PL133727B1 - Process for preparing novel 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydro-4-beta-/4-(1,2-dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl/-6-alfa-hydroxymethylnaphtalene-2-beta-ol - Google Patents

Process for preparing novel 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydro-4-beta-/4-(1,2-dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl/-6-alfa-hydroxymethylnaphtalene-2-beta-ol Download PDF

Info

Publication number
PL133727B1
PL133727B1 PL1981242509A PL24250981A PL133727B1 PL 133727 B1 PL133727 B1 PL 133727B1 PL 1981242509 A PL1981242509 A PL 1981242509A PL 24250981 A PL24250981 A PL 24250981A PL 133727 B1 PL133727 B1 PL 133727B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
beta
alpha
dimethylheptyl
compound
Prior art date
Application number
PL1981242509A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL133727B1 publication Critical patent/PL133727B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/42—Halogenated derivatives containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/18—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/196—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/69—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/38—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowego 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-dziesiecio- wodoro-4-beta-[4-/l,lHdwumetyloheptylo/-2-hydro- ksyfenylo]^-alfa-hydroksymetylonaftaleno-2-be- ta-olu o wzorze 1, przydatnego jako zwiazek dzia¬ lajacy na centralny uklad nerwowy (CNS), zwla¬ szcza jako srodek przeciwbólowy, przeciwwymiot- ny i przeciwbiegunkowy, przy czyni jest pozba¬ wiony dzialania narkotycznego.Pomimo dostepnosci wielu srodków przeciwbó¬ lowych, prowadzone sa na duza skale badania nad wynalezieniem nowych srodwów o ulepszonym dzialaniu, przydatnych -do zwalczania w szerokim zakresie bólu, i których stosowaniu towarzysza minimalne efekty uboczne. Najbardziej znany taki srodek, aspiryna, nie ma praktycznego znaczenia do zwalczania silniejszego bólu i wiadomo, ze wy¬ woluje rózne niepozadane dzialania uboczne. Inne srodki przeciwbólowe, takie jak meperydyna, ko¬ deina i morfina stwarzaja zagrozenie powstania nalogu. Dlatego oczywiste jest istnienie zapotrze¬ bowania na ulepszone i silne srodki przeciwbólo¬ we.Zwiazki o dzialaniu przeciwbólowym, trankwili- zujacym i uspakajajacym, przeciwlekowy i/lub pnzeciwdrgawkowym, moczopednym i przeciwbie¬ gunkowym opisano w belgijskich opisach paten¬ towych nr nr 870404 i §70402, W opisie nr 870404 opisano (2-hy^roiksy-4-/podstawiqne/fen7lo/cyklo- 10 15 25 30 alkanony i cykloalkanole a w opisie nr 870402 pewne 2-/acylopodstawione/fenole? takie jak 2- -/hydroksyalkilo/-4-/po'dstawione/fenole i 2-/keto- alkilo/-4-/podstawione/fenole.W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3 576 887 opisano szereg l-/l'-hydraksy/alki'lo-2-/o-hydroksy- fenylo/-cykloheksanów, które wykazuja dzialanie depresyjne na centralny uklad nerwowy (CNS).W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3 974 157 opisano 2-fenylocykloheksanowy, które moga byc podstawione w pierscieniu fenylowym jedna lub dwoma grupami alkilowymi, hydroksylowymi lub alkoksylowymi, sluzace jako produkty posrednie do wytwarzania 1-/aminoalkilo/-2-fenylocyklohe- ksanoli, przydatnych jako srodki przeciwbólowe, do znieczulania miejscowego i jako srodki przeciw arytmii.W chemical Abstracts. 85, 176952f (1976) opisa¬ no szereg 3-fenylo- i 3-fenyloalkilocyklohek?saJl©- nów jako produktów posrednich do wytwarzania 2-aminometylo-3-fenylo/lub fenyloalkilo/cyklohek- sanonów, wykazujacych dzialanie przeciwbólowe, uspokajajace, antydepresyjne i przeciwdrgawkowe.W D. P. C. (Ph) 6302, zatytuowanym „Pfearmaco- logically active 2-hydroksy-4-/suJbstituted/phenyl i cycloalkanes, derivatives and intermediates there- for" opisano 2-hydroiksy-4-/pcdistawione/cylcloaika- nony i cykloalkanole, w których pozycja 4-/iufe 6/ reszty cykioalkilowej jest podstawiona grapa hy¬ droksylowa lub podstawiona grupa alkilowa. 133 7273 Zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalaz¬ ku o wzorze 1 skutecznie dziala na CNA zwla¬ szcza jako srodek znieczulajacy u ssaków, wlacz¬ nie z ludzmi , i/lub srodek przeciwwymiotny u ssaków, wlacznie z ludzmi.Dla wygody powyzszy wzór 1 przedstawia zwia¬ zek racemiczny. Wzór 1 obejmuje jednak modyfi¬ kacje racemiczne zwiazku wytwarzanego sposo¬ bem wedlug wynalazku, mieszanine diastereoizo- merów i jego czyste enancjomery i diastereoizo- mery. Przydatnosc mieszaniny racemicznej, mie¬ szaniny diastereoizomerów jak równiez czystych enancjomerów i diastereoizomerów okresla sie jak opisano dalej metoda oceny biologicznej.Sposób wytwarzania nowego 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6J 7, 8, 8a-dziesieciowodoro-4-beta-[4-/l,l-dwumetylo- heptylo/-2-hydroksyfenylo]^-alfa-hyd'roiksymety- lonaftaleno-2-beta-olu o wzorze 1 polega na tym, ze redukuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Ri i R2 razem tworza grupe alkilenodwu- oksy o 2—4 atomach wegla, otrzymana pochodna 2-hydroksylowa deketalizuje sie, powstaly 1, 2, 3, 4 ,4a, 5, 8, 8a-osmiowodOTO-4-beta[2-benzyloksy-4- /l,l-dwumetyloheptylo/fenylo]-2-hydroksynafta- len-/7/-on-6 o wzorze la poddaje sie reakcji Wit- tiga, po czym otrzymany 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 8a- osmiowodoro-4Hbeta^[2-benzyloksy-4/l,l-dwume- tyloheptylo/fenylo-6/7H/-metylenonaftalen-2-be- ta-ol o wzorze Ib poddaje sie hydroborowaniu- -utlenianiu boroWodorem w tetrahydrofuranie i na¬ stepnie nadtlenkiem wodoru, a otrzymany 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a- zyloksy-4-/l,l-dwumetyloheptylo/fenylo]-6-hydro- fcsymetylonaftalen-24)eta-ol o wzorze lc poddaje sie katalitycznemu uwodornianiu.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku pierw¬ szy etap wytwarzania zwiazku o wzorze 1 polega na redukcji zwiazków o wzorze 2. Korzystnym srodkiem redukujacym w tym etapie jest borowo¬ dorek sodu, poniewaz nie tylko zapewnia on zado¬ walajaca wydajnosc pozadanego produktu, lecz równiez zachowuje grupe ochronna na fenolowej grupie wodorotlenowej i reaguje wystarczajaco po¬ woli z hydrolitycznymi rozpuszczalnikami (metanol, etanol, woda), aby pozwolic na ich uzycie jako rozpuszczalników. Zwykle stosuje sie temperature Od —40°C do okolo 30°C.W celu zwiekszenia selektywnosci redukcji mozna ftosowac nizsza temperature, nawet do —70°C.Wyzsza temperatura powoduje reagowanie boro¬ wodorku sodu z hydrolirtycznym rozpuszczalnikiem.JeSU dla okreslonej redukcji .pozadana jest lub wy¬ magana wyzsza temperatura, jako rozpuszczalnik etosuje sie alkohol izopropylowy lub eter dwume- tylowy gldkolu dwuetylenowego. Niekiedy korzyst¬ ny jako srodek redukujacy jest trój-H-rzed. buty- loborowodorek potasu, gdyz sprzyja on stereoselek- tywnemu tworzeniu 2-beta-hyclroksypochodnej. Re¬ dukcje prowadzi sie w suchym tetrahydrofuranie w temperaturze ponizej okolo —50°C, stosujac rówmomolowe ilosci zwiazku ketonowego i srodka redukujacego.Srodki redukujace, które równiez mozna stoso¬ wac, takie jako borowodorek litu, wodorek dwuizo- butyloglinu lub wodorek litowoglinowy Wymagaja 3 727 4 warunków bezwodnych i niehydrolitycznych roz¬ puszczalników, takich jak 1,2-dwumetoksyetan, te- trahydrofuran, eter etylowy, eter dwumetylowy glikolu dwuetylenowego. Nastepnie przeksztalca sie 5 grupe ketalowa w pozycji 6 przez traktowanie wod¬ nym roztworem kwasu w grupe keto, otrzymujac zwiazek o wzorze la.Zwiazek o wzorze la latwo przeksztalca sie w zwiazek o wzorze Ib w reakcji Wdttiga z trójfeny- lf lofosforanem metylowym lub innym odpowiednim metylidem. Zwykly sposób postepowania polega na wytwarzaniu reagenta Wittiga, to jest metylidu, in situ i niezwlocznym poddawainiiu go reakcji ze zwiazkiem ketonowym. Dogodny sposób wytwarza- 15 nia metylidu polega na reagowaniu wodorku sodu z dfwumetylosulfotlenkiem (sodium dimsyl) w tem¬ peraturze 50—80°C, zwykle az do zaniku wydziela¬ nia sie wodoru, i nastepnie reagowaniu otrzyma¬ nego roztworu z bromkiem metylotrójfenylofosfo- 2f riiowym w temperaturze od okolo 10°C do okolo 80°C. Do tak otrzymanego roztworu ylidu dodaje sie nastepnie odpowiedni zwiazek ketonowy i mie¬ szanine poddaje sie mieszaniu w temperaturze od pokojowej do temperatury 80°C. Tak otrzymany 25 zwiazek metylenowy wydziela sie w znany sposób.Inne' sposoby wytwarzania metylidu sa oczywis¬ cie znane i moga byc stosowane zamiast opisanego wyzej sposobu. Typowe sposoby postepowania opisane przez Maerokera, Organie Reactions, 14, 30 270,(1965).Konwersje pochodnej metylenowej o wzorze Ib do pochodnych hydroksymetylowych o wzorze lc osiaga sie przez hydroborowanie i utlenianie. W operacji hydTOborowania korzystne jest stosowanie x borowodoru w tetrahydrofuranie, gdyz jest on do¬ stepny w handlu i daje zadowalajaca wydajnosc zwiazku hydroksymetylowego. Reakcje prowadzi sie zwykle w tetrahydrofuranie lub eterze dwume- tylowym glikolu dwuetylowego (diglyme). Produktu 40 reakcji z borowodorem nie wydziela sie, lecz bez¬ posrednio utlenia alkalicznym nadtlenkiem wodoru do zwiadku hydroksymetylowego.Zwiazki o wzorze lc, w których grupa 2-hydiro- ksylowa i grupa CH2OH ma koniiiguracje beta, roz- dziela sie na diastereoiizomery przez tworzenie od¬ powiednich d-migdalanów w reakcji z kwasem d-migdalowym. Dogodny sposób wytwarzania d-mig- dalanów polega na reagowaniu zwiazku o wzorze lc z nadmiarem kwasu d-migdalowego w benzenie m w obecnosci jednowodzianu kwasiu p^toluenosulfo- nowego w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna z ciaglym usuwaniem wody. Tak otrzy¬ mane diastereoiizomeryczne migdalany rozdziela sie na drodze chromatografii kolumnowej na zelu K krzemionkowym. Hydroliza estrów weglanu pota¬ su w mieszaninie metanol-tetrahydrofuran-woda da¬ je enancjometryczne postacie zwiazku o wzorze lc.Grupe benzylowa usuwa sie ze zwiazku o wzo¬ rze lc przez katalityczny rozklad wodorem. Odpo- „ wiednimi katalizatorami sa pallad lub platyna, zwlaszcza osadzona na weglu.Zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 2 wytwa¬ rza sie poddajac reakcji Gnignarda odpowiedni z-bromo-S-Z^l-dwumetyloheptylo/fenol, którego fó grupa wodorotlenkowa jest chroniona grupa ben-133 727 zylowa z szesciowodoronaftaleno-/lH/-onem-2 o ogólnym Wzorze 3, w którym R! i Rj maja wyzej podane znaczenie. Reakcja ta jest stereoselektywna i jest zilustrowana na schemacie 1, przedstawiaja¬ cym reakcje, prowadzaca do przeksztalcenia zwiaz¬ ku o wzorze 3a (zwiazek o wzorze 3, w którym Ri i R2 razem tworza grupe etylenodwuoksy) poprzez zwiazek o wzorze 2a w zwiazek o wzorze 1. Wy¬ twarzanie reagenta 24)romo-5-/l,l-dwumetylohep- tyflo/fenol prowadzi sie sposobem opisanym w opi¬ sie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4147872. 2-bromo-5-/l,l-dwumetyloheptylo/fenol z ochro¬ niona grupa hydroksylowa poddaje sie reakcji z magnezem w obojetnym dla reakcji rozpuszczal¬ nikiem i zwykle w obecnosci promotora, np. soli mdediziawych, takich jak chlorek, bromek i jodek (aby promowac addycje w pozycjach 1, 4) z odpo¬ wiednim zwiazkiem o wzorze 3. Odpowiednimi obojetnymi rozpuszczalnikami reakcji sa cykliczne i acylowe etery, takie jak np. tetrahydrofuran, dioksan i eter dwumetylowy, glikolu etylenowego (dftglyn).Reagent Grignarda tworzy sie w znany sposób, np. ogrzewajac w warunkach wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna mieszanine 1 mola reagenta bromo¬ wego i dwóch moli magnezu w obojetnym roz- puszczalnikiu, np. w tetrahydrofuranie. Otrzymana mieszanine oziebia sie nastepnie do temperatury 0°C do —20°C i dodaje jodek miedziawy a po nim odpowiedni zwiazek o wzorze 3 w temperaturze 0 do —20°C., Ilosc stosowanego jodku miedziawego nie jest krytyczna i moze zmieniac sie w szerokich grani¬ cach. Dobra wydajnosc zwiazku o wzorze 2 uzys¬ kuje sie przy stosunku molowym 0,2—0,02 mola na mol reagenta bromowego.Pozadany zwiazek wyjsciowy o wzorze 3a wy¬ twarza sae w kolejnych reakcjach przedstawionych na schemacie 2. Jak przedstawiono na tym sche¬ macie, odpowiedni 3-karboksycykioheksenon-3 o wzorze 4 ketalizuje sie, stosujac glikol alkileno- wy o 2—4 atomach wegla. Ketalizowarny produkt estryfikuje sie nastepnie w ndekwasnych warun¬ kach, stosujac siarczan dwumetylowy, w obecnosci weglanu potasu. Nienasycony ester o wzorze 5 przeksztalca sie nastepnie w keton o wzorze 6 w reakcji zawierajacym metal dwumetylohydrazonem acetonu. Reakcja polega na wprowadzaniu metalu do dwumetylohydrazonu acetonu w reakcji z od¬ powiednim srodkiem litujacym, takim jak n-buty- loldt, dwuizopropyloamidolit w rozpuszczalniku obojetnym dla reakcji, takim jak tetrahydrofuran, prowadzonej w temperaturze 0°C lub nizszej. Li¬ towany dwumetylohydrazon acetonu reaguje sie nastepnie z roztworem jodku miedziawego i siarcz¬ ku dwuizopropylu w tetrahydrofuranie lub innym rozpuszczalniku obojetnym dla przebiegu reakcji, w temperaturze —78 50°C.Temperature mieszaniny reakcyjnej podnosi sie stopniowo do okolo 0°C w ciagu 0,5—1 godziny i nastepnie obniza do —78°C. Tak otrzymany mie¬ dzian reaguje sie nastepnie z nienasyconym fest- rem o wzorze 5, wytwarzajac dwumetylohydrazon estru o wzorze 6. Utleniajaca hydroliza dwume¬ tylohydrazonu przy uzyciu np. wodnego roztworu 10 15 20 25 30 40 50 55 eo 65 nadjodanu sodu przy pH 7 lub chlorku miedzio¬ wego w mieszaninie woda-tetrahydrofuran przy pH 7 daje ester zwiazku o wzorze 6. Hydroliza (zmy- dlanie) estru daje zwiazek o wzorze 6.Keton o wzorze 6 przeprowadza sde w lakton enolowy o wzorze 7 przez traktowanie octanem sodu w bezwodniku octowym w podwyzszonej temperaturze, np. w warunkach wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna. Mozna stosowac oczywiscie inne warunki odwadniajace.Lakton enolowy trakituje sie nastepnie wodor¬ kiem dwuizobutyloglinu w rozpuszczalniku obojet¬ nym dla reakcji, w temperaturze —20°C (lub niz¬ szej). Innymi przydatnymi srodkami redukujacymi sa wodorek trój-IIrzed.-butylolitu, 9-borodwucy- klo/3.3.1/nonan i trój-IIIrzed.butoksyglinowodorek litowy. Tak otrzymany ketoaldehyd, który jest w stanie równowagi z odpowiednim lakitolem o wzo¬ rze 8 cykaizuje sie nastepnie na drodze miedzy- czasteczkowej kondensacji aldolowej przy uzyciu drugorzedowej aminy, korzystnie pirolidyny, i kwa¬ su octowego jako katalizatora, wytwarzajac dwu- cykliczny keton o wzorze 3a.Wlasciwosci przeciwbólowe zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku oznaczane w próbach przy uzyciu bolesnych bodzców.Badania prowadzone przy uzyciu stymulowanych termicznie bodzców bólowych. a) Badanie znieczulenia myszy metoda goracej plytki.Zastosowano zmodyfikowana metode Woolfe i Mac Donald, J. Pharmacol. Exp, Ther. 80, 300—307 (1944). Do lap myszy na plytce aluminiowej o gru¬ bosci 3,175 mm doprowadzono kontrolowany bo¬ dziec cieplny. Pod plytka umieszczony byl reflek¬ tor lampy ogrzewajacej, emitujacy podczerwien, o mocy 250 watów. Regulator termiczny, polaczony z termistorami na powierzchni plytki, tak progra¬ mowal cieplo lampy, zeby utrzymywala ona stala temperature 57°C. Kazda mysz wpuszczano do szklanego cylindra (o srednicy 16,51 cm) spoczywa¬ jacego na goracej plytce i rozpoczynano pomiar czasu z chwila gdy lapy zwierzecia dotknely plytki.Myszy obserwowano po uplywie 0,5 i 2 godzin po podaniu badanego zwiazku, sledzac pierwsze ruchy „drgajace" jednej lub obu tylnych lap albo wplyw 10 sekund bez takich ruchów. Morfina ma MPEM = 4—5,6 mg/kg (podskórnie). b} Badanie znieczulenia myszy na drzenie ogona Badanie drzenia ogona u myszy prowadzono zmo¬ dyfikowana metoda D'Amcur i Smith, J. Pharma¬ col. Exp. Ther., 72, 74r-79 (1941), stosujac na ogon cieplo o regulowanej, wysokiej intensywnosci. Kaz¬ da mysz umieszczano w odpowiednio dopasowanym cylindrze metalowym, z ogonem wystajacym od stro¬ ny jednego konca. Cylinder byl tak ustawiony, ze¬ by ogon myszy spoczywal plasko na przykrytej lampie grzejnej. Na poczatku badania usuwano alu- . miniowa oslone lampy, pozwalajac zeby strumien swiatla przeszedl przez szczeline/ i zogniskowal sie na koncu ogona. Równoczesnie uruchamiano przy¬ rzad do pomiaru czasu. Stwierdzono utajenie na¬ glego drzenia ogona. Myszy nietraktowane bada¬ nym zwiazkiem reagowaly w ciagu 3—4 sekund po ekspozycji na swiatlo lampy. Koncowym momen-133 727 tern ochrony przed bodzcem bylo 10 sekund. Kaz¬ da mysz badano 0,5 i 2 godziny po podaniu mor¬ finy i badanego zwiazku. Morfina MPEm = 3,2 — 5,6 mg/kg (podskórnie). c) Postepowanie przy próbie zanurzania ogona Metoda jest modyfikacja próby prowadzonej w zbiorniku opracowanej przez Benbasset i in., Arch.Ink Pharmacodyn, 122, 434 (1959). Myszy albinosy plci meskiej (19—21 g) gatunku the Charles River CD-1 wazono i zaznaczano W celach iden¬ tyfikacyjnych. Normalnie, w kazdej grupie trakto¬ wanej badanym zwiazkiem bylo 5 zwierzat, z któ¬ rych kazde sluzylo samo dla siebie jako próba po¬ równawcza. Dla ogólnych celów badawczych, nowe zwiazki poddawane badaniu podawano najpierw w dawce 56 mg/kg dootrzewnowo lub podskórnie, w objetosci 10 ml/kg. Przed podaniem zwiazku oraz W czasie 0,5 i 2 godzin po podaniu badanego zwiaz¬ ku kazde zwierze umieszczano w cylindrze. Kazdy cylinder mial otwory zapewniajace wlasciwe prze¬ wietrzanie i byl zamkniety okraglym tamponem z nylonu, przez który wystawal ogon zwierzecia.Cylinder ustawiony byl w pozycji stojacej a ogon byl calkowicie zanurzony w lazni wodnej o stalej temperaturze 56°C. Koncowym momentem kazdej próby bylo energiczne drgniecie lub szarpniecie ogona sprzezone z reakcja ruchowa. W pewnych przypadkach, moment koncowy byl mniej gwaltow¬ ny po podaniu zwiazku. W celu zapobiezenia nie¬ pozadanemu zniszczeniu tkanek, próbe przerwano i ogon zwierzecia usuwano z lazni wodnej po 10 se¬ kundach.Reakcje utajenia, czyli czas uplywajacy miedzy bodzcem a reakcja, rejestrowano w sekundach, z dokladnoscia do 0,5 sekundy. Badania kontrolne vehiculum i ocene standardu o znanej sile dziala¬ nia prowadzono równolegle z badaniami ocenia¬ nych zwiazków. Jezeli aktywnosc badanej substan¬ cji nie powracala do wartosci zerowych z chwi¬ la uplywu 2 godzin badania, utajone reakcje okres¬ lano W 4 i 6 godzinie. Pomiaru koncowego doko¬ nywano w 24 godzinie, jezeli pod koniec dnia ba¬ dan aktywnosc utrzymywala sie nadal.Badania prowadzone przy uzyciu stymulowanych chemicznie bodzców bólowych.Tlumienie dzialania fenylobenzochinonu, srodka wywolujacego spazm.Grupy po 5 myszy gatunku Carworth Farma traktowano wstepnie podskórnie lub doustnie roz¬ tworem soli fizjologicznej, morfina, kodeina lub ba¬ danym zwiazkiem. Dwadziescia minut (przy poda¬ waniu podskórnym) lub piecdziesiat minut (przy podawaniu doustnym) pózniej, kazdej grupie wstrzy¬ knieto dootrzewnowo;. fenylobenzochinon, znany srodek drazniacy, Wywolujacy skurcze brzucha.Myszy obserwowano w ciagu 4 minut na wystepo¬ wanie lub brak spazmu, rozpoczynajac obserwa¬ cje 5 minut po wstrzyknieciu srodka drazniacego.Okreslano MPEM leku podanego wstepnie jako sro¬ dek blokujacy sjazm.Badania prowadzone przy uzyciu stymulowanych naciskiem bodzców bólowych.Dzialanie przy próbie Haffnera zaciskania ogona.Bo okreslania wplywu badanego zwiazku na na¬ pastliwy atak wywolany bodzcem zaciskania ogo¬ na stosowano modyfikacje próby Haffnera, Experi- mentalle Prufung Schmerzstillender, Deutch, Med.Wachr., 55,731—732 .(1929). Badania prowadzono na szczurach albinosach plci meskiej (50—60 g) gatun- 5 ku the Charles River (Spraaue-Dawley) CD. Przed podaniem leku i ponownie w 0,5, 4, 2 i 3 godziny po podaniu u nasady ogona szczura zaciskano za¬ cisk Johas Hopkins 6,25 cm „bulldog". Koncowym momentem kazdej próby jest zachowanie polega- 10 jace na napadzie i gryzieniu skierowanemu na bo¬ dziec urazajacy, z tym, ze okres utajenia, do chwi-. li wystapienia napadu, rejestrowano w sekundach.Zacisk usuwano po 30 sekundach, o ile napad jesz¬ cze nie nastapil, a okres utajenia reakcji rejestrb- 15 wano jako 30 sekund. Morfina jest aktywna w dawce 17,8 mg/kg (dootrzewnowo).Badanie prowadzone przy uzyciu stymulowanych elektrycznie bodzców bólowych Próba „wzdraganie — skok" 20 Do okreslenia progu bólu stosowano modyfika¬ cje próby zwanej badaniem „wzdraganie — skok" wedlug Tenen, Psychopharmacdlogia, 12, 278—285 (1968). Badania prowadzono na szczurach albino¬ sach plci meskiej (175—200 g) gatunku the Charles 25 River (Spraaue-Dawley) OD. Przed podaniem leku lapy kazdego zwierzecia zanurzano w 20% roztwo¬ rze gliceryna/roztwór soli. Zwierzeta umieszczano nastepnie w komorze i wystawiano na serie wstrza¬ sów od strony lap, których natezenie roslo w odste- 30 pach 30-sekundowych. Natezenia te wynosily 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72 i 3,04 mA. Zachowanie kazdego zwierzecia stopnio¬ wano wedlug wystapienia a) wzdragania, b) pis¬ ku i c) skoku lub ruchu szybkiego cofania sie w 35 momencie wstrzasu. Na pojedyncza serie wstrza¬ sów o narastajacym natezeniu wystawiano kazde¬ go szczura bezposrednio przed oraz po uplywie 0,5, 2, 4 i 24 godzinach po podaniu leku.Wyniki opisanych badan rejestrowano jako pro- 4q cent maksymalnego mozliwego dzialania i okre¬ slano skrótowo jako procent MPE. Wartosci % MPE kazdej grupy porównywano statystycznie z % MPE standardu i wartosciami uzyskanymi dla badan kontrolnych, czyli przed podaniem leku. 45 Wartosc % MPE obliczano nastepujaco: czas badania — czas kontroli % MPE= X 100 skrócenie czasu — czas kontroli 50 Zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wyna¬ lazku stosowany jako srodek przeciwbólowy do podawania doustnego albo droga pozajelitowa sto¬ suje sie korzystnie w postaci kompozycji. Kompo¬ zycje takie zawieraja nosnik farmaceutyczny do- 55 brany w zaleznosci od zamierzonej drogi poda¬ wania i zasad postepowania leczniczego. Przykla¬ dowo, kompozycje moga miec postac tabletek, pi¬ gulek, proszków lub granulek zawierajacych takie rozczynniki jak skrobia, cukier mleczny, pewne eo typy glin etc- Kompozycje mozna podawac w ka¬ psulkach z domieszka takich samych lub równo¬ rzednych rozczynników. Kompozycje do podawa¬ nia doustnego moga miec postac zawiesin, roztwo¬ rów, emulsji, syropów lub eliksirów, które moga v zawierac srodki zapachowe i barwiace. Dla wiek-9 133 727 10 szósci zastosowan, do podawania doustnego pre¬ paratów farmaceutycznych zawierajacych jako substancje lecznicza zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku odpowiednie sa tabletki lub kap¬ sulki zawierajace od okolo 0,01 do okolo 100 mg substancji czynnej.DaWke leku, najbardziej odpowiednia dla indy¬ widualnego pacjenta, ustala lekarz biorac pod uwa¬ ge wiek, wage i reakcje chorego, jak równiez dro¬ ge podawania leku. Jednak na ogól, poczatkowa dawka przeciwbólowa podawana doroslemu moze zawierac sie w zakresie od okolo 0,1 do okolo 750 mg dziennie, w dawce pojedynczej lub podzielonej.W wielu przypadkach przekraczanie dziennej daw¬ ki 100 mg nie jest potrzebne. Odpowiednie dawki doustne zawarte sa w zakresie od okolo 1,0 do o- kolo 300 mg/dzien, a dawki korzystne zawarte sa w zakresie od okolo 1,0 do okolo 50 mg/dzien. Od¬ powiednia dawka pozajelitowa wynosi od okolo 0,1 do okolo 100 mg/dzien a dawka korzystna wynosi od okolo 0,1 do okolo 20 mg/dzien.Dawka dzienna leku moze byc podawana jedno¬ razowo lub w kilku porcjach, jak wspomniano po¬ przednio, które daja lacznie dawke dzienna, sku¬ teczna w okreslonym zakresie uzytecznosci.Kompozycje farmaceutyczne zawierajace jako substancje czynna zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku moga byc przygotowywane w postaci preparatów stalych lub cieklych do poda¬ wania doustnego lub pozajelitowego. Kapsulki za¬ wierajace jako substancje czynna zwiazek otrzy¬ many sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie przez zmieszanie 1 czesci wagowej substancji czyn¬ nej z 9 czesciami wagowymi takiego rozpuszczal¬ nika jak skrobia lub cukier mleczny a nastepnie przez umieszczenie tej mieszaniny w zamykanych kapsulkach zelatynowych, zeby kazda kapsulka za¬ wierala 100 czesci mieszaniny. Tabletki zawieraja¬ ce substancje czynna otrzymana sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie przez zestawienie odpo¬ wiednich mieszanin leku i standardowych skladni¬ ków uzywanych do przygotowania tabletek, takich jak skrobia, srodki wiazace i sklejajace, w taki sposób, zeby kazda tabletka zawierala od 0,10 do 100 mg substancji czynnej.Zawiesiny i roztwory zawierajace zwiazek otrzy¬ many sposobem wedlug wynalazku o wzorze 1 sa czesto przygotowywane bezposrednio przed uzyciem, w celu unikniecia klopotów z zachowaniem trwa¬ losci zawiesin lub roztworów, na przyklad wytra¬ cania sie substancji czynnej podczas przechowywa¬ nia. Kompozycje odpowiednie do takich celów sa zwykle preparatami stalymi, które rozciencza sie w celu wstrzykniecia.Stosujac opisane poprzednio postepowanie badano aktywnosc przeciwbólowa grupy zwiazku wytwa¬ rzanego sposobem wedlug wynalazku a przedsta¬ wionego ogólnym wzorem 9.W tablicy zastosowano nastepujace skróty metod stosowanych w badaniach: PBQ = fenylobenzochi- non, srodek wywolujacy spazm; RTC = zacisk ogona szczura.Wlasciwosci zwiazków o wzorze 1 polegajace na dzialaniu przeciwwymiotowym okreslone u nie- uspionych, nieunieruchomionych kotów wedlug po¬ stepowania opisanego w Proc. Soc. Exptl. Biol. and Med., 160, 437—440 (1979).Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug Wynalaz¬ ku sa substancjami o dzialaniu przeciWwymiotnym przy podawaniu doustnym lub pozajelitowym, przy czym podaje sie je korzystnie w postaci kompozy¬ cji. Kompozycje takie zawieraja nosnik farmaceu¬ tyczny dobrany w zaleznosci od zamierzonej drogi podawania i zasad postepowania leczniczego. Na przyklad, kompozycje moga miec postac tabletek, pigulek, proszków lub granulek zawierajacych ta¬ kie rozczynniki jak skrobia, cukier, mleczny, pew¬ ne rodzaje glin etc. Kompozycje mozna podawac w kapsulkach z domieszka takich samych lub rów¬ norzednych rozczynników. Kompozycje do podawa¬ nia doustnego moga miec postac zawiesin, dysper¬ sji, roztworów, emulsji, syropów i eliksirów, które moga zawierac srodki zapachowe i barwiace. Dla wiekszosci zastosowan do podawania doustnego pre¬ paratów farmaceutycznych zawierajacych jako sub¬ stancje lecznicza zwiazki otrzymane sposobem we¬ dlug wynalazku odpowiednie sa tabletki lub ka¬ psulki zawierajace od okolo 0,01 do okolo 100 mg substancji czynnej.Dawke leku, najbardziej odpowiednia dla indy- 10 1S 3G 1 i c i ólowj mia - tnym 55 65 Tablica 1 Aktywnosc przeciwbólowa — MPE50, mg/kg Droga podawania — podskórnie 1 H TT^) H HO) H(b) OH R2 H — H — H R3 — CH2OH PBQ 0,054 2,81 0,018 1,58 RTC 0,22 6,8 0,06 10 (a) Czysty enancjomer A (b) Czysty enancjomer B (c) Aktywnosc przeciwbólowa przy podawaniu doustnym: PBQ = 0,25, RTC = 0,7 mg/kg133 727 11 12 widualnego pacjenta, ustala lekarz biorac pod uwa¬ ge wiek, wage i reakcje chorego, jak równiez dro¬ ge podawania leku. Jednak na ogól poczatkowa dawka przeciWwymiotna leku odpowiada ilosci sku¬ tecznie zapobiegajacej mdlosciom. Dawka taka dla doroslych moze zawierac sie w zakresie od 0,01 do 500 mg dziennie w dawce pojedynczej lub podzie¬ lonej. W wielu przypadkach nie ma potrzeby prze¬ kraczania 100 mg dziennie. Odpowiednie dawki do¬ ustne zawarte sa w zakresie od okolo 0,01 do okolo 300 mg/dzien, a dawki korzystne zawarte sa w za¬ kresie od okolo 0,10 do okolo 50 mg/dzien. Odpo¬ wiednia dawka pozajelitowa wynosi od okolo 0,01 do okolo 100 mg/dzien, a dawka korzystna wyno¬ si od okolo 0,01 do okolo 20 mg/dzien.Uzytecznosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jako substancji czynnych kom¬ pozycji przeciw biegunkom okreslane zmodyfiko¬ wana metoda Reimegersa i in., Modern Pharmaco- logy-Toxicology, Willem van Bever and Harbans Lal, Eds., 7, 68—73 (1976). Na ogól poziomy daw¬ kowania i drogi podawania zwiazków jako substan¬ cji przeciwdzialajacych biegunkom jest podobne jak w przypadku stosowania ich jako leków prze¬ ciwbólowych.Kompozycje farmaceutyczne zawierajace jako substancje czynna zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku moga byc przygotowywane w postaci preparatów stalych lub cieklych do poda¬ wania doustnego lub pozajelitowego. Kapsulki za¬ wierajace zwiazki o wzorze 1 lub o wzorze 2 wy¬ twarza sie przez zmieszanie 1 czesci wagowej leku z 9 czesciami wagowymi takiego rozczynnika jak skrobie lub cukier mleczny, a nastepnie przez umie¬ szczenie tej mieszaniny na zamykanych kapsulkach zelatynowych, w taki sposób, zeby kazda kapsulka zawierala 100 czesci mieszaniny. Tabletki zawiera¬ jace substancje czynna wytwarza sie przez zesta¬ wienie odpowiednich mieszanin leku i standardo¬ wych skladników uzywanych do przygotowywania tabletek, takich jak skrobia, srodki wiazace i skle¬ jajace, w taki sposób, zeby kazda tabletka zawie¬ rala od 0,01 do 100 mg substancji czynnej.Poza omówionymi zastosowaniami zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja równiez aktywnosc jako substancje uspokajajace, przeciwdzialajace drgawkom, moczopedne i jako substancje lagodzace niepokój lub lek.Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Wytwarzanie ketalu 6-etylenowe- go l,2-alfa-3,4-alfa,4a-beta-5,8, 8a,-alfa-osmiowodo- ro-4-beta42-benzyloksy-4-(l,l-dwumetyloheptylo) fenylo]-2-beta-hydroksynaftalen-(7H)-onu-6 i jego izomeru 2-alfa.A. Wytwarzanie ketalu 6-etylenoWego 3,4-alfa- 4a-beta,5,8,8a-alfa-szesciowodoro-4-beta-<[2-benzy- loksy-4-(l,l-dwumetyloheptylo)fenylo]naftalen- (1H) (7H)-dionu-2,6.Do 2880 mg (120 mmoli) metalicznego magnezu dodaje sie roztwór 23,3 g (60 mmoli) l-bromo-2- benzyloksy-4-(l,l-dwumetyloheptylo)benzenu w 121 ml tetrahydrofuranu. Po 5 minutach inicjacji szyb¬ kosc dodawania reguluje sie tak, aby utrzymywac roztwór w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. 10 15 20 30 35 45 50 6f Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu dalszych 30 minut, chlodzac ja do temperatury 25°C, a na¬ stepnie oziebia do temperatury —15°C i dodaje 225 mg (1,18 mmola) jodku miedziawego. Calosc miesza sie w ciagu 5 minut, a nastepnie dodaje w ciagu 10 minut roztwór 10,0 g (48,1 mmola) keta¬ lu 6-etylenowego trans-4a,5,8,8a-czterowodoronafta- len-(lH) (7H)-dionu-2,6 w 55 ml tetrahydrofuranu.W polowie dodawania naftalenu do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie druga porcje 225 mg (1,18 mmola) jodku miedziawego. Calosc miesza sie w ciagu dalszych 5 minut i nastepnie dodaje do 1200 ml zimnego, nasyconego roztworu chlorku amono¬ wego i 1200 ml eteru. Ekstrakt eterowy gwaltow¬ nie ochlodzonej mieszaniny reakcyjnej przemywa sie 1200 ml nasyconego roztworu chlorku amono¬ wego, suszy nad siarczanem magnezu i odparowu¬ je do oleistej pozostalosci. Surowy olej oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej na 600 g ze¬ lu krzemionkowego eluowanego 10 ml frakcjami mieszaniny eter-eter naftowy, zawierajacej 15% eteru, otrzymujac 9,94 g (40%) tytulowego zwiazku w postaci oleju.Widmo w podczerwieni IR (CHC13): 1712, 1613 i 1575 cm-i.Jon masowy MS (m/e): 518, 3390 (M+, obliczone dla C84H4c04: 518, 3390), 433, 273, 243, 153, 140 i 91.Magnetyczny rezonans jadrowy PMR (CDC13): L 0,82 (m, (m, terminalna grupa metylowa), 1,23 (s, dwie geminalne grupy metylowe), 3,83 (DS, ketal etylenowy), 5,05 (s, eteorowa grupa benzylowa i metylenowa), 6,84 (d, J = 2Hz, ArH) i 7,37 (s, PhH).B. Wytwarzanie ketalu 6-etylenowego l,2-alfa-3,4- alfa,4a-beta,5,8,8a-alfa-osmiowodoro-4-beta[2-ben- zyloksy-4-(l,l-dwumetyloheptylo)fenylo]-2-beta- -hydroksynaftalen-(7H)-onu-6 Do roztworu 9,8 g (18,9 mmola) ketalu 6-etyleno¬ wego 3,4-alfa,4a-beta,5,8,8a-alfa-szesciowodoro-4- beta-i[2-benzyloksy-4-(l,l-dwumetyloheptylo) feny- lo]-naftalenH(lH) (7H)-dionu w 60 ml metanolu i 20 ml tetrahydrofuranu dodaje sie 716,5 mg (18,9 mmola) borowodorku sodu. Reagenty miesza sie w ciagu 30 minut a nastepnie dodaje do 900 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego i 900 ml eteru. Wyciag eterowy przemywa sie raz 900 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Surowa pozo¬ stalosc oczyszcza sie na kolumnie chromatogra¬ ficznej ze 100 g zelu krzemionkowego eluowanego 12 ml frakcjami mieszaniny 2:1 pentan-eter, otrzy¬ mujac w kolejnosci eluowania 1,5 g (15% izomeru 2-alfa izomeru tytulowego zwiazku) 1,75 g (18%) mieszaniny i 4,0 g (41%) tytulowego zwiazku.Tytulowy zwiazek: Widmo W podczerwieni IR (CHC13): 5597, 3448, 1618 i 1582 cm-1.Jon masowy MS (m/e): 520, 3580 (M+ obliczone dla C^H^: 520, 3548), 435, 244, 243, 154, 153, 140 i 91.Magnetyczny rezonans protonowy PMR (CDClj): 6 0,81 (m, terminalna grupa metylowa), 1,22 (s, dwie geminalne grupy metylowe), 3,2 (cm, benzylowa grupa metinowa), 3,8 (m, karbinolowa grupa meti- nowa i grupa ketalu etylenowego), 5,02 (s, benzylo¬ wa grupa metylenowa), 9,0 (m, ArH) i 7,07 (d, J = 8Hz, ArH) i 7,35 (s, PhH).133 727 13 14 Izomer 2-alfa tytulowego zwiazku: Widmo w podczerwieni IR (CHC13): 3448, 1613 i 1578 cm-1.Jon masowy MS (m/e): 520, 3496 (M+ obliczone dla CmHuCU: 520, 3548) 435, 323, 244, 243 i 91.Magnetyczny rezonans protonowy PMR (CDClj): 5 0,82 (m, terminalna grupa metylowa), 1,22 (s, dwie geminalne grupy metylowe), 3.4 (m, benzylowa gru¬ pa metinowa), 3,80 (bs, ketal etylenowy), 4,12 (m, H karbinolowy), 5,02 (s, benzylowa grupa metyle¬ nowa), 6,88 (m, ArH), 7,07 (d, J = 8Hz, ArH) i 7,38 (m, PhH).Przyklad II. Wytwarzanie l,2-alfa-,3,4-alfa,4a -beta,5,8,8a-alfa-osmiowodoro-4-beta[2-benzyloksy- 4-(l,l-dwumetyloheptylo)fenylo]-2-beta-hydroksy- -naftalen-(7H)-onu-6.Mieszanine 2,0 g (3,85 mmola) ketalu 6-etyleno- wego 1,2-alfa,3,4-alfa^aj-beta-S^Sa-alfa-osmiowo- daro^-beta-^-benzyloksy^-Ujl-dWumetylohepty- lo)fenylo]-2-beta-hydroksy-naftalen^(7H)-onu-6 o- trzymanego jak w przykladzie I, w 50 ml tetrahy- drofuranu i 25 ml IN roztworu kwasu solnego 0- grzewa sie w temperaturze 70°C w ciagu 4 godzin.Reagenty ochladza sie i dodaje do 250 ml nasyco¬ nego roztworu chlorku sodu — 300 ml eteru. Wy¬ ciag eterowy przemywa sie dwukrotnie porcjami po 250 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje, otrzy¬ mujac 1,9 g (100%) tytulowego zwiazku w postaci oleju.Widmo w podczerwieni IR (CHC1S): 3425, 1709, 1608 i 1575 cm-1.Jon masowy HRMS (m/e): 476, 3278 (M+, obliczono dla Caa^Oa: 476, 3285), 371, 259, 233, 200, 147 i 91.Magnetyczny rezonans protonowy PMR (CDC18): 6 0,84 (m, terminalna grupa metylowa), 1,22 (s, dwie geminalne grupy metylowe), 3,2 (m, benzylowa gru¬ pa metinowa), 3,85 (m, karbinolowa grupa metino¬ wa), 5,05 (s, benzylowa grupa metylenowa), 6,9 (m, ArH), 7,03 (d, J = 8Hz, ArH) i 7,38 (s, PhH).Przyklad III. Wytwarzanie l,2-alfa,3,4-alfa, 4ajbeta-5,8,8a-alfa-osmiowodoro-4-beta-[2-benzylo- ksy-4-(l,l-dwumetyloheptylo)fenylo]-6(7H)-metyle- no-naftalen-3-beta-olu.Do mieszaniny imetylidenu trójfenylofosforu [z 2,25 g (6,30 mmola) bromku metylotrójfenylo- fosfonioWego i 151 mg (6,30 mmola) wodorku so¬ du] w 7 ml dwumetylosulfotlenku o temperaturze 15°C dodaje sie roztwór 1,0 g (2,10 mmoli) 1,2- -alfa,3,4-alfa,4a-beta-5,8,8a-alfa-osmiowodoro-4- -beta-[2-benzyloksy-4H(l,l-dwumetyloheptylo)feny- lo]-2-beta-hydroksynaftalen-6(7H)-onu otrzymane¬ go jak w przykladzie II, w 3 ml dwumetylosulfo¬ tlenku i 5 ml czterowodorofuranu. Calosc miesza sie w ciagu 20 minut a nastepnie dodaje do 250 ml wody, 200 ml eteru i 100 ml pentanu. Wyciag organiczny przemywa sie dwiema porcjami wody po 125 ml kazda, suszy siarczanem magnezu i od¬ parowuje. Z surowego produktu usuwa sie tlenek -trójfenylofosfiny przez krystalizacje z mieszaniny -eter — pentan. Po odparowaniu przesaczu otrzy¬ muje sie tytulowy zwiazek z ilosciowa w postaci oleju.Rf=0,22 (0,25 mm zelu krzemionkowego, 50% mieszanina eter-heksan).Magnetyczny rezonans protonowy PMR (CDC13): o 0,82 (m, terminalna grupa metylowa), 1,23 (s, dwie geminalne grupy metylowe), 3,02 (m, benzy- 5 Iowa grupa metinowa), 3,7 (s, karbinolowa grupa metinowa), 4,43 (m, winylowa grupa metylenowa), 5,02 (s, benzylowa grupa metylenowa), 6,85 (m, ArH), 7,04 (d, J = 8Hz, ArH) i 7,33 (s, Ph).Przyklad IV. Wytwarzanie l,2-alfa-3,4-al- 10 fa-4a-beta,5,6-beta,7,8,8a-alfa-dziesieciowodoro-4-foeta ,[2-benzyloksy-4-(l,l-dwumetyloheptylo)fenylo]-6- alfa-hydroksymetylo-naftalen-2-beta-olu i jego izo¬ meru 6-beta.Do roztworu 925 mg (2,10 mmola) l,2-alfa,3,4-al- 15 fa,4a-beta,5,8,8a-alfa-osmiowodoro-4-beta42-ben- zyloksy-4-(l,l-dwumetyloheptylo)fenylo]-6(7H)-me- tylenonaftalen-2-beta-olu, otrzymana jak w przy¬ kladzie III, w 10 ml tetrahydrpfurariu o tempera¬ turze 0°C dodaje sie 4,2 ml (4,20 mmola) komplek- 20 su borowodoru z tetrahydrofuranem. Reagenty mie¬ sza sie w ciagu 45 minut a nastepnie utlenia do¬ datkiem 6,3 ml (12,6 mmola) 2N roztworu wodoro¬ tlenku sodu i 1,08 ml (12,6 mmola) 30% roztworu nadtlenku wodoru. Po trwajacym 30 minut mie- 25 szaniu reagenty dodaje sie do 500 ml nasyconego roztworu chlorku sodu i 300 ml eteru.Wyciag organiczny przemywa sie raz 250 ml na¬ syconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarcza¬ nem magnezu i odparowuje do postaci oleju. Su- 30 rowy produkt oczyszcza sie na kolumnie chromato¬ graficznej ze 100 g zelu krzemionkowego eluowane- go mieszanina w stosunku 2:1 eteru z heksanem, otrzymujac w kolejnosci eluowania 275 mg (27%) tytulowego zwiazku i 670 mg (65%) izomeru 6-beta 35 tytulowego zwiazku.Tytulowy zwiazek: Jon masowy HRMS (m/e): 492.3605 (M+, obliczono dla CasH^O*: 492, 3597), 407, 389, 384, 299 i 91.Izomer 6-beta tytulowego zwiazku: 40 Jon masowy HRMS (m/e): 492.3555 (M+, obliczono dla CssHaO*: 492.3597), 407, 389, 384, 299 i 91.Przyklad V. Wytwarzanie l,2-alfa,3,4-alfa,4a- beta,5,6-beta, 7,8,8a^dziesieciowodoro-4-beta- [4-(l,l- dwumetyloheptylo)-2-hydroksyfenylo]-6-alfa-hy- 45 droksymetylo-naftalen-2-beta-olu.Mieszanine 270 mg (0,548 mmola) l,2-alfa,3,4-al- fa,4a-beta,5,6-beta,7,8,8a-alfa-dziesieciowodoro-4- beta-l[2-benzyloksy-4-(l,l-dwumetyloheptylo)-feny- lo]-6-alfa-hydroksymetylo-naftalen-2-beta-olu i 300 5S mg 5% Pd(C)50 % HaO w 15 ml etanolu miesza sie w ciagu 1 godziny pod cisnieniem 0,98.10* kPa Wo¬ doru, po czym mieszanine reakcyjna saczy sie przez ziemie okrzemkowa z uzyciem octanu etylu i prze¬ sacz odparowuje sie do postaci oleju. Surowy olej 55 oczyszcza sie na kolumnie chromatograficznej z 40 g zelu krzemionkowego eluowamego 10 ml frakcjami mieszaniny 2:1 pentan-eter, otrzymujac 178 mg (81%) tytulowego zwiazku w postaci piany.Jon masowy HRMS (m/e), 402.3109 (M+, obliczono w dla C^H^O,: 402,3129), 384, 317, 299 i 147. , Magnetyczny rezonans protonowy PMR (270 MHz, CDC1*: o 0,94 (t, J = Hz, terminalna grupa metylo¬ wa) 1,39 (s. dwie geminalne grupy metylowe), 3,11 m, benzylowa grupa metinowa), 3,70 (m, grupa hy- gg droksymetylenu), 4,19 (m, karbinolowa grupa meti-15 133 727 16 nowa), 6,27 (s, OH), 7,43 (bs, ArH), 7,59 (bd, J = 8Hz, ArH) i 7,80 (d, J = 8Hz, ArH) Przyklad VI. 1,2-alfa,3,4-alfa,4a-beta,5,6-alfa, 7,8,8a-alfa-dziesieciowodoro-4-beta44^(l,l-dwume- tyloheptylo)-2-hydroksyfenylo]-6-beta-hydroksy- metylo-naftalen-2-beta-ol.Redukcja 660 mg (1,34 mmola) 1,2-alfa,3,4-alfa,4a -beta, 5,6-alfa,7,8,8a-alfa, dziesieciowodoro-4-beta- (2-benzyloksy-4-(l,l-dwumetyloheptylo)fenylo]-6- beta-hydroksymetylo-naftalen-2-beta-olu prowa¬ dzona jak w przykladzie V daje 421 mg (78%) ty¬ tulowego zwiazku w postaci oleju.Jon masowy HRMS (m/e): 402.3109 (M+, obliczo¬ no dla CasH^s: 402.3129), 384, 317, 299, 161 i 147.Magnetyczny rezonam protonowy PMR (270 MHz, CDC13: 6 0,96 (t, J = 7Hz, terminalna grupa me¬ tylowa), 1,35 (s, dwie geminalne grupy metylowe), 3,07 (m, benzylowa grupa metinowa), 4,00 (m, gru¬ pa hydroksymetylenu), 4,22 (m, karbinolowa gru¬ pa metinowa), 6,20 s, OH), 7,43 (bs, ArH), 7,59 (bd, J = 8Hz, ArH) i 7,76 (d, J = 8Hz, ArH). 10 15 20 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowego l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a— dziesieciowodoro-4-beta-.[4-(l,l-dwumetylohepty- lo)-2-hydroksyfenylo]-6-alfa-hydroksymetylonaf- talen-2-beta-olu o wzorze 1, znamienny tym, ze re¬ dukuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Rt i Ra razem tworza grupe alkilenodwuoksy o 2—4 atomach wegla, otrzymana pochodna 2-hydroksylo- wa deketalizuje sie, powstaly l,2,3,4,4a,5,8,8a-osmio- wodoro-4-beta-i[2-benzyloksy-4-(l,l-dwumetylohep- tylo(fenylo]-2-hydroksy-naftalen-(7)-on-6 o wzorze la poddaje sie reakcji Wittiga, po czym otrzyma¬ ny l,2,3,4,4a,5,8,8a-osmiowodoro-4-beta-,[2-benzyloksy -4-(l,l-dwumetyloheptylo)fenylo]-6(7H)-metyleno- naftalen-2-beta-ol o wzorze Ib poddaje sie hydro- borowaniu — utlenianiu borowodorem w tetrahy- drofuranie i nastepnie nadtlenkiem wodoru, a otrzymany l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dziesieciowodoro-4-beta - n[2-benzyloksy-4-(l,l-dwumetyloheptylo)fenylo]-6- hydroksymetylonaftalen-2-beta-ol o wzorze lc pod¬ daje sie katalitycznemu uwodornianiu. c.d. schematu I H. OH OCHjtcHe C(CH3^C6H13 H CH20H Waor 1 qcK3|c6Hi3 Schemat 1 Wzór 3a H OH 0CH2C6Hs ClCHjJjCgH^ Wzór 1a 0CH2C6H5 O, ^C(CH3)2C6H,3 Schemat 1 c.dj. 0CH2C6H5 O, C(CH3)CSH13 Wzór 1b133 727 OCH2C6H5 C{CH3)2-C6H,3 Wzór 2 R, R2 Wzór 3 C(CH3)2-C6H13 R3 R2 Wzór 9 COOH Wzór 8 COOCH, Wzór5 Wzór 3a Schemat 2 PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowego l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a— dziesieciowodoro-4-beta-.[4-(l,l-dwumetylohepty- lo)-2-hydroksyfenylo]-6-alfa-hydroksymetylonaf- talen-2-beta-olu o wzorze 1, znamienny tym, ze re¬ dukuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Rt i Ra razem tworza grupe alkilenodwuoksy o 2—4 atomach wegla, otrzymana pochodna 2-hydroksylo- wa deketalizuje sie, powstaly l,2,3,4,4a,5,8,8a-osmio- wodoro-4-beta-i[2-benzyloksy-4-(l,l-dwumetylohep- tylo(fenylo]-2-hydroksy-naftalen-(7)-on-6 o wzorze la poddaje sie reakcji Wittiga, po czym otrzyma¬ ny l,2,3,4,4a,5,8,8a-osmiowodoro-4-beta-,[2-benzyloksy -4-(l,l-dwumetyloheptylo)fenylo]-6(7H)-metyleno- naftalen-2-beta-ol o wzorze Ib poddaje sie hydro- borowaniu — utlenianiu borowodorem w tetrahy- drofuranie i nastepnie nadtlenkiem wodoru, a otrzymany l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dziesieciowodoro-4-beta - n[2-benzyloksy-4-(l,l-dwumetyloheptylo)fenylo]-6- hydroksymetylonaftalen-2-beta-ol o wzorze lc pod¬ daje sie katalitycznemu uwodornianiu. c.d. schematu I H. OH OCHjtcHe C(CH3^C6H13 H CH20H Waor 1 qcK3|c6Hi3 Schemat 1 Wzór 3a H OH 0CH2C6Hs ClCHjJjCgH^ Wzór 1a 0CH2C6H5 O, ^C(CH3)2C6H,3 Schemat 1 c.dj. 0CH2C6H5 O, C(CH3)CSH13 Wzór 1b133 727 OCH2C6H5 C{CH3)2-C6H,3 Wzór 2 R, R2 Wzór 3 C(CH3)2-C6H13 R3 R2 Wzór 9 COOH Wzór 8 COOCH, Wzór5 Wzór 3a Schemat 2 PL PL
PL1981242509A 1980-09-19 1981-09-19 Process for preparing novel 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydro-4-beta-/4-(1,2-dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl/-6-alfa-hydroxymethylnaphtalene-2-beta-ol PL133727B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/189,402 US4285867A (en) 1980-09-19 1980-09-19 Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL133727B1 true PL133727B1 (en) 1985-06-29

Family

ID=22697189

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1981242509A PL133727B1 (en) 1980-09-19 1981-09-19 Process for preparing novel 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydro-4-beta-/4-(1,2-dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl/-6-alfa-hydroxymethylnaphtalene-2-beta-ol
PL1981237443A PL134880B1 (en) 1980-09-19 1981-09-19 Method of obtaining novel derivatives of ketals of naphtalenodiones-2,6
PL1981237442A PL138052B1 (en) 1980-09-19 1981-09-19 Method of obtaining novel 4-/2-hydroxy-4-/substituted/phenyl/naphtene-/1h/-ones-2 and their derivatives
PL1981237441A PL131787B1 (en) 1980-09-19 1981-09-19 Process for preparing novel derivatives of ketals of naphtalenodi-2,6-ones
PL1981233104A PL135169B1 (en) 1980-09-19 1981-09-19 Method of obtaining novel 4-/2-hydroxy-4-/substituted/phenyl/naphtalen-1h-oles-2-and their derivatives

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1981237443A PL134880B1 (en) 1980-09-19 1981-09-19 Method of obtaining novel derivatives of ketals of naphtalenodiones-2,6
PL1981237442A PL138052B1 (en) 1980-09-19 1981-09-19 Method of obtaining novel 4-/2-hydroxy-4-/substituted/phenyl/naphtene-/1h/-ones-2 and their derivatives
PL1981237441A PL131787B1 (en) 1980-09-19 1981-09-19 Process for preparing novel derivatives of ketals of naphtalenodi-2,6-ones
PL1981233104A PL135169B1 (en) 1980-09-19 1981-09-19 Method of obtaining novel 4-/2-hydroxy-4-/substituted/phenyl/naphtalen-1h-oles-2-and their derivatives

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4285867A (pl)
EP (1) EP0049953B1 (pl)
JP (1) JPS57112344A (pl)
KR (1) KR850001337B1 (pl)
AR (1) AR228617A1 (pl)
AT (1) ATE7487T1 (pl)
AU (1) AU526673B2 (pl)
CA (2) CA1166639A (pl)
CS (4) CS221990B2 (pl)
DD (2) DD209434A5 (pl)
DE (1) DE3163651D1 (pl)
DK (1) DK415281A (pl)
ES (2) ES505625A0 (pl)
FI (1) FI75143C (pl)
GR (1) GR75346B (pl)
HU (1) HU191337B (pl)
IE (1) IE51630B1 (pl)
IL (1) IL63869A (pl)
IN (1) IN157167B (pl)
NO (2) NO813186L (pl)
NZ (2) NZ198390A (pl)
PH (1) PH17616A (pl)
PL (5) PL133727B1 (pl)
PT (1) PT73700B (pl)
SU (2) SU1217248A3 (pl)
YU (2) YU225981A (pl)
ZA (1) ZA816489B (pl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4593131A (en) * 1980-09-19 1986-06-03 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4360700A (en) * 1981-11-02 1982-11-23 Pfizer Inc. Intermediates for making 1-(3-benzyloxyphenyl)-1,1-dimethylheptane
JP4639414B2 (ja) * 1998-12-25 2011-02-23 Ｄｉｃ株式会社 デカヒドロナフタレン誘導体及びその製造方法
CN107915633A (zh) * 2017-12-06 2018-04-17 安徽绩溪县徽煌化工有限公司 一种间苄氧基苯甲酸甲酯的制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB464328A (en) * 1935-10-09 1937-04-09 Henkel & Cie Gmbh Improvements in or relating to the manufacture of hydroarylated aromatic hydroxy compounds and derivatives thereof
US2993056A (en) * 1956-08-31 1961-07-18 Istituto Sieroterapico Italian Production of the 1-6-lactone of 6-hydroxy-8-acetoxy-octanoic acid
US2886589A (en) * 1957-08-05 1959-05-12 Merck & Co Inc 8-methyl-5-oxyphenyl hexahydroindan compounds
US3862986A (en) * 1966-07-01 1975-01-28 Hoffmann La Roche 1-Hydroxymethyl-amino-2-alkyl-or allyl-2-(3{40 -methoxy-phenyl)-chclohexanes
US3378589A (en) * 1967-05-01 1968-04-16 American Cyanamid Co Process of preparing the ring b carbon analog of griseofulvin
US3576887A (en) * 1967-05-01 1971-04-27 American Home Prod Process for the preparation of oxaphenanthrenes and intermediates therefor
US3974157A (en) * 1974-03-04 1976-08-10 Pennwalt Corporation 1-(Amino-alkyl)-2-aryl-cyclohexane alcohols and esters
HU181937B (en) 1977-09-13 1983-11-28 Pfizer Process for preparing 3-/2-hydroxy-4-substituted phenyl/-cycloalkanone and -cycloalkanol derivatives
US4283569A (en) 1977-09-13 1981-08-11 Pfizer Inc. Hydroxyalkyl and oxoalkyl substituted phenols as analgesics and sedatives
SE431085B (sv) * 1977-09-13 1984-01-16 Pfizer 3-(2-hydroxi-4-(substituerade)fenyl)cykloalkanoner och -cykloalkanoder och vissa derivat derav till anvendning for farmakologiska och medicinska endamal
US4188495A (en) * 1977-11-14 1980-02-12 Pfizer Inc. 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrenes and intermediates therefor

Also Published As

Publication number Publication date
PL237443A1 (en) 1983-02-14
AU7547481A (en) 1982-06-10
SU1217248A3 (ru) 1986-03-07
PL131787B1 (en) 1985-01-31
PH17616A (en) 1984-10-05
NZ198390A (en) 1984-12-14
HU191337B (en) 1987-02-27
CA1171416A (en) 1984-07-24
IE51630B1 (en) 1987-01-21
ES8306087A1 (es) 1983-05-01
JPS6158456B2 (pl) 1986-12-11
NO823160L (no) 1982-03-22
PL138052B1 (en) 1986-08-30
EP0049953A2 (en) 1982-04-21
KR850001337B1 (ko) 1985-09-19
CA1166639A (en) 1984-05-01
KR830007592A (ko) 1983-11-04
IL63869A0 (en) 1981-12-31
CS221991B2 (en) 1983-04-29
DD206986A5 (de) 1984-02-15
PL135169B1 (en) 1985-10-31
PL233104A1 (pl) 1982-11-08
IN157167B (pl) 1986-02-01
US4285867A (en) 1981-08-25
IE812185L (en) 1982-03-19
SU1217249A3 (ru) 1986-03-07
YU149283A (en) 1983-12-31
FI75143B (fi) 1988-01-29
PL134880B1 (en) 1985-09-30
ES8301872A1 (es) 1982-12-16
FI75143C (fi) 1988-05-09
YU225981A (en) 1984-02-29
CS221990B2 (en) 1983-04-29
NZ206872A (en) 1984-12-14
IL63869A (en) 1985-03-31
PL237441A1 (en) 1983-02-14
ES505625A0 (es) 1982-12-16
DK415281A (da) 1982-03-20
JPS57112344A (en) 1982-07-13
CS221988B2 (en) 1983-04-29
ES514376A0 (es) 1983-05-01
PL237442A1 (en) 1983-02-14
DE3163651D1 (en) 1984-06-20
EP0049953A3 (en) 1982-12-08
FI812927L (fi) 1982-03-20
PT73700B (en) 1983-10-19
NO813186L (no) 1982-03-22
AU526673B2 (en) 1983-01-27
AR228617A1 (es) 1983-03-30
CS221989B2 (en) 1983-04-29
ZA816489B (en) 1982-09-29
EP0049953B1 (en) 1984-05-16
ATE7487T1 (de) 1984-06-15
GR75346B (pl) 1984-07-13
PT73700A (en) 1981-10-01
DD209434A5 (de) 1984-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4188495A (en) 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrenes and intermediates therefor
US4206225A (en) 2,10-Disubstituted dibenzo[b,d]pyrans and benzo[c]quinolines
JPS5943956B2 (ja) 新規なジベンゾピラン類
KR870001281B1 (ko) 비사이클릭 벤조 융합된 화합물의 제조방법
JPS605579B2 (ja) 新規なシクロアルカノ−ル化合物およびその製造方法
PL133727B1 (en) Process for preparing novel 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydro-4-beta-/4-(1,2-dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl/-6-alfa-hydroxymethylnaphtalene-2-beta-ol
JPH0260653B2 (pl)
US4270005A (en) 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrenes and intermediates therefor
KR860000299B1 (ko) 2-히드록시-4-(치환)페닐시클로알칸류와 그 유도체 및 중간체의 제조 방법
US3796715A (en) 8-alkoxy-3,4-dihydroisoquinolines
CA1099269A (en) Process for the production of 9-hydroxydibenzo ¬b, d| pyrans and intermediates therefor
US4831059A (en) Producing analgesia with pharmacologically active 2-hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes derivatives
US4486609A (en) Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4835192A (en) Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4933475A (en) Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
KR820001356B1 (ko) 벤조[c] 퀴놀린의 제조방법
US3901916A (en) Certain spiro-pyrrolidines
US3992550A (en) Pharmaceutical compositions containing alryl substituted cyclopenta benzopyrans
US3236854A (en) Azathioxanthene derivatives
US4310669A (en) Intermediates to 1,9-dihydroxyoctahydrophenanthrenes
US4739079A (en) Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4331602A (en) Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted]phenyl)naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4593131A (en) Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
KR820001355B1 (ko) 벤조〔c] 퀴놀린의 제조방법
JPS5930712B2 (ja) 新規なジベンゾピラン類