PL134880B1 - Method of obtaining novel derivatives of ketals of naphtalenodiones-2,6 - Google Patents

Method of obtaining novel derivatives of ketals of naphtalenodiones-2,6 Download PDF

Info

Publication number
PL134880B1
PL134880B1 PL1981237443A PL23744381A PL134880B1 PL 134880 B1 PL134880 B1 PL 134880B1 PL 1981237443 A PL1981237443 A PL 1981237443A PL 23744381 A PL23744381 A PL 23744381A PL 134880 B1 PL134880 B1 PL 134880B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
compounds
compound
reaction
Prior art date
Application number
PL1981237443A
Other languages
English (en)
Other versions
PL237443A1 (en
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL237443A1 publication Critical patent/PL237443A1/xx
Publication of PL134880B1 publication Critical patent/PL134880B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/42—Halogenated derivatives containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/18—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/196—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/69—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/38—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych ketali naftalenodionów — 2,6, stanowiacych produkty wyjsciowe do wytwa¬ rzania nowych 4-[2-hydroksy-4-/podstawionych/fe- nylo]-naftaleno-/lH/-onów-2 i -oli-i2 i ich pochod¬ nych przydatnych jako zwiazki dzialajace na cen¬ tralny uklad nerwowy (CNS), zwlaszcza jako srod¬ ki przeciwbólowe, przeciwwymiotne i przeciwbie¬ gunkowe, przy czym sa one pozbawione dziala¬ nia narkotycznego.Pomimo dostepnosci wielu srodków przeciwbó¬ lowych, prowadzone sa na duza skale badania nad opracowaniem syntezy • nowych srodków o ulep¬ szonym dzialaniu, przydatnych do zwalczania w szerokim zakresie ibólu ii których stosowaniu towa¬ rzysza minimalne efekty uboczne. Najbardziej zna¬ ny taki srodek, aspiryna, nie ma praktycznego znaczenia do zwalczania silniejszego bólu i wiado¬ mo, ze wywoluje rózne niepozadane dzialania uboczne. 'Inne srodki przeciwbólowe, takie jak me- perydyna, kodeina i morfina stwarzaja zagrozenie powstania nalogu. Dlatego oczywiste jest^ istnienie zapotrzebowania na ulepszone i silne srodki prze-' ciwbólowe.Zwiazki o dzialaniu przeciwbólowym, tranlkwili- 25 zelajacym i uspokajajacym, przedwiekowym i/lub przeciwdrgawkowym, moczopednym i przeciwbie¬ gunkowym opisano w belgijskich opisach patento¬ wych nr nr 870 404 i 870 402. W opisie nr 870 404 opisano [2-hydroksy-4-/podstawione/fenylo]cykloal- 30 15 20 kanony i cykloalkanole a w opisie nr 870 402 pew¬ ne 2-/acylopodsitawione/fenole, takie jak 8-/hydro- ksyalkilo/-4-/podstawione/fenole i 2-/ketoalkili/-4- -/'podstawione/fenole.W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3 576 887 opisano szereg l-/l-hydroksy/alkilo-2-/hydroksyfe- nylo/cykloheksanów, które wykazuja dzialanie de¬ presyjne na centralny uklad nerwowy (CNS).W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 974157 opisano 2-fenylocykloheksa- nony, które moga byc podstawione w pierscieniu fenylowym jedna lub dwoma grupami alkilowymi, hydroksylowymi lub alkoksylowymi, sluzace jako produkty posrednie do wytwarzania Waminoalki- lo/-2-fenylocykloheksanoli, przydatnych jako srod¬ ki przeciwbólowe, do znieczulania miejscowego i jako srodki przeciw arytmi.W Chemical Abstracts, 85, I76952f (1976) opisa¬ no szereg 3-fenylo- i 3-fenyloalkilocykloheksano- nów jako produktów posrednich do wytwarzania 2-aminometylo-3-fenylo/ lub fenyloalkilo/cylkohe- ksanonów, wykazujacych dzialanie przeciwbólowe, uspokajajace, antydepresyjne i przeciwdrgawko- we.Opisano 2-hydroksy-4-/podstawione/cykloalkano- ny i cykloalkanole, w których pozycja 4- /lub 5/ reszty cykloalkilowej jest podstawiona £rupa hy¬ droksylowa lub podstawiona grupa alkilowa.Nowe zwiazki wytwarzane z nowych pochod¬ nych ketali naftalenodionów — 2,6 wytwarzanych 134 880134 880 10 15 20 sposobem wedlug wynalazku maja wzór ogólny 1, w którym A oznacza atom wodoru, B oznacza grupe hydroksylowa lub alkanoiloksylowa o 1—5 atomach wegla, lub A i B razem oznaczaja grupe keto: Rj oznacza atom wodoru, grupe benzylowa lub grape Rj, przy czym Rj oznacza grupe alkanoilowa o 1—5 atomach wegla, grupe P/O/ /OH/2 oraz jej sole jedno- i dwusodowe lub potasowe, grupe -CO/OH2/2COOH oraz jej sole sodowa lub potaso¬ wa, lub grupe o wzorze -CO/CH2/pNR4R5, w któ¬ rym p oznacza O lub liczbe calkowita 1—4, R4 i R5, kazdy z osobna, oznacza atom wodoru lub gru¬ pe alkilowa o 1—4 atomach wegla, lub R4 i R5 razem z atomem azotu do którego sa przylaczone oznaczaja 5- lub 6-czlonowy pierscien heterocyklicz¬ ny (piperydynowy, pirolowy, pirolidynowy, mor- folinowy lub N-alkilopiperazynowy zawierajacy 1—4 atomów wegla w grupie alkilowej); R2 ozna¬ cza atom wodoru; R3 oznacza atom wodoru, gru¬ pe metylowa, hydroksylowa, hydroksymetylowa lub grupe o wzorze ORj lub -CH2ORi; albo R2 i R3 razem tworza grupe keto, grupe metylenowa lub grupe alkilenodwuoksy o 2—4 atomach we¬ gla; W oznacza atom wodor-u, grupe pirydylowa lub grupe o wzorze 6, w którym Wj oznacza atom 25 wodoru, chloru lub fluoru, przy czym gdy W ozna¬ cza atom wodoru, wówczas Z oznacza /a/ grupe alkilenowa o 1—13 atomach wegla lub /b/ grupe o wzorze -/alkili/m-O-Zalkil^n-, w którym kazdy z /alkilj/ /alkil2/ oznacza grupe alkilenowa" o 1—13 .atomach wegla, m i n oznaczaja liczbe Club 1, zas sumaryczna liczba atomów wegla w'podstaw¬ nikach /alkili/ i /alkil2/ wynosi od ,5—13 a co naj¬ mniej jeden z symboli m i n oznacza liczbe 1; natomiast gdy W ma znaczenie inne niz atom wo¬ doru, wówczas Z oznacza /a/ grupe alkilenowa o 3—8 atomach wegla lub /b/ grupe o wzorze -/al- kili/m-O-Zalki^/n, w którym kazdy z podstawników /alkiljy i /alkil2/ oznacza grupe alkilenowa o 1—8 atomach wegla, m i n oznaczaja 0 lub 1, zas su¬ maryczna liczba atomów w podstawnikach /alkili/ i /alkil2/ wynosi 3—8 a co najmniej jeden z-sym¬ boli mi n oznacza 1.Zwiazki o wzorze 1 mozna tez wytwarzac w* postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addy¬ cyjnych z kwasami, zawierajacych grupy zasado¬ we. Typowymi takimi zwiazkami sa te, w których W oznacza grupe pirydylowa i/lub ORj oznacza zasadowa reszte estrowa. W przypadku zwiazków zawierajacych wiecej niz jedna grupe zasadowa, mozliwe sa takze oczywiscie'' wielokwasowe sole addycyjne. Przykladowymi takimi farmaceutycznie dopuszczalnymi solami addycyjnymi z kwasami sa sole kwasów nieorganicznych, 'takie jak chlorowo¬ dorki,- bromówodorki, siarczany, fosforany, azota¬ ny, sole kwasów organicznych, takie jak cytrynia¬ ny, octany, sulfosalicylany, winiany, glikolany, jablczany, maloniany, maleiniany, emboniany, sa¬ licylany, stearyniany, ftalany, bursztyniany, gliko- niany; 2Hhydro!ksy-3-naftalenokarboksylany, mlecza¬ ny, tmigdalany i metanosulfoniany.Zwiazki o powyzszym wzorze i ich farmaceu¬ tycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami skutecznie dzialaja na CNS, zwlaszcza jako srod¬ ki znieczulajace u ssaków, wlacznie z ludzmi, i/lub 30 35 40 45 50 55 60 jako srodki przeciwwymiotne u ssaków, wlacznie z ludzmi.Zwiazki o wzorze 1, w którym A oznacza atom wodoru a B oznacza grupe hydroksylowa zawie¬ raja centra asymetryczne w pozycjach 2, ' 4, 4a oraz 8a i 6 i moga oczywiscie zawierac dodatko¬ we centra asymetryczne w podstawniku X-Z-W- w pierscieniu fenylowym. Faworyzowana jest zalez¬ nosc cis- pomiedzy podstawnikami w pozycjach 2- i 4-dwucykliczn3j reszty, a zaleznosc trans- po¬ miedzy atomami wodoru w pozycjach 4a- i 8a- i pomiedzy atomami wodoru w pozycjach 4- i 4a-, ze wzgledu na ich jakosciowo wieksza aktywnosc biologiczna, Z tego samego powodu zaleznosci trans w pozycjach 4-, 4a-, i 4a-, 8a jest faworyzowana dla zwiazków, w .których A i B razem oznaczaja grupe keto. 6-podstawiome zwiazki o wzorze. 1 wykazuja silna aktywnosc biologiczna niezaleznie od tego, czy stereochemia w tej pozycji jest osio¬ wa czy ekwatorialna. ~ Nalezy zaznaczyc, ze zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza grupe benzylowa, nie ma¬ ja dzialania farmakologicznego wymienionego po¬ przednio, lecz sa przydatne jako zwiazki posrednie , do wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze l) w którym Rj oznacza atom wodoru.Dla wygody powyzsze wzory przedstawiaja zwiaki racemiczne. Zwiazki o ogólnych wzorach 1—4 obejmuja jednak modyfikacje racemiczne zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku, mieszaniny diastereoizomerów i ich czyste enencjomery i diastereoizomery. Przydatnosc mie¬ szanin racemicznych, mieszanin diastereoizomerów jak równiez czystych enancjomerów i diastereoizo¬ merów okresla sie jak opisano dalej metoda oce¬ ny biologicznej.Korzystnymi zwiazkami ze wzgledu na ich wiek¬ sza aktywnosc biologiczna w porównaniu z inny- ^ mi zwiazkami sa te zwiazki o wzorze 1; w któ¬ rym A i B razem oznaczaja grupe keto lub A i B oddzielnie oznaczaja odpowiednio atom wodoru i grupe wodorotlenowa, R2 oznacza atom wodoru, Rj oznacza atom wodoru lub grupe alkanoilowa, R3 tfznacza atom wodoru lub grupe hydroksyme¬ tylowa a Z i W maja nastepujace znaczenia po¬ dane w ponizszej tablicy 1.Tablica 1 n W alkilen o wegla 4—7 atomach alkilen o 7—11 atomach /alkili/m-O-Zalki^/n, w^którym to wzorze kaz¬ da z grup /alkuy i /al- kil2/ oznacza grupe alki¬ lenowa o 1—7 atomach wegla, przy czym suma¬ ryczna lipzba-atomów we¬ gla w grupach /alkili/ i 0;i grupa o wzorze 6, .pirydyl H grupa o wzorze 6, pirydyl x5 c.d. tablicy 1 m n W /alkil2/ razem wynosi' 4—7; /alkil/m-0-/alkil/n, w któ- 0;1 1 H -rym to wzorze kazda z grup /alkilj/ i /alkil2/ oznacza grupe alkilenowa o 1—11 atomach wegla, przy czym sumaryczna liczba atomów wegla w grupach /alkili/ i /alkil2/ razem wynosi 7—11.Korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa te z nich, w których Rj i R2 oznaczaja atomy wodoru, Z oznacza grupe -C/CH3/2/CH2/6 a W oznacza atom wodoru; Z oznacza grupe alkilenowa o 4—7 ato-. mach wegla a W oznacza fenyl; Z oznacza grupe -O-alkilenowa o ,7—9 atomach wegla a W oznacza atom wodoru i Z oznacza grupe -O-alkilenowa o 4—5 atomach wegla a W oznacza fenyl; A — ozna¬ cza atom wodoru a B^ oznacza grupe hydroksylo¬ wa /postacie cis- i trans-/; A i B razem oznacza¬ ja grupe keto; R3 oznacza grupe wodorotlenowa lub hydroksymetylowa.Szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze 1 przedstawione ogólnym wzorem 1: w którym Ri, R2, R3, Z i W maja wyzej podane znaczenie dla zwiazków korzystnych, a A i B kazdy z osobna oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa. Po¬ nadto, korzystnymi zwiazkami posrednimi o wzo¬ rze 2, sa te zwiazki, które sluza jako zwiazki po¬ srednie do wytwarzania korzystnych zwiazków o wzorze1. - Sposób wedlug, wynalazku wytwarzania nowych pochodnych ketali naftalenodionów — 2,6 o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R"2 i R"3 razrem ozna¬ czaja grupe alkilenodwuoksy o 2—4 atomach we¬ gla polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzo-' rze 3, w którym wszystkie podstawniki maja wy- / zej podane znaczenie, traktuje sie weglanem wap¬ nia w rozpuszczalniku obojetnym dla przebiegu reakcji.Korzystny zwiazek o wzorze 2, przedstawiony wzorem 2a korzystnie wytwarza sie w reakcji jed¬ no etylenowego ketalu dekahydronaftalenOdionu-2,6 z dwuizopropyloamidolitem, prowadzonej w roz¬ puszczalniku obojetnym dla przebiegu reakcji, np. w teitrahydrofurainie, poczatkowo w temperaturze —50°C — —73°C, z nastepnym ogrzewaniem do temperatury pokojowej. Mieszanine ochladza sie nastepnie do temperatury —10°C do +10°C i trak¬ tuje dwusiarczkiem dwufenylu. Utlenianie tak otrzymanego 6-jednoetylenowego ketalu 3-alfa-fe- nylotiodekahydronaftalenodionu-2,6, nadkwasem ta¬ kim jak kwas m-chloronadtlanobenzoesowy w tem¬ peraturze 0°C—20°C, w rozpuszczalniku obojetnym dla przebiegu reakcji /CH2C12/ daje odpowiednia pochodna fenylosulfenylowa. Zwiazek ten mozna wytwarzac jednoetapowo, poddajac reakcji ketal 34 880 6 jednoetylowy dekahydronaftalenodionu-2,6 z alki- lofenylosulfonianem w obecnosci wodorku metalu alkalicznego, prowadzonej w temperaturze okolo 0°C w diglyme. 3 Traktowanie pochodnej fenylosulfonylowej stala zasada /CaC03/ w toluenie w temperaturze 110°C .daje zwiazek o wzorze 2a.Jak wspomniano poprzednio, zwiazki wytworzo¬ ne sposobem wedlug wynalazku sa substratami do 10 wytwarzania zwiazków o wzorze 1, odznaczajacych sie szeregiem korzystnych wlasciwosci. Zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie, poddajac zwiazek o wzo¬ rze 2, w którym albo R2 i R3 oba oznaczaja ato¬ my wodoru, albo R2 i R3 razem tworza grupe 15 o wzorze 7, reakcji Grignarda z odpowiednim 2- -bromo-5-/Z-WHpodstawionym/fenolem 2 ochronio¬ na grupa wodorotlenowa, o wzorze 4. Reakcja ta jest stereoselektywna i jest zilustrowana na sche¬ macie, przedstawiajacym reakcje, prowadzaca do 20 przeksztalcenia zwiazku o wzorze 2a (zwiazek o wzorze 2, w którym R2 i R3 razem tworza grupe etylenodwuoksy) w zwiazek o wzorze la. Wytwa¬ rzanie reagentów, 2-bromo-5-/Z-W-podstawioinych/ /fenoli opisano w cpisie patentowym St. Zjedn. 25 Am. nr 4 147 872.Odpowiednimi grupami ochronnymi sa grupy nie przeszkadzajace w dalszych reakcjach i które mozna usuwac w warunkach nie powodujacych, zachodzenia niepozadanych reakcji w innych miej- 30 scach tych zwiazków lub wytwarzanych z nich produktów. Przykladowymi takimi grupami sa gru¬ py metylowa, etylowa, a korzystnie benzylowa lub podstawiona benzylowa, w której podstawnik sta¬ nowi np. grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, 35 atom chlorowca (Cl, Br, F, J), lub grupa alkoksy- lowa o 1—4 atomach wegla; i dwumetylo-III rzed- -butylosililowa Eterowe grupy ochronne lub blo¬ kujace mozna usuwac stosujac bromowodór w kwasie octowym lub 48l0/o wodny roztwór kwasu 40 bromowodórowego. Reakcje prowadzi sie w pod¬ wyzszonej temperaturze i korzystnie w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna. W przypadku jed¬ nak, gdy Z oznacza grupe -/alkili/m-0-/alkil2/n-, powino sie .stosowac kwasy takie, jak kwas poli- 45 fosforowy lub trójfluorooctowy, aby uniknac roz¬ szczepienia wiazania eterowego. Inne reagenty, ta¬ kie jak kwas jcdowodoirowy, chlorowodorek 4ub bromowodorek pirydyny, lub n-alkilomerkaptydy litu w szesciometylofosforoamidzie mozna stoso- 50 wac do usuwania ochronnych grup eterowych ta¬ kich jak grupy metylowe lub etylowe. Gdy gru¬ pami ochronnymi sa grupy benzylowa lub podsta¬ wiona grupa benzylowa, mozna je usunac przez katalityczny rozklad wodorem. Odpowiednimi ka- 55 talizatorami sa pallad lub platyna, zwlaszcza osa¬ dzone na weglu. Alternatywnie, moga byc one usu¬ wane przez solwolize przy uzyciu kwasu trójfluo- rocctowego. Dalsze postepowanie w celu usuniecia grupy benzylowej polega na traktow.aniu n-buty- 60 lolitem w temperaturze pokojowej w rozpuszczal¬ niku obojetnym dla przebiegu reakcji. Grupe dwu¬ metylo-III rzed.-butylosililowa usuwa sie ha dro¬ dze lagodnej hydrolizy.Dokladna struktura chemiczna grup ochronnych 65 nie jets krytyczna. Dobór i identyfikacja odpo- y7 134 880 8 wiednich grup ochronnych moze byc dokonana la- . two przez fachowca. Przydatnosc i skutecznosc ta¬ kich grup jak grupa ochronna grupy hydroksylo¬ wej okresla sie stosujac taka grupe w zilustrowa¬ nych tu kolejnych reakcjach. Dlatego powinna to byc grupa latwo usuwalna i odtwarzajaca grupy hydroksylowe. Korzystnymi grupami ochronnymi sa grupy metylowa i benzylowa, poniewaz daja sie one latwo usuwac. . 2-bromo-5-/Z-W-podstawiony/fenol z ochroniona grupa hydroksylowa poddaje sie nastepnie reakcji z magnezem w obojetnym dla reakcji rozpuszczal¬ nikiem i zwykle w obecnosci promotora, np. soli miedziawych, takich jak chlorek, bromek i jodek (aby promowac addycje w pozycjach 1, 4) z odpo¬ wiednim zwiazkiem o wzorze 2. Odpowiednimi obojetnymi rozpuszczalnikami reakcji sa cykliczne i acylowe etery, takie jak np. tetrahydrofuran, dioksan i eter dwumeitylowy* glikolu etylenowego (diglynu). Reagent Grignarda tworzy sie w znany sposób, np. ogrzewajac w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszanine 1 mola reagenta bromowego i dwóch moli magnezu w obojetnym dla rozpuszczalnika, np. w tetrahydrofuranie.Otrzymana mieszanine oziebia sie nastepnie do temperatury 0°C do —20°C i dodaje jodek mie- dziawy a po nim odpowiedni zwiazek o wzorze 4 w temperaturze 0 do —20°C. Ilosc stosowanego jodku miedziawego nie jest kry/tyczna i moze zmie¬ niac sie w szerokich granicach. Dobra wydajnosc zwiazku o wzorze 1, z ochroniona grupa hydro- skylowa (zwiazek o wzorze 1, w którym Ri ozna¬ cza grupe ochronna, A + B oznaczaja' grupe keto a pozostale podstawniki maja wyzej podane zna¬ czenie), uzyskuje sie przy stosunku molowym 0,2— 0,02 mola na mol reagenta bromowego.Zwiazek o wzorze 1 z grupa ochronna traktuje sie nastepnie, jesli trzeba, odpowiednim reagen¬ tem aby usunac grupe ochronna. Grupe benzylo¬ wa usuwa sie dogodnymi sposobami opisanymi po¬ przednio. Gdy grupa ochronna jest grupa alkilo¬ wa (metylowa lub etylowa), usuwa sie ja wspom¬ nianymi poprzednio sposobami lub przez trakto¬ wanie np. chlorowodorkiem pirydyny. Grupe ke- talowa zwiazku o wzorze la przeksztalca sie, je¬ sli trzeba, w grupe ketonowa przez traktowanie kwasem, otrzymujac zwiazek o wzorze Ib.W wiekszosci, wypadków w sposobie wytwarza¬ nia zwiazków o wzorze 1 zachowuje sie jednak grupe ochronna w ciagu calego procesu i nie usu¬ wa jej az do osiagniecia przedostatniego lub ostat¬ niego etapu procesu.Zwiazki o wzorze lc wytwarza sie z odpowie¬ dnio ochronionych zwiazków o wzorze la przez redukcje. Korzystnym srodkiem redukujacym w tym etapie jest borowodorek sodu, poniewaz nie tylko zapewnia on zadawalajaca wydajnosc poza¬ danego produktu, lecz równiez zachowuje grupe ochronna na fenolowej grupie wodorotlenowej i reaguje wystarczojaco powoli z hydrolitycznymi rozpuszczalnikami (metanol, etanol, woda), aby po¬ zwolic na ich uzycie jako rozpuszczalników. Zwy¬ kle stosuje sie temperature od —40°C do okolo 30°C. W celu zwiekszenia selektywnosci tedukcji mozna stosowac nizsza-' temperature, nawet do —70°C. Wyzsza temperatura powoduje reagowa¬ nie borowodorku sodu z hydrolitycznym rozpusz¬ czalnikiem. Jesli dla okreslonej redukcji pozadana jest lub wymagana wyzsza temperatura, jako roz- 5 puszczalnik stosuje ,sie alkohol izopropylowy lub eter dwumetylowy glikolu dwuetylenowego. Nie¬ kiedy korzystny jako srodek redukujacy jest trój- -II rzed.butyloborowodorek potasu, gdyz sprzyja on stereoselektywnemu tworzeniu 2-beta-hydroksy- 10 pochodnej. Redukcje prowadzi sie w suchym 'te*- trahydrofuranie w temperaturze ponizej okolo —50°C, stosujac równomolowe ilosci zwiazku ke¬ tonowego i srodka redukujacego.Srodkr redukujace, które równiez mozna stoso- 15 wac, takie jak borowodorek litu, wodorek dwuizo- butyloglinu lub wodorek litowoglinowy wymagaja warunków bezwodnych i niehydrolitycznych roz¬ puszczalników, takich jak l,2-dwume(toksyetan, te¬ trahydrofuran, eter etylowy, eter dwumetylowy 20 glikolu dwuetylenowego.Zwiazki o wzorze 1 pozbawione grup ochron¬ nych, za wyjatkiem zwiazków o wzorze le, w któ¬ rym A oznacza atom wodoru a B lub ORj ozna¬ czaja grupy wodorotlenowe mozna oczywiscie 25 otrzymywac bezposrednio przez katalityczna re¬ dukcje odpowiednich zwiazków z grupami ochron¬ nymi Kzwiajzek o wzorze 1, w którym A + B ozna¬ cza grupe keto, Ri oznacza grupe benzylowa) nad palladem osadzonym na weglu, lub przez reduk- 30 cje chemiczna zwiazków niechronionych (o wzorze 1, w którym A ;+ B oznacza grupe keto a Ri ozna¬ cza atom wodoru). W praktyce korzystnie jest wy¬ twarzac pozbawione grup ochronnych zwiazki o wzorze 1 (w którym A oznacza atom wodoru a B 35 oznacza grupe hydroksylowa) przez redukcje od¬ powiednich z ochronna grupa benzylowa zwiaz¬ ków o wzorze 1 (w którym A + B oznacza grupe keto a Ri oznacza grupe benzylowa) jak opisano wyzej, gdyz pozwala to na stereochemiczna regu- 4o lacje redukcji i tworzenie jako glównego produk¬ tu 2-beta-hydroksyepimeru (patrz przeksztalcenie zwiazku o wzorze la w zwiazek o wzorze lc) i tym samym ulatwia wydzielanie i oczyszczenia epimerycznych 2-hydroksypochodnych. Grupa ke- 45 talowa w pozycji 6, o ile wystepuje,.zostaje prze¬ ksztalcona przez traktowanie wodnym roztworem kwasu w grupe keto.Debenzylacje zwiazków o wzorze le prowadzi sie przez reakcje z n-buitylolitem w heksanie, w 50 celu unikniecia redukcji grupy . 6-metylenowej.Zwiazki o wzorze lc sluza jako produkty przej¬ sciowe do wytwarzania zwiazków o wzorach Id, le, lf i Ig. Redukcja grupy keto sposobami ta¬ kimi jak opisane wyzej daja odpowiedni dwu- 55 hydroksylowy zwiazek o wzorze Id.Zwiazki o wzorze 1, w którylm R2 i R3 ra¬ zem oznaczaja grupe metylenowa (wzór le) latwo wytwarza sie z odpowiednich ketozwiazków (o wzorze lc) w reakcji Wilttiga z trójfenylofosfora- « nem metylenowym lub innym odpowiednim me¬ tylidem. Zwykly sposób postepowania polega na wytwarzaniu reagenta ,Wittiga, to jest metylidu, in situ i niezwlocznym poddawaniu gó reakcji ze zwiazkiem ketonowym. Dogodny sposób wytwa- 65 rzania metylidu polega na reagowaniu wodorku134 S 9 sodu z dwumetylosulfotlenkiem (sodium dinisyl) w temperaturze 50—80°C, zwykle az do zaniku wydzielania sie wodoru, i nastepnie reagowaniu otrzymanego roztworu z bromkiem metylotrójfer nylofosfoniowym w temperaturze od okolo 10°C 5 do okolo 80°C. Do tak otrzymanego roztworu yli- du dodaje sie nastepnie odpowiedni zwiazek ke¬ tonowy i mieszanine poddaje sie mieszaniu w temperaturze od pokojowej do temperatury 80°C.Tak oitrzymany zwiazek metylenowy wydziela sie 10 w znany sposób.Inne sposoby wytwarzania metylidu sa oczywi¬ scie znane i moga byc stosowane zamiast opisa¬ nego wyzej sposobu. Typowe sposoby postepowa¬ nia opisane przez Maerckera, Organie. Reactions, 15 14, 270 (1965). W zwiazkach ketonowych o wzo¬ rze le fenolowa grupa hydroksylowa moze byc jesli trzeba chroniona przez grupy inne niz ben¬ zylowa, np. przeksztalcana w pochodna alkano- iloksylowa lub w eter taki jak np. eter tetra- 20 hydropiramylowy. Ochrona fenolowej grupy hy¬ droksylowej nie jest jednak absolutnie konieczna, o ile obecna jest dostateczna ilosc zasady, aby przeksztalcic fenolowa grupe hydroksylowa w al- koksyd. 25 Pochodne metylenowe o wzorze le sa reduko¬ wane do odpowiedniich pochodnych metylowych (o wzorze lf) na drodze katalitycznego uwodor¬ nienia. Jednoczesnie nastepuje takze usuwanie o- chronnej grupy-benzylowej. 30 Konwersje' pochodnych metylenowych o wzorze le do pochodnych hydroksymetylowych o wzo¬ rze Ig osiaga siie przez hydroborowanie i utle¬ nianie. W operacji hydroborowania korzystne jest stosowanie borowodoru w tetrahydrofuranie, gdyz 35 . jest on dostepny w handlu i daje zadawalajaca wydajnosc zwiazku hydroksymetylowego. Reakcje prowadzi sie zwykle w tetrahydrofuranie lub ete¬ rze dwumetylowym glikolu dwuetylowego (digly- me). IProduktu reakcji z iborowodorani nie wydzae- 40 la sie, lecz bezposrednio utlenia alkalicznym nad¬ tlenkiem wodoru do zwiazku hydroksymetylo¬ wego.¦ Zwiazki o wzorach Id, lf i Ig, w których gru¬ pa 2-hydroksylowa i podstawnik R3 (OH, CH3, 45 CH2OH) ma konfiguracje beta rozdziela sie na diastereoizomery przez tworzenie odpowiednich d- -migdalanów w reakcji z kwasem d-miigdalowym.Dogodny sposób wytwarzania d-migdalanów po¬ lega na reagowaniu zwiazków o wzorze Id, lf 50 i Ig z nadmiarem kwasu d-migdalowego w ben¬ zenie w obecnosci jednowodziainu kwasu po-tolu- enosulfonowego w warunkach wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna z ciaglym usuwaniem wody. Tak otrzymane diastereoizomeryczne migdalany rpzdzie- 55 la» sie na drodze chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym. Hydroliza estrów weglanem potasu w mieszaninie metanol-tetrahydrofuran-wo- da daje enamejomeryczne postaci zwiazków o wzo¬ rze Id, lf iIg. w Estry zwiazków o wzorze 1, w których tylko grupa ORj jest 'acylowana wytwarza sie, reagu¬ jac zwiazki o wzorze 1, w którym A i B razem oznaczaja grupe keto, a R3 ma znaczenie inne . niz grupa hydroksylowa lub hydroksymetylowa, 65 10 z odpowiednim alkanowym kwasem lub kwasem o wzorze HOOC-/CH2/P-NR2R3 w obecnosci srod¬ ka kondensujacego, takiego jak dwucykloheksy- lokarbodwuimdd, i nastepnie redukcje grupy keto do grupy OH. Alternatywnie, wytwarza sie je przez reakcje zwiazku o wzorze 1 z odpowiednim chlorkiem lub bezwodnikiem kwasu alkanokarbo- ksylowego, np. chlorkiem acetylu lub bezwodni¬ kiem octowym^ w obecnosci zasady takiej jak pirydyna. Jednoacetylowy produkt poddaje sie na¬ stepnie dalszym reakcjom, o ile jest to poza¬ dane, takim jak redukcja grupy keto do odpo¬ wiedniego' alkoholu.Dwuestry zwiazków o wzorze 1, w którym kaz¬ da z grup B i ORi oznacza grupe hydroksylowa a R3 ma znaczenie inne niz grupa hydroksylo¬ wa lub hydroksymetylowa wytwarza sie przez a- cylowanie sposobem opisanym poprzednio. Zwiaz¬ ki w których tylko grupa hydroksylowa B jest acylowana otrzymuje sie przez lagodna hydrolize odpowiednich pochodnych dwuacylowych, wyko¬ rzystujac wieksza latwosc hydrolizy fenolowej gru-. py acylowej. Zwiazki o wzorze 1, w których tyl¬ ko fenolowa grupa hydroksylowa jest zestryfi- kowana otrzymuje sie przez redukcje borowodo- rem odpowiedniego zwiazkuJ ketonowego o wzo¬ rze 1 (A + B oznaczaja grupe keto), ze zestry- fikowana fenolowa grupa hydroksylowa. Tak o- trzymane zwiazki o wzorze 1, w których tylko jedna grupa OH jest zacylcwana mozna nastep¬ nie acylowac dalej róznymi srodkami acylujacy- mi, wytwarzajac dwuester zwiazku o wzorze 1, w którym grupy estrowe, oznaczone podstawni¬ kami B i ORj sa rózne.Dwuestry zwiazków o wzorze 1, w których kaz¬ dy z podstawników ORj i B oznaczaja grupe hy¬ droksylowa a R3 oznacza grupe hydroksylowa lub hydroksymetylowa wytwarza sie takze przez acy- lowanie odpowiedniej pochodnej trójhydroksylowej z co najmniej trzema równowaznikami-odpowied¬ niego srodka acylujacego, np. chlorku kwasowe¬ go, bezwodnika kwasowego lub kwasu i srodka kondensujacego, jak, opisano wyzej. Kolejnosc acy- lowania grup hydroksylowych wydaje sie byc na¬ stepujaca: R3 /oznaczajaca CH2OHORiB. Ob¬ serwacja ta pozwala na acylowanie R3 w obec¬ nosci ÓRj i B jako grup OH. Dwuestry zwiaz¬ ków o wzorze 1, w których ORi i R3 oznaczaja grupy alkanoiloksylowe, wytwarza sie acylujac odpowiedni zwiazek o wzorze 1, w którym A i B razem tworza grupe keto a kazda z grup ORj i R3 oznacza grupe hydroksylowa. Grupe keto (A + B) redukuje sie nastepnie, jesli to potrzeb¬ ne, borowodorkiem sodu. Tak otrzymana grupe hydroksylowa mozna acylowac* róznymi srodka¬ mi acylujacymi, otrzymujac produkt zawierajacy mieszany ester. Podobnie, dwuestry'' zwiazków o wzorze 1, w którym kazdy z podstawników ORi i B oznacza grupe alkanoilolksylowa a R3 ozna¬ cza grupe hydroksylowa otrzymuje sie przez acy¬ lowanie zwiazków o wzorze 1, w którym R2 + R3 oznaczaja grupe HO a kazdy z podstawników ORj i B oznacza grupe hydroksylowa. Redukcja borowodorem zwiazków, • w których R2 i R3 ra¬ zem tworza grupe keto daje pozadane dwuestry.11 Acylowanie zwiazku o wzorze 1, w którym ORi i B oznaczaja grupy hydroksylowe a R3 oznacza grupe -OH luta -CH2OH jednym równowaznikiem srodka acylujacego daje mieszanine estrów, w których acylowane sa grupy ORj i/lub R3. Pro¬ dukty rozdziela sie chromatograficznie na zelu krzemionkowym.Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami zwiazków o wzorze 1 otrzymuje sie latwo w znany sposób. Typowy sposób polega na rea¬ gowaniu odpowiedniego zwiazku o wzorze 1 z odpowiednim kwasem, zwykle w ilosciach stechio- mstrycznych, w obojetnym dla reakcji rozpusz¬ czalniku, np. w metanolu, i odzyskiwaniu pow¬ stalej soli w odpowiedni sposób, np. przez fil¬ tracje, stracanie dodatkiem zwiazku nie rozpu¬ szczajacego tych soli, takiego jak eter, lub odpa¬ rowanie rozpuszczalnika. Gdy zwiazki wytworzo¬ ne sposobem wedlug wynalazku zawieraja wiecej niz jedna grupe zasadowa, mozliwe jest tworze¬ nie dwusoli.W reakcjach przedstawionych na schemacie gru¬ pe keto (lub aikilenodwuoksy) mozna przeksztal¬ cic w inne podstawniki o znaczeniu obojetnym symbolami R2 i R3, jesli trzeba, w dowolnym etapie ^przedstawionym na schemacie. Ze wzgle¬ dów ekonomicznych zwykle korzystne jest prowa¬ dzic reakcje kolejno i przeksztalcac grupe alkile- nodwuoksy w inne grupy objete znaczeniem pod¬ stawników R2 i. R3, jak przedstawiono na sche¬ macie.Podobnie wartosciowymi srodkami dzialajacymi na CNS, dzialajacymi jako srodki przeciwdrgaw- kowe, przeciwwyrniotne, przeciwbólowe i przeciw¬ biegunkowe, jak zwiazki o wzorze 1 opisane wy¬ zej, sa zwiazki o wzorze 1, w którym A oznacza atom wodoru, B oznacza atom wodoru, grupe aminowa lub acetamidowa, a Ri, R2, R3, Z i W maja wyzej podane znaczenie. _ Zwiazki o wzorze 1, w których B oznacza gru¬ pe aminowa, wytwarza sie z odpowiednich zwiaz¬ ków, w których A i B razem oznaczaja grupe keto. Sposób postepowania obejmuje przeksztal¬ cenie odpowiedniego zwiazku ketonowego (keto¬ nu) o wzorze 1 w odpowiedni oksym lub pochod¬ na oksymu, np. eter alkilowy lub pochodna ace- tylowa z nastepujaca redukcja oksymu lub jego pochodna do pozadanej aminy. Oczywiscie, gdy R2 i R3 razem oznaczaja grupe keto, musi ona byc ochroniona aby uniknac reakcji w tym miej¬ scu! Korzystna grupa ochronna jest grupa ketalo- wa (R2 + R3 razem oznaczaja grupe alkileno- dwuoksy) ze wzgledu na latwosc wytwarzania tych zwiazków i stosunkowo latwe usuwanie tej grupy w celu odtworzenia grupy keto.Oksymy zwiazków o wzorze 1, w którym A i B razem oznaczaja grupe keto a R2 i R3 ra¬ zem maja znaczenie inne niz grupa keto, wy¬ twarza sie, reagujac te zwiazki z chlorowodor¬ kiem hydroksyloaminy w roztworze metanol-woda w temperaturze pokojowej. W praktyce korzyst¬ nie stosuje sie nadmiar hydroksyloaminy az do trzykrotnego nadmiaru. W takich warunkach wy¬ twarzanie pozadanej pochodnej oksymowej zosta¬ je zakonczone po 1—2 godzinach. Produkt wy- 880 12 dziila sie przez dodanie mieszaniny reakcyjnej do wody i nastepnie zalkalizowamie do pH 9,5 i ekstrakcje nie mieszajacym sie z woda rozpu¬ szczalniku takim jak octan etylu. , Gdy zamiast chlorowodorku hydroksyloaminy stosuje sie chlorowodorek O-metylohydroksyloiami- ny, w reakcji tej otrzymuje sie pochodna 0-me- tylooksymowa. Gdy stosnje sie O-metylohydroksy- amine, czas reakcji korzystnie przedluza sie do 10 6—12 godzin. Wydzielanie produktu prowadzi sie w taki sam sposób jak opisano poprzednio dla pochodnej oksymowej.Wytwarzanie zwiazków 0-aceitylooksymowych prowadzi sie, acylujac odpowiedni oksym z rów- 15 nornolarna iloscia bezwodnika octowego w obec¬ nosci równowaznej ilosci pirydyny. Uzycie nad¬ miaru bezwodnika i .pirydyny pomaga w prze¬ biegu reakcji do konca, przy czym korzystny jest 2—3 krotny nadmiar kazdej z tych substancji. 20 Reakcje prowadzi sie najlepiej w aporotycznym rozpuszczalniku weglowodorowym, takim jak, ben¬ zen lub toluen, w ciagu nocy, w temperaturze pokojowej. Po zakonczeniu reakcji dodaje sie wo¬ de a produkt oddziela sie w warstwie weglo- 25 wodorowej.Alternatywnie, pochodne O-acetylowe mozna wytwarzac traktujac, odpowiedni zwiazek keto chlorowodorkiem O-acetyloihydroksyHoaminy w wa¬ runkach reakcji podobnych do opisanych wyzej 30 w odniesieniu do wytwarzania pochodnych oksy- mowych.\Oksym lub pochodna oksymu redukuje sie na¬ stepnie katalitycznie, stosujac np. nikiel Raneya, pallad osadzony na weglu. drzewnym lub tlenek 35 platyny przy poczatkowym cisnieniu wodoru wy¬ noszacym 1,96 • 105 -r- 2,94 • 105 Pa, w tempera¬ turze pokojowej, w rozpuszczalniku obojetnym dla przebiegu reakcji, takim jak alkanol o 1—4 ato¬ mach wegla albo wodorek litowoglinowy w roz- 40 puszczalniku obojetnym dla przebiegu reakcji, ta¬ kim jak tetrahydrofuran, w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna.'" Jeszcze inny sposób postepowania polega na prze¬ prowadzeniu syntezy Gabriela, w której ftalimid 45 potasowy poddaje sie reakcji z 4-chlorowcopo- chodna, np. 4-jodo- lub 4-bromopochodna zwiaz¬ ku o wzorze 1, w którym B oznacza atom bromu lub jodu, i hydrolizuje powstala pochodna ftali- midowa zasada taka jak wodorotlenek sodu lub 59 potasu badz hydrazyna. Pochodna *4-chloroweowa zwiazku o wzorze 1 wytwarza sie w reakcji od¬ powiedniego zwiazku hydroksylowego o wzorze lc z halogenkiem fosforu lub halogenkiem wodoru.Korzystny sposób wytwarzania aminozwiazku o 55 wzorze 1 polega na kondensacji odpowiedniego, zwiiazu o wzorze 1, w którym A i B razem oz¬ naczaja grupe keto, z sola amonowa nizszego . kwasu alkanokarboksylowego i nastepna redukcja powstajacej in situ iminy. Oprócz soli atmono- 60 wych nizszych kwasów alkanokarboksylowych mo¬ zna tez stosowac w tym sposobie sole amonowe kwasów nieorganicznych.Dalszy korzystny sposób polega na reagowaniu odpowiedniego zwiazku o wzorze 1, w którym B 65 oznacza grupe, alfahydropsyIowa, z równomolo-134 880 13 14 wymi ilosciami ftalimidu, trójfenylofosfiny i azo- dwukarboksylanu dwuetylu.W praktyce, roztwór ketonu (A i B razem oz¬ naczaja grupe keto) w nizszym alkanolu, takim jak metanol, traktuje sie isola amonowa kwasu aikanokarboksylowego, takiego jak kwas octowy i ochlodzona mieszanine reakcyjna traktuje sie srodkiem redukujacym — cyjanobbrowodorkiem sodowym. Reakcje prowadzi sie w ciagu kilku godzin w temperaturze pokojowej, po czym prze¬ prowadza hydrolize i wydziela produkt.Chociaz wymagane sa stechiometryczne ilosci ketonu i alkamokarboksylanu amonowego, korzy¬ stnie jest stosowac do 10-krotnego nadmiaru te¬ go ostatniego aby zapewnic szybkie powstawanie imimy. Korzystnie jest takze prowadzic redukcje w temperaturze pokojowej, stosujac dwa mole cyjanoborowodorku sodowego na jeden mol rea¬ genta ketonowego, aby uzyskiwac maksymalna wydajnosc produktu. Reakcja zostaje zakonczona w ciagu 2—3 godzin. - Redukcje iminy mozna oczywiscie prowadzic in¬ nymi srodkami redukujacymi, takimi jak pallad osadzony na weglu aktywnym. W praktyce, roz¬ twór odpowiedniego ketanu w nizszym alkanolu takim jak metanol, traktuje sie ^ alkanokarboksy- lanem amonowym, takim jak octan amonowy, i 10% palladem na weglu aktywnym i wytrzasa sie powstala mieszanine w atmosferze wodoru w temperaturze okolo 25—50°C az do zaabsorbowa- wania teoretycznej ilosci wodoru. Korzystnie sto¬ suje sie 10-krotny nadmiar alkanokarboksylanu amonowego, aby zapewnic zakonczenie reakcji w ciagu rozsadnego okresu czasu. Ilosc katalizatora . moze wynosic 10—50% wagowych wyjsciowego ketonu. Poczatkowe cisnienie wodoru nie jest kry¬ tyczne, jednak dla skrócenia czasu reakcji ko¬ rzystne jest cisnienie 0,980 • 105 Pa -r- 49,033 • W Pa. Przy stosowaniu powyzszych parametrów, czas reakcji wynosi 2—6 godzin. Po, zakonczeniu reak¬ cji redukcyjnego aminowania odsacza sie zuzyty katalizator a przesacz zateza sie do suchosci.Zwiazki aminowe, wytworzone opisanym wyzej sposobem wydziela sie, wykorzystujac ich zasa¬ dowy charakter, co pozwala na dogodne oddzie¬ lenie niezasadowych produktów ubocznych i rea¬ gentów. Na Ogól, wodny roztwór produktu ekstra¬ huje sie przy stopniowo wzrastajacym pH tak, ze materialy niezasadowe usuwa sie przy nizszych" wartosciach pH a produkt przy pH okolo 9. Roz¬ puszczalniki ekstrahujace, np. octan etylu, eter etylowy, przemywa sie solanka i woda, suszy i odparowuje, otrzymujac produkt.Zwiazki o wzorze 1, w którym A i B oznaczaja atomy wodoru wytwarza sie z odpowiednich zwia¬ zków, w których A i B razem oznaczaja grupe ketonowa. Sposób ich wytwarzania polega na prze¬ ksztalceniu grupy keto w grupe hydrazonowa (lub sernikarbazonowa) i nastepnie rozkladzie hydrazo-- nu (lub semikarbazonu) alkaliami, takimi jak wo¬ dorotlenek sodu lub potasu, z wytworzeniem po¬ zadanego zwiazku, w którym kazdy z podstaw¬ ników A i B oznacza atom wodoru. Reakcje pro¬ wadzi sie latwo, ogrzewajac mieszanine odpowied¬ niego zwiazku o wzorze 1, w którym A i B ra¬ zem oznaczaja grupe keto a R2 i R3 razem ma¬ ja znaczenie inne niz grupa keto, z wodzianem hydrazyny, w rozpuszczalniku obojetnym dla prze¬ biegu reakcji takim jak glikol etylenowy lub gli- 3 kol trójetylenowy, w temperaturze 100°C. Nastep- . nie dodaje sie staly wodorotlenek sodu lub po¬ tasu i mieszanine ogrzewa sie w podwyzszonej temperaturze, np. 150—200°C, po czym ochladza sie ja, zakwasza i odzyskuje produkt np. przez 10 ekstrakcje eterem, lub w - innych znany sposób.Estry zwiazków o wzorze 1, w których grupa aminowa i/lub grupy hydroksylowe /ORi, B, R8/ sa zacylowane wytwarza sie przez acylowanie od¬ powiednim kwasem alkanokarboksylowym lub a- tt minokwasem w obecnosci srodka kondensujacego — dwueykloheksylokarbondwuimidu, lub w reak¬ cji z odpowiednim chlorkiem lub bezwodnikiem kwasu alkanokarboksylowego, np. chlorkiem ace¬ tylu lub bezwodnikiem octowym, w obecnosci za- 20 sady takiej jak pirydyna.Gdy B oznacza grupe aminowa, istnieje, dodat¬ kowa okazja do tworzenia farmaceutycznie do¬ puszczalnych soli addycyjnych z kwasami, a gdy wystepuje wiecej niz jedna grupa zasadowa, do 25 tworzenia polisoli addycyjnych z kwasami jak opisano poprzednio.Wlasciwosci przeciwbólowe zwiazków, o wzo¬ rze 1, wytwarzanych ze zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku oznaczono w próbach 30 przy uzyciu bolesnych bodzców.Badania prowadzone przy uzyciu stymulowanych termicznie bodzców bólowych. a) Badanie znieczulenia myszy metoda goracej plytki. 35 Zastosowano zmodyfikowana metode Woolfe i Mac Donald, J. Pharmaeol. Ex£- Ther., 80, 300—307 /l944/. Kontrolowany bodziec cieplny doprowadzo¬ no do lap myszy plytka aluminiowa o grubosci 3,175 mm. Pod plytka umieszczony byl reflektor 40 lampy -ogrzewajacej, emitujacy podczerwien, o mocy 250 watów. Regulator termiczny, polaczony z termistorami na powierzchni plytki, tak pro¬ gramowal cieplo lampy, ze utrzymywala ona stala temperature 57°C, kazda mysz wpuszczano do 45 szklanego cylindra (o srednicy 16,51 cm) spoczy¬ wajacego na goracej plytce i pomiar czasu roz¬ poczynano z chwila gdy lapy zwierzecia dotkne¬ ly plytki. Myszy „obserwowano po uplywie 0,5 i 2 godzin po podaniu badanego zwiazku sledzac 50 pierwsze ruchy „drgajace" jednej lub obu tyl¬ nych lap albo uplyw 10 sekund bez takich ru¬ chów. Morfina ma MPE50 = 4—5,6 mg/kg /pod¬ skórnie/. . b) Badanie znieczulenia myszy na drzenie o- 55 gona.(Badania drzenia ogona u myszy prowadzono zmodyfikowana metoda D'Amour i Smith, J. Phar¬ maeol. Exp. Ther,, 72, 74—79 /l941/, stosujac na ogon cieplo o regulowanej, wysokiej intensywno- oo sci. Kazda mysz umieszczano w odpowiednio do¬ pasowanym cylindrze metalowym, z ogonem wy¬ stajacym od strony jednego konca. Cylinder byl tak ustawiony, zeby ogon myszy spoczywal pla¬ sko ^na przykrytej lampie grzejnej. Na poczatku w badania aluminiowa oslona lampy zostaje cofnie-15 194-880 16 ta, pozwalajac zeby strumien swiatla przeszedl przez szczeline i zogniskowal sie na koncu ogo¬ na. Równoczesnie uruchamiano przyrzad doi po¬ miaru czasu. Stwierdzano utajenie naglego drze¬ nia ogona. Myszy nietraktowane reagowaly w cia- 5 gu 3—4 sekund po ekspozycji na swiatlo lampy.Koncowym momentem ochrony przed bodzcem by¬ lo 10 sekund. Kazda mysz badano 0,5 i 2 godzi¬ ny po podaniu morfiny i badanego zwiazku. Mor¬ fina ma MPE50 = 3,2—5,6 mg/kg /podskórnie/. lfl c) Postepowanie przy zanurzeniu ogona.Metoda jest modyfikacja prowadzonego w zbior¬ niku postepowania rozwinietego przez Benbasset i in., Aren. int. Pharmacodyn. 122, 434 /1959/. My- szy albinosy plci meskiej /l9—21 g/ gatunku the Charles River GD^l wazono i zaznaczano w ce¬ lach identyfikacyjnych. Normalnie, w kazdej gru¬ pie traktowanej badanym lekiem bylo 5 zwierzat, z których kazde sluzylo samo dla siebie jako kontrolne. Dla ogólnych celów badawczych,, nowe srodki poddawane badaniu podawano^ najpierw w dawce 56 mg/kg dootrzewnowo lub podskórnie, w objetosci 10 ml/kg. Przed podaniem leku oraz w czasie 0,5 i 2 godzin po podaniu leku kazde zwierze umieszczano w cylindrze. Kazdy cylinder mial otwory zapewniajace wlasciwe przewietrza¬ nie i byl zamkniety okraglym tamponem z nylo¬ nu, przez który wystawal ogon zwierzecia. Cy¬ linder ustawiony byl' w pozycji stojacej a ogon byl calkowicie zanurzony w lazni wodnej o sta¬ lej temperaturze 56°C. Koncowym momentem kaz¬ dej próby bylo energetyczne drgniecie lub szarp¬ niecie ogona sprzezone z reakcja silnika.W pewnych przypadkach, moment koncowy byl 35 mniej gwaltowny po podaniu leku. W celu zapo¬ biezenia niepozadanemu zniszczeniu tkanek, próbe przerywano i ogon zwierzecia usuwano z lazni wodnej w ciagu 10 sekund., Reakcje utajenia, czy¬ li czas uplywajacy miedzy bodzcem a reakcja, 40 rejestrowano w sekundach, z dokladnoscia do 0,5 sekundy. Badania kontrolne vehiculum i ocene standardu o znanej sile dzialania prowadzone byly równolegle z badaniami ocenianych zwiaz¬ ków. Jezeli aktywnosc badanej substancji nie po- 4g wracala do wartosci zerowych z chwila uplywu 2 godzin badania, utajone reakcje okreslano w 4. i 6 godzinie. Po.miaru koncowego dokonywano w 24 godzinie, jezeli pod koniec dnia badan ak¬ tywnosc nadal sie utrzymywala. Badania prowa- 50 dzono przy uzyciu stymulowanych chemicznie bo¬ dzców bólowych.Tlumienie dzialania fenylobenzochiononu, srodka wywolujacego spazm.Grupy po 5 myszy gatunku Carworth Farms 55 traktowano wstepnie podskórnie lub doustnie roz¬ tworem soli fizjologicznej, morfina, kodeina lub badanym zwiazkiem. Dwadziescia minut (przy po¬ dawaniu podskórnym) lub piecdziesiat minut (przy podawaniu doustnym) pózniej, kazdej . grupie 60 wstrzyknieto dootrzewnowo fenylobenzochionon, znany srodek drazniacy, wywolujacy skurcze brzu¬ cha. Myszy obserwowano w ciagu 5 minut na wystepowanie lub brak spazmu, rozpoczynajac ob¬ serwacje 5 minut po wstrzyknieciu srodka draz- 65 niacego. Okreslano MPE50 leku podanego wstep-, nie jako srodek blokujacy spazm.Badania prowadzono przy uzycia stymulowa¬ nych naciskiem bodzców bólowych.Dzialanie przy postepowaniu Haffnera zaciska¬ nia ogona.Do okreslania wplywu badanego zwiazku na napastliwy, atak wywolany bodzcem zaciskania o- gona stosowano modyikacje postepowania Haffne- r, Experimentalle Prufung "Schjmerzstillender, De7- utch Med. Wschr., 55, 731—732 /1929/. Badania prowadzono na szczurach albinosach plci meskiej /50—60 g/ gatunku the Charles River /Sprague- -Dawley/ CD. Przed podaniem leku i ponownie *M 0,5, 1, 2 i 3 godziny po podaniu u nasady ogona szczura zaciskano zacisk Johns Hopkins 6,25 cm „bulldog". Koncowym momentem kazdej próby jest zachowanie polegajace na napadzie i gryzieniu skierowanemu na bodziec urazajacy, z tym, ze okres utajenia, do chwili wystapienia na¬ padu, rejestrowano w sekundach. Zacisk usuwa¬ no po 30 sekundach, o ile napad jeszcze nie na¬ stapil, i • okres utajenia reakcji rejestrowano ja¬ ko 30 sekund. Morf.ina jest aktywna w dawce 17,8 mg/kg /dootrzewnowo/. Badanie prowadzone przy uzyciu stymulowanych elektrycznie bodzców bólowych.Badanie „wzdraganie — skok" Do okreslenia progu bólu stosowano modyfika¬ cje postepowania zwanego badaniem „wzdraga¬ nie — skok" wedlug Tenen, Psychopharmacologia, 12, 278—285 /196S/. Badania prowadzono na szezu^ rach albinosach plci meskiej /l75—200 g/ gatun¬ ku the Charles River /sprague-Dawley/ CD. Przed podaniem leku lapy kazdego zwierzecia zanurza¬ no w 20)0/o roztworze glicerol/roztwór soli. Zwie¬ rzeta umieszczano nastepnie w komorze i wy¬ stawiano na serie wstrzasów od strony lap, któ* rych natezenie roslo w odstepach 30-sekundowych.Natezenia te wynosily 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,05,. 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72 i 3,04 mA. Zacho¬ wanie kazdego zwierzecia stopniowano wedlug wystapienia a/ wzdragania b/ pisku i c/ skoku lub ruchu szybkiego cofania sie w momencie wstrzasu. Na pojedyncza serie wstrzasów o na¬ rastajacym natezeniu wystawiano kazdego szczu¬ ra bezposrednio przed oraz po uplywie 0,5, 2, 4 i 24 godzin po podaniu leku.Wyniki opisanych badan rejestrowano jako pro¬ cent maksymalnego mozliwego dzialania i okre¬ slano skrótowo jako °/o MPE. Wartosci °/« MPE kazdej grupy porównywano statystycznie z % MPE standardu i wartosciami uzyskanymi dla badan kontrolnych, czyli przed podaniem leku. Wartosc w/» MPE obliczano nastepujaco: czas badania — czas kontroli %.MPE=* — X 100 skrócenie czasu — czas kontroli Zwiazki o wzorze 1 stosowane jako srodki prze¬ ciwbólowe do podawania doustnego albo droga pozajelitowa zestawiane sa korzystnie w postaci komipozycji. Kompozycje takie zawieraja nosniki farmaceutyczny dobrany w zaleznosci od zamie-134 880 17 18 rzone-j drogi podawania i zasad postepowania lecz¬ niczego. Przykladowo, kompozycje moga miec po¬ stac tabletek, pigulek, proszków lub granulek za¬ wierajacych takie rozczynniki jak skrobia, cukier mleczny, pewne typy glin etc. Kompozycje mozna podawac w kapsulkach z domieszka takich sa¬ mych lub równorzednych rozczynników. Kompo¬ zycje do podawania doustnego moga miec postac zawiesin, roztworów, emulsji, syropów lub eli¬ ksirów, które moga zawierac srodki zapachowe i barwiace., Dla wiekszosci zastosowan, do poda¬ wania doustnego preparatów farmaceutycznych za¬ wierajacych jako substancje lecznicza zwiazki o- trzymane sposobem wedlug wynalazku odpowied¬ nie sa tabletki lub kapsulki zawierajace od okolo 0,01 do okolo 100 mg substancji czynnej.Dawke leku, najbardziej odpowiednia dla in¬ dywidualnego pacjenta, ustala lekarz biorac pod uwage wiek, wage i reakcje chorego, jak rów¬ niez droge podawania leku. Jednak na ogól, po¬ czatkowa dawka przeciwbólowa podawana doro¬ slemu moze zawierac sie w zakresie od okolo 0,1 do okolo 750 mg dziennie, w dawce pojedyn¬ czej lub podzielonej. W wielu przypadkach prze¬ kraczanie dziennej dawki 100 mg nie jest po¬ trzebne. Odpowiednie dawki doustne zawarte sa w zakresie od okolo 1,0 do okolo 300 mg/dzien, a dawki korzystne zawarte sa w zakresie od oko¬ lo 1,0 do okolo 50 mg/dzien. Odpowiednia dawka pozajelitowa wynosi od okool 0,1 do okolo 100 mg/dzien a dawka korzystna wynosi od okolo 0,1 do 20 mg/dzien.Dawka dzienna leku moze byc podawana jed¬ norazowo lub w kilku porcjach, jak wspomnia¬ no poprzednio, które daja lacznie dawke dzien¬ na, skuteczna w okreslonym zakresie uzytecz¬ nosci. 15 20 25 30 35 Kompozycje farmaceutyczne zawierajace jako substancje czynna zwiazki o wzorze 1 moga byc przygotowywane w postaci preparatów stalych lub cieklych do podawania doustnego lub pozajeli¬ towego. Kapsulki zawierajace jako substancje czynna zwiazek o wzorze 1 wytwarza sie przez zmieszanie 1 czesci7 wagowej substancji czynnej z 9 czesciami wagowymi takiego rozpuszczalnika jak skrobia lub cukier mleczny a nastepnie przez umieszczenie tej mieszaniny w zamykanych kap¬ sulkach zelatynowych, zeby kazda kapsulka za¬ wierala 100 czesci mieszaniny. Tabletki zawiera¬ jace substancje czynna o wzorze 1 wytwarza sie przez zestawienie odpowiednich mieszanin leku i standardowych skladników uzywanych do przy¬ gotowywania tabletek, takich jak skrobia, srodki wiazace i sklejajace, w taki sposób, zeby kazda tabelka zawierala od 0^10 do 100 mg substancji czynnej.Zawiesiny i roztwory zawierajace zwiazek o wzorze 1, zwlaszcza taki, w którym Rj we wzorze oznacza grupe hydroksylowa, sa czesto przygo¬ towywane bezposrednio przed uzyciem, w celu u- nikniecia klopotów z zachowaniem trwalosci za¬ wiesin lub roztworów, na przyklad wytracania sie substancji czynnej podczas przechowywania. Kom¬ pozycje odpowiednie do takich celów sa zwykle preparatami stalymi, które rozciencza sie w celu wstrzykniecia.Stosujac opisane poprzednio postepowanie ba¬ dano aktywnosc przeciwbólowa grupy zwiazków o wzorze 5.W tablicach zastosowano nastepujace skróty me¬ tod stosowanych w badaniach: PBO = fenyloben- zochinon, srodek wywolujacy spazm, RTC = zacisk ogona szczura.Tablica 2 Aktywnosc przeciwbólowa — MPE50, mg/kg Droga podawania — podskórnie A -O —H AH —H —H —H/c/ —H —H —H/a/ —H/*/ B i_ AOH —H AOH AOH AOH AOH AOH AOH AOH Zwiazek o R2 H H H —H AH —H AH -O- —H —H wzorze 5 R3 H H H AOH —H .ACH2OH —CH2OH ACH2OH ACH2OH PBO 3,19 1,46 1,24 0,55 3,22 0,054 2,81 1,44 0,018 1,58 • RTC — 13,4 — 2,3 6,9 0,22 6,8 5,6 * 0,06 10 M Czysty enauicjomer A ¦M Czysty enancjomer B N Aktywnosc przeciwbólowa przy podawaniu doustnym: PBO =¦ 0,25, RTC = 0,7 mg/kg.19 134 880 20 Wlasciwosci zwiazków o wzorze 1 polegajace na • dzialaniu przeciwwyiriiotnym okreslano u nie- uspionych, nieunieruchomionych kotów wedlug postepowania opisanego w Proc. Soc. Exptl. Biol. and Med., 160, 437—440 /1979/.Zwiazki o wzorze 1 sa substancjami o dziala¬ niu przeciwwymiotnym przy podaniu doustnym lub pozajelitowym, pnzy czym podaje sie je ko¬ rzystnie w postaci kompozycji. Kompozycje ta¬ kie zawieraja nosnik farmaceutyczny dobrany w zaleznosci od zamierzonej drogi podawania i za¬ sad postepowania leczniczego. Na przyklad, kom¬ pozycje moga miec postac tabletek, pigulek, pro¬ szków lub granulek zawierajacych takie rozczyn- niki jak skrobia, cukier mleczny, pewne rodzaje glin etc. Kompozycje mozna podawac w kapsul¬ kach z domieszka takich samych lub równorzed¬ nych rozczynników. Kompozycje do podawania do¬ ustnego moga miec postac zawiesin, dyspersji, roz¬ tworów, emulsji, syropów i eliksirów, które mo¬ ga zawierac srodki zapachowe i barwiace. Dla wiekszosci zastosowan do podawania doustnego preparatów farmaceutycznych zawierajacych jako substancje lecznicza zwiazki o wzorze 1 odpo¬ wiednie sa tabletki zawierajace od okolo 0,01 do okolo 100 mg substancji czynnej.Dawke leku, najbardziej odpowiednia dla in¬ dywidualnego pacjenta, ustala lekarz biorac pod uwage wiek, wage i reakcje chorego, jak rów¬ niez droge podawania leku. Jednak na ogól po¬ czatkowa dawka przeciwwymiotna leku odpowia¬ da ilosci skutecznie zapobiegajacej mdlosciom. Da¬ wka taka dla doroslych moze^zawierac sie w za¬ kresie od 0,01 do 500 mg dziennie w dawce po¬ jedynczej lub podzielonej. W wielu przypadkach nie ma potrzeby przekraczania 100 mg dziennie.Odpowiednie dawki doustne zawarte sa w za¬ kresie od okolo 0,01 do okolo 300 mg/dzien, a dawki korzystne zawarte sa w zakresie od okolo 0,10 do okolo 50 mg/dzien. Odpowiednia dawka pozajelitowa wynosi od okolo 0,01 do 100 mg/dzien, a dawka korzystna wynosi od okolo 0,01 do okolo 20 mg/dzien.Uzytecznosc zwiazków o wzorze 1 jako substan^ cji czynnych kompozycji przeciw biegunkom o- kreslano zmodyfikowana metoda Neimegeersa i in., Modern Pharmacology-Toxicology, Willem van Bever and Harbans Lal, Eds., 7, 68—73 /1976/. Na ogól poziomy dawkowania i drogi podawania zwiazków jako substancji przeciwdzialajacych bie¬ gunkom je'st podobne jak w przypadku stosowa¬ nia ich jako lelków przeciwbólowych.Kompozycje farmaceutyczne zawierajace jako substancje czynne zwiazki o wzorze 1 moga byc przygotowywane w postaci preparatów stalych lub cieklych do podawania doustnego lub pozajeli¬ towego. Kapsulki zawierajace zwiazki o wzorze 1 lub o wzorze V wytwarza sie przez zmieszanie 1 czesci wagowej leku z 9 czesciami wagowymi takiego-rozczymnika jak skrobia lub cukier mlecz¬ ny, a nastepnie przez umieszczenie tej mieszaniny na zamykanych kapsulkach zelatynowych, w ta¬ ki sposób, zeby kazda kapsulka zawierala 100 czesci mieszaniny. Tabletki zawierajace substan¬ cje czynna wytwarza sie przez zestawienie odpo¬ wiednich mieszanin leku i standardowych sklad- - ników uzywanych do przygotowywania tabletek, takich jak skrobia, srodki wiazace i sklejajace, w taki sposób, zeby kazda tabletka zawierala od 5 0,01 do 100 mg substancji czynnej.Poza omówionymi zastosowaniami zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja równiez, aktywnosc jako substancje uspokajajace, przeciwdzialajace drgawkom, moczopedne i jako io substancje lagodzace niepokój lub lek., Nastepujacy przyklad ilustruje sposób wedlug wynalazku.Przyklad. Wytwarzanie ketalu 6-etylenowe- go transT4a,5,8,8a-czterowodoronaftaleno-2/lH/, 6/ 15 /7H/-dionu. a/ Wytwarzanie ketalu 6-jednoetylenowego 3- -alfa-fenyloitiodziesieciowodoronaftalenodionu-2,6.Do roztworu 3,08 ml 722 moli/ dwuizopropylo- aminy w 22 litrach czterowodorofuranu o tempe- 20 raturze —78°C dodano 8,4 ml /21 mmoli/ 2,5 M roztworu n-butylolitu w heksanie. Otrzymany roz¬ twór mieszano w ciagu 30 minut w temperatu¬ rze—78°C. Powoli dodawano roztwór 2,10- g /10 mmoli/ ketalu jednoetylenowego dziesieciowodoro- 25 naftalenodionu-2,5 w 5 ml czterowodorofuranu i otrzymany roztwór mieszano w ciagu 30 minut w temperaturze —78°C i w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej. Roztwór.reakcyjny ochlo- - dzono do temperatury 0°C i szybko dodano 4,79 g 30 /22 mole/ dwusiarczku dwufenylu. Reagujacy roz¬ twór ogrzano do temperatury pokojowej, miesza¬ no w ciagu 1 godziny ar nastepnie . zahartowano dodatkiem 250 ml eteru — 250 ml nasyconego roztworu chlorku sodu. Wyciag organiczny suszo-' 35 no siarczanem magnezu i odparowano do postaci oleju. Surowy olej oczyszczano na kolumnie chro¬ matograficznej ze 100 g zelu krzemionkowego e- luowanego 50°/a mieszanina eter-heksan, otrzymu¬ jac 947 mg /krystalizowanego z eteru dwuizopro- 40 pylowego/ /30°/«/' izomeru 3-alfa tytulowego zwiaz¬ ku, o temperaturze topnienia 127—130°C /z eteru dwuizopropylowego/.Magnetyczny rezonans protonowy PMR /CDCI3/: 0,95—2,4 /m/, 2,95 /m, aksialny metin 1,3 do aksial- 45 nej siarki/, 3,70 /m, alfa metin do siarki/, 4,00 ' /s, etylenowa grupa ketalowa/ i 7,30 /m, PhH/.Jon masowy /m/c/: 318 /M+/, 209, 181, 125, 109, 99 i 86.Widmo w podczerwieni IR /CHC1$/: 1706, 1600 50 i 1582 cm-1. b/ Wytwarzanie ketalu 6-jednoetylenowego 3- -aifa-fenylosulfonylo-diziesieciowodoronaftalenodio- nu-2,6.Do roztworu 912 mg /2,87 mmola/ ketalu 6-jed- 55 noetylenowego " 3-alfa-fenylotiodziesieciowodorona- ftalenodionu-2,6 w 50 ml dwuchlorometanu o tem¬ peraturze 0°C dodano powoli roztwór 494 mg /2,87 '.mmola/ kwasu m-chloronadtlenobenzoeizowe- go w 20 ml dwuchlorometanu. Calosc mieszano 60 w ciagu 2 godzin w temperaturze 0°—20°C a na¬ stepnie dodano do mieszaniny 250 ml eteru — 250 ml IOP/01 siarczku sodu. Wyciag organiczny przemyto dwukrotnie 250 ml porcjami nasycone¬ go roztworu wodoroweglanu sodu, suszono siar- 65 czanem magnezu i odparowano do postaci oleju.21 134 880 Surowy olej oczyszczono na kolumnie chromato¬ graficznej z 1900 g zelu krzemionkowego eterem, otrzymujac 850 mg /87l°/o-/ tytulowego zwiazku w postaci oleistej mieszaniny diastereoizomerów.Magnetyczny rezonans protonowy PMR /CDCI3/: 0,9—2,8 /m/, 3,46 /m, alfa-metin do siarki/, 3,92 i 4,00 /m, etylenowa grupa ketalu/ i 7,55 /m, PhH/.Do zawiesiny 21,9 g /0,547 mola/ wodorku po¬ tasu w 200 ml dwuimetoksyetanu o temperaturze 0°C dodano 43,2 g /0,277 mola/ fenylosulfinianu metylu. Do otrzymanej mieszaniny dodano krop¬ lami w ciagu 30 minut roztwór 49,6 g /0,236 mola/ ketalu jednoetylenowego dziesieciowodoronaftaleno- dionu-2,6 w 150 ml dwumetoksyetanu. Calosc mie¬ szano w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°C a nastepnie zahartowano przez szybkie dodanie 9 ml /0,5 mola/ wody. Zahartowana mieszanine reakcyjna dodano do mieszaniny 150 ml eteru — 150 ml dwuchlorometanu — 125 ml 6 N roztworu HC1 — 375 ml nasyconego roztworu chlorku so¬ du. Warstwe wodna ekstrahowano dalsza porcja 150 ml dwuchlorometanu. Polaczono wyciagi or¬ ganiczne suszono siarczanem magnezu i odparo¬ wano do postaci pólstalej. W razie potrzeby, pro¬ dukt moze byc oczyszczony metoda chromatogra¬ fii kolumnowej w opisany wyzej sposób. Jednak otrzymany 'produkt mozna uzywac bez oczyszcza¬ nia w nastepnym etapie cl. cl Wytwarzanie ketalu 6-etylenowego trans-4a,5, 8,8a-czterowodoronaftaleno-2/lH/,6/7Hy-dionu.Surowy produkt otrzymany alternatywna meto¬ da opisana w czesci b/ mieszano z 26,8 g /0,268 mola/ weglanu wapnia w 1 litrze toluenu i o- grzewano w ciagu 30 minut w temperaturze 110°C.Mieszanine reakcyjna ochlodzono, odsaczono przez siarczan magnezu i przesacz odparowano w wy- 8 parce obrotowej otrzymujac olej, który oczyszczo^ no na kolumnie chromatograficznej z 500 g zelu krzemionkowego eluowanego mieszanina 39!% eter- -heksan, otrzymujac 40 g /8lW tytulowego zwiaz¬ ku o temperaturze topnienia 58—59°C /z eteru 10 dwuizopropylowego/. Widmo w podczerwieni IR /CHCI3/: -1681, 1658 /krawedz/ i 1613 cm-1.Magnetyczny rezonans protonowy PMR /l00 MHz, /CDCI3/: 1,32—2,62 /m/, 4,00 /s, etylenowa grupa ketalu/, 5,97 /dd, J = 10 i 3Hz, olefina/ i 6,71 15 /dd, J = 10 i 2Hz, olefina/.Jon masowy HRMS /m/e/: 208.1099 /M+/; 180, 179, 172, 170, 153 i 99 /100'°/a/.Analiza: Obliczono dla C12H16O3: 20 Znaleziono: C 69,21 H 7,74 C 69,11 H 7,49.Zastrzezenie patentowe 25 Sposób wytwarzania nowych pochodnych ketali naftalenodionów-2,6 o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym R"2 i R'Y razem oznaczaja grupe alkileno- dwuoksy o 2—4 atomach wegla, znamienny tym, 30 ze zwiazek o wzorze 3, w którym wszystkie pod¬ stawniki maja wyzej podane znaczenie traktuje sie weglanem wapnia w rozpuszczalniku obojet¬ nym dla przebiegu reakcji.134 880 \ B A B Z-W r; r- ° ° ^2 ' V3 Wzór 2 Br or; o z-w Wzór U Wzór 6 OH n R; * CICHJrOHa ^3 l\2 Wzór 5 <°-x Wzor7 0 o-o Wzór 2a K .oh 9Prt ^z-w O Wzór 1c K XDH Wzór 1e WzóMh OC^H, w Wzór 1 a (0^= benzyl) 0 ^Z-W 0 Wzórlb Hv0H . #•1 H OH Wzór Id H„X)H H* CH3Wzór1f HwOH Schemat h-^hoh Wzór Ig DN-3, zam. 571/87 Cena 130 zl PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 25 Sposób wytwarzania nowych pochodnych ketali naftalenodionów-2,6 o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym R"2 i R'Y razem oznaczaja grupe alkileno- dwuoksy o 2—4 atomach wegla, znamienny tym, 30 ze zwiazek o wzorze 3, w którym wszystkie pod¬ stawniki maja wyzej podane znaczenie traktuje sie weglanem wapnia w rozpuszczalniku obojet¬ nym dla przebiegu reakcji.134 880 \ B A B Z-W r; r- ° ° ^2 ' V3 Wzór 2 Br or; o z-w Wzór U Wzór 6 OH n R; * CICHJrOHa ^3 l\2 Wzór 5 <°-x Wzor7 0 o-o Wzór 2a K .oh 9Prt ^z-w O Wzór 1c K XDH Wzór 1e WzóMh OC^H, w Wzór 1 a (0^= benzyl) 0 ^Z-W 0 Wzórlb Hv0H . #•1 H OH Wzór Id H„X)H H* CH3Wzór1f HwOH Schemat h-^hoh Wzór Ig DN-3, zam. 571/87 Cena 130 zl PL PL
PL1981237443A 1980-09-19 1981-09-19 Method of obtaining novel derivatives of ketals of naphtalenodiones-2,6 PL134880B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/189,402 US4285867A (en) 1980-09-19 1980-09-19 Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL237443A1 PL237443A1 (en) 1983-02-14
PL134880B1 true PL134880B1 (en) 1985-09-30

Family

ID=22697189

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1981242509A PL133727B1 (en) 1980-09-19 1981-09-19 Process for preparing novel 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydro-4-beta-/4-(1,2-dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl/-6-alfa-hydroxymethylnaphtalene-2-beta-ol
PL1981237443A PL134880B1 (en) 1980-09-19 1981-09-19 Method of obtaining novel derivatives of ketals of naphtalenodiones-2,6
PL1981237442A PL138052B1 (en) 1980-09-19 1981-09-19 Method of obtaining novel 4-/2-hydroxy-4-/substituted/phenyl/naphtene-/1h/-ones-2 and their derivatives
PL1981237441A PL131787B1 (en) 1980-09-19 1981-09-19 Process for preparing novel derivatives of ketals of naphtalenodi-2,6-ones
PL1981233104A PL135169B1 (en) 1980-09-19 1981-09-19 Method of obtaining novel 4-/2-hydroxy-4-/substituted/phenyl/naphtalen-1h-oles-2-and their derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1981242509A PL133727B1 (en) 1980-09-19 1981-09-19 Process for preparing novel 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydro-4-beta-/4-(1,2-dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl/-6-alfa-hydroxymethylnaphtalene-2-beta-ol

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1981237442A PL138052B1 (en) 1980-09-19 1981-09-19 Method of obtaining novel 4-/2-hydroxy-4-/substituted/phenyl/naphtene-/1h/-ones-2 and their derivatives
PL1981237441A PL131787B1 (en) 1980-09-19 1981-09-19 Process for preparing novel derivatives of ketals of naphtalenodi-2,6-ones
PL1981233104A PL135169B1 (en) 1980-09-19 1981-09-19 Method of obtaining novel 4-/2-hydroxy-4-/substituted/phenyl/naphtalen-1h-oles-2-and their derivatives

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4285867A (pl)
EP (1) EP0049953B1 (pl)
JP (1) JPS57112344A (pl)
KR (1) KR850001337B1 (pl)
AR (1) AR228617A1 (pl)
AT (1) ATE7487T1 (pl)
AU (1) AU526673B2 (pl)
CA (2) CA1166639A (pl)
CS (4) CS221990B2 (pl)
DD (2) DD209434A5 (pl)
DE (1) DE3163651D1 (pl)
DK (1) DK415281A (pl)
ES (2) ES505625A0 (pl)
FI (1) FI75143C (pl)
GR (1) GR75346B (pl)
HU (1) HU191337B (pl)
IE (1) IE51630B1 (pl)
IL (1) IL63869A (pl)
IN (1) IN157167B (pl)
NO (2) NO813186L (pl)
NZ (2) NZ198390A (pl)
PH (1) PH17616A (pl)
PL (5) PL133727B1 (pl)
PT (1) PT73700B (pl)
SU (2) SU1217248A3 (pl)
YU (2) YU225981A (pl)
ZA (1) ZA816489B (pl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4593131A (en) * 1980-09-19 1986-06-03 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4360700A (en) * 1981-11-02 1982-11-23 Pfizer Inc. Intermediates for making 1-(3-benzyloxyphenyl)-1,1-dimethylheptane
JP4639414B2 (ja) * 1998-12-25 2011-02-23 Ｄｉｃ株式会社 デカヒドロナフタレン誘導体及びその製造方法
CN107915633A (zh) * 2017-12-06 2018-04-17 安徽绩溪县徽煌化工有限公司 一种间苄氧基苯甲酸甲酯的制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB464328A (en) * 1935-10-09 1937-04-09 Henkel & Cie Gmbh Improvements in or relating to the manufacture of hydroarylated aromatic hydroxy compounds and derivatives thereof
US2993056A (en) * 1956-08-31 1961-07-18 Istituto Sieroterapico Italian Production of the 1-6-lactone of 6-hydroxy-8-acetoxy-octanoic acid
US2886589A (en) * 1957-08-05 1959-05-12 Merck & Co Inc 8-methyl-5-oxyphenyl hexahydroindan compounds
US3862986A (en) * 1966-07-01 1975-01-28 Hoffmann La Roche 1-Hydroxymethyl-amino-2-alkyl-or allyl-2-(3{40 -methoxy-phenyl)-chclohexanes
US3378589A (en) * 1967-05-01 1968-04-16 American Cyanamid Co Process of preparing the ring b carbon analog of griseofulvin
US3576887A (en) * 1967-05-01 1971-04-27 American Home Prod Process for the preparation of oxaphenanthrenes and intermediates therefor
US3974157A (en) * 1974-03-04 1976-08-10 Pennwalt Corporation 1-(Amino-alkyl)-2-aryl-cyclohexane alcohols and esters
HU181937B (en) 1977-09-13 1983-11-28 Pfizer Process for preparing 3-/2-hydroxy-4-substituted phenyl/-cycloalkanone and -cycloalkanol derivatives
US4283569A (en) 1977-09-13 1981-08-11 Pfizer Inc. Hydroxyalkyl and oxoalkyl substituted phenols as analgesics and sedatives
SE431085B (sv) * 1977-09-13 1984-01-16 Pfizer 3-(2-hydroxi-4-(substituerade)fenyl)cykloalkanoner och -cykloalkanoder och vissa derivat derav till anvendning for farmakologiska och medicinska endamal
US4188495A (en) * 1977-11-14 1980-02-12 Pfizer Inc. 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrenes and intermediates therefor

Also Published As

Publication number Publication date
PL237443A1 (en) 1983-02-14
AU7547481A (en) 1982-06-10
SU1217248A3 (ru) 1986-03-07
PL131787B1 (en) 1985-01-31
PH17616A (en) 1984-10-05
NZ198390A (en) 1984-12-14
HU191337B (en) 1987-02-27
CA1171416A (en) 1984-07-24
IE51630B1 (en) 1987-01-21
ES8306087A1 (es) 1983-05-01
JPS6158456B2 (pl) 1986-12-11
NO823160L (no) 1982-03-22
PL138052B1 (en) 1986-08-30
EP0049953A2 (en) 1982-04-21
KR850001337B1 (ko) 1985-09-19
CA1166639A (en) 1984-05-01
KR830007592A (ko) 1983-11-04
IL63869A0 (en) 1981-12-31
CS221991B2 (en) 1983-04-29
DD206986A5 (de) 1984-02-15
PL135169B1 (en) 1985-10-31
PL233104A1 (pl) 1982-11-08
IN157167B (pl) 1986-02-01
US4285867A (en) 1981-08-25
IE812185L (en) 1982-03-19
SU1217249A3 (ru) 1986-03-07
YU149283A (en) 1983-12-31
FI75143B (fi) 1988-01-29
ES8301872A1 (es) 1982-12-16
FI75143C (fi) 1988-05-09
YU225981A (en) 1984-02-29
CS221990B2 (en) 1983-04-29
NZ206872A (en) 1984-12-14
IL63869A (en) 1985-03-31
PL237441A1 (en) 1983-02-14
ES505625A0 (es) 1982-12-16
DK415281A (da) 1982-03-20
JPS57112344A (en) 1982-07-13
CS221988B2 (en) 1983-04-29
ES514376A0 (es) 1983-05-01
PL237442A1 (en) 1983-02-14
DE3163651D1 (en) 1984-06-20
EP0049953A3 (en) 1982-12-08
FI812927L (fi) 1982-03-20
PT73700B (en) 1983-10-19
NO813186L (no) 1982-03-22
AU526673B2 (en) 1983-01-27
AR228617A1 (es) 1983-03-30
CS221989B2 (en) 1983-04-29
ZA816489B (en) 1982-09-29
PL133727B1 (en) 1985-06-29
EP0049953B1 (en) 1984-05-16
ATE7487T1 (de) 1984-06-15
GR75346B (pl) 1984-07-13
PT73700A (en) 1981-10-01
DD209434A5 (de) 1984-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS5943957B2 (ja) 新規なジベンゾピラン類
JPS6125714B2 (pl)
NZ228614A (en) Furo (3,4-c) pyridine enantiomers; preparation by stereospecific process and therapeutic compositions
IE50885B1 (en) 1-phenyl-2-cyclohexene-1-alkylamine derivatives,a process for their preparation and medicaments containing them
PL134880B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of ketals of naphtalenodiones-2,6
JPS5930692B2 (ja) 新規なシクロアルカノン化合物
Yamato et al. Synthesis and structure-activity relationship of spiro [isochromanpiperidine] analogs for inhibition of histamine release. 1
DD211559A5 (de) Verfahren zur herstellung bicyclischer, benzokondensierter verbindungen
US3408396A (en) alpha-cyclohexyl-3, 4-disubstituted-phenyl acetamides
US4163853A (en) 1-(P-phenoxy)benzyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinolines
JPS59176255A (ja) ２−〔２−ヒドロキシ−４−（置換）フエニル〕ピペリジン化合物
DE69320911T2 (de) Chinuclidine derivate als squalen synthase inhibitore
US4252824A (en) Amino-ethanol derivatives
US3403159A (en) Phenylcyclohexylacetonitrile derivatives
KR860000299B1 (ko) 2-히드록시-4-(치환)페닐시클로알칸류와 그 유도체 및 중간체의 제조 방법
US4376779A (en) N-(Substituted)-2-aza-2&#39;-hydroxy-5,6-benzotricyclo[6.3.01,8.04,11 ] undecane centrally-acting analgesics
US4933475A (en) Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4486609A (en) Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4835192A (en) Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
USRE30452E (en) 3-Phenoxymorphinans and derivatives thereof
US4739079A (en) Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4593131A (en) Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US5240935A (en) Substituted 2-azabicyclo[2.2.2]octane derivatives and compositions and method of use thereof
US3896234A (en) Pharmaceutical composition and method employing phenylvulpinic acid derivatives
US4331602A (en) Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted]phenyl)naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor