PL131787B1 - Process for preparing novel derivatives of ketals of naphtalenodi-2,6-ones - Google Patents

Process for preparing novel derivatives of ketals of naphtalenodi-2,6-ones Download PDF

Info

Publication number
PL131787B1
PL131787B1 PL1981237441A PL23744181A PL131787B1 PL 131787 B1 PL131787 B1 PL 131787B1 PL 1981237441 A PL1981237441 A PL 1981237441A PL 23744181 A PL23744181 A PL 23744181A PL 131787 B1 PL131787 B1 PL 131787B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
reaction
pattern
solution
Prior art date
Application number
PL1981237441A
Other languages
English (en)
Other versions
PL237441A1 (en
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL237441A1 publication Critical patent/PL237441A1/xx
Publication of PL131787B1 publication Critical patent/PL131787B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/42—Halogenated derivatives containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/18—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/196—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/69—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/38—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku Jest sposób wytwarzania nowych pochodnych ketali naftalenodionów-2,6 o ogólnym wzorze 1f w którym R~ i R* razem oznaczają grupę alkilenodwuokey o 2 - 4 atomach węgla, stanowiących produkty wyjściowe do wytwarzania nowych 4-( 2-hydroksy-4-) podstawionych (fenylo -naftaleno-(LH)-onów-2 i -oli-2, przydatnych jako zwią¬ zki działające na oentralny układ nerwowy (CNS), zwłaszcza jako śrocjki przeciwbólowe, przeoiwwymiotne i przeciwbiegunkowe, przy ozym są one pozbawione działania narkotycznego* Pomimo dostępności wielu środków przeciwbólowych, prowadzone są na dużą skalę badania nad opracowaniem syntezy nowych środków o ulepszonym działaniu, przydatnych do zwalczania w szerokim zakresie bólu i których stosowaniu towarzyszą minimalne efekty uboczne* Najbar¬ dziej znany taki środek, aspiryna, nie ma praktyoznego znaozenia do zwalczania silniejsze¬ go bólu i wiadomo, że wywołuje różne niepożądane działania uboozne* Inne środki przeciwbó¬ lowe, takie jak meperydyna, kodeina i morfina stwarzają zagrożenie powstania nałogu* Dla¬ tego oczywiste jest istnienie zapotrzebowania na ulepszone i silne związki o działania przeciwbólowym, a także na nowe produkty wyjściowe, służące do wytwarzania nowych związków o działaniu przeciwbólowym. Z opisu patentowego nr 121 079 znane są jednopierścieniowe ^-podstawione cykloalken-2-onyf służąoe jako związki przejśoiowe do wytwarzania w reakoji Grignarda z odpowiednio podsta¬ wionym 2-bromofenolem oykloalkanonów podstawionych w pozycji 3 grupą 2-hydroksyfenyIową, użytecznych jako środki działające na centralny układ nerwowy* Nieoozeklwanie stwierdzono, że nowe dwupierścieniowe pochodne oykloalken-2-onów, sta¬ nowiące pochodne ketali naftalenodionów-2,6 o ogólnym wzorze 1, w którym Rp IR. razem oz¬ naczają grupę alkilenodwuokey o 2 - 4 atomaoh węgla, stanowią cenne związki wyjściowe do otrzymywania nowych 4-[2-hydroksy-4-(podstawionyeh) fenylo]-naftaleno-(1H)-onów-2 i -oli-2, 2 131 7^7 działająoyoh na oentralny układ nerwowy zwłaszcza jako środki przeciwbólowe, przeciwwymiotne i przeciwbiegunkowe, przy czym eą one pozbawione działania narkotycznago• Sposobem według wynalazku nowe pochodne ketall naffcalenodionów-2,6 o ogólnym wzorze 1, w którym R. iR. razem oznaczają grupę alkilenodwuoksy o 2 - 4 atomach węgla wytwarza się, poddająo laktol o ogólnym wzorze 2, w którym R2 i IU mają wyżej podane znaczenie lub ketoaldehyd, z którym istnieje on w stanie równowagi, reakcji z drugorzędową aminą, korzystnie pirolidyną i kwasem octowym przy czym reakoję prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji. Wyjściowe związki o ogólnym wzorze 2 wytwarza się, wychodząc z 3-karboksycykloheksenonu-3, który katalizuje się, stosując odpowiedni glikol alkilenowy o 2 - 4 atomach węgla i następnie przeprowadzając reakcje, zilustrowane na schemacie 1, przedstawiającym wytwa¬ rzanie korzystnego związku wyjściowego o wzorze 2, ketalu 7-etylenowego trans-4a,5,8a-czterowodoro-(1H,6Ił)-3-metylo-2-benzopiranodionu-1,7, przy czym ostatni etap na schemacie 1 przedstawia przekształcenie sposobem według wynalazku tego korzystnego związku w korzystny związek o wzorze ogólnym 1, w którym R~ i R, razem oznaczają grupę etylenodwuoksy, to jest w ketal 6-etylenowy tran0-4a,5,8,8a-ozterowodoronaftaleno-2-(1H)-6(7H)-dionu. Jak przedstawiono na sohemacie 1, 3-karboksycykloheksenon-3 o wzorze 3 ketalizuje się, stosująo glikol etylenowy. Katalizowany produkt estryfikuje się następnie w niekwaśnych wa¬ runkach, stosująo siarczan dwumetylowy, w obeoności węglanu potasu. Otrzymany nienasycony ester o wzorze 4 przekształca się następnie w keton o wzorze 5 w reakcji z zawierającym me¬ tal dwumetylohydrazonem acetonu* Reakcja polega na wprowadzaniu metalu do dwumetylohydrazonu acetonu w reakcji z odpowiednim środkiem litującym, takim jak n-butylolit lub dwuizopropyloamidolit w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak tetrahydrofuran, prowa¬ dzonej w temperaturze 0°C lub niższej. Litowany dwumetylohydrazon acetonu reaguje się na¬ stępnie z roztworem Jodku miedziawego i siarczku dwuizopropylu w tetrahydrofuranie lub in¬ nym rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji, w temperaturze -78 - -58°C. Tempera¬ turę mieszaniny reakcyjnej podnosi się stopniowo do około 0°C w ciągu 0,5-1 godziny i na¬ stępnie obniża do -78°C. Tak otrzymany miedzian reaguje się następnie z nienasyconym estrem o wzorze 4, wytwarzając dwumetylohydrazon estru o wzorze 5. Utleniająca hydroliza dwumetylohydrazonu przy użyciu np. wodnego roztworu nadjodanu so¬ du przy pH 7 lub chlorku miedziowego w mieszaninie woda-tetrahydrofuran przy pH 7 daje ester związku o wzorze 5. Hydroliza (zmydlanie) estru daje związek o wzorze 5. Keton o wzorze 5 przeprowadza się w lakton enolowy o wzorze 6 przez traktowanie octanem sodu w bezwodniku octowym w podwyższonej temperaturze, np. w warunkach wrzenia pod chłodnioą zwrotną. Można stosować oczywiście inne warunki odwadniające. Otrzymany lakton enolowy traktuje się następ¬ nie wodorkiem dwuizobutyloglinu w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakcji, w tempe¬ raturze -20°C lub niższej. Innymi przydatnymi środkami redukującymi są wodorek trój-II-rzęd.-butylolitu, 9-borodwuoyklo C3t3fl]-nonan i trój-III-rzęd.butoksyglinowodorek litowy. Tak otrzymany ketoaldehyd, który jest w stanie równowagi z odpowiednim laktolem o wzorze 2, oyklizuje się następ¬ nie na drodze międzycząsteczkowej kondensacji aldolowej przy użyciu drugorzędonaj aminy, korzystnie pirolidyny, i kwasu octowego jako katalizatora, wytwarzając tjwupykUozny keton o wzorze 1. Jak wspomniano poprzednio, związki wytwarzane sposobem według wynalazku fitanowią substraty do wytwarzania nowych pochodnyoh 4-C2-hydroksy-4-(podstawionyeh) fenyloj -naftaleno-( 1H)-onów-2 i -oli-2 o ogólnym wzorze 7, w którym A o znaoza atom wodoru, B ozna oza gru¬ pę hydroksylową lub alkanolloksylową o 1 - 5 atomaoh węgla, lub A i B razem oznaczają gru¬ pę keto; R,j oznacza atom wodoru, grupę benzylową lub grupę R,., przy czym R1 oznaoza grupę alkanoilową o 1 - 5 atomach węgla, grupę P/0//0H/2 oraz jej sola jedno- i dwuaodowe lub po¬ tasowe, grupę -C0(CH2)2C00H oraz jej sola sodową lub potasową, lab grupę o wzorze -C0(CH2)pHR4R^f w którym p oznaoza 0 lub liozbę oałkowitą 1-4, R^ i R.f każdy « oaobna, oznaoza atom wodoru lub grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla, lub Rh i Rą razem z atomem * 131 787 3 azotu do którego są przyłączone oznaczają 5- lub 6-ozłonowy pierścień heterocykliczny (piperydynowy, pirolowy, pirolidynowy, morfolinowy lub N-alkilopiperazynowy zawierająoy 1 - 4 atomów węgla w grupie alkilowej); Rp oznacza atom wodoru; R, oznacza atom wodoru, grupę me¬ tylową, hydroksylową, hydroksymetylową lub grupę o wzorze OR,. lub -CHpCR,-; albo Rp i R, ra¬ zem tworzą grupę keto, grupę metylenową lub grupę alkilonodwuoksy o 2-4 atomach węgla; W -oznacza atom wodoru, grupę pirydylową lub grupę o wzorze 8, w którym W,, oznacza atom wo¬ doru, chloru lub fluoru, przy czym gdy W oznacza atom wodoru, wówczas Z oznacza (a) grupę alkilenową o 1 - 13 atomach węgla lub (b) grupę o wzorze -(alkilp -0-(alkilp) -, w którym każdy z (alkiluj i (alkilp) oznacza grupę alkilenową o 1 - 13 atomach węgla, min oznacza¬ ją liczbę 0 lub 1, zaś sumaryczna liczba atomów węgla w podstawnikach (alkilp) i (alkilp) wynoai od 5 - 13, a co najmniej jeden z symboli min oznacza liczbę 1; natomiast gdy W ma znaczenie inne niż atom wodoru, wówczas Z oznacza (a) grupę alkilenową o 3 - 8 atomach węg¬ la lub (b) grupę o wzorze -(alkilp)m-0-(alkilp) , w którym każdy z podstawników (alkil.) i (alkilp) oznacza grupę alkilenową o 1 - 8 atomach węgla, min oznaczają 0 lub 1, zaś su¬ maryczna liczba atomów w podstawnikach (alkilp) i (alkilp) wynosi 3-8, a oo najmniej je¬ den z symboli min oznacza 1. Związki o wzorze 7 wytwarza się, podając odpowiedni 2-bromo(£~W~podflt&«ioiiy)jr#nol, któ¬ rego grupa wodorotlenowa jest chroniona, o wzorze 9, reakoji z aześoiowodoronaitalen-(1H)- onem-2 o ogólnym wzorze 1, w którym Rp i R, mają wyżej podane znaczenie• Reakoja ta jest stereoselektywna i jest zilustrowana na schemacie 2, przedstawiająoym reakoję, prowadzącą do przekształcenia związku o wzorze 1a (związek o wzorze 1, w którym R2 i R, razem tworzą grupę etylenodwuoksy) w związek o wzorze 7a* Ponadto na sohemacie tym zilustrowano dalsze przekształcenie związków o wzorze 7^ * odpowiednie nowe pochodne naftalenonów-2 odznaczajeoych się, jak wspomniano poprzednio, działaniem na centralny układ nerwowy. Wytwarzanie reagentów, 2-bromo-5-(Z-W-podstawionyah)fenoli opisano w opisie patentowym Stanów Zjedno¬ czonych Ameryki nr 4 147 872* Związki o wzorze 7 można też wytwarzać w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, zawierających grupy zacadowe. Typowymi takimi związkami są te, w których W oznacza grupę pirydylową i/lub OR,. oznacza zasadową resztę estrową. W przypad¬ ku związków zawierających więcej niż jedną grupę zasadową, możliwe są także oczywiście wielokwasowe sole addyoyjne. Przykładowymi takimi farmaceutycznie dopuszczalnymi solami addycyjnymi z kwasami są sole kwasów nieorganicznych, takie jak chlorowodorki, bromowodor¬ ki, siarczany, fosforany, azotany, sole kwasów organicznych, takie jak cytryniany, octany, auifosalioylany, winiany, glikolany, jabłozany, maloniany, maleiniany, emboniany, salicy¬ lany, stearyniany, ftaiany, bursztyniany, glikoniany, 2-hydroksy-3-naftalenokarboksylany, mleozany, migdalany i metanosulfoniany. Związki o wzorze 7 i ioh farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami skute¬ cznie działają na CNS, zwłaszcza jako środki znieczulające u ssaków, włącznie z ludźmi, i/lub jako środki przeoiwwymiotne u ssaków, włącznie z ludźmi, przy czym nie powodują pow¬ stawania nawyku ich zażywania. Przykład. Wytwarzanie ketalu 6-etylenowego trans-4a-5,8,8a-czterowodoronafta¬ leno-2( 1H) ,6(7H)-dionu. a) Wytwarzanie 1,4-Dioksa-7-karboksyspiro[4,5]]-dekenu-7. Mieszaninę 89»8 g (0,641 mo¬ la) 3-karboksycykloheksenonu-3 i 615 ^S (3»17 mola) jednowodzianu kwasu p-toluehosulfonowego w 920 ml benzenu i 362 ml glikolu etylenowego ogrzewano w ciągu 3,5 godziny do wrze¬ nia pod chłodnicą zwrotną z nasadką Deana-Starka. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną rozcień¬ czono 1,5 1 wody i 3,2 ml 1N roztworu wodorotlenku sodu, a następnie ekstrahowano dwoma porcjami eteru o objętości 2 litry każda. Połączone wyciągi eterowe przemyto 750 ml nasyco¬ nego roztworu chlorku sodu, suszono siarczanem magnezu i odparowano do 91 fi g surowego ole¬ ju* Surowy produkt oozygzozano na kolumnie chromatograficznej z 1,75 kg żelu krzemionkowego eluowanego 30 % mieszaniną eter-dwuchlorornetan, otrzymując tytułowy związek. Krystalizacja tytułowego związku z eteru daje 49t2 g produktu (42 %) o następująoyoh właściwościach! Tern- 4 131 767 peratura topnienia 72 - 73°C (eter dwuizopropylowy); Widmo w podozerwieni IR (CCl^): 2874, 2817, 1678 i 1637 cm"1. Jen masowy MS (m/e): 184 (M+), 169, 139 i 86; Magne|yczny rezonans protonowy PMR (CDC1,): (f 1,8 (bt, grupa metylenowa), 2,3 - 2,7 (bm, grupy metylenowe), 4fO (fl, grupa etylenowa), 7,0 - 1,2 (bm, H olefinowy) i 10,8 (ba, OOCH). Analizat Obliczono dla CgH^O^i C 50,70 H 6,57; znaleziono: C 58,39 H 6,50* Postępując, Jak opisano wyżej i zastępując glikol etylenowy równoważną ilością glikolu butylenowego-1,3 otrzymano odpowiedni 1t5-Kiiokoa-.e-karboksy-2-metyloBpiro-[5,5]-undeken-8. b) Wytwarzanie 1f4-dioksa-7-karbometoksy9piro[4,5] dekenu-7. Do wrzącej pod cbłodnioą zwrotną zawiesiny 66 g (0,523 mola) sproszkowanego węglanu potasu w 450 ml acetonu dodano Jednocześnie roztwór 83,0 g (0,45 mola) 1,4-dioksa-7"karboksyspiro[4,5]dekenu-7 w 450 ml acetonu i roztwór 56,8 g (0,45 mola) siarczanu dwumetylu w 450 ml acetonu* Mieszaninę re¬ akcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu dalszych 45 minut, a następnie odsączono* Przesącz odparowano, otrzywując związek tytułowy w postaci surowego produktu, z którego po destylacji otrzymano 87,7 £ (98 %) tytułowego związku o następujących właściwośoiaoh: Temperatura wrzenia 95°C (2,666 • 10 Pa); Widmo w podozerwieni IR (GCl^)t 2919f 2816, 1703 i 1642 cm"1. Jon masowy H3 (m/e): 198 (M +), 183, 166, 139 i 86; Magnetyczny rezonans protonowy PMR (CDCl,)i 0*1,7 (**t grupa metylenowa), 2*4 (m, grupy metylenowe), 3,7 (s, grupa metylowa), 4,0 (s, grupa etylenowa) i 7,0 (bm, H olefinowy). Analiza: Obliczono dla C10H14°4: c a»17 H 6»83t znaleziono C 60,53 H 7|11» Postępując, Jak opisano wyżej i stosując równoważną ilość siarczanu dwuetylu zamiast siarozanu dwumetylu otrzymano odpowiedni ester etylowy. o) Wytwarsanie s1,4-dioksa-7-karbometoksy-8«(2-ketopropylo)spiro[4,5]dekanu. Do roztwo¬ ru 74 ml (0,575 mola) dwumetylohydrazonu acetonu w 1,9 1 czterowodorofuranu o temperatu¬ rze -78QC wkroplono 288 ml (0,575 *1) butylolitu (2 M roztwór w heksanie). Do otrzymanego mętnego roztworu wkroplono roztwór 54,8 g (0,288 mola) Jodku miedziawego i 167 hłL (1,15 mo¬ la) siarczku dwuizopropylu w 500 ml czterowodorofuranu. Otrzymaną zawiesinę ogrzano do -23°C w oiągu 20 minut, do 0°C w ciągu 5 minut i otrzymany roztwór ochłodzono do -78°0. Do otrzy¬ manego w opisany wyżej sposób roztworu miedziawego wkroplono 14,6 g (0,225 mola) 1,4-dioksa-7-karbometoksyspiro [4,5]dekenu-7. Otrzymaną mieszaninę w temperaturze -78°0 mieszano w ciągu 15 minut, a następnie dodano tę mieszaninę do 4 1 nasyconego roztworu chlorku amo¬ nu (o wartości pH nastawionej na 8 wodorotlenkiem amonu)• Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną ekstrahowanego 1 litrem eteru i wyoiąg przemyto czterema porcjami po 2 litry i jedną jednolitrową porcją nasyconego roztworu chlorku amonu o pH 8. Wyoiąg eterowy suszono siarcsanem magnezu i odparowano, otrzymując jako produkt przejściowy 67 g hydrazonu tytułowego związku. Do 67 g surowego hydrazonu, stanowiącego produkt przejściowy rozpuszczonego w 3 litrach czterowodorofuranu i 625 ml buforu o wartości pH 7 dodano roztwór 45,2 g (0,339 mola) chlor¬ ku miedziowego w 1 litrze wody. Hydrolizujące reagenty mieszano w temperaturze 25°C w cią¬ gu 22 godzin, a następnie dodano do nasyconego roztworu chlorku amonowego 1 oteru o warto¬ ści pH 8. Ekstrakt eterowy przemywano nasyconym roztworem chlorku amonu o wartości pH 8 aż do odbarwienia, suszono siarczanem magnezu i odparowano do postaoi oleju. Opisany sposób postępowania powtórzono, stosując 42,5 g (0,214 mola) 1,/|-diokfla-7~karbometokByeplro[4,5]dekenu-7« Połąozony surowy produkt z każdej reakcji (113 g) oczyszczano na kolumnie ohromatografioznej z 3 kg żelu krzemionkowego eluowanego 75 % mieszaniną eter-eter naftowy, otrzymująo 80,3 g (71f2 %) tytułowego związku w postaci oleju o nestępująoych wła¬ ściwościach: Widmo w podozerwieni IR (CHC1,): 1730 i 1715 om"1; Jon masowy URMfl (m/e)t HoM+ 224, 1071 (C H 0), 198, 157• 139 i 99; Magnetyczny rezonans protonowy PMR(CD013)i 1,5 - 2,0 (m), 2,12 (s, grupa metyloketonowa), 2,2 - 3,0 (m), 3,62 (a, grupa eetru metylo¬ wego) 1 3,92 (s, grupa etylenowa). d) Wytwarzanie 1,4-dioksa-7-karboksy-8-(2-ketopropylo)8piro[4,5] dekanu. Do roztworu 80,2 g (0,313 mola) 1,4-dioksa-7-karbometoksy-8-(2-ketopropylo)spiro [4,5] dekanu w 500 ml me¬ tanolu i 1,6 1 czterowodorofuranu dodano roztwór 36,1 g (0,90 mola) wodorotlenku sodu w 300 ml mieszaniny 5 1 16 metanol: czterowodorofuran. Całość mieszano w oiągu 30 minut9 a następnie 131 787 5 rozcieńczono 500 ml wody nasyconej chlorkiem sodu. Mieszanina reakcyjną ochłodzono do tem¬ peratury 0°Cf dodano do niej 500 ml eteru i zakwaszono do wartości pH 5 stężonym kwasem solnym* Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną ekstrahowano ;]edną porcją o objętości 2 litrów ete¬ ru, obniżono jej wartość pH do 3,5 * ekstrahowano 1,5 litra eteru, a następnie wartość pH mieszaniny obniżono do 2,0 po czym ekstrahowano ją dwiema porojami eteru po 1,5 litra każ¬ da. Fołączone ekstrakty suszono siarczanem magnezu i odparowano otrzymując 72#5 6 (96 JG) tytułowego związku w postaci oleju o następujących właściwościach: Widmo w podczerwieni IR (CHC1,)! 2836 (szeroki) i 1702 cm"1; Jon masowy FIRMS (m/e) 242.1185 (M +, obliczono dla C17H1Q05* 242.1149)» 224, 185^^59, 99 i 86; Magnetyczny rezonans protonowy PSJR (CDClj)* 1,4 - 2,0 (m)f 2,12 (s, grupa metyloketonowa), 2,2 - 3f4 (m), 3,95 (Sf grupa etylenowa) i 9,97 (ba, COOH). e) Wytwarzanie ketalu 7-etylenowego trann^a^^ea-cztero^odoro-^IH^IJ-J^dtyło-S- -benzopiranodionu-1,7. Mieszaninę 72,5 g (0,299 mola) 1f^-dioksa«-7-karboi:py-8-(2*i:atop:*opylo(spiro)[4,5]dekanu i 14,3 g (0,174 mola) ootanu sodu w 690 ml bezwodnika oatowego ograew ano w ciągu 12 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnioą zwrotną i mlaaftano w temperatu¬ rze 25°C w oiągu 5,5 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do 585 g lodu i 440 g ootanu sodu, rozcieńczonego 200 ml eteru i powoli zobojętniano 454 g stałego wodorowęglanu sodu. Ekstrakt organiczny suszono siarczanem magnezu i odparowano. Surową pozostałość destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej, który rozpuszczono w 100 ml eteru i dwukrotnie prze¬ myto 100 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, raz 100 ml naoyoonego roztworu chlorku sodu, suszono siarczanem magnezu i odparowano, otrzymująo 63,0 g (94 #) tytułowego związku w postaci oleju o następujących właściwościach: Widmo w podczerwieni IR (CCl^Jt 1770, 1695 i 1667 cm"1; Jon masowy HRMS (m/e)t 224.1055 (M +, obliozono dla ^^^^t 224»1044), 195i 180, 153i 126, 99 i 86; Magnetyczny rezonans protonowy PMR (CDC1,): $ 1,2 - 2,0 (m), 1,93 (bs, metylowinyl), 2,0 - 3t0 (m), 3,99 (s, etylen) i 4,90 (bs, H winylu). f) Wytwarzanie ketalu 6-etylenowego trans-4af5,8,8a-ozterowodoronaftaleno-2(1H), 6(7H)-dionu. Do roztworu 50,4 g (0,225 mola) ketalu 7-etylenowego trans-4a,5,8,8a-czterowodoro-(1H,6H)-3-metylo-2-benzopiranodionu-1f7 w 504 ml toluenu o temperaturze -78°C doda¬ no powoli 236 ml (0,236 mola) wodorku dwuizobutyloglinu (1 U roztwór w heksanie). Reagenty mieszano w ciągu 15 minut w temperaturze -78°C, a następnie w celu usunięcia ewentualnego nadmiaru wodorku dwuizobutyloglinu dodawano powoli małe porcje metanolu. Ochłodzoną miesza¬ ninę dodano do 3 litrów eteru i przemywano kolejno trzema porojemi 50 % nasyconego roztworu winianu sodowopotasowego o objętości 800 ml i jedną porcją nasyconego chlorku sodu o obję¬ tości 800 ml. Połączone popłuczki winianowe ekstrahowano porcją 1,6 litra dwuchlorometanu i porcją 1,6 litra eteru, a następnie przemyto połączone ekstrakty 800 ml nasyconego roz¬ tworu ohlorku sodu. Połączone wszystkie wyciągi organiczne suszono siarczanem magnezu i od¬ parowano, otrzymująo z ilościową wydajnością związek przejściowy, ketoaldehyd. Do otrzymanego w powyższy sposób surowego ketoaldehydu, rozpuszczonego w 890 ml benzenu, dodano 16,0 g (0,225 mola) pirolidyny i 9,2 g (0,153 mola) kwasu octowego. Reagenty miesza¬ no w oiągu 4 godzin w temperaturze 25°C, a następnie rozcieńczono 4 litrami eteru i przemy¬ to 600 ml wody, 600 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, suszono siarczanem magnezu i odpa¬ rowano do postaoi oleju. Olej ten oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z 1 kg żelu krzemionkowego eluowanego 10 % mieszaniną heksan-eter, otrzymująo 10,6 g (23 %) tytułowego związku w postaci oleju o następujących właściwośoiaohs Widmo w podczerwieni IR (CHC1,): 1677 i 1615 cm"1; Jon masowy HRMS (m/e) 208.1100 (M + obliozono dla V^^g*t 208.1095) 180, 152, 99 i 86; Magnetyczny rezonans protonowy PMR (CDCl*)* 0*1,2 - 3,4 (m)f 4,00 (bs, grupa etylenowa), 5,98 (dd, J a 10 i 3Hz, H winylowy) i 6,71 (dd J = 10 i 2Hz, H winylowy). Postępując, jak opisano w ozęści b - e przykładu 1t5-dioksa-8-karboksy-2-metylospiro[5,5] undeken-8 przekształcono w ketal butylenowy-1f3 trans-4a-5,-8-8a-ozterowodoro( 1H, 6H) -2-benzopiranodionu-1,7•. PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Spooób wytwarzania nowyoh pochodnych ketali naftalenodion6w-2f6 o ogólnym wzorze 1, w którym R~ * R* razem oznaczaja grupe alkilanodwuoksy o 2-4 atomach wegla, zna¬ mienny tym, ze laktol o wzorze 2, w którym R~ i R^ maja wyzej podane znaczenie lub ketoaldehyd, z którym istnieje on w atanie równowagi, poddaje sie reakcji z drugorze- dowa amina, korzystnie pirolidyna i kwasem octowym, przy ozym reakcje prowadzi sie w roz¬ puszczalniku obojetnym dla przebiegu reakcji. A B R3 R2 Wzór 7 Z-W Wzór 8 R2 R3 Wzór 1131 787 ^COOH O Wzór 3 COOCH, O Wzór a , o A-COOH Wzór 5 o ero Wzór la Schemat 1131 787 O 02p Wzór 1a H OH Wzór7c K X)H Wzór7e |0 Wzór 7h O OC7H7 0-o z_w N—' Wzór 7a (C7H= benzyl) O ^Z-W O Wzór7b H^CH H OH wzor 7d KjOH H CH3Wzor7f H.JDH Schemat 2 H"XH2OH Wzór7g Pracownia Poligraficzni UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 100 zl PL PL
PL1981237441A 1980-09-19 1981-09-19 Process for preparing novel derivatives of ketals of naphtalenodi-2,6-ones PL131787B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/189,402 US4285867A (en) 1980-09-19 1980-09-19 Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL237441A1 PL237441A1 (en) 1983-02-14
PL131787B1 true PL131787B1 (en) 1985-01-31

Family

ID=22697189

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1981237441A PL131787B1 (en) 1980-09-19 1981-09-19 Process for preparing novel derivatives of ketals of naphtalenodi-2,6-ones
PL1981237443A PL134880B1 (en) 1980-09-19 1981-09-19 Method of obtaining novel derivatives of ketals of naphtalenodiones-2,6
PL1981237442A PL138052B1 (en) 1980-09-19 1981-09-19 Method of obtaining novel 4-/2-hydroxy-4-/substituted/phenyl/naphtene-/1h/-ones-2 and their derivatives
PL1981233104A PL135169B1 (en) 1980-09-19 1981-09-19 Method of obtaining novel 4-/2-hydroxy-4-/substituted/phenyl/naphtalen-1h-oles-2-and their derivatives
PL1981242509A PL133727B1 (en) 1980-09-19 1981-09-19 Process for preparing novel 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydro-4-beta-/4-(1,2-dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl/-6-alfa-hydroxymethylnaphtalene-2-beta-ol

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1981237443A PL134880B1 (en) 1980-09-19 1981-09-19 Method of obtaining novel derivatives of ketals of naphtalenodiones-2,6
PL1981237442A PL138052B1 (en) 1980-09-19 1981-09-19 Method of obtaining novel 4-/2-hydroxy-4-/substituted/phenyl/naphtene-/1h/-ones-2 and their derivatives
PL1981233104A PL135169B1 (en) 1980-09-19 1981-09-19 Method of obtaining novel 4-/2-hydroxy-4-/substituted/phenyl/naphtalen-1h-oles-2-and their derivatives
PL1981242509A PL133727B1 (en) 1980-09-19 1981-09-19 Process for preparing novel 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydro-4-beta-/4-(1,2-dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl/-6-alfa-hydroxymethylnaphtalene-2-beta-ol

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4285867A (pl)
EP (1) EP0049953B1 (pl)
JP (1) JPS57112344A (pl)
KR (1) KR850001337B1 (pl)
AR (1) AR228617A1 (pl)
AT (1) ATE7487T1 (pl)
AU (1) AU526673B2 (pl)
CA (2) CA1166639A (pl)
CS (4) CS221989B2 (pl)
DD (2) DD206986A5 (pl)
DE (1) DE3163651D1 (pl)
DK (1) DK415281A (pl)
ES (2) ES8301872A1 (pl)
FI (1) FI75143C (pl)
GR (1) GR75346B (pl)
HU (1) HU191337B (pl)
IE (1) IE51630B1 (pl)
IL (1) IL63869A (pl)
IN (1) IN157167B (pl)
NO (2) NO813186L (pl)
NZ (2) NZ206872A (pl)
PH (1) PH17616A (pl)
PL (5) PL131787B1 (pl)
PT (1) PT73700B (pl)
SU (2) SU1217248A3 (pl)
YU (2) YU225981A (pl)
ZA (1) ZA816489B (pl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4593131A (en) * 1980-09-19 1986-06-03 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4360700A (en) * 1981-11-02 1982-11-23 Pfizer Inc. Intermediates for making 1-(3-benzyloxyphenyl)-1,1-dimethylheptane
JP4639414B2 (ja) * 1998-12-25 2011-02-23 Ｄｉｃ株式会社 デカヒドロナフタレン誘導体及びその製造方法
CN107915633A (zh) * 2017-12-06 2018-04-17 安徽绩溪县徽煌化工有限公司 一种间苄氧基苯甲酸甲酯的制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB464328A (en) * 1935-10-09 1937-04-09 Henkel & Cie Gmbh Improvements in or relating to the manufacture of hydroarylated aromatic hydroxy compounds and derivatives thereof
US2993056A (en) * 1956-08-31 1961-07-18 Istituto Sieroterapico Italian Production of the 1-6-lactone of 6-hydroxy-8-acetoxy-octanoic acid
US2886589A (en) * 1957-08-05 1959-05-12 Merck & Co Inc 8-methyl-5-oxyphenyl hexahydroindan compounds
US3862986A (en) * 1966-07-01 1975-01-28 Hoffmann La Roche 1-Hydroxymethyl-amino-2-alkyl-or allyl-2-(3{40 -methoxy-phenyl)-chclohexanes
US3378589A (en) * 1967-05-01 1968-04-16 American Cyanamid Co Process of preparing the ring b carbon analog of griseofulvin
US3576887A (en) * 1967-05-01 1971-04-27 American Home Prod Process for the preparation of oxaphenanthrenes and intermediates therefor
US3974157A (en) * 1974-03-04 1976-08-10 Pennwalt Corporation 1-(Amino-alkyl)-2-aryl-cyclohexane alcohols and esters
US4283569A (en) * 1977-09-13 1981-08-11 Pfizer Inc. Hydroxyalkyl and oxoalkyl substituted phenols as analgesics and sedatives
PL122835B1 (en) 1977-09-13 1982-08-31 Process for preparing novel cycloalkanols
SE431085B (sv) * 1977-09-13 1984-01-16 Pfizer 3-(2-hydroxi-4-(substituerade)fenyl)cykloalkanoner och -cykloalkanoder och vissa derivat derav till anvendning for farmakologiska och medicinska endamal
US4188495A (en) * 1977-11-14 1980-02-12 Pfizer Inc. 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrenes and intermediates therefor

Also Published As

Publication number Publication date
FI812927L (fi) 1982-03-20
IE51630B1 (en) 1987-01-21
KR830007592A (ko) 1983-11-04
AR228617A1 (es) 1983-03-30
CA1171416A (en) 1984-07-24
ES514376A0 (es) 1983-05-01
CA1166639A (en) 1984-05-01
JPS6158456B2 (pl) 1986-12-11
JPS57112344A (en) 1982-07-13
FI75143C (fi) 1988-05-09
PL233104A1 (pl) 1982-11-08
CS221991B2 (en) 1983-04-29
PL134880B1 (en) 1985-09-30
GR75346B (pl) 1984-07-13
ZA816489B (en) 1982-09-29
EP0049953A2 (en) 1982-04-21
PL135169B1 (en) 1985-10-31
YU149283A (en) 1983-12-31
PL237441A1 (en) 1983-02-14
ATE7487T1 (de) 1984-06-15
SU1217248A3 (ru) 1986-03-07
AU526673B2 (en) 1983-01-27
AU7547481A (en) 1982-06-10
PL133727B1 (en) 1985-06-29
NO823160L (no) 1982-03-22
IN157167B (pl) 1986-02-01
US4285867A (en) 1981-08-25
ES505625A0 (es) 1982-12-16
PT73700B (en) 1983-10-19
NO813186L (no) 1982-03-22
YU225981A (en) 1984-02-29
DE3163651D1 (en) 1984-06-20
EP0049953B1 (en) 1984-05-16
PT73700A (en) 1981-10-01
CS221988B2 (en) 1983-04-29
IL63869A0 (en) 1981-12-31
NZ206872A (en) 1984-12-14
PL237442A1 (en) 1983-02-14
PL138052B1 (en) 1986-08-30
NZ198390A (en) 1984-12-14
CS221989B2 (en) 1983-04-29
IL63869A (en) 1985-03-31
DD209434A5 (de) 1984-05-09
SU1217249A3 (ru) 1986-03-07
EP0049953A3 (en) 1982-12-08
FI75143B (fi) 1988-01-29
DD206986A5 (de) 1984-02-15
IE812185L (en) 1982-03-19
KR850001337B1 (ko) 1985-09-19
PH17616A (en) 1984-10-05
DK415281A (da) 1982-03-20
ES8306087A1 (es) 1983-05-01
PL237443A1 (en) 1983-02-14
ES8301872A1 (es) 1982-12-16
HU191337B (en) 1987-02-27
CS221990B2 (en) 1983-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1210770A (en) Leukotriene antagonists
EP0050326B1 (en) Benzo(b)thiophenes
DE69211994T2 (de) Lignan-analoge, ihre herstellung und hypolipidemische arzneimittel
Kocieński et al. A total synthesis of (±)-zoapatanol and demethyl-ORF13811
US4377702A (en) Acetic acid derivatives
PL140811B1 (en) Process for preparing novel pyridyl compounds
PL131787B1 (en) Process for preparing novel derivatives of ketals of naphtalenodi-2,6-ones
US3538120A (en) Cyclopentyl-alkanoic acids
US4122092A (en) Total synthesis of (±)-picropodophyllone and (±)-4'-demethylpicropodophyllone
EP0318090A2 (en) Tert-butyl phenyl compounds as anti-inflammatory agents
EP0024095B1 (en) Total synthesis of (1rs, 4sr, 5rs)-4-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonenyl)-4-methyl-3,8-dioxabicyclo (3.2.1) octane-1-acetic acid and intermediates
SU1356957A3 (ru) Способ получени ацетата 7(Е)-9(Z)додекадиенола
JPH0352465B2 (pl)
HINO et al. Nonsteroidal Antiinflammatory Agents. III.: Synthesis of the Metabolites of 10, 11-Dihydro-8, α-dimethyl-11-oxodibenz [b, f] oxepin-2-acetic Acid (Bermoprofen)
US3652666A (en) 2-(3-benzyl-2-methoxy-phenyl) alkanoic acids
Ahmad et al. Allylic halogenation and oxidation of long chain α, β‐unsaturated ester
Morita et al. Furopyridines. V. A simple synthesis of furo [2, 3‐c] pyridine and its 2‐and 3‐methyl derivatives
Yu et al. The structure correction of “8‐hydroxysubspinosin” and synthesis of 5‐hydroxydamnacanthol‐ω‐ethyl ether
Drewes et al. Synthesis of Three Phenolic Pent-1-EN-Ynes
PL125297B1 (en) Process for preparing novel dibenzo/b,d/-pyranes
US4417063A (en) Process for preparation of 6,11-dihydro-11-oxodibenz[b,e]oxepinacetic acids
PL138850B1 (en) Method of obtaining novel 3-/2-benzoxy-4-(subsituted) phenyl/-5-(substituted)-cycloalkanones and -cycloalkanoles
日野克彦 et al. Nonsteroidal antiinflammatory agents. III. Synthesis of the metabolites of 10, 11-dihydro-8,. ALPHA.-dimethyl-11-oxodibenz (b, f) oxepin-2-acetic acid (bermoprofen).
US3681391A (en) 1,6 oxidocyclodecapentaene alcohols, aldehydes, and acids
FI60872B (fi) Vid framstaellning av 2-(6-metoxi-2-nafty) propionsyra anvaendbara di-(6-metoxi-2-naftyl) zink och 6-metoxi-2-naftylzinkhalogenider