CS221989B2 - Method of preparation of the 4-+ l 2-hydroxy-3-+l substituted+p phenyl+p-naphtalene -2+l 1h+p-ons - Google Patents

Method of preparation of the 4-+ l 2-hydroxy-3-+l substituted+p phenyl+p-naphtalene -2+l 1h+p-ons Download PDF

Info

Publication number
CS221989B2
CS221989B2 CS821573A CS157382A CS221989B2 CS 221989 B2 CS221989 B2 CS 221989B2 CS 821573 A CS821573 A CS 821573A CS 157382 A CS157382 A CS 157382A CS 221989 B2 CS221989 B2 CS 221989B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
hydrogen
formula
carbon atoms
alk
Prior art date
Application number
CS821573A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael R Johnson
Lawrence S Melvin
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CS221989B2 publication Critical patent/CS221989B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/42—Halogenated derivatives containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/18—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/196—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/69—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/38—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Vynález sr týká způ^bu přípravy nových 4-f2-hydr oxy-4-/substi tuovaiých/f enyl] naftalrn-2/1H/-onů a 4-[2-hydroxy-4-/tubstituovainýcc/fenyl] ni^talen-^o^ a jejich deriv* 1^ a meziproduktů, které jsou účinné jakožto látky ovlivňující centrální nervovou soustavu, zvláště jako analgetika nennakotické povahy, jako prottředky proti zvracení a jako prottředky proti průjmu.
Nehledě na současnou dostupnost četných analgetických prostředků te stále hledej nové a zlepšené prostředky pro ommeování širokého oboru booesti a obbíží, které by byly spojeny s minimálními vedlejšími účinky. Neběžn^i používaný prosta aspirin, nemá praktického významu proti velkým bolestem a je známo, že mé různé, nežádoucc, vedlejší účinky. Jiné anaagetické prostředky, jako · je me^idln, kodein a morfln, vykazuj zvykovou závislost na jejich podávánn. Potřeba zlepšeného a účinného analgetického prostředku je proto naprosto jasná.
Sloučeniny, ^^1^1^ jako analgetické prostředky, jako uklidňovací prostředky, sedativa, prostředky proti úzkooti a/nebo prostředky proti křečím, jako diuretika a prostředky proti průjmům jsou popsány v belgických patentových spisech číslo 870 404 a 870 402, které oba byly uděleny 12. března 1979. Belgický patentový spis číslo 870.405 popisuje 3-[2hydrlxy-4/scSstiColvatLé/renol] cykloakaanlny a cykloakanoly, které mohou mít v poloze 4 cykloalkanonového nebo cykloalkanolového zbytku jakožto subsSitutnt alkylovou skupinu, · alktny1oloc skupinu, ^nylonu skupinu nebo fttylalkylollu skupinu; nebo mohou mít v poloze 5· alkylový subbtituent. Belgický patentový spis číslo 870 402 poppsuje určité fenoly subs tipované v poloze 2 acyklickými subsSiicenty, zvláště popisuje /scSstiCuolaté/fttlly a 2-/lχyalky1/-4-/substitcolné/fenoly.
Americký patentový apis, zveřejněný 27. dubna 1971, číslo 3 576 887 popisuje řadu 1-/1 '-0Уdгtxy/alkyl-2-/o-hydrc)xyfznyl cyklohexanů, které eejí vlastnosSi potlačující centrální nervový systém.
Ameeický patentový spis číslo 3 974 157 popisuje 2-fenylcykohhexanoinp, které mohou eít na feny/ovée jádru až dva subssituenty ze souboru ' zahhnuuícího alkylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu, jakožto eeeZprodukty pro přípravu 1-/aminnoakyl/-2-fenylcykoohexanolu, který je vhodný jako analgetický prostředek, jako lokální annesteikue a jako prostředek proti aryteii.,
V referáoovée časopisu Chemícal Abssracts 85. 1769552 (1976) se odkazuje na četné
3-fenylc/hlohax/nony a 3-fenylalkylckk/oeexanony jakožto eeeZprodukty pro přípravu 2-aeinomittl-3-fenyCcyk/oeexanonй a 2-aeino/ityl-3-fenylalkyCcyk/oeexan/nύ, které eeaí anaagetické a áeddatvní působení a eůže se jich proto pouuívat rovněž jako přísad potlačuuících centrální nervový syslše a jako přísad prott! křečíe.
Současně podávaná přihláška vynálezu D. P. C. (Ph) 6 302 o názvu Fareeak/ogicky účinné 2-Oydroxχ-4-/sub8Situ/oené/ϊ,enylcykl/alkany, jejich deriváty a jejich eeziprodukty poppsuje 2-hydrtxy-4-/suSstijuované/fenylcykOaakkanony a 2-Oydrooχ-4-/substitjlooannVfenylcykloalkanolx, ve kterých je v poloze 4 nebo v poloze 5 cykl/alkyltvý podíl substituován hydroxyl/vou skupinou nebo substiuuovanou alkylovou skupinou.
Vynález se týká způsobu přípravy nových sloučenin obecného vzorce - I
0 (I)
R2 R3
kde znarnená
R^ atoe vodíku, benzylovou skupinu nebo znamená skupinu R*, kde R R znarnená- alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atoey uhlíku, skupinu F/O/ZOH^ ' a její eonosodné a disodné a draselné sooi, skupinu vzorce -CO/CHg/cCOOH a její sodné a draselné soti a skupinu obecného vzorce -CO/CCH/pR^ kde znarnená p nulu nebo celé' číslo 1 áž 4,
R4 a Rj vždy atorn vodíku nebo alkyl/w/u skupinu s 1 až 4 atorny uhlíku, nebo dohrornady s ktomem dusíku, na který jsou vázány pěti členný nebo šeesičlenný heteirocyklický kruh nappíklad kruh plp^i^idi^n/vý» pyrrolový, pyrroltlidinový, eo/f/linooý a N-alkχlpipzraiin/oý s 1 až 4 atorny uhlíku v alkylovérn poddlu,
R2 atoe - vodíku, atke vodíku, e^e^t^íl.ovou skupinu, hydroxylovou skupinu, hydroxymezylovou skupinu, skupinu vzorce ORR nebo skupinu vzorce - -CH/OR^ nebo
R2 a Rj oytoářθZí dohrornady oxoslkApinu, шeZylenooou skupinu nebo alkylendi oxyskupinu s 2 až 4 at/rny uhlíku,
W atorn vodíku, skupinu pyridylovou nebo skupinu obecného vzorce —<O/-W,
221969 kde znamená
Wj atom vodíku, atom chloru nebo fluoru, přičemž v případe, kdy W znamená atom vodíku, znamená Z a) alkylenovou skupinu s 5 až 13 atomy uhlíku nebo
b) skupinu obecného vzorce
-<alki>m-0-(alk2)n kde‘znamená (alk,) a (alk2) vždy alkylenovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku, man vždy nulu nebo číslo 1, za podmínky, že suma. atomů uhlíku v (alk,) plus (alkg) je alespoň 5 a nejvýše 13, a alespoň jeden ze symbolů man znamená číslo 1, přičemž v případe, že W neznamená atom vodíku, znamená
Z a) alkylenovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku nebo . b)'skupinu obecného vzorce kde znamená (alk,) a (ι1,2) vždy alkylenovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, man vždy nulu nebo číslo 1, za podmínky, že suma atomů uhlíku (alk,) a (alk2) je alespoň 3 a nejvýše 8 a alespoň jeden ze symbolů man znamená číslo 1.
Vynález se rovnež týká způsobu přípravy farmaceuticky vhodných edičních solí s kysseinami sloučenin obecného vzorce I, které obsahuuí zásaditou skupinu. typickými příklady jsou sloučeniny, kde W znamená · skupinu pyridylovou a/nebo 0R znamená zásaditou esterovou skupinu.
Ze sloučenin obecného vzorce I, které maj více než jednu zása^tou skupinu, se mohou iřiirhvlvht polyadiční soU s kyselinami. Jakožto příklady takových fumaceHicky vhodných edičních sooí s kyselinami se uváddjí adiční soU s minerálními kyselinami, jako jsou hydrochloridy, hydrobrumidy, sírany, fosforečnany, dusičnany a adiční soU s organickými kyseHnam, jako jsou citráty, acetáty, s^l:fo^E^aic^y-á1^;y, tartráty, glykOLáty, meaáty, ííhonááy, me^ěty, pammoáy, saUcyláty, stenrá-ty, ftaláty, sukcináty, glukonáty, · 2-hydroxyyЗ-nahtláty, laktáty, mamáty a m ílaanstflnáty.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fhrmhcelUicky vhodné adiční soU s kyselinami jsou účinné na ceenrální nervový systém a může se jich zvláště používat jakožto annageUckých prostředků pro savce, včetne lidí a/nebo jako prostředků proti pro savce včetne lidí.
Sloučeniny obecného vzorce I maj hs;ymlrické centrim v poloze 4, 4a a 8a a v poloze 6 a mohou mít přídavná asymmusická centra v subseittentt -Z-W na fenyovvém jádru. Výhodný je pro jejich kvannitativnš vetší biologickou aktivitu trans vztah v poloze 4 a 4a a 4a, 8a. V poloze 6 substi kované sloučeniny obecného vzorce I ííIí biologickou účinnost bez zřetele na to, zda e·ilгeochlíie v této poloze je axiální nebo equudooiááaí.
Vynález se krome způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I také týká různých mmez produktů pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. tyto ímliprldukty ííIí obecný vzorec II,
III a IV r3 r2 (II)
221969 kde znamená
R3 R2 atom vodíku nebo alkylovou skupinu в 1 až 4 atomy uhlíku a
znamená atom kyslíku nebo skupinuX^ a 4 OH (III) (IV)
Rg a Rj mají shora uvedený význam.
Vynález se rovněž týká ketokyeelin a ketoaldehydů obecného vzorce III, které se získají štěpením enolického 1aktonu popřípadě laktolu.
Připomíná se,.že sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R| benzylovou skupinu, nejsou farmakologicky účinné, jsou však užitečné jako meezprodukty sloučenin obecného vzorce I, kde R, znamená atom vodíku.
Shora uvedené vzorce se týkaaí racemických sloučenin. Obecné vzorce I až IV však zahrnují racemické modifikace sloučen^, připravovaných způsobem podle vynálezu, ' diastereomerní směsi a čisté enanciomery a jejich diastereomery. Použitelnost racemické směěs, dLasterlomerní„ směsi jakož L čistých enanciomerů a iiasteeeomlrů se stanovuje biologickými zkouškami déle popsanými.
Pro svooi vyšší, biologickou účinnost se zřete^m na ostatní popsané sloučeniny jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 znamená atom vodíku, R, znamená atom vodíku nebo alkanoylovou sku^hu, R^ znamená atom vodíku nebo hydrdxyíítylovou skupinu a Z a W mají dále uvedený význam:
Z m n W alkylenová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku atom vodíku alkylenová skupina se 4 až 7 atomy uhlíku nebo pyridylová skupina (alki)m-O-(alk2)n přičemž (alk,) a (alk2) znamená alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku za podmínky, že suma atomů uhlíku v (alk,) plus (alk2) je alespoň 4 a nejvýše 7 0,1 skupina vzorce
nebo pyritylová skupina pokračování
Z tu n W (βΙΟ^-Ο^ΙΟ^ př^<^<^mž (alk,) a (alk2) znamená alkylenovou skupinu s 1 až 111atomy uhlíku za podmínky, že suma atomů uhlíku v (alR) plus (alk2) je alespoň 7 a nejvýše 11 0,1 1 atom vodíku
Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená
R| a R2 vždy atom ·vodíku,
Z skupinu vzorce -C/CH^/CHg/g a W atom vodíku,
Z alkylenovou· skupinu · s 4 až 7 atcmy uhlíku a W fenylovou skupinu,
Z -0-alkylnnovou skupinu se 7·až 9 atomy uhlíku a 1V atom vodíku,
Z -O-alkyrl enovou skupinu s 4 až 5 atomy uhlíku a W fenylovou skupinu,
A atom vodíku a B hydroxylovou skupinu (tis a trans formy),
R3 hydroxylovou skupinu nebo hydroxyímeylovou skupinu.
Obzvláště výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R, R2, Rp Z a W znamená skupiny charakterizované pro výhodné sloučeniny, popřípadě sloučeniny obecného vzorce l*
ď)
Kromě toho jsou výhodnými a přednostními meziprodukty obecného vzorce II, III a IV, vhodné pro přípravu výhodných sloučeMn obecného vzorce I.
Způsobem · podle vynálezu se sloučeniny ' obecného vzorce I připrawijí tak, že se podrobuje sloučenina obecného vzorce
kde R** znamená skupinu chránící hydroxylovou skupinu, s výhodou znamená benzylovou skupinu a Z a W mm jí shora uvedený význam.
Grignardově reakci se sloučeninou obecného vzorce
kde znamená
R^ a Rj vždy atom vodíku nebo spolu dohromady alkyleedioxyskupieu s 2 až 4 atomy uhlíku a popřípadě se provádí jedna nebo několik·eásledujících reakcí
a) jestliže ve sloučenině obecného vzorce · I znamená R benzylovou skupinu, nahrazuje se tato benzylová skupina atomem vodíku,
b) dekatalizuje se sloučenina obecného vzorce I, kde R2 a 3 znamenají dohromady alkylendioxyskupi nu,
c) tcyluje se sloučenina obecného vzorce I, kde R, znamená atom vodíku.
Vhodnými chránicíei skupinami jsou skujp.ny, které nemej nepříznivého vlivu na následující reakce a které lze oddtrarnt bez nežádoucích reakcí na ostatních místech příslušných sloučenin nebo z nich vyrobených produktů.
Jakožto příklady takových chránících skupin se uváddjí skupina mmeylová, etylová i s výhodou skupina benzylová nebo substituovaná benzylová skupina, přičemž subssituenty jsou nappíklad alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, jako nappíalld chloru, bromu, fluoru a jodu, a álkoxytkupinl s 1 až 4 atomy uhlíku a silylové skupina. Éterové blokovací nebo chránící skupiny se mohou oddsranit použitím bromovodikové kyseliny v kyselině octové nebopoužitím 48% vodné brsíovodíasvé kyseliny.
Reakce se provádí při zvýšené teplotě a popřípadě při teplotě zpětného toku. Jestliže však Z znamená skupina -(ι^Ρ-Ο^ι^^, má se· -pouužt kyseUn, jako je kyselina polyfssfsrečná nebo triduoroodová, aby se předešlo štěpení éterové vazby.
K odstranění éterových skupin, jako jsou mm tylová nebo etylová skupila, se může použžt také jiiých činidel, jako je například kyselina jodlvldíalvά, pyridinhydnchhorid nebo pyridinhySroSrsíid nebo jako jsou lihhjШ-n-aakyletraaρtiSy v htxaeetyУfssflrlíidu. Jessiiže jsou chránícími skupinami skupina benzylová nebo substituovaná benzylová skupina, mohou se tyto chránncí skupiny oddsraint katalytickou hydrogenolýzou. Vhodnými katalyzátory jsou palédiím nebo platina a zvláště paláditm nebo platína na uhhí. Nebo se mohou chrárncí skupiny ldsSranit sllvllýzou za postiií triftsroccSové kyseUny. Dalším způsobem odstranění benzylové chránncí skupiny je zpracování n-b^t^;^].3.ihli^am v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek při teplotě místnost. Diшotyl-tetc.-Sutyltilylovά chránncí skupina se odstraňuje mírnou hydnlýzou.
Přesná chemické struktura chránncí skupiny nemá rozhod^ícího významu při způsobu podle vynálezu, protože její význam je založen na její scho shora uvedeného převádění.
Volba a stanovení vhodné chrárncí skupiny je snadná pro pracovníky v oboru. Vhodnost a účinnost skupiny jakožto skupiny chránncí hydroxylovou skupinu se stanoví použitím skupiny objasněné v uvedeném reakčním schém^u. Má. to však bý skupina, která se snadno odstraňuje za generace hydroxylové skupiny. Za výhodné chránncí skupiny se povalutí skupina metylová a tenzylová, jellk^ se snadno ods^aňuui.
Chráněný 2-Srlm-5-/Z-W-sstsSitulvarn/ftnll se pak nechává reagované hořčíkem v rozpouštěcHe iatriníe při reakci a obecně v příoomnosti prseoOort, jako ^ppí^^ solí jednomocné ííěd, například chloridu, bromidu a jodidu měňného k prémiování l^-adice, se vhodnou sloučeninou obecného vzorce IV.
Vhodnými rszpoutšёdly, inertními za podmínek reakce, jsou o/klické a acyklické étery, jako jsou například tttrahydrlftrla, disxln a Sieetyléttrttylenglyasl (diglyme). Grignardovo činidlo se připravuje o sobě známým způsobem, jako například udržováním na teplotě zpětného toku směsi jednoho indám^ dílu bromového činidla a dvou m^oi^irních dílů hořčíku v rozpouštědle, iremním za reakčních podmínek, jako je například tttrahySrsftrla. Vznnklá směs se pak ochladí na teploto přihližiré O až 3 -20 °C a přidá se joďto měSitf a pak vhodná slou^nim obecného vzorce IV při teplot přiMAžně 0 1ž -20 °C.
MntliSví pouH-tého j^du měSného nemá rozhod^uícího významu a může . kolísat v širokých meeích. Mooární poodly od přibližně 0,2 až při bM žně 0,02 moly na mol bromového reakčního činidla polSkУutí dostatečné výtěžky sloučenin obecného vzorce I, kde je ftaolXcaά hydroxylová skupina chráněna (sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri znamená chránncí skupinu), i zbylé skupiny ííIí shon uvedený význam.
Chráněné sloučeniny obecného vzorce I se pak nechávají reagovat s vhodným činidlem k případnému odstranění chránécí skupiny. Benzylová skupina· se zpravidla odstraňuje shora popsanými způsob;/. Jessiiže je chránécí skupinou alkylové skupina, jako metylová nebo etylové skupina, odstraňuje se shora uvedenými způsoby nebo například zpracováním pyridinhydrlchllrideí.
Většinou se však při způsobu přípravy·sloučenin obecného vzorce I chránnc! skupina ponechává po dobu celého způsobu přípravy a eloddtraňujl se ·před dosažením předposledního nebo posledního stupně přípravy.
Estery sloučenin obecného vzorce I, kde je acylována pouze skupina OR se připraviu! reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde R neznamená hydr^y!^^ nebo hydroxymmeylovou skupinu, s vhodnou alkcnoovou kyselinou nebo s kyselinou obecného · vzorce
HOOC/CR/p-NRR v kondenzačního prostředku, jako je dicykllhexylOarbldiiíid, následovanou redukcí oxoskupiny na hydrlxyllvlu skupinu. Nebo se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I s vhodným chlordeem nebo anhydridem d-kanoové kyseliny, jako je například a^c^et^].c^lLo?id nebo acetanhhddid, v zásady, jako je pyridin. Monnocylový produkt se pak podrobuje dalším reakcím popřípadě, jako je redukce oxoskupiny na odp^vídaíci alkoholovou skupinu.
Dies^tery sloučenin obecného vzorce I, kde OR] znamená hydrlxyllvlu skupinu c R3 neznamená hydrlxyllalu skupinu nebo hydroxymmolovou skupinu, se připraví acylaci shora popsanými způsoby. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých je acylována toliko fenolické hydr^y^l-ová skupina, se získají redukcí borohddrideí odpovídacího ketonu obecného vzorce I, kde oxoskupina je esterifkOiváec na fmolické hydrlxdllaé skupině. Takto připravené sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých je acylována toliko jedna hydroxylové skupina, se pak mohou déle c^j^lo^i^t odlin^m αcdlcčníí prostředkem, čímž se získá ^esteriíkované sloučenina obecného vzorce I, ve které jsou esterové skupiny odlišné.
DUs^ery· sloučenin, · ve kterých je OR, hydrlxyskuiiea c Rj znamená hddrlxyllvlu skupinu nebo h;ddroxyíílyloaou skupinu, se rovněž připravu! acylaci vhodného derivátu obsahujícího tři hydroxylové skupiny alespoň třemi ekvivalenty vhodného ccylcčního činidla, jako jsou například chlorid nebo cnhydrid kyseliny nebo kyselina plus kondenzační činidlo, nappíklad shora popsané. Zdá se, ·že pořadí acylace hydroxylových skupin- je n^s^ll^c^duj^t^lí:
R}/ = CR0H/>0R
Toto pozorování umožňuje acylaci skupiny symbolu R v iříOoínolli skupiny symbolu OR . D.e^^tery sloučenin obecného vzorce I, kde každé OR] c R3 znamená vždy alkαelyllxylkupieu se acylaci vhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde OR] c R3 vncmínejí vždy hydrlxyllvlu skupinu. Oxoskupina se pak redukuje popřípadě blrhddrddeí sódným. Takto vytvořená hydrlxyloaá skupina se může c^j^lo^i^t odlin^m acylačním irosteedkeí zc vzniku produktu lbsаahjíyíhl směsný· ester. Podobně dináry sloučenin obecného vzorce I, kde OR znamená alkаelyllxylkupieu c R3 znamená hydroxyllvlu skupinu se získají acylaci sloučenin obecného vzorce I, kde R2 + R3 znamená hydr^xl^ou skupinu c OR znamená hydrlxylovlu skupinu. Redukce borhddrideí Rg + R3 jakožto lxoskupiey posiluje · žádané dináry.
Acylace sloučenin obecného vzorce I, · kde OR znamená hydrlxyllvlu skupinu c R3 znamená hydrlxdloalu skupinu nebo skupinu vzorce -CHgCH jedním lkviaalenleí acylačního činidla poskytuje směs esterů, kde jsou OR] · a/nebo R acylovény. Produkty se oddělí chroííаolrаfiykd nc silkkjgelu.
Farííccežicky vhodné adiční soOi s kyselinami sloučenin obecného vzorce I se snadno přípravuí o sobě známými, způsoby. Zpravidla se nechává reagovat .vhodná sloučenina obecného vzorce I a vhodná kyselina, obecně ve stlchioíílrických ϋoOiBvích v rozpouštědle inertním za reakčních podložek, jako ' je například ϋίβηοΐ a získaná sůl se oddděí o sobě známými způsoby, jako je například oddiltoování, srážení přidáním nerozpi^o^^t^t^c^l.a, jako je éter, odpařením rozpouštědla. Jessiiže sloučenina obecného vzorce I obsahuje více než jednu zásad^ou skupinu, mohou se připravovat diadiční soOi s kyselinami.
Ve shora uvedeném sledu se oxof^lk^i^ina nebo alkylendioxyskupina mohou převádět na jiné významy symbolů Rg a Rj, jak shora uvedeno, v kt^ei^ém^^Oiv stupni reakčního sledu. Obecně je výhodné z ekonomických důvodů provádět sled reakcí, jak naznačeno a převádět alkyleniioxyskupinu na jiné významy symbolů Rg a Rj, jak ukázáno v reakčním sledu· A.
(C?H7- benzyl)
l-D
l-H
Ocimy sloučenin obecného vzorce I, kde R2 ·· a ·. z.namoenaí dohromady jinou skupinu než oxoskupinu, se přiioa,nCí reakcí takové sloučeniny s УydroxylloinoУydroihlor1reo v roztoku systému mmlirnol - voda při teplotě místnooti. Při praktcekm provádění je výhodné použít nadbytku hyedroxylaminu až do sobku potřebného Za takových podmínek příprava žádaného oximového derivátu je ukončena v průběhu 1 až 2 loMn. Produkt se izoluje přidáním reakční soísí do vody a následnou úpravou hodnoty pH směsi na 9,5 a extrakcí s vodou nemísitetým rozpouštědlem, jako je etyl^acetát.
Jestliže se pou^je ·O-motylУydroxχlamintyddooCУorirc místo /^0x^11(^11/^101^0^1^ získá se reakcí O-mmeyloximový derivát. Jestliže se O-motνlhydroxy1aoinc, je výhodné рт^^иЛ^ reakci na 6 až 12 ho^i.n. Izolace produktu se provádí stetiým způsobem, jako shora popsáno pro oximový derivát.
O-Acctyloximové sloučeniny se iřiiranjí acetylací к^роо^^^Л/о oximu rkviíolnoníí množstvím acetanhydrilu v příK^m^t^o^l^i ek^im^ll^:rtí^ho mmtOžSví pyridinu. Poouití nadbytku anhydridu a pyridinu napomá/á dokonalému prosnhnncí reakce a výhodným .je dvoj až trojnásobný nadbytek. Reakce se nejlépe provádí v aρrotCckém uhlovodíkovém rozpouštědle, jako je benzen nebo toluen při itp1liě místnooSi .přes noc. Po ukončení reakce se přidá voda a produkt se oddděí v uhlovodíkové vrstvě. Nebo .se mohou •připravovat Oaceeylové deriváty zpracováním potřebné oxosloučmity O-acctylhylroxylaíinhydrochlorleeí za reakčnícl podmínek podobrých, jako uvddeno pro přípravu oxi^movýc/ derivátů.
Oxim a oximový derivát se pak redukuje katalyticky za iouCití například Raneyova niklu, paUdia na uhlí nebo oxidu platiny za počátečního tlaku vodíku 0,2 až 0,3 MPa při teplotě okolí v rozpouštědle iternim za reakčnícl podmínek, jako je alkatol s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo lithCmlaCminCmlydrid v rozpouštědle inertním za reakčnícl podmínek, jako je tet 11^101^01^ za teploty zpětného toku,
S výhodou se aminosloučetiny obecného vzorce I připra·^! kondenzací v/odné sloučeniny obecného vzorce I, á anoni-ivou solí nižší alkanoové kyseliny a následnou redukcí in šitu vytvořeného imitu. Kromě amoonivýc/ solí nižší alkanoové kyseliny se při tomto způsobu může také доиЛЛ amoinivýc/ solí anorganických kyseMi.
Dalším výhodným způsobem je reakce vhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde B znamená alfa-Уydroxytkupitu s rkvioolámío množstvím ΗβΙΟι^, · ir‘iteny1:Oosfinu a detylauodikarSoxylátu.
Při praktlíkém provádění se roztok ketonu v nižším alkanolu, jako ^ρΗ^ιΙ ι^βηοΐ, zpracovává a^c^o^i.ovou solí alkanoové kyseliny, jako je například octová kyselina, a ochlazená reakční směs se zpracovává redukčním prostredkeo, .jako je kyanoboohyyrid sodíku. Reakce se nechává probíhat při teplotě mstnooti po několik Ικ^ί,η a plk se . provede hydrolýza a produkt se izoluje.
Jakkoliv je zapolřeSÍ sieiУiOíotrtcíýiУ počUů ketonu a amotiuBmlkiatoOtu, je výhodné poudvat až desetinásobku a^c^^niu^mll^i^i^^^í^tu k zajištění rychlého vytváření iminu. Je také výhodné provádět redukci při teplotě okolí a pouužvat dvou molů kyanoboohyddidu sodného na mol reagujcí/o ketonu, aby se na maximum zvýši . výtěžek konečného produktu. Reakce je ukončena za 2 až 3 hodiny.
Redukce IíIíu se také může provádět s jirými redukčními činidly, jako je paládiím na uhlí. . Při praítCíkéí provádění se roztok v/orného ketonu v nižším alkanolu, jako je mmtanol nebo itoiooianoO, zpracovává ·amonnummlkanoáieo, jako je amnot.lunoaceát a 10% paládiem na uhlí, a lunklá suspenze se protřeiávn v prostředí vodíku při teplotě 25 až 50 °C, až do absorbování teoretického mrloOiSví vodíku. Je výhodné používat desetinásobku amoniumalkanoátu k zajištění dokonalého proSěhnnuí reakce v rozumné době. MntOžSví katalyzátoru se může měnit od 10 % do 50 %, vztaženo na hmoOnost výchozího ketonu. Počáteční . tlak vo221989 díku nemá rozhodnuícího významu, výhodný je však tlak 0,1 až 5 MPa pro zkrácení rukční doby. Za shora uvedených podmínek je rukční’doba 2 až 6 hoc^in. Po ukončení redukční aminační rukce se katalyzátor o^Íí1í^iu;íi a filtrát se odpal^í do sucha.
AшinolSoutčlnny, · při pravené shora popsanými způsoby, se mohou izolovat za vyuužtí jejich zásaddté povahy, která umožňuje obvyklé oddělení vedlejších produktů a rukčních složek. Obeone se vodný roztok produktu extrahuje za postupne se zvyšující hodnoty pH, takže se nebazické látky odsekni při nižších hodnotách pH a produkt se získá při hodnote pH 9. Etrakční rozpouStedla, jako je například etyl-acetét, dietyléter, se vytyjí solankou s vodou, látka se vysuší a odpařením k suchu se získá produkt.
Anaagetické vlastnost sloučenin připravených způsobem podle vynálezu se zlkobu€e:í za vyuužtí stimulu zhchyyctícího škodlivé podněty.
Zkoušky založené na stimulu zactycujícío škodlivé tepelné podněty
a) Annagetioké zkouška myši na horké destičce
Při tomto způsobu se používá mo^fi kované zkoušky podle Wooifa a MacDoonada, popsané v časopisu J. P^ι^зtm^l^c^ll Exp. Ther. 80, str. 300 až 307, 1944. Řízeným tepelným stimulem se působí na ityší packu na hlinkkové destičce o tloušťce 3,175 mm. 250 wattová infračervená vyhřívací žárovka se umíssí pod spodek hlinkkové destičky. Tepelný regulátor, spojený s teroietoem na povrchu destičky, programuje udržováni konstantní teploty povrchu destičky 57 °C. Každá myš se spuusk ’o sHiu^^o válce o průměru 165 mm, eiolkvaliοihl na horké destičce a začne se rněeit čas, jakmile se packa myši dotkne destičky. Myš se pozoruje půl hodiny a 2 hodiny po ošetřeni zkoušenou sloučeninou s přihlédnutím k prvnímuлtrhnuti jednou nebo oběma zadními packami nebo až ubehne 10 sekund bez takových pohybů. Moofin má hodnotu MMÚ50 = 4 až 5,6 mg/kg (e. c.). (MMÚ znamená vždy maairnilní . možný účinek.)
b) Anahgetické zkouška myši na švihnuΗ ocasem
Použivá se o oodfi kované zkoušky podle O*Amour a S^itha, popsané v časopisu J. ΡΗιποιool. Exp. Тпн1г, 72. str. 74 až 79, 1941, za využtí řízeného ·působeni intenzitního tepla na myší ocas. Každá myš se unííeí na patku kovového válce s ocasem vysunutým jedním koncem. Válec se upraví tak, aby ocas ležel v celé ploše na zastínené vyhřívací žárovce. Na začátku zkoušky se odtáhne hlinkková destička přikrývalo! vyhřívací žárovku a šterbinou se nechává procházet svetelný paprsek, přičemž olrnisko je na myším ocasu. Zároveň se zapne časomíeič. Zjišťuje se náhlé trhnutí oοhelm. Neošetřené myš reaguje zpravidla v průbehu 3 až 4 sekund po vystavení působení žárovky. Koncový bod ohránení je 10 sekund. Každá myš se zkouší půl hodiny a 2 hodiny po ošetření oorfnneo a zkoušenou látkou. Moorin má hodnotu MMÚjq = 3,2 až 5,6 ng/kg (e. c.).
o) Zkouška založené na ponoření ocasu
Používá se ooodfikovaného postupu, který pops^I Benbasset a kol, v časopisu Arch. Int. Pharieaoddn., 122. etr. 434, 1959. Sameček bílé myši Charles River CD-1, o hmoonnoei 19 až 21 g, se ·a označí pro iienntfikaci. Zpra^^dLa se používá pěti myší pro ošetření touže‘látkou a kontrolního zvířete. Nejdříve·se každá zkoušená látka podá v oncožSví 56 mg/kg intraierilnnjálně nebo subkutánne ve foíme 10 ol/kg. Před ošetřením touto zkoušenou účinnou látkou a půl hodiny a 2 hodiny po jejím podání se každá myš umíseí do válce. Každý válec je opatřen otvory pro přimeřené včtrání a je uzavřen nylonovou zátkou, kterou se každé myši protáhne ocas. Válec se udržuje ve vzpřímené poloze a ocas se dokonale ponoří ’o vodní l^á^2^n^e o konstantní teptatě 56 °C. ^noovým bodem ka^ zkou^y je energie^ trhnut, i nebo škubnuuí ocasem, spojené s !nolorickou odezvou. V nekterých případech může být koncový bod méne výrazný pro podiání účinné látky. K předjití nežádoucího poškození tkáne se zkouška ukončí v průbehu 10 sekund a ocas se vyjme z lázne. Odezva se zaznamenává v sekundách k nejbližší půl sekundě. Souběžně se s vybranými jedinci zkouší nosič a standard známé potence. Jestli že se aktivita zkoušeného činidla nevrátí na základní hodnoty při zkoušce po dvou hodinách, stanoví se odezva za 4 až 6 hodin. Poslední mmření se provádí za · 24 hodin, pokud se stále ještě pozoruje účinnost na konci zkouškového dne.
Zkouška založená na stimulu zachycujícím chemické škoddivé podněty
Potlačení svíjení vyvolaného fenybbenzochinnnem
Skupina pěti myší Cmrvooth Farma CF-1 se předběžně oššeří subkutánně nebo orálně so·“· lankou, mmo-finem, kodeinem nebo zkoušenou účinnou látkou. V případě sublo^itánního ošetření za 20 minut, v případě orálního podání za 50 se ošeeří každá skupina intrapebittne^nim vstřO^r^u^tm je známo, že toto podráždění vyvolává břišní kontrakce. Myši se pozorn^í za 5 minut se zřeteeem na to, zddai se s^víjejií nebo nebtVjejí od chvíle uplynutí 5 minut po vstřiknutí feny! bezech^ onu. Zaznamenává se hodnota ΜΜύ^θ po ošetření účinnou látkou bloku^cí svíjení.
Zkouška založená na stimulu zachycujícím tlakové škodlivé podněty
Vliv Haffiertva způsobu sevření ocasu
Moodfikované Ha^erovy zkoušky,.popsané v pubbikaci Epebimietbl·b Prífung Schmibz~ ХНЬп^Ьг /Experimentání zkouška prostředků ti šicí ch Deutsch. Med. Wsshh., 55» str. 731 až 732, 1929, se používá ke zjištění vlivu zkoušené účinné látky na agresivní odezvu vyvolanou sevřením ocasu. Při této zkoušce se pouuívaaí samci bílé krysy Charles River (Sprague - Dawley) CD. Před ošetřením zkoušenou účinnou látkou a pak vždy půl hodiny, 1, 2 a 3 hodiny po ošetření se sevře 63,5 mm Johns HopRinsova svorka na kořenu krysího ocasu. Koncovým bodem každé zkoušky je jasný útok a kousání zaměřené proti příčině bolessi, přieemž se toto napadání zaznamenává v sekundách. Svorka se w^'^tl,aií na 30 sekund, jessiiže se již nepozoruje žádná odezva a doba projevení odezvy se zaznamenává v sekundách. Morfin je účinný v dávce 17,8 mg/kg (i. p.).
Zkouška založená na stimulu zachycu^cm škodlivé elektrické podněty
Zkouška cnrnutí - odskoCení
Používá, se o coí^ kované zkoušky, kterou popsal Tenen v časopisu Psychophhamicclogia,
12. str. 278 až 285» 1968, pro stanovení prahu Ие^. Sammi bíl^é krysy Chaales ·R-veir
CD, o 175 až 200 g, se ponu^v^í při této zkoušce. Před podáním účinné zkoušené látky se packa každé krysy ponoří do 20% roztoku glycerin - solanka. Krysy se umíísí do komory a působí se na jejich packu jednosekundovými Šoky, které se vyvajbjí se vorůsSající intenzitou v 30 sekundových intervalech. Tyto intenzity jsou 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1 ,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72 .a 3,04 mA. Pozoruje se chování každé krysy se zřetceem na a) couvnuí, b) zafičení a c) odskočení nebo rychlý pohyb dopředu po navození elektr^kého šoku. Řadou šoků zvyšu^cí se se působí na každou krysu těsně před ošetřením zkoušenou účinnou látkou a zapůl hodiny, za 2, 4 a . 24 hodin po ošetření zkoušenou účinnou látkou.
Výsledky shora uvedených zkoušek se zaonamоbiáaaí jako procento mоaiо0tníht možného účinku (% MM). Procento iωcii0tníht možného účinku každé skupiny se statisticky porovnává s procentem ооxim0tníht možného účinku standardních hodnot a hodnot před podáním účinných látek.
Procento e^a^ir^eil^:ího možného účinku se vypočítává ze vztahu:
doba zapo/čtí zkoušky - kontrolní doba % MMÚ = --. - - --.- . - - , - - x 100 doba ukončení zkoušky - ^η^ο^ί doba
Sloučeniny, při pravené způsobem podle vynálezu se v případě po/užtí jako anaageZik pro orální nebo parezteráltí podání pot užíval zpravidla ve formě přípravků. Takové přípravky obsaahuí. faruacez uicky vhodný nosič, volený se zřzl^^e^u na způsob podávání a sz zřeteeee na běžnou farmaceutickou praci. Naapíklad sz účinné látka, při pravená způsobem podle vynálezu, může podávat ve formě tablet, pilulek, práěků nebo granuuí obsakhjícícO zxccpiznty, jako jsou škrob, mléčný cukr, určité typy hlinek a jako jsou podobné látky, Mohou se podávat ve formě kapssí ve směsi se stzjrýui nebo r/vn/cennýrni zxcipiznty. Mohou se také podávat ve foreě orálních roztoků, emulzí, sirupů a elixírů, které uohou obsahovat chulové a barvicí přísady. Pro orální podání účinných látek, připravených způsobzu podlz vynálezu, jsou vhodné tablety nebo kapsle /hasa^ící 0,01 až přiblžžně 100 ee; ve většině případů jsou takové dávky vhodné.
Lékař určuje dávky, které jsou ozjoOodlijší pro jednotlivé pacienty a řídí se jeho věkzu, OmuOntoSí a odezvou a způsobem podání. Obecně jz však počáteční anaagetické dávka pro dospělé přibližně 0,1 až p^b^žně 750 eg na dzn v jedné nebo v rozdělených dávkách. V enoha případech není nutné překračovat dzinní dávku 100 eg. Výhodnými orálními dávkami jsou sřiSližnj 1,0 až přiblžžně 300 mg/den. Přednost sz dává dávkáe sřiSližnj 1,0 až 50 u/ za den. Výhodnou parennexální dávkou jz sřiSližnj 0,1 až sřiSližnj 100 eg/den; přednost sz dává dávce sřiSližnj 0,1 až sřiSližnj 20 eg/dzn.
Vynález sz rovněž týká farmaceutických přípravků, včetně jednotkových dávkovačích forem, které /Ьва^и!! shora popsané účinné látky, připravené způsobem podle vynálezu, vhodných pro analgetické a jiné po/užií, jak jz popsáno. Dávkovaaí formou může být jednotlivá dávka nebo někotik dávzk, k dosažzní denního emoOžsví pro příslušné účely.
Sloučenin obecného vzorce I, připravených způsobem podle vynálezu, sz může vyuuít pro formulaci kapalných nzbo pevných přípravků pro orální nzbo paren0erální podání. Kappse,’ tbsaaojící účinnou látku obecného vzorce I, sz sřipravlí smíšením hmotnostně jednoho dílu sloučeniny obecného vzorce I s 9 díly zxcipizntl, jako jsou škrob nzbo mléčný cukr a pak plněním smisi do želatín/vých kappsí, aby každá taková želatinová kapsle obsahovala 100 dílů smUěs. Tabbety, obssahjící sloučeninu obecného vzorce I sz připravu! formulací vhodné směsi účinné látky a standardních příměsí používaných pro přípravu tablet, - jako jsou škrob, p^/jidl^a a maaaaia, a to tak, aby každá tableta obsahovala 0,10 až 100 ug - účinné látky obecného vzorce I, připravené způsobem podlz vynálezu,
Suspenze a roztoky sloučenin obecného vzorce I, zvláště pro případ, kdy R znamená hydroxylovou skupinu, sz často připrav! í těsně před pouHtim, aby sz předešlo nutnossi ttabslizooat suspenzi nzbo roztok (nappíklad proti srážení) při skladování. Přípravky vhodné pro takové soojii:í jsou zpravidla suché pevné přípravky, které sz rzOo/otitlují pro podání ottřO/ováníu.
Shora popsanými způsoby se stanovuje anaagetické působení některých sloučenin obecného - vzorce I, připravených způsobem podle vynálezu. Zkouuetí sz sloučeniny tohoto obecného vzorce:
kde jednotlivé symboly mají dále uvedený význam. V tabulce se používá těchto zkratek:
PbCh fenylbenzochinonem vyvolané svíjení, TF mrsknutí ocasem,
HP zkouška na horké desce,
RTC míra sevření ocasu,
FJ uskočení.
Tabulka 1
Analgetická účinnost - MMÚ^q, mg/kg, subkutánní podání
A в *2 R3 PbCh RTC
-0- H H 3,19 -
--H ◄ OH H H 1,46 13,4
◄ H —OH H H 1,24 -
—H ◄ OH —H ◄ OH 0,55 2,3
---H ◄ OH ◄ H ---H 3,22 6,9
---H/C/ ◄ OH ---H ◄ CH20H 0,054 0,22
—H ◄ OH ◄ H —CH2OH 2,81 6,8
—H ◄ OH -0- 1,44 5,6
—H ◄ OH —-H ◄ CH2OH 0,018 0,06
—-H ◄ OH —H ◄ CH20H 1,58 10,0
/С/ 1 analgetická účinnost při orálním podání:
PhCh = 0,25; RTC = 0,7 mg/kg
Účinnost sloučenin obecného vzorce I, připravených způsobem podle vynálezu, proti zvracení se stanoví u neanestetizováných, neomezovaných koček způsobem popsaným v časopisu Proč. Soc. Exptl. Biol. and Med., 160, str. 437 až 440, 1979.
Sloučeniny obecného vzorce I, připravované způsobem podle vynálezu, jsou účinné proti zvracení při orálním nebo parenterálním podání ve formě farmaceutických přípravků. Takové přípravky obsahují farmaceuticky vhodné nosiše vybrané se zřetelem na způsob podávání a se zřetelem na farmaceutickou praxi. Například se mohou podávat ve formě tablet, pilulek, prášků nebo granulí obsahujících excipienty, jako jsou škrob, mléčný cukr, určité typy hlinek a podobné látky. Mohou se podávat ve formě kapslí ve směsi se stejnými nebo rovnocennými excipienty. Mohou se také podávat ve formě orálních suspenzí, disperzí, roztoků, emulzí, sirupů a elixírů, které mohou obsahovat chuťové látky a barviva. Pro podání terapeutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I, připravenou způsobem podle vynálezu, obsahují tablety nebo kapsle přibližně 0,01 až 100 mg účinné látky; takové přípravky jsou vhodné pro většinu použití.
Lékař stanovuje nejvhodnější dávku pro každého pacienta, která se mění podle věku, hmotnosti a odezvy jednotlivého pacienta a podle způsobu podání.
Obecně je však počáteční dávka proti zvracení účinná к předejití mořské nemoci. Takovou dávkou je u dospělých 0,01 až 500 mg/den ve fcrmě jediné dávky nebo několika dávek. V mnoha případech není nutné překročit dávku 100 mg/den. Výhodnou je denní dávka přibližně 0,01 až přibližně 300 mg/den; přednost se dává dávce 0,10 až přibližně 50 mg/den. Výhodnou je parenterální dávka přibližně 0,01 až přibližně 100 mg/den; přednost se dává dávkám přibližně 0,01 až přibližně 20 mg/den.
Protiprůjmové účinnost sloučenin obecného vzorce I, při pravených způsobem podle vynálezu se stěnoví iodifiOvcиýýi způsobem, který popsal Neimegeers a kol.. v puubikaci Modern Pharmacology - Toxicology, Willern van Bever and Harbens LI, ed., J, str. 68 až 73, 1976. Obecně je velikost dávky c způsob podání pro použitϊ sloučenin obecného vzorce I jakožto účinných látek proti průjmu obdobný jako při pocítí anatgetických prostředků.
Sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, se mohou formulovat pro podání v pevné nebo v kcpclné formě pro orální nebo pareeterální podání. Kapsle, obsahuuící sloučeninu obecného vzorce I nebo obecného vzorce II, ·připcavenou způsobem podle vynálezu, se připránu! míšením hmotnostně jednoho dílu účinné látky s 9 díly excipientu, jcko jsou nappíklad Škrob, mléčný cukr c pak se směs plní do žela^no^-ch kappsí tek, aby kcždá želatinc^á kapsle obschovalc 100 dílů s^ísí. Tabbety se ·připravší míšením vhodné účinné látky c standardních složek používaných pro přípravu tablet, jako jsou například škrob, pojidla c /ataCda, tak, aby každá tableta obí^i^l^(^5^i^C>c 0,1 cž 100 mg účinné látky.
Kromě shora uvedených /oOnnosí použilí jsou sloučeniny obecného vzorce I, připrtvené způsobem podle vynálezu, vhotoé také jeko^o ukl^n^^í prostř-^ty, jsou seddtiva, jcko prostředky proti křečím, · jako diuretika c jakožto prostředky proti úzkoosi.
Pík^lad. _
3, ^La^at-betet.a-S, 6,7,8,θa-elOa-ektaiyOr4-/lttta--betenzdloxy-4-/1, 1 -dimíeyУhhltyl/fennУ]ncf'talen-2-11H/on
Roztok 5,30 g (13,4 mm/Ou) 1-broш-2-bbetzУodiy4-/1,1-diíetylhlptylblenzlnu v 27 ml tetrahydroiuirtnu se pomalu přidává do 641 mg (26,7 mm/Ou) kovového hořčíku. Po 5 minutách počáteční periody se rychlost přidávání upraví tek, cby se právě udržovala teplota zpětného toku. Reakční směs se míchá 30 minut c déle zc ochlazování ne teplotu 25 °C. Ochladí se pck ne teplotu -15 °l c přidá se 127 mg (0,668 mm/Ou) jodidu měrného. Vznňklá směs se míchá po dobu 5 minut c pck se v průběhu 10 minut přidává roztok 1,8 g (12,2 mm/Ou) trans-4a,5,6,7,8,8e-hliahyУdoonatalln-2-/1H/-onu v 10 í. tetrahydrofuranu. V polovině přidávání nCTtaeenonu se přidá dalSích 127 mg (0,668 mmiOu) jodidu měSného. Reakční směs se míchá 5 minut i déle c pck se přidá do 250 i. studeného,·nasyceného roztoku chloridu amonného c 250 íl éteru. Éterový extrakt zchlazené ree^ní směsi se promyje jednou 250 ml nas^eného roztoku chloridu amonného, vysuSí se · sír те/ hořečnatým c odpatí se na· olej. Surový olej se čistí sloupcovou chromitooratií na 150 g silCkagllž eluovaného 10 i. poddly 15% éter - petro^um/tee, čímž se získá 3,45 g (62 % teorie) žádané sloučeniny ve formě oleje.
IČ (CHCL3)í 1 724, 1 626 a 1 582 crn-1
MS te/s): 460 (M®), 440, 369, 375, 363 , 351 c 91
PMR (CDl-jj: delte 0,88 (/, koncový //eyl), 1,28 (s, gem di/eeyl), · 5,12 (s, benzylový mitylén), 6,90 (dd, =J= 8 c 2Hz, ArH), 6,90 (d, J=2Hz, ArH), 7,12 (d, J=8Hz, ArH) c 7,42 (s, PhH).
Podobným způsobem se připraví následující sloučeniny · použ^í/ ekvivalentních ϋt>OiSví 1-broi*2-bbetnУooiy4~7substižovcnýCch/ltnzenr místo 1-brdm-2-bbetzУooiy44/1,1-di/etylheptyl/benzenu.
Z z W
с/сн3/2/сн2/4 н O/CH2/7 н
/сн2/8 н OCH/CH3//CH2/g н
с/сн3/2/сн2/6 н OCH/CH3//CH2/5 н
/СН2/7 н oc/ch3/2/ch2/5 н
С/СН3/2/СН2/8 н OC/CH3/2/CH2/7 н
СН/СН3/СН/СН3//СН2/5 н O/CH2/2C/CH3/2/CH2/2 н
/сн2/п н O/CHj/4 С6Н5
/СН2/3 С6Н5 O/CH2/6 С6Н5
СН/СН3//СН2/5 С6Н5 OC/CH3/2/CH2/3 С6Н5
СН/СН3//СН2/3 С6Н5 0CH/CHy7CH2/3 С6Н5
СН/СН3/СН/СН3//СН2/3 С6Н5 O/CH2/4 4F-C6H4
/СН2/8 С6Н5 OCH/CH3//CH2/3 4Р-С6И4
CH/CHy/CHg/’ 3 . 4-FC6 H4 OCH/CH3//CH2/5 4F-C6H4
СН/С2Н5//СН,/4 4-FC6H4 O/CH2/7 4С1-С6И4
СН/О2Н5//СН?/2 4-С1С6Н4 OCH/C2H5//CH2/3 4С1-С6Н4
сн2/5 Н о/сн/з С6Н5
/СН2/,3 н O/CH^g 4-FC6 H 4
О/СН2/5 н ос/снуусн^ 4-С1С6Н4
О/СН/СН3/СН;> С6Н5 о/сн2/13 н
СН/СН3//СН2/3 4-С1С6Н4 /CH2/40CH2 С6Н5
/СН2/4 4-pyridyl /сн2/6о С6Н5
СН/СН3//СН2/3 4-pyridyl CH/CH3//CH2/20 С6Н5
СН/С2Н5/СН,2 4-pyridyl CH/CH3//CH2/5O С6Н5
/СН2/γ 4-pyridyl /CH2/6O 4-РСбИ4
СН/СН3/СН/СН3/СН2 4-pyridyl /CH2/6O 4-С1С6Н4
СН/СН3/СН/СН3/СН2 3-pyridyl /СН2/3ОСН/СН3/ 2-pyridyl
СН/СН3//СН2/3 2-pyridyl /СН2/40 4-pyridyl
/сн2/3о/сн2/4 H /СН2/3О/СН2/4 4-pyridyl
/СН2/О/СН2/7 H CH2CH/CH3/O/CH2/2 4-pyridyl
С/СН3/2/СН2/20/СН2/2 H О/СН2/5 3-pyridyl
/СН2/7О H 0/сн2/7 2-pyridyl
/СН2/ИО H ОСН/СН3//СН2/3 2-pyridyl
СН/СН3//СН2/6О H СН2О/СН2/5 C6H5
221969
Pokračování tabulky
Z w Z W .
CH/CHyC^O/CH^ C6H5 CH/CH3/CH2OCH2 4-C1C66H4
/C^^OCJVCHj/ -CeH5 CH20/CH2/5 4fFC6 H4
Příklad · 2
3,4-alfa-4b-beta-5,6,7 ^jSa-alfa-Oktahydro^^eto ^4-/1,1 -dimetylhepttl/-2-hydrox3ďenyl]па1Ча1еп-2-/1Н/-оп
1,00 g (2,18 mmmlu) 3,4f41fa-4a-beta-5,6,7,8,ea-aefv-oetaУddoo-fbpeaf-22-benzy1vxyf -4-/1,1fdimmeylheettl/feyyl]yeft4leyf2-/1H/ooyu a 300 mg 5% p^ládLa (uhel), a0 % vody v 15 ml etanolu se míchá v prostředí vodíku po dobu jedné hodiny. ReiOcční směs se zfiltruje přes křemeHnu s etylacetáeem a filtrát ·se o^j^t^a^zí na olej. Surový olej se čistí sloupcovou chromm4tgraaií na 40 g silikagelu, eluuje se v 10 ml poddlech systémem 2:1 pentan éter, · čímž se získá 606 mg (76 % teorie) žádané sloučeniny ve formě oleje.
IC /CHCI3/: 3 571, 3 333, 1 712, 1 625 a 1 578 ад1.
MS de): 370 /M®/, 352 , 285 a 273.
PMR (СВССр: delta 0,82 (koncový meeyD, 1,22 (s, gem diDeeyy), 5,45 (s, OHH, , 6,8 (m,
ArH) a 7,03 (d, J=8Hz, ArH).
Shora uvedeným způsobem se ostatní sloučeniny podle příkladu 1 redu^jí, čímž se získej od^v^daící sloučeniny dále uvedeného obecného vzorce I, kde Z a H m^azí význam uvedený v příkladu 1.
Příklad 3
3,4fθl4f’ttafata-5,8,fefнlfa-Hyχahydro-t-beta-[2-zУlvyyf4y-4-/1 ,-dimeeyyheetyy/ftly71Jfyaf t41tnyf-/1 H/,6-/7H/fdi on-6/e tylénketa!
Za poouití způsobu popsaného v příkladu 1 se nechával dohromady reagovat 23,3 g (60 mnou) 1fbrvшc2-beeyylovy-44/1,1.-dimetylhtptylbbenzeyu a . 10,0 g (48,1 mmooiů transf4e,a,8,84-eereehydrvyιaЧ41tyf2/1H'f6-/7H/divyf6fetyyéyket41u, čímž se získá 9,94 g (40 S teorie) žádané , sloučeniny ve formě oleje.
IČ /CHC13/: 1 712. 1 6113 a 1 575 cm1.
HRMS (!i^): 518,3390 (rf® . v^o^tento pro ^46°4 518,3392), 433, 273, 243, 153, 140 a 91.
PMR (CDCR): delta 0,82 (m, koncový metyl), 1,23 (s, gem dimetyl), 3,83 (bs, etylénketal), 5,05 (s, benzylétermetylén), 6,84 (d, J=2Hz, ArH), 6,84 (dd,
J=8-a 2Hz, ArH), 7,08 (d, J=8Hz, ArH) a 7,37 (s, PhH).
Podobným způsobem avšak za použití vhodného 1-brom-2-benzyloxy-4-/substituovaného/benzenu místo 1-brom-2-benzyloxy-4-/1,1-dimetylheptyl/benzenu se získají tyto sloučeniny:
Z w Z W-
C/CH3/2/CH2/4 H O/CH2/7 н
/сн2/8 H OCH/CH3//CH2/9 н
C/CH3/2/CH2/6 H OCH/CH3//CH2/5 н
/сн2/7 H OC/CHyyCH^g н
C/CH3/2/CH2/8 H OC/CH3/2/CH2/7 н
CH/CH3/CH/CH3//CH2/5 H O/CH2/2C/CH3/2/CH2/2 н
/сн2/,, H 0/ch2/4 С6Н5
/сн2/4 C6H5 O/CH2/6 С6Н5
CH/CH3//CH2/5 C6H5 OC/CH3/2/CH2/3 С6Н5
CH/CH3//CH2/3 C6H5 OCH/CH3//CH2/3 С6Н5
CH/CH3/CH/CH3//CH2/3 C6H5 o/ch2/4 4Р'С6Н4
/CH2/7· C6H5 OCH/CH3//CH2/ 4F-c6h4
CH/CH3//CH2/3 4-FC6 H4 OCH/CH2//CH2/6 4₽-θ6Η4
CH/C2H5//CH2/4 4-^6H 4 o/CH2/8 4С1-С6Н4
CH/C2H5//CH2/2 4-ClC6H4 0CH/C2H5//CH2/3 4С1-С6Н4
CH/CH3//CH2/3 4-C1CóH4 /ch2/4och2 С6Н5
/CH2/4 4-pyridyl /CH2/6O С6Н5
CH/CH3//CH2/3 4-pyridyl CH/CH3//CH2/20 С6Н5
CH/CaH5/CH2 4-pyridyl CH/CH3//CH2/5O С6Н5
/CH2/7 4-pyridyl /CH2/6O 4‘рс6н4
CH/CH3/CH/CH3/CH2 4-pyridyl /CH2/6O 4-С1С6Н4
CH/CH3/CH/CH3/CH2 3-pyridyl /СН2/3ОСН/СН3/ 2-pyridyl
CH/CH3//CH2/3 2-pyridyl /СН2/4О 4-pyridyl
/CH2/3O/CH2/4 H /сн2/3/сн2/4 4-pyridyl
/сн2/о/сн2/7 H CH2CH/CH3/O/CH2/2 4-pyridyl
C/CH3/2/CH2/2O/CH2/2 H О/СН2/5 3-pyridyl
/CH2/7O H О/СН2/7 2-pyridyl
/ΟΗ2/υΟ H ОСН/СН3//СН2/3 2-ypridyl
CH/CH3//CH2/6O H СН2О/СН2/5 C6H5
pokračování tabulky
Z w Z W
CH/CH3/CH2O/CH2/4 C6H5 CH/CH3/CH2OCH2 4-С1С6Н4
/СН2/3ОСН/СН3/ C6H5 СН2О/СН2/5 *-Ρθ6Η4
/сн2/5о Η /СН2/3О С6Н5
/сн2/9о/сн2/4 Η /СН2/3О/СН2/5 С6Н5
Příklad 4
3,4-alfa-4a-beta-5,6,7,8,8a-alfa-0ktahydro-4-beta-[2-acetoxy-4-/1,1-dimetylheptyl/fenyl]naftalen-2-/1H/-on
2,0 g 3,4-alfa-4a-beta-5,6,7,8,8a-alfa-oktahydro-4-beta-£4-/1 ,1-dimetylheptyl/2-hydrofenyl] naftalen-2-/1H/-onu v 10 ml pyridinu se zpracovává při teplotě 10 °C 10 ml acetanhydridu a směs se míchá po dobu 18 hodin z prostředí dusíku. Pak se nalije na směs ledu a vody a okyselí se zředěnou chlorovodíkovou kyselinou. Okyselená směs se extrahuje etylacetétem (dvakrát vždy 100 ml etylacetétu), extrakty se spojí, promyjí se solankou a vysuší se síranem hořečnatým. Odpařením za sníženého tlaku se získá žádané sloučenina ve formě oleje.
Jestliže se nahradí acetanhydrid anhydridem kyseliny propionové, méselné nebo valerové, získají se odpovídající alkenoylové deriváty.
Redukcí borhydridem sodným 2-oxo-skupiny způsobem popsaným v příkladu 2 se získají isomerní směsi odpovídajících 2-hydroxyderlvátů.
Příprava A
Me tyl-3-benzyloxybenzoát
Směs 1 564 g (10,2 molu) metyl-3-hydroxybenzoátu, 1 407,6 g (10,2 molu) uhličitanu draselného a 1 285,2 g (10,2 molu) benzylchloridu v 5 litrech acetonu se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 22 hodin. Reakční směs se pak ochladí, zfiltruje se a filtrát se odpaří. Zbytek se překrystaluje v malém objemu pentanu, čímž se získá ve kvantitativním výtěžku žádaná sloučenina metyl-3-benzyloxybenzoát.
Teplota tání : 74 až 77 °C (pentam) l6 (CHCl3)í 1 724, 1 587, 1 486 a 1 449 cm1·
MS (m/e): 242 /&/, 211 a 91.
PMR (CDCl^): delta 3,95 (s, metyl), 5,10 (s, metylén), 7,2 (m, ArH), 7,35 (m, PhH) a 7,65 (m, ArH).
Analýza pro 0ΐ5Ηΐ4θ3 vypočtenoJ 74,38 % C, 5,78 % H, nalezeno: 74,58 % C, 6,09 % H.
Příprava Β
3-Benzyloxybenzen-2-propanol
Co roztoku p teplotě 0 °C 2,2 molů tnetylmagiesiunjpdidu v 1,5 litrech éteru se přidá roztok 200 g (1,06 molu) meeyl-3-bennyloxybeenoátu v 500 ml éteru a 500 ml tetrahydrofuraeu. Reakční směs se míchá po dobu tří hodin a pak se přidá do 1,5 litru ledově chladného nasyceného roztoku chloridu amoraného a 2 litrů éteru. Organický extrakt se . vysuší síranem horečnatým a odpaří se na vzniku oleje. Překrystalováním surového oleje n petroleuméteru se získé 186 g (93 % teorie) . žádané sloučeniny 3-bsnzylρχybsnzene2-ρroρanolu.
Teplota tání : 42 až 48 °C. ^etroleum^er^ ·
IČ (CHC13): 3 509, 333, 1 587, 1 570, 1 475 a 1 443 cm1.
MS (ш/е): 242 /M®/, 225 a 91.
PMR (CDCI3): delta 1,85 (s, gem dimmeyl), 2,05 (s, OH), 5,1 . (s, benzzlický meSylée),
7,2 (m, ArH).a 7,45 (bs, PhH).
Příprava C
2-/3-Bsnzyloxyfenel/-chlopppopee
Směs 200 g (0,826 molu) 3-benzyloxibenzen-2-propanolu v 50 ml hexanu a 1 litr koncentrované chlorovodíkové kyseliny se protřepává po dobu 15 minut v dělicí nálevce o obsahu 2 liry. Organické vrstva se odstraní a promyje se nasyceným rozookem hydrogeenUličitanu sodného. Neeuralizovaný organický extrakt se vysuší síranem horečnatým a se, čímž se v kvantitatimím výtěžku získá žádaná sloučenina 2-/3-bsezyloxyfsnyl/-2-chlopppopan ve formě oleje.
PMR (CDCI3): delta 1,98 (s, gem dieeSyl), 5,03 (s, benzylický mmeylén), 6,8 až
7,7 (m, ArH) a 7,38 (bs, PhH).
2-/3nBsnyyloxyУesell/n2 - brom propan Podobným způsobem poskytuje 5,0 g ' (20,6 mrnmou) 3-benzyloxlbenzen-2-pгppшlolu a 200 ml 35% bromovodikové kyseliny ve kvantitati'nrííe výtěžku žádanou sloučeninu 2-/3-beezyloxyn feeyln2n-boompropae ve formě oleje.
PMR (CDCI3): delta 2,14 (s, gem dieeSyl), 5,00 (s, b^ns^j^liický mmeylén), 6,6 až 7,5 (m, ArH) a 7,33 (bs, PhH).
Příprava D nBentnlopyl3-/1, 1 -dine УlllepУyl/eenzee
Do směni o teplotě 0 °C 10,1 mmmlu n-hsx1leagnsiiuebroeidu v 5 ml hexanu se přidá po kapkách roztok 2,0 g (7,69 mamou) 2-/3-béezylpχyfsnyl/-2-ch0orrPopaeu ve 14 hexanu.
Redakční směs se míchá ještě po dobu 5 minut a pak se vnese do 500 ml nasyceného roztoku chloridu amoímého a 300 ml éteru. OrgareLcký extrakt se vysuší sírmeem horečnatým a od-paří se za vzniku oleje. Surový Hej se čistí sloupcovou chrometoprafií na 150 g siliaígel^u. eluuje se hexanem, čímž se získá 841 mg (35 % teorie) žádané sloučen-ny 1^6^31.(^-3-/1,1ndieet1llepУ1l/Senzee ve formě oleje.
IČ /CHCip: 1 600, 1 575, 1 481 , 1 471 a 1 447 cm1.
MS (щ/е): 310 ((иРь 225 a 91.
PMR (CDCR): delta 0,84 koncový mebtl), 1,28 (s, gem dieebtl), 5,04 (s, bennoУ.ický
00^X6™), 6,7 až 7,6 (m, ArH), a 7,4? (bs, PhH).
Příprava E
2-Benzyloxy-1-brom-4-/1,1-dimetylheptyl/benzen
Do roztoku o teplotě -78 . °C 42,6 g (0,134 molu) 1-beniolooχl3-/1,1-dieetylheptyl/benzenu a 12,2 g (0,200 molu) ^^.-^^ΙβοΙϋΜ v 300 ml dihhlorebtaiu se přidá roztok 27,2 g (0,151 molu) bromu ve 100 ml diohloimbtanu. Reakční směs se pak nechá ohřát, na teplotu 25 °C a vnese se do 500 ml nasyceného roztoku siřičitnu sodného a 500 el éteru. Organický extrakt se promyje dvěma 500 el ·prádly nasyceného roztoku hydrogebnhhiíitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se za vzniku oleje. Surový produkt se čistí sloupcovou hhroneaotrafií na 500 g siltaagelu a bluujb se 10% tysémmbm éter - hexan, čímž se získá
41,9 g (Θ0 % aeooie) žádané s^u^enny 2-bebiolotχl11Ъrot-44/111-dieieχlheptχl/bbiobi ve formě oleje.
IČ (CHC13): ( 587 ( ( !77S s ( 48 ( cm-’.
MS We): 390, 3Θ8 M®/( 309 , 299 a 91.
PMR (CDCl^): delta 0,80 (m, koncový mebtl), 1,20 (s, gem, Hm^bi^l), 5,05 (s, benzylictý 6,8 (e, ArH) a 7,35 (e, ArH a PhH).

Claims (1)

  1. ZPůsob pMpravý 4-EE2hhlri)tχl·-4-tubbsiltιoaanicc/fbnylJ naftaTe^-2-1 Η/-οπύ obecn^o vzorce I kde znamená
    Rj atom vodíku, benzylovou skupinu nebo skupinu R, přičemž R znamená elkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo eεa^iloyltaou skupinu,
    Rg atom vodíku,
    R3 atom vodíku, m^ei^:Lovou skupinu, hydrtxytkuρiiu, hydroxymebylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -OR nebo -CHgORp nebo
    Rg a Rj vytvářebí dohromady oxostopinu nebo alkylbndioxyskupinu 3 2 až 4 atomy uhlíku,
    VV atoe vodíku, pyridyloaou stopinu nebo skupinu obecného vzorce kdb ( znamená atoe volíku, atoe chloru nebo fluoru, přibeež v případě, kdy W znamená atom vráíku, znamená
    Z пИсу^ис^^ skupinu s 5 až 13 atomy uhlí to nebo skupinu obecného vzorce kde znamená (alkj) a (aLk£) alkylenovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku man nulu nebo číslo 1 za podmínky, že suma atomů uhlíku v (alk,) plus (alkg) je alespoň 5 a nejvýše 13 a alespoň jeden ze symbolů man znamená číslo 1, a v případě, kdy W neznamená atom vodíku, znamená
    Z alkyeenovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce (alk, kde znamená (alk,) a (alkg) vždy alkylenovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, man vždy nulu nebo číslo 1 za -^dmínky, že suma atomů uhlíku v (a!kj ) plus tel^ je alespoň. 3 a nejvýše 8 a alespoň jeden ze symbolů man znamená číslo 1 , vyznačený tím, že se podrobuje sloučenina obecného vzorce kde r[' znamená skupinu chránící hydroxylovou skupinu, s výhodou znamená benzylovou skupinu a Z a W msaí shora uvedený význam,
    Grignardově reakci se sloučeninou obecného vzorce
    O
    R2 R3' kde znamená
    R2 a R] vždy atom vodíku nebo spolu dohromady alkylendioxyskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku a popřípadě se provádí jedna nebo několik néssedujících reakcí Jestliže ve sloučenině obecného vzorce ' I znamená Rr benzylovou skupinu, nahrazuje se tato benzylová skupina atomem vodíku, dekktaaizuje se sloučenina obecného vzorce I, kde R2 a R, znammnaaí dohromady alkylenUioxyskupinu, acyluje se sloučenina obecného vzorce I, kde Rr znamená atom vodíku.
CS821573A 1980-09-19 1981-09-18 Method of preparation of the 4-+ l 2-hydroxy-3-+l substituted+p phenyl+p-naphtalene -2+l 1h+p-ons CS221989B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/189,402 US4285867A (en) 1980-09-19 1980-09-19 Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS221989B2 true CS221989B2 (en) 1983-04-29

Family

ID=22697189

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS821574A CS221990B2 (en) 1980-09-19 1981-09-18 Method of preparation of the bicyclic ketone
CS816899A CS221988B2 (en) 1980-09-19 1981-09-18 Method of preparation of the 4-/2-hydroxy-4-/substituted/phenyl/naphtalene-2-ols
CS821575A CS221991B2 (en) 1980-09-19 1981-09-18 Method of preparation of the bicyclic ketone
CS821573A CS221989B2 (en) 1980-09-19 1981-09-18 Method of preparation of the 4-+ l 2-hydroxy-3-+l substituted+p phenyl+p-naphtalene -2+l 1h+p-ons

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS821574A CS221990B2 (en) 1980-09-19 1981-09-18 Method of preparation of the bicyclic ketone
CS816899A CS221988B2 (en) 1980-09-19 1981-09-18 Method of preparation of the 4-/2-hydroxy-4-/substituted/phenyl/naphtalene-2-ols
CS821575A CS221991B2 (en) 1980-09-19 1981-09-18 Method of preparation of the bicyclic ketone

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4285867A (cs)
EP (1) EP0049953B1 (cs)
JP (1) JPS57112344A (cs)
KR (1) KR850001337B1 (cs)
AR (1) AR228617A1 (cs)
AT (1) ATE7487T1 (cs)
AU (1) AU526673B2 (cs)
CA (2) CA1166639A (cs)
CS (4) CS221990B2 (cs)
DD (2) DD209434A5 (cs)
DE (1) DE3163651D1 (cs)
DK (1) DK415281A (cs)
ES (2) ES505625A0 (cs)
FI (1) FI75143C (cs)
GR (1) GR75346B (cs)
HU (1) HU191337B (cs)
IE (1) IE51630B1 (cs)
IL (1) IL63869A (cs)
IN (1) IN157167B (cs)
NO (2) NO813186L (cs)
NZ (2) NZ206872A (cs)
PH (1) PH17616A (cs)
PL (5) PL133727B1 (cs)
PT (1) PT73700B (cs)
SU (2) SU1217248A3 (cs)
YU (2) YU225981A (cs)
ZA (1) ZA816489B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4593131A (en) * 1980-09-19 1986-06-03 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4360700A (en) * 1981-11-02 1982-11-23 Pfizer Inc. Intermediates for making 1-(3-benzyloxyphenyl)-1,1-dimethylheptane
JP4639414B2 (ja) * 1998-12-25 2011-02-23 Ｄｉｃ株式会社 デカヒドロナフタレン誘導体及びその製造方法
CN107915633A (zh) * 2017-12-06 2018-04-17 安徽绩溪县徽煌化工有限公司 一种间苄氧基苯甲酸甲酯的制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB464328A (en) * 1935-10-09 1937-04-09 Henkel & Cie Gmbh Improvements in or relating to the manufacture of hydroarylated aromatic hydroxy compounds and derivatives thereof
US2993056A (en) * 1956-08-31 1961-07-18 Istituto Sieroterapico Italian Production of the 1-6-lactone of 6-hydroxy-8-acetoxy-octanoic acid
US2886589A (en) * 1957-08-05 1959-05-12 Merck & Co Inc 8-methyl-5-oxyphenyl hexahydroindan compounds
US3862986A (en) * 1966-07-01 1975-01-28 Hoffmann La Roche 1-Hydroxymethyl-amino-2-alkyl-or allyl-2-(3{40 -methoxy-phenyl)-chclohexanes
US3378589A (en) * 1967-05-01 1968-04-16 American Cyanamid Co Process of preparing the ring b carbon analog of griseofulvin
US3576887A (en) * 1967-05-01 1971-04-27 American Home Prod Process for the preparation of oxaphenanthrenes and intermediates therefor
US3974157A (en) * 1974-03-04 1976-08-10 Pennwalt Corporation 1-(Amino-alkyl)-2-aryl-cyclohexane alcohols and esters
SE431085B (sv) * 1977-09-13 1984-01-16 Pfizer 3-(2-hydroxi-4-(substituerade)fenyl)cykloalkanoner och -cykloalkanoder och vissa derivat derav till anvendning for farmakologiska och medicinska endamal
US4283569A (en) * 1977-09-13 1981-08-11 Pfizer Inc. Hydroxyalkyl and oxoalkyl substituted phenols as analgesics and sedatives
PT68543A (en) 1977-09-13 1978-10-01 Pfizer Process for the preparation of 3-2-hydroxi-4-substituted -phenyl cycloalkanone and cycloalkanol analgesic agents andintermediates therefor
US4188495A (en) * 1977-11-14 1980-02-12 Pfizer Inc. 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrenes and intermediates therefor

Also Published As

Publication number Publication date
PL233104A1 (cs) 1982-11-08
FI75143B (fi) 1988-01-29
IE812185L (en) 1982-03-19
CA1171416A (en) 1984-07-24
FI812927L (fi) 1982-03-20
EP0049953B1 (en) 1984-05-16
ES8301872A1 (es) 1982-12-16
PL134880B1 (en) 1985-09-30
ATE7487T1 (de) 1984-06-15
NZ198390A (en) 1984-12-14
CS221988B2 (en) 1983-04-29
IL63869A (en) 1985-03-31
PL131787B1 (en) 1985-01-31
CS221990B2 (en) 1983-04-29
KR830007592A (ko) 1983-11-04
KR850001337B1 (ko) 1985-09-19
NO823160L (no) 1982-03-22
CA1166639A (en) 1984-05-01
ES8306087A1 (es) 1983-05-01
HU191337B (en) 1987-02-27
IE51630B1 (en) 1987-01-21
PL133727B1 (en) 1985-06-29
PL138052B1 (en) 1986-08-30
IL63869A0 (en) 1981-12-31
DE3163651D1 (en) 1984-06-20
PL237443A1 (en) 1983-02-14
IN157167B (cs) 1986-02-01
JPS6158456B2 (cs) 1986-12-11
GR75346B (cs) 1984-07-13
AU526673B2 (en) 1983-01-27
AR228617A1 (es) 1983-03-30
ES505625A0 (es) 1982-12-16
YU225981A (en) 1984-02-29
PT73700B (en) 1983-10-19
YU149283A (en) 1983-12-31
FI75143C (fi) 1988-05-09
NZ206872A (en) 1984-12-14
DD206986A5 (de) 1984-02-15
CS221991B2 (en) 1983-04-29
SU1217249A3 (ru) 1986-03-07
ZA816489B (en) 1982-09-29
PL237442A1 (en) 1983-02-14
JPS57112344A (en) 1982-07-13
PL237441A1 (en) 1983-02-14
DD209434A5 (de) 1984-05-09
AU7547481A (en) 1982-06-10
PH17616A (en) 1984-10-05
DK415281A (da) 1982-03-20
SU1217248A3 (ru) 1986-03-07
EP0049953A2 (en) 1982-04-21
EP0049953A3 (en) 1982-12-08
PT73700A (en) 1981-10-01
NO813186L (no) 1982-03-22
US4285867A (en) 1981-08-25
ES514376A0 (es) 1983-05-01
PL135169B1 (en) 1985-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE430983B (sv) Farmaceutiskt aktiva derivat av 1-hydroxi-oktahydrofenantren-9-on, 1,9-dihydroxi-oktahydrofenantren och 1-hydroxi-hexa-hydrofenantren-9-on
US4374139A (en) Levorotatory N-substituted acylmorphinans useful as analgesic agents
KR850000273B1 (ko) 9-아미노-1-하이드록 시옥타하이드로 벤조[c] 퀴놀린의 제조 방법
US3634437A (en) 3-aryloxyalkylpiperidine derivatives
JPS6125714B2 (cs)
KR880002711B1 (ko) 피리다진 유도체의 제조방법
JPS5943956B2 (ja) 新規なジベンゾピラン類
JPS5935397B2 (ja) 新規なアザシクロアルカン化合物
WO1990012574A1 (en) Dopamine agonist compounds
US4420480A (en) Hexahydronaphth[1,2-b]-1,4-oxazines
IE54157B1 (en) Hexahydronaphth (1,2-b)-1,4-oxazines, process for their preparation and pharmaceutical formulation containing them
CS221989B2 (en) Method of preparation of the 4-+ l 2-hydroxy-3-+l substituted+p phenyl+p-naphtalene -2+l 1h+p-ons
GB2129795A (en) Benzodioxinopyrroles
KR920003065B1 (ko) 벤조디옥시노피롤 유도체의 제조방법
GB1569251A (en) Pyridobenzodiazepines
PL121079B1 (en) Process for preparing novel cycloalkanones
SU940646A3 (ru) Способ получени производных бензо/с/-хинолинов или их солей
PL141640B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of hexahydropyrol/1,2-a/quinoline,hexahydro-1h-pyrid/1,2-a/quinoline or octahydroxyphenathrene
NZ212652A (en) 3-aminocarbonylmethoxy-5-phenylpyrazoles, pharmaceutical compositions and intermediates
EP0119087A1 (en) 2-(2-Hydroxy-4-(substituted) phenyl) piperidines
EP0126654A1 (en) Tetrahydroisoxazolo(4,5-c)pyridine derivatives and preparation thereof
US4163853A (en) 1-(P-phenoxy)benzyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinolines
US3796715A (en) 8-alkoxy-3,4-dihydroisoquinolines
US4376779A (en) N-(Substituted)-2-aza-2&#39;-hydroxy-5,6-benzotricyclo[6.3.01,8.04,11 ] undecane centrally-acting analgesics
CA1098908A (en) 3,4-dihydroxy-4-phenylpiperidine derivatives