CS221988B2 - Method of preparation of the 4-/2-hydroxy-4-/substituted/phenyl/naphtalene-2-ols - Google Patents

Method of preparation of the 4-/2-hydroxy-4-/substituted/phenyl/naphtalene-2-ols Download PDF

Info

Publication number
CS221988B2
CS221988B2 CS816899A CS689981A CS221988B2 CS 221988 B2 CS221988 B2 CS 221988B2 CS 816899 A CS816899 A CS 816899A CS 689981 A CS689981 A CS 689981A CS 221988 B2 CS221988 B2 CS 221988B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
formula
carbon atoms
hydrogen
compound
Prior art date
Application number
CS816899A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Johnson
Lawrence S Melvin
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CS221988B2 publication Critical patent/CS221988B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/42—Halogenated derivatives containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/18—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/196—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/69—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/38—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Vynmiez se týká způsobu přípravy nových sloučenin obecného vzorce I
A
R
z-w (I) kde znamená
A atom vodíku,
B hydroxytkupinu nebo alk^anoyloxyskupčnu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo
A a B vytvářejí dohromady oxoskupinu,
R^ atom vodíku, benzylovou skupinu nebo znamená skupinu R[ kde R[ znamená alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, skupinu P/O//OH/2 a její monosodné a diso^é a draselné soli, skupinu vzorce -CO/CHg/cCOOH a její sodné a draselné soli a skupinu obecného vzorce oCO/CC2H0J©4R5 kde znamená p nulu nebo celé číslo 1 až 4,
R^ a Rj vždy atom vodíku nebo alkylovou . skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány vytvářejí pětičlenný nebo šestičlenný -eterocykliciý kruh například kruh piperidinový, pyrrolový, pyrrolólidnnový, m>of'o:ič^n^ový a N-alkylpiperazinový s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, atom vodíku, atom vodíku, meethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, hndroxymethylovou skupinu, skupinu vzorce 0R[ nebo skupinu vzorce -CH/ORj nebo
R2 á Rj vytvářejí dohromady oxoskupinu, me,h;^ÍLen^ovou skupinu nebo alkylendioxyskupCnu s 2 až 4 atomy uhlíku,
W atom vodíku, skupinu pc^íícIovou nebo skupinu obecného vzorce kde znamená
Wj atom vodíku, atom chloru nebo fluoru, přičemž v případě, kdy W znamená atom vodíku, znamená
Z a) alkylenovou skupinu s 5 až 13 atomy uhlíku nebo
b) skupinu obecného vzorce
-(alkj ^-(O-alk^n kde znamená (alk.p a (alkg) vždy alkylenovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku, man vždy nulu nebo číslo 1, za podmínky, že suma atomů uhlíku v (alkp plus (alkg) je alespoň 5 a nejvýše 13, a alespoň jeden ze symbolů man znamená číslo 1, přičemž v případě, že W neznamená atom vodíku, znamená Z a) alkylenovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku nebo
b) skupinu obecného vzorce
-S.lk, kde znamená (alkj) a (alkg) vždy alkylenovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, man vždy nulu nebo číslo 1, za podmínky, že suma atomů uhlíků (alkp a (alkg) je alespoň 3 a nejvýše 8 a alespoň jeden ze symbolů man znamená číslo 1.
Vyyález se rovněž týká způsobu přípravy farmaceuticky vhodných adičních solí s -kyselinami sloučenin obecného vzorce I, které obsahují zásaditou skupinu. Typickými příklady jsou sloučeniny, kde W znamená skupinu pyridylovou a/nebo OR^ znameáá zásaditou esterovou skupinu. Ze sloučenin obecného vzorce I, které mají více než jednu zásaditou skupinu, se mohou připravovat polyediční soli s kyselinami. Jakožto příklady takových farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami se uvádějí adiční soli s minerálními kyselinami, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, fosforečnany, dušičnany a adiční soli s organickými kyselinami, jako jsou citráty, acetáty, sulfosalicyláty, tartráty, glykoláty, maláty, malonáty, mmaeáty, pamoáty, salicyláty, stearáty, ftaláty, sukcináty, glukonáty, 2-hydroxy-3-naftoáty, laktáty, mmndláty a methunuufonáty.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami jsou účinné na centrální nervový systém a může se jich zvláště používat jakožto analgetických prostředků pro savce, včetně lidí a/nebo jako prostředků proti zvracení pro savce včetně lidí.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde A znamená atom vodíku a B znamená hydroxylovou skupinu, mail asymeirická centra v poloze 2, 4, 4a a 8a a v poloze 6 a mohou mít přídavná asymetrická centra v substituentu -Z-W na fenylovém jádru. Výhodný je cis-poměr mmzi substituenty v poloze 2 a 4 bicyklického podílu a trans poměr mezi atomy vodíku v poloze 4a a 8a a mezi atomem vodíku v poloze 4 i atomem vodíku v poloze 4i pro jejich kvaatitativně větší biologickou aktivitu. Ze stejného důvodu se dává přednost trans vztahu v poloze 4 п 4п i 4a, 8i u sloučenin obecného vzorce I, kde A a B znameeaaí dohromady oxoskupinu. V poloze 6 subbsituované sloučeniny obecného vzorce I maaí biologickou účinnost bez zřetele na to, zda stereochemie v této poloze je axiální nebo e^L^uac^oií^i^l^jL.
Vynález se kromě způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I také týká různých mmeiproduktů pro -přípravu sloučenin obecného vzorce I. Tyto meeiprodukty maaí obecný vzorec II, III i IV
O II
R3 r2 kde znamená Rg
О
R3
R3 R2 (III) (IV) atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
znamená atom kyslíku nebo skupinu
a Rg a R^ mají shora uvedený význam.
Vyyález se rovněž týká ketokyselin a ketoaldehydů obecného vzorce III, které se získají štěpením enolického lsktanu popřípadě laktolu.
Připomíná se, že sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R, benzylovou skupinu, nejsou farmakologicky účinné, jsou však užitečné jako meeiprodukty sloučenin obecného vzorce I, kde R^ znamená atom vodíku.
Shora uvedené vzorce se týkají racemických sloučenin. Obecné vzorce I až IV však zahrnují racemické modifikace sloučenin, připravovaných způsobem podle vynálezu, diastereoměrní směsi a čisté enanciomery a jejich iiasteedomery. Použitelnost recemické směsi, diastereomerní sm^í^i jakož i čistých enanoidmerů a diastereomerů se stanovuje biologickými zkouškami dále popsanými.
Pro sw^oi vyšší biologickou účinnost se zřetelem na ostatní popsané sloučeniny jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde A a B vytvářejí dohromady oxoskupinu, nebo A a B jednotlivě znamenn^! atom vodíku a hydroxylovou skupinu, Rg znamená atom vodíku, R znamená atom vodíku nebo a1kaády1dvou skupinu, R znamená atom vodíku nebo hydroKymethylovou skupinu a Z a W maaí dále uvedený význam:
Z alkylenová skupina se 7 až atomy uhlíku alkylenová skupina se 4 až atomy uhlíku přičemž (alkp a (alkg) znamená alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku za podmínky, že suma atomů uhlíku v plus (alkg) je alespoň 4 a nejvýše 7 m n W
- - atom vodíku _ _ —OVW, nebo pyridylová skupina skupina vzorce
0,1 1 nebo pyridylová
Z m n w
íaU^-O-tal^ přičemž (alk,) a ·(alkg) znamená alkyleno^u skupinu s 1 až 11 atomy uhlíku za podmínky, že suma atomů uhlíku v (alkj) plus (alkg) je alespoň 7 a nejvýše 11 *· 0,1 1 atom vodíku
Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená
R^ a Rg vždy atom vodíku,
Z skupinu vzorce -CCCR^CCHg)^ a W atom vodíku
Z alkylenovou skupinu s 4 až 7 atomy uhlíku a W fenylovou skupinu,
Z -O-alkylenovou skupinu s 7 až 9 atoy uhlíku a W atom vodíku,
Z · · -O-alxyeenovou skupinu s 4 až 5 atmmy uhlíku a WS fenylovou skupinu,,
A atom vodíku a B hydroxylovou skupinu (cis.a trans formy)
A a · B dohromady oxoskupiek,
R hydrtχyltvtu skupinu nebo hydroxyme ethylovou skupinu.
Obbvváště výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R, Rg, R, Z a W skupiny charakterizované pro výhodné sloučeniny a A a B jednotlivě atom vodíku a hydroxylovou skupinu, popřípadě sloučeniny obecného vzorce I*
A B
OR, (I }
I $ L $ Ίθΐ
R3 r2 Z-W
Kromě toho jsou výhodnými a přednostními mefiprodukty obecného vzorce II, III a IV.
vhodné pro přípravu výhodných sloučenin obecného vzorce I.
Způsobem podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I připravují Grignařdvvou reakcí vhodného 2-brlm-5-/Z-W-ssOsSttU(tvanéhoVffnolu, jehož hydroxylová skupina je chráněna, s hfxahydr(tnвftaei--2/1 Z--onem obecného vzorce IV, kde Rg a R^ veamefejí bu3 ·vždy atom vodíku nebo vytvářejí skupinu obecného · vzorce
Reakce je stfrftsfljStioeí a je znázorněna na následujícím reakčním schéma konverze sloučeniny obecného vzorce IV-A (^60^····.^^^ IV, kde Rg + R znaime^! ethylendiDxyskupinu) na sloučeninu obecného vzorce I-A. Způsob přípravy ^akčni složky 2-brom-5-7Z-W-ssustttuooaný/ffetl je popsána v americkém patentovém spise číslo 4 147 872, zveřejněném 3, dubna 1979.
Sled А
О
IV—А
(С7Н7- benzyl)
l-D
-е!
l-F
ι-н
Vhodnými chránícími skupinami jsou skupiny, které nemají nepříznivého vlivu na následující reakce a které lze odstranit bez nežádoucích reakcí na ostatních místech příslušných sloučenin nebo z nich vyrobených produktů. Jakožto příklady takových chránících skupin se uvádějí skupina methylová, ethylová a s výhodou skupina benzylová nebo substituovaná benzylová skupina, přičemž substituenty jsou například alkylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, jako například chloru, bromu, fluoru a jodu, a alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a dimethylterč.-butyl·silylová skupina. Etherové blokovací nebo chránící skupiny se mohou odstranit použitím bromovodíkové kyseliny v kyselině octové nebo použitím 48% vodné bromovodíkové kyseliny.
Reakce se provádí při zvýšené teplotě a popřípadě při teplotě zpětného toku. Jestliže však Z znamená skupina -(alk^)m-0-(alk2)n, má se použít kyselin, jako je kyselina póly
221986 fosforečná nebo trifluoroctová, aby se předešlo štěpení etherové vazby. K odstranění etherových skupin, jako jsou methylová nebo ethylová skupina, se může poulit také jiiých činidel, jako je například kyselina jodovodíková, pyridinhydrochlorid nebo pyridinhydrobromid nebo jako jsou lithlum-n-alkylmerkaptidy v hexameehhlfosforamidu. Jestliže jsou chránícími skupinami skupina benzylová nebo substituovaná benzylová skupina, mohou se tyto chránící skupiny o^ss^ira^it katalytickou hydrogenolýzou. Vodnými katalyzátory jsou palladium nebo platina a zvláště palladium nebo platina'na uhlí. Nebo se mohou chránící skupiny odstranit solvolýzou za pouuití trifiuoroctové kyseliny. Dalším způsobem odstraněni benzylová chránící skupiny je zpracování n-b^l^^^^Llihiim v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek při teplotě míítnosti.
Přesná chemická struktura chránící skupiny nemá rozhod^ícího významu při způsobu podle vynálezu, protože její význam je založen na její tchopnosti shora uvedeného převádění. Volba a stanovení vhodné chránící skupiny je snadná pro pracovníky v oboru. Vihánoot a účinnost skupiny jakožto skupiny chránící hydroxylovou skupinu se stanoví použitím skupiny objasněným v uvedeném reakčníe schémetu. Má to však být skupina, která se snadno odstraňuje za generace hydroxylové skupiny. Za výhodné chránící skupiny se považuj skupina methylová a benzylová, jelikož se snadno
Chráněný 2-brse-5-/Z-W-suisSttusvaro//feosl se pak nechává reagovat s hořčíkem v rozpouštědle inertním při reakci a obecně v přítomnooti promoooru, jako například solí jednomocné mUdš, například chloridu, bromidu a jsdiSu měrného k promoOsvání 1,4-adice, se vhodnou sloučeninou obecného vzorce IV. Vhodnými rozpouštědly, inertními za podmínek reakce, jsou cyklické a acyklické ethery, jako jsou například tetratySrsfirao, dioxan a dimethhlether ettyleoglyksli (diglyme).
Grignardovo činidlo se připravuje o sobě známým způsobem, jako například udržováním na teplotě zpětného toku směsi jednoho moOárníhs dílu bromového činidla a dvou moí^i^i^^Lch dílů hořčíku v rozpouštědle, inertním za reakčních jpo<^i^íi^^k, jako je například tetratySrsfuran. Vzzóklá směs te pak ochladí na teplotu přibližně 0 až -20 °C a přidá se jodid mědný a pak vhodná sloučenina obecného vzorce IV při teplotě přibližně 0 až -20 C. Mnoství použitého jsSidu mědzého nemá rozhodujícího významu a může kooísat v širokých meeích.
Mooární podíly od přibližně 0,2 až přibližně 0,02 moly na mol bromového reakčního činidla poskytuji dostatečné výtěžky sloučenin obecného vzorce I, kde je fenolická hydroxylová skupina chráněná (sloučeniny obecného vzorce I, kde R, znamená chránící skupinu, A + B oxoskupinu a zbylé skupiny mají shora uvedený význam).
Chráněné sloučeniny obecného vzorce I se pak nechí^A^E^íjí reagovat se vhodným činidlem k případnému odstranění chránící skupiny. Benzylová skupina ee zpravidla odstraňuje shora popsanými způsoby. Jestliže je chránící skupinou alkylové skupina, jako methylová nebo ethylová skupina, odstraňuje ss shora uvedenými způsoby nebo například zpracováním pyridinhydrsctlsrSdee. Ketalová skupina sloučenin obecného vzorce I-A se popřípadě převádí na oxoskupinu zpracováním kyselinou, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I-B.
Většinou, se však při . způsobu přípravy-sloučenin obecného vzorce I chránící skupina ponechává po dobu celého způsobu přípravy a neoddtraňuje se před dosažením předposledního nebo posledního stupně přípravy.
Způsobem podle vynálezu se připravují sloučeniny obecného vzorce I-C redukcí odpovídajících chráněných sloučenin obecného vzorce I-A. Jakožto redukčního prostředku se s výhodou používá borhydriSu sodného, jelikož nejen poskytuje dostatečné výtěžky žádaného produktu, ale také ponechává chránící skupinu na fanoH^ké hydroxylové skupině, a reaguje dostatečně pomelu s hydroxylickým rozpouštědlem, jako je methanol, ethanol a voda, čímž umooňuje jejich pouužtí jakožto rozpouštědel. Všeobecně se pracuje za teplot přibližně -40 až +30 °C. Může se p^i^u^íít i nižších teplot, dokonce až -70 C, ke zvýšení selektivity reakce.
Při vyšších teplotách dochází k reakci borohydridu sodného s hydroxylickým rozpóuštědlem. V případech, kdy jsou žádoucí vyšší teploty nebo kdy jsou vyšší teploty potřebné pro danou redukci, používá se jakožto rozpouštědel isopropylalkoholu nebo dimmtlhy. etheru diethylenglykolu. Někdy je výhodné použít jako redukčního činidla tři-sek.-butylborhydridu draselného, jelikož podporuje stereoselektivní vytváření 2-beta-hydroxyderivátu. Redukce se provádí v suchém titrahyerofuraou při teplotě pod přibližně -50 °C za p^Ližžt^zí ekvimolárních moožtví ketonové sloučeniny a redukčního činidla.
Redukční činidla, jako je hhaříklad lithiumblrhydrie, eiisobutyllluπlini1mhydrid nebo lithžumažuminiumhydeid, kterých se rovněž může použžt, vyžadují bezvodé podmínky a použití nehydroxylických rozpouštědel, jako jsou 1,2-eimethoxyethan, ^^βΙ^π^^ο, eirthylrther eirthylrnglykllj a eimerhylether eiethylioglykolu.
Chráněné sloučeniny obecného vzorce I, s výjimkou sloučeniny obecného vzorce I-E, kde A zoameoá atom vodíku a B a 0R vždy hydroxylovou skupinu, se mohou také připravit přímou katalytickou redukcí ldpooídejících chráněných sloučenin (sloučenin obecného vzorce· I, kde znamená A + B oxoskupinu, βϊ benzylovou skupinu) v přítomnooti palladia oa uhlí, nebo chemickou redukcí nechráněné sloučeniny, tedy sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A + B oxoskupinu a R^ atom vodíku, za pocítí shora uvedených redukčních činidel. Pro praktické provádění je výhodné připravovat odchráněné sloučeniny obecného vzorce I, kde zoameoá A atom vodíku, a B hydroxylovou skupinu, redukcí ldppoídející benzylovou skupinou chráněné sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A + B oxoskupinu a benzylovou . skupinu, shora popsaným způsobem, jelikož je tak umožněno stereochemické řízení redukce a vytváření P-bet^E^-^h^j^ě^i^c^j^y^epi^meru (viz konverzi I-A na I-C), jakožto hlavní produkt a tak je usnadněno oddělování a čištění ep^omích 2-hydroxyderieátů. Ketalová případně obsažená skupina v poloze 6 se převádí oa oxoskupinu zpracováním vodnou kyselinou. Debenoylace sloučenin obecného vzorce · I-E se provádí reakcí s n-b^1^;^^Ll:tUiim v hexanu, aby se předešlo redukci 6-methylenové skupiny.
Sloučeniny obecného vzorce I-C jsou meziprodukty pro přípravu sloučenin I-D přes sloučeniny obecného vzorce I-G. Redukce oxoskupiny způsoby například shora popsanými vede k odpoovdajícím · eihydroxysloučeninám obecného vzorce I-D.
Sloučeniny připravované způsobem podle vynálezu, ve kterých znamená Rg a R^ dohromady methylenovou skupinu (sloučeniny obecného vzorce I-E> se snadno připraví z ldppledejíiích lχρsloučenio (sloučenin obecného vzorce I-C) Wittigovou reakcí s meihyУlrOrifioyУfosfQranem nebo se vhodným methylidem. Při běžném způsobu se generuje nt.tj^g^c^vo činidlo: to znamená, že se generuje meehylid in sítu a bezprostředně po generaci meehylieu se me^yl-id nechává reagovat se vhodnou ox<^isloučeninou. Běžným způsobem generace meehyУieu je reakce hybridu sodíku s dimethylsulfoxédem (natržumeimsyУ) při teplotě přibližně 50 až Θ0 °C, zpravidla až do ukončení vývoje vodíku, načež se získaný roztok nechává reagovat s meihyУtrifioylfosfonuumbromidem při teplotě přibližně 10 až 80 °C. Do takto připraveného roztoku ylidu se pak přidává vhodná oxosllučinina a směs se míchá při teplotě místnooti až při teplotě 80 °C. Takto připravená methylenová sloučenina se izoluje o sobě známými způsoby.
Jinými způsoby generace mee^lidu jsou o sobě známé způsoby a může se jich pouužt místo shora uvedeného způsobu. Typické způsoby jsou popsány Maarckerem v p^t^l^likaci Organic Reactions 14, 270, 1965. V oxosloučiOioách obecného vzorce I-C se hydroxylová skupina může ohřáni.t popřípadě jinými skupinami, než je einzyllvá skupina, například konverzí na·alkaooyloxydeeieát nebo na ether, jako je například titrahyeropyranylether. Avšak chránění fenolic^ hydroxylové skupiny není bezpodmínečně nutné, jestliže je příoomno dostatečné mn^ožltví zásady k převedení fenoli-c^ké hydroxylové skupiny na alkoxidovou skupinu.
Meehylenové deriváty sloučeniny obecného vzorce I-E se redukují na odpooedejíií -methylové deriváty obecného vzorce I-F katalytickou hydrogenací. Současně dochází také k odstranění einzylové chránící skupiny.
Konverze methylenových derivátů obecného vzorce I-E na hydroxymethylové deriváty obecného vzorce I-G se provádí hydroborační acylací. Pro provádění hydroborece je výhodným borovodík v tetrahydrofuranu, jelikož'je obchodně dostupný a poskytuje dostatečné výtěžky žádané hydroxymethylové sloučeniny. Reekce se obvykle provádí v tetaahydrofuranu nebo v iirtУyltdglyksliiertyyLrtУtru (diglyme). Boranový produkt se nelzoluje, nýbrž se přímo oxiduje alkaliiým peroxidem vodíku na hydroxymetlylovou sloučeninu.
Sloučeniny obecného vzorce I-D, I-F a I-G,.kde 2-hydroxylová skupina a subssituent R3 (hydroxylová skupina, meehylová skupina a skupina CHgOH) jsou v beta-konniguraci se dělí na své diastereomery vytvářením odpooVdaaíiíih d-mandlanů reakcí s bis-d-mandlovou kyseeinou. Jestliže R^ znamená hydroxylovou skupinu nebo skupinu CHgOH, vytvoří se bis-d-mandlátový derivát. Běžným způsobem přípravy d-manndátů je reakce sloučeniny obecného vzorce I-D, I-F a I-G s nadbytkem d-mandlové kyseliny v benzenu v příoomnoosi monnhydrátu p-toluensulfonové kyseliny při teplotě zpětného toku za kontinuálního odstraňování vody. Diastrrrsmerní maaddáty, takto připravené se dělí sloupcovou iУrsmetongθafí na silikagtlu. HyddoSýza esterů za použití uhličiaenu draselného v systému eerУyaiOtetraУydrsfurad - voda vede k rdadciomrrním sloučeninám obecného vzorce I-D, I-F a I-G.
Estery sloučenin ' . obecného vzorce I, kde je acylována pouze skupina OR^ se připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde A spolu s B zdamerdaí oxoskupinu a R^ neznamená hydroxylovou nebo ·УddroxdmerУdlovou skupinu, s vhodnou alkanoovou kyselinou nebo s kysseinou obecného vzorce
HOOO-(CH2).-NRgRj , v přítomnossi kondenzačního prostředku, jako je iiidklsУtxylkarSsdiieii, následovnou redukcí ^oskupiny na · hydroxylovou skupinu. . Nebo se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I se vhodným..· chloridem nebo anUhydridem elkanssvé RyseKny, jako je například acetylihlsrid nebo acetan^ydiii, v přítomnoosi zásady, jako je pyridin. Monnnaylnvadý produkt se pak podrobuje.dalším reakcím popřípadě, jako je redukce A ♦ B ve významu oxoskupiny na sdpooVdijjií alkoholovou skupinu.
Bi^tery sloučenin obecného vzorce I, kde B a OR, znamema! vždy hydroxylovou skupinu a Rj neznamená Уy(irsxylsvsu skupinu nebo Уydroχyeerhylsvou skupinu,'se připraví acylací shora popsanými způsoby. Sloučeniny, ve kterých se acyluje toliko hydroxylová skupina B se získají mírnou Уddrslýzsu sdpPoVdiaícího diacylového derivátu, př^emž se využívá snednně-ší hydrolýzy frdslické acylové skupiny. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých je acylována toliko fenol-ická hydroxylové skupina, se získaaí redukcí SsroУydridem sdpooVdiaíiíУs ketonu obecného vzorce I, kde A ♦ B znamená oxcskupinu, která je tstrгifiOvvSna na ftdslické hydroxylové skupině. Takto připaavtdé sloučeniny nbridéУn vzorce I, ve kterých je acylována toliko jedna hydroxylová skupina, se pak mohou dále acylovat odlitým acylačním prosteedkem, čímž se získá neste^ť^waná sloučenina obecného vzorce I, ve které jsou esterové skupiny představované symbolem B a OR odlišné.
В^в^гу sloučenin, ve kterých je ORi a B vždy Уydroχyskupina a R^ znamená hydroxylovou skupinu nebo Уydroxdeethylovsu skupinu, se rovněž připravují acylací vhodného derivátu sbsaУyjϊiíУs tři hydíroxyl^ové skupiny alespoň třemi ekvivalenty vhodného acylačního činidla, jako jsou například chlorid nebo anhydrid kyseliny nebo kyselina plus kondenzační činidlo, například shora popsané. Zdá se, že pořadí acylace ^dro^tových skupin je ^ssečl^ící:
. R3/-CH2OHZ > OR, >B
Toto pozorování umožňuje acylaci skupiny symbolu R3 v přísoenosti skupiny symbolu ORj a B ve významu hydroxylové skupiny. В.г^1Ъггу sloučenin obecného vzorce I, kde každé 0Ri á Rj znamená vždy alkadoylsxdskupidu se připravují acylací vhodné sloučeniny nbrcdéУn vzorce I, kde A ♦ B znamená ^^o^^i^i^inu a 0R^ a R . vždy hydroxylovou skupinu. Ocoskupina (A ♦ B) se pak redukuje popřípadě borhydridera sodným. Takto vytvořená hydroxylová skupina . se může acyHvet odliěrým acylačním prosteedkem ze vzniku produktu obsaahUícího směsný ester. Podobně diestery sloučenin obecného vzorce I, kde 0R a B zhamená vždy alkanoylóxyskupí•nu a znamená hydroxylovou skupinu se získají acylaci sloučenin obecného vzorce I, kde Rg ♦ R^ znamená hydroxylovou skupinu a 0R1 а В vždy znamená hydroxylovou skupinu. Redukce borhydridem R2 * ^3 jakožto oxoskupiny poskytuje žádané diestery.
Acylace sloučenin obecného vzorce I, kde ORj a B znamená vždy hydroxylovou skupinu a Rj znamená hydroxylovou skupinu nebo ·skupinu vzorce -CHgOH jedním ekvivaleneem acylačního činidla poskytuje směs esterů, kde jsou 0R^ a/nebo Rj acylovány. Produkty se o^ddlují chromaatgraficky na silikagelu.
Farmaaeuuicky vhodná · adiční soli s kyselinami sloučenin obecného vzorce I se snadno připravší o sobě známými způsob;/. Zpravidla se nechává reagovat vhodná sloučenina obecného vzorce I a vhodná kyselina, obecně ve stechilaaerických mnnOžsvích v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek, jako je například ámehanol a získaná sůl se oddděí o sobě známými způsob;/, jako je například ^ШГш0п1, srážení přidáním nerlzpouUtldlf, . jako je ether, odpařením rozpouštědla. Jessiiže sloučenina obecného vzorce I obsahuje více než jednu zásaditou skupinu, mohou se připravovat diadiční soU s kyselinami.
Ve shora uvedeném sledu se oxoskupina nebo alkyleniioxyskuρina mohou převádět na jiné významy symbolů Rg a Rj jak shora uvedeno, v kter^m^iv stupni · reakčního sledu. Obecně je výhodné z ekonomických důvodů provádět sled reakcí, jak naznačeno a převádět flkyleniioxyskuiinu na jiné významy symbolů Rg a Rj, jak ukázáno v reakčním sledu A.
Požadovaná sloučenina obecného vzorce IV-A se připraví podle následujícího reakčního schématu;
Sled B
VII
1
221908
Při uvedeném reakčním sledu se vhodný 3-karboxycyklohex-3-enon ketalizuje za použití alkylenglyRolu s 2 ' ai 4 atomy uhlíku za použití shora popsaného způsobu. Ketalizovaoý produkt se pak esterifikuje za nekyselých podmínek, jako například za pobití dimetlvlsuufátu v přítomnosti uhličitanu draselného. Nenasycený ester obecného vzorce VIII se pak převádí na keton obecného vzorce II-A reakcí s metalioovaným acetsndimethylhydrazonem. Reakce zahrnuje meealaci dimethylhydrazsou acetonu reakcí, se vhodným činidlem zavádějícím lihhúum, jako je například o-butyllithium nebo lithžumdiSsopoopylamid v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek, jako je při teplotě 0 °C nebo při oiiší teplotě.
Littisvaoý tcetsndimettyltydrazsn se pak nechává reagovat s roztokem systému jodid mědný - diisspгspyltulfoxid v tetrahydrofuranu nebo v jiném . rozpouštědle inertním za reakčních podmínek při teplotě -78 °C ai -50 °C. Teplota reakční. směsi se postupně zvyšuje na ai přibliině 0 °C v průběhu půl hodiny ai jedné hodiny a pak se nechá na teplotu -78 °C. Takto připravený kuprát se pak nechává reagovat s nenasyceným esterem obec ného vzorce VIII pro získání dimettylhydrazsnu esteru obecného vzorce II-A. Oxxdační hydrolýzou di^ett.ylhydrazonu z_a pouští napřiík:]^ vod^ho. jo^stanu sodného o hodnotě pH 7 uébo chlorddem. médnatýa v systému voda - tetratydroSužϋo,ρ^i hodnotě pH 7 se získá ester sloučeniny obecného vzorce II-A. Hydrolýzou popřípadě zmýďelněním esteru se získá sloučenina obecného vzorce IIA.
Keton sloučeniny obecného vzorce IIA se převádí na enolický laktoo obecného vzorce III-A zpracováním octanem sodným v acetanhydridu při zvýšené teplotě, například při teplotě zpětného toku. Může se však pouuít také jiných dehydratačních podmínek.
Enooiakton se pak zpracovává riisobudyjalumOnžmmhddrddem v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek při teplotě -20 °C nebo při oížší teplotě. Jakožto jiné vhodné redukční prostředky se uvádějí lithium-trd-sek.-Ь^у^сГг.Г, ‘^-borbicyklo [3.3. i] nonan a lithžum-tгit.terc.bstoxyalumOnžumtddrid. Takto připravený ketoaldehyd, který je v rovnovážném stavu s odpooídajícím laktolem (III-B) se pak cyklizuje iotramolekulární aldolovou kondenzací za pouužtí sekundárního am.nu( s výhodou pyrrolidinu a kyseliny octové jakožto katalyzátorů za získání bicyklického ketonu (IV-A).
Nebo se sloučenina obecného vzorce IV-A připravuje s výhodou reakcí ro~2,6-oaftaeondSonmsnosthylenketalu s lithžumdit-opoodylaшd(tem v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek, jako je například při počáteční teplotě přibližně
-50 °C až -78 °C, načež se směs nechá ohřát oa teplotu místnosSi. Směs se pak ochladí na teplotu -10 °C až +10 °C a zpracovává se diflodlritulfddem. Oddace takte připraveného 3-alfaftonytthSdeeaahyrr--2,6-naftaeoddSon6--msosettyleoketalu peroxykyselinou, jako je například m-chlorperoxobenzoová kyselina při teplotě 0 °C až 20 °C v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek (dichl-rmethao) poskytuje odpo^ídaící feoylsulf erylový derivát. Tato sloučenina se může připravovat v jediném stupni tím, že se nechává reagovat dekahyáro-2,6-oaftвtondSonmsnosehydenketal s alkylflOdltulfrnátem v přít-mnosti hydridu alkalického kovu při teplotě přibližně 0 °C v diglyme.
Zpracováním floyltulfiodldtriíátu pevnou zásadou, jako například ulhLičitanem vápenatým, v toluenu při teplotě 110 °C se získá sloučenina obecného vzorce IV-A.
Rovněž hodnotrými činidly ovlivňujícími cenoráloí soustavu, prostředky proti křečím, prostředky proti zvracení, analgetiky a prostředky proti průjmu jako jsou sloučeniny obecného vzorce I, jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A atom vodíku a B atom vodíku, aminoskupinu nebo acetamirotkuρiou a kde R, R2, Rj, Z a V mají význam uvedený u obecného vzorce I.
Sloučeniny podle vynálezu, kde B zoameoá aminoskupinu se připravují z -dposVdraících sloučenin, kde Á a B znameno^í r-hr-mard oxoskupinu. Při jednom ze'způsobu přípravy se převádí vhodná -xosl-učeoina (keton) obecného vzorce I oa -dpooídrjící oxi^m nebo oxi^mový derivát, například alkylether nebo acetylový derivát, načež se redukuje oxim nebo jeho derivát na ' žádaný amin. Jestliže R2 a R3 znamenají dohromady oxoskupinu, muuí být tato oxoskupina chráněna, aby se předešlo reakci na tomto místě. Ketalová skupina (Hg ♦ R^ znamená alkylendioxyskupinu) je výhodnou chránicí skupinou, jelikož se takové sloučeniny snadno připravují a poměrně snadno se tato skupina odstraňuje k regeneraci oxoskupiny.,
Oximy sloučenin obecného vzorce I, kde A a B znamee^e^aí dohromady oxoskupinu a Rg a . R3 znamer^a^a^:í dohromady jinou skupinu než oxoskupinu, se připrávují reakcí takové sloučeniny s hydrsxylauinhydroihlsrdnuπ, v roztoku systému mmthanol - voda při teplotě míssnossi. Při praktickém provádění je výhodné použít nadbytku hydroxylaminu až do trojnásobku .
potřebného mnoství. Za takových podmínek příprava žádaného oximového derivátu je ukončena v průběhu 1 až 2 hodin. Produkt se izoluje přidáním reakční směsi do vody a následnou úpravou hodnoty pH směsi.na 9,5 a extrakcí s vodou nemísitelným rozpouštědlem, jako je ethylacetát.
Jestliže se použije O-míehhlhydгoxylaminhyddrshlorldu místo hydroxylaminhhddoschoridu, získá se reakcí O-mun]!hylsχimsvý derivát. Jestliže se použije O-meetihlhydroxylaminu, je výhodné prodloužit reakci na 6 až 12 hodin. Izolace produktu se provádí sterým způsobem, jako shora popsáno pro oximový derivát.
O-Acctyloximové sloučeniny se připravují acetylací odposíSdjícího oximu ekvimolárním mnoostvím jcetalhydridu v přítommoti ekviuoOárnSho mnnožtví pyridinu. Pcou^í nadbytku anhydridu a pyridinu napomáhá dokonalému proběhnutí reakce a výhodným je dvoj-až trojnásobný nadbytek. Reakce se nejlépe provádí v aprotckkém uhlovodíkovém rozpouutědle, jako je benzen nebo toluen při teplotě místnooti přes noc. Po ukončení reakce se přidá voda a produkt se . odděěí v uhlovodíkové vrstvě. Nebo se mohou připravovat O-acetylové deriváty zpracováním potřebné oKOslouC^-iny O-acetylhydroxylaulnhydrsihlorddeu za rea^ních podmínek podobných, jako uvedeno pro přípravu oximových derivátů.
Oxim a oximový derivát se pak redukuje katalyticky za posιUžts například Raneyova niklu, palladia na uhlí nebo oxidu platiny za počátečního tlaku vodíku 0,2 až 0,3 MPa při teplotě o^c^o.í v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek, jako je alkaMl s 1 až 4 atomy uhlíku, . nebo lihiúumauuminuumhydrid v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek, jako je tetrahydrofuran, za teploty zpětného toku.
Dalším způsobem je Caarielova syntéza, při které se ftalimid draselný nechává reagova^l s d-halogenderivátem, například s 4-jsdderiváteu nebo se 4-bromderivátem sloučeniny obecného vzorce I (kde B znamená atom jodu nebo atom bromu) a vzniklý ftalimidový derikát se hyd^ly- zuje zásadou, jako .je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný nebo hydrazdn. d-Halogenová sloučenina obecného vzorce I se připraví reakcí odpoovídaící hydroxyslsučnliny obecného vzorce I-C s halogenidem fosforu nebo s halogenovodíkem.
S výhodou se auinosloučnnily obecného vzorce I připravují kondenzací vhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde A a B znamenaí dohromady oxcstaupinu, s auoniovsu solí nižší alkanoové kyseliny a následnou redukcí in situ vytvořeného Iuíiu. Kromě amoniových solí nižší alkanoové kyseliny se při tomto způsobu může také pouužt amoniových solí anorganických kyselin.
Dalším výhodným způsobem je reakce vhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde B znamená jlfa-hydroxyskupilu s e^i^láním mnDostvím ftalimidu, trifenylfosfinu a diethylazodikjrrsxylátu. *
Při praktickém provádění se roztok ketonu (A * B.znamená atom kyslíku) v nižším alkanolu, jako je například me^hι^l^(^S., zpracovává amoniovou . solí alkanoové kyseliny, jako je například octová kyselina, a ochlazená reakční směs se zpracovává redukčním prostředkem, jako je СулоЬогЬ^г^ sodíku. Redukce se nechává probíhat při teplotě uístoosti po několik hodin a pak se provede hydrolýza a produkt se izoluje. *
Jakkoliv je zapotřebí stechinmetrických podílů ketonu a amoniumalkanoátUj je výhodné používat až desetinásobku ammniummlkanoátu k zajištění rychlého vytváření iminu. Je také výhodné provádět redukci při teplotě okolí a používat dvou molů k.ysnoooolh/dridu sodného na mol reagujícího ketonu, aby se na maximum zvýil výtěžek koneěného produktu. Reakce je ukončena za 2 až 3 hodiny.
Redukce iminu se také může provádět s jinými redukčními činidly, jako je palladuum na uhlí. Při praktckkém provádění se roztok vhodného ketonu v nižším alkanolu, jako je methanol nebo isopropanol, zpracovává amorinumaakanoátem, jako je aaosn.umacelát i 10% palladiem na uhlí, a vzniklé suspenze se protřepává v prostředí vodíku při teplotě 25 až 50 °C, až do absorbování terгetikkélr mnnossví vodíku. Je výhodné používat desetinásobku amann\AInaαlcanorát.u k zajištění dokonalého proběhnutí reakce v rozumné době. Mnoství katalyzátoru se může od 10 % do 50 %, vztaženo na h^ooi^os^t výchozího ketonu. Počáteční tlak vodíku nemá rozhodujícího významu, výhodný je však tlak 0,1 až 5 MPa pro zkrácení reakční doby. Za pouuští shora uvedených podmínek je reakční doba 2 až 6 hodin. Po ukončení redukční aminaČní reakce se katalyzátor oddiltruje a filtrát se odpaří do sucha.
Aminnoloučeniny, připravené shora popsanými způsoby, se mohou izolovat za vyuužtí jejeji^ch zásadité povahy, která umooňuje obvyklé oddělení nezásaditých veddejších produktů a reakčních složek. Obecně se vodný roztok produktu extrahuje za postupně se zvyšující hodnoty pH, takže se nebaziché látky odstraní při nižších hodnotách pH a produkt se získá při hodnotě pH 9. Extrakční rozpouutědla, jako je například ethylacetát, diethylether, se vymyjí solarkou a vodou, látka se vysuší a odpařením k suchu se ' získá produkt.
Sloučeniny obecného vzorce ‘ I, kde A a B znameenaí vždy atom vodíku, se připravují z odpooíddaících sloučenin obecného vzorce I, kde A a B znameenaí dohromady oxoskupinu. Při způsobu se převádí oxoskupina na hydrazonovou skupinu nebo na semikarbazonovou skupinu a získaný hydrazoh nebo semikarbazon se rozkládá alkaaií, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, za vzniku žádané sloučeniny, kde A a B znammenaí vždy atom vodíku.
Způsob se provádí výhodně tak, že se zahřívá směs vhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde A a B znammenaí· dohromady oxoskupinu a Rg a Rj znameenaí dohromady .jinou skupinu než oxoskupinu, s hydгαzinlydrátea v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek, jako je ethylejoglykol nebo trieUyrlenglykol za teploty 100 °C. Pak se přidá pevný hydroxid draselný nebo sodný a směs se udržuje na zvýšené teplotě, například na teplotě 150 až 200 °C. Pak se ochladí, okyyelí se a produkt se získá například extrakcí etherem nebo jiným o sobě známým způsobem.
Estery sloučenin obecného vzorce I, kde aminoskupina a/nebo hydroxyskupiny · (OR, B, Rj) jsou acylovány, se připravují acylací vhodnou alkanoovou kyselinou · nebo am.i^(^l^k^ys^lin^ou v přítomnooti kondenzačního prostředku, jako je dicyklohlxylkarbodiiаid nebo· reakcí s vhodným chloridem nebo anhydridem alkanoové kyseliny, jako například s ccetylchlordlea nebo s αcetιanlydridea, v přítomnosti zásady, jako například pyridinu.
Jestliže B znamená am^i^oj^^^i^i^zinu je další míonnosí pro přípravu farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami a jestliže je obsaženo více než jedna zásaditá skupina, je možno vytváření, adičních solí poly^yy^in shora popsaným způsobem.
Annagetické vlastnosti sloučenin připravených způsobem podle vynálezu se zkoušej za využití stimulu zachfcuuícícho škodlivé podněty.
Zkoušky· založené na stimulu zachycujícím škodlivé tepelné podněty
a) AAnagetická zkouška myši na horké destičce
Při ·· tomto způsobu se používá modifikované zkoušky podle Wooofa a MacDoonlda, popsané v časopise J. Pharmacol Exp. Ther. 80, str. 300 až 307, 19-44. Řízeným tepeným stimulem
U se působí na myší packu na hliníkové destičce o tlouštce 3,175 mm. 250 wattová infračervená vyitfívací žárovka se umístí pod spodek hliníkové destičky. Tepelný regulátor, spojený s termistorem na povrchu.destičky, programuje udržování konstantní teploty povrchu destičky 57 °C. Každá myš se spustí do skleněného válce o průměru 165 mm, spočívajícího na horké destičce a začne se mřit čas, jakmile se packa m^i dotkne destičky. Myš se pozoruje půl hodiny a 2 hodiny po ošetření zkoušenou sloučeninou s přihlédnutím k prvnímu trhnutí jednou nebo oběma zadními packami nebo až uběhne 10 sekund bez takových pohybů. Morfin má hodnotu = 4 až 5,6 mg/kg (s.c.). (MMÚ znamená vždy mmximáání možný účinek.)
b) Ansageticíá zkouška myši na švihnu 1tí ocasem
Používá se moQifikrvané zkoušky podle D'Amour a Smitha, popsané v časopise J. Pharmacol. Exp. Tue., 72. str. 74 až 79, 1941, za vyyuití řízeného působení intenzivního tepla na mší ocas. Každá myš se umlítí na patku kovového válce s ocasem vysunutým jedním koncem. Válec setpraví tak, aby rcas ležel v eelé ploše na zastíněné vyhřívací žárovce. Na začátku zkoušky se odtáhne hliníková destička přikrývající vyhřívací žárovku a štěrbinou se nechává procházet světelný paprsek, piičemž ohnisko je na myším ocasu. Zároveň se zapne časoměřič. Zjišťuje se náhlé trhnutí ocasem. Neeoštřená myš reaguje zpravidla v průběhu 3 až 4 sekund po vystavení působení žárovky. Koncový bod chránění je 10 sekund. Každá myš se’zkouší půl hodiny a 2 hodiny po ošetření mmrfinem a zkoušenou látkou. Moofin má hodnotu MIMÚ^q =3,2 až 5,6 mg/kg (s. c).
c) Zkouška založená na ponoření ocasu
Používá se mo^^kovaného postupu, který popsal Benbasset a kol. v časopise Arcn. int. Pharmacoddn., 122. str. 434, 1959. Sameček bílé myši Charles River CD-1, o hmotanoU 19 až
-g, se zváží a označí pro identifikaci. Zpravidla se používá pěti m^í pro ošetření touže látkou a kontrolního zvířete. Needříye se každá zkoušená látka podá v min^tv! 56 mg/kg intraperitoneálně nebo subkutánně ve formě 10 ml/kg. Před ošetřením touto zkoušenou účinnou látkou a půl hodiny a 2 hodiny po jejím podání se každá myš umiítí do válce.
Každý válec je opatřen otvory pro přiměřené větrání ' a je - uzavřen nylonovou zátkou,, které se každé myši protáhne ocas. Válec se udržuje ve vzpřímené poloze a ocas se dokonale ponoří do vodní lázně o íonstsstsí teplotě 56 °C. Koncovým bodem každé zkoušky je energické trhnutí nebo škubnuuí ocasem, spojené s mooorickou odezvou. V některých případech může být koncový bod méně výrazný pro podání účinné látky. K předjití nežádoucího poškození tkáně se zkouška ukončí v průběhu 10 sekund a ocas se vyjme z lázně. Odezva se zaznamenává v sekundách k nejbližší půl sekundě. Souběžně se s vybranými jedinci zkouší nosič e standard známé potence. Jestliže se aktivita zkoušeného činidla nevrátí na základní hodnoty při zkoušce po dvou hodinách, stanoví se odezva za 4 a za 6 hodin. Poslední mření.se provádí za 24 hodin, pokud se stále ještě pozoruje účinnost na konci zkouškového dne.
Zkouška založená na stimulu zsclh/cuSScSar chemické škodlivé podněty ,
Potlačení svíjení vyvolaného fenylbenzochnnonem
Skupina pěti myší Carworth Farms CF-1 se - předběžně ošetří subkutánně nebo orálně solankou, mo^inem, kodeinem nebo zkoušenou účinnou - látkou. - V případě sualαstánnShr ošetření ‘ za 20 minut, v případě orálního podání za 50 minut se ošetří každá skupina isťrsperitrseálním vstřiknutím fennlaenzochinonu; je známo, že toto podráždění vyvolává břišní kontrakce.
se pozorní za 5 minut se zřeteeem na to, zdali se svíjejí nebo sesvlSθ□S od chvíle uplynutí 5 minut po vstřiknutí fennlaenzochinonu. Zaznamenává se hodnota po ošetření účinnou látkou blo^ící svíjení.
Zkouška založená na stimulu zachycujícím tlakové škodlivé podněty
Vliv Haffnerova způsobu sevření ocasu
Modifikované Haffnerovy zkoušky, popsané v publikaci Experimentalle Prufung Schmerzstillender (Experimentální zkouška prostředků tišících bolesti), Deutsch. Med. Wschr., 55. str. 731 až 732, 1929, se používá ke zjištění vlivu zkoušené účinné látky na agresivní odezvu vyvolanou sevřením ocasu. Při této zkoušce se používají samci bílé krysy Charles River (Sprague - Dawley) CD. Před ošetřením zkoušenou účinnou látkou a pak vždy půl hodiny 1, 2 a 3 hodiny po ošetření se sevře 63,5 mm Johns Hopkinsova svorka na kořenu krysího ocasu. Koncovým bodem každé zkoušky je jasný útok a kousání zaměřené proti příčině bolesti, ořičemž se toto napadání zaznamenává v sekundách. Svorka se odstraní za 30 sekund, jestliže se již nepozoruje žádná odezva a doba projevení odezvy se zaznamenává v sekundách. Morfin je účinný v dávce i 7,8 mg/kg (i.p.).
Zkouška založená na stimulu zachycujícím škodlivé elektrické podněty
Zkouška couvnutí - odskočení
Používá se modifikované zkoušky, kterou popsal Tenen v časopise Psychopharmacologia,
12. str. 278 až 285, 1968 pro stanovení prahu bolesti. Samci bílé krysy Charles River (Sprague-Dawley) CD, o hmotnosti 175 až 200 g, se používají při této zkoušce. Před podáním účinné zkoušené látky se packa každé krysy ponoří do 20% roztoku glycerin - solanka. Krysy se umístí do komory a působí se na jejich packu jednose^undovými šoky, které se vyvíjejí se vzrůstající intenzitou v 30 sekundových intervalech. Tyto intenzity jsou 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,03, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72 a 3,04 mA.
/
Pozoruje se chování každé krysy se zřetelem na a) couvnutí, b) zakvičení a c) odskočení nebo rychlý pohyb dopředu po navození elektrického šoku. Řadou šoků zvyšující, se intenzity se působí na každou krysu těsně před ošetřením zkoušenou účinnou látkou a za půl hodiny, za 2, 4 a 24 hodin po ošetření .zkoušenou účinnou látkou.
Výsledky shora uvedených zkoušek se zaznamenávají jako procento maximálního možného účinku (% MMÚ). Procento maximálního možného účinku každé skupiny se statisticky porovnává s procentem maximálního možného účinku standardních hodnot a hodnot před podáním účinných látek. Procento maximálního možného účinku se vypočítá ze vztahu:
doba započetí zkoušky - kontrolní doba % MMÚ - ukončení zkoušky - kontrolní doba x 1θθ
Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu se v případě použití jako analgetik pro orální nebo parenterální podání používají zpravidla ve formě přÍDravků. Takové přípravky obsahují farmaceuticky vhodný nosič, volený se zřetelem na způsob podávání a se zřetelem na běžnou farmaceutickou praxi. Například se účinná látka, připravená způsobem podle vynálezu, může podávat ve formě tablet, pilulek, prášků nebo granulí obsahujících excipienty, jako jsou škrob, mléčný cukr, určité typy hlinek a jako jsou podobné látky. Mohou se podávat ve formě kapslí ve směsi se stejnými nebo rovnocennými excipienty. Mohou se také podávat ve formě orálních suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů a elixírů, které mohou obsahovat chuťové a barvicí přísady. Pro orální podání účinných látek, připravených způsobem podle vynálezu, jsou vhodné tablety nebo kapsle obsahující 0,01 až přibližně 100 mg; ve Většině případů jsou takové dávky vhodné.
Lékař určuje dávky, které jsou nejvhodnější pro jednotlivé pacienty a řídí se jeho věkem, hmotností a odezvou a způsobem podání. Obecně je však počáteční analgetická dávka pro dospělé přibližně 0,1 až přibližně 750 mg na den v jedné nebo v rozdělených dávkách. V mnoha případech není nutné překračovat denní dávku 100 mg. Výhodnými orálními dávkami jsou přibližně 1,0 až přibližně 300 mg/den. Přednost se dává dávkám přibližně 1,0 až 50 mg za den. Výhodnou parenterální dávkou je přibližně 0,1 až přibližně 100 mg/den; přednost se dává dávce přibližně 0,1 až přibližně 20 mm/den.
Vynniez se rovněž · týká farmaceutických přípravků, včetně jednotkových dávkovačích forem, které obsahují shora popsané účinné látky, připravené způsobem podle vynálezu, vhodných pro enalgetické a jiné poojiií, jak je popsáno. Dávkovači formou může být jednotlivá dávka nebo několik dávek, k dosažení denního mnnožtví pro příslušné účely.
Sloučenin obecného vzorce I, připravených způsobem podle vynálezu se může použít pro formulaci kapalných nebo pevných přípravků pro orální nebo parenterální podání. Kapple, ob sáhu udící účinnou látku obecného vzorce I, se přípravu jí smíšením hmoonostně jednoho dílu sloučeniny obecného vzorce I s 9 díly excipientu, jako jsou škrob nebo mléčný cukr a pak plněním sm^£^:Í do želatinových kappsí, aby každá taková želatinová · kapsle obsahovala 100 dílů smSsi. Tablety, obsahující sloučeninu obecného vzorce I se připravují formulací vhodné směsi účinné látky a standardních příměsí používaných pro přípravu tablet, jako jsou škrob, pojidla nebo maaadla, a to tak, aby každá tableta obsahovala 0,10 až 100 mg účinné látky obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu.
Suspenze a roztoky sloučenin obecného vzorce I, zvláště pro případ, kdy R znamená hydroxylovou skupinu, se často připravují těsně před po^u^i.t:^m, aby se předešlo nutnooti stabilizovat suspenzi nebo roztok (například proti srážení) při skladování. Přípravky vhodné pro takové pouuítí jsou zpravidla suché pevné přípravky, které se rekoonsituují pro podání vstřioováním.
Shora popsanými způsoby se stanovuje analgetické působení některých sloučenin obecného vzorce I, připravených způsobem·podle vynálezu. Zkouušjí se sloučeniny tohoto obecného vzorce:
kde jednooiivé symboly mají dále uvedený význam. V tabulce se používá těchto zkratek
PbCh fenybbenzochinonem vyvolané svíjení
TF mrstontí ocasem
HP zkouška ne horké desce
RTC míra sevření ocasu
FJ uskočení
Tabulka I
Aneagetické účinnost - m/kg, subkutánní podání
A B «2 R3 PbCh RTC
-0- H H 3,19 -
---H WOH H H 1,46 '3,4
WH ---OH H H 1,24 -
---H WOH --H woh 0,55 2,3
—-H WOH WH ---OH 3,22 6,9
---H(C) WOH ---H WCH2OH 0,054 0,22
tabulka I - pokračování
A В R2 R3 PbCh RTC
---H ◄ OH ◄ H ---CHgOH 2,81 6,8
---H ◄ OH -0- 1 ,44 5,6
—h(0) ◄ OH ---H ◄ CHgOH 0,018 0,06
—H<b) ◄ OH —H ◄CHgOH 1,58 10,0
(a) 47 čistý enanciomer A (b) čistý enanciomnr В (O analgetická účinnost рИ orálním podání: ?bC'h = 0,25; RTC = 0,7 mg/kg
Účinnost sloučenin obecného vzorce I, připravených způsobem podle vynálezu, proti zvracení se stanoví u neanestetizovaných, neomezovaných koček způsobem popsaným v časopise Proč. Soc. Exppl. Biol. and Med., 160. str. 437 sž 440, 1979.
Sloučeniny vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, jsou účinné proti zvracení při orálním nebo parenterálním podání ve formě farmaceutických přípravků. Takové přípravky’obsahují farmaceuticky vhodné nosiče vybrané se zřetelem na způsob podávání a se zřetelem ne farmaceutickou praxi. Nappíklad se mohou podávat ve formě tablet, pilulek prážků nebo granulí obsahuuících ^dpi^ty, jako jsou škrob, mléčný cukr, určité typy hlinek p podobné látky. Mohou se podávat ve formě kapslí ve sm^í^i se stejnými nebo rovnocennými epcipienty. Mohou se také podávat ve formě orálních suspenzí, disperzí, roztoků, emulzí, sirupů p elixírů, které mohou obsahovat chutové látky p barviva. Po podání terapeutických prostředků obsahulícícU sloučeninu obecného vzorce I, připravenou způsobem podle vynálezu, obsahnuí tablety nebo kapsle přibližně 0,01 pž 100 mg účinné látky; takové přípravky jsou vhodné pro většinu pouHií.
Lékař stanovuje n^vhodnnjší dávky pro každého pacienta, které se·· mění podle věku, hmoonoosi p odezvy jednotlivého pacienta p podle způsobu poc^ť^ní. Obecně je však počáteční dávka proti zvracení účinná k předdeití mořské nemoc. Takovou dávkou je u dospělých 0,01 až 500 mg/den ve formě jediné dávky nebo několika dávek. V mnoha případech není nutné ·překročit dávku 100 m/den. Výhodnou je denní dávka přibližně 0,01 až přibližně 300 mg/den; přednost se dává dávce 0,10 až přibližně 50 mg/den. Výhodnou je parmterální dávka přibližně 0,01 až přibližně 100 mg/den; přednost se dává dávkám přibližně 0,01 až přibližně 20 mu/den.
Proti^p^z^ť^im^ová účinnost sloučenin obecného vzorce I, . připravených způsobem podle vynálezu se stanoví uoddfikovaným způsobem, který popsal Neiuogeers a kol. v publikaci Modern Rharuacology - Toxicology, Willeu van Bever and Harbans Lal, ed., χ, str. 68 až 73, 1976. Obecně je velikost dávky a způsob podání pro pouHtí sloučenin obecného vzorce I jakožto účinných látek proti průjmu obdobný jako při pouHtí jako analgetickýcU prostředků.
Sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobem podle yvyniezu, se mohou formulovat pro podánív pevné nebo v kapalné formě pro orální nebo parell0eráloí podaní. Kapple, obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo obecného vzorce II, připravenou způsobem pole vynálezu, se přípravují míšením hmotnostně jednoho dílu účinné látky s 9 díly 1x^110^, jako jsou například škrob, mléčný cukr a pak se směs plní do žllat0novýcU kapslí tak, aby každá želatinová kapsle obsahovala 100 dílů siněěs. Tablety se připravují míšením vhodné.účinné látky a standardních složek používaných pro přípravu tablet, jako jsou například škrob, pojidla a uupaPla, tak, aby každá tableta obsahovala 0,01 až 100 ug účinné látky.
Kromě shora uvedených moonnotí pouHtí jsou sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, vhodné jakožto u^lidňx^j^zící prostředky, jako sedativa, jako prostředky pro.ti křečím, jako diuretika a. jakožto prostředky proti úzkoosi.
Příklad 1
1,2-alfа-3,4-alfa-4a-beta-5,6,7,8,8a-alfa-Dekahydr°~4-beta-[2-benzyloxy-4-/1,1-dimethylheptyl/fenyl]naftal^^-beta-ol a 2-alfa-isomer
Do roztoku o teplotě -5 °c 2,40 g (5,24 molu) 3,--ll/l---ettl-5,6,7,8,8lbalfa-oktaУyr*rSb4bbtta-[2b.btnzylsxyy4-/1,1-dimethyУlyetyУ//enиl] naftalen-2-/1H/bsnu v 15 ml mmehanólu a 5 ml t^et^:^ť^yy^d°^s/^L^j^i^n^u se přidá 199 mg /5,24 mmoOu/ boryydridu sodného. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut a pak se přidá do 250 ml nasyceného rsztsku chloridu sodného a 250 ml etheru. Etherový extrakt se prom/je jednou 250 ml nasyceného rsztsku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a s^p^€^a^:í se. Surový zbytek se čistí sloupcovou chrsmolooral/í na 100 g siliaagtlu, eluuje se 12 ml poddly 2:1 systému pentanether, čímž . se získá ve sledu eluce 0,572 g (24·% teorie) 2-al/a isomerů žádané sloučeniny a 1,53 g (6- % teorie) žádané sloučeniny.
žádaná sloučenina:
IČ (CHC13): 3 333, 1 618 a 1 575 c^1.
MS (%): 462 (^'h 447 , 377, 354 , 285 , 269 a 91.
PMR (CDCl^): delta 0,85 (m, koncový met^hl), 1,28 (s, gem Пос^у!), 3,0 (bm, bennyyický H), 3,75 (bm, karbinolsvý H), 5,07 (s, bennyHcký meetiyXen)» 6,9 (m, ArH) a 7,36 (s, PhH). .
2-al/a Issmer žádané sloučeniny:
IČ (CHCI3): 3 571 3 ^, 1 616 a 1 575 m-'.·
MS (°./е): 462 (d®^ 377, 354 285, 269 a 91.
PMR (CDCl^): delta 0,87 (m, koncový me^hy), 1,27 (s, gem rioetlhУ.), 4,18 (m, karbinolový H), 5,05 (s, bennyyický meethrlen), 6,85 (m, ArH), 7,07 (d, J = 8 Hsz, ArH) a 7,38 (m, ArH).
Zbylé sloučeniny obecného vzorce I se redukují podobným způsobem čímž se zlskaj sloučeniny obecného vzorce, kde Z a W mejí význam uvedený v příkladu 1.
V každém případě se připravuuí isomerní alkoholy.
PPíklad 2 ,2bal/lb3,--al/a--lbetta-5,6,7,8,8abalfa-Ctkalyyd°o4-betal[£4-/1, 1-rioettyyhyetyl/b2bh^roxy^nyll-naf talen^-to^-ol
Směs 1,48 g (3,19 mmoSu) 1 2-alfa-3,4-a/ab-taebela-5,6,7,8,laaalla-eeУhУyrrSb-bbttab b[2-etnzylsxy-4-/1,-diInethylhУtPyl//tnyl]naftaltn-2betta-olu a 300 mg 5% pbI11^1 ^hlí' 50 % vody v 15 ml ethanolu se míchá v prostředí vodíku po dobu jedné hodiny. Reakfiní směs se zfilmuje přes křeme^inu s ttУlllcetáteo a filtrát se odpaM na olej. Surový olej se čistí chгomoaooral/í na 40 g siliaagelu, aluuje se v 10 ml podílech sysémnem 2:1 pentan - ether, čímž se získá 875 mg (74 % teorie) žádané sloučeniny. .
Teplota tání: 127 až.128 °c (pe^tan).
IČ (CÍKl-jh 3 333, 1 618'a 1 582 cm-'.
MS.(m/e): 372 С1®), 354, 287 a 269. <
PMR (CDClj· delta 0,82 (/, koncový methyl), 1,28 (s, gem di/mtfyl), 2,72 (/, benzylický /ethin), 3,82 (/, karbinolový /eehín), 6,8 (m, ArH) a 7,08·(d, J - 8 Hz, ArH).
Analýza pro vypočteno: C 80,59, H 10,82. nalezeno: C 80,57, H 10,62.
Podobně se,debenzylací ‘ zbylých beta-neftalenolů podle příkladu 2 shora popsaným způsobem získají odpooíddjící sloučeniny dále uvedeného obecného vzorce, ' kde Z a W m/jí význam' uvedený v příkladu 2. \
Příklad 3
1,2-beta-3,4~aaí4--a-be-5-5,6,7,8,8a-alfa-DekahyldOo---eea--4-/1,1-di/et^ylhie0aa/-2-hydroxyf enyl] naf talen-2-alf a-ol
Způsobem popsaným v příkladu 3, se redukuje 500 mg (1,08 mrnmlu) 1,2-beea-3,4-alfa--a-beta-, ,6,7,8,8a-alf a-dekalhy:ldOo4-beta-Ě2-benzyl.oxyi--/1, 1 -di/ethhlhie0yl/f en^ljnaf talen-2-alfa-olu, čímž se získá 200 mg (50 % teorie) žádané sloučeninl.
Teplota tání: 120 až 122 °C (pentan).
IČ (CHCC3): 3 333, 1 626 a 1 570 cm-'.
MS (m/e): 372 (M®), 357, 353, 287 a 269.
PMR (CDCl): delta 0,86 (m, koncový meChl), 1,28 (s, gem, di/eefyl), 3,00 (m, benzylický mernn), 3,28 (m, karbidový meehin), 6,83 (m, ArH) a 7,03 (d, J = 8 Hz, ArH). '
Analýza pro C25H-0°2 vypočteno: C 80,59, H 10,82 nalezeno: C 80,47 H 10,51
Ucebenv^c! zbylých alfa-naftalenolů podle příkladu 2 se shora popsaným způsobem připravují sloučeninl následujícího obecného vzorce, kde Z a W m/áí význam uvedený v příkladu 2.
1,2-alfa-3,4-all4--4aeeeaa-5,8-8a-alf !a-0Ctehydol---eeta-[2-etnyyllχy-4“/1, 1-dimethyУhie0yl/ftnylJ-2-etta-hydooyyna4taltn-6-/7C/-on-6-ethylketal a jeho 2-alfa isomer
22198Θ
Za použití způsobu podle příkladu 2 se 9,8 g (18,9 molu) 3,4-alfa-4a-beta-5,8,8a-alfa-hexahydro^-beta-^-benzyloxy---/1,1 -dimethylheetpl/f enyl]-na^alen^-zjH^-ó-^Hdion-6-ethylenketal, sloučenina připaavovaná způsobem popsaným v příkladu 3, redukuje na 1,5 g (15 % teorie) 6-alfa-isomerů žádané sloučeniny, 1,75 g 18 % teorie) smCsi a 4,0 g (41 % teorie) žádané sloučeniny.
žádaná sloučenina:
IČ (CHCI3): 5 597, 3'44β, 1 618 a 1 582 cm’1. .
HRMS (o/s): 520,3580 (1® v^očteno poo C^H^s 520,3548), 435, 244, 243, 154, 153, 140 a 91.
PMR (Ud^): delta 0,81 (m, koncový metyl), 1,22 (s, gem ^ο^111), 3,2 (m, bennzlický meHn), 3,8 (m, kareinlllvý ooehin a eLy^len^eefi^l), 5,02 (s, bennzlický meehhn), 9,0 (m, ArH), 7,07 (d, J = 8 Hz, AoH) a 7,35 - (s, PhH).
2-alfa isomer žádané sloučeni^:
IČ (CHCI3): 3 448, 1 613 a 1 o78 nrnb’o · . ,
HRMS (Cs): 520,3496 (^, v^očteno pro ^H^O*: 520,3548), 435, 323» 244, 243 a 91. PMR (CDClj: 0,82 ·(m, koncový metyl), 1,22 (s, gem dioeeyl), 3,4 (m, bennzlický mUen), 3,80 (bs, etУdltnketal), 4,12 (m, klreinlllvý mehen), 5,02 (s, bennzlický methlen), 6,88 (m, AoH), 7,07 (d, J = 8 Hn, AoH) a 7,38 (m, PhH).
Redukcí ostatních sloučenin podle příkladu 12 podobným způsobem se získaj jejich odp^Vídaící isocerní 2-Уldroэyrnyltalen-6b/7H/-lnd vzorce
kde Z a W m^í význam uvedený v příkladu 3.
Příklad 5 1,2-alfa-3,4-afla4abebela55íθ,lalalla-eklehzdгo-4-eeta-£2beenyzlooylb4/111-diсeehylheptyl/b íendlJb·2beeta-УddolУznaltalenb6b/7H/bln
Směs 2,0 g (3,85 omcLu) 1,2balfl-3,4-aflb4la-beta-5,8,8ablflal0klaeddolb4beetl-[2b -benz^o^4-/1,1-dimehylheetzl/feУdl]2beЬtll^-^ydrlУdnl’talen-6-77H/on-6-etydleneetllu, sloučeninl připlavovlné způsobem popsaným v příkladu 13, v 50 ml tetralydoofuranu a 25 ml cУLOrlVldíeová tyseH^ se udržuje na te^o^ 7° °C po dobu 4 yodin. Reakční smss se ochladí a přidá se do 250 ol mslceného roztoku chloridu sodného a 300· ml etheru. Etherový extrakt se proolje dvekráit vždl 250 ml podíty mslceného roztoku hydrogenyheiδitlnu sodného, visuší se síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 1,9 g (100 %) žádané sloučeninl ve foroS oleje. ·
IČ (CHCI3): 3 425, 1 709, 1 608 a 1 575 cc1. '
HRMS (Ceb 476,3278 počteno pro C32H44O3: 476,3285), 371, 259, 233, 200, 147 · a 91.
PMR (Ud^): delta 0,84 (m, koncový mehyd), · 1,22 (s, gem dLo^eihl), 3,2 (m, be^yUcký сеШ), 3,85 (m, elreinlllvý mehhn), 5,05 ·(s, be^yncký metylen), 6,9 (m, ArH), 7,03 (d, · J = 8 Hz, ArH) a 7,38 (s, PhH).
Zpracováním kyselinou ostatních sloučenin podle příkladu 4 se získal odpovídací 2-Уldro:ιyrnyΛealen-6-/7K^.lnd .·
P říkls d 6
1,2-elfa-3,4-alfa-4a-bete-5,8,8a-alfa-Oktahydro-4-bete-44-/1i1-dimethylheptyl/22-hydo>xy- fenylJ-2-beta-hvdroxynaftalen-6-/7H/-on
Způsobem popsaným v příkladu 3 se rédukuje 330 mg (0,692 mrnolu.) 1,2-811843,4/81184484 abeefa5*8,<8B-f11f-oktathdroa4abeefa[2-benzh1oxy-4-/1 , 1 /dioethilhtetel/l enyl]a2abeta-thrdroxha neieelena6a//H/aon, čímž se získá 218 mg žádsné sloučeniny.
Teplotf táni: 160 fž 161 °C (acetoliieil).
IČ /CHC1·: 3 5/1, 3 333, 1 /06, 1 621 8 1 582 cm“1.
HRMS (e/m): 386,2844 (1®, vypočteno pro . с 2$нз803: 386,2817), 368, 301, 283 8 1-10.
PMR (100 Míz, CDCC-}): delts 0,84 (bt, J = 6 Hz, koncový meiit^l), 1,24 (s, gem dimeeitrl), 3,08 (o, benzylický оЬ1^1.п), 3,32 (bd, J * 4 Hz, OH), 3,82 (m, kfrbinolový oe-ehin), . 6,/ (m, ArH), 6,96 (d, J = 8 Hz, ArH) 8 8,1 (bs, OH).
Způsobem popsaným v příklfdu 5 8 slorf popssným způsobem převádějí ns sloučeniny dále uvedeného obecného vzorce, kde se sloučeninh podle příklfdu Z s W mm;]! význam uvedený v příklfdu 4.
P říklsd 7 ,2a 8118-3,4-a1fa-4a-bet8-5,4-betO/7,8,θa-1l/a-bkftlydгo-4“bttэ-[2-btnzlllxy-4-/1 , 1 adi^m^th^^La ^pLyHeny!] nafta1tn-2-beta-6-al1aadil1 ' Způsobem popsaným v příklfdu 2 se redukuje 500 mg (1,05 mmoH 1,2-8118/3,4-8118ο 44a-betf45,8,8faf1fa-oktfhldrla44btta-£2abtnzhllxy-4-/1, 14dioethllhtttyl/1tnyl] ^-betfa ahhdroxyllnftaltn-6///H//ln, sloučenins připravovená způsobem popsaným v příklfdu 5, čímž se získá ve kvannieftivním výtěžku žádfná sloučeninf ve formě oleje.
PMR (CIDl^): deies 0,84 (o, koncový mei^i^]^), 1,25 (gem dimethyl, s),~3,0 (m, benzylický meehin), 3,8 (bm, karbinl1liý meehtn), 5,02 · (s, benzylický metylen), 6,95 (o, ArH), 7,10 (d, J = 8 Hz, ArH) 8 7,40 (s, PhH).
Λ { ’
P říkls d 8
1,2a a11aa3,44a11a44a4beta-5,6-al1a-7,8,8a-al1 f/Dekahylro-4-bet8/£2-beшzyllx<y-4a/1 , 1 , /сНоь/ thlllettyl/41tnyl1]4n81ef1.tn4 2abteaa6abtta4dill
Do rozt°ku 400 mg C1,84 mmolu s^udeniny přip^ave^ zpiisooeo popssnýo v příkladu 5, o eepl^ě ·25 °C, eedh do roz^ku 1,2-al1f43,44a1fa-4a-btta-5,8,8a-a184lOktthldtl444btta4 4[2obenzyl(lxy-4-/1,14dioetl'l/lhebPy 1/1ьп11]-2-betathydrc)Xlna1t81en-6-77H/lnu ve 2 ml ί^ΐ^8lydro1urfnu se přidá 5,04 ml (2,52 mmolu) tristek.-bulylborhldtidu drastlnélo (0,5 M) v ettralΊdrl1urfnu. Realkóní směs se míchá po dobu 30 minut, ochlfdí se nf 0 °C s p8k ee oxiduje 10 ml ee1^i^í^řh^dr^o1^ur^E^nu, 30 ml 1 N rozeoku hydroxidu sodného s 6 ml 30% peroxidu vodíku. Po 30 minutách se refkční směs přidá do 250 ml n8shctnélo rozeoku chloridu sodného s 300 ml teleru. Etherový extrskl se promyje jednou 250 ml n8slcenéhl rozeoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnstýo s odpaří se zs vzniku Иь]ь. Tenvo surový olej se čísíí sloupcovou clrommtelra81í ns 100 g silikagb1u, eluuje se v 10 ml 1γ8^^1 jedním liteem 50% ь11ьг o hexsn s psk 100% eehereo, čímž se získá 283 mg (71 % teorie) žádsné sloučeniny ve 1oroě oleje..
R> = 0,23 (0,25 mm silíRgel, ether).
Redukcí ostatních sloučenin podle příkladu 5.shora popsaným způsobem se získej odpovídající 2-Oeta-6-Ьoea-nnffaltnclioly.
P ř í k 1 a d · 9
1.2- ,-3βι3 ,fa alf a-beta-t,^ ^ta-1,87 eh^y^i-O-ba ta-[4-/1, l^c^i-mehyHreep/l/^-2-hydiooχyennlynnftalenn---oeaa---ffa-diol
Způsobem shora popsaným v příkladu 3 se katalyticky redukuje 502 mg (1,05 mmou) surového 1,2-alfa-3,4-alf--eaobeaa-5,6obefa-7,8,fa-ala-ddikaeyial-4-Oeta-[2-Oenzzlooχ---/1,1-diaeehelheeiyl/fennllneftflen-2-oeee-6-aafa-dillu, čímž se získá 300 mg (74 % teorte) žádané sloučeniny ve formě · pěny.
PMR· (10OMHz, 1101^,: delta 0,83 (m, koncový aeehel), 2,84 (m, bennylický mehiěn), 3,47 a
3,87 (m, kfrOinllové methany), 6,80 (m, ArH) a 6,99 (d, J = 8Hz, ArH). '
HRMS (m'e): 388^781 (^ vyčteno pro 135¼°31 388,2973), 370, 303, 285 . a 267.
Píkl^ad 10
1.2- ^,-θ-1ι,-θ, f-a-o-bata-^, 6-fa-a-7,8)8f-flf a-Dtkfle¢lr0l4-beea-[[4-/1 , 1 -diaethyhetiyl/-2-eldroxχlfnnUnaatalen-2-beta-6-beea-dill
Způsobem popsaným v příkladu 3 se redukuje 283 mg (0,592 mamou) 1,2-alff-3)4-alfa-4a-Oetf-5)5-flfa-7, S^aa alfθ-eiaa}'ydal-4-0eta-[2-0enizlooχl-4/1, 1 -diaeehelhetiyl/fenyl] naftalen-2-Oetf-6-beea-diol) čímž se získá 145 mg (63 % teorie) žádané sloučeniny.
^plota tání: 91 až 92 °C (diisopalplleteta)
PMR (100 Hz, HClj delta 0,85 (m, koncový aethel)) 1,20 (s, gem diaeehel)) 2,80 (m, Οβ^^τ^ký meh^én), 3,80 (bm, kfrOinlllvý me^ěn), 4,03 (m, karOinovový aethen)) 6,85 (m, ArH) a 7,12 (d, J = 8 Hz, ArH).
HRMS (m/е): 38β,2985_ (M® vypočteno pro Ι^Η^Ο·3 388,2973Λ 370) 352) 303) 285 - · a 267.
Podobným způsobem se redulkuí sloučeniny poc^^e příkladu 7 a 8, čímž se získáj sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce, kde Z a W mmaí význam uvedený v příkladu 7 a 8.
н >0H
] ] OH
чЛ loj
*Ън z-w
Příklad 11 1 ^^-38-3, fa-iaao4a-b5t8-8,8,8f-a0fa-eltaO-dro-4-betaa[eiyenlyloxy-4-/1 , 1-diaetthlhetiyl/fenylJ-5-/7H/-aeteyltnnnftaltn-2-Oeta-ll
Co smměi o te^otě 15 °C trieinyllsslrratteylidu, ^Mpavvenáto z 2,25 g /6,30 mam^/ aettell'affnnylfssfiuiaabooaidu a 15 mg /5,30 mamou/ hybridu sodného), v 7 ml diaatl'eУ— sulfoxidu se přidá roztok 1,0 g (2,10 ^mmou) 1,2-flfa-3)l-flaa-4f-Ottf-5)8)8a-flfa-oktaeydгl-l-Otta-[]2-Otnzyllxy-l-/1 , 1 -diaeel·eleθtiУl-/f'enyl]2-oteaaelydrlχl naf taltn-5-/7H/-onU) sloučeniny připravené způsobem popsaným v příkladu 5, v 3 mil diaat^hřlsulfOxidu a 5 ml · tetra hydrofuranu.. Reakční směs se míchá po dobu 20 minut a pak se přidá do 250 ml vody, 200 ml etheru a 100 ml pentanu. Organický extrakt se promyje dvakrát 125 ml podíly vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Trifenylfosfinoxid se odstraní ze surového produktu krystalizací ze systému ether - pentan. Žádaná sloučenina se získá po odpaření filtrá-tu ve kvantitaiivním výtěžku ve formě oleje.
Rf = 0,22 (0,25 mm silikagel; 50% ether - hexan).
PMR (CDlj: delta 0,82 (m, koncový meetyD, Ί»23 (s, gem dimeehyy), 3,02 (m, benzylický meehin), 3,7 (m, karbinolový meehin), 4,43 (m, vinylický met^j^l.en), 5,02 (s, benzylický met^j^y-en), 6,85 (m, ArH), 7,04 (d, J = 8 Hz, ArH) a 7,33 (s, Pí).
Shora popsaným způsobem se mohou také ostatní sloučeniny podle příkladu 5 převádět na své 6-methylenové deriváty.
Příklad 12
1,2-tlfa-3,4-alt4-a--ett-55,6-teta-7,8,8tlatfc-Detilydoo-4-bett-[2-btnzlloχll4-/1,1-dimmtlhylieptyl/ftnyl]-6-ala-iУydooxymetl'h'lnaataltn-2-bett-ol a jeho 6-beta-ioomer
Do roztoku o teplotě 0 °C 925 mg (2,10 mmolu) 1,2--alft-3,4-tlf t-4t--ttt-5,8,8a-tlft-pkttiydro-4-bett-£2-btnzyУoxχ-44/1,1-dimethylheppyy/fenyl] -6-/7H/methyУennafttltn-2-bttt-olu, sloučeniny připravené způsobem popsaným v příkladu 11, v 10 mi tetrahydrofuranu se přidá 4,2 ml (4,20 mmoto) bortntetrahydrofuaanoiéío komplexu (1M v tetrahydrofuranu). ReakkSnií směs se míchá po dobu 45 minut a pak se oxiduje přidáním 6,3 mi (12,6 mumto) 2N roztoku hydroxidu sodného a 1,08 ml (12,6 mmcto) 30% peroxidu vodíku. Míchá se po dobu 30 minut a reakční směs se pak přidá do 500 mi nasyceného roztoku chloridu sodného a 2 300 mi etheru. Organický extrakt se promyje jednou 250. mi.nasyceného roztoku ciioridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se za vzniku oleje. Surový produkt se čistí sloupcovou círoimaoggaafí na 100 g silik-gelu, eluuje se sy/símmem 2:1 ether : hexan, čímž se postupně elucí získá 275 mg (27 %) žádané sloučeniny a 670 mg (65 %) 6-beta-ioomeru žádané sloučeniny a 670 mg (65 %) 6-bett-ioomeru žádané -sloučeniny.
Žádaná sloučenina:
HRMS (m/e) 492,3605 (M® vypočteno pro 492,3597),, 407, 389, 384, 299 a 91.
6-beta-Isomer žádané sloučeniny:
HRMS (tn/e): 492,3555 (M®, vypočteno pro С^Н^Оу 492,3597), 407 , 389 , 299. a 91.
Příklad 13 .
1, t-ft-a-3,4-t-ft--etteta-5,t-bet8-8,θ,θeiaikadydro--ebtta-[-4-/1, 1-dimcetylhítPyl/-2-hydroxyfenyl]-6-alf a-hydroxymethilnattaltn-2--<eta-ol
Kaaalytickou redukcí 270 mg (0,548 mmoto) 1 12-θ1^-3ι4—-^--4---^--5,6--^--7,8,8--alf a-dtktildro-4-bett-[2-btnzy ioxyy4-/1 , 1 -dimethylhiePyl/ftnyl]-6-alt-ilydooэymethyln£t'ttlen^-beta-olu způsobem, popsaným v příkladu 3, se získá 178 mg (81 % teorie) žádané sloučeniny ve formě pěny.
HRMS (°/e): 402,3109 (M® v^oč^no pro 1^^03 402,3129), 384, 317, 299 a 147. PMR (270 MHz, 1DC1l): delta 0,94 (t, J = 7 Hz, koncový metlyl), 1,39 (s, gem dimeetyl), 3,11 (m, benzylický meehin), 3,70 (m, iydroyymcthylen), 4,19 (m, karbinolový meehin), 6,27 (s, OH), 7,43 (bs, ArH), 7,59 (bd, -J = 8 Hz, ArH) a 7,80 (d, J = 8 Hz, ArH).
Příklad 14
1,2-alfa-3,4-alfa-4a-beta-5,6-alfa-7,8,8a-alfa-Dekahydro-4-beta-[4-/1,1-dimethylhepfcyl/-
-2-hydroxyfenyl]-6-beta-hydroxymethylnaftalen-2-beta-ol
Redukcí 660 mg (1,34 mmolu) 1,2-alfa-3,4-alfa-4a-beta-5,6-alfa-7,8,8a-alfa-dekahydro-4-beta-£2-benzyloxy-4-/1,1-dimethylheptyl/fenyl] -6-beta-hydroxymethylnaftalen-2-beta-olu způsobem popsaným v příkladu 3 se získá 421 mg (78 % teorie) žádané sloučeniny ve formě oleje.
HRMS (m/e): 402,3109 (M®, vypočteno pro θ26Η42°3: 402>3’29), 384, 3'7, 299, 161 a 147.
PMR (270 MHz, CDCI3): delta 0,96 (t, J = 7 Hz, koncový methyl), 1,35 (s, gem dimethyl),
3,07 (m, benzylický methin), 4,00 (m, hydroxymethylen), 4,22 (m, karbinolový methin), 6,20 (s, OH), 7,43 (bs, ArH), 7,59 (bd, J = 8 Hz, ArH) a 7,76 (d, J = 8 Hz, ArH).
Způsobem popsaným v příkladu 12 a shora popsaným způsobem, se 6-methylenové deriváty sloučenin podle příkladu 11 převádějí na odpovídající 6-hydroxymethylové deriváty dále uvedeného obecného vzorce, kde Z a W mají význam, uvedený v příkladu 11. ’
Příklad 15
1,2-alfa-3,4-alfa-4a-beta-5,6-alfa-7,8,8a-alfa-Dekahydro-4-beta-£2-benzyloxy-4-/1,1-di- methylheptyl/fenyl]-2-beta-/d-mandloyloxy/-6-beta-/d-mandloyloxy/methylnaftalen
Směs 940 mg (1,91 mmolu) 1,2-alfa-3,4-alfa-4a-beta-5,6-alfa-7,8,8a-alfa-dekahydro-4-beta-£2-benzyloxy-4-/1,1-dimethylheptyl/fenyl]-6-beta-hydroxymethylnaftalen-2-beta-olu, 912 mg /6,00 mmolu) d-mandlové kyseliny a 33 mg (0,2 mmolu) monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny v 15 ml benzenu se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 11 hodin. Voda se odstraní v soxhletovém extraktoru vyplněném ЗА molekulárním sítem. Extrakční směs se ochladí a zředí se 250 ml etheru a 250 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá olej. Surový olej se čistí sloupcovou chromatogra£ií na 200 g silikagelu, eluuje se 50% ether-hexan, čímž se s postupující elucí získá 481 mg (překrystalováno z diisopropyletheru (33 %) diasterreomeru A a 352 mg (24 %) diastereomerů 0 ve formě oleje.
Diastereomer A žádané sloučeniny:
Teplota tání: 148 áž 149 °C (z diisopropyletheru) [alfa]^°°= +17,84° (c = 0,419, 20:1 methylalkohol : trichlormethan).
PMR (CDCl^, 100 MHz): delta 0,82 (m, koncový methyl), 1,24 (s, gem, dimethyl), 2,95 (m, benzylický methin), 3,42 a 3,44 (d, J = 6 Hz, OH), 4,08 (m, methylen), 4,85 (m, methin), 4,94 a 5,10 (d, J = 6 Hz, methiny), 5,08 (s, benzylický methylen), 6,92 (m, ArH), 7,27 (s, PhH) a 7,40 (m, PhH).
Analýza pro vypočteno: nalezeno:
C 77,33,
C 77,40 H 7,95,
H 8,14.
Ciasterecmer B žádané loučeninl:
[alfa]p° = +51,34° ' (c = 1,073, 2°:1 systéo methanol : tri dl ořmethan).
PMR (CIDI3, 100 Miz): 0,80 (m, koncový meetyl), 1,20 (s, gem dimeetyl), 2,90 (m, benzylický meehin), 3,28 a 3,43 .(C, J = 6 Hz, OH), 4,07 (m, mt^th^l.en), 4,83 (m, meehin), 4,99 (s, benzylický oeehylen), 5,05 a 5,09 (d, J = 6 Hz, me’ thiny), 6,84 (m, ArH),. 7,28 (s, PhH) a 7,31 (m, PhH).
Příklad 16
1,2-alfa-3,4-alaa-4abbeta55,6-alfa-7,8a8a-alfa-Deaalydro-4-btta-£2-btn)yloxyl4-/1,1-dimeehylheetyl/fenylJ-6-beaa-hydroxlmethylnaftaltn-2-btt8-ol ·(enanciooer A)
Směs 590 mg (0,776 mrnolu) 1,2-aHa-3,4-alfa-4a-beta-5,6-aHa-7,e,8a-alfadekkatydro-4-bt'ta-,2-tenzlloxχl4-/1 ,1 ^ϊοθ^υΙΙ^ϊυΙ/Ι enyl] beta-/d-oantlolloχχl-6-beta-/d-oatdloyloxy/meethlnnatelenu, diastereooer A, a 429 mg (3,11 mumlu) uhličitanu draselného v . 7 ml meethanolu - 2 ml tetrahydrofuranu — 1 ml vody se míchá při teplotě 25 °C po dobu 20 hodin. Reakční směs se přidá do systému 250 ml etheru a 250 ml nasyceného roztoku hydrogennuilčitanu sodného. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se ve kvantitativním výtěžku získá žádaná sloučenina.
HRMS (Oe): 492,3614 (M®, vypočteno pro ^^03 492,2277), 407, 299 a 91.
Podobným způsobem, 596 mg (0,784 mmo^) diastenooonru B shora uvedeného ^akčního činidla poskytuje ve výtěžku enenaciooer B žádané sloučeniny ve formě oleje.
Příklad · 17
1, a-lafз-3,a·laa-aa-a-ba-5-5,a-la-a-7,8,8a-alfa-Dnkalydro·-4-beta-[2-lldroxy-4-/1 ,1 -dioeHxl^ρΙ^Ι/Ι enyl] -6-beta-lydroxJlnothll-l-2beeaantalaltt-ol, enanciom^:r A • Způsobem popsaným v příkladu 3, poskytuje 2,54 g (5,17 omoou) 112-alfa-3,4-alfa-4a-beta~5,6-aHa-7,8y8a-alf a-dnkalldro-4-beta-[2-btt)yloxyl4-/1 ,1 -dioethxlheptyl/fппу^ -6-bnta-lydrlxyInothll-22beeaanta,taltnol, diazteeoootr A, 2,0 g (97 % teorie), žádané sloučeniny.
Teplota tání: 115 až 116 °C (ze systému ttlllacttát - hexan).
Analýza pro C26^2°3 vypočteno: C 77,56, nalezeno: C 77,66,
H 10,52
H 10,19.
[eHa]20 C = -28,68° (c = 1,55 methanol).
PMR (CDCI3, 100 Miz): delta 0,81 (m, koncový meth^!.), 1,19 (š, gem dioothyl), 2,70 (m, benzylický oeehin), 3,36 - 3,98 (o), 5,58 (bs, OH) a 6,56 - 7,06 (m, ArH).
HRMS (m/e): 402,3167 (M®, vypočteno pro C26H42O3: 4012,3123), 384, 317, 249, 161 a 147.
Podobně 356 mg (0,784 mmoo.u) tnanciooeru B poskytuje 306 mg (97 % teorie) enanciooeru B žádané sloučeniny ve formě skla.
[elfe^0 · C= +27,98° (c = 1,047, °eUh»ioo).
PMR (CDCC-j, 100 Míz): delta 0,81 (o, koncový oeethl), 1,19 (s, gem dioethyD, 2,70 (o, benzylický тШп), 3, 36 - 3,98 (o, 5,58 (bs, OH) a 6,56 - 7,06 (m, ArH).
402,3154 (M®, vyplδtenl pro ^6^^^ 402, 3^3^ 317, 300 a 2.
HRMS (o/e):
PPíklad 18
1.2- alfa-3j l-aff-laaobeta-5,6,7,8,fa-affεcDei:fhldгo-4-botaa-4-/1, 1- diaetmelhe epyy/-^-Hydro x^eny^-čí-methyl-naf talen-2-Oe ta-ol
Kaalytickou hydrogenací 1,0 g (2,11 mamou) 1)2-alfa-3)l-flaa-la-0eta-5,8,8a-—afa-lktfhldro-4-beta-[2-Otnnylooχl41/1, 1-diaetheyhetiyy/ftnya] -5-/7H/-aetlelemlnffaltn--2-llu, sloučeniny připravené způsobem popsaným v příkladu 20, se způsobem popsaným v příkladu 3 získá · žádaná sloučenina jakožto směs us^erních 6-aethyyových derivátů.
Ostatní 6-aeteyltnlvé sloučeniny podle příkladu 11 se redukcí podobným způsobem na odp^o^vc^e^aiící 6-aeteχlové deriváty.
Přiklad 19
Obecná příprava eχdrochllridlvé soH
Nadbytek chlorovodíku se zavede do methanol.ového roztoku odp^víd^cí sloučeniny obecného vzorce I, ^aaí^<^:í zásaditou skupinu a do ·vzniklé saali se přidá ether k zaústění aafiaalního vysrážení soU.
Tímto způsobem se shora popsané sloučeniny obecného vzorce I, které ma j zásaditou skupinu, převáděj na svoje hydrochloridové, eydroOroaidlvé) sulfátové, nitráHvé, fosfátové, acetátové, Outyrátové, citrátové, malonátové, aafeátové) fuaarátlvé) aafátové) glykolátové, glukonátové, la^átc^, saaiclyátuvé) tujfotalicllátové) tukcinátové) paaoátové) t^arl^i^áío^v^é a embonátové soU.
PPíklad 20
1.2- alfa-3)l-alfa-lf-Oetf-5,5,7,8,8a--aff-Cekafelrao-2bota-acetoxy-l-Otta-f2-acetoxl-l-/1,1-diaethelhetiyl/feny l] naftelen
Roztok 2,0·g 1,2,3,l-alfa-la-Oeta-5,5,7,8>8a-flfa-dtkfeydro- [-/1,1-diaeeheУletiyУ/2-hydrucςyltnyl naftalen^-Oeta-olu V 20 ml pyridinu se zpracovává při teplotě 10 °1 20 ml acetanhydridu a směs se míchá po dobu 18 hodin z prostředí dusíku. Pak se naaije na směs ledu a vody a se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Okyselená směs se extrahuje ethyla c^deem (dvakrát vždy 100 ml ethylacetátu), extrakty se spcUÍ) prom^yí se solankou a vysuší se síranem hořeδnftýa. Odpařením za sníženého tlaku se získá žádaná sloučenina ve formě oleje.
Podobně se pouštím anaydridu iruiiunuvé) máselné nebo valerové kyseliny místo acetanhydridu získáj od^ovídaící esterové deriváty.
Redukcí 2-uxutkupiny Ooroeydaidea sodným se způsobem popsaným v příkladu 2 získáj odp^vídaící 2-eydroxydirivátl v obou isoaerníce · formách.
Příklad 21 1.2- alfa-3—--alfa-aa-btta-5,6-alfa-)8 í8,8a-la-c-I)ifehydro-2-btta-acetuxl---Otta-[2-acttuxl-4-/1,1-diaettellIetiyl/f tnla]5-otef-acteloxyaethyanaftfatn
Způsobem popsaným v příkladu 20 se aúetylujt 2,0 g 1,2-alla-3)l-alfa--a-Oet--5,6-alla-7)8)8a-flfa-dtifIeyrao---otaa-4-/1, l·^dί.mttlelet^iryl-2h^(^I^¢^l^χlf^r^Уll -5-Otta-eldroxynnataltn-2-Oe'ta-ol za pouští 30 ml fcttfnihyiгidu a 30 ml pyridinu, čímž se získá žádaná sloučenina.
Náhradou fcetfnhyddidu anhydridem kyseliny vfatrové se získá udpioída-ící trivaaeryUový derivát.
Příklad 22
1,2-alfa-3,4-aď fa-4a-beta-5,6-alfa-7,8,8a-alfa*Dekahydro-4-beta-£4’’/1, 1-dimethyllieptyl/-2-hydroxyfenyl]~6-beta-/4-morfolinobutyryloxymethyl/naftalen-2-beta-on-hydrochlorid
Dicyklohexylkarbodiimid (1,0 mmolu) a hydrochlorid 4-N-piperidylmáselné kyseliny (1,0 modu) se přidají do roztoku 1,2-alla-3'4·~aLfa-4a-btta-5'6-alfa-7,8,aaallaa-eeaahydrl-4-beta-£4-/1,1-dioetyyheeCyl/-2-hydroxyfenyl]-6-beaahhydroxyootleylnaftaLen-2-btta-llu (1,0 molu) v methhlencheoridu při teplotě míítnooSi. Směs se míchá po dobu 18 hodin a pak se ochladí na teplotu 0 °C a zliltruje se. Odpařením se získá žádaný produkt.
Také se mohou připravovat odp^víd^ící estery, jestliže se acylace provádí na lenolické hyd^oxylové skupině a diestery, jestliže se esterilikuje fenoLiceá hydroxylové skupina a 6-hydroxymm tulová skupina.

Claims (4)

  1. Způsob přípravy 4-[
  2. 2-hydroxχl44/substitulvanýchhffnnlL~naftaLtn-2-lLů obecného vzorce I
    A OR, U >< R3 H2 »z-w kde znamená R hydroxyseupiFlU nebo aleanoyllxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
    Rj atom vodíku, beyzyllílu skupinu nebo skupinu R,, přičemž R, znamená alkaroylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo me^l^^ovou skupinu
    R2< atom vodíku,
    R
  3. 3 atom vodíku, skupinu, hydr^yskupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce OR,' nebo -CHjOR', nebo
    R^ a Rvytvářejí dohromady okoskupinu nebo aleylendi.oxyskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, W atom vodíku, pyridylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce
    -<o)-W1 kde znamená
    W, atom vodíku, atom chloru nebo fluoru, přičemž v případě, kdy W znamená atom, vodíku znamená
    Z skupinu alk, která značí aleyltnovou skupinu s 5 až 13 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce kde znamená (alk,) a (alkg) alkylenovou skuoinu s 1 až 13 atomy uhlíku man nulu nebo číslo 1 za podmínky, že suma atomů uhlíku v (alk.,) plus (alk^) je alespoň 5 a nejvýše 13 a alespoň 'jeden ze symbolů man znamená číslo 1, a v případě, kdy W znamená atom vodíku, znamená
    Z skupinu alk', která značí alkylenovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce (alk,' )m-0-( alk^- , kde znamená (alkp a (alkj) vždy alkylencvou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, man vždy nulu 'nebo číslo 1, za podmínky, že suma atomů uhlíku v laik,) plus (alkg) je alespoň 3 a nejvýše 8 a alespoň jeden ze symbolů m a n znamená číslo 1, vyznačený tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce II (II) ( Rp Z atom atom a Rj vytvářejí dohromady oxoskupinu nebo alkylendioxyskupinu s 2 až a W maaí shora uvedený význam a kde znamená vodíku vodíku nebo kde Rg Rg 1 _ a popřípadě se provádí jedna nebo několik následujících operací
  4. 4 atomy uilíku, jestliže ve sloučenině obecného, vzorce I znamená R, benzylovou skupinu, nahrazuje se tato skupina atomem vodíku, dekkttlizuje se sloučenina obecného vzorce I, kde Rg a R, znamenal dohromady alkylendioxyskupinu, redukuje se sloučenina obecného vzorce I, kde Rg a R, znamenal dohromady oxoskupinu, podrobuje se sloučenina obecného vzorce I, kde Rg a R, znamená! dohromady oxoskupinu Wittigově reakci, * podrobbuf se sloučeniny obecného vzorce I, kde Rg a R, znamenal dohromady m^e^lh^^l^e^novou s.<uuinu hydroborační oxidaci, redukuje se sloučenina obecného vzorce I, kde Rg a R, znamenal dohromady methylenovou skupinu, acyluje se sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená hydroxylovou skupinu, acyluje se sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená hydroKymme,tylovou skupinu.
CS816899A 1980-09-19 1981-09-18 Method of preparation of the 4-/2-hydroxy-4-/substituted/phenyl/naphtalene-2-ols CS221988B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/189,402 US4285867A (en) 1980-09-19 1980-09-19 Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS221988B2 true CS221988B2 (en) 1983-04-29

Family

ID=22697189

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS821574A CS221990B2 (en) 1980-09-19 1981-09-18 Method of preparation of the bicyclic ketone
CS816899A CS221988B2 (en) 1980-09-19 1981-09-18 Method of preparation of the 4-/2-hydroxy-4-/substituted/phenyl/naphtalene-2-ols
CS821575A CS221991B2 (en) 1980-09-19 1981-09-18 Method of preparation of the bicyclic ketone
CS821573A CS221989B2 (en) 1980-09-19 1981-09-18 Method of preparation of the 4-+ l 2-hydroxy-3-+l substituted+p phenyl+p-naphtalene -2+l 1h+p-ons

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS821574A CS221990B2 (en) 1980-09-19 1981-09-18 Method of preparation of the bicyclic ketone

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS821575A CS221991B2 (en) 1980-09-19 1981-09-18 Method of preparation of the bicyclic ketone
CS821573A CS221989B2 (en) 1980-09-19 1981-09-18 Method of preparation of the 4-+ l 2-hydroxy-3-+l substituted+p phenyl+p-naphtalene -2+l 1h+p-ons

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4285867A (cs)
EP (1) EP0049953B1 (cs)
JP (1) JPS57112344A (cs)
KR (1) KR850001337B1 (cs)
AR (1) AR228617A1 (cs)
AT (1) ATE7487T1 (cs)
AU (1) AU526673B2 (cs)
CA (2) CA1166639A (cs)
CS (4) CS221990B2 (cs)
DD (2) DD209434A5 (cs)
DE (1) DE3163651D1 (cs)
DK (1) DK415281A (cs)
ES (2) ES505625A0 (cs)
FI (1) FI75143C (cs)
GR (1) GR75346B (cs)
HU (1) HU191337B (cs)
IE (1) IE51630B1 (cs)
IL (1) IL63869A (cs)
IN (1) IN157167B (cs)
NO (2) NO813186L (cs)
NZ (2) NZ206872A (cs)
PH (1) PH17616A (cs)
PL (5) PL133727B1 (cs)
PT (1) PT73700B (cs)
SU (2) SU1217248A3 (cs)
YU (2) YU225981A (cs)
ZA (1) ZA816489B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4593131A (en) * 1980-09-19 1986-06-03 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4360700A (en) * 1981-11-02 1982-11-23 Pfizer Inc. Intermediates for making 1-(3-benzyloxyphenyl)-1,1-dimethylheptane
JP4639414B2 (ja) * 1998-12-25 2011-02-23 Ｄｉｃ株式会社 デカヒドロナフタレン誘導体及びその製造方法
CN107915633A (zh) * 2017-12-06 2018-04-17 安徽绩溪县徽煌化工有限公司 一种间苄氧基苯甲酸甲酯的制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB464328A (en) * 1935-10-09 1937-04-09 Henkel & Cie Gmbh Improvements in or relating to the manufacture of hydroarylated aromatic hydroxy compounds and derivatives thereof
US2993056A (en) * 1956-08-31 1961-07-18 Istituto Sieroterapico Italian Production of the 1-6-lactone of 6-hydroxy-8-acetoxy-octanoic acid
US2886589A (en) * 1957-08-05 1959-05-12 Merck & Co Inc 8-methyl-5-oxyphenyl hexahydroindan compounds
US3862986A (en) * 1966-07-01 1975-01-28 Hoffmann La Roche 1-Hydroxymethyl-amino-2-alkyl-or allyl-2-(3{40 -methoxy-phenyl)-chclohexanes
US3378589A (en) * 1967-05-01 1968-04-16 American Cyanamid Co Process of preparing the ring b carbon analog of griseofulvin
US3576887A (en) * 1967-05-01 1971-04-27 American Home Prod Process for the preparation of oxaphenanthrenes and intermediates therefor
US3974157A (en) * 1974-03-04 1976-08-10 Pennwalt Corporation 1-(Amino-alkyl)-2-aryl-cyclohexane alcohols and esters
SE431085B (sv) * 1977-09-13 1984-01-16 Pfizer 3-(2-hydroxi-4-(substituerade)fenyl)cykloalkanoner och -cykloalkanoder och vissa derivat derav till anvendning for farmakologiska och medicinska endamal
US4283569A (en) * 1977-09-13 1981-08-11 Pfizer Inc. Hydroxyalkyl and oxoalkyl substituted phenols as analgesics and sedatives
PT68543A (en) 1977-09-13 1978-10-01 Pfizer Process for the preparation of 3-2-hydroxi-4-substituted -phenyl cycloalkanone and cycloalkanol analgesic agents andintermediates therefor
US4188495A (en) * 1977-11-14 1980-02-12 Pfizer Inc. 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrenes and intermediates therefor

Also Published As

Publication number Publication date
PL233104A1 (cs) 1982-11-08
FI75143B (fi) 1988-01-29
IE812185L (en) 1982-03-19
CA1171416A (en) 1984-07-24
FI812927L (fi) 1982-03-20
EP0049953B1 (en) 1984-05-16
ES8301872A1 (es) 1982-12-16
PL134880B1 (en) 1985-09-30
ATE7487T1 (de) 1984-06-15
NZ198390A (en) 1984-12-14
CS221989B2 (en) 1983-04-29
IL63869A (en) 1985-03-31
PL131787B1 (en) 1985-01-31
CS221990B2 (en) 1983-04-29
KR830007592A (ko) 1983-11-04
KR850001337B1 (ko) 1985-09-19
NO823160L (no) 1982-03-22
CA1166639A (en) 1984-05-01
ES8306087A1 (es) 1983-05-01
HU191337B (en) 1987-02-27
IE51630B1 (en) 1987-01-21
PL133727B1 (en) 1985-06-29
PL138052B1 (en) 1986-08-30
IL63869A0 (en) 1981-12-31
DE3163651D1 (en) 1984-06-20
PL237443A1 (en) 1983-02-14
IN157167B (cs) 1986-02-01
JPS6158456B2 (cs) 1986-12-11
GR75346B (cs) 1984-07-13
AU526673B2 (en) 1983-01-27
AR228617A1 (es) 1983-03-30
ES505625A0 (es) 1982-12-16
YU225981A (en) 1984-02-29
PT73700B (en) 1983-10-19
YU149283A (en) 1983-12-31
FI75143C (fi) 1988-05-09
NZ206872A (en) 1984-12-14
DD206986A5 (de) 1984-02-15
CS221991B2 (en) 1983-04-29
SU1217249A3 (ru) 1986-03-07
ZA816489B (en) 1982-09-29
PL237442A1 (en) 1983-02-14
JPS57112344A (en) 1982-07-13
PL237441A1 (en) 1983-02-14
DD209434A5 (de) 1984-05-09
AU7547481A (en) 1982-06-10
PH17616A (en) 1984-10-05
DK415281A (da) 1982-03-20
SU1217248A3 (ru) 1986-03-07
EP0049953A2 (en) 1982-04-21
EP0049953A3 (en) 1982-12-08
PT73700A (en) 1981-10-01
NO813186L (no) 1982-03-22
US4285867A (en) 1981-08-25
ES514376A0 (es) 1983-05-01
PL135169B1 (en) 1985-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020409B1 (ru) Антагонисты рецептора cgrp
FI66173C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -(2-hydroxifenyl)-azacykloalkanderivat
HU185133B (en) Process for producing 1-hydroxy-octahydro-benzo-bracket-c-bracket closed-quinolines and derivatives
CS221988B2 (en) Method of preparation of the 4-/2-hydroxy-4-/substituted/phenyl/naphtalene-2-ols
FI80026B (fi) Bicykliska bensofusionerade foereningar.
WO2011049704A1 (en) Antofine and cryptopleurine derivatives as anticancer agents
IE902242L (en) Spirofuran derivatives
EP0119087A1 (en) 2-(2-Hydroxy-4-(substituted) phenyl) piperidines
EP0126654A1 (en) Tetrahydroisoxazolo(4,5-c)pyridine derivatives and preparation thereof
Suzuki et al. Synthesis and evaluation of novel 2-oxo-1, 2-dihydro-3-quinolinecarboxamide derivatives as potent and selective serotonin 5-HT4 receptor agonists
US4933475A (en) Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4835192A (en) Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4739079A (en) Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4593131A (en) Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US5594000A (en) Spirofurane derivatives
CS242871B2 (en) Method of 3-(2-hydroxy-4-(substituted)-phenyl)-4 or 5(substituted)cycloalcanoles preparation
EP0717746A1 (en) Phosphinic acid derivatives with anti-hyper glycemic and/or anti-obesity activity
HU197744B (en) Process for producing acylized pirrolo-isoquinolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
Gauthier et al. New synthesis of 2, 3-disubstituted and 2, 2, 3-trisubstituted 2H-1-benzothiopyran derivatives
CS207574B2 (cs) Způsob přípravy dibenzotb.djpyranů
DK153144B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 1-isopropylamino-3-(4-(2-methoxyethyl)-phenoxy)-2-propanol eller syreadditionssalte deraf
Sae-Lao Towards the stereoselective synthesis of bicyclic and tricyclic alkaloid natural products
CS241459B2 (cs) Způsob výroby nových benzo[c]chinolinů
Nussbaumer et al. Ready access to 6-alkyl, 6-phenyl, 5, 6-dialkyl, and 5-alkyl-6-phenyl substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolines
CZ20002893A3 (cs) Glukokortikoidně selektivní protizánětlivé látky