CS221990B2 - Method of preparation of the bicyclic ketone - Google Patents
Method of preparation of the bicyclic ketone Download PDFInfo
- Publication number
- CS221990B2 CS221990B2 CS821574A CS157482A CS221990B2 CS 221990 B2 CS221990 B2 CS 221990B2 CS 821574 A CS821574 A CS 821574A CS 157482 A CS157482 A CS 157482A CS 221990 B2 CS221990 B2 CS 221990B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- hydrogen
- group
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
- C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/24—Halogenated derivatives
- C07C39/42—Halogenated derivatives containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/18—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C43/196—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
- C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/69—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to carbon-to-carbon double or triple bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
- C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C62/30—Unsaturated compounds
- C07C62/38—Unsaturated compounds containing keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/06—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy bicyklickáho ketonu obecného vzorce I kde při
R' a R' kterém se znamennjí dohromady alkylendioxyskupinu s 2 nechává reagovat sloučenina obecného vzorce až 4 atomy uhlíku, III B kde
Hi^neem vápenatým.
R^' a R
(III mj:í shora uvedený význam, v rozpouštědle inertním za reakčních
B) podmínek s uhShora uvedeným způsobem připravený bicyklický keton obecného vzorce I 'je důležitým mmeiprodu^em pro přípravu nových 4-[2-hydroxy-4/substituova]ntci/fnrnl]naftanen-2-/1H/-onů a 4-[2-hydroxy-4-/subbtituovanýti/fenyllnaftalnn-2-olů a jejich derivátů a m^ezi^rod^itů, které jsou účinné jakožto látky ovlivňující ceetrální nervovou soustavu, zvláště jako analgetika nenarkotické povahy, jako prostředky proti zvracení a jako prostředky proti průjmu.
Nehledě na současnou dostupnost četných analgetických prostředků se stále hledají nové a zlepšené prostředky pro ommeování širokého oboru bolestí a obbíží, které by byly spojeny s minimálními vedlejšími účinky. Neeběžněěi používaný prostředek, assirin, nemá praktcekého významu proH velkým bol^e^stemm, a je známo, že má různé, nežádoucí, veddejší účinky. Jiné · analgetické prostředky, jako je meepeidin, kodein a mofin, vykazují zvykovou závislost . na jejteh podávání. Potřeba zlepšeného a účinného analgetického prostředku je proto naprosto jasná.
Sloučeniny, pouužtelné jako analgetické prostředky, jako Uclidňujíií prostředky, sedativa, prostředky proo! úzkoosi a/nebo prostředky prdi křečím, jako diuretika a prostředky prdi průjmům jsou popsány v belgických patentových spisech číslo 870 404 a 807 402, které oba byly uděleny 12. března 1979. Belgický patentový spis číslo 870 404 popisuje 3-[2-hydroxy-4/subbtituoijněéfenol]cyкloaekanoěy a eyкluelkaněty, které mohou mít v poloze 4 cykloalkanonového nebo cykloalkanolového zbytku jakožto subbsituent azylovou skupinu, alkenylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu; nebo mohou mít v poloze 5 azylový · susbbňtuent. Belgický patentový spis číslo 870 402 popisuje určité fenoly, subbtituované v poloze acyklickými tubbtitceěty, zvláště popisuje 2-/hydrooxaakkll4-/suubsitutvaněéfeěoly a 2-/uxyalkyl/-4-bsubtttjooveěé/fenoly.
Ameniiкý patentový spis, zveřejněný 27. dubna 1971 číslo 3 576 887 popisuje řadu
1-/1 '-hydroxy/'alkyl-2-/uo-hyfooxfeěny/ickkUhnexeěů, které mma^ iljttětsSi po^ač^ící centrální nervový systém.
Ameniiký patentový spis číslo 3 974 157 popasuje 2-fenylcykoohexanony) které mohou mít na feny0ovée jádru až dva sudb^tuenty ze souboru iahrnujíiíht jlkyluvuu skupinu, hydroxyskupinu nebo jlkoxyskupiěu, jakožto meezprodukty pro přípravu 1-/aeiněojkel/-2-feěylcykluhexanolu, který je vhodný jako anaagetický prostředek, jako lokální anestetkkum a jako prostředek prdi
V referátiéée časopisu Cneemcal AbbSгjcts 85, 176952f (1976J se odkazuje na četné 3-fenylcykOheexanony a 3-fenyljlkyickkOhnxaanony jakožto mxeiprodιUety pro přípravu 2-amino methyl-3-fenylcyklohex8nonů a 2-aminomethyl-3-fenylalkylcyklohexanonů, které mají analgetické a sedativní působení a může se jich proto používat rovněž jako přísad potlačujících centrální nervový systém a jako přísad proti křečím.
Způsobem podle vynálezu připravený biciklický keton obecného vzorce I je vhodný pro přípravu nových sloučenin obecného vzorce IV'A
(IV A) kde znamená
A atom vodíku,
B· hidroxiskupinu nebo alkanoiloxiskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo
A a B vytvářejí dohromady oxoskupinu, ·
R, atom vodíku, benzylovou skupinu nebo znamená skupinu Rj, kde R] znamená alka^i^Tou skupinu s 1 až 5 atomi uhlíku, skupinu P(0)(0H)2 a její monosodné a disodné.a draselné soli, skupinu vzorce -CO(CH2)2COOH a její sodné a draselné soli a skupinu obecného vzorce -COÍCHgípNR^R^ kde znamená
p. nulu nebo celé číslo 1 až 4
R^ a Rj vždi atom vodíku nebo alkilovou skupinu s 1 až 4 atomi uhlíku, nebo dohromadi s atomem dusíku, na který jsou vázáni·vytvářejí pětičlenný nebo Šestičlenný heterociklický kruh například kruh piperidinový, pyrrolový, pyrrllllidtnl>vý, moofolinový a N-alkylpiperazinový s 1 až 4 atomi uhlíku v alkilovém podílu,
R2 atom vodíku,
R^ atom vodíku, methylovou skupinu, hydroxilovou skupinu, hydroxlmethylmvmu skupinu, skupinu vzorce OR' nebo skupinu vzorce -CHgORj nebo
R2 a R^ vytvářejí dohromadi oxoskupinu, methylenovou skupinu nebo alkilendioxiskupinu s 2 až 4 atomi uhlíku,.
V»’ atom vodíku, skupinu pyridinovou nebo skupinu obecného vzorce kde znamená
IR atom vodíku, atom chloru nebo fluoru, přičemž v případě, kdi W znamená·atom vodíku, znamená
Z alkilenovou skupinu s 5 až 13 atomi uhlíku nebo skupinu obecného vzorce _(alkl)m~o”(aik2)n kde znamená (alkj) a (alkg) vždi alkilenovou skupinu s 1 až 13 atomi uhlíku, man vždi nulu nebo číslo 1, za podmínky, že suma .atomů uhlíku v (alk,) plus (alkg) je alespoň 5 a nejvýše 13, a alespoň jeden ze simbolů man znamená číslo 1, přičemž v případě, že W neznamená atom vodíku, znamená
Z skupinu s 3 až 8 atomi Uhlíku nebo skupinu obecného vzorce
-(alk1)B-O-(alk2)n kde znamená (alk1) a (alkg) vždy alkylenovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku man vždy nulu nebo číslo 1, za podmínky, že suma atomů uhlíku (alk^) a (aik2) je alespoň 3 a nejvýše 8 a alespoň jeden ze symbolů man . mámená číslo 1.
Sloučeniny obecného vzorce IV A mohou také být ve formě farmaceeticky vhodných adičních sooí s kyselinami sloučenin obecného vzorce IV A které obsahuj zásaditou skupinu. Typickými příklady jsou sloučeniny, kde W znamená skupinu pyridylovou a/nebo OR znamená zásaditou esterovou skupinu. Ze sloučenin obecného vzorce IV A, které mejí více než jednu zásaditou skupinu, se ·mohou.připravovat polyadiční sooi s kyselinami. Jakožto příklady takových farmaceuuicky vhodných edičních sooí s kyselinami se uváddjí adiční sooi s minerálními kyselinami, jako jsou ^^οο^ΟΓί^, hydrobromidy, sírany, fosforečnany, dusičnany a adiční sooi s organickými kyselinami, jako jsou citráty, acetáty, suufossaicyláty, tartráty, glykoláty, mmaáty, mmaonáty, maeeáty, pamoáty, saaicyláty, stearáty, ftaláty, sukcináty, glukonáty, 2-^^03^-3--^ toáty, laktáty, mmnniáty a ooehaanutftnáty.
Sloučeniny obecného vzorce IV A a jejich farmaceuticky vhodné adiční sooi s kyselinami jsou účinné na cerrtrální nervový systém a může se jich zvláště pouuívat jakožto annageeických prostředků pro savce, včetně lidí a/nebo jako prostředků proti zvracení pro savce včetně lidí.
Sloučeniny obecného vzorce IV A, kde A znamená atom vodíku a B znamená hydroxylovou skupinu, maaí asymmerická centra v poloze 2, 4, 4a a 8a a v poloze 6 a mohou mít přídavná asymmerická centra v s^t^s^s^it^^entu -Z-W na fenyoovém jádru. Výhodný je cis-poměr mezi suboSittunty v poloze 2 a 4 OicyklCkkéUo poddlu'a trans poměr mezi atomy vodíku v poloze 4a a 8a a mezi atomem vodíku v poloze 4 a atomem vodíku v poloze 4a pro jejich kvaanitativně větší biologickou akkevitu. Ze stejného důvodu se dává přednost trans vztahu v poloze 4 a 4a a 4a, 8a, u sloučenin obecného vzorce IV A, kde A a B znamenaí dohromady oxoskupinu. V poloze 6 substiuoované sloučeniny obecného vzorce IV A mma! biologickou účinnost bez zřetele na to, zda srereocUeoie v této poloze je axiální nebo uqutaooiáání.
Meeiprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce IV A mcjí obecný vzorec II, III a IV
O
(II) R3 n2
r3 B2
kde znamená R atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
8 R2 8 R3 shore uvedený význam.
Ketokyseliny a ketoaldehydy obecného vzorce III, se získají Štěpením enolického lektánu popřípadě laktolů.
Připomíná,se, že sloučeniny obecného vzorce IV A, kde znamená R benzylovou skupinu, nejsou farmakologicky účinné, jsou však užitečné jako meziprodukty sloučenin obecného vzorce IV A, kde R znamená atom vodíku.
Shora uvedené vzorce se týkají racemických sloučenin. Obecné vzorce IV А а IV však zahrnují racemické modifikace sloučenin, diastereomerní směsi a časté enanciomery a jejich diastereomery. Použitelnost racemické směsi, diastereomerní směsi jakož i čistých enanciomerů a diastereomerů se stanovuje biologickými zkouškami dále popsanými.
Pro svoji vyšší biologickou účinnost se zřetelem na ostatní popsané sloučeniny jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce IV A, kde А а В vytvářejí dohromady oxoskupinu, nebo А а В jednotlivě znamenají atom vodíku a hydroxylovou skupinu, R znamená atom vodíku, R znamená atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu, R znamená atom vodíku nebo hydroxymethylovou skupinu a Z a W mají dále uvedený význam:
alkylenová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku alkylenová skupina se 4 až 7 atomy uhlíku atom vodíku
(alk])m-O-(alk2)n přičemž (alR) a (alk2> znamená alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku za podmínky, že suma atomů uhlíku v (alR) plus (alk2) je alespoň 4 a nejvýše 7 0,1 (alk1)m-0-(alk2)n přičemž (alR) a (alR) nebo pyridylová skupina skupina vzorce nebo pyridylová znamená alkylenovou skupinu s 1 až 11 atomy uhlíku za podmínky, že suma atomů uhlíku v (alR) plus (alR) je alespoň 7 a nejvýše 11 0,1 atom vodíku
Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce IV A, kde znamená
R a R vždy atom vodíku, Z skupinu vzoree -C(CH Z alkylenovou skupinu
1^2 Viuy иьищ vuui&u, skupinu vzoree -CCCRRÍCR)^ a W atom vodíku, alkylenovou skupinu s 4 až 7 atomy uhlíků a W fenylovou skupinu,
Z -O-alRylenovou. skupinu, s 7 až 9 atonyr uhlíku a W atom vodíUi
Z +0-alkyletovou slupinu s4až5 atooyy uhllku a W leryrtotou slupinu,
A atom vodíku a B hydroxylovou skupinu (cis a trans formy),
A a B dohromady oxoskupinu,
R^ hydroxylovou skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu.
OOzvOáátě výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorci IVA, kde znamená R, Rg, Ry Z a W skupiny charakterizované pro výhodné sloučeniny a A a B jedaGtlivě atom vodíku a hydroxylovou skupinu, popřípadě sloučeniny obecného vzorce IV'
(IV')
Kromě toho jsou výhodnými a přednostními mmeZprodiuity obecného vzorce II, vhodné pro přípravu výhodných sloučenin obecného vzorce IV A.
III a IV,
Sloučeniny obecného vzorce IV A se připravují Grignardovou reakcí vhodného 2-brom-5-/Z-W-8ubsSituooaaého0fnaolb, jehož hydroxylové skupina je chřáněna, s hexalhгdrotajtelln-2/1H/oeneo obecného vzorce IV, kde Rg a R^ znammnají buá vždy atom · vodíku nebo vytvářejí skupinu obecného vzorce θ~\
X O^S
Reakce je stereo8eeeelioaí a je znázorněna na následujícím reakčním·schéma konverze sloučeniny obecného vzorce I (obecný vzorec IV, kde Rg + R^ vnjmenají lthylladioxyskupinu) na sloučeninu obecného vzorce I-A. Způsob přípravy reakční složky 2-brom-5-(Z-W--sbstituovarý/fenol je popsán v americkém patentovém, spise číslo , 4 147. , Θ72, uo.eřeenёaém ,··dubna 1979. . ...
Sled A
(CýH7 -benzyl)
Vhodnými chránícími skupinami jsou skupiny, které nemejí nepříznivého vlivu na následující reakce a které lze odstranit bez nežádoucích reakcí na ostatních místech přísjušných sloučenin nebo z nich vyrobených produktů. Jakožto příklady takových chránících skupin se uváddjí skupina methylová, ethylová a s výhodou skupina benzylová nebo .tubstijuovaná benzylová skupina, přieemž tubstitutnty jsou například alkylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, jako například chloru, bromu, fluoru a jodu, a alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a Simettyl-terc.bujyltilylová skupina.
Etherová blokovací nebo chránící skupina se mohou odd-tranít pouuitím bromovodíkové kyseliny v kyselině octové nebo pouuitím 48% vodné bromovodíkové kyseliny. Reakce se provádí při zvýšené teplotě a popřípadě při teplotě zpětného toku. Jess-liže ' však Z znamená sku221990 β
pinu (alk<|)m-O-(elk2)nl má se použít kyselin, jako je kyselina polyfosforečná nebo trifluoroctová, aby se předešlo štěpení etherové vazby· K odstranění etherových skupin, jako jsou melthylová nebo ethylová skupina, se může poulit také jiných činidel, jako je například kyselina jodovodíková, pyridinhydrochlorid nebo pyridnnlyrdrobromid nebo jako jsou ltthlum-n-alkylmerkaptidy v hexaumehyyfosforamidu·
Jestliže jsou chránícími skupinami skupina benzylová nebo substi!uovaná benzylová skupina, mohou se tyto chránící skupiny ^^гиПЛ · katalytickou hydrogenolýzou· Vhodnými katalyzátory, jsou palladium nebo platina a zvláště palladií nebo platina na uhhí. Nebo se mohou ctaráiicí skupiny odstranit solvolýzou za pooužil trifuorrccOové kyseliny· Dalším způsobem odstranění benzylová chránící skupiny je zpracování n-bulyllithiem v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek při teplotě místnc^si. Dimethyl--err.-^1^181^1(:^ chránicí skupina se odstraňuje mírnou hydrolýzou·
Přesná chemická struktura chránící skupiny nemá rozhod^ícího významu při způsobu podle vynálezu, protože její význam je založen na její schopn^si shora uvedeného převádění. Volba a stanovení vhodné chráncí skupiny je snadná pro pracovníky v oboru. Vhodnost a · účinnost skupiny jakožto skupiny chránící hydroxylovou skupinu se stanoví použitím skupiny objasněným v uvedeném reakčním- schéma. Má to však být skupina, která se snadno odstraňuje za generace tydroxylové skupiny. Za výhodné chráiicí skupiny se pova^j skupina metylová a benzylová, · jelikož se snadno rdstrjňulí.
Chráněný 2-brom---/Z-W--tlbtiturvant/frtol se pak nechává reagovat s hořčíkem v rozpouštědle inertním při ·reakci a obecně v promoo1oru, jako například sooí jednomocné míěi, například chloridu, bromidu a jodidu měáného k profitování l^-adice, se vhodnou sloučeninou obecného vzorce IV. Vhodnými rozpouštědly, inertními za podmínek reakce, jsou cyklické a acyklické ethery, jako jsou například tetratydrrflrat, dioxan a diíee^h1-ether ^h^^gly^^ (diglyme). Grignardovo činidlo se připravuje o sobě známým způsobem, jako například udržováním na teplotě zpětného toku smíěi jednoho m^rního dílu bromového činidla a dvou íooárních dílů hořčíku v rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek, jako je například trtratydrrfurat. , V^r^i]^lé směs se pak ochlad na tepotu ^^lídž^ 0 až -20 °C a pPidá se jodl-d měJný a pak vhodná sloučenina o^cn^o vzorce IV při teplot př^l^ně 0 až -20 °C. Win^sví použitého jodidu měáného nemá rozhodujícího významu a může kooísat v širokých míeích. Mooární poddly od přibl^ně 0,2 až přiblížtd 0,02 moly na mol bromového leakčního činidla possí!!! dostatečné výtěžky sloučenin obecného vzorce IV A, kde je fetrliiké hydroxylové skupina chráněna (sloučeniny obecného vzorce IV A, kde R, znamená chránící skupinu, A + B oxoskupinu a·zbylé skupiny ííjí shora uvedený význam*.
Chráněné sloučeniny obecného vzorce IV A se pak trchávvjí reagovat se vhodným činddeeí k případnému odstranění ·chránící skupiny, · Benzylová skupina se zpravidla odstraňuje shora popsanými způsoby. Jessiiže je chránící skupinou alkylová skupina, jako m^ei^^^^Lová nebo ethylová skupina, odstraňuje se shora uvedenými způsoby nebo například zpracováním pyridtntydrrihlrrdeeí· Ketalová skupina sloučenin obecného vzorce I-A, se ·popřípadě převádí na'oxoskupinu zpracováním kyselinou, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I B.
Většinou se však při způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce IV A chránící skupina ponechává po dobu celého způsobu přípravy a ^odstraňuje se před dosažením předposledního nebo posledního stupně přípravy.
Sloučeniny obecného vzorce I C se připravuj redukcí rdpnoVddjíiíih chráněných sloučenin obecného vzorce I A. Jakožto redukčního prostředku se s výhodou používá borhydridu sodného, jelkkcž nejen postytuje dostatečné · výtěžky žádaného produktu, tie také ponechává chránoí skupinu na i^oHcké hydroxylové skupině, a reaguje dostatečně pomalu s h1<Srooy1iikým rozpouštědlem, jako je meehanol, ethano1 a voda, čímž umooňuje jejich použií jakožto rozpouštědel. Všeobecně se pracuje za teplot přibližně -40 ' až +30 °C. Může se použít i nižších te^ot, dokonce až -70 °C> ke zvýšení setotatvity reakce.
Při vyšěích teplotách dochází k reakci borohydridu sodného s hydroxylOckým rozpouštědlem. V případech, kdy jsou žádoucí vyšSí teploty nebo kdy jsou vyšší teploty potřebné pro danou redukci, používá se jakíto rozpouštědel isopropylalkoholu nebo dimettyletheru . diethylenglykolu. Někdy je výhodné pouuít jako reduěkního činidla ti--sek.bbutybbor^ýdridž draselného, jelkkoí podporuje stereoseeekkivní vytváření 2-beta-hydroxydeeivátu. Redukce se provádí v suchrém totrahy^ofuranu při teploto pod př^HŽrč -50 °C za pooHtí ekvimooárních mLnŽžsvd ketonové sloučeniny a redukčního činidla.
Redtúkčnd činidla, jako je například lithžmlborhydrie, eiesobžtyaažuminžuihydrie nebo ltthimaažuminžLmhУlгie, kterých se rovněž může pouuít, vyž’^c^^^u;^ bezvodé podmínky a poouítí nelhydooxlických rozpouštědel, jako jsou l^-dimethoxyethan, tktrθhyerofuran, diethylether diethylenglykolu a eiieehylether diethylenglykolu.
Chráněné sloučeniny obecného vzorce IVA, s výjimkou sloučeniny obecného vzorce I-E, kde A znamená atom vodíku a B a 0Rj vždy hydroxylovou skupinu, se mohoutaké připravit přímou katalytickou redukcí odppovddjících chráněných sloučenin (sloučenin obecného vzorce IV A, kde znamená A + B oxoskupinu, Rj benzylovou skupinu) v příOmnoosi palladia na uhlí, nebo chemickou redukcí nechráněné sloučeniny, tedy sloučeniny obecného vzorce IV A, kde znamená A + B oxos^j^inu a R, atom vodíku za po^iužtí shora uvedených redukčních činidel.
Pro praktické provádění je výhodné připravovat odchráněné sloučeniny obecného vzorce IV A, kde znamená A atom vodíku a B hydroxylovou skupinu, redukcí odppoiíející benzylovou skupinou chráněné sloučeniny obecného vzorce IV A, kde znamená A + B oxoskupinu a R, benzylov.ou skupinu, shora popsaným způsobem, jelkkož je tak umožněno etereochkmkcké řízení redukce a vytváření 2-beta-lyeroxyepiikru (viz konverzi I A na I C), jakožto hlavní produkt a tak je usnadněno oddělování a čištění epimerních 2-hУ<eroxydeeivátů. Ketalová případně obsažená skupina v poloze 6 se převádí na oxoskupinu zpracováním vodnou kyselinou. Debenzylace sloučenin obecného vzorce I E se provádí reakcí s n-bužylltlhkei v hexanu, aby se předešlo redukci 6-methylenové skupiny. ,
Sloučeniny obecného vzorce I-C jsou m^ezj^irodi^l^ity pro přípravu sloučenin I-D přes sloučeniny obecného vzorce I-G. Redukce oxoskupiny způsoby například shora popsanými vede k odpoo,idajdtíi dihyeroxyeOPučeninám obecného vzorce I-D.
Sloučeniny připaavované způsobem podle vynálezu, ve kterých znamená Rj a R dohromady methylenovou skupinu (sloučeniny obecného vzorce I E) se snadno připraví z odpooidejícdch oxcsloučenin (sloučenin obecného vzorce I C) Wittigovou reakcd s ieetllekrrrfknylfoeforaném nebo se vhodným methylidem. Při běžném způsobu se generuje Wittígovo činidlo; to znamená, že se generuje meethlid in šitu a bezprostředně po generaci met-hlidu se iekhylie nechává reagovat se vhodnou oxcsloučeninou.
Běžným způsobem generace ieethlieu je reakce lldriež sodíku s eimet}hyLežlfoxdeem (natrž1meii8yl) při teplotě př^Hžně 50 až 80 °C upraviďla až do utončend vývoje voddku, načež se získaný roztok nechává reagovat s iet'h'ltrfkeyylffofoniLwbrimdkei při teplotě přiblžžně 10 až 80 °C. Do tatao připaaveného roztota se pak př^ává vhodná oxosloučenina a směs se míchá při t,eploto místnosto až při tohoto 80 °C. Takto připravená methylenová sloučenina se izoluje o sobě známými způsoby.
Jinými způsoby generace iekhyliež jsou o sobě známé způsoby a může se jich pouuži místo shora uvedeného způsobu. Typické způsoby jsou popsány Maerckemm v pubbikaci Organic Reeations 14, 270, 1965· V oxesloučeninách obecného vzorce I-C se fenolická hyůiroxylová skupina může chriáni jňnou skupinou, než je benzylová skupina, například konverzí na alkan^^^lox^<^€^ei.váit nebo na ether, jako je například tktralyeroρyrannlkthkr. Avšak chránění feno-UcCé hydroxylové skupiny není bezpodmínečně nutné, jestliže je příoonno dostatečné množství zásady k převedení fenol^^é hydroxylové skupiny na epoxidovou skupinu. Methylenové deriváty sloučeniny obecného vzorce I E se redutojí na sdposVddjíií methylové deriváty obecného vzorce I. F katalytickou hydrogenacl. Současně docJ^i^s^zí také k odstranění benzylové chránící skupiny.
Konverze mmehylenových derivátů obecného vzorce I E na hydroxymettylové deriváty obecného, vzorce I G se provádí hydroboreční oxidací. Pro provádění ^drobo^ce je výhodným borovodík v tetrahydrofuranu, jelCkož je obchodně dostupný a poslcyt/uje dostatečné výtěžky žádané hydroxyme tulové sloučeniny. Reakce se ob^kle provádí v tetcaty drobněnu nebo v diethyleaglyCsldieethtletheru (diglyme). · Boranový produkt se neizoluje, nýbrž se přímo oxiduje alkalickým per^oxdc^^m vodíku na hyd:roxym^eih^klovou sloučeninu.
Sloučeniny · obecného vzorce ID, I F a I G, kde S-tydroxylová skupina a subsSitueat Rj (hydrnxylsvá skupina, mettylová skupina a skupina CHgOH) jsou v betekoofiguraci se dělí na své dicstersomery vytvářením sdposVddjícícУ d-mandlcnů reckcí s bis-d-mcadlsv’su kyselinou. Je^s^tLi^ž^e Rj znamená tydroxylovou skupinu nebo skupinu CROH, vytvoří se bis-d-mandlátový derivát. Běžným způsobem přípravy d-macndátů je reakce sloučeniny obecného vzorce ID, I F a I G s nadbytkem d-mandlové kyseliny v benzenu v příSomnosSi monnhyydátu p-toUueasulSonsvé kyseliny · při teplotě zpětného toku zc kontinuálního odstraňování vody. Dlcstereomerní m^c^ni^ity tcCto připaavené se dělí sloupcovou c^jO^mUJogiaafií na silCkagelu. tydrolýza esterů zc pooužtí uhličlkanu draselného v systému eethycoSletrcУydrsfurcn - vodc vede k enanciomerním · sloučeninám obecného vzorce I D, I F c I G.
Estery·sloučenin obecného vzorce IV A, kde je acylovánc pouze skupina ORp se připravší reckcí sloučeniny obecného vzorce IV A, kde A spolu s B znamenkí oxoskupinu a Rj neznamená hydroxylovou nebo Уydroxymečhylovou skupinu, s vhodnou alkcnoovou kyselinou nebo s kyselinou obecného vzorce .
HOOC-C^^-^Rj , v příSoenisti· kondenzačního prostředku, jako je licyClsУexylCcrbodlieil, následovanou redukcí oxoslkupiiy nc hydroxylovou skupinu. . Nebo se mohou připravit reckcí sloučeniny obecného vzoirce I se vhodným cУlsrleem nebo cnhydridem alCanoové kyseliny, jeko je například гс€ГуУchlorid nebo aceten^yrddid, v příoomnoosi zásady, jeko je pyridin. Monooeylovený produkt se·pck . podrobuje delším reakcím popřípadě, jeko je redukce A + B ve významu oxoskupiny nc sddOoidlkíií alkoholovou skupinu.
Diestery sloučenin · obecného vzorce IV A, kde B a 0R! znamemC! vždy hydroxylovou skupinu a R neznamená Уydrsχtlsvsu skupinu nebo hydroxymeehylovou skupinu, se připraví ccylccí shora· ·popsanými způsoby. Sloučeniny, ve kterých se ccyluje toliko hydroxylové skupina B se získají·mírnou hydrolýzou odpoovdujícího liecylováУs derivátu, přičemž se využívá snadně1ší tydrolýzy fenolicC^ ·ccylové skupiny. Sloučeniny obecného vzorce IV A, ve kterých je ccylována toliko fenolicCá hydroxylová skupina, se získají redukcí borohydrddem od^ovídCí-. cího · ketonu·obecného · vzorce I,.Cíč A + B znamená oxnskupdnu, která je estertíCovvánc nc fenoldcCé · hydroxylové skupině.
Takto připlavené sloučeniny·obecného vzorce IV A, ve kterých je acylovánc tolCko. fenoIčcCI hydroxylová skupina, se získají redukcí borohydridem odpoovdujícího ketonu obecného vzorce · IV A, kde A 4- B znamená ozosUkupinu, která je čstčrifCnvváěc nc fenolicCá hydroxylové skupině. Tekto připravené sloučeniny obecného vzorce IV A, ve kterých je acylována toliko jedna hydroxylová skupina, se pck mohou dále ecylovet odliným acylačním pr^os1^:^^<^)^^m, čímž se získá diesterifCovvaná sloučenina obecného vzorce IV A, ve které jsou esterové skupiny představované symbolem B a OR, · odlišné.
Dlestery sloučenin, ve kterých je OR a B vždy Уydrsxyskuρiie · a Rj znamená hydroxylovou
1 skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu, se rovněž připravují acylací vhodného derivátu obsahujícího tři hydroxylové skupiny alespoň třemi ekvivalenty vhodného acylačního Činidla, jako jsou například chlorid nebo anhydrid kyseliny nebo kyselina plus kondenzační činidlo, například shora popsané, Zdá se, že pořadí acylace hydroxylových skupin je následující:
i
R3(=CH2OH) > or1 > в
Toto pozorování umožňuje acylaci skupiny symbolu R3 v přítomnosti skupiny symbolu OR а В ve významu hydroxylové skupiny. Diestery sloučenin obecného vzorce IV A, kde každé OR a R3 znamená vždy alkanoyloxyskupinu se připravují acylací vhodné sloučeniny obecného vzorce IV A, kde A + В znamená oxoskupinu a OR^ a R3 vždy hydroxylovou skupinu. Oxo skupina (A + B) se pak redukuje popřípadě borhydridem sodným. Takto vytvořená hydroxylové skupina se může acylovat odlišným acylačním prostředkem za vzniku produktu obsahujícího směsný ester. Podobně diestery sloučeniny obecného vzorce I, kde OR^ а В znamená vždy alkanoyloxyskupinu в R3 znamená hydroxylovou skupinu se získají acylací sloučenin obecného vzorce IV A, kde R2 a znamená hydroxylovou skupinu a OR^ а В vždy znamená hydroxylovou skupinu. Redukce borhydridem R2 + R 3 jakožto oxoskupiny poskytuje žádané diestery.
Acylace sloučenin obecného vzorce IVA, kde OR^ а В znamená vždy hydroxylovou skupinu a R3 znamená hydroxylovou skupinu nebo skupinu vzorce -CH2OH jedním ekvivalentem acylačního činidla poskytuje směs esterů, kde jsou 0R1 a/nebo R3 acylovány. Produkty se oddělují chromatograficky na silikagelu.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami sloučenin obecného vzorce IV A se snadno připravují o sobě známými způsoby. Zpravidla se nechává reagovat vhodná sloučenina obecného vzorce IV A a vhodná kyselina, obecně ve stechiometrických množstvích v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek, jako je například methanol a získaná sůl se oddělí o sobě známými způsoby, jako je například odfiltrování, srážení přidáním nerozpouštědla, jako je ether, odpařením rozpouštědla. Jestliže sloučenina obecného vzorce IV A obsahuje více než jednu zásaditou skupinu, mohou se připravovat diadiční soli s kyselinami.
Ve shora uvedeném sledu se oxoskupína nebo alkylendioxyskupina mohou převádět na jiné významy symbolů R2 a Ry jak shora uvedeno, v kterémkoli stupni reakčního sledu. Obecně je výhodné z ekonomických důvodů provádět sled reakcí, jak naznačeno a převádět alkylendioxyskupinu na jiné významy symbolů R 2 a Ry jak ukázáno v reakčním sledu A.
Požadované sloučeniny obecného vzorce I se připraví podle následujícího reakčního schéma:
Sled Β
při uvedeném reakčním sledu se vhodný 3-karboxycyklohex-3-enon katalýzuje za použití áLkyL^engLykoLu s 2 až 4 atomy uhlíku za poiižití shora popsaného způsobu. Katalyzovaný produkt se pak esseeifikuje za nekyselých podmínek, jako nappíklad za poiiHtí dimeetyýsulfátu v příUoшlOuSi ulh.ičitanu draselného. Nenasycený ester obecného vzorce VIII se pak převádí na keton obecného vzorce II A reakcí s mmtaizoovaiýfa acetundimethyl^ydtazonem. Reakce zahnu je meealaci dimethyltydrαzunu acetonu reakcí, s vhodným činidlem zavádějícím lttiuum, jako je například n-bu^HUJHm nebo lithlшndiSuρpuρpytаmid v rozpouštědle inertním za rea^ních ^dmínek, jato je tltratydrufurtn při teplotě 0 °C nebo při nUší teplotě.
LUhovaný аcetόndimethylhydrаzun se pak nechává' reagovat s roztokem systému jodid mědný - diisuprupylsulfuxid v debo v jiéém rozpouštědle inert^ním za reakčních ^dmírnk při t^lotě -78 °C až -50 °C. Teplota reakční smmsi se pD8tupně zvyšuje na až přibližně O °C v průběhu půl hodiny až jedné hodiny a pak se nechá ochhaddt na teplotu -78 °C. Talkto připravený kuprát se pak nechává reagovat s nenas^eným esterem otecného vzorce VIII pro získání dimethylhydrtzoiu esteru obecného vzorce II A.
Ocidační hydrolýzou dimethylhydrtzuiu za pooHií nappíklad vodného ' jodistanu ' sodného 0 hodnotě pH ' 7 nebo chlorddem v systému voda - tltrahydrufurti při hodnotě pH 7 se získá ester sloučeniny obecného vzorce II A. Hrárolýzou popřípadě zmýdelněním esteru se zísMá sloučenina obecného vzorce II A.
Keton sloučeniny 'obecného vzorce II A se převádí na enooický lekton obecného vzorce III A zpracováním octanem sodným v a^(^ta^lh^y^I^:idu při zvýšené · teplotě, například při teplotě zpětného toku. Může se však pouHt také jnných dehydratačních podmínek.
EnoUltktui se pak zpracovává diSuobutyααlmminUшtyrdrdlem v rozpouštědle 1^П1Г‘1^пй za rea^ních ^ánínek při tepLotě -20 °C nebo při nUSÍ teplota JatoHo jné vhodné redukční prostředky se uvádděí ltthlum-trislek.butyltydrid, 9-borbicyklo [3.3. i] nonan a Lithium--ri-terc.-UuUoyyaUuminlumlyddid. Takto připravený ketualdehyd, který je v rovnovážném stavu s odpovídajícím laktolem (III B) se pak cyklizuje intramolekulární aldolovou kondenzací za použití sekundárního aminu, s výhodou pyrroiidinu a kyseliny octové jakožto katalyzátoru ee získání bicyklCckáho ketonu (I).
Nebo se sloučenina obecného vzorce I připravuje s výhodou reakC dekaahydro2,6-naatalendionmonooeivyenketalu s lihhžmldiSuoruoyylimidem v rozpouštědle inertním za reakčních po(dnínek, jako je napříclad tetrahydrofurao, při počátetoí teplotě př^ližně -50 °c až -78 °C, načež se směs nechá ohřát na teplotu mísSnauSi. Směs se pa^k oclhLadí na teplotu -10 °C až +1° °c a zpracovává se ^fen^di^^^^^ Oxitoce t-a^o ^í^aveného 3-alfa2feoylthUoeekahydru22,6-nafaaeandUan-6-moooethylenketalu peruxykyseliouu, jako je například m-chlorperoxybsnzouvá kyselina při tepot.ě ° °c až 2° °c v rozpouštMle inertním za rea^ních podmínek (dichlormethan) paskytuje toppovdajíci f enylsulf enylový deeivát. Tato sloučenina se může'připravovat v jediném stupni tím, že se nechává reagovat dekaeyУrou-,662aefalendiUlnnouaothyУeeOceel s aLkynemylsulfánáeem v příOomnoosi hydridu alCalickéhu kovu při teplotě přibliž°ě 0 °C v diglym^
Zpracováním f eoyltužfirlylderLvntž pevnou zásadou, jako například uhličiaanem vápenat^ v toluenu při teplotě 110 °c se zísto s^u^nina ubecoéhu vzorce I.
Rovněž hodnotnými činidly ovlivňujícími ce^rá^í nervovou soustavu, prostředky prot,i křečím, prostředky prot,! zvracení, anaagetiky a prostředky prot,i průjmu jako jsou sloučeniny obecného vzorce IV A, kde znamená A atom vodíku a · B atom vodíku, aminoskupinu nebo acetamidoskupinu a kde R, Rg, Rj, Z a W meaí význam uvedený u obecného vzorce IV A.
Sloučeniny obecného vzorce IV A, kde B znamená aminoskupinu se připravují z odpovídajících sloučenin, kde A a B znamenal dohromady oxoskupinu. Při jednom ze způsobu přípravy se převádí vhodná oxosluučenioa (keton) obecného vzorce IV A na udppuaddjící oxim nebo oximový derivát, například alkylether nebo acet^^ý derivát, načež se redukuje oxim nebo jeho derivát na žádaný amin. Jestliže Rg a R znamenaí dohromady ozoskupinu, musí být tato oxosl^i^l^zLna chráněna, aby se předešlo reakci na tomto místě. Ketalová skupina (Rg + R-. znamená alCyleaLdioxyskupinu) je výhodnou chránnc! skupinou, jelikož se takové sloučeniny snadno přípravuí a poměrně snadno se tato skupina odstraňuje k regeneraci oxoskupiny.
Oximy sloučenin obecného vzorce IV A, kde A a B znamenna! dohromady oxutkupiou a
R, a Rj znamenaí dohromady jánou skupinu než oxoskupinu, se připravší reakcí takové sloučeniny s hydroxyleminhydrochlordeem v roztoku systému methanol - voda pri teplotě iístnouti. Při prakt^kém provádění je výhodné pouužt nadbytku hydroxylaminu ež do troanásobCu potřebného mnOžstv. Za takových podmínek příprava žádaného ozimového derivátu je ukončena v průběhu 1 až 2 hodin. Produkt se izoluje přidáním reakční směěi do vody a následnou úpravou hodnoty pH smě i na 9,5 a extrakcí s vodou oemísiteaným rozpouštědlem, jako je ethylacetát.
Jessiiže se pouužje O-miehyУhhdrouχУaminOyУrruhhoridu místo hydruxylaminhhУrouhhoridu, získá se reakcí O-mie^hrluximoaý derivát. Jessliže se pouužje O-.mietχУhχdr(txylamiou, je Výhodné prodlouužt reakci na 6 až 12 hodin. Izolace produktu se provádí sterým způsobem, jako · shora popsáno pro ozimový derivát.
O-Acetyloximové sloučeniny se připravší aceeylací toppovádjícího oximu ekv^D^rním m^O^stvím acetanlhfdridu v příUoinauti ekvimolárního ι^^ε^ί pyridinu. PouUiií nadbytku anhydridu a pyridinu napomáhá dokonalému proběhnutí reakce a výhodným je dvoj až troanást)boý nádby|ek. · Reakce se provádí nejlépe v aprotckéém uhlovodíkovém rozpouštědle, jako je benzen nebo toluen při teplotě míss-noosi přes noc. Po ukončení reakce se přidá voda a produkt se oddděi v uhlovodíkové vrstvě. Nebo se mohou připravovat O-acetχluak deriváty zpracováním potřebné oxosloučeniny O-aceeylhydruxylemiohydruchlorddem za r^eakčních podmínek podobných, jako uvedeno pro přípravu ozimových derivátů.
Oxim a oximový derivát se pak redukuje katalyticky za ponětí například Rianeyova niklu, palladia na uhhí nebo oxidu platiny za počátečního tlaku vodíku 0,2 až 0,3 MPa při teplotě okooí · v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek, jako je alkanol s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo lruhimmatuointuoUydrid v rozpouštědle inertním za ^akčních podmínek, jako tetrahydrofuran za teploty zpětného toku.
Dalším způsobem je G^a^biiel^ova syntéza, při které se ftalimid draselný nechává reagovat s ^haloge^eTivátém, aappíklad s 4-jodderiváUeo nebo su 4-brooderivátem sloučeniny obecného vzorce IV A (kde B znamená atom jodu nebo atom bromu) a vzniklý· faaiimddový derivát se hydrolyzuju zásadou, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný nebo hydrazin. ^Halogenová sloučenina obecného vzorce I se připraví reakcí odppovddající h^'^3rox^i^:l.oučm^:Lny obecného vzorce I C s halogenidem fosforu nebo s halogunvodíkeo.
S výhodou se aminooloučeniny obecného vzorce IV A připravuj kondenzací vhodné sloučeniny obecného vzorce IV A, kde A a B znameuaaí dohromady oxoskipinu, s amooiiovou sooí nižší alkanoové· kyseliny s následnou reakcí in šitu vytvořeného ieinu. Kromě amoonových sooí nižší alkanoové kyseliny se při tomto. způsobu může také pouužt amoonových sooí anorganických kyseein.
Dalším výhodným způsobem ju/ueakcu vhodné sloučeniny obecného vzorce IV A, kde B znamená alfa-hydroxyskupinu s ukviooláraío шюosivím ftelimidu, trfUenylfosfinu a diuthylazodikarboxxlátu.
Při praktcekée provádění se roztok ketonu (A + B znamená atom kyslíku) v nižším alkanolu, jako je aappíklad oeUhaaao, · zpracovává aec^^iiovou s^o^lí alkanoové kyseeiay, jako je aappíklad octová kyselina, a ochlazená reakční směs su zpracovává redukčním prostUedkee, jako je kyaaaboo·hydrid sodíku. Reakce su nechává probíhat ppi teplotě eístnoosi po aěkooik hodia a pak su provedu hydrolýza a produkt su izoluje.
Jakkooiv je zappoPubí stueUitoeUriekýeU poddlů ketonu a amaonumoakaaaátu k zaaištěaí rychlého vytváření ieiau, ju výhodné provádět redukci při teplotě okooí a používat dvou molů kyanoborluyldidu · sodného aa mol ruagu jcího ketonu, aby su na maximum zvýěši výtěžek konečného produktu. Reakce ju ukoačuaa za 2 až 3 hodiny.
Redukce ieiau su také můžu provádět s jirými redukčními činidly, jako palladium aa uhhí. Při praktckkém provádění su roztok vhodného ketonu v nižším alkaaoluj jako ju oethaaal aubo isopropaaol, zpracovává amooiueolkaaoátum, jako ju amaanumoaeUát a 10% palladUeo aa uh-í, a vzniklá suspenze su protřepává v prostředí vodíku při teplotě 25 až 50 °c, až do absorbování tutrutCkkéUt οκ^^νί vodíku. Ju výhodné pouuívat desetinásobku amaalumalkanoátu k zaaištěaí dokonalého proběhnutí reakce v rozumné době. Množsví katalyzátoru su můžu eěěit od 10 % do 50 %, vztaženo- aa heoonost výchozího ketonu. Počáteční tlak vodíku nemá rozhad^ícího významu, výhodný ju však tlak 0,1 až 5 MPa pro zkrácení reakčaí doby. Za pootíií shora uvedených podmínek ju reakční doba 2 až 6 hodin. Po ukončení redukční aoinačaí reakce· su katalyzátor oddiltruje a filtrát su odpaPí do sucha.
AmínatloučeniayJ připravené shora popsanými způsoby, su mohou izolovat ia vytužií jejich zásaddté povahy, která umooňuju obvyklé oddělení aezásaadtých vedlejších produktů a reakčních složek. Obecně su vodný roztok produktu extrahuje za postupně su zvyšující hodnoty pH, takže su ne0ázie0k látky odssraaí při nižších hodnotách pH a produkt su získá při hodnotě pH 9. Extrakčaí rozpouštědla, jako ju například uthylacetát, diuthylethur, su vymyjí solankou a vodou, látka su vysuší a odpařením k suchu su získá -produkt.
SLoučei^iny obecného vzorce IV A, kde A a B zaameeaaí vždy atom vodíku, su připavuj z tdpooiíaaíeíeU sloučenin obecného vzorce IV A, kde A a B znameuaaí dohromady oxostopinu. Při způsobu · · - su převádí oxoskupina na hydraianavau skupinu nebo na sem'ikarOazonavau skupinu a získaný hydruzon nubo sumikarbazon su ruzkládá alkamí, jako ju hydroxid sodný nubo hydroxid draselný, za vzniku žádané sloučeniny, kde A a B znamcnna! vždy atom vodíku. Způsob se provádí výhodně tak, že se zahřívá směs vhodné sloučeniny obecného vzorce IV A, kde A a B znameenaí dohromady oxoskupinu e Rj s R. dohromady znamenaí jnnou skupinu než oxoskupinu, s hydraziihySrátem v rozpouštědle inertním za makčních podmínek, jako je ethylenglytol nebo tr^^thyleng^tol za t^loty 100 °C. Pak se přidá pevný ^ydirox:^ ^aselný R nebo sodný a směs se udržuje na zvýšené teplotě, nappíklad na teplot 150 až 200 VC. pak se ochladí, okysel se a produkt se získá například extrakcí etherem nebo jným o sobě známým způsobem.
Estery sloučenin obecného vzorce IV A, kde aminoskupina a/nebo hydroxyskupiny .(ORp B, R) jsou acylovány, se připravší acylací vhodnou alkanoovou kyselinou nebo m^ir^n^kyysei.nou v přílomnolti kondenzačního prostředku, jako je SicyklkhtxylkjrbkdiieiS nebo reakcí se vhodným chlorddem nebo an/ydridem alkanoové kyseliny, jako například s ^otyl^l-o^eem nebo s jcetanhydridee, v pří·koшn:>kSi zásady, jako napříkad pyridinu.
Jtstližt B znamená aminostopinu je další eoknnkSí pro přípravu fjrejcenjicky vhodných adičních solí s kyselinami a jestliže je obsaženo více než jedna zásaadtá skupina, je možné vytváření acličních solí polykyseein shora popsaným způsobem.
Annagetické vljttnlsti sloučenin obecného vzorce IV A se zkou^š^ za vyuuití stimulu zachyycjícíhk škoddivé podněty.
Zkoušky založené na stimulu zaclvdlícím škodlivé tepelné podněty
a) Annagetické zkouška m^i na horké destičce
Při tomto způsobu se používá moodfikované zkoušky podle Wooofa a MncDonnlda, popsané v časopise J. Exp. Ther. 80, str. 300 až 30*7, 194-4. Řízeným tepeliým stimulem se působí na mší packu na hliníkové destičce o tloušťce 3,175 mm. 250 wattová infračervená vyh^ívací žárovka se uníssí pod spodek hlinkové dessičky. Tepelný regulátor, spojený s ttreittonee na povrchu dessičky, programuje udržování konstantní teploty povrchu 57 °C. Každá myš se sp^iusi do skle^ného válce o průměru 165 mm, spolívajícíhl na horké destiČce a začne se měřit čas, jakmile se packa mši dotkne deničky. Myš se pozoruje půl hodiny a 2 hodiny po ošetření zkoušenou sloučeninou s přihlédnutím k prvnímu trhnut;!, jednou nebo oběma zadními packami, nebo až uběhne 10 sekund bez takových pohybů. Moorin má Jodnotu MMjq = 4 až 5,6 mg/kg (s»c.). (MMÚ znamená vždy íeaieeání možný účinek·).
b) Annagetické zkouška m^i na švihnuU ocasem
Používá se modfikované zkoušky podle O'Am^iur a Smitha, popsané v časopise J. Pharmacol. Exp. Thee., 72. str. 74 až 79, 1^-41, za vyústí řízeného působení intenzivního tepla na myší ocas. Každá myš se umlítí na patku kovového válce s ocasem vysunutým jedním koncem. Válec se upraví tak, aby ocas ležel v celé ploše na zastíněné vyJhřívací žárovce. Na začátku zkoušky se odtáhne hlinková destička přikrývnaící vyJhřívací žárovku a štěrbinou se nechává procházet světelný paprsek, přičemž ohnisko je na m^ím.ocasu. Zároveň se zapne čjsomeěič. Zjišluje se náhlé trhnut-í ocasem. Neooetřená myš reaguje zpravidla v průběhu 3 až 4 sekund po vystavení působení žárovky. Koncový bod chránění je 10 sekund. Každá myš se zkouší půl hodiny a 2 hodiny po ošetření mufinem a zkoušenou látkou. Moorin má hodnotu = 3,2 až
5,6 mg/kg (s.c.).
c) Zkouška.založená na ponoření ocasu
Používá se moddfikovťmého postupu, který popsal Behbnsset a kol. v časopise Arch. inf. Pharmacodyn, .122, str. 434, 1959. Sameček b!lé mši Charles River CD-1, o h]eoktnlti 19 áž g, se zvi^j^zí a označí pro idtnitfiíjci. Zpravidla se používá pětá myší pro ošetření touže látkou a kontrolního zvířete. Needříve se každá zkoušená látka podá v ϋ^νί 56 mg/kg in terp^^j.V^r^eá]^nš nebo subkutánně ve formě 10 ml/kg. Přeď ošetřením touto zkoušenou účinnou látkou a půl Rodiny a 2 hodiny po jejím podání se každá щ/š umístí do válce. Každý válec je opatřen otvory pro přiměřené větrání a je uzavřen nylonovou zátkou, kterou te každé mši protáhne ocas. Válec te udržuje ve vzpřímené poloze a ocas se dokonale ponoří do vodní lázně o konstantní t^lot-ě 56 °C. Koncovýfa bodem každé ztoušý je energické trhnutí nebo škubnutí ocasem, spojené s motorickou odezvou. V některých případech může být koncový bod méně výrazný pro podání účinné látky. K pře^ejtí nežádoucího poškození tkáně se zkouška ukončí v průběhu 10 sekund a ocas se vyjme z lázně. Odezva se - zaznamenává v sekundách k nejližáí půl sekundě. Souběžně se s vybranými jedinci zkouší nosič a standard známé potence. Jestliže se aktivita.zkoušeného činidla nevrátí na základní hodnoty při zkoušce po dvou hodinách, stanoví se - odezva za 4 a za - 6 hodin. Poslední mmření se provádí za 24 hodin, pokud se stále ještě pozoruje účinnost na konci zkouškového dne.
Zkouška založená na stimulu zactycujícím chemické Škodlivé podněty
Potlačení svíjení vyvolaného fenylbenzochnoonem
Skupina pěti mší Curwooth Farms CF-1 se předběžně ošeeří subkutánně nebo orálně solankou, morfinem, kodeinem nebo zkoušenou účinnou látkou. V případě subkutanního ošetření za 20 minut, v případě orálního podání za 50 minut se ošeeří každá skupina intreperitoneálním vstříknutím fenyllenztchintnui je známo, že toto podráždění vyvolává břišní'. kontrakce. Mrší se pozooruí za 5 minut se zřeteeem na to, zddli se svvjejí nebo nes^ejí od chvíto uplynutí 5 minut pů vstříkmí fvnylbvnoochintnu. Zaznamenává se hodnota ΜΜΙ^θ po ošetření účinnou látkou blokující svíjení.
Zkouška založená na stimulu olcmcutíhíe taškové škodlivé podněty
Vliv Haf^^ova způsobu sevření ocasu
Motefikovlné Haffnerovy zkoušky, popsané v p^Hkaci Expρrieerrallr Priifung SchnerzttilVnnevr (Eχρprieernátní zkouška proetředků tišícich boopest), Deutsch. Med. Wsshh., 55. str. 731 až 732, 1929, se používá ke zjištění vlivu zkoušené účinné látky na agresivní odezvu vyvolanou sevřením ocasu. Při této zkoušce se po^ívíá! samc^jL bílé krysy Chhales River (Spragup-DawOey) CD. Před ošetřením zkoušenou účinnou látkou a pak vždy půl hodiny, 1, 2 a 3 hodiny po ošetření se sevře 63,5 mm Johns-Hopkinsova-.svorka na kořenu krysího ocasu. Koncovým bodem každé zkoušky je jasný útok a kousání zaměřené prota příčině ^essi, přččemž - se toto napadáni zaznamenává v sekundách. Svorka s odstraní za 30 sekund, jestliže se již nepozoruje žádná Odezva a doba projevení odezvy se zaznamenává v sekundách. Mofin je účinný v dávce 17,8 mg/kg (i.p.).
Zkouška založená na stimulu Olcmcutíhíe škodlivé elektrické podněty
Zkouška couvnutí - odskočení
Používá se motefikorané zkoušky, kterou popsal Tenen v časopise Ptychophhrmeah0lgie, ,12. atr. 278 až 285, 1968 pro stanovení prahu lotevsi. Samci bílé krysy Charles R.vřr (Sprlgué-Daa0ey), CD, o 175 až 200 g, se pouÚžv^^ai při této zkoušce. Před podáním účinné zkoušené látky se packa každé krysy ponoří do 20% roztoku glycerin-solanka. - Krysy se umíísí do komory a působí - se - na jejich packu jvdnttekundtvými šoky, které se vyyvíejí se vzrйstalící intenzitou v 30 sekundových intervalech. Tyto intenzity jsou 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72 a 3,04 mA. Pozoruje se chování každé krysy se zřete^m na a) couvnutí, b) zakřičení, c) odskočení nebo rychlý pohyb dopředu po navození rlrttrhtkéht šoku. Řadou šoků ovyУutící se intenzity se působí na každou krysu těsně před ošetřením zkoušenou účinnou látkou a za půl hodiny, za 2, 4 a 24 hodin po ošetření zkoušenou účinnou látkou.
Výsledky shora uvedených zkoušek se zaznamenávají jako procento maximálního možného účinku (% MMÚ). Procento maximálního možného účinku každé skupiny se statisticky porovnává •s procentem maximálního možného účinku standardních hodnot a hodnot před podáním účinných látek. Procento maximálního možného účinku se vypočítá ze vztahu:
doba započetí zkoušky - kontrolní doba % MMÚ = ------------------------------------------ x 100 doba ukončení zkoušky - kontrolní doba
Sloučeniny obecného vzorce IV A se v případě použití jako analgetik pro orální nebo parenterální podání používají zpravidla ve formě přípravků. Takové přípravky obsahují farmaceuticky vhodný nosič, volený se zřetelem na způsob podávání a se zřetelem na běžnou farmaceutickou praxi. Například se účinná látka, připravená způsobem podle vynálezu, můýe podávat ve formě tablet, pilulek, prášků, nebo granulí, oosahujících excipienty, jako jsou škrob, mléčný cukr, určité typy hlinek a jako jsou podobné látky. Mohou se podávat ve formě kapslí ve směsi se stejnými nebo rovnocennými excipienty. Mohou se také podávat ve formě orálních suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů a elixírů, které mohou obsahovat chutové a barvicí přísady. Pro orální podání účinných látek, připravených způsobem podle vynálezu, jsou vhodné tablety nebo kapsle obsahující 0,01 až přibližně 100 mg; ve většině případů jsou takové dávky vhodné.
Lékař určuje dávky, které jsou nejvhodnější pro jednotlivé pacienty a řídí se jeho věkem, hmotností a odezvou a způsobem podání. Obecně je však počáteční analgetická dávka pro dospělé přibližně 0,1 až přibližně 750 mg na den v jedné nebo v rozdělených dávkách. V mnoha případech není nutné překračovat denní dávku 100 mg. Výhodnými orálními dávkami jsou přibližně 1,0 až přibližně 300 mg/den. Přednost se dává dávkám přibližně 1,0 až 50 mg za den. Výhodnou parenterální dávkou je přibližně 0,1 až přibližně 100 mg/den; přednost se dává dávce přibližně 0,1 až přibližně 20 mg/den.
Sloučenin obecného vzorce IV A se může použít pro formulaci kapalných nebo pevných přípravků pro orální nebo parenterální podání. Kapsle, obsahující účinnou látku obecného vzorce IV A se připravují smíšením hmotnostně jednoho dílu sloučeniny obecného vzorce IV A s 9 díly excipientu, jako jsou škrob nebo mléčný cukr a pak plněním směsi do želatinových kapslí, aby každá taková želatinová kapsle obsahovala 100 dílů směsi. Tablety, obsahující sloučeninu obecného vzorce IV A se připravují formulací vhodné směsi účinné látky a standardních příměsí používaných pro přípravu tablet, jako jsou škrob, pojidla nebo mazadla, a to tak, aby každá tableta obsahovala 0,10 až 100 mg účinné látky obecného vzorce IV A připravené způsobem podle vynálezu.
Suspenze a roztoky sloučenin obecného vzorce IV A zvláště pro případ, kdy R znamená hydroxylovou skupinu, se často připravují těsně před použitím, aby se předešlo nutnosti stabilizovat suspenzi nebo roztok (například proti srážení) při skladování. Přípravky vhodné pro takové použití jsou zpravidla suché pevné přípravky, které se rekonstituují pro podání vstřikováním.
Shora popsanými způsoby se stanovuje analgetické působení některých sloučenin obecného vzorce IV A. Zkoušejí se sloučeniny tohoto obecného vzorce:
kde jednotlivé symboly mají dále uvedený význam. V tabulce se používá těchto zkratek PbCh fenylbenzochinonem vyvolané svíjení,
TF mrsknutí ocasem
HP Mkouška na horké desce,
RTC míra sevření ocasu
FJ .. - uskočení
Tabulka 1
Annlgetická účinnost - ΜιΜ^θ, mg/kg, subkutánní podání
| A | B | Rj | Rj | PbCh | RTC | |
| -O- | H | H | 3,19 | |||
| —H | ◄ OH | H | H | 1,46 | '3,4 | |
| WH | ---OH | H | H | 1,24 | - | |
| —H | ◄ OH | —H | ◄ OH | 0,55 | 2,3 | |
| ---H | ◄ OH | WH | ---OH | 3,22 | 6,9 | |
| —H(C) | ◄ OH | —H | ◄ CH20H | 0,054 | 0,22 | |
| —H | ◄ OH | W H | —0H20H | 2,81 | 6,8 | |
| ---H | ◄ OH | -0- | 1,44 | 5,6 | ||
| --H(a) | ◄ OH | —H | ◄ 0H20H | 0,018 | 0,06 | |
| —H(b> | ◄ OH | —H | ◄CHgOH | 1,58 | 10,0 | |
| (i) | čistý eninciomer A | |||||
| (b) | čistý enanciomer B | |||||
| (C) | inalgetická účinnost | při orálním | podání: | PbCh = 0,25; | RTC = 0,7 | mg/kg |
Účinnost, sloučenin obecného vzorce IV A proti zvracení se stínoví u neinestetizovarých, neomezovaných koček způsobem popsaným v časopise Proč. Soc. Exppl. Biol. ind Md., 160. str. 437 iž 440, 1 9'79.
Sloučeniny obecného vzorce IV A jsou účinné proti zvracení při orálním inebo parenter^ál^nm podání ve formě farmaceutických přípravků. Tikové přípravky obsahuji, firmaccuticky vhodné nosiče vybrané se zřete^m ni způsob i se zřuteUem ni farmaceutickou praxi. Nsařiklad se mohou podávat ve formě tablet, pilulek, prážků, nebo granulí obsahujících excipienty, jako jsou Škrob, mléčný cukr, určité typy hlinek i podobné látky. Mohou se podávat ve formě kapplí ve směsi se stejiými nebo rovnocennými ' epcipienty. Mohou se také podávat ve formě orálních suspenzí, disperzí, roztoků, emuuzí, sirupů i elixírů, které mohou obsahovat chulové látky i birvivi. Pro podání terapeutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce IV A, obsahuj tablety nebo kapsle přibližně 0,01 iž 100 mg účinné látky; takové přípravky jsou vhodné pro většinu pobití.
Lékař stanovuje nejvhodnnjší dávku pro každého pacienta, které se mění podle věku, hmotnooti, odezvy jednotlivého pacienti i podle způsobu podání. Obecně je však počáteční dávki proti zvracení účinná k předdejtí mořské nemooc. Tikovou dávkou je u dospělých 0,01 · iž 500 mg/den ve formě jediné dávky nebo několika dávek. V mnoha případech není nutné překročit dávku 100 mg/den. Výhodnou je denní dávki přibližně 0,01 iž přibližně 300 mg/den; přednost se dává dávce 0,10 iž přibližně 50 mg/den. Výhodnou je parenterální dávki přibližně 0,01 až přibližně 100 mg/den; přednost se dává dávkám přibližně 0,01 iž přibližně 20 mg/den.
Protřpnύjmová účinnost sloučenin obecného vzorce IV A se stanoví modifikovaným způsobem, který popsal Neimegeers · i kol. v publikaci M^o^ť^írn Phirmacology - Toxicblogy, Willem vin Bever ind Harbens Lal, ed. 2, str. 68 až 73, 1976. Obecně je velikost dávky i způsob podání pro p^L^uiití sloučenin obecného vzorce IV A jakožto účinných látek pro 1ti průjmu obdobný jiko při pouští jako inalgetických prostředků.
Sloučeniny obecného vzorce IV A .se mohou formulovat pro podání v pevné nebo v kapalné formě pro orální nebo parenterální podání. Kaple, obsaihuící sloučeninu obecného vzorce
IV A se připravují míšením hmotnostně- jednoho dílu účinné látky s 9 díly excipientu, jako jsou například škrob, mléčný cukr a pak se směs plní do želatinových kapplí tak, aby každá želatnnová kapsle obsahovala 100 dílů směěi. Tablety se připravují míšením vhodné účinné látky a standardních složek používaných pro přípravu tablet, jako jsou například škrob, pojidla a mmaadda, tak aby každá tableta obsahovala 0,01 až 100 mg účinné dávky.
Kromě shora uvedených moonnssí p^^^užití jsou sloučeniny obecného vzorce IV A, vhodné také jakožto uklidn^ící prostředky, jako sedativa, jako prostředky proo! křečím, jako diuretika a jakožto prostředky prooi úzkosSi.
Příklad Tranns4a,5 ,,8,8a-Tτerthydrosnttaten-2-/ΊH’·6-/7H/disn-б-ethylenkettl
a) 3-alft-FeiyltbSodekahydгo-2,6-ntftalendisn-6-пonc>se]'hУ·ketal
Do roztoku o teplotě -78 °C 3,08 ml (22 mamou) dissoprspylamiku v 22 ml tet^j^a^hydrofuranu se přidá 8,4 ml (21 mírnou) 2,5 M roztoku ο-Ί^-Ι-ι^Μ v hexanu. Vzniklý roztok se míchá po dobu 30 minut při teplot -78 °C. Roztok 2,10 g (10 mambu) dekatyddOo2,6-nnttalendisnmoonothylenketalu v 5 ml tetrahydrofuranu se pommlu přidá a vzniklý roztok se míchá po dobu 30 minut při teplotě -78 °C a po dobu 30 minut při teplotě místnoosi.
Reakční rsztsk se ochladí na Mplotu 0 °C a rychle se přidá rsztsk 4,95 g (22 mmlu) difenyldisulfidu. Reakční roztok se ohřeje na teplotu místno^i, míchá se po ' dobu jedné hodiny a pak se rychle ochladí vnesením do 250 ml etheru a 250 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpa^ se za vzniku oleje. Surový olej se čistí sloupcovou chrsmпtosratií na 100 g silékagelu, eluuje se 50% ether-hexanem, čímž se získá 947 mg (po překrystalování z diisoprsplletheru) (30 % teorie) 3-alft-isomerh žádané sloučeniny.
Teplota tání: 127 až 130 °C (z ^isoprOmleMeru^
PMR (CDCI-j): delta 0,95 až 2,4 (m), 2,95 (m, axiální meehin, 1,3 až axiální síra), 3,70 (m, mmehin alfa až síra)-, 4,00 (s, ethylenketal) a 7,30 (m, PhH).
MS (m/e): 318 (M +), 209, 181 , 125. 109, 99 a 86.
IČ (CHHI-j): 1 706, 1 600 a 1 582 cnm.
b) 3-tlft-Ptkylsulftkyl·-dtkthldro-2,6-kaftaleiLdiok-6-пsnostlmlenketal
Do roztok o teplotě 0 °C 912 mg (2,S^7 mnmLu) 3-alf a-f e^lthwde^^dro-2 ^-πο^ιΜοdiok-6-пonooethrУenkeealu v 50 ml dichlormethanu se pommlu přidá roztok 494 mg (2,87 mmou) п-chlsrρtroxobtnnosvé kyseliny ve 20 ml dichlormethanu. Vzrnklá směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotně 0 °C až 20 °C a pak se přidá do 25° ml etheru a 250 10% roztoku siřičitanu sodného. Organický extrakt se dvakrát promzje vždy 250 díly nasyceného roztoku hydrogenuhhičitanu sodného, vysuší se sírinem hořečnatým a odpaří se za vzniku oleje. Surový olej se čistí sloupcovou chrsmпtosrθtií na 50 g silkkagelu, eluuje se etherem, čímž se získá 850 mg (87 % teorie) žádané sloučeniny ve formě olejovité směěi diastereomerů.
PMR (CDC1 ): a,7 - 2,m (mh, 3,46 (m, mee-bin alfa až síra), 3,92 a 4,00 (s, ^^^ткеМ!) 3 a 7,55 (m, PhH).
Do suspenze o te^oM 0 °C 21,9 g (0,547 mol^ hydridu draslík v 200 ml dimetboxyethanu se přidá 43,2 g (0,277 molu) meehylerolhfikáth. Do vzniklé srnměi se přidá po kapkách v průběhu 30 minut roztok 49,6 g (0,236 molu) drkatyldOo2,6-uaf talendSonrsnosr]wlenkettlu ve 15° tí. dirrthoxyethtkh. Reakční směs se míchá po dobu jec!^ hodiny při teplotě 0 °C a pak se rychle ochladí pomalým přidáváním 9 ml (0,5 molu) vody. Ochlazená ^akční směs se přidá do 150 ml etheru a 150 ml ^^Ιογπ^Μι^ a 125 ml 6N chlorovodíkové kyseliny a 375 ml nasy ceného roztoku chloridu sodného. Vodná fáze se extrahuje dalším podílem 150 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se usuší síranem hořečnatým a odpaří se na ptlopevntu hmotu. Tento produkt se popřípadě může čistit sloupcovou clh?omojotrajfí jak shora popsáno. Může se ho však přímo pouuít v dalším stupni c).
c) Trane-4a,5,8>8a-'Γeetajhdrotaajвjeee2-/1H-6-/7H-dion-6-ethylenkleaa
Surový produkt získaný jlterajtOvnío způsobem podle odstavce b) se smísí s 26,8 g (0,26θ molu) uhl^^anu vápena^ho v jednom litru toluenu a udr^je se na teplotě 110 °C po dobu 30 minut. Reakční směs se ochladí, filtuuje se síranem horečnatým a filtrát se odpaří na rotační odparce, čímž se získá olej, který se čistí sloupcovou chrommUtrean na 500 g еШка^^, eluuje se 39% etherem a hexanem, , · čímž se získá 40 g (81 % teorie) žádané sloučeniny.
Teplota tání: 58 až 59 °C (z diisopropyletheru).
IČ (CHCI3): 1 68^ 1 658 a 1 613 сш-1. .
PMR (100 MHz, DCDI3): delta 1,32 - 2,62 (m), 4,00 (s, lthlrt.enaletj), 5,97 (dd, J = 10 a
Hz, olefin) a 6,71 (dd, J ?· 10 a 2 Hz, olefin).
HRMS (O.)í 208,1099 (É®), 180, 179, ^, 170, 153, a 99 (100 %.
Analýza pro Ci2H16°3 vypočteno: C 69,21, H 7,74, nalezeno: C 6911, H 7,49·
Claims (1)
- Způsob přípravy bicykic^ého ketonu obecného vzorce IOR' R3 (i) kde Rg' a R3* vnjmonají dohromady jllyleadioxyslupiab 8 2 až 4 atomy uhlíku, vyznačený tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce III B R R3 (III B) kde Rg' a R3* o^í shora uvedený význam, v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek s uhličivápenatým.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/189,402 US4285867A (en) | 1980-09-19 | 1980-09-19 | Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS221990B2 true CS221990B2 (en) | 1983-04-29 |
Family
ID=22697189
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS821574A CS221990B2 (en) | 1980-09-19 | 1981-09-18 | Method of preparation of the bicyclic ketone |
| CS816899A CS221988B2 (en) | 1980-09-19 | 1981-09-18 | Method of preparation of the 4-/2-hydroxy-4-/substituted/phenyl/naphtalene-2-ols |
| CS821575A CS221991B2 (en) | 1980-09-19 | 1981-09-18 | Method of preparation of the bicyclic ketone |
| CS821573A CS221989B2 (en) | 1980-09-19 | 1981-09-18 | Method of preparation of the 4-+ l 2-hydroxy-3-+l substituted+p phenyl+p-naphtalene -2+l 1h+p-ons |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS816899A CS221988B2 (en) | 1980-09-19 | 1981-09-18 | Method of preparation of the 4-/2-hydroxy-4-/substituted/phenyl/naphtalene-2-ols |
| CS821575A CS221991B2 (en) | 1980-09-19 | 1981-09-18 | Method of preparation of the bicyclic ketone |
| CS821573A CS221989B2 (en) | 1980-09-19 | 1981-09-18 | Method of preparation of the 4-+ l 2-hydroxy-3-+l substituted+p phenyl+p-naphtalene -2+l 1h+p-ons |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4285867A (cs) |
| EP (1) | EP0049953B1 (cs) |
| JP (1) | JPS57112344A (cs) |
| KR (1) | KR850001337B1 (cs) |
| AR (1) | AR228617A1 (cs) |
| AT (1) | ATE7487T1 (cs) |
| AU (1) | AU526673B2 (cs) |
| CA (2) | CA1166639A (cs) |
| CS (4) | CS221990B2 (cs) |
| DD (2) | DD209434A5 (cs) |
| DE (1) | DE3163651D1 (cs) |
| DK (1) | DK415281A (cs) |
| ES (2) | ES505625A0 (cs) |
| FI (1) | FI75143C (cs) |
| GR (1) | GR75346B (cs) |
| HU (1) | HU191337B (cs) |
| IE (1) | IE51630B1 (cs) |
| IL (1) | IL63869A (cs) |
| IN (1) | IN157167B (cs) |
| NO (2) | NO813186L (cs) |
| NZ (2) | NZ206872A (cs) |
| PH (1) | PH17616A (cs) |
| PL (5) | PL133727B1 (cs) |
| PT (1) | PT73700B (cs) |
| SU (2) | SU1217248A3 (cs) |
| YU (2) | YU225981A (cs) |
| ZA (1) | ZA816489B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4593131A (en) * | 1980-09-19 | 1986-06-03 | Pfizer Inc. | Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor |
| US4360700A (en) * | 1981-11-02 | 1982-11-23 | Pfizer Inc. | Intermediates for making 1-(3-benzyloxyphenyl)-1,1-dimethylheptane |
| JP4639414B2 (ja) * | 1998-12-25 | 2011-02-23 | Ｄｉｃ株式会社 | デカヒドロナフタレン誘導体及びその製造方法 |
| CN107915633A (zh) * | 2017-12-06 | 2018-04-17 | 安徽绩溪县徽煌化工有限公司 | 一种间苄氧基苯甲酸甲酯的制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB464328A (en) * | 1935-10-09 | 1937-04-09 | Henkel & Cie Gmbh | Improvements in or relating to the manufacture of hydroarylated aromatic hydroxy compounds and derivatives thereof |
| US2993056A (en) * | 1956-08-31 | 1961-07-18 | Istituto Sieroterapico Italian | Production of the 1-6-lactone of 6-hydroxy-8-acetoxy-octanoic acid |
| US2886589A (en) * | 1957-08-05 | 1959-05-12 | Merck & Co Inc | 8-methyl-5-oxyphenyl hexahydroindan compounds |
| US3862986A (en) * | 1966-07-01 | 1975-01-28 | Hoffmann La Roche | 1-Hydroxymethyl-amino-2-alkyl-or allyl-2-(3{40 -methoxy-phenyl)-chclohexanes |
| US3378589A (en) * | 1967-05-01 | 1968-04-16 | American Cyanamid Co | Process of preparing the ring b carbon analog of griseofulvin |
| US3576887A (en) * | 1967-05-01 | 1971-04-27 | American Home Prod | Process for the preparation of oxaphenanthrenes and intermediates therefor |
| US3974157A (en) * | 1974-03-04 | 1976-08-10 | Pennwalt Corporation | 1-(Amino-alkyl)-2-aryl-cyclohexane alcohols and esters |
| SE431085B (sv) * | 1977-09-13 | 1984-01-16 | Pfizer | 3-(2-hydroxi-4-(substituerade)fenyl)cykloalkanoner och -cykloalkanoder och vissa derivat derav till anvendning for farmakologiska och medicinska endamal |
| US4283569A (en) * | 1977-09-13 | 1981-08-11 | Pfizer Inc. | Hydroxyalkyl and oxoalkyl substituted phenols as analgesics and sedatives |
| PT68543A (en) | 1977-09-13 | 1978-10-01 | Pfizer | Process for the preparation of 3-2-hydroxi-4-substituted -phenyl cycloalkanone and cycloalkanol analgesic agents andintermediates therefor |
| US4188495A (en) * | 1977-11-14 | 1980-02-12 | Pfizer Inc. | 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrenes and intermediates therefor |
-
1980
- 1980-09-19 US US06/189,402 patent/US4285867A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-08-04 IN IN493/DEL/81A patent/IN157167B/en unknown
- 1981-09-14 AT AT81304188T patent/ATE7487T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-14 EP EP81304188A patent/EP0049953B1/en not_active Expired
- 1981-09-14 DE DE8181304188T patent/DE3163651D1/de not_active Expired
- 1981-09-16 GR GR66068A patent/GR75346B/el unknown
- 1981-09-16 AR AR286779A patent/AR228617A1/es active
- 1981-09-17 IL IL63869A patent/IL63869A/xx unknown
- 1981-09-17 PH PH26220A patent/PH17616A/en unknown
- 1981-09-17 CA CA000386121A patent/CA1166639A/en not_active Expired
- 1981-09-17 NZ NZ206872A patent/NZ206872A/en unknown
- 1981-09-17 DD DD81247377A patent/DD209434A5/de unknown
- 1981-09-17 NZ NZ198390A patent/NZ198390A/en unknown
- 1981-09-17 DD DD81233371A patent/DD206986A5/de unknown
- 1981-09-18 IE IE2185/81A patent/IE51630B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-18 CS CS821574A patent/CS221990B2/cs unknown
- 1981-09-18 AU AU75474/81A patent/AU526673B2/en not_active Ceased
- 1981-09-18 SU SU813336984A patent/SU1217248A3/ru active
- 1981-09-18 HU HU812710A patent/HU191337B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-09-18 YU YU02259/81A patent/YU225981A/xx unknown
- 1981-09-18 ES ES505625A patent/ES505625A0/es active Granted
- 1981-09-18 PT PT73700A patent/PT73700B/pt unknown
- 1981-09-18 DK DK415281A patent/DK415281A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-09-18 CS CS816899A patent/CS221988B2/cs unknown
- 1981-09-18 ZA ZA816489A patent/ZA816489B/xx unknown
- 1981-09-18 KR KR1019810003502A patent/KR850001337B1/ko not_active Expired
- 1981-09-18 JP JP56147723A patent/JPS57112344A/ja active Granted
- 1981-09-18 NO NO813186A patent/NO813186L/no unknown
- 1981-09-18 CS CS821575A patent/CS221991B2/cs unknown
- 1981-09-18 CS CS821573A patent/CS221989B2/cs unknown
- 1981-09-18 FI FI812927A patent/FI75143C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-09-19 PL PL1981242509A patent/PL133727B1/pl unknown
- 1981-09-19 PL PL1981233104A patent/PL135169B1/pl unknown
- 1981-09-19 PL PL1981237441A patent/PL131787B1/pl unknown
- 1981-09-19 PL PL1981237442A patent/PL138052B1/pl unknown
- 1981-09-19 PL PL1981237443A patent/PL134880B1/pl unknown
-
1982
- 1982-07-26 ES ES514376A patent/ES514376A0/es active Granted
- 1982-09-17 NO NO823160A patent/NO823160L/no unknown
- 1982-11-04 SU SU823508959A patent/SU1217249A3/ru active
-
1983
- 1983-07-11 YU YU01492/83A patent/YU149283A/xx unknown
- 1983-11-17 CA CA000441429A patent/CA1171416A/en not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0264586B1 (en) | Hydantoin derivatives for treating complications of diabetes | |
| US4133819A (en) | Hexahydro-1-hydroxy-9-hydroxymethyl-3-substituted-6H-dibenzo[b,d]pyrans as analgesic agents | |
| PL167568B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych chinuklidyny PL PL | |
| FI66173B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-2-hydroxifenyl)-azacykloalkanderivat | |
| US4228169A (en) | 1,9-Dihydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and 1-hydroxyhexahydrobenzo[c]quinoline-9(8H)-ones as antiemetic agents | |
| FI93211C (fi) | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2,5,6-tetrahydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| HU185133B (en) | Process for producing 1-hydroxy-octahydro-benzo-bracket-c-bracket closed-quinolines and derivatives | |
| FI57259B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av bronkolytiska och sekretolytiska 6,11-dihydro-6-metyl-5h-pyrido/2,3-b//1,5/benzodiazepin-5-oner och 5,11-dihydro-5-metyl-6h-pyrido/2,3-b//1,4/benzodiazepin-6-oner | |
| US4209520A (en) | Hexahydro-1-hydroxy-9-hydroxymethyl-3-substituted-6H-dibenzo[b,d]pyrans as analgesic agents | |
| CS221990B2 (en) | Method of preparation of the bicyclic ketone | |
| EP0089781B1 (en) | Bicyclic benzo fused compounds | |
| US5075317A (en) | Spirofurane derivatives | |
| US4529732A (en) | 2-[2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl]piperidines | |
| JPH0559117B2 (cs) | ||
| Suzuki et al. | Synthesis and evaluation of novel 2-oxo-1, 2-dihydro-3-quinolinecarboxamide derivatives as potent and selective serotonin 5-HT4 receptor agonists | |
| CA1098908A (en) | 3,4-dihydroxy-4-phenylpiperidine derivatives | |
| EP0100046B1 (en) | Cis-4a-aryl-1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-benzofuro(3,2-c)pyridines, a process for preparing the same, and their use as medicaments | |
| US4835192A (en) | Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor | |
| US4486609A (en) | Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor | |
| US4933475A (en) | Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor | |
| US4739079A (en) | Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor | |
| US4331602A (en) | Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted]phenyl)naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor | |
| US4593131A (en) | Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor | |
| US3891636A (en) | 10-(Piperidino-alkyl) -phenothiazines | |
| SU653259A1 (ru) | 6-Алкилтиоимидазо /1,2-а//пиридины или их хлоргидраты,обладающие психотропной активностью,и способ их получени |