka-tuote puhdistetaan pylväskromatografisesti 1,75 kg:11a silikageeliä suorittamalla eluointi 30% eetteri/dikloori-metaanilla, jolloin saadaan otsikon mukainen yhdiste. Kiteytettäessä otsikon mukainen yhdiste di-isopropyyli-25 eetteristä saadaan 49,2 g (42%) otsikon mukaista yhdistettä.
SP: 72-3°C (di-isopropyylieetteri) IR (CC14): 2874, 2817, 1678 ja 1637 cm”1 MS (m/e): 184 (M®), 169, 139 ja 86 3Q PMR (CDCI3): delta 1,8 (bt,metyleeni), 2,3-2,5 (Bm, metyleenejä), 4,0 (s, etyleeni), 7,0-7,2 (bm, ole-fiininen H) ja 10,8 (bs, COOH).
Analyysi yhdisteelle CgH12C>4:lle:
Laskettu: C, 58,70; H, 6,57 35 Löydetty: C, 58,39; H, 6,50.
75143 30
Toistettaessa edellä kuvattu menetelmä, mutta korvaamalla etyleeniglykoli ekvivalenttisella määrällä 1,3-butyleeniglykolia saadaan vastaava 1,5-dioksa-8-karboksi-2-metyylispiro/’5,5/undek-8-eeni .
5
Esimerkki 7 (välituote) 1.4- dioksa-7-metoksikarbonyylispiroZ^,57dek-7-eeni
Lietettä, jossa on 66 g (0,523 moolia) jauhemaista kaliumkarbonaattia 450 ml:ssa asetonia, keitetään palautus-jäähdyttäen, ja siihen lisätään samanaikaisesti liuos, joka sisältää 83,0 g (0,45) 1,4-dioksa-7-karboksispiro/4,5_7dek-7-eeniä 450 ml:ssa asetonia, sekä liuos, joka sisältää 56,8 g (0,45 moolia) dimetyylisulfaattia 450 ml:ssa ase-töniä. Sen jälkeen reaktioseosta keitetään vielä palautus jäähdyttäen 45 minuuttia, ja sitten se suodatetaan. Suodos haihdutetaan, jolloin saadaan raaka otsikon mukainen yhdiste. Tislattaessa raakatuote saadaan 87,7 g (98%) otsikon mukaista yhdistettä.
2Q SP: 95°C (2 torr) IR (CC14): 2919, 2816, 1703 ja 1642 c,-1 MS /m/e): 198 (M®, 183, 166, 139 ja 86 PMR (CDCl^): delta 1,7 (bt, metyleeni), 2,4 (m, metyleenejä), 3,7 (s, metyyli), 4,0 (s, etyleeni) ja __ 7,0 (bm, olefiininen H)
ZD
Analyysi yhdisteelle ciqH1404:
Laskettu: C, 6017; H, 6,83 Löydetty: C, 60,53; H, 7,11
Toistettaessa tämä menetelmä, mutta käyttämällä 3Q dimetyylisulfaatin tilalla ekvivalenttista määrää die-tyylisulfaattia saadaan vastaava etyyliesteri.
Esimerkki 8 (välituote) 1.4- dioksa-7-karbometoksi-8-(2-oksopropyyli)spiro- 35 Z4,57dekaani -78°C:seen liuokseen, jossa on 74 ml (0,575 moolia) asetonidimetyylihydratsonia 1,9 litrassa tetrahydrofuraa- 75143 31 nia, lisätään pisaroittain 288 ml (0,575 moolia) butyyli-litiumia (2-m heksaaniliuos). Muodostunut samea liuos lisätään pisaroittain liuokseen, jossa on 54,8 g (0,288 moolia) kupari(I)jodidia ja 167 ml (1,15 moolia) di-isopropyylisul-5 fidia 500 ml:ssa tetrahydrofuraania. Muodostunut suspensio kuumennetaan -23°C:seen 20 minuutin aikana, 0°C:seen 5 minuutin aikana, ja muodostunut liuos jäähdytetään -78°C: seen. Näin muodostuneeseen kupraattiliuokseen lisätään pisaroittain 44,6 g (0,225 moolia) 1,4-dioksa-7-karbome-10 toksispiro/~4,5_7dek-7-eeniä. Muodostunutta seosta sekoite taan 15 minuuttia -78°C:ssa, ja sitten se lisätään 4 litraan kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta (pH säädetty 8: aan ammoniumhydroksidilla). Reaktioseos uutetaan 1 litralla eetteriä, ja uute pestään neljällä 2 litran erällä 15 ja yhdellä 1 litran erällä kyllästettyä ammoniumkloridia (pH 8). Orgaaninen uute kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan 67 g otsikon mukaisen yhdisteen hydratsonia välituotteena. 67 g:aan raakaa välituotetta, joka on liuotettu 3 litraan tetrahydrofu-20 raania ja 625 ml:aan puskuria (pH 7), lisätään liuos jossa on 45,2 g (0,339 moolia) kupari(II)kloridia 1 litrassa vettä. Hydrolyysiseosta sekoitetaan 25°C:ssa 22 tuntia, ja sitten se lisätään kyllästettyyn ammonium-kloridiliuokseen (pH 8) ja eetteriin. Eetteriuute pestään 25 kyllästetyllä ammoniumkloridilla (pH 8), kunnes se tulee värittömäksi, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan öljyksi.
Edellä kuvattu menetelmä toistetaan 42,5 g:11a (0,214 moolia) 1,4-dioksa-7-karbometoksispiro/4,5/dek-7-30 eeniä. Molemmista valmistusprosesseista saadut raaka- tuotteet yhdistetään (113 g) ja puhdistetaan pylväskroma-tografisesti 3 kg:11a silikageeliä suorittamalla eluointi 75% eetteri/petrolieetterillä, jolloin saadaan 80,3 g (71,2%) otsikon mukaista yhdistettä öljynä.
35 75143 32 IR (CHCL3): 1730 ja 1715 cm"1 HRMS (m/e): No M®, 224, 1071 (C1?H1704), 198, 157, 139 ja 99.
PMR (CDCl^): delta 1,5-2,0 (m), 2,12 (s, metyyli-5 ketoni) 2,2-3,0 (m), 3,62 (s, metyyliesteri) ja 3,92 (s, etyleeni).
Esimerkki 9 (välituote) 1,4-dioksa-7-karboksi-8- (2-oksopropyyli) spiro,57~ 10 , .
dekaani
Liuokseen, jossa on 80,2 g (0,313 moolia) 1,4 diok-sa-7-karbometoksi-8- (2-oksopropyyli) spiro/,4,57dekaania 500 ml:ssa metanolia ja 1,6 litrassa tetrahydrofuraania, lisätään liuos, jossa on 36,1 g (0,90 moolia) natriumhyd-roksidia 300 mltssa metanoli/tetrahydrofuraania (5:16). Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia, ja sen jälkeen se laimennetaan 500 ml:11a vettä ja kyllästetään natriumklo-ridilla. Reaktioseos jäähdytetään 0°C:seen, lisätään 500 2Q ml eetteriä, ja seos tehdään happameksi (pH 5) väkevällä kloorivetyhapolla. Reaktioseos uutetaan sitten 2 litralla eetteriä, pH säädetään 3,5:teen, seos uutetaan 1,5 litralla eetteriä, pH säädetään 2,0:aan, ja seos uutetaan kahdella 1,5 litran erillä eetteriä. Uutteet yhdistetään 2^ ja kuivataan magnesiumsulfaatilla sekä haihdutetaan, jolloin saadaan 72,5 g (96%) otsikon mukaista yhdistettä öljynä.
IR (CHC13): 2836 (leveä) ja 1702 cm 1 HRMS (m/e): 242, 1185 (M®, laskettu ci7Hi8°5:lle 3Q 242, 1149), 224, 185, 184, 139, 99 ja 86 PMR (CDC13): delta 1,4-2,0 (m), 2,12 (s, metyyli-ketoni), 2,2-3,4 (m), 3,95 (s, etyleeni) ja 9,97 (bs, COOH).
Esimerkki 10 (välituote) 33 75143
Trans-4a,5,8,8a-tetrahydro-(1H,6H)-3-metyyli-2- bentsopyraani-1,7-dioni-7-etyleeniketaali 5 SEosta, jossa on 72,5 g (0,299 moolia) 1,4-dioksa-7-karboksi-8-(2-oksopropyyli)spiro/4,57dekaania ja 14,3 g (0,174 moolia) natriumasetaattia 690 mlrssa etikkahappoan-hydridiä, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 12 tuntia, ja sen jälkeen seosta sekoitetaan 25°C:ssa 5,5 tuntia. Reak-^ tioseos kaadetaan seokseen, jossa on 585 g jäitä ja 440 g natriumasetaattia, laimennetaan 200 ml:11a eetteriä ja neutraloidaan hitaasti 454 g:11a kiinteää natriumbikarbonaattia. Orgaaninen uute kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Raaka jäännös tislataan tyhjössä, jol-15 loin saadaan öljymäinen tuote, joka liuotetaan 100 ml:aan eetteriä ja pestään kahdesti 100 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaattia, kerran 100 ml:11a kyllästettyä natri-umkloridia, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan 63,0 g (94%) otsikon mukaista yhdistettä 20 öljynä.
IR (CC14): 1770, 1695 ja 1667 cm"1 HRMS (m/e): 224, 1055 (M®, laskettu C12,H1604:lie: 224, 1044), 195, 180, 153, 126, 99 ja 86
PMR (CDC1.J : delta 1,2-2,0 (m), 1,93 (bs,vinyylin 2 5 J
metyyli), 2,0-3,0 (m), 3,99 (s, etyleeni) ja 4,90 (bs, vinyyli H).
Esimerkki 11 (välituote)
Trans-4a,5,8,8a-tetrahydro-naftalen-2(1H),6(7H)- dioni-6-etyleeniketaali -78°C:seen liuokseen, jossa on 50,4 g (0,225 moolia) trans-4a,5,8,8a-tetrahydro-(h,6H)-3-metyyli-2-bentsopyraa-ni-1,7-dioni-7-etyleeniketaalia 504 ml:ssa tolueenia, lisä-35 tään hitaasti 236 ml (0,236 moolia) di-isobutyyli-alumini-umhydridiä (1-m heksaaniliuos). Reaktioseosta sekoitetaan 15 minuuttia -78°C:ssa, ja sen jälkeen lisätään pieni määrä 75143 34 metanolia ylimääräisen di-isobutyylialuminiumhydridin poistamiseksi. Reaktioseokseen lisätään sitten 3 litraa eetteriä, ja seos pestään peräkkäin kolmella 800 ml:n erällä 50% kyllästettyä natriumkaliumtartraattia ja yhdellä 800 ml:n 5 erällä kyllästettyä natriumkloridia. Tartraattipesu-uut-teet yhdistetään ja uutetaan 1,6 litralla dikloorimetaania ja 1,6 litralla eetteriä, minkä jälkeen uutteet yhdistetään ja pestään 800 ml:11a kyllästettyä natriumkloridia. Kaikki orgaaniset uutteet yhdistetään, kuivataan magnesium-10 sulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan kvantitatiivinen saanto ketoaldehydiä välituotteena. Näin valmistettu ketoaldehydi liuotetaan 890 ml:aan bentseeniä, ja liuokseen lisätään 16,0 g (0,225 moolia) pyrrolidiinia ja 9,2 g (o,153 moolia) etikkahappoa. Reaktioseosta sekoitetaan 15 4 tuntia 25°C:ssa, ja sen jälkeen se laimennetaan 2 lit ralla eetteriä ja pestään 600 ml:lla vettä, 600 ml:lla kyllästettyä natriumkloridia, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan öljyksi. Tämä raaka öljymäinen tuote puhdistetaan sitten pylväskromatografisesti 1 kg:11a 20 silikageeliä suorittamalla eluointi 10% heksaani/eetterillä jolloin saadaan 10,6 g (23%) otsikon mukaista yhdistettä öljynä.
IR (CHC13): 1677 ja 1615 cm-1 HRMS (m/e) : 208, 1100 (M®, laskettu C12H16C>3: lie: 25 208, 1095). 180, 152, 99 ja 86.
PMR (CDC13): delta 1,2-3,4 (m), 4,00 (bs, etyleeni), 5,98 (dd, J = 10 ja 3 Hz, vinyylin H) ja 6,71 (dd, J=10 ja 2 Hz, vinyylin H).
Käyttämällä esimerkkien 7...10 mukaista menetelmää 30 sekä edellä kuvattua menetelmää 1,5-dioksa-8-karboksi-2-metyylispiro/S,5/undek-8-eeni muutetaan trans-4a,5,8,8a-tetrahydro-(1H,6H)-2-bentsopyraani-l,7-dioni-l,3-butyleeni-ketaaliksi.
Esimerkki 12 (välituote) 35 75143 3,4-alfa,4a-beta,5,8,8a-alfa-heksahydro-4-beta- /2-bentsyloksi-4-(1,1-dimetyyliheptyyli)fenyylj7-^ naftalen-2(1H)-6(7H)-dioni-6-etyleeniketaali Käyttäen esimerkin 1 mukaista menetelmää 23,3 g:n (60 millimoolia) l-bromi-2-bentsyloksi-4-(1,1-dimetyyliheptyyli) -bentseeniä annetaan reagoida 10,0 g:n (48,1 millimoolia) trans-4a,5,8,8a-tetrahydrohydro-naftalen-2(1H), 10 6(7H)-dioni-6-etyleeniketaalin kanssa, jolloin saadaan 9,94 g (40%) otsikon mukaista yhdistettä öljynä.
IR (CHC13): 1712, 1613 ja 1575 cm"1 HRMS (m/e): 518, 3390, M®, laskettu :lie: 518, 3392), 433, 273, 243, 153, 140 ja 91 15 PMR (CDCl^): delta 0,82, (m, terminaalinen metyyli), 1,23 (s, dimetyyli), 3,83 (bs, etyleeniketaali), 5,05 (s, bentsyylieetterimetyleeni), 6,84, (d, J = 2 Hz, ArH), 6,84 (dd, J = 8 ja 2 Hz, ArH), 7,08 (d, J = 8 Hz, ArH) ja 7,37 (s, PhH).
20
Esimerkki 13 (välituote) 1,2-alfa,3,4-alfa,4a-beta,,5,8,8a-alfa-oktahydro- 4-beta-/~2-bentsyloksi-4- (1,1-dimetyyliheptyyli) - fenyylijz2-beta-hydroksi-naftalen-6 (7H) -oni-6-ety-25 leeniketaali ja sen 2-alfa-isomeeri Käyttäen esimerkin 2 mukaista menetelmää 9,8 g (18, 9millimoolia) 3,4-alfa,4a-beta,5,8,8a-alfa-heksahydro-4-beta/2-bentsyloksi-4-(1,1-dimetyyliheptyyli)fenyyli7~nafta-2Q len-2(1H),6(7H)-dioni-6-etyleeniketaalia, esimerkin 12 otsikon mukaista tuotetaa, pelkistetään, jolloin saadaan 1,5 g (15%) otsikon mukaisen yhdisteen 6-alfa-isomeeriä, 1,75 g (18%) seosta ja 4,0 g (41%) otsikon mukaista yhdistettä.
35 75143 36
Otsikon mukainen yhdiste: IR (CHC13): 5597, 3448, 1618 ja 1582 cm-1 HRMS (m/e): 520, 3580 (M®, laskettu C34H4g04:lie: 520, 3548), 435, 244, 243, 154, 153, 140 ja 91.
5 PMR (CDCl3): delta 0,81 (m, terminaalinenmetyyli), 1,22 (s, gem. dimetyyli), 3,2 (m, bentsyylin metiini), 3,8 (m, karbinolin metiini ja etyleeniketaali), 5,02 (s, bentsyylin metyleeni), 9,0 (m ArH), 7,07 (d, J = 8 Hz, ArH) ja 7,35 (s, PhH).
10
Otsikon mukaisen yhdisteen 2-alfa-isomeeri: IR (CHC13): 3448, 1613 ja 1578 cm-1 HRMS (m/e): 520, 3496 (M®, laskettu c34H4g04:lie: 520, 3548), 435, 323, 244, 243 ja 91.
15 PMR (CDC13): 0,82 (m, terminaalinen metyyli), 1,22 (s, gem. dimetyyli), 3,4 (m, bentsyylin metiini), 3,80 (bs, etyleeniketaali), 4,12 (m, karbinolin metiini), 5,02 (s, bentsyylin metyleeni), 6,88 (m, ArH), 7,07 (d, J = 8 Hz, ArH) ja 7,38 (m, PhH).
20
Esimerkki 14 (välituote) 1,2-alfa,3,4,-alfa-4a-beta,5,8,8a-alfa-oktahydro-4- beta-£2-bentsyloksi-4-(1,1-dimetyyliheptyyli)fenyy- li7-2-beta-hydroksi-naftalen-6(7)-oni 25
Seosta, jossa on 2,0 g (3,85 millimoolia) 1,2-alfa, 3,4-alfa-4a-beta, 5,8,8a-alfa-oktahydro-4-beta-/’2-bentsyl-oksi-4- (1,1-dimetyyliheptyyli) fenyyli.7-2-beta-hydroksi-naftalen-6(7H)-oni-6-etyleeniketaalia, esimerkin 13 otsi- 3q kon mukaista yhdistettä 50 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 25 ml:ssa 1-n kloorivetyhappoa, kuumennetaan 70°C:ssa 4 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, ja se lisätään 250 ml: aan kyllästettyä natriumkloridia ja 300 ml:aan eetteriä. Eetteriuute pestään kahdesti 250 ml:n erillä kyllästettyä 35 natriumbikarbonaattia, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan 1,9 g (100%) otsikon mukaista yhdistettä öljynä.
37 751 4 3 IR (CHC13): 3425, 1709, 1608 ja 1575 cm"1 HRMS (m/e) : 476, 3278 (M®, laskettu C32H4403: lie: 476, 3285), 371, 259, 233, 200, 147 ja 91.
PMR (CDC13): delta 0,84 (m, terminaalinen metyyli), 5 122 (s, gem. dimetyyli), 3,2 (m, bentsyylin metiini), 3,85 (m, karbinolin metiini), 5,05 (s, bentsyylin metyleeni), 6,9 (m, ArH), 7,03 (d, J = 8 Hz, Arh) ja 7,38 (s, PhH).
Esimerkki 15 (lopputuote) 10 1.2- alfa,3,4-alfa,4a-beta,5,8,8a-alfa-otahydro-4-beta-A- (1,1-dimetyyliheptyyli) -2-hydroksifenyyli'/-2-beta-hydroksi-naftalen-6(7H)-oni Käyttäen esimerkin 3 mukaista menetelmää 330 mg 15 (0,692 millimoolia) 1,2-alfa,3,4-alfa,4a-beta,5,8,8a-alfa- oktahydro-4-beta-/.2-bentsyloksi-4- (1,1-dimetyyliheptyyli) -fenyyli7-2-beta-hydroksi-naftalen-6(7H)-onia pelkistetään, jolloin saadaan 218 mg otsikon mukaista yhdistettä.
SP: 160-161°C (asetonitriili) 20 IR (CHC13): 3571, 333, 1706, 1621 ja 1582 cm"1 HRMS (m/e): 386, 2844 (M®, laskettu C25H38°3:lle: 386, 2817), 368, 301, 283 ja 110.
PMR (100 MHz, CDC13): delta 0,84 (bt, J = 6 Hz, terminaalinen metyyli), 1,24 (s, gem. dimetyyli), 3,08 25 (m, bentsyylin metiini), 3,32 (bd, J = 4 Hz, OH), 3,82 (m, karbinolin metiini), 6,7 (m, ArH), 6,96 (d, J = 8 Hz, ArH) ja 8,1 (bs, OH).
Esimerkki 16 (välituote) 1.2- alfa,3,4-alfa,4a-beta,5,6-beta,7,8,8a-alfa-deka-hydro-4-beta-/2-bentsyloksi-4-(1,1-dimetyyliheptyy-li)-fenyylj7-naftalen-2-beta,6-alfa-dioli Käyttäen esimerkin 2 mukaista menetelmää 500 mg 35 (1,05 millimoolia) 1,2-alfa,3,4-alfa,4a-beta,5,8,8a-alfa- okta-hydro-4-beta-/.’2-bentsyloksi-4- (1,1-dimetyyliheptyyli) - 75143 38 fenyyli7-2-beta-hydroksi-naftalen-6(7H)-onia, esimerkin 14 otsikon mukaista tuotetta, pelkistetään, jolloin saadaan kvantitatiivinen saanto otsikon mukaista yhdistettä öljynä.
5 PMR (CDCl^)’· delta 0,84 (m, terminaalinen metyyli), 1,25 (s, gem. dimetyyli), 3,0 (m, bentsyylin metiini), 3,8 (bm, karbinolin metiini), 5,02 (s, bentsyylin metylee-ni), 6,95 (m, ArH), 7,10 (d, J = 8 Hz, ArH) ja 7,40 (s,PhH).
10 Esimerkki 17 (välituote) 1,2-aifa-3,4-aifa,4a,beta,5,6-alfa,7,8,8a-alfa-dekahydro-4-beta-/2-bentsyloksi-4-(1,1-dimetyyli-heptyyli)fenyylj7-naftalen-2-beta,6-beta-dioli 25°C:seen liuokseen, jossa on 400 mg (0,84 milli-moolia) esimerkin 14 otsikon mukaista tuotetaa, 1,2-alfa,- 3,4-alfa,4a-beta,5,8,8a-alfa-oktahydro-4-beta-Z2-bentsy-loksi-4-(1,1-dimetyyliheptyyli)fenyyli7-2-beta-hydroksi-naftalen-6(7H)-onia, 2 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisä- 2q tään 5,04 ml (2,52 millimoolia) kalium-tri-sek.-butyyli-borohydridiä (0,5-m tetrahydrofuraaniliuos). Reaktio-seosta sekoitetaan 30 minuuttia, se jäähdytetään 0°C:seen ja hapetetaan sitten 10 ml:11a tetrahydrofuraania, 30 ml: 11a 1-n natriumhydroksidia ja 6 ml :11a 30% vetyperoksidia.
30 minuutin kuluttua, reaktioseos lisätään 250 ml:aan kyllästettyä natriumkloridia ja 300 ml:aan eetteriä. Eetteriuute pestään kerran 250 ml:11a kyllästettyä natriumkloridia, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan öljyksi. Tämä raaka öljymäinen tuote puhdistetaan pylväs-kromatografisesti 100 g:11a silikageeliä suorittaen elu-ointi 1 litralla 50% eetteri/heksaania ja sen jälkeen 1 litralla 100% eetteriä 10 ml:n fraktioissa, jolloin saadaan 283 mg (71%) otsikon mukaista yhdistettä öljynä.
R^ = 0,23 (0,25 mm:n silikageelilevy; ajoaine eette- 35 ri*
Esimerkki 18 (lopputuote) 7 514 3 39 1,2-alfa,3,4-alfa,4a-beta,5,6-beta,7,8,8a-alfa- delahydro-4-beta-/~4- (1,1-dimetyyliheptyyli) -2-hyd- roksifenyyli7-naftalen-2-beta,6-alfa-dioli 5 Käyttämällä esimerkin 3 mukaista menetelmää 502 mg (1,05 millimoolia) raakaa 1,2-alfa,3,4-alfa,4a-beta,5,6-beta, 7,8,8a-alfa-dekahydro-4-beta-Z"2-bentsyloksi-4- (1,1-dimetyyliheptyyli)fenyyli7-naftalen-2-beta,6-alfa-diolia pelkistetään katalyyttisesti, jolloin saadaan 300 mg (74%) otsikon mukaista yhdistettä vaahtomaisena tuotteena.
PMR (100 MHz, CDC13): delta 0,83 (m, terminaalinen metyyli), 2,84 (m, bentsyylin metiini), 3,47 ja 3,87 (m, karbinolin metiinit), 6,80 (m, ArH) ja 6,99 (d, J = 8 Hz, 15 ArH).
HRMS (m/e): 388, 2781 (M , laskettu C25H40°3:lle: 388, 2973), 370, 352, 303, 285 ja 267.
Esimerkki 19 (lopputuote) 20 1,2-alfa,3,4-alfa,4a-beta,5,6-alfa,7,8,8a-alfa- dekahydro-6-beta-/4-(1,1-dimetyyliheptyyli)-2-hyd- roksifenyyli7-naftalen-2-beta,6-beta-dioli Käyttäen esimerkin 3 mukaista menetelmää 283 mg (0,592 millimoolia) 1,2-alfa,3,4-alfa,4a-beta,5,6-alfa, 25 7,8,8a-alfa-dekahydro-4-beta-72-bentsyloksi-4-(1,1-dime-tyyliheptyyli)-fenyyli7-naftalen-2-beta,6-beta-diolia pelkistetään, jolloin saadaan 145 mg (63%) otsikon mukaista yhdistettä.
SP: 91-2°C (di-isopropyylieetteri) 3® PMR (100 MHz, CDC13): delta 0,85 (m, terminaalinen metyyli), 1,20 (s, gem. dimetyyli), 280 (m, bentsyylin metiini), 3,80 (bm, karbinolin metiini), 4,03 (m, karbinolin metiini), 6,85 (m, ArH) ja 7,12 (d, J = 8 Hz, ArH).
HRMS (m/e): 388, 2985 (M®, laskettu C25H4Q03:lie: 35 388, 2973), 370, 352, 303, 285 ja 267.
Esimerkin 20 (välituote) 40 75143 1,2-alfa,3,4-alfa,4a-beta,5,8, 8a-alfa-oktahydro-4- beta-/2-bentsyloksi-4-(1,1-dimetyyliheptyyli)fenyy- lj^-6 (7H) -metyleeni-naftalen-2-beta-oli 5 15°C:seen seokseen, joka sisältää trifenyylifosfori-metylidiä (valmistettu 2,25 g:sta (6,30 millimoolia) me-tyylitrifenyylifosfoniumbromidia ja 151 mg:sta (6,30 millimoolia) natriumhydridiä) 7 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lisätään liuos, jossa on 1,0 g (2,10 millimoolia) 1,2-alfa, 3,4-alfa,4a-beta,5,8,8a-alfa-oktahydro-4-beta-£2-bentsyl-oksi-4-(1,1-dimetyyliheptyyli)fenyyli7~2-beta-hydroksi-naftalen-6(7H)-onia, esimerkin 14 otsikon mukaista yhdistettä, 3 ml:ssa dimetyylisulfoksidia ja 5 ml:ssa tetrahyd-- c rofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan 20 minuuttia, ja sen jälkeen se lisätään 250 ml:aan vettä, 200 ml:aan eetteriä ja 100 ml:aan pentaania. Orgaaninen uute pestään kahdella 125 ml:n erällä vettä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Trifenyylifosfiinioksidi poistetaan raaka-2q tuotteesta kiteyttämällä se eetteri/pentaani-seoksesta.
Trifenyylifosfiinikiteet suodatetaan erilleen, ja otsikon mukainen yhdiste saadaan öljymäisenä tuotteena haihdutettaessa suodos (kvantitatiivinen saanto).
= 0,22 (0,25 mm silikageeli; 50% eetteri/heksaani) PMR (CDClj): delta 0,82 (m, terminaalinen metyyli, 1,23 (s, gem. dimetyyli), 3,02 (m, bentsyylin metiini), 3,7 (m, karbinolin metiini), 4,43 (m, vinyylin metyleeni), 5,02 (s, bentsyylin metyleeni), 6,85 (m, ArH), 7,04 (d, J - (Hz) ja 7,33 (s, Ph).
Esimerkki 21 (välituote) 41 75143 1,2-alfa,3,4-alfa,4a-beta,5,6-beta,7,8,8a-alfa- dekahydro-4-beta-/l2-bentsyloksi-4- (1,1-dimetyyli- heptyyli)fenyyli7-6-alfa-hydroksimetyyli-naftalen- 5 2-beta-oli ia sen 6-beta-isomeeri 0°C:seen liuokseen, joka sisältää 925 mg (2,10 mil-limoolia) 1,2-alfa,3,4-alfa,4a-beta,5,8,8a-alfa-oktahydro-4-beta-/2-bentsyloksi-4-(1,1-dimetyyliheptyyli)fenyyli7~ -^q 6 (7H)-metyleeni-naftalen-2-beta-olia, esimerkin 20 otsikon mukaista yhdistettä, 10 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 4,2 ml (4,20 millimoolia) boraanitetrahydrofuraanikomplek-sia (1-m tetrahydrofuraaniliuos). Reaktioseosta sekoitetaan 45 minuuttia, ja sen jälkeen se hapetetaan lisäämällä 15 6,3 ml (12,6 millimoolia) 2-n natriumhydroksidia ja 1,08 ml (12,6 millimoolia) 30% vetyperoksidia. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia, minkä jälkeen se lisätään 500 ml: aan kyllästettyä natriumkloridia ja 300 ml:aan eetteriä. Orgaaninen uute pestään kerran 250 ml:11a kyllästettyä 2Q natriumkloridia, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan öljyksi. Raakatuote puhdistetaan pylväskromatogra-fisesti 100 g:11a silikageeliäsuorittamalla eluointi eet-teri/heksaaniseoksella (2:1), jolloin saadaan eluointijär-jestyksessä ensin 275 mg (27%) otsikon mukaista yhdistettä 25 ja sen jälkeen 670 mg (67%) otsikon mukaisen yhdisteen beta-isomeeria.
Otsikon mukainen yhdiste: HRMS (m/e): 492, 3605 (M®, laskettu C33H4g03:lie: 492, 3597), 407, 389, 384, 299 ja 91.
30
Otsikon mukaisen yhdisteen 6-beta-isomeeri: HRMS (m/e): 492, 3555 (M®, laskettu c33H4g03:lie: 492, 3597), 407, 389, 384, 299 ja 91.
35 42
Esimerkki 22 (lopputuote) 7514 3 1.2- alfa,3,4-alfa,4a-beta,5,6-beta,7,8,8a-dekahydro- 4-beta-/4-(1,1-dimetyyliheptyyli)-2-hydroksi-fenyy- li7 6-alfa-hydroksimetyyli-naftalen-2-beta-oli 5 270 mg (0,548 millimoolia) 1,2-alfa,3,4-alfa,4a-beta-5,6-beta, 7,8,8a-alfa-dekahydro-4-beta-£2-bentsyloksi-4- (1,1-dimetyyliheptyyli)fenyyli7~6-alfa-hydroksimetyyli-nafta-len-2-betaolia pelkistetään katalyyttisesti esimerkin 3 2q menetelmän mukaisesti, jolloin saadaan 178 mg (81%) otsikon mukaista yhdistettä vaahtomaisena tuotteena.
HRMS (m/e): 402, 3109 (M®, laskettu C2gH4203:lie: 402, 3129), 384, 317, 299 ja 147 PMR (270 MHz, CDCl3): delta 0,94 (t, J = 7 Hz, ter-15 minaalinen metyyli), 1,39 (s. gem. dimetyyli), 3,11 (m, bentsyylin metiini), 3,70 (m, hydroksimetyleeni), 4,19 (m, karbinolin metiini), 6,27 (s, OH), 7,43 (bs, ArH), 7.59 (bd, J = 8 Hz, ArH) ja 7,80 (d, J = 8 Hz, ArH).
2q Esimerkki 23 (lopputuote) 1.2- alfa,3,4-alfa,4a-beta,5,6-alfa,7,8,8a-alfa-deka-hydro-4-beta-/4-(1,1-dimetyyliheptyyli)-2-hydroksi-fenyylj7-6-beta-hydroksimetyyli-naftalen-2-beta-oli
Pelkistettäessä 660 mg (1,34 millimoolia) 1,2-alfa, 25 3,4-alfa, 4a-beta, 5,6-alfa, 7,8,8a-alfa-dekahydro-4-beta-/'2-bentsyloksi-4-(1,1-dimetyyliheptyyli)fenyyli7-6-beta-hyd-roksimetyyli-naftalen-2-beta-olia esimerkin 3 menetelmän mukaisesti saadaan 421 mg (78%) otsikon mukaista yhdistettä öljynä.
•3 n a HRMS (m/e): 402, 3109 (M®, laskettu C26H2403:lie: 402, 3129), 384, 317, 299, 161 ja 147.
PMR (270 MHz, CDCl-j): delta 0,96 (t, J = 7 Hz, terminaalinen metyyli), 1,35 (s, gem. dimetyyli), 3,07 (m, bentsyylin metiini), 4,00 (m, hydroksimetyyli), 4,22 35 (m, karbinolin metiini), 6,20 (s, OH), 7,43 (bs, ArH), 7.59 (bd, J = 8 Hz, ArH) ja 7,76 (d, J = 8 Hz, ArH).
Esimerkki 24 (välituote, jako diastereomeereihin) 43 75143 1,2-alfa,3,4-alfa,4a-beta,5,6-alfa,7,8,8a-aifa-de-kahydro-4-beta-/2-bentsyloksi-4-(1,1-dimetyylihep-tyylifenyyli7-2-beta- (d-mandeloyylioksi) -6-beta- (d-^ mandeloyylioksi)metyyli-naftaleeni
Seosta, jossa on 940 mg (1,91 millimoolia) 1,2-alfa, 3,4-alfa,4a-beta,5,6,-alfa,7,8,8a-alfa-dekahydro-4-beta-/2-bentsyloksi-4-(1,1-dimetyyliheptyyli)fenyyli7-6-beta-hydroksimetyylinaftaleeni-2-beta-olia, 912 mg (6,00 millimoolia) d-mantelihappoa ja 38 mg (0,2 millimoolia) p-tolu-eenisulfonihappomonohydraattia 15 ml:ssa bentseeniä, keitetään palautusjäähdyttäen 11 tuntia. Vesi poistetaan soxhlet-uuttolaitteella, joka on täytetty 3A-molekyyliseu-loilla. Reaktioseos jäähdytetään ja laimennetaan 250 ml: 11a eetteriä ja 250 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaattia. Orgaaninen uute kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan öljymäiseksi tuotteeksi. Raaka öljy puhdistetaan pylväskromatografisesti 200 g:11a silikageeliä suo-2Q rittaen eluointi 50% eetteri/heksaanilla, jolloin saadaan eluointijärjestyksessä ensin 481 mg (kiteytetty di-isopro-pyylieetteristä) (33%) diastereomeeria A ja 352 mg (24%) diastereomeeria B öljynä.
Otsikon mukaisen yhdisteen diastereomeeri A: SP: 148-g°C (di-isopropyylieetteristä) /alfa/^° = +17,84° (c = 0,419, 20:1 CH30H:CHC13).
PMR (CDC13, 100 MHz): delta 0,82 (m, terminaalinen metyyli), 1,24 (s, gem. dimetyyli), 2,95 (m, bentsyylin metiini), 3,42 ja 3,44 (d, J = 6 Hz, OH), 4,08 (m, mety-3q leeni), 4,85 (m, metiini), 4,94 ja 5,10 (d, J = 6 Hz, me-tiinit), 5,08 (s. bentsyylin metyleeni), 6,92 (m, ArH), 7,27 (s, PhH) ja 7,40 (m, PhH).
Analyysi yhdisteelle Ο^Η^Ο^:
Laskettu: C, 77,33, H, 7,95, 33 Löydetty: C, 77,40, H, 8,14 75143 44
Otsikon mukaisen yhdisteen diastereomeeri B:
- -O
/alfa/p = +51,34° (c = 1,073, 20:1 CH30H:CHC13).
PMR (CDCl3, 100 MHz): 0,80 (m, terminaalinen metyyli), 1,20 (s, gem. dimetyyli), 2,90 (m, bentsyylin metiini), 5 3,28 ja 3,43 (d, J = 6 Hz, OH), 4,07 (m, metyleeni), 4,83 (m, metiini), 4,99 (s, bentsyylin metyleeni), 5,05 ja 5,09 (d. J = 6 Hz, metiinit), 6,84 (m, ArH), 7,28 (s, PhH) ja 7,31 (m, PhH).
10 Esimerkki 25 (jako enantiomeereihin) 1,2-alfa,3,4-alfa,4a-beta,5,6,-alfa,7,8,8a-alfa- dekahydro-4-beta-£2-bentsyloksi-4-(1,1-dimetyyli- heptyyli)fenyyli/-6-beta-hydroksimetyyli-naftalen- 2-beta-oli (enantiomeeri A) 15
Seosta, jossa on 590 mg (0,776 millimoolia) 1,2-alfa,3,4,-alfa,4a-beta,5,6,-alfa,7,8,8a-alfa-dekahydro-4-beta/2-bentsyloksi-4-(1,1-dimetyyliheptyyli)fenyyli/-2-beta(d-mandeloyylioksi)-6-beta-(d-mandeloyylioksi)-metyyli-2Q naftaleenia, diastereomeeria A, ja 429 mg (3,11 millimoolia) kaliumkarbonaattia 7 ml:ssa metanolia, 2 ml:ssa tetrahydro-furaania ja 1 ml:ssa vettä, sekoitetaan 20 tuntia 25°C:ssa. Reaktioseos lisätään 250 ml:aan eetteriä ja 250 ml:aan kyllästettyä natriumbikarbonaattia. Orgaaninen uute kuiva-25 taan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan kvantitatiivinen saanto otsikon mukaista yhdistettä.
HRMS (m/e) : 492, 3614 (M®, laskettu C33H45°3. ne.
492, 2277), 407, 299 ja 91.
SAmalla tavalla käytettäessä lähtöaineena 596 mg 30 (0,784 millimoolia) edellä esitetyn reagenssin B-diaste- reomeeria saadaan kvantitatiivinen saanto otsikon mukaisen yhdisteen B-enantiomeeria öljynä.
45
Esimerkki 26 (lopputuote) 751 43
1,2-alfa,3,4-alfa,4a-beta,5,6-alfa,7,8,8a-alfa-de-kahydro-4-beta/~2-hydroksi-4- (1,1-dimetyyliheptyyli) -fenyyli.7-6-beta-hydroksimetyyli-2-beta-naftalen-oli, 3 enantiomeeri A
Esimerkin 3 menetelmän mukaisesti käyttämällä lähtöaineena 2,54 g (5,17 millimoolia) 1,2-alfa,3,4-alfa,4a-beta,5,6-alfa,7,8,8a-alfa-dekahydro-4-beta-/2-bentsyloksi-4-(1,1-dimetyyliheptyyli)fenyyli7-6-beta-hydroksimetyyli-2-beta-naftalenolia, diastereomeeria A, saadaan 2,0 g (97%) otsikon mukaista yhdistettä.
SP: 115-116°C (etyyliasetaatti/heksaanissa)
Analyysi: laskettu *-2gH42®3 :^-^e C, 77,56, H 10,52 1 Löydetty: C, 77,66, H 10,19 15 Λ λλΟ — [alfaJ* = -28,68 (c = 1,55, CH3OH) PMR (CDCl^, 100 MHz): delta 0,81 (m, terminaalinen metyyli), 1,19 (s, gem. dimetyyli), 2,70 (m, bentsyylin metiini), 3,36-3,98 (m), 5,58 (bs, OH) ja 6,56-7,06. (m, 20 ArH).
SP: 115-116°C (etyyliasetaatti/heksaanista)
Analyysi: laskettu C26H24°3:lie: C, 77,56, H 10,52 Löydetty C, 77,66, H 10,19.
ialfaj'P = -28,68° (c = 1,55, CH..OH) ne ^ ^ 3 PMR (CDCl^, 100 MHz): delta 0,81 (m, terminaalinen metyyli), 1,19 (s, gem. dimetyyli), 2,70 (m, bentsyylin metiini), 3,36-3,98 (m), 5,58 (bs, OH) ja 6,56-7,06 (m,
ArH) .
HRMS (m/e) : 402, 3167 (M®, laskettu C26H42°3: He: 30 402, 3123) 384, 317, 249, 161 ja 147.
Samalla tavalla käytettäessä lähtöaineena 356 mg (0,784 millimoolia) enantiomeeria B saadaan 306 mg (97% saanto) otsimon mukaisen yhdisteen B-enantiomeeria lasi- maisena tuotteena.
35 _ 20° o /_alfa_7p = +27,98° (c = 1,047, CH3OH) 75143 46 PMR (CDCl^f 100 MHz): delta 0,81 (m. terminaalinen metyyli), 1,19 (s, gem. dimetyyli), 2,70 (m, bentsyylin metiini), 3,36-3,98 (m), 5,58 (bs, OH) ja 6,56-7,06 (m,ArH).
HRMS (m/e): 402, 3154 (M®, laskettu C26H4203:lie: 5 402, 3123) 384, 317, 300 ja 299.
Esimerkki 27 (lopputuote) l,2-alfa,3,4-alfa,4a-beta,5,6,7,8,8a-alfa-dekahydro- 4-beta-/4-(1,1-dimetyyliheptyyli)-2-hydroksifenyyli/~ 10 6-metyylinäftaIen-2-beta-oli
Hydraamalla katalyyttisesti esimerkin 3 mukaisesti 1,0 g (2,11 millimoolia) 1,2-alfa,3,4-alfa,4a-beta,5,8,8a-alfa-oktahydro-4-beta-/2-bentsyloksi-4-(1,1-dimetyylihep-^ tyyli)fenyyli/-6(7H)-metyleeninaftalen-2-oli, esimerkin 20 otsikon mukainen yhdiste, saadaan otsikon mukainen yhdiste seoksena sen isomeeristen 6-metyylijohdannaisten kanssa.
Muut esimerkin 20 6-metyleenijohdannaiset pelkiste-2q tään samalla tavalla vastaaviksi 6-metyylijohdannaisiksi.
Esimerkki 28
Yleinen hydrokloridisuolan muodostus
Kloorivetyä johdetaan ylimäärin metanoliliuokseen, 25 joka sisältää vastaavaa kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa on emäksinen ryhmä, ja eetteriä lisätään muodostuneeseen seokseen, jotta suola saostuisi mahdollisimman täydellisesti.
Tällä tavalla esillä olevan keksinnön mukaiset yh-disteet, joissa on emäksinen ryhmä, muutetaan hydroklori-di-, hydrobromidi-, sulfaatti-, nitraatti-, fosfaatti-, asetaatti-, butyraatti-, sitraatti-, malonaatti-, male-aatti-, fumaraatti-, malaatti-, glykolaatti-, glukonaatti-, laktaatti-, salisylaatti-, sulfosalisylaatti-, sukkinaatti-, ^ pamoaatti-, tartraatti- ja embonaattisuoloikseen.
Esimerkki 29 (lopputuote) 47 751 43 l,2-alfa,3,4,-alfa, 4a-beta,5,6,7,8,8a-alfa-dekahyd- ro-2-beta-asetoksi-4-beta-/'2-asetoksi-4- (1,1-dime- tyyliheptyyli)fenyyliy-naftaleeni 5
Liuosta, joka sisältää 2,0 g 1,2,3,4-alfa,4a-beta, 5,6,8,8a-alfa-dekahydro-/T4- (1,1-dimetyyliheptyyli) -2-hyd-roksi) fenyyli7-naftalen-2-beta-olia 20 ml:ssa pyridiiniä, käsitellään 10°C:ssa 20 ml:lla etikkahappoanhydridiä, ja seosta sekoitetaan 18 tuntia typpiatmosfäärissä. Se kaadetaan sitten jää/vesi-seokseen ja tehdään happameksi laimealla suolahapolla. Happameksi tehty seos uutetaan etyyliasetaatilla (2 x 100 ml), uutteet yhdistetään, pestään suolaliuoksella ja kuivataan (MgSO^). Haihdutettaessa ^ kuivattu tuote alennetussa paineessa saadaan otsikon mukainen yhdiste öljynä.
Samalla tavalla korvattaessa etikkahappohydridi propioni-, voi- ja valeriaanahappoanhydrideillä saadaan niitä vastaavat esterijohdannaiset.
Pelkistettäessä 2-oksoryhmä natriumborohydridillä
m U
esimerkin 2 mukaisesti saadaan vastaavat 2-hydroksijohdannaiset, jolloin muodostuu molepia isomeerejä.
Esimerkki 30 (lopputuote) 25 3,4-alfa,4a-beta,5,6,7,8,8a-alfa-oktahydro-4-beta- /2-asetoksi-4-(1,1-dimetyyliheptyyli)fenyyli7naf- talen-2(1H)-oni
Toistamalla esimerkin 29 mukainen menetelmä, mutta käyttämällä 10 ml pyridiiniä ja 10 ml etikkahappoanhydri-diä ja 3,4-alfa,4a-beta,5,6,7,8,8a-alfa-oktahydro-4-beta-/4- (1,1-dimetyyliheptyyli) -2-hydroksifenyyli/naftalen-2(lH)-onia (2,0 g) reagensseina saadaan otsikon mukainen yhdiste öljynä.
Korvattaessa etikkahappoanhydridi propioni-, voi-35 tai valeriaanahappoanhydrideillä saadaan vastaavat alkano-yylijohdannaiset.
751 43 48
Pelkistettäessä 2-oksoryhmä natriumborohydridillä esimerkin 2 mukaisesti saadaan vastaavien 2-hydroksijohdannaisten isomeerien seos.
5 Esimerkki 31 (lopputuote) l,2-alfa,3,4-alfa,4a-beta,5,6-alfa,7,8,8a-alfa-deka-hydro-2-beta-asetoksi-4-beta-Z2-asetoksi-4-(1,1-di-metyyliheptyyli) fenyyl3»7-6-beta-asetoksimetyyli-naftaleeni 10
Esimerkin 29 menetelmän mukaisesti 2,0 g 1,2-alfa, 3,4-alfa,4a-beta,5,6-alfa,7,8,8a-alfa-dekahydro-4-beta-/4-(1,1-dimetyyliheptyyli)-2-hydroksifenyyli7-6-beta-hyd-roksimetyylinaftalen-2-beta-oli asetyloidaan käyttäen 30 ml etikkahappoanhydridiä ja 30 ml pyridiiniä, jolloin saadaan otsikon mukainen tuote.
Korvattaessa etikkahappoanhydridi valeriaanahappo-anhydridillä saadaan vastaava trivaleryylijohdannainen.
2q Valmistus A
Metyyli-3-bentsyloksibentsoaatti
Seosta, jossa on 1564 g (10,2 moolia) metyyli-3-hydroksibentsoaattia, 1407 g (10,2 moolia) kaliumkarbonaattia ja 1285,2 g (10,2 moolia bentsyylikloridia 5 lit- 25 rassa asetonia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 22 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytetään, suodatetaan, ja suo-dos haihdutetaan. Jäännös kiteytetään pienestä määrästä pentaania, jolloin saadaan kvantitatiivinen saanto otsikon mukaista yhdistettä.
SP: 74-77°C (pentaani) IR (CHC13): 1724, 1587, 1486 ja 1449 cm-1 MS (m/e): 242 (M®), 211 ja 91 PMR (CDC13): delta 3,95 (s, metyyli), 5,10 (s, me- tyleeni), 7,2 (m, ArH), 7,35 (m, PhH) ja 7,65 (m, ArH).
Analyysi yhdisteelle ci5Hi4°3:
Laskettu: C, 74,38; H, 5,78 Löydetty: C, 74,58; H, 6,09.
35 75143 49
Valmistus B
3-bentsyloksibentseeni-2-propanoli 0°C:seen liuokseen, jossa on 2,2 moolia metyylimag-^ nesiumjodidia 1,5 litrassa eetteriä, lisätään liuos, joka sisältää 200 mg (1,06 moolia) metyyli-3-bentsyloksibentso-aattia 500 ml:ssa eetteriä ja 500 ml:ssa tetrahydrofuraa-nia. Reaktioseosta sekoitetaan 3 tuntia, ja sen jälkeen se lisätään 1,5 litraan jääkylmää kyllästettyä ammonium-kloridia ja 2 litraan eetteriä. Orgaaninen uute kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan öljyksi. Kiteytettäessä raaka öljy petrolieetteristä saadaan 186 g (93%) otsikon mukaista yhdistettä.
SP: 45-46°C (petrolieetteri) 15 IR (CHC13): 3509, 3333, 1587, 1570, 1475 ja 1443 cm * MS (m/e): 242 (M®), 225 ja 91 PMR (CDCl^): delta 1,85 (s, gem. dimetyyli), 2,05 (s, OH), 5,1 (s, bentsyylin metyleeni), 7,2 (m, ArH) ja 20 7,45 (bs, PhH).
Valmistus C
2-(3-bentsyloksifenyyli)-2-klooripropaani SEosta, jossa on 200 g (0,826 moolia) 3-bentsyl-25 oksibentseeni -2-propanolia 50 ml:ssa heksaania ja 1 litrassa väkevää kloorivetyhappoa, ravistellaan 15 minuuttia 2 litran erotussuppilossa. Orgaaninen kerros poistetaan ja pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla. Orgaaninen uute neutraloidaan ja kuivataan magnesiumsulfaatilla 30 ja haihdutetaan, jolloin saadaan kvantitatiivinen saanto otsikon mukaista yhdistettä öljynä.
PMR (CDCl^): delta 1,98 (s, dimetyyli), 5,03 (s, bentsyylin metyleeni), 6,8-7,7 (m, ArH) ja 7,38 (bs, PhH).
2-(3-bentsyloksifenyyli)-2-bromipropaani 35
Samalla tavalla käytettäessä lähtöaineina 5,0 g (20,6 millimoolia) 3-bentsyloksibentseeni-2-propanolia ja 200 ml 35% bromivetyhappoa saadaan kvantitatiivinen saanto otsikon mukaista yhdistettä öljynä.
75143 50 PMR (CDCl^): delta 2,14 (s, gem. dimetyyli), 5,00 (s, bentsyylin metyleeni), 6,6-7,5 (m, ArH) ja 7,33 (bs, PhH) .
5 Valmistus D
1- bentsyloksi-3-(1,1-dimetyyliheptyyli)bentseeni 0°C:seen seokseen, joka sisältää 10,1 millimoolia n-heksyylimagnesiumbromidia 5 ml:ssa heksaania, lisätään pisaroittain liuos, jossa on 2,0 g (7,69 millimoolia) 2-(3-bentsyloksifenyyli)-2-klooripropaania 14 ml:ssa heksaania. Reaktioseosta sekoitetaan 5 minuuttia, ja sen jälkeen se lisätään 500 ml:aan kyllästettyä ammoniumkloridia ja 300 ml:aan eetteriä. Orgaaninen uute kuivataan magne-siumsulfaatilla ja haihdutetaan öljyksi. öljy puhdistetaan pylväskromatografisesti 150 g:11a silikageeliä käyttäen eluointiin heksaania, jolloin saadaan 841 mg (35%) otsikon mukaista yhdistettä öljynä.
IR (CHC13): 1600, 1575, 1481, 1571 ja 1447 cm-1 20 MS (m/e): 300 (M®), 225 ja 91 PMR (CDCl-j) : delta 0,84 (terminaalinen metyyli), 1,28 (s, gem. dimetyyli), 5,04 (s, bentsyylin metyleeni), 6,7-7,6 (m, ArH) ja 7,42 (bs, PhH).
23 Valmistus E
2- bentsyloksi-l-bromi-4-(1,1-dimetyyliheptyyli)- bentseeni -78°C:seen liuokseen, jossa on 42,6 g (0,134 moolia) l-bentsyloksi-3-(1,1-dimetyyliheptyyli)bentseeniä ja 12,2 g (0,200 moolia) 4-butyyliamiinia 300 ml:ssa dikloorime-taania, lisätään liuos, joka sisältää 27,2 g (0,151 moolia) bromia 100 mlrssa dikloorimetaania. Reaktioseoksen lämpötilan annetaan sitten nousta 25°C:seen, ja se lisätään 500 ml:aan kyllästettyä natriumsulfaattia ja 500 mlraan 3 5 eetteriä. Orgaaninen uute pestään kahdella 500 ml:n kyllästettyä natriumbikarbonaattia, kuivataan magnesium- 75143 51 sulfaatilla ja haihdutetaan öljyksi. Raakatuote puhdistetaan pylväskromatografisesti 500 g:11a silikageeliä käyttäen eluointiin 10% eetteri/heksaania, jolloin saadaan 41,9 g (80%) otsikon mukaista yhdistettä öljynä.
5 IR (CHC13): 1587, 1570 ja 1481 cm"1 MS (m/e): 390 388 (M®), 309, 299 ja 91 PMR (CDCl^): delta 0,80 (m, terminaalinen metyyli) 1,20 (s, gem. dimetyyli), 5,05 (s, bentsyylin metyleeni), 6,8 (m, ArH) ja 7,35 (m, ArH ja PhH).
10
Valmistus F
Trans-4a,5,8,8a-tetrahydronaftalen-2(1H),6(7H)-dio-ni-6-etyleeniketaali a) 3-alfa-fenyylitio-dekahydro-2,6-naftaleenidioni- 15 6-monoetyleeniketaali.
-78°C:seen liuokseen, jossa on 3,08 ml (22 milli-moolia) di-isopropyyliamiinia 22 mlsssa tetrahydrofuraania, lisätään 8,4 ml (21 millimoolia) 2,5-m n-butyylilitiumia 2Q heksaanissa. Muodostunutta liuosta sekoitetaan 30 minuuttia -78°C:ssa. Liuos, joka sisältää 2,10 g (10 millimoolia) dekahydro-2,6-naftaleenidioni-monoetyyliketaalia 5 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään hitaasti, muodostunutta liuosta sekoitetaan 30 minuuttia -78°C:ssa ja 30 minuut-2^ tia huoneen lämpötilassa. Reaktiolius jäähdytetään sitten 0°C:seen, ja sen jälkeen lisätään nopeasti liuos, joka sisältää 4,79 g (22 millimoolia) difenyylidisulfidia. Reaktioliuoksen lämpötilan annetaan sitten nousta huoneen lämpötilaan, sitä sekoitetaan tunnin ajan, minkä jälkeen 30 liuokseen lisätään 250 ml eetteriä ja 250 ml kyllästettyä natriumkloridia. Orgaaninen uute kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan öljyksi. Raaka öljy puhdistetaan pylväskromatografisesti 100 g:11a silikageeliä käyttäen eluointiin 50% eetteri/heksaania, jolloin saadaan 947 mg 35 (kiteytetty di-isopropyylieetteristä) (30%) otsikon mukaisen yhdisteen 3-alfa-isomeeriä.
75143 52 SP: 127-130°C (di-isopropyylieetteristä) PMR (CDCl.j) : delta 0,95-2,4 (m), 2,95 (m, aksiaalinen metiini, 1,3 aksiaaliseen rikkiin), 3,70 (m, metiini, alfa-asemassa rikkiin), 4,00 (s, etyleeniketaali) ja 7,30 5 (m, PhH).
MS (m/e): 318 (M®), 209, 181, 125, 109, 99 ja 86.
IR (CHC13): 1706, 1600 ja 1582 cm"1.
b) 3-alfa-fenyylisulfenyyli-dekahydro-2,6-naftalee-10 ni-dioni-6-monoetyleeniketaali 0°C:seen liuokseen, jossa on 912 mg (2,87 millimoo-lia) 3-alfa-fenyylitiodekahydro-2,6-naftaleenidioni-6-mono-etyyliketaalia 50 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään hitaasti liuos, joka sisältää 494 mg (2,87 millimoolia) m-kloori- 15 peroksibentsoehappoa 20 mlissa dikloorimetaania. Muodostunutta seosta sekoitetaan kaksi tuntia 0...20°C:ssa, minkä jälkeen se lisätään 250 ml:aan eetteriä ja 250 ml:aan 10% natriumsulfiittia. Orgaaninen uute päästetään kahdesti 250 ml:n erillä kyllästettyä natriumbikarbonaattia, kuiva- 20 taan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan öljyksi. Raaka öljy puhdistetaan pylväskromatografisesti 50 g:11a silika-geeliä käyttäen eluointiin eetteriä, jolloin saadaan 850 mg (87%) otsikon mukaista yhdistettä öljymäisenä diastereo-meeriensa seoksena.
25 PMR (CDC13): 0,9-2,8 (m), 3,46 (m, metiini, alfa- asemassa rikkiin), 3,92 ja 4,00 (s, etyleeniketaali) ja 7,55 (m, PhH).
0°C:seen lietteeseen, jossa on 21,9 g (0,547 moolia) kaliumhydridiä 200 ml:ssa dimetoksietaania, lisätään 43,2 30 g (0,277 moolia) metyylifenyylisulfinaattia. Muodostuneeseen seokseen lisätään pisaroittain 30 minuutin aikana liuos, joka sisältää 49,6 g (0,236 moolia) dekahydro-2,6-naftaleenidioni.monoetyleeniketaalia 150 ml:ssa dimetoksietaania. Reaktioseosta sekoitetaan yhden tunnin ajan 0°C: 35 .
ssa, ja sitten siihen lisätään hitaasti 9 ml (0,5 moolia) vettä. Reaktioseos lisätään 150 ml:aan eetteriä, 150 ml: 75143 53 aan dikloorimetaania ja 125 ml:aan 6-5 HC1 ja 375 ml:aan kyllästettyä natriumkloridia. Vesifaasi uutetaan vielä toisella 150 ml:n erällä dikloorimetaania. Orgaaniset uutteet yhdistetään ja kuivataan magnesiumsulfaatilla sekä 5 haihdutetaan puolikiinteäksi massaksi. Se voidaan haluttaessa puhdistaa pylväskromatografisesti edellä kuvatulla tavalla. Se voidaan käyttää kuitenkin myös sellaisenaan seuraavaan vaiheeseen (c).
10 c) Trans-4a,5,8,8a-tetrahydronaftalen-2(1H),6,(7H)- dioni-e-etyleeniketaali b)-kohdasta saatu raakatuote sekoitetaan 26,8 g:aan (0,268 moolia) kalsiumkarbonaattia yhdessä litrassa tolu- eenia, ja seosta kuumennetaan 110°C:ssa 30 minuuttia.
15
Reaktioseos jäähdytetään, suodatetaan magnesiumsulfaatin läpi, ja suodos haihdutetaan rotaatiohaihduttimessa, jolloin saadaan öljymäinen tuote, joka puhdistetaan pylväskromatograf isesti 500 g:11a silikageeliä käyttäen eluoin-tiin 39% eetteri/heksaania, jolloin saadaan 40 g (81%) 20 otsikon mukaista yhdistettä.
SP: 58°-50°C (di-isopropyylieetteristä) IR (CHCl^): 1681, 1658 (olkapää) ja 1613 cm ^ PMR (100 MHz), CDC13): delta 1,32-2,62 (m), 4,00 (s, etyleeniketaali), 5,97 (dd, J = 10 ja 3 Hz, olefiini) 25 ja 6,71 (dd, J = 10 ja 2 HZ, olefiini).
HRMS (m/e): 208, 1099 (M®), 180, 179, 172, 170, 153 ja 99 (100%) .
Analyysi yhdisteelle ci2H16°3:
Laskettu: C, 69,21; H, 7,74 υ Löydetty: C, 69,11; H, 7,49.

Claims (10)

10 AAA T [oi S<0 A-A(ch3)2<ch2)5ch3 r2 ^ r3 15 H R 0Η2 20 11 ΓΤ C°1 C(CH3) 2(CH2) 5CH3 R2 R3 25 joissa kaavoissa R on hydroksi tai 1-5 hiiliatomia sisältävä alkanoyylioksi, R^ on vety tai 1-5 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli, R2 on vety, R^ on vety, metyyli, 30 hydroksi, hydroksimetyyli, -OR^' tai -CI^OR^', jolloin R^' on 1 - 5 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli, tai R2 ja R^ yhdessä muodostavat oksoryhmän, metyleeniryhmän tai 2-4 hiiliatomia sisältävän alkyleenidioksiryhmän, tunnettu siitä, että seuraavan kaavan mukaiselle 35 yhdisteelle 75143 OR " Br .A. \QL s C(CH3)2(CH2)5CH3 jossa kaavassa " on hydroksiryhmän suojaryhmä, edullisesti bentsyyli, suoritetaan Grignard-reaktio seuraavan kaavan mukaisella yhdisteellä 15 >< R2X R3 jossa kaavassa R2' ja R^' ovat vetyjä, tai ne muodostavat 20 yhdessä 2-4 hiiliatomia sisältävän alkyleenidioksiryh-män, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava O 0Rl" X<C C(CH3)2ICH2)5CH3 r2· r3' 30 jossa R^", R2' ja R31 merkitsevät samaa kuin edellä, ja sen jälkeen hydroksiryhmän suojaryhmä R^" korvataan vedyllä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ 35 on vety ja R2 ja R^ ovat vetyjä tai muodostavat yhdessä 2-4 hiiliatomia sisältävän alkyleenidioksiryhmän, ja 56 751 4 3 haluttaessa ennen suojaryhmän poistoa suoritetaan yksi tai useampia seuraavista vaiheista: a) pelkistetään oksoryhmä yhdisteestä, jolla on kaava 0 5 0Rl ” iJ dx 10 >< (CH 2 (CH2) jCHj r2· R3· jossa Rj", R2 ' ja R^1 merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin suojaryhmän R^" poiston jälkeen saadaan kaavan II 15 mukainen yhdiste, jossa R on OH ja R2 ja R3 ovat vetyjä tai muodostavat yhdessä alkyleenidioksiryhmän, b) deketalisoidaan yhdiste, jolla on kaava H R >C °v
20 I cj dx C (CH3) 2 (CH2) 5CH3 25 0 0 i n tai 0 0R1" 0¾ C (CH3) 2 (CH2) 5CH3
35. X° ^(CH ) ^ z n 57 7 5 1 43 jossa n on 2 - 4 ja R ja R^" merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin suojaryhmän " poiston jälkeen saadaan kaavan I tai II mukainen yhdiste, jossa R2 ja R^ muodostavat oksoryhmän, 5 c) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava H R >S =.,· Cj C(CH3)2(CH2)5CH3 o jossa R ja R^" merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin 15 suojaryhmän R^" poiston jälkeen saadaan kaavan II mukainen yhdiste, jossa R2 on vety ja on hydroksi, d) suoritetaan yhdisteelle, jolla on kaava H R X „·
20 I (ro ν' ^ C(CH3)2(CH2)5CH3 25 0 jossa R ja R^" merkitsevät samaa kuin edellä, Wittigin reaktio, jolloin suojaryhmän R^" poiston jälkeen saadaan kaavan II mukainen yhdiste, jossa R2 ja R3 muodostavat metyleeniryhmän, 30 e) suoritetaan yhdisteelle, jolla on kaava H R X °V Xr C(CH3)2(CH2)5CH3 o 75143 jossa R ja " merkitsevät samaa kuin edellä, hydroboraa-tiohapetus, jolloin suojaryhmän R^" poiston jälkeen saadaan kaavan II mukainen yhdiste, jossa R2 on H ja on hydroksimetyyli, 5 f) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava H R >< °V il ύΐ C(CH3)2(CH2)5CH3 ch2 15 jossa R ja R^" merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan II mukainen yhdiste, jossa R2 on vety ja R3 on metyyli, tai haluttaessa e) silloin kun kaavoissa I tai II R on hydroksi, R^ on vety ja/tai R3 on hydroksi tai hydroksimetyyli, asy-20 loidaan yksi tai useampi hydroksiryhmä, jolloin saadaan kaavan I tai II mukainen yhdiste, jossa R on C^_^-alkano-yylioksi ja/tai R^ on C^_^-alkanoyyli ja/tai R3 on alkanoyylioksi tai -CH2-0-C^_g-alkanoyyli. Patentkrav 7 514 3 Förfarande för framställning av farmakologiskt aktiva 4-/2-hydroxi-4-(substituerad)fenyl/naftalen-2(1H)-5 oner och -2-oler med formeln I eller II och derivat där-av 0 io 0Ri ry'o (CH3) 2 (CH2) 5CH3
15 R3 H R ORj
20 I ry'o C(CH3)2(CH2)5CH3
25 R2 R3 30. vilka formler R är hydroxi eller alkanoyloxi med 1 - 5 kolatomer, R^ är väte eller alkanoyl med 1-5 kolatomer, R2 är väte, R2 är väte, metyl, hydroxi, hydroximetyl, -OR^' eller -Ct^OR^', varvid R^' är alkanoyl med 1-5 kolatomer, eller R2 och R^ tillsammans bildar en oxogrupp, 35 en metylengrupp eller en alkylendioxigrupp med 2-4 kolatomer, kännetecknat därav, att man under-kastar en förening med den följande formeln «» or. ” 7 514 3 Br I LOl (CH3) 2 (CH2) 5CH3 5 i vilken formel R^" är en skyddsgrupp för hydroxigruppen, företrädesvis bensyl, Grignard-reaktion med en förening med den följande formeln A
15 A R2'^^ R3 i vilken formeln R2’ och R31 är väte eller tillsammans 20 bildar en alkylendioxigrupp med 2-4 kolatomer, för er- hällande av en förening med formeln O Av 0RX" cr 4 C(CH3)2(CH2)5CH3 r2· r3· 30 väri R^“, R21 och R3' har samma betydelse som ovan, och därefter ersätter hydroxigruppens skyddsgrupp R^" med väte, för erhällande av en förening med formeln I, väri R^ 35 är väte och R2 och R3 är väte eller tillsammans bildar en alkylendioxigrupp med 2-4 kolatomer. ei 75143 och ifall önskvärt, före avlägsnandet av skyddsgruppen utför ett eller flera av de följande stegen: a) reducerar oxogruppen i en förening med den följande formeIn 0 5 /V 0V Cj o,
10 C(CH3)2(CH2)5CH3 V r3· väri R^", R2' och R^' har samma betydelse som ovan, varvid efter avlägsnandet av skyddsgruppen R." erhälls en för- ie ening med formeln II, väri R är OH och R2 och R^är väte eller tillsammans bildar en alkylenoxigrupp, b) deketaliserar en förening med formeln H R >\ oV rr^ v C(CH3)2(CH2)5CH3 25 0 0 ^ (CH~) i n eller q 0R"
30 I 0¾ c (ch3) 2(ch2) 5ch3 35 0 k(CH2>n; 62 7 5 1 43 väri n är 2 - 4 och R och R^" har samma betydelse som ovan, varvid efter avlägsnandet av nkyddsgruppen R^" er-hälls en förening med formeln I eller II, väri R2 och R^ bildar en oxogrupp, 5 c) reducerar en förening med formeln H R x 10 Y C(CH3)2(CH2)5CH3 0 väri R och R^" har samma betydelse som ovan, varvid efter 15 avlägsnandet av skyddsgruppen R^" erhälls en förening med formeln II, väri R2 är väte och R3 är hydroxi, d) underkastas en förening med formeln H R fX oV 20 c (CH3> 2 (ch2) 5ch3 25 0 väri R och R^" har samma betydelse som ovan, Wittig-reak-tion, varvid efter avlägsnandet av skyddsgruppen R^" erhälls en förening med formeln II, väri R- och R^ bildar en metylengrupp, 30 e) underkastar en förening med formeln H R X oV C T [QX Xr ^c(ch3)2(ch2)5ch3 o
FI812927A 1980-09-19 1981-09-18 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva (oktahydro eller decahydro)-4-/2-hydroxi-4- (substituerad)fenyl/naftalen-2(1h)-oner eller -2-oler och deras derivat. FI75143C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18940280 1980-09-19
US06/189,402 US4285867A (en) 1980-09-19 1980-09-19 Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI812927L FI812927L (fi) 1982-03-20
FI75143B FI75143B (fi) 1988-01-29
FI75143C true FI75143C (fi) 1988-05-09

Family

ID=22697189

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI812927A FI75143C (fi) 1980-09-19 1981-09-18 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva (oktahydro eller decahydro)-4-/2-hydroxi-4- (substituerad)fenyl/naftalen-2(1h)-oner eller -2-oler och deras derivat.

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4285867A (fi)
EP (1) EP0049953B1 (fi)
JP (1) JPS57112344A (fi)
KR (1) KR850001337B1 (fi)
AR (1) AR228617A1 (fi)
AT (1) ATE7487T1 (fi)
AU (1) AU526673B2 (fi)
CA (2) CA1166639A (fi)
CS (4) CS221988B2 (fi)
DD (2) DD206986A5 (fi)
DE (1) DE3163651D1 (fi)
DK (1) DK415281A (fi)
ES (2) ES505625A0 (fi)
FI (1) FI75143C (fi)
GR (1) GR75346B (fi)
HU (1) HU191337B (fi)
IE (1) IE51630B1 (fi)
IL (1) IL63869A (fi)
IN (1) IN157167B (fi)
NO (2) NO813186L (fi)
NZ (2) NZ198390A (fi)
PH (1) PH17616A (fi)
PL (5) PL133727B1 (fi)
PT (1) PT73700B (fi)
SU (2) SU1217248A3 (fi)
YU (2) YU225981A (fi)
ZA (1) ZA816489B (fi)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4593131A (en) * 1980-09-19 1986-06-03 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4360700A (en) * 1981-11-02 1982-11-23 Pfizer Inc. Intermediates for making 1-(3-benzyloxyphenyl)-1,1-dimethylheptane
JP4639414B2 (ja) * 1998-12-25 2011-02-23 Ｄｉｃ株式会社 デカヒドロナフタレン誘導体及びその製造方法
CN107915633A (zh) * 2017-12-06 2018-04-17 安徽绩溪县徽煌化工有限公司 一种间苄氧基苯甲酸甲酯的制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB464328A (en) * 1935-10-09 1937-04-09 Henkel & Cie Gmbh Improvements in or relating to the manufacture of hydroarylated aromatic hydroxy compounds and derivatives thereof
US2993056A (en) * 1956-08-31 1961-07-18 Istituto Sieroterapico Italian Production of the 1-6-lactone of 6-hydroxy-8-acetoxy-octanoic acid
US2886589A (en) * 1957-08-05 1959-05-12 Merck & Co Inc 8-methyl-5-oxyphenyl hexahydroindan compounds
US3862986A (en) * 1966-07-01 1975-01-28 Hoffmann La Roche 1-Hydroxymethyl-amino-2-alkyl-or allyl-2-(3{40 -methoxy-phenyl)-chclohexanes
US3576887A (en) * 1967-05-01 1971-04-27 American Home Prod Process for the preparation of oxaphenanthrenes and intermediates therefor
US3378589A (en) * 1967-05-01 1968-04-16 American Cyanamid Co Process of preparing the ring b carbon analog of griseofulvin
US3974157A (en) * 1974-03-04 1976-08-10 Pennwalt Corporation 1-(Amino-alkyl)-2-aryl-cyclohexane alcohols and esters
BE870404A (fr) 1977-09-13 1979-03-12 Pfizer Cycloalcanones et cycloalcanols substitues en position 3 par un groupe 2-hydroxyphenyle substitue en position 4 et composition pharmaceutique les contenant
SE431085B (sv) * 1977-09-13 1984-01-16 Pfizer 3-(2-hydroxi-4-(substituerade)fenyl)cykloalkanoner och -cykloalkanoder och vissa derivat derav till anvendning for farmakologiska och medicinska endamal
US4283569A (en) * 1977-09-13 1981-08-11 Pfizer Inc. Hydroxyalkyl and oxoalkyl substituted phenols as analgesics and sedatives
US4188495A (en) * 1977-11-14 1980-02-12 Pfizer Inc. 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrenes and intermediates therefor

Also Published As

Publication number Publication date
EP0049953A3 (en) 1982-12-08
NO823160L (no) 1982-03-22
DE3163651D1 (en) 1984-06-20
YU225981A (en) 1984-02-29
KR850001337B1 (ko) 1985-09-19
YU149283A (en) 1983-12-31
PL233104A1 (fi) 1982-11-08
AR228617A1 (es) 1983-03-30
JPS57112344A (en) 1982-07-13
SU1217248A3 (ru) 1986-03-07
ES8306087A1 (es) 1983-05-01
DK415281A (da) 1982-03-20
DD209434A5 (de) 1984-05-09
PL237443A1 (en) 1983-02-14
SU1217249A3 (ru) 1986-03-07
HU191337B (en) 1987-02-27
ES8301872A1 (es) 1982-12-16
CS221989B2 (en) 1983-04-29
PL135169B1 (en) 1985-10-31
NZ206872A (en) 1984-12-14
ZA816489B (en) 1982-09-29
CA1166639A (en) 1984-05-01
ATE7487T1 (de) 1984-06-15
GR75346B (fi) 1984-07-13
JPS6158456B2 (fi) 1986-12-11
CS221990B2 (en) 1983-04-29
CS221988B2 (en) 1983-04-29
PL134880B1 (en) 1985-09-30
PL138052B1 (en) 1986-08-30
NO813186L (no) 1982-03-22
PT73700B (en) 1983-10-19
PL237442A1 (en) 1983-02-14
PL133727B1 (en) 1985-06-29
AU526673B2 (en) 1983-01-27
ES505625A0 (es) 1982-12-16
EP0049953B1 (en) 1984-05-16
NZ198390A (en) 1984-12-14
IN157167B (fi) 1986-02-01
KR830007592A (ko) 1983-11-04
IL63869A (en) 1985-03-31
IE51630B1 (en) 1987-01-21
DD206986A5 (de) 1984-02-15
CA1171416A (en) 1984-07-24
IE812185L (en) 1982-03-19
PL131787B1 (en) 1985-01-31
CS221991B2 (en) 1983-04-29
AU7547481A (en) 1982-06-10
PH17616A (en) 1984-10-05
PL237441A1 (en) 1983-02-14
PT73700A (en) 1981-10-01
EP0049953A2 (en) 1982-04-21
FI812927L (fi) 1982-03-20
ES514376A0 (es) 1983-05-01
US4285867A (en) 1981-08-25
IL63869A0 (en) 1981-12-31
FI75143B (fi) 1988-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI71120C (fi) Foerfarande foer framstaellning av anagetiskt anvaendbara 1,9-dihydroxioktahydrofenantrener
US4260764A (en) 9-Hydroxyoctahydrobenzo [C] quinolines and intermediates therefor
US4133819A (en) Hexahydro-1-hydroxy-9-hydroxymethyl-3-substituted-6H-dibenzo[b,d]pyrans as analgesic agents
US5106979A (en) Method for the synthesis of huperzine A and analogs thereof and compounds useful therein
US4235913A (en) 9-Hydroxyhexahydrodibeno[b,d]pyrans, 1-substituted-9-hydroxyhexahydrodibenzo]b,d]pyrans
CH621785A5 (fi)
FI75143C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva (oktahydro eller decahydro)-4-/2-hydroxi-4- (substituerad)fenyl/naftalen-2(1h)-oner eller -2-oler och deras derivat.
US4118559A (en) 9-Hydroxyhexahydrodibenzo[O,d]pyrans, 1-substituted-9-hydroxyhexahydrodibenzo[b,d]pyrans and intermediates therefor
Kallmerten et al. A short, stereocontrolled synthesis of avenaciolide
US4405626A (en) 9-Hydroxyoctahydrobenzo(c)quinolines analgesic compositions containing them and processes for producing analgesic with them
DD210270A5 (de) Verfahren zur herstellung substituierter hexahydropyrrolo (1,2-a)-chinolin-, hexahydro-1h-pyrido (1,2-a) chinolin-, hexahydrobenzo(e)inden- und octahydrophenanthrenzns-mittel
HU180917B (hu) Eljárás 5, 6, 6a, 7-tetrahidro-benzo [c] kinolin-9(8H)-on-származékok előállítására
US4933475A (en) Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
CH626881A5 (en) Process for the preparation of new octahydrobenzo[c]quinolines
US4486609A (en) Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
FI94636C (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-C-hydroksi-2-r-(substituoitu)kromaani-4-etikkahappojohdannaisten valmistamiseksi
US4835192A (en) Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4331602A (en) Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted]phenyl)naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4593131A (en) Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4739079A (en) Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4384126A (en) Synthesis of deoxyzoapatanol derivatives
US4400385A (en) 9-Hydroxyoctahydrobenzo [c]quinolines, analgesic compositions containing them and processes for producing analgesia with them
US4380542A (en) 9-Hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and their pharmaceutical compositions and method of use
KR820001356B1 (ko) 벤조[c] 퀴놀린의 제조방법
US4165323A (en) 9-Hydroxyhexahydrodibenzo[b,d]pyrans, 1-substituted-9-hydroxyhexahydrodibenzo[b,d]pyrans and intermediates therefor

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: PFIZER INC.