PL135169B1 - Method of obtaining novel 4-/2-hydroxy-4-/substituted/phenyl/naphtalen-1h-oles-2-and their derivatives - Google Patents

Method of obtaining novel 4-/2-hydroxy-4-/substituted/phenyl/naphtalen-1h-oles-2-and their derivatives Download PDF

Info

Publication number
PL135169B1
PL135169B1 PL1981233104A PL23310481A PL135169B1 PL 135169 B1 PL135169 B1 PL 135169B1 PL 1981233104 A PL1981233104 A PL 1981233104A PL 23310481 A PL23310481 A PL 23310481A PL 135169 B1 PL135169 B1 PL 135169B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
alpha
beta
compound
Prior art date
Application number
PL1981233104A
Other languages
English (en)
Other versions
PL233104A1 (pl
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL233104A1 publication Critical patent/PL233104A1/xx
Publication of PL135169B1 publication Critical patent/PL135169B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/42—Halogenated derivatives containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/18—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/196—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/69—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/38—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa¬ rzania nowych 4-[2-hydroksy-4-(podstawionych) fenylo]naftaleno-lH-oli-2 i ich pochodnych o o- gólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe hydroksylowa, Ri oznacza atom wodoru lub gru¬ pe benzylowa, R2 oznacza atom wodoru, Rs ozna¬ cza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, albo R2 i R3 razem tworza grupe keto lub grupe alki- lenodwuoksy o 2—4 atomach wegla, W oznacza atom wodoru a Z oznacza grupe alkilenowa o 1—13 atomach wegla, przydatnych jako zwiazki dzialajace na centralny uklad nerwowy (CNS), zwlaszcza jako srodki przeciwbólowe, przeciwwy- miotne i przeciwbiegunkowe, pozbawione dziala¬ nia narkotycznego.Pomimo dostepnosci wielu srodków przeciw¬ bólowych, prowadzone sa na duza skale badania nad wynalezieniem nowych srodków o ulepszo¬ nym dzialaniu, przydatnych do zwalczania w sze¬ rokim zakresie bólu, i których stosowaniu towa¬ rzysza minimalne efekty uboczne. Najbardziej zna¬ ny taki srodek, aspiryna, nie ma praktycznego znaczenia do zwalczania silniejszego bólu i wia¬ domo, ze wywoluje rózne niepozadane dzialania uboczne. Inne srodki przeciwbólowe, takie jak meperydyna, kodeina i morfina stwarzaja zagro¬ zenie powstania nalogu. Dlatego oczywiste jest istnienie zapotrzebowania na ulepszone i silne srodki przeciwbólowe.Zwiazki o dzialaniu przeciwbólowym, trankwili- zujacym i uspakajajacym, przedwiekowym i/lub przeciwdrgawkowym, moczopednym i przeciwbie-^ gunkowym opisano w belgijskich opisach paten¬ towych nr 870 404 i 870 402, W opisie nr 870 404 5 opisano (2-hydroksy-4-) podstawione (fenylo-cyk- loalkanony i cykloalkanole a w opisie nr 870 402 pewne 2-(acylopodstawione) fenole, takie jak 2- -(hydroksyalkilo)-4-(podstawone) fenole i 2-(keto- alkilo)-4-(podstawione) fenole. 10 w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 576 887 opisano szereg l-[l'-hydro- ksy(alkilo-2-) o-hydroksyfenylo] cykloheksanów, które wykazuja dzialanie depresyjne na central¬ ny uklad nerwowy (CNS). l5 W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych A- meryki nr 3 974157 opisano 2-fenylocykloheJcsano- ny, które moga byc podstawione w pierscieniu fenylowym jedna lub dwoma grupami alkilowy¬ mi, hydroksylowymi lub alkoksylowymi, sluzace 20 jako produkty posrednie do wytwarzania l-(ami- noalkilo)-2-fenylocykloheksanoli, przydatnych jako srodki przeciwbólowe, do znieczulania miejscowe¬ go i jako srodki przeciw arytmii.W Chemical Abstracts, 85, 176952f (1976) opi- 25 sano szereg 3-fenylo- i 3-fenyloalkilocykloheksa- nonów jako produktów posrednich do wytwarza¬ nia 2-aminometylo-3-fenylo (lub fenyloalkilo) cy- kloheksanonów, wykazujacych dzialanie przeciw¬ bólowe, uspokajajace, antydepresyjne i przeciw-, 30 drgawkowe. 135 1693 135 169 4 Nowe zwiazki o wzorze 1 wytwarzane sposobem wedlug wynalazku skutecznie dzialaja na CNS, zwlaszcza jako srodki znieczulajace u ssaków, wlacznie z ludzmi.Zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe hydroksylowa, zawierajace centra asymetryczne w pozycjach 2, 4, 4a oraz 2a i 6' moga oczywiscie zawierac dodatkowe centra asymetryczne w pod¬ stawniku -Z-W- w pierscieniu woryzowana jest zaleznosc cis- pomiedzy podstaw¬ nikami w pozycjach 2- i 4-dwucyklicznej reszty, a zaleznosc trans-pomiedzy atomami wodoru w pozycjach 4a-. i 8a- i porriedzy atomami wodoru w pozycjach 4- i 4a- ze wzgledu na ich jakosciowo wieksza aktywnosc biologiczna. 6-podstawione zwiazki o wzorze 1 wykazuja silna aktywnosc biologiczna niezaleznie od tego, czy stereochemia w tej pozycji jest osiowa czy ekwatorialna.Produkty posrednie przydatne do wytwarzania zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku maja wzory 3, 4 i 5, w których Re oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupa o wzorze 9 oznacza grupe -0-lub grupe ó wzorze 10 a R2 i Rs maja poprzednio podane znaczenie.Nalezy zaznaczyc; ze wiazki o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym Ri oznacza grupe benzylowa, nie maja dzialania farmakologicznego wymienionego poprzednio, lecz sa przydatne jako zwiazki po¬ srednie do wytwarzania zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru.Dla wygody powyzsze wzory przedstawiaja zwiazki racemiczne. Zwiazki o ogólnych wzorach 1—4 obejmuja jednak modyfikacje racemiczne zwiazków, mieszaniny diastereoizometrów i ich czyste enancjomery i diastereoizomery. Przydat¬ nosc mieszanin racemicznych, mieszanin diastereo- izomerów jak równiez czystych enancjomerów i diastereoizomerów okresla sie jak opisano dalej metoda oceny biologicznej.Korzystnymi zwiazkami ze wzgledu na ich wieksza aktywnosc biologiczna w porównaniu z innymi zwiazkami sa te zwiazki o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, Ri oznacza atom wodoru, Rs oznacza atom wodoru a Z i W maja wyzej podane znaczenie.Korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa te z nich, w których Ri i R2 oznaczaja atomy wodoru, Z oznacza grupe ,—C(CHs)2(CH2)6 a W oznacza a- tom wodoru.Szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze 1 przedstawione ogólnym wzorem 1', w którym Ri Ri, Rs, Z i W maja wyzej podane znaczenie dla zwiazków korzystnych. Ponadto korzystnymi zwiaz¬ kami posrednimi o wzorach 3, 4 i 5 sa te zwiazki które sluza jako zwiazki posrednie do wytwarza¬ nia korzystnych zwiazków o wzorze 1.Sposobem wedlug wynalazku nowe 4-[2-hydro- ksy-4- (podstawione) fenylo] naftaleno-(lH)-ole-2 i ich pochodne o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie podstawniki maja wyzej podane znacze¬ nie wytwarza sie, redukujac zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Ri, Z i W maja wyzej po¬ dane znaczenie, a Rt i Ri razem tworza grupe keto lub grupe alkielenodwuoksy o 2—4 atomach wegla, i ewentualnie w otrzymanym zwiazku o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe benzylowa zastepuje sie te grupe atomem wodoru; ewentu¬ alnie deketalizuje sie otrzymany zwiazek o wzo- l rze 1, w którym Rs i Rs razem tworza grupe alkilenodwuoksy o 2—4 atomach wegla, do grupy keto i ewentualnie redukuje sie otrzymany keto- zwiazek.Zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 2 wy¬ li twarza sie poddajac reakcji Grignarda odpowiedni 2-bromo-5-(Z-W- podstawiony) fenol, którego gru¬ pa wodorotlenowa jest chroniona, z szesciowodo- ronaftaleno-(lH)-onem-2 o ogólnym wzorze 4, w którym albo R2 i R« oznaczaja atomy wodoru, 15 albo Ri i Rt razem tworza grupe o wzorze 11.Ta reakcja jest stereoselektywna i jest zilustro¬ wana na schemacie 1, przedstawiajacym reakcje, prowadzaca do przeksztalcenia zwiazku o wzorze 4a (zwiazek o wzorze 4, w którym R2 i Rs tworza 20 razem grupe etylenodwuoksy) w zwiazek o wzorze la. Wytwarzanie reagentów, 2-bromo-5-(Z-W-pod- stawionych) fenoli opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4147 872.Odpowiednimi grupami ochronnymi sa grupy 25 nie przeszkadzajace w dalszych reakcjach i które mozna usuwac w warunkach nie powodujacych zachodzenia niepozadanych reakcji w innych miej¬ scach tych zwiazków lub wytwarzanych z nich produktów. Przykladowymi takimi grupami sa 30 grupy metylowe, etylowa, a korzystnie benzylowa lub podstawiona benzylowa, w której podstawnik stanowi np. grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, atom chlorowca (Cl, Br, F, J), lub grupa alkoksy- lowa o 1—4 atomach wegla; i dwumetylo-IIIrzed.- 35 -butylosiliowa. Eterowe grupy ochronne lub blo¬ kujace mozna usuwac stosujac bromowodór w kwasie octawym lub 48% wodny roztwór kwasu bromowodorowego. Reakcje prowadzi sie w pod¬ wyzszonej temperaturze i korzystnie w warun- 40 kach wrzenia pod chlodnica zwrotna. Inne rea¬ genty, takie jak kwas jodowodorowy, chlorowo¬ dorek lub bromowodorek pirydyny, lub n-alkilo- merkaptydy litu w szesciometylofosforoarridzie mozna stosowac do usuwania ochronnych grup 45 eterowych takich jak grupy metylowe lub etylo¬ we. Gdy grupami ochronnymi sa grupy benzylo¬ wa lub podstawiona grupa benzylowa, mozna je usunac przez katalityczny rozklad wodorem. Od¬ powiednimi katalizatorami sa pallad lub platy- 50 na, zwlaszcza osadzona na weglu. Alternatywnie, moga byc one usuwane przez solwolize przy uzy¬ ciu kwasu trójfluorooctowego. Dalsze postepowa¬ nie w celu usuniecia grupy benzylowej polega na traktowaniu n-butylolitem w temperaturze po- 55 kojowej w rozpuszczalniku obojetnym dla prze¬ biegu reakcji. Grupe dwumetylo-IIIrzed.-butylosi- lilowa usuwa sie na drodze lagodnej hydrolizy.Dokladna struktura chemiczna grup ochronnych nie jest krytyczna. Dobór i identyfikacja odpo- 00 wiednich grup ochronnych moze byc dokonana latwo przez fachowca. Przydatnosc i skutecznosc takich grup jak grupa ochronna grupy hydroksy¬ lowej okresla sie stosujac taka grupe w zilustro¬ wanych tu kolejnych reakcjach. Dlatego powinna as to byc grupa latwo usuwalna i odtwarzajaca gru-5 135 169 6 py hydroksylowe. Korzystnymi grupami ochronny¬ mi sa grupy metylowa i benzylowa, poniewaz daja sie one latwo usuwac. 2-bromo-5(Z-W-podstawiony) fenol z ochroniona grupa hydroksylowa poddaje sie nastepnie reak¬ cji i z magnezem w obojetnym dla reakcji roz¬ puszczalniku i zwykle w obecnosci promotora, np. soli miedziawych, takich jak chlorek, bromek A jodek (aby promowac addycje w pozycjach 1, 4) i z odpowiednim zwiazkiem o wzorze 4. Odpo¬ wiednimi obojetnymi rozpuszczalnikami reakcji sa cykliczne i acylowe etery, tak^e jak np. tetrahy- drofuran, dioksan i eter dwumetylowy glikolu etylenowego (diglymu). Reagent Grignarda tworzy sie w znany sposób, np .ogrzewajac w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszanine 1 mo¬ la reagenta bromowego i' dwóch moli magnezu w obojetnym rozpuszczalniku, np. w tetrahydrofura- nie. Otrzymana mieszanine oziebia sie^ nastepnie do temperatury 0°C do —20°C i dodaje jodek miedziawy a po nim odpowiedni zwiazek o wzorze 4 w temperaturze 0 do —20°C. Ilosc stosowanego jodku miedziawego nie jest krytyczna i moze zmieniac sie w szerokich granicach. Dobra wy¬ dajnosc zwiazku o wzorze 2, z ochroniona grupa hydroksylowa (zwiazek o wzorze 2, w którym Ri oznacza grupe ochronna, a pozostale podstawniki maja wyzej podane znaczenie) uzyskuje sie przy stosunku molowym 0,2—0,02 mola na mol reagen¬ ta bromowego* Zwiazek o wzorze 2 z grupa ochronna traktuje sie nastepnie, jesli trzeba, odpowiednim reagentem aby1 usunac grupe ochronna. Grupe benzylowa u- suwa sie dogodnymi sposobami opisanymi poprzed¬ nio. Gdy grupa ochronna jest grupa alkilowa (me¬ tylowa lub etylowa), usuwa sie ja wspomnianymi poprzednio sposobami lub przez traktowanie np. chlorowodorkiem pirydyny.W wiekszosci przypadków w sposobie wytwa¬ rzania zwiazków o wzorze 1 zachowuje sie jed¬ nak grupe ochronna w ciagu calego procesu i nie usuwa jej az do osiagniecia przedostatniego lub'ostatniego etapu procesu.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki o wzorze 1 wytwarza sie z odpowiednio o- chroniony^h zwiazków o wzorze 2 przez reduk¬ cje. Korzystnym srodkiem redukujacym w tym etapie jest bromowodorek sodu, ponie*waz nie tyl¬ ko zapewnia on- zadowalajaca wydajnosc pozada¬ nego produktu, lecz równiez zachowuje grupe o- chronna na fenolowej grupie wodorotlenowej i reaguje wystarczajaco powoli z hydrolitycznymi rozpuszczalnikami (metanol, etanol, woda), aby pozwolic na ich uzycie jako rozpuszczalników.Zwykle stosuje sie temperature od —40°C do oko¬ lo 30°C. W celu zwiekszenia selektywnosci re¬ dukcji mozna stosowac nizsza temperature, na¬ wet do — 70°C. Wyzsza temperatura powoduje reagowanie borowodorku sodu z hydrolitycznym rozpuszczalnikiem. Jesli dla okreslonej redukcji pozadana jest lub. wymagana wyzsza temperatura, jako rozpuszczalnik stosuje sie alkohol izopropy¬ lowy lub eter dwumetylowy glikolu dwuetyleno- wego. Niekiedy korzystny jako srodek redukujacy jest trój-IIrzed.-butyloborowodorek potasu, gdyz sprzyja on stereoselektywnemu tworzeniu 2-beta- -hydroksypochodnej. Redukcje prowadzi sie w su¬ chym tetrahydrofuranie w temperaturze ponizej okolo —50°C, stosujac równomolowe ilosci zwiaz¬ ku ketonowego i srodka redukujacego.Srodki redukujace, które. równiez mozna sto¬ sowac, takie jak borowodorek litu, wodorek dwu- izobutyloglinu lub wodorek litowo-glinowy wyma¬ gaja warunków ^bezwodnych i niehydrolitycznych rozpuszczalników, takich jak 1,2-dwumetoksyetan, tetrahydrofuran, eter etylowy, eter dwumetylowy glikolu dwuetylenowego.Zwiazki o wzorze 1 pozbawione grup ochron¬ nych, w których ORi oznacza grupe wodorotle¬ nowa mozna oczywiscie otrzymywac bezposrednio przez katalityczna redukcje odpowiednich zwiaz¬ ków z grupami ochronnymi (zwiazek o wzorze 2, w którym Ri oznacza grupe benzylowa) nad palladem osadzonym na weglu, lub przez redu¬ kcje chemiczna zwiazków niechronionych (o wzorze 2, w którym Ri oznacza atom wodoru).W praktyce korzystnie jest wytwarzac pozbawio¬ ne grup ochronnych zwiazki o wzorze 1 (w któ¬ rym R oznacza grupe hydroksylowa) przez reduk¬ cje odpowiednich zwiazków o wzorze 2 (w któ¬ rym Ri oznacza grupe benzylowa) z ochronna gru¬ pa benzylowa jak opisano wylej, gdyz pozwala to na stereochemiczna regulacje i tworzenie jako glównego produktu 2-beta-hydroksy-epimeru (patrz przeksztalcenie zwiazku o wzorze 2A w zwiazek o wzorze la) i tym samym ulatwia wydzielanie i oczyszczanie epimerycznych 2-hydroksypochodnych Grupa ketalowa w pozycji 6, o ile wystepuje, zo¬ staje przeksztalcona przez traktowanie wodnym roztworem kwasu w grupe keto.Zwiazki o wzorze 2A sluza jako produkty przej¬ sciowe do wytwarzania zwiazków o wzorach la i Ib. Redukcja grupy keto sposobami takimi jak opisano wyzej daje odpowiedni dwuhydroksylo- wy zwiazek o wzorze Ib.Zwiazki o wzorach Ib, w których grupa 2-hy- droksylowa i podstawnik Rt (OH) ma konfigu¬ racje beta, rozdziela sie na diastereoizomery przez tworzenie odpowiednich d-migdalanów w reakcji z kwasem d-migdalowym. Dogodny sposób wy¬ twarzania d-migdalanów polega na reagowaniu zwiazków o wzorze Ib, z nadmiarem kwasu d-mi- gdalowego w benzenie w obecnosci jednowodzia- nu kwasu p-toluensulfonowego w warunkach wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna z ciaglym usuwaniem wody. Tak otrzymane diastereoizomeryczne migda- lany rozdziela sie na drodze chromatografii kolum¬ nowej na zelu krzemionkowym. Hydroliza estrów weglanu potasu w mieszaninie metanól-tetrahy- drofuran-woda daje enancjomeryczne postaci zwiazków o wzorze Ib.W reakcjach przedstawionych na schemacie 1 grupe keto (lub alkilendwuoksy) mozna przek¬ sztalcic w inne podstawniki o znaczeniu objetym symbolami R2 i Rs, jesli trzeba, w dowolnym e- tapie przedstawionym na schemacie. Ze wzgledów ekonomicznych zwykle korzystne jest prowadzic reakcje kolejno i przeksztalcac grupe alkileno- dwubksy w inne grupy obojetne znaczeniem pod- 10 15 20 25 a 35 40 45 50 55 60 /7 135 169 8 stawników Rz i Rt, jak przedstawiono na sche¬ macie 1, Pozadany zwiazek wyjsciowy ó wzorze 4a wy¬ twarza sie w kolejnych reakcjach przedstawionych ha schemacie 2. Jak przedstawiono na tym sche¬ macie, .odpowiedni 3-karboksycykloheksanon-3 o wzorze 6 ketalizuje sie, stosujac glikol alkileno- wy o2-4 atomach wegla postepujac jak opisa¬ ni© wyzej. Ketalizowany produkt estryfikuje sie nastepnie w niekwasnych warunkach, stosujac siarczan dwumetylowy, w obecnosci weglanu po¬ tasu. Nienasycony ester o wzorze 7 przeksztalca sie nastepnie w keton o wzorze 5a w reakcji z zawierajacym metal dwumetylohydrazonem ace¬ tonu.Reakcja polega na wprowadzaniu metalu do dwumetylohydrazonu acetonu w reakcji z odpo¬ wiednim srodkiem litujacym, takim jak n-butylo- lit, dwuizopropyloamidolit w rozpuszczalniku obo¬ jetnym dla reakcji, takim jak tetrahydrofuran, prowadzonej w temperaturze- 0°C lub nizszej. Li¬ towany dwumetylohydrazon acetonu » reaguje sie nastepnie z roztworem jodku miedziawego i siar¬ czku dwuizpropylu w tetrahydrofuranie lub innym rozpuszczalniku obojetnym dla przebiegu reakcji, w temperaturze — 78° do —50°C. Tempera¬ ture ' mieszaniny reakcyjnej podnosi sie stopnio¬ wo do kolo 0°C w ciagu 0,5—1 godziny i nas¬ tepnie obniza do —78°C. Tak otrzymany miedzian reaguje sie nastepnie z nienasyconym cstrem o wzorze 7, wytwarzajac dwumetylohydrazon estru o wzorze 5a. Utleniajaca hydroliza dwumetylohy¬ drazonu przy uzyciu np. wodnego roztworu nad- jodanu sodu przy pH 7 lub chlorku miedziowe¬ go w mieszaninie wodatetrahydrofuran przy pH 7 daje ester zwiazku o wzorze 5a. Hydroliza (zmy- dlanie) estru daje zwiazek o wzorze 5a.Keton o wzorze 5a przeprowadza sie w lakton enolowy o Wzorze 3a przez traktowanie octanem sodu w bezwodniku octowym w podwyzszonej tem¬ peraturze, np. w warunkach wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna. Mozna stosowac oczywiscie inne wa¬ runki odwadniajace.Lakton enolowy traktuje sie nastepnie wodor¬ kiem dwuizobutyloglinu w rozpuszczalniku obo¬ jetnym dla reakcji, w temperaturze — 20°C, lub nizszej. Innymi przydatnymi srodkami redukuja¬ cymi sa wodorek trój-IIrzed.-butylolitu, 9-boro- dwucyklo [3.3.1]nonan i trój-IIIrzed. butoksygli- nowodorek litowy. Tak otrzymany ketoaldehyd, który jest w stane równowagi z odpowiednim la- ktelem o wzorze 3b cyklizuje sie nastepnie na dredze miedzyczasteczkowej kondensacji aldolowej przy uzyciu drugorzedowej aminy, korzystnie pi- rolidyny i kwasu octowego jako katalizatora, wy¬ twarzajac dwucykliczny keton o wzorze 4a., Wlasciwosci przeciwbólowe zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku oznaczane w próbach przy uzyciu bolesnych bodzców. Bada¬ nia prowadzone przy uzyciu stymulowanych tech¬ nicznie bodzców bólowych. a Badanie znieczulenia myszy metoda goracej ptptfci. Zastosowano zmodyfikowana metode Wool- fe i Mac Donald, J. Pharmacol. Exp. Ther., 80, 35*^307 U&44. Do lap myszy na plytce alumi¬ niowej o grubosci 3,175 mm doprowadzono kon¬ trolowany bodziec cieplny. Pod plytka umiesz¬ czony byl reflektor lampy ogrzewajacej, emituja¬ cy podczerwien, o mocy 250 watów. Regulator termiczny, polaczony z termistorami na powierz¬ chni plytki, tak programowal cieplo lampy, zeby utrzymywala ona stala temperature 57°G. Kazda mysz wpuszczano do szklanego cylindra (o sred¬ nicy 16,51 cm) spoczywajacego na goracej plytce i rozpoczynano pomiar czasu z chwila gdy lapy zwierzecia dotknely plytki. Myszy obserwowano po uplywie 0,5 i 2 godzin po podaniu badanego zwiazku sledzac pierwsze rucliy „drgajace" jednej lub obu tylnych lap albo uplyw 10 sekund bez takich ruchów. Morfina ma M!PEm=4—5,6 mg/kg (podskórnie). b) Badanie znieczulenia my*szy na drzenie o- gona. Badanie drzenia ogona u myszy prowadzo¬ no zmodyfikowana metoda D'Amour i Smith, J.Pharmacol. Exp. Ther., 72, 74—79 (1941), stosu¬ jac na ogon cieplo o regulowanej,! wysokiej in¬ tensywnosci. Kazda mysz umieszczano w odpo- wiedno dopasowanym cylindrze metalowym, z o- gonem wystajacym od strony jednego konca. Cy¬ linder byl tak ustawiony, zeby ogon myszy spo¬ czywal plasko na przykrytej lampie grzejnej. Na poczatku badania usuwano aluminiowa oslone lampy, pozwalajac aby strumien swiatla przeszedl przez szczeline i zogniskowal sie na koncu ogona.Równoczesnie uruchamiano przyrzad do pomiaru czasu. Stwierdzono utajenie naglego drzenia ogo¬ na. Myszy nietraktowane badanym zwiazkiem reagowaly w ciagu 3—4 sekund po ekspedycji na swiatlo lampy. Koncowym momentem ochrony przed bodzcem bylo, 10 sekund. Kazda mysz ba¬ dano 0,5 i 2 godziny po dodaniu morfiny i ba¬ danego zwiazku. Morfina ma MPEso=3,2—5,6 mg/kg (podskórnie). c) Postepowanie przy próbie zanurzenia ogona.Metoda ta jest"modyfikacja próby prowadzonej w zbiorniku postepowania rozwinietego przez Ben- basset i in., Arch. Int. Pharmacodyn. 122, 434 (1959).Myszy albinosy plci meskiej (19—21g) gatunku the Charles River CD-1 wazono i zaznaczano w ce¬ lach identyfikcyjnych. Normalnie, w kazdej gru¬ pie traktowanej badanym zwiazkiem bylo 5 zwie¬ rzat, z których kazde sluzylo samo dla siebie ja¬ ko próba porównawcza. Dla ogólnych celów ba¬ dawczych, nowe zwiazki poddawane badaniu po¬ dawano najpierw w dawce 56 mg/kg dootrzewno- wo lub podskórnie, w objetosci 10 ml/kg. Przed podaniem zwiazku oraz w czasie 0,5 i 2 godzin po podaniu leku kazde zwierze umieszczano w cylindrze. Kazdy cylinder mial otwory zapewnia¬ jace wlasciwe przewietrzanie i byl zamkniety o- kraglym tamponem z nylonu, przez który wysta¬ wal ogon zwierzecia. Cylinder ustawiony byl w pozycji stojacej a ogon byl calkowicie zanurzony w lazni wodnej o stalej temperaturze 56°C. Kon¬ cowym momentem kazdej próby bylo energiczne drgniecie lub. szarpniecie ogona sprzezone z reakcja ruchowa. W pewnych przypadkach, moment kon- cowt ta* mniej gwaltowny po podania leku. W celu zapobiezenia niepozadanemu znisaeaenhi tka¬ nek, prótae przerywaoe i ogon zwietaecia wsuwa- 10 13 20 *¦ 3t 35 40 45 50 55 «l135169 9 19 wo z lazni wodnej po 10 sekundach. Reakcje u- tajenia, czyli czas uplywajacy miedzy bodzcem a reakcja, rejestrowano w sekundach, z doklad¬ noscia do 0,5 sekundy. Badania kontrolne vehi- culum i ocene standardu o znanej sile dzialania prowadzono równolegle z badaniami ocenianych zwiazków. Jezeli aktywnosc badanej substancji nie powracala do wartosci zerowych z chwila u- plywu 2 godzin badania, utajone reakcje okres¬ lano w 4 i 6 godzin. Porriaru koncowego doko¬ nywano w 24 godzinie, jezeli pod koniec dnia badan nadal utrzymywalo sie dzialanie badanego zwiazku. Badania prowadzone przy uzyciu stymu¬ lowanych chemicznie bodzców bólowych.Tlumienie dzialania fenylobenzochinonu, srod¬ ka wywolujacego spazm. Grupy po 5 myszy ga¬ tunku Carworth Farms traktowano wstepnie pod¬ skórnie lub doustnie roztworem soli fizjologicz¬ nej, morfina, kodeina lub badanych zwiazkiem.Dwadziescia minut (przy podawaniu podskórnym) lub piecdziesiat minut (przy podawaniu doustnym) pózniej, kazdej grupie wstrzyknieto dootrzewno- wo fenylobenzochinon, znany srodek drazniacy, wywolujacy skurcze brzucha. Myszy obserwowano w ciagu 5 minut na wystepowanie lub brak spaz¬ mu, rozpoczynajac obserwacje 5 minut po wstrzy¬ knieciu srodka drazniacego. Okreslano MPEso le¬ ku podanego wstepnie jako srodek blokujacy spazm.Badania prowadzone przy uzyciu stymulowanych naciskiem bodzców bólowych.Dzialanie przy próbie Haffnera zaciskania ogo¬ na. Do okreslania wplywu badanego zwiazku na napastliwy atak wywolany bodzcem zaciskania o- gona stosowano modyfikacje próby Haffnera, Ex- perimentalle Prufung Schmerzstillender, Deutch.Med. Wschr., 55, 731—732 (1929). Badania prowa¬ dzono na szczurach albinosach . plci meskiej (50— —60 g) gatunku the Charles River (Sprague-Dew- ley) CD. Przed podaniem leku i ponownie w 0,5, 1, 2, i 3 godziny po podaniu u nasady ogona szczu¬ ra zaciskano zacisk Johna Hopkins 6,25 cm „bull- dog". Koncowym momentem kazdej próby jest za¬ chowanie polegajace na napadzie i gryzieniu skie¬ rowanemu na bodziec urazajacy, z tym, ze okres utajenia, do chwili wystapienia napadu, rejestro¬ wano w sekundach. Zacisk usuwano po 30 se¬ kundach, o ile napad jeszcze nie nastapil, a okres utajenia reakcji rejestrowano jako 30 sekund.Morfina jest aktywna w dawce 17,8 mg/kg (do- otrzewno).Badanie prowadzone przy uzyciu stymulowanych elektrycznie bodzców bólowych. Próba „wzdrga- nie — skok". Do okreslenia progu bólu stosowano modyfkacje próby zwanej badaniem „wzdrganie — skok" wedlug Tenen, Psychopharmacologia, 12, 278—285 (1968). Badania prowadzono na szczu¬ rach albinosach plci meskiej (175—200 g) gatunku Charles River (Spragus-Dawley) OD. Przed poda¬ niem leku lapy kazdego zwierzecia zanurzono w 20% roztworze gliceryna/roztwór soli. Zwierzeta u- mieszczano nastepnie w komorze i wystawiano na serie wstrzasów od strony' lap, których natezenie roslo w odstepach 30-sekundowych. Natezenia te wynosily 0,26, 0,33, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86 2,13, 2,42, 2,72 i 3,04 mA. Zachowanie kazdego zwierzecia stopniowano wedlug wystapienia a) wzdragania, b) pisku i c) skoku lub ruchu szyb¬ kiego cofania sie w momencie wstrzasu. Na po¬ jedyncza serie wstrzasów o narastajacym nateze- 5 niu wystawiano kazdego szczura bezposrednio przed oraz po uplywie 0,5, 2, 4 i 24 godzinach^ po podaniu leku.Wyniki opisanych badan rejestrowano jako pro¬ cent maksymalnego mozliwego dzialania i okres- 10 lano skrótowo jako procent MPE. Wartosc % MPE kazdej grupy porównywano statystycznie z ^% MPE standardu i wartosciami uzyskanymi dla ba¬ dan kontrolnych, czyli przed podaniem leku. War¬ tosc % MPE obliczono nastepujaco: 15 czas badania — czas kontroli w %MPE= X100 skrócenie czasu — czas kontroli Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku stosowane jako srodki przeciwbólowe do poda- 20 wania doustnego albo droga pozajelitowa zesta¬ wiane sa korzystnie w postaci kompozycji. Kom¬ pozycje takie zawieraja nosnik farmaceutyczny dobrany w zaleznosci od zamierzonej drogi poda¬ wania i zasad postepowania leczniczego. Przyhla- 25 dowo, kompozycje moga miec postac tabletek, ipi- gulek, proszków lub granulek zawierajacych takie rozczynniki jak skrobia, cukier mleczny, pewne typy glin etc. Kompozycje mozna podawac w kap¬ sulkach z domieszka takich samych lub równo- 30 rzednych rozczynników. Kompozycje do podawania doustnego moga miec postac zawiesin, roztworów, emulsji, syropów lub eliksirów, które moga za¬ wierac srodki zapachowe i barwiace. Dla wiek¬ szosci zastosowan, do podawania doustnego pre- 35 paratów farmaceutycznych zawierajacych" jako substancje lecznicza zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku odpowiednie sa tabletki lub kapsulki zawierajace od okolo 0,01 do kolo 100 mg substancji czynnej. 40 Dawke leku, najbardziej odpowiednia dla indy¬ widualnego pacjenta, ustala lekarz biorac pod u- wage wiek, wage i reakcje chorego, jak równiez droge podawania leku. Jednak na ogól^ poczatko¬ wa dawka przeciwbólowa podawana doroslemu 45 moze zawierac sie w zakresie od okolo 0,1: do okolo 750 mg dziennie, w dawce pojedynczej Jub podzielonej. W wielu przypadkach przekraczanie dziennej dawki 100 mg nie jest potrzebne. Odpo¬ wiednie dawki doustne zawarte sa w zakresie od 50 okolo 1,0 do okolo 300 mg/dzien, a dawki korzyst¬ ne zawarte w zakresie od okolo 1,0 do okolo 50 mg/dzien. Odpowiednia dawka pozajelitowa wy¬ nosi, od okolo 0,1 do kolo 100 mg/dzien a dawka korzystna wynosi od okolo 0,1 do kolo 20 mg/dzien. 55 dawka dzienna leku moze byc podawana jedno¬ razowo lub w kilku porcjach, jak wspomniano poprzednio, które daja lacznie dawke dzienna, skuteczna w okreslonym zakresie uzytecznosci.Kompozycje farmaceutyczne zawierajace jako 60 substancje czynna zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku moga byc przygotowywane w postaci preparatów stalych lub cieklych do lpo¬ dawania doustnego lub pozajelitowego. Kapsulki zawierajace jako substancje czynna zwiazek o- 65 trzymany sposobem wedlug wynalazku wytwarza. 15 20 25 30 35 40 45 50 55u sie przez zmieszanie 1 czesci wagowej substancji czynnej z 9 czesciami wagowymi takiego rozpusz¬ czalnika jak skrobia lub cukier mleczny a nas¬ tepnie przez umieszczenie tej mieszaniny w za¬ mykanych kapsulkach zelatynowych, zeby kazda kapsulka zawierala 100 czesci mieszaniny. Tablet¬ ki zawierajace substancje czynna otrzymana spo¬ sobem wedlug wynalazku wytwarza sie przez ze¬ stawienie odpowiednich mieszanin leku i standar¬ dowych skladników uzywanych do przygotowania tabletek, takich jak skrobia, srodki wiazace i skle¬ jajace, w taki sposób, zeby kazda tabletka za¬ wierala od 0,10 do 100 mg substancji czynriej.Zawiesiny i roztwory zawierajace zwiazek o- trzymany sposobem wedlug wynalazku o wzorze 1, zwlaszcza taki, w którym Ri we wzorze ozna¬ cza grupe hydroksylowa, sa czesto przygotowywa¬ ne bezposrednio przed uzyciem, w celu unikniecia klopotów z zachowaniem trwalosci zawiesin lub roztworów, na przyklad wytracania sie substancji czynnej podczas przechowywania. Kompozycje od¬ powiednie do takich celów sa zwykle preparata¬ mi stalymi, które rozciencza sie w celu wstrzyk¬ niecia. .Stosujac opisane poprzednio postepowanie ba¬ dano aktywnosc przeciwbólowa grupy zwiazków o wzorze 8 wytwarzanych sposobem wedlug wy¬ nalazku. Wyniki podano w tabeli 1. W tabeli tej zastosowano nastepujace skróty metod stosowa¬ nych w badaniach FBQ=fenylobenzochinon, sro¬ dek wywolujacy spazm; RTC=zasisk ogona szcz¬ ura.Tabela 1 Aktywnosc przeciwbólowa — MPEm mg/kg Droga podawania — podskórnie —H OH -o- —H ^H H H H OH <*OH ^OH Ri H H H H R* H H H <*OH OH -o- FBQ 3,19 1,46 1,24 0,55 3,22 1,44 RTC — 13,4 - 2,3 6,9 5,6 Wlasciwosci zwiazków o wzorze 1 polegajace na dzialaniu przeciwwymiotnym okreslano u nieus- pionych nieunieruchomionych kotów wedlug po¬ stepowania opisanego w Proc. Soc, Exptl. Biol. and Med., 160, 437—440 (1979). Zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku sa substancja¬ mi o dzialaniu przeciwwymiotnym przy podawa¬ niu doustnym lub pozajelitowym, przy czym po¬ daje sie je korzystnie w postaci kompozycji. Kom¬ pozycje takie zawieraja nosnik farmaceutyczny dobrany w zaleznosci od zamierzonej drogi po-, dawania i zasad postepowania leczniczego. Na przyklad, kompozycje moga miec postac tabletek, pigulek, proszków lub granulek zawierajacych ta¬ kie rozczynniki jak skrobia, cukier mleczny, pew¬ ne rodzaje glin etc. Kompozycje mozna podawac w kapsulkach z domieszka takich samych lub 15169 , 12 równorzednych rozczynników. Kompozycje do po¬ dawania doustnego moga miec postac zawiesin, dyspersji, roztworów, emulsji, syropów i eliksi¬ rów, które moga zawierac srodki zapachowe i bar- 5 wiace. Dla wiekszosci zastosowan do podawania doustnego preparatów farmaceutycznych zawiera¬ jacych jako substancje lecznicza zwiazki otrzyma¬ ne sposobem wedlug wynalazku odpowiednie sa tabletki lub kapsulki zawierajace od okolo 0,01 ^0 do okolp 100 mg substancji czynnej.Dawke leku, najbardziej odpowiednia dla indy¬ widualnego pacjenta, ustala lekarz biorac pod u- wage wiek, wage i reakcje chorego, jak równiez droge podawania leku. Jednak na ogól poczatko- 15 wa dawka przeciwwymiotna leku odpowiada ilosci skutecznie zapobiegajacej mdlosciom. Dawka taka dla doroslych moze zawierac sie w zakresie od 0,01 do 500 mg dziennie w dawce pojedynczej lub podzielonej. W wielu przypadkach nie ma potrze- ^ by przekraczania 100 mg dziennie. Odpowiednie dawki doustne zawarte sa w zakresie od okolo 0,01 do okolo 300 mg/dzien, a dawki korzystne zawarte sa w zakresie od okolo 0,10 do okolo 50 mg/dzien. Odpowiednia dawka pozajelitowa wyno- 25 si od okolo 0,01 do okdlo 100 mg/dzien, a dawka korzystna wynosi od okolo 0,01 od okolo *20 mg/ dzien.Uzytecznosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jako substancji czynnych kom- ^ pozycji przeciw biegunkom okreslano zmodyfiko¬ wana metoda Neimegeersa i in., Modern Pharma- cology-Toxicology,Willem van Bever and Harbans Lal, Eds., 7, 68—73 (1976). Na ogól poziomy daw¬ kowania i drogi podawania zwiazków jako sub- u stancji przeciwdzialajacych biegunkom jest podob¬ ne jak w przypadku stosowania ich jako leków przeciwbólowych.Kompozycje farmaceutyczne zawierajace jako substancje czynna zwiazki otrzymane sposobem 40 wedlug wynalazku moga byc przygotowywane w postaci preparatów stalych lub cieklych do poda¬ wania doustnego lub pozajelitowego. Kapsulki za¬ wierajace zwiazki o wzorze 1 lub o wzorze 2 wytwarza sie przez zmieszanie 1 czesci wagowej 45 leku z 9 czesciami wagowymi takiego rozczyn- nika jak skrobia lub cukier mleczny, a nastep¬ nie przez umieszczenie tej mieszaniny na zamy¬ kanych kapsulkach zelatynowych, w taki sposób, zeby kazda kapsulka zawierala 100 czesci mie- M szaniny. Tabletki zawierajace substancje czynna wytwarza sie przez zestawienie odpowiednich mie¬ szanin leku i standardowych skladników uzywa¬ nych do przygotowywania tabletek, takich jak skrobia, srodki wiazace i sklejajace, w taki spo- 55 sób, zeby kazda tabletka zawierala od 0,01 do 100 mg substancji czynnej.Poza omówionymi zastosowaniami zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja równiez aktywnosc jako substancje uspokajajace, M przeciwdzialajace drgawkom, moczopedne i jako substancje lagodzace niepokój lub lek.Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.P rzyklad I. Wytwarzanie l,2-alfa-3,4-alfaa 4a- 65 -beta, 5,6,7,8,3aTalfa-dziesieciowodoro-4-beta [2-ben- /13 135 169 14 zyloksy-4-/l,l-dwumetyloheptylo/fenylo]-naftalen- -2-beta-olu i jego izomeru alfa. A. Wtywarzanie 3,4-alfa, 4a-beta, 5,6,7,8, 8a-alfa-osmiowodoro-4-be- ta [2-benzyloksy-4-/l,l-dwumetyloheptylo/fenylo] -na£talen-2/lH/-onu. x s Do 641 mg (26,7 mmola) metalicznego magnezu dodawano roztwór 5,20 g (13,4 mmola) l-brom-2- -benzyloksy-4-1, 1-dwuetyloheptylo/benzenu w , 27 ml czterowodorofuranu. Po 5-ciominutowym okre¬ sie inicjacji szybkosc dodawania regulowano tak, io zeby roztwór utrzymywac akurat w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna. Calosc mieszano dal¬ sze 30 minut podczas chlodzenia do temepratury 25°C a nastepnie ochlodzono do temperatury —15°C i dodano 127 mg (0,668 mmola) jodku mie- 15 dziawego. Calosc mieszano 5 minut, a nastepnie w ciagu 10 minut dodano roztwór 1,8 g (12,2 mmo¬ la) trans-4a-5,6,7,8,8a-szesciowodoronaftalen-2(lH)- -onu w iO ml czterowodorofuranu. W polowie do¬ dawania naftalenu do mieszaniny dodano druga 20 porcje 127 mg (0,668 mmola) jodku miedziawego.Calosc mieszano dalsze 5 minut a nastepnie do¬ dano 250 ml zimnego, nasyconego roztworu chlor¬ ku amonu i 250 ml eteru. Wyciag eterowy gwal¬ towanie ochlodzonej mieszaniny przemyto raz 250 25 ml nasyconego roztworu chlorku amonu i 250 ml eteru. Wyciag eterowy gwaltownie ochlodzonej mieszaniny przemyto raz 250 ml nasyconego roz¬ tworu chlorku amonu, suszono siarczanem mag¬ nezu odparowano otrzymujac olej. Surowy olej M oczyszczono na kolumnie chromatograficznej ze 150 g zelu krzemionkowego eluowanego 10 ml frakcjami 15% mieszaniny eter-eter naftowy i o- trzymano 3,45 (62%) tytulowego zwiazku w po¬ staci oleju. Widmo w podczerwieni IR CHCh): 1724 36 1626 i 1582 cm"1. Jon masowy MS (m/e): 460 (M+), 440, a75, 369, 363, 35 i A91. Magnetyczny re¬ zonans protonowy PMR (CDCli: 8 *0,88 m/m, ter¬ minalna grupa metylowa), l,28/s,dwie geminalne grupy metylowe), 5,12 (s, benzylowa grupa mety- 40 lenowa, 6,90 (dd, J=8 i 2Hz, ArH), 6,90 (dl, JH =2Hz, ArH), 7,12 (d, J-=8Hz, ArH) i 7,42 (s, PhH.B. Wytwarzanie 1,2-alfa, 3,4-alfa, 4a-beta, 5,6,7, 8,8a-alfa- Dziesieciowodoro-4-beta [2-benzyloksy-4- (l,l-dwumetyloheptylo)-fenylo]-naftalen-2-beta- 45 -olu i jego izomeru 2-alfa Do roztworu o temperaturze —5°C 2,40 g (5,24 mmola) 3,4-alfa, 4a-beta, 5,6,7,8,8a-alfa-osmiowodo- ro-4-beta [2-benzyloksy-4-(l,l-dwumetyloheptylo) fenyIo]-naftalen-2(lH)-onu w 15 ml metanolu i 5 90 ml czterowodorofuranu dodano 199 mg (5,24 mmo¬ la) borowodorku sodu. Reagenty mieszano 30 mi¬ nut a nastepnie dodano do 250 ml nasyconego roz¬ tworu chlorku amonu i 250 ml eteru. Wyciag ete¬ rowy przemyto raz 250 ml nasyconego roztworu 55 chlorku sodu, suszono siarczanem magnezu i od¬ parowano. Surowa pozostalosc oczyszczano na ko¬ lumnie chromatograficznej ze 100 g zelu krzemio¬ nkowego eluowaneg 12 ml frakcjami mieszaniny 2 :1 pentan : eter, otrzymujac w kolejnosci eluo- 00 wania 0,572 g <24*/») izomeru 2-alfa tytulowego zwiazku i 1,53 g (64%) tyltulowego zwiazku.Tytulowy zwiazek: Widmo w podczerwieni IR (CHCh): 3333, 1618 i 1575 cm"1. Jon masowy MS (m/e): 462 (M+), 447, « 377, 354, 285, 269 i 91.Magnetyczny rezonans protonowy PMR (CDClt): o 0,58 (m, terminalna grupa metylowa), 1,28 (s, dwie geminalne grup metylowe), 3,0 (m, H bej*- zylowy), 3,75 (bm, H karbinolowy), 5,07 (s benzy¬ lowa grupa metylenowa), 6,9 (m, ArH) i 7,36 PhH).Izomer alfa tytulowego zwiazku: Widmo z podczerwieni IR (CHCh): 3571, 3425, 1616 i 1575 cm-1. Jon masowy MS (m/e): 462 (M+), 377, 354, 285, 169 i 91. Magnetyczny rezonans proto¬ nowy PMR (CDCh): o 0,87 (m, terminalna grupa metylowa), 1,27 (s, dwie geminalne grupy mety¬ lowe), 4,18 (m, H, karbinolowy), 5,05 (s, benzylowa grupa metylenowa), 6,85 (m, Ark), 7,07 (d J™8Hz, ArH) i 7,38 (m,ArH). . r Przyklad II. Wytwarzanie l,2-alfa-3-4-alfa, 4a-beta, 5,6,7,8,8a-Dziesieciowodoro-4-beta- [4-(l,l- -dwumetylo-heptylo(-2-hydroksyfenylo] naftalen-2. -beta-olu.Mieszanine 1,48 g (3,19 mmola) 1,2-alfa, 3,4-alfa, 4a-beta, 5,6,7,8,8a-alia-dziesieciowodoro-4-beta [2- -benzylqksy-4-(l,l-dwumetyloheptylo)fenyio] -naf- talen-2-beta-olu i 300 mg 5% Pd(C) 50% HiO w 15 ml etanolu mieszano pod cisnieniem 0,980665 • • 10* KPa wodoru w ciagu 1 godziny. Mieszanine reakcyjna saczono przez ziemie okrzemkowa z u- zyciem octanu etylu i przesacz odparowano do postaci oleju. Surowy olej oczyszczono na kolum¬ nie chromatograficznej z 40 g zelu krzemionkowe¬ go eluowanego 10 ml frakcjami mieszaniny 2 :1 pentan: eter, otrzymujac 875 mg (74Vt tytulowe¬ go zwiazku). Temeratura topnienia 127—128°C (pen¬ tan).Widmo w podczerwieni IR (CHCh): 3333, 1618 i 1582 cm"1. Jon x masowy MS (m/s): 372 (+), 354, 287 i 269.Magnetyczny rezonans protonowy PMR (CDCIi): 8 0,82 (m, terminalna grupa metylwa), 1,28 (s, dwie geminalne grupy metylowe), 2,72 (m, benzy¬ lowa grupa metinowa), 8,82 (m, karbinolowa gru¬ pa metinowa), 6,8 (m, ArH) i 7,08 (d, J-8Hz, ArH).Analiza: Obliczono dla Cs^mOi: C 80,59 H 10,02 znaleziono: C 80,57 H 10,62 Przyklad III. Wytwarzanie 1,2-beta, 3,4-alfa, 4a-beta, 5,6,7,8,8a-alfa-Dziesieciowodoro-4-beta- [4- (l,l-dwumetyloheptylo)-2-hydroksyfenylo/nafatlen -2-alfa-olu.Postepujac jak w przykladzie II redukowano 500 mg (1,08 mmola) 1,2-beta, 3,4-alfa, 4a-beta, 5, 6,7,8,8*-alfa-dziesieciowodoro-4-beta [2-benzyloksy" -4(l,l-dwumetyloheptyk)-fenylo]-naftalen-2-alfa- -olu otrzymuje 200 mg (50*/* tytulowego zwiazku).Temperatura topnienia 120—122°C (pentan).Widmo w podczerwieni IR (CHCls): 3333, 1626 i 1570-1. Jon masowy MS (m/e)e: 327 ,M+), 357, 354 287 i 269. Magnetyczny rezonans protonowy PMR (CDCLs): 6 0,86 (m, terminalna grupa metylowa), 1,28 (s, dwie geminalne grupy metylowe), 3,00 (m, benzylowa grupa metinowa), 4,28 (m, karbinolo¬ wa grupa metinowa), 6,84 (m, ArH) i 7,03 (d, J"" =8Hz, ArH).Analiza: obliczona dla CaHaOi: C 80,59 H 10,82 znaleziono: C 80,47 H 10,51 Przyklad IV. Wytwarzanie ketalu 6-etyleno-1& 135 169 16 wego l,2-alfa-3,4-alfa-4a-beta, 5,8,8a-alfa-osmiowo- doro-4-beta^ [2-benzyloksy-4-(l,l-dwumetylohep- tylo)fenylo]-2-beta-hydraksy-naftalen-6(7H)-onu i jego izomeru 2-alfa.A. Wytwarzanie ketalu 6-etylenowego, 3,4-alfa, 4a-beta, 5,8,8a*alfa-szesciowodoro-4-beta [2-benzy- loksy-4-(l,l-dwumetyloheptylo) fenylo]-naftaleno- 2(LH), 6(7H)-dionu.Postepujac jak w przykladzie I A, 23,3 g (60 mmola) l-bromo-2-benzyloksy-4-(4.,l-dwumetylo- heptylo)-benzenu i 10,0 g (48,1 mmola) ketalu 6- -etylenowego trans-4a, 5,8,8a-czterowodoro-nafta- len:o-2(lH), 6(7H)-dionu poddano reakcji otrzymu¬ jac 9,94 g (40*/o) tytulowego zwiazku w postaci oleju. Widmo w podczerwieni IR (CHCb): 1712 1613 i 1575 cm"1.Job masowy PRM8 (m/e): 518.3390 (M+), obliczo¬ no dla CmHisCU : 518.3392), 433, 273, 243, 153, 140 i 91. Magnetyczny rezonans protonowy1 PMR CDGLs (:8 0,82) m, terminalna grupa metylowa), 1,23 (s, dwie geminalne grupy metylowe, 3,83 (bs, grupa ketalu etylenowego), 5,05 (s, grupa metylenowa e- teru benzylowego), 6,84 (d, J=2Hz, ArH), 6,84 (dd, J=8 i 2 Hz, ArH), (d, J=8Hz) i 7,37 (s. PhH).B. Wytwarzanie ketalu 6-etylenowego 1,2-alfa- 3,4-alfa-4a-beta-5,8,8a-alfa-osmiowodoro-4-beta (2-benzyloksy-4-) 1,1-dwumetyloheptylo) fenylo -2- -beta-hydroksy-naftalen-6(7H)-onu i jego izomeru 2-alfa.Postepujac jak w przykladzie I czesci B, 9,8 g (18,9 mmola) ketalu 6-etylenowego 3,4-alfa, 4a- -beta, 5,8,8a-alfa-szesciowodoru-4-beta [2-benzylo- ksy-r4a-(l,l-dwumetyloheptylo) fenylo (naftaleno- -2) 1H, 6(7H)-dionu, otrzymanego jak opisano w czesci A, redukowano do 1,5 g (15%) izomeru alfa tytulowego zwiazku, 175 g (18%) mieszaniny i 4,0 g (41%) tytulowego zwiazku.Tytulowy zwiazek: Widmo w podczerwieni IR (CHCls): 5597, 3448 i 1582 cm-1. Jon masowy FRMS (m/e): 520.3580 (M+, obliczono dla CjuHisOi: 520.3548), 435, 244, 243, 154, 153, 140 i 91. Magnetyczny rezonans pro¬ tonowy PMR (ODCls) : 8 0,81 (m, terminalna gru¬ pa metylowa), 1,22 (s, dwie geminalne grupy me¬ tylowe), 3,2 (m, benzylowa grupa metinowa), 3,8 (m, karbinolowa grupa metinowa) i ketal etyleno¬ wy), 5,02 (s, benzylowa grupa metinowa), 9,0 (m, ArH), 7,07 (d, J=8Hz, ArH) i 7,35 s, PhH).Izomer 2-alfa tytulowego zwiazku: Widmo w podczerwieni IR (CRCls) :3448, 1613 i 1578 cm-1. Jon masowy HRMS (m/e): 520.3496 (M^-, obliczono dla CsiHttO*: 520.3548), 435, 323, 244, 243 i 91. Magnetyczny rezonans protonowy PMR (CDCls): 8 0,82 (m, terminalna grupa mety¬ lowa), 1,22 (s, dwie geminalne grupy metylowe), 3,4 (m, benzylowa grupa metinowa), 3,80 (bs, gru¬ pa ketalu etylenowego), 4,12 (m, karbinolowa gru¬ pa metinowa), 5,02 (s, benzylowa grupa metyleno¬ wa), 6,88 (m, ArH), 7,07 (d, J=8Hz, ArH) i 7,38 (m, PhH).Przyklad V. Wytwarzanie 1,2-alfa, 3,4-alfa, 4a-beta, 58,8a,-alfa-osmiowodoro-4-beta- [2-benzy- loksy-4-(l,l-dwumetyloheptylo) fenylo] -2-beta- -hydroksy-naftalen-6(7H)-onu.Mieszanine 2,0 g (8,85 mmola) ketalu 6-etyleno¬ wego 1,2-alfa, 3,4-alfa, 4a-beta-5,88-alfa-osmio- wodoro-4-beta- [2-benzyloksy-4-(l,l-dwumetylohep- tylo) fenylo] -2-beta-hydroksy-naftalen^6(7H)-onu, tytulowego zwiazku z przykladu IV, w 50 ml czte- 5 rowodorofuranu i 25 ml 1 N roztworu kwasu sol¬ nego ogrzewanego w temperaturze 70°C w ciagu 4 godzin. Reagenty ochlodzono, i dodano do 250 ml nasyconego roztworu chlorku sodu —-:. 300 ml eteru. Wyciag eterowy przemyto dwukrotnie por- l0 cjami po 250 rnl nasyconego roztworu wodorowe¬ glanu sodu, suszono siarczanem magnezu i odpa¬ rowano, otrzymujac 1,9 g (100D/c) tytulowego zwiaz¬ ku w postaci oleju.Widmo w podczerwieni IR (CHCla): 3425, 1709r 15 1608 i 1575 cm-1, Jon masowy HRMS (m/e): 476.3278 (M+, obliczo¬ no dla Cs2H44Qs: 476,3285), 371, 259, 233, 200, 147 i 91.Magnetyczny rezonans protonowy PMR (CDCls): 2Q 8 0,84 (m, terminalna grupa metylowa), 1,22 (s, dwie geminalne grupy metylowe), 3,2 (m, benzy¬ lowa grupa metinowa), 3,85 (m, karbinolowa gru¬ pa metinowa), 5,5 • (z, benzylowa grupa metyleno¬ wa), 6,9 (m, ArH), 7,03 (d, J=8Hz, ArH) i 7,38 -s, 25 PhH).• Przyklad VI. Wytwarzanie 1,2-alfa, 3,4-alfa, 4a-beta, 5,8,8a-alfa-osmiowodoro-4-beta- [4-(l,l- -dwumetyloheptylo)-2-hydroksyfenylo] -2-betahy- droksy-naftalen-6(7H)-onu.^ Postepujac jak w przykladzie II, 330 mg (0,692 mmola) 1,2-alfa, 3,4-alfa, 4a-beta-5,8,8a-alfa-osmio- wodoro-4-beta-2-benzyloksy-4-(l,l-dwumetylo- heptylo) fenylo] -2beta-hydroksy-naftalen-6(7H)-onu redukowano otrzymujac 218 mg tytulowego zwiaz- 35 ku- Temperatura topnienia 160—161°C (acetonitryl).Widmo w podczerwieni IR (CHCls): 3571, 3333, 1706, 1621, i 1582 cm-1.Jon masowy HRMs (m/e): 386.2844 (M+, obliczo- 40 no dla CssHssOs: 386.2817), 368, 301, 283 i 110.Magnetyczny rezonans protonowy PMR (100 MHz, CDCls): 8 0,84 (bt, J=6Hz, terminalna grupa me¬ tylowa), 1,24 (s, dwie geminalne grupy metylo¬ we), 3,08 (m, benzylowa grupa metinowa), 3,32 45 (bd, J=4Hz, OH), 3,82 (m, karbinolowa grupa me¬ tinowa), 6,7 (m, ArH), 6,96 (d, J=8Hz, ArH) i 8,1 (bs, OH), brzbn Przyklad VII. Wytwarzanie 1,2-alfa, 3,4-alfa, 50 4a-beta, 5,6,7,8,8a-alfa-Dziesieciowodoru-4-beta) 2- -benzyloksy-4(l,l-dwumetyloheptylo) fenylo (-naf- taleno-21-beta, 6-alfa-diolu.Postepujac jak w przykladzie I B, 500 mg (1,05 mmol) 1,2-alfa, 3,4-alfa, 4a-beta, 5,8,8a-alfa-osmio- 55 wodoru-4-beta [2-benzyloksy-4~ (1,1-dwumetylohep¬ tylo) fenylo] -2-beta-hydroksy-naftalen-6(7H)-onu, tytulowy produkt z przykladu V, redukowano o- trzymujac z ilosciowa wydajnoscia tytulowy zwia¬ zek w postaci oleju. 60 Magnetyczny rezonans protonowy PHR (CDCls): 8 0,84 (m,, terminalna grupa metylowa); 1,25 (s, dwie geminarne grupy metylowe), ~3,0 (m, benzy¬ lowa grupa metinowa), 3,8 (bm, karbinolowa gru¬ pa metinowa), 5,02 (s, benzylowa grupa metyleno- te wa), 6,95 (m, ArH), 7,10 (d, J=8Hz, ArH i 7,40135 169 17 18 (s, PhH).Przyklad VIII. Wytwarzanie 1,2-alfa, 3,4- -alfa, 4a-beta, 5,6-alfa, 7,8,8a-alfa-Dziesieciowodo- ro-4-beta (2-benzyloksy-4- (1,1, dwumetyloheptylo) fenylo (-naftalen-2-beta, 6-beta-diaolu.Do roztworu 400 mg (0,84 mmola) tytulowego, produktu z przykladu V, l,2-alfa-3,4-alfa-4a-beta,< 5,8,8a-alfa-osmiowodoru-4-beta- [2-benzyloksy-4- (1,1-dwumetyloheptylo) fenylo (-2-beta-hydroksy- (naftalen-6(7H)-onu w 2 ml czterowodorofuranu o temperaturze 25°C dodano 5,04 ml (2,52 mmola) III- -rzed. butyloborowodorku potasu (0,5 M roztwór w czterowodorofuranie). Reagenty mieszano 30 mi¬ nut, ochlodzono do temperatury 0°C a nastepnie utleniano 10 ml czterowodorofuranu, 30 ml IN roztworu wodorotlenku sodu i 6 ml 30% roztworu nadtlenku wodoru. Po 30 minutach reagenty do¬ dano do 250 ml nasyconego roztworu chlorku so¬ du i 300 ml eteru. Wyciag eterowy przemyto raz 250 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, wy¬ suszono siarczanem magnezu i odparowano do postaci oleju. Surowy olej oczyszczono na kolum¬ nie chromatograficznej ze 100 g zelu krzemion¬ kowego eluowanego w 10 ml frakcjach 1 1. 50% mieszaniny eter-heksan a nastepnie 100% eterem, otrzymujac 283 mg (71%) tytulowego zwiazku w postaci oleju.Rf=0,23 (0,2£ mm zelu krzemionkowego, eter).Przyklad IX. Wytwarzanie 1,2-alfa, 3,4-alfa, 4a-beta, 5,6-beta, 7,8,8a-alfa-dziesieciowodoro-4-be~ ta- [4- (1,1-dwumetyloheptylo) -2-hydroksyfenylo] -naftalen-2-beta, 6-alfa-diolu.Postepujac jak opisano w przykladzie II, 502 mg (1,05 mmola) surowego 1,2-alfa, 3,4-alfa, 4a- -beta, 5,6-beta, 7,8,8a-alfa-dziesieciowodoro-4-beta [2-benzyloksy-4- (1,1-dwumetyloheptylo) fenylo] -naftalen-2-beta, 6-alfa-diolu redukowano katali¬ tycznie otrzymujac 300 mg (74%) tytulowego zwiaz¬ ku z postaci piany.Magnetyczny rezonans protonowy PMR (100 MHz, ODCh): 5 0,83 (m, terminalna grupa me¬ tylowa), 2,84 (m, benzylowa grupa metinowa, 3,47 i 3,87 (m, karbinolowa grupa metinowa), 6,80 (m, ArH) i 6,99 (d, J=8Hz, ArH).Jon masowy HRMS (m/e): 388.2781 (M+, obliczo- H R Rv R Z-W H .OH z-w R3 R2 20 25 30 35 no dla CmHwOj: 388.2973), 370, 352, 303, 285 i 267 Przyklad X. Wytwarzanie 1,2-alfa, 3,4-alfa, 4a-beta, 5,6-alfa, 7,8,8a-alfa-Dziesieciowodoro-4-be- ta- [4- (1,1-dwumetyloheptylo) -2-hydroksyfenyloJ -naftalen-2-beta, 6-beta-diolu.Postepujac jak opisano w przykladzie II, 283 mg (0,592 mmola) 1,2-alfa, 3,4-alfa, 4a-beta, 5,6- -alfa, 7,8,8a-alfa-dziesieciowodoru-4-beta- [2-ben- zyloksy-4-(l,l-dwumetylcheptylo) fenylo} -naftalen- -2-beta, 6-beta-diolu redukowano otrzymujac 145 mg (63%) tytulowego zwiazku.Temperatura topnienia 91—92°C (eter dwuizopropy- lowy). Magnetyczny rezonans protonowy PMR (100 MHz, CDCls): 8 0,85 m, terminalna grupa metylowa), 1,20 (s, dwie geminalne grupy mety¬ lowe), 2,80 (m, benzylowa grupa metinowa), 3,80 (bm, karbinolowa grupa metinowa), 4,03 (m, kar¬ binolowa grupa metinowa), 6,85 (m, ArH) i 7,12 (d, J=8Hz, ArH). Jon masowy HRMS (m/e): 388.2985 (M+, obliczono dla CreHmOs: 388. 2973), 370, 352, 303, 2B5 i 267.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 4- [2-hydroksy-4- (podstawionych) fenylo] naftaleno-(lH)-oli-2 i ich pochodnych o ogólnym wzorze 1, w który*m R o- znacza grupe hydroksylowa; Ri oznacza atom wo¬ doru lub grupe benzylowa, R2 oznacza atom wo¬ doru; Rs oznacza atom wodoru lub grupe hydro¬ ksylowa, albo Rt i R* razem tworza grupe keto lub grupe alkilenodwuoksy o 2—4 atomach wegla, W oznacza atom wodoru a Z oznacza grupe alkile- nowa o 1—13 atomach wegla, znamienny tym, ze redukuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Ri, Z i W maja wyzej podane znaczenie, Ri oznacza atom wodoru, Rs oznacza atom wodoru lub R2 i Rs razem tworza grupe keto lub grupe alkilenodwuoksy o 2—4 atomach wegla i, ewentualnie w otrzyma¬ nym zwiazku ó wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe benzylowa usuwa sie te grupe; ewentual¬ nie deketalizuje sie otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym Rt i Rs razem tworza grupe alkileno¬ dwuoksy o 2—4 atomach wegla do grupy keto i ewentualnie redukuje sie otrzymany ketozwiazek. wzór 3 o wzór i \-j wzór 3 6135 169 O R, R2 wzór 4 o CTO wzór 4 a cr O wzór 6 .COOH JO wzór 3 a ero "OH wzor 3b wzór "f 0 A COOH wzor S o 0*0 0 0^0 w Nzór 4 o Schemat 2 0 0QH; Y "7 (C,Hr-6«"y/) 0 I ' OH n Z"W H OH h/zor i 6 o C00Rfi R3 Rz uzor R, R Z-W 2 lx3 wzor ir 2 0 A COOH 0^0 \ / wzor ir S Q135 169 7 O wzór 6 COOH cooch3 wzór C(CH)2-C6H,3 uzór 8 S X V Y, H OH X0^ wzór 9 ^zcv iO uzor H PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 4- [2-hydroksy-4- (podstawionych) fenylo] naftaleno-(lH)-oli-2 i ich pochodnych o ogólnym wzorze 1, w który*m R o- znacza grupe hydroksylowa; Ri oznacza atom wo¬ doru lub grupe benzylowa, R2 oznacza atom wo¬ doru; Rs oznacza atom wodoru lub grupe hydro¬ ksylowa, albo Rt i R* razem tworza grupe keto lub grupe alkilenodwuoksy o 2—4 atomach wegla, W oznacza atom wodoru a Z oznacza grupe alkile- nowa o 1—13 atomach wegla, znamienny tym, ze redukuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Ri, Z i W maja wyzej podane znaczenie, Ri oznacza atom wodoru, Rs oznacza atom wodoru lub R2 i Rs razem tworza grupe keto lub grupe alkilenodwuoksy o 2—4 atomach wegla i, ewentualnie w otrzyma¬ nym zwiazku ó wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe benzylowa usuwa sie te grupe; ewentual¬ nie deketalizuje sie otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym Rt i Rs razem tworza grupe alkileno¬ dwuoksy o 2—4 atomach wegla do grupy keto i ewentualnie redukuje sie otrzymany ketozwiazek. wzór 3 o wzór i \-j wzór 3 6135 169 O R, R2 wzór 4 o CTO wzór 4 a cr O wzór 6 .COOH JO wzór 3 a ero "OH wzor 3b wzór "f 0 A COOH wzor S o 0*0 0 0^0 w Nzór 4 o Schemat 2 0 0QH; Y "7 (C,Hr-6«"y/) 0 I ' OH n Z"W H OH h/zor i 6 o C00Rfi R3 Rz uzor R, R Z-W 2 lx3 wzor ir 2 0 A COOH 0^0 \ / wzor ir S Q135 169 7 O wzór 6 COOH cooch3 wzór C(CH)2-C6H,3 uzór 8 S X V Y, H OH X0^ wzór 9 ^zcv iO uzor H PL PL
PL1981233104A 1980-09-19 1981-09-19 Method of obtaining novel 4-/2-hydroxy-4-/substituted/phenyl/naphtalen-1h-oles-2-and their derivatives PL135169B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/189,402 US4285867A (en) 1980-09-19 1980-09-19 Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL233104A1 PL233104A1 (pl) 1982-11-08
PL135169B1 true PL135169B1 (en) 1985-10-31

Family

ID=22697189

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1981233104A PL135169B1 (en) 1980-09-19 1981-09-19 Method of obtaining novel 4-/2-hydroxy-4-/substituted/phenyl/naphtalen-1h-oles-2-and their derivatives
PL1981237441A PL131787B1 (en) 1980-09-19 1981-09-19 Process for preparing novel derivatives of ketals of naphtalenodi-2,6-ones
PL1981237442A PL138052B1 (en) 1980-09-19 1981-09-19 Method of obtaining novel 4-/2-hydroxy-4-/substituted/phenyl/naphtene-/1h/-ones-2 and their derivatives
PL1981242509A PL133727B1 (en) 1980-09-19 1981-09-19 Process for preparing novel 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydro-4-beta-/4-(1,2-dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl/-6-alfa-hydroxymethylnaphtalene-2-beta-ol
PL1981237443A PL134880B1 (en) 1980-09-19 1981-09-19 Method of obtaining novel derivatives of ketals of naphtalenodiones-2,6

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1981237441A PL131787B1 (en) 1980-09-19 1981-09-19 Process for preparing novel derivatives of ketals of naphtalenodi-2,6-ones
PL1981237442A PL138052B1 (en) 1980-09-19 1981-09-19 Method of obtaining novel 4-/2-hydroxy-4-/substituted/phenyl/naphtene-/1h/-ones-2 and their derivatives
PL1981242509A PL133727B1 (en) 1980-09-19 1981-09-19 Process for preparing novel 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydro-4-beta-/4-(1,2-dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl/-6-alfa-hydroxymethylnaphtalene-2-beta-ol
PL1981237443A PL134880B1 (en) 1980-09-19 1981-09-19 Method of obtaining novel derivatives of ketals of naphtalenodiones-2,6

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4285867A (pl)
EP (1) EP0049953B1 (pl)
JP (1) JPS57112344A (pl)
KR (1) KR850001337B1 (pl)
AR (1) AR228617A1 (pl)
AT (1) ATE7487T1 (pl)
AU (1) AU526673B2 (pl)
CA (2) CA1166639A (pl)
CS (4) CS221988B2 (pl)
DD (2) DD209434A5 (pl)
DE (1) DE3163651D1 (pl)
DK (1) DK415281A (pl)
ES (2) ES8301872A1 (pl)
FI (1) FI75143C (pl)
GR (1) GR75346B (pl)
HU (1) HU191337B (pl)
IE (1) IE51630B1 (pl)
IL (1) IL63869A (pl)
IN (1) IN157167B (pl)
NO (2) NO813186L (pl)
NZ (2) NZ198390A (pl)
PH (1) PH17616A (pl)
PL (5) PL135169B1 (pl)
PT (1) PT73700B (pl)
SU (2) SU1217248A3 (pl)
YU (2) YU225981A (pl)
ZA (1) ZA816489B (pl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4593131A (en) * 1980-09-19 1986-06-03 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4360700A (en) * 1981-11-02 1982-11-23 Pfizer Inc. Intermediates for making 1-(3-benzyloxyphenyl)-1,1-dimethylheptane
JP4639414B2 (ja) * 1998-12-25 2011-02-23 Ｄｉｃ株式会社 デカヒドロナフタレン誘導体及びその製造方法
CN107915633A (zh) * 2017-12-06 2018-04-17 安徽绩溪县徽煌化工有限公司 一种间苄氧基苯甲酸甲酯的制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB464328A (en) * 1935-10-09 1937-04-09 Henkel & Cie Gmbh Improvements in or relating to the manufacture of hydroarylated aromatic hydroxy compounds and derivatives thereof
US2993056A (en) * 1956-08-31 1961-07-18 Istituto Sieroterapico Italian Production of the 1-6-lactone of 6-hydroxy-8-acetoxy-octanoic acid
US2886589A (en) * 1957-08-05 1959-05-12 Merck & Co Inc 8-methyl-5-oxyphenyl hexahydroindan compounds
US3862986A (en) * 1966-07-01 1975-01-28 Hoffmann La Roche 1-Hydroxymethyl-amino-2-alkyl-or allyl-2-(3{40 -methoxy-phenyl)-chclohexanes
US3576887A (en) * 1967-05-01 1971-04-27 American Home Prod Process for the preparation of oxaphenanthrenes and intermediates therefor
US3378589A (en) * 1967-05-01 1968-04-16 American Cyanamid Co Process of preparing the ring b carbon analog of griseofulvin
US3974157A (en) * 1974-03-04 1976-08-10 Pennwalt Corporation 1-(Amino-alkyl)-2-aryl-cyclohexane alcohols and esters
PL122835B1 (en) 1977-09-13 1982-08-31 Process for preparing novel cycloalkanols
US4283569A (en) * 1977-09-13 1981-08-11 Pfizer Inc. Hydroxyalkyl and oxoalkyl substituted phenols as analgesics and sedatives
SE431085B (sv) * 1977-09-13 1984-01-16 Pfizer 3-(2-hydroxi-4-(substituerade)fenyl)cykloalkanoner och -cykloalkanoder och vissa derivat derav till anvendning for farmakologiska och medicinska endamal
US4188495A (en) * 1977-11-14 1980-02-12 Pfizer Inc. 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrenes and intermediates therefor

Also Published As

Publication number Publication date
YU149283A (en) 1983-12-31
PT73700A (en) 1981-10-01
PL237443A1 (en) 1983-02-14
FI75143B (fi) 1988-01-29
PL237442A1 (en) 1983-02-14
AR228617A1 (es) 1983-03-30
CS221989B2 (en) 1983-04-29
PL138052B1 (en) 1986-08-30
JPS57112344A (en) 1982-07-13
ES505625A0 (es) 1982-12-16
DE3163651D1 (en) 1984-06-20
KR850001337B1 (ko) 1985-09-19
IE812185L (en) 1982-03-19
PL237441A1 (en) 1983-02-14
NO823160L (no) 1982-03-22
EP0049953A3 (en) 1982-12-08
CA1166639A (en) 1984-05-01
FI812927L (fi) 1982-03-20
SU1217249A3 (ru) 1986-03-07
EP0049953B1 (en) 1984-05-16
ES8301872A1 (es) 1982-12-16
CS221988B2 (en) 1983-04-29
AU526673B2 (en) 1983-01-27
IN157167B (pl) 1986-02-01
EP0049953A2 (en) 1982-04-21
CS221991B2 (en) 1983-04-29
ATE7487T1 (de) 1984-06-15
KR830007592A (ko) 1983-11-04
NZ198390A (en) 1984-12-14
PT73700B (en) 1983-10-19
PL134880B1 (en) 1985-09-30
ES8306087A1 (es) 1983-05-01
IL63869A (en) 1985-03-31
SU1217248A3 (ru) 1986-03-07
NZ206872A (en) 1984-12-14
YU225981A (en) 1984-02-29
GR75346B (pl) 1984-07-13
PH17616A (en) 1984-10-05
PL233104A1 (pl) 1982-11-08
CS221990B2 (en) 1983-04-29
PL133727B1 (en) 1985-06-29
ES514376A0 (es) 1983-05-01
PL131787B1 (en) 1985-01-31
IE51630B1 (en) 1987-01-21
NO813186L (no) 1982-03-22
DD206986A5 (de) 1984-02-15
HU191337B (en) 1987-02-27
DK415281A (da) 1982-03-20
IL63869A0 (en) 1981-12-31
DD209434A5 (de) 1984-05-09
CA1171416A (en) 1984-07-24
ZA816489B (en) 1982-09-29
AU7547481A (en) 1982-06-10
JPS6158456B2 (pl) 1986-12-11
FI75143C (fi) 1988-05-09
US4285867A (en) 1981-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
GB1570610A (en) 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives
US4206225A (en) 2,10-Disubstituted dibenzo[b,d]pyrans and benzo[c]quinolines
JPS5943957B2 (ja) 新規なジベンゾピラン類
HU185133B (en) Process for producing 1-hydroxy-octahydro-benzo-bracket-c-bracket closed-quinolines and derivatives
US4243805A (en) 3 Fluoro-10-piperazino-8-substituted 10,11-dihydrodibenzo-(bf) thiepins and method for the preparation thereof
PL135169B1 (en) Method of obtaining novel 4-/2-hydroxy-4-/substituted/phenyl/naphtalen-1h-oles-2-and their derivatives
IL25213A (en) 4-hydroxy-piperidine derivatives and their preparation
PL121079B1 (en) Process for preparing novel cycloalkanones
EP0089781A2 (en) Bicyclic benzo fused compounds
JPS6237034B2 (pl)
US3796715A (en) 8-alkoxy-3,4-dihydroisoquinolines
EP0048572B1 (en) Substituted 2-hydroxyphenyl cycloalkanes and pharmaceutical compositions thereof
US4012528A (en) α-AMINOALKYL-3-(1,2-DIHYDROXYETHYL)-4-HYDROXY-BENZYL ALCOHOLS HAVING β-ADRENERGIC STIMULANT ACTIVITY
US4486609A (en) Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4835192A (en) Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4933475A (en) Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4831059A (en) Producing analgesia with pharmacologically active 2-hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes derivatives
USRE29196E (en) Alkylphenyl benzopyranopyridines
US4339582A (en) Quinolizidine-propionanilide compounds
PL125297B1 (en) Process for preparing novel dibenzo/b,d/-pyranes
US4593131A (en) Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4331602A (en) Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted]phenyl)naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US3901916A (en) Certain spiro-pyrrolidines
US3954774A (en) N-substituted-7,8-dihydroxycyclopentano[f]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines and ethers and esters thereof
US4310529A (en) Intermediates to 1,9-dihydroxyoctahydrophenanthrenes