CS221991B2 - Method of preparation of the bicyclic ketone - Google Patents
Method of preparation of the bicyclic ketone Download PDFInfo
- Publication number
- CS221991B2 CS221991B2 CS821575A CS157582A CS221991B2 CS 221991 B2 CS221991 B2 CS 221991B2 CS 821575 A CS821575 A CS 821575A CS 157582 A CS157582 A CS 157582A CS 221991 B2 CS221991 B2 CS 221991B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- hydrogen
- alk
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
- C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/24—Halogenated derivatives
- C07C39/42—Halogenated derivatives containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/18—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C43/196—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
- C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/69—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to carbon-to-carbon double or triple bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
- C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C62/30—Unsaturated compounds
- C07C62/38—Unsaturated compounds containing keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/06—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
kde znamená
A atom vodíku,
B hydroxyskupinu nebo alkanoyloxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo
A a B vytvářejí dohromady oxoslkipinu,
Rj atom vodíku, benzylovou skupinu nebo znamená skupinu R* kde R^ znamená alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, skupinu Р(ОНОН>2 a její monosodné a disodné a draselné sod, skupinu vzorce -^CO(CH2)2COOH a její sodné a draselné soli a skupinu vzorce -WCH^p^Rj kde znamená p nulu nebo celé číslo 1 až 4,
R4 a R,- vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány vytvářej pétičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh například kruh piperi drnový, pyrrolový, pyr poldi dUnový, moofolinový a N-alkylpiperazinový s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém’ podílu, R2 atom vodíku,
R^ atom vodíku, metylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, hydroxymetylovou skupinu, skupinu vzorce 0R nebo skupinu vzorce -CH2ORj* nebo R2 R3 dohromady oxoslkipinu, mítylenovou skupinu nebo alkylendioxyskupinu s 2 až atomy Híku, W atom vodíku, skupinu pyridylovou nebo skup.nu obecného vzorce
-θ-w, .
kde znamená
W1 atom vodíku, atom chloru nebo fluoru, přičemž v případě, kdy W zmámená atom vodíku, znamená
Z alkylenovou skupinu s 5 až 13 atcmy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce
-<Olk)1B-0-(alk2)n kde znamená (alkj) a (alk2) vždy alkylenovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku, man vždy nulu nebo číslo 1, za podmínky, že suma atomů uhlíku v (alk^) plus (alk2) je alespoň 5 a nejvýše 13, a alespoň jeden ze symbolů m an znamená číslo 1, přičemž v případě, že.W neznamená atom vodíku, znamená
Z alkylenovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -(alk,)m-O-(alk2)n kde znamená (alkj) a (alkg) vždy alkylenovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, man vždy nulu nebo číslo 1, za podmínky, že suma atomů uhlíku (alk^) a (alk2) je alespoň 3 a nejvýše 8 a alespoň jeden ze symbolů man znamená číslo 1.
Sloučeniny obecného vzorce IV A mohou býttaké ve formě farmaceuticky vhodných edičních sod s kyselinami sloučenin obecného vzorce IV A, které obsea^í zásaditou skupinu. Typickými příklady jsou sloučeniny, kde W znamená skupinu pyridylovou a/nebo OR, znamená zásaditou esterovou slkupinu. Ze sloučenin obecného vzorce IV A, které maaí více než jednu zásaditou skupinu, se mohou připravovat polyadiční soli s kyselinami. Jakožto^ příklady takových farmaceuticky vhodných adičních sod s kyselinami se uvád^í adiční sooi s minneálníÍl kyselinami, jako jsou hydrcchloriíy, hydrcbrcmiíy, sírany, fosforečnany, dusičnany a adiční soli s organickými kyselinami, jako jsou citráty, acetáty, s^3.lTos^ai.c^láty, tartráty, glykoláty, mmláty, íílonéty, mmleáty,paíooty, salicyláty, stearáty, ftaláty, sukecnáty, glukonáty, 2-hyíro]χyyЗ-nnltcáty, laktáty, íínddáty a m^tt^r^s^s^uifo^í^lty.
Sloučeniny obecného vzorce IV A a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami jsou účinné na centxální nervový systém a může se jd^c^h zvláště používat jakožto analgetických prostředků pro savce, včetně lidí a/nebo jako prostředků prdi zvracení pro savce včetně lidí.
Sloučeniny obecného vzorce IV A, kde A znamená atom vodíku a B znamená hydroxylovou skupinu, mj:í asynmerická centra v poloze 2, 4a . a 8a a v poloze 6 a mohou mít přídavná asyrneerická centra v subssituentu -Z-W na fenylovém . jádru. Výhodný je cis-poměr mezi subssituenty v poloze 2 a 4 Sicyklického podílu a trans poměr mězi atomy vodíku v poloze 4a a 8a a mezi atomem - - vodíku « poloze 4 a vodíku v poloze 4a pro jejich kvantiiaiiтаě větší biologickou aktivitu. Ze stejného důvodu se dává přednost trans vztahu v poloze 4 a 4a a 4a, 8a u sloučenin obecného vzorce IV A, kde A a B znamenaí dohromady oxoslkupinu. V poloze 6 substituované sloučeniny obecného vzorce IV A mmaí biologickou účinnost bez zřetele na to, zda siareochamie v této poloze je axiální nebo aquujioiiánt.
Meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce IV A mmji obecný vzorec II, III a IV
(II) (III) (IV) R3 r2 kde znamená Rg atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a znamená atom kyslíku nebo skupinu
OH a B> a msa! shora uvedený význam.
Ketokyseliny a ketoaldehydy obecného vzorce III, se získaj štěpením enolického laktonu popřípadě laktolu.
Připomíná se, že sloučeniny obecného vzorce IV A, kde znamená. benzylovou skupinu, nejsou faraakologicky účinné, jsou však užitečné jako meziprodukty sloučenin obecného vzorce IV A, kde R, znamená atom vodíku.
Shora uvedené vzorce se týkají racemických sloučenin. Obecné vzorce IV A a IV však. zahrnují ^cern^ké mooifikace sloučenin, diastereomerní směsi a časté enanciomery a jejich dLaste^t^^^c^m^iry. Povjitzluvst racemické' smšss, diastereomerní směsi jakož i čistých a diasteeeomerů se stanovuje biologickými zkouškami dále popsainýiii.
Pro svoji vyšší biologickou účinnost se zřetceem na ostatní popsané sloučeniny jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce IV A, kde A a B vytvářeeí dohromady ox o slupinu, nebo A a B jednotlivě zuh^ízuI:í atom vodíku a hydroxylovou skupinu, R2 znamená atom vodíku, R, zněměná atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu, R- znamená atom vodíku nebo hyOrvxymοZylvvou skupinu a Z a W ооЦ! déle uvedený význam:
Z m n W alkylenová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku alkylenová skupina se 4 až 7 atomy uhlíku (alk, ^-O-Calkgln přSčemž (alk,) a (alkg) alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku že suma atomů uhlíku v (alk,) plus (alkg) 4 a nejvýše 7 (alk, přičemž (aUk) a (alkg) alkylenčivou skupinu s 1 až 11 atomy uhlíku že suma atomů uilíku v (alk,) plus (alkg) 7 a nejvýše '11
| — | - atom vodíku | |
| - | - -@-wi | |
| nebo pyridylová skupina | ||
| znamená | skupfcna vzorce | |
| za ' podmínty, je alespoň | -<O)-Wi | |
| 0,1 | 1 nebo pyridylová | |
| znamená | ||
| za pv(0n0nky, je alespoň | 0,1 | 1 atom vodíku |
Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce IV A, kde znamená
R, a Rg vždy atom vodíku,
Z skupinu vzorce -C(CH3)2(CHg)g a W atom vodíku,
Z alkyZenvvou skupinu s 4 až 7 atomy uhlíku a W fenylovou skupinu,
Z -O-akkyennovou skupinu s 7 až 9 atomy uhlíku a W atomm vodkku,
Z -O-akУleuvovju skupinu s 4 až 4 atomy uhlklu a W eenyVovou skupinu,
A atom vodkku a B hy(0roxylooou skupinu (cis a trans formy),
A a B ά^^οοίθ^ ox o skupinu,
Rj hyOroxyOovou slupinu nebo hyd^j^c^^^jmetylli^vť^u skupinu
Obbzláčtě výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce IV A, kde znamená Ri , R2, R-, Z a W skupiny charakterizované pro výhodné sloučeniny a A a B jzOnotlioě atom vodíku a hydroKylovou skupinu, popřípadě sloučeniny obecného vzorce IV*
(IV)
Kromě toho jsou výhodnými a přednostními meziprodukty obecného vzorce II, III a IV, vhodné . pro přípravu výhodných sloučerdn obecného vzorce IV A.
Sloučeniny obecného vzorce IV A se připravj Grignardovou reakcí vhodného 2-brom-5-(Z-W-substituovaného)fenolu, jehož hydroxylové skupina je chráněna, e hexaayydrnnftalen-2(1H)oonem obecného vzorce IV, kde Rg a R^ znamenaaí bu3 vždy atom vodíku nebo vytvářejí
| skupinu obecného vzorce | 'o-'* |
Reakce je sterem a je znázorněna na následujícím reakčním schéma tu konverze sloučeniny obecného vzorce I (obecný vzorec IV, kde Rg + Rj znamenoaí ztylendioxy skupinu) na sloučeninu obecného vzorce I A. Způsob přípravy . reakční složky 2-Sroe-5-(Z-W-sstsSituovaIo)fnaol je popsán v aeerickée patentovém spisu číslo 4
147 872, uveřejněném 5. dubna
1979.
Sled A
l-G
Vhodýml chránícími skupinami jsou skupiny, které nemají nepříznivého vlivu na následující reakce a které lze odssranit bez nežádoucích reakcí na ostatních místech příslušných sloučenin nebo z nich vyrobených produktů. Jakožto příklady takových olráiioíol skupin se uvéddjí skupina metylové, etylová a s výhodou skupina benzylová nebo substUuovaná benzylová skupina, přičemž ^Ьь^ШюИу jsou nappíklad alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, jako například chloru, bromu, fluoru a jodu, a alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a dimetyl-ttrc.bulylsilyloVé skupina. Éterové blokovací nebo chránicí skupiny se mohou odstranit použitím bromovodíkové kyseliny v kyselině octové nebo použitím 48% vodné bromovodíkové kyseHny. Reakce se provádí při zvýšené teplotě a popřípadě při teplotě zpětného toku. Jest-liže však Z znamená skupinu -^1^^-0-(81^^, má se použit kyselin, jako je kyselina polyfosforečná nebo triftuoooctová, aby se předešlo štěpení éterové vazby. K odstranění éterových skupin, jako jsou meeylová nebo itylová ' skupina, se může pou!it také jniýcl činidel, jako je například kyselina jodovodíková, pyridinhydrochlorid nebo pyridinhydrobromid nebo jako jsou ltlhiml-nl-alkylmlrkaptidr v hlxametyrfosforamidu. Jiss-Iíži jsou chránícími skupinami skupina benzylová nebo substituovaná benzylová skupina, mohou se tyto chránnc! skupiny o^dsi^í^rn-t katalytickou hydrogenolýzou. Vhodnými katalyzátory jsou paládium nebo platina a zvláště paládiím . nebo platina na uhlí. Nebo se mohou ohiánnoí skupiny odd^nni solvolyzou za poiUtí trifuuoooctové kyseliny. Dalším způsobem odstranění benzylové chránící skupiny je zpracování n-butyllUheem v rozpouštědle inertiím za reakčních podmínek při teplotě místnost. Dimety^terc.butylsilylové chrámci skupina se ud8toaňtjl mírnou hydrolýzouo
Přesná chemická struktura ·sapiny nemá rozhod^ícího významu při způsobu. podle vynálezu, protože její význam je založen na její sohoppnusi shora uvedeného .převádění. Volba a stanovení vhodné ^^jránic^ skupiny je snadná pro pracovníky v oboru. VHodnost a účinnost skupiny jakožto skupiny ohráxncí hydroxylovou skupinu se stanoví použitím skupiny objasněným v uvedeném reakčnim schémmauo Má to však být skupina, která se· snadno odstraňuje za generace hydroxylové skupiny. Za výhodné chránící skupiny se povvžuuí skupina metylová a benzylová, jelikož se snadno ^^гат!!.
Chráněný 2-brtm-5-(Z-W-suUstituovaný)fenol se pak nechává reagovat s hořčíkem v rozpouštědle -πιοΙπ^ při reakci a obecně v přít^ucos! promoooru, jako nappíklad sooi jednocené mměd, napři klad chloridu, bromidu a jodidu měrného k promotorání 1,4-pSíoz, se vhodnou sloučeninou obecného vzorce IV. Vhodnými rozpouštědly, inertními za podmínek reakce, jsou, cyklické a acyklické étery, jako jsou například tltralrdoofuran, dioxan a ltrllnglriolu (diglyma). Grignardovo činidlo se připravuje o sobě známým způsobem, jako nappíklad udržováním na teplotě zpětného toku srnmsi jednoho m^ol^rní^l^o dílu bromového činidla a dvou mooármích dílů hořčíku v rozpouštědle, inertním za reakčnícl podmínek, jako je například tltralrdro:iuoano Wzinkte směs se pak ochladí na teplotu přibližně 0 až -20 °C a přidá se jodid měcňiatý a pak vhodná sloučenina obecného vzorce IV při teplotě přibližně 0 až -20 °C. Mžtví pouŽitého jodl.du měchného nemá roz^iod^ící^ významu a můte ^lísat v širokých mmeích. Mooární poddly od přibližně 0,2 až ρΗΜΙζι^ 0,02 moly na mol bromového reakčního činidla pookirutí dostatečné výtěžky sloučenin· obecného vzorce IV a, kde je í^zoolická hydroxylové skupina chráněna (sloučeniny obecného vzorce IV A, kde R, · znamená oí skupinu, A + B oxoskupinu a zbylé skupiny ma^í shora·uvedený význam.
Chráněné sloučeniny obecného vzorte IV A.se pak olchávvaí reagovat s vhodným činicHem k připadlému odstranění ohrádcí skupiny. Banzylová skupina se zpravidla odstraňuje shora popsanými způsoby. JissIíži je ohránno! skupinou alkyl o vá skupina, jako mmlyluvá nebo z tylová skupina, odstraňuje se shora uvedenými způsoby nebo ^^i^p^říkl^ad zpracováním pyridinhydrochlorideio Ke talová skupina sloučenin obecného vzorce I A se popřípadě převádí na oxoskupinu zpracováním kyselinou,· čímž se získá sloučenina obecného vzorce I B.
Většinou se však při způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce IV A chránnc! skupina ponechává po dobu celého způsobu přípravy a oeodstrpňuje se před dosažením předposledního nebo posledního stupně přípravy.
Sloučeniny obecného vzorce I C se připravují redukcí odpovídajících chráněných sloučenin obecného vzorce I A. Jakožto redukčního prostředku se s výhodou používá borhydridu sodného, jelikož nejen poskytuje dostatečně výtěžky žádaného produktu, ale také ponechává chránící skupinu na fenolické hydroxylové skupině, a reaguje dostatečně pomalu s hydroxylickým rozpouštědlem, jako je metanol, etanol a voda, čímž umožňuje jejich použití jakožto rozpouštědel. Věeobecně se pracuje za teplot přibližně -40 až +30 °C. Může se použít i nižších teplot, dokonce až -70 °C, ke zvýšení selektivity reakce. Při vyšších teplotách dochází к reakci borohydridu sodného s hydroxylickým rozpouštědlem. V případech, kdy jsou žádoucí vyšší teploty nebo kdy.jsou vyšší teploty potřebné pro danou redukci, používá se jakožto rozpouštědel isopropylalkoholu nebo dimetyléteru dietylenglykolu. Někdy je výhodné použít jako redukčního činidla tri-sek.-butylborhydridu draselného, jelikož podporuje stereoselektivní vytváření 2-beta-hydroxyderivátu. Redukce se provádí v suchém tetrahydrofuranu při teplotě pod přibližně -50 °C za použití ekvimolárních množství ketonové sloučeniny a redukčního činidla.
Redukční činidla, jako je například lithiumborhydrid, diisobutylaluminiumhydrid nebo, lithiumaluminiumhydrid, kterých se rovněž může použít, vyžadují bezvodé podmínky a použití nehýgroxylických rozpouštědel, jako jsou 1,2-dimetoxyetan, tetrahydrofuran, dietyléter di^ etylenglykolu a dimetyléter dietylenglykolu.
Chráněné sloučeniny obecného vzorce IV A, s výjimkou sloučeniny obecného vzorce I E, kde A znamená atom vodíku a Ba OR vždy hydroxylovou skupinu, se mohou také připravit přímou katalytickou redukcí odpovídajících chráněných sloučenin (sloučenin obecného vzorce IV A, kde znamená A + В oxoskupinu, R^ benzylovou skupinu) v přítomnosti paládia na uhlí, nebo chemickou redukcí nechráněné sloučeniny, tedy sloučeniny obecného vzorce IV A, kde znamená A + В oxoskupinu a R atom vodíku za použití shora uvedených redukčních činidel. Pro praktické provádění je výhodné připravovat odchráněné sloučeniny obecného vzorce IV A, kde znamená A atom vodíku а В hydroxylovou skupinu, redukcí odpovídající benzylovou skupinou chráněné sloučeniny obecného vzorce IV A, kde znamená A ♦ В oxoskupinu a R benzylovou skupinu, shora popsaným způsobem, jelikož je tak umožněno stereochemické řízení redukce a vytváření 2-beta-hydroxyepimeru (viz konverzi I A na I C), jakožto hlavní produkt a tak je usnadněno oddělování a čištění epimerních 2-hydroxyderivátů. Ketalové případně obsažená skupina v poloze 6 se převádí na oxoskupinu zpracováním vqdnou kyselinou. Debenzylace sloučenin obecného vzorce I E se provádí reakcí s n-butyllithiem v hexanu, aby se předešlo redukci 6-metylenové skupiny.
Sloučeniny obecného vzorce I C jsou meziprodukty pro přípravu sloučenin I D před sloučeniny obecného vzorce I G. Redukce oxoskupiny způsoby například shora popsanými vede к odpovídajícím dihydroxysloučeninám obecného vzorce I D.
Sloučeniny připravované způsobem podle vynálezu, ve kterých znamená R2 a R dohromady metylenovou skupinu (sloučeniny obecného vzorce I E) se snadno připraví z odpovídajících oxosloučenin (sloučenin obecného vzorce I C) Wittigovou reakcí s metylentrifenylfosforaném nebo s vhodným metylidem. Při běžném způsobu se generuje Wittigovo činidlo; to znamená, že se generuje metylid in šitu a bezprostředně po generaci metylidu se metylid nechává reagovat 8 vhodnou oxosloučeninou. Běžným způsobem generace metylidu je reakce hydridu sodíku 8 dimetylsulioxidem (natriumdimsyl) při teplotě přibližně 50 až 80 °C, zpravidla až do ukončení vývoje vodíku, načež se získaný roztok nechává reagovat s metyltrifenyIfosfoniumbromidem při teplotě přibližně 10 až 80 °C. Do takto připraveného roztoku ylidu se pak přidává vhodná oxosloučenina a směs se míchá při teplotě místnosti až při teplotě 80 °C. Takto připravená metylenová sloučenina se izoluje o sobě známýmmi způsoby.
Jinými způsoby generace metylidu jsou o sobě známé způsoby a může se jich použít místo shora uvedeného způsobu. Typické způsoby jsou popsány Maerckerem v publikaci Organic Reactions 14, 270, 1965. V oxosloučeninách obecného vzorce I C se fenolické hydroxylové skupina, než je benzylové skupina, například konverzí na alkanoyloxydeřivát nebo na éter, jako je
221^^1 například tetrahydropyr?rnyléter. Avšak ' chránění fenolické hydroxylové -skupiny není bezpodmínečně nutné, jestliže je přítomno - dostatečné mnoOsSví zásady - k převedení fenolické hydr.oxylové skupiny na alkoxidovou skupinu. - Metylenové deriváty sloučeniny - obecného vzorce I E se redutou! na odpooídající meiylové deriváty obecného vzorce I F katalytickou hýdrogenací. Současně dochází také k odstranění benzylové chránócí skupiny.
Konverze mmeylenových derivátů obecného vzorce I E na - hldroxlmetylové deriváty obecného vzorce I G se provádí hydroborační oxidací. Pro provádění h^nobo^ce je - výhodným borovodík v tetrchyarofuranu, jelikož je obchodně dostupný a poskytuje dostatečné výtěžky žádané hlaroxlmeeylové- sloučeniny. Reakce se obvykle provádí v tetrahydrofuranu nebo v aietlleogllkolaimeeyléteru (d^gl^e). Boranový produkt se - ne izoluje, - nýbrž se přímo oxiduje alkalikým peroxidem vodíku- na hldroxlmeeylovou sloučeninu.
Sloučeniny obecného vzorce - ID, I F a I G, kde 2-hydroxylová skupina a substituent Rj (hydroxylová stopina, meeylová skupina a stopina - CH20H) jsou v Seta-kooOiguгaci se dělí na své dicttereomerl vytvářením odppoíddjících d-mandlanů reakcí s bis-d-mandlovou kyseHnou. JessliSe Rj, znamená hydroxylovou skupinu nebo skupinu fiHgOH, vytvoří se Ь^^-mirndlátový derivát. Běžným způsobem přípravy d-rnanmdátů je reakce sloučeniny obecného vzorce ID, IFalGs nadbytkem d-m^ndlové kyseliny v benzenu v přítomnost moonohydátu p-toluratulOnnová kyseliny při teplotě zpětného toku za- kontinuálního odstraňování vody. Diastereomerní msaiadáty takto při pravené se děn sloupcovou c^iro^aaso^íraiLÍ na - ^Haagel^ Hydrolýza esterů za pouští - uhličiaanu draselného v systému metanole - voda vede k enanciomernim sloučeninám obecného vzorce I D, I F a I G.
Estery sloučenin obecného vzorce IV A, kde je acylována pouze skupina OIR, se připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce IV A, kde A spolu s B znamenaí oxoskupinu a Rj - neznamená hydroxyl^o^vou nebo hldroxleeeylovou skupinu, s vhodnou alkanoovou kyselinou nebo s kyselinou obecného vzorce
H^(X^c(CH2)p-^NR2R3 v přítomnost kondenzačního prostředku, - jako je aiilklohrxylkcrSodiieia, následovanou redukcí oxostopiny - na hydroxylovou skupinu. Nebo se mohou připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce I s vhodným ihloraree nebo cahyaridee alkanoové -kyseliny, jako je například acenebo acetc'lhylaia, v oříOoenooti zásady, jako je pyridin. Monnylovaný produkt se pak podrobuje dalším reakcím popřípadě, jako je redukce A + B ve významu oxostoppny na odpooidající alkoholovou skupinu.
Dirttr:rl sloučen-n obecného vzorce IV A, kde B a ORj znameeají vždy hydroxylovou stoupnu a R3 neznamená hydroxylovou skupinu nebo hlaroxymeeylovou skupinu, se připraví acylací shora popsanými způsoby. Sloučeniny, ve kterých se acyluje toliko hydroxylová skupina B se získaa! mírnou hydrolýzou odpooidajíiího aiciylového derivátu, přičemž se využívá snadně^í hydrolýzy fenolické nýtové skupiny. Sloučeniny obecného vzorce IV A, ve kterých je acylována toliko fenolické hydroxylová skupina, se zítkají redukcí Sorohldradee odpooidajícího ketonu obecného vzorce I, kde A + B znamená oxostopinu, která je rstrrifiOivárlc na ienolické. hldroxllová skupině. Takto připravené sloučeniny obecného vzorce IV A, ve kterých je nýtována toliko fenolické hydroxylová stopina, se získa-aí redukcí Sorohldraaee odpovídajícího ketonu obecného vzorce IV A, kde A + B znamená oxostopanu, která je esterafíkována na fenolické hydroxylové stopině. Takto připravené sloučeniny obecného vzorce - IV A, ve kterých je acylována toliko jedna hydroxylová skupina, se pak mohou dále nýtovat odlitým acylačním prottredkee, čímž se získá alestrrifiOicaná sloučenina obecného vzorce IV A, ve které jsou esterové skupiny představované symbolem B a OR^, odlišné.
Diestery sloučenin, ve kterých je ORj a B vždy hydroxlstooiac a R3 znamená hydroxylovou stopinu nebo hydroxlmerylovou skupinu, se rovněž ořioravljd acylací vhodného derivátu obsahujícího 'tři hydroxylové skupiny alespoň s třemi ekvivalenty vhodného nyl^ního činidla, jako jsou například chlorid nebo anhydrid kyseliny nebo kyselina plus kondenzační činidlo, například shora popsané. Zdá se, že pořadí acylace hydroxylových skupin je následující:
r3(=ch2oh)>or1>b
Toto pozorování umožňuje acylaci skupiny symbolu v přítomnosti skupiny symbolu 0R1 а В ve významu hydroxylové skupiny. Diestery sloučenin obecného vzorce IV A, kde každé ORj a Rj znamená vždy alkanoyloxyskupinu se připravují acylaci vhodné sloučeniny obecného vzorce IV A, kde A + В znamená oxoskupinu a OR^ a R^ vždy hydroxylovou skupinu. Oxo skupina (A + B) se pak redukuje popřípadě borhydridem sodným. Takto vytvořená hydroxylová skupina se může ačylovat odliěným acylačním prostředkem za vzniku produktu obsahujícího směsný ester. Podobně diestery sloučeniny obecného vzorce I, kde OR^ а В znamená vždy alkanoyl oxy skupí nu a Rj znamená hydroxylovou skupinu se získají acylaci sloučenin obecného vzorce IV A, kde R2 + Pj znamená hydroxylovou skupinu a OR^ а В vždy znamená hydroxylovou skupinu. Redukce borhydridem R2 ♦ R3 jakožto oxoskupiny poskytuje Žádané diestery.
Acylace sloučenin obecného vzorce IV A, kde OR^ а В znamená vždy hydroxylovou skupinu a R^ znamená hydroxylovou skupinu nebo skupinu vzorce -CHgOH jedním ekvivalentem acýlačního činidla poskytuje směs esterů, kde jsou OR^ a/nebo R^ acylovány. Produkty se oddělují chromatograficky na silikagelu.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami sloučenin obecného vzorce IV A se snedno připravují o sobě známými způsoby. Zpravidla se nechává reagovat vhodná sloučenina obecného vzorce IV A a vhodná kyselina, obecně ve stechiometrických množstvích v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek, jako je například metanol a získaná sůl se oddělí o sobě známými způsoby, jako je například odfiltrování, srážení přidáním nerozpouštědla, jako je éter, odpařením rozpouštědla. Jestliže sloučenina obecného vzorce IV A obsahuje více než jednu zásaditou skupinu, mohou se připravovat diadiční soli s kyselinami.
Ve shora uvedeném sledu se oxoskupina nebo alkylendioxyskupina mohou převádět na jiné významy symbolů R2 a R3, jak shora uvedeno, v kterémkoliv stupni reakčního sledu. Obecně je výhodné z ekonomických důvodů provádět sled reakcí, jak naznačeno a převádět alkylendi oxyskupinu na jiné významy symbolů R2 a R^, jak ukázáno v reakčním sledu A.
Požadované sloučenina obecného vzorce I se připraví podle následujícího reakčního schématu:
I
COOH σо
VII
Sled В
II—А
III —в I
Při uvedeném reakčním sledu se vhodný 3-karboxycyklohex-3-enon katelyzuje za použití alkylenglykolu s 2 ai 4 atomy uhlíku za použití shora popsaného způsobu. Ketalizovaný produkt se pak esterifiluje ze nekyselých podmínek, jako například za potuití dimetylsulfátu v príoomnoosi uhličitanu draselného. Nenasycený ester obecného vzorce VII se pak převádí na keton obecného vzorce II A reakcí s mmtalioovarým αcetundtmetylhydrazonem. Reakce zahrnuje meealaci dimetylhydrtzonu acetonu reakcí, se vhodným činideem zavádějícím littum, jako je například i“-butyllyttlm nebo ltthlmditoppoopytamid v rozpouštědle t^n^ri·tnm za reaWnM podmínek, jako je ^trabydrofuran při teplotě 0 °C nebo při ni^í teplotj. Lithiovaný acetund:tmetyltydrazui se pak nechává reagovat s rozokkem systému jodid mějžný - d-t^s^opropplsulfoxid v trtratldrofurαnu nebo v jiéém rozpouštědle inertním · za reakčních podmínek při toplo^ -78 °C až -5° °C. Teplota reatóní směsi se postupnj zvyšuje na až přibližnj 0 °C v průbjhu půl hodiny · až jedné hodiny a pak se nechá ochadit na tepLotu -78 °C. · Takto připravený kuprát se pak nechává reagovat s nenasyceným esterem obecného · vzorce VII pro získání dimetyltydrazuil esteru obecného vzorce II A. Oxidační hydrol^zou dimetyltydrαzunu za použití například vodného jodistenu sodného o hodnotě pH 7 nebo chloridem mě&natým v systému voda - tetrahydrofuran při hodnotě pH 7 se získá ester sloučeniny obecného vzorce II A. Hydrolýzou popřípadě ziýdelněním esteru se získá sloučenina obecného vzorce II A.
Keton . sloučeniny obecného vzorce II A se převádí na enolický lakton obecného vzorce III A zpracováním octanem sodným v ecetanlhyd*idu při zvýšené teplotě, nappíklad při teplotě zpětného toku. Může se však pouřit ' také jixých dehydratacích podnínek.
Eiollakton se pak zpracovává disootuitydrdeem v rozpouštědle inertním za i^eakčních polínek při teplotně -20 °C nebo při niOí ^plotě. Jafožto jiné vhodné redukční prostřddky se uvéd^í lth^m-tr-seek.buty^^r^, 9-borbicyklo-[3.3.1ioonen а 1ИНш-tridter-.1t0ttxy1lшirUmht,irii. Takto připravený ketoaldehyd, který je v rovnovážném stavu s o^i^ooí(^£^^Íl^c:^m laktoeem (III B) se pak cyklizuje inteaíolrlkU.érní al^lron kondenzací za poouití sekundárního aminu, s výhodou py^^dinu a kyseliny octové jakožto katalyzátorů se získání bicyklického ketonu (I).
Nebo se sloučenina obecného vzorce I připravuje s výhodou reakcí iekahytio-2,6-naftaldoiioomol0ldttdnkcdalu s lthh1mmdiisppoptylmiidem v rozpouštědle inertním za r^eakčních podmínek, jako je nappíklad tetrahydrofuran, při teplotě přiblážně· -50 °C až
-78 °C,·načež se směs nechá ohřát ne teplotu íís^noosi. Směs se pak ochladí na teplotu -10 °C až +10 °C a zpracovává se ^^n^^sulí^em. °d.dace -ta^o při praveného 3~aafa-feoylthOdddCahtiro-2,6-oaftadondlon-6-íonoetyldnketal1 pdrlxykysddiolu, jako je nappíklad m-chlorperoxybenzoová tyselina při teplotě 0 až 20 °C v rozpouSt^^ ^er^ním za rdacčoíih podmínek (diihlorídtao) poskytuje odppoíčdaící fentlt1lfentlový derivát. Tato sloučenina se může připravovat v jediném stupni tím, že se nechává reagovat iekahytďo-2,6-nιrЧelrniilníololdytenkcdal s alkylíentls1lfiάteeí v příoomnooti hydridu aLkal.c^]^í^ho kovu při teplotě pMblžžně 0 °C v dieU-jme.
Zpracováním f enylsulfintldrri.vát1 pevnou zásadou, jako například uhličtaneem vápenatým, v toluenu při topLot^ 110 °C se získá sloučenina obecného vzorce I.
Rovněž hodnotnými činidly ovlivňujícími centrální nervovou 'soustavu, prostředky proti křečím, prostředky proti zvracení, magcet^ a prostředky prodi průjmu jako jsou sloučeniny obecného vzorce IV A, kde znamená A atom vodíku a B atom vodíku, aminoskupinu nebo aceda^i<^i^i^lk^]^i.nu a kde · R, Rg, R, Z a W ппГ! význam uvedený u obecného vzorce IV A.
Sloučeniny obecného vzorce IV A, kde B znamená aminoskupinu se připraví'* z odpovídajících sloučenin, kde A a B znamenaí dohromady oxoskipinu. Při jednu ze způsobu přípravy se převádí vhodná oKosloučenina (keton) obecného vzorce IV A na odppovddajcí odim nebo oximový derivát, nappíklad alky-éter nebo a^i^ityl^ový · derivát, načež se redukuje oxim nebo jeho derivát na žádaný amin. Jes^sii^ž^e Rg a ·znamena* dohromady oxoskuppnu, musí být tato oxoskupina chráněna, aby se předešlo reakci na tomto místě. Ketalová skupina (Rg + R·znamená alkylendiodyskupinu) je výhodnou chránící skupinou, j^elk^c^ž se takové sloučeniny · snadno připravuj · a poměrně snadno se · tato skupina odstraňuje k regeneraci oxoskipiny.
O^imy sloučenin obecného vzorce ·IV A, kde A a B znamíeaaí dohromady oxoskupinu a Rg a R Znamínaaí dohromady ЛПпи skupinu než oxoskippnu, se p^:iprav^1:í reakcí takové sloučeniny s hyirldylaminhydrlchllrleeí v roztoku systému me^d.al^<^l - voda při teplotě m Při praktikám provádění je výhodné pouužt nadbytku až do tronnásobd potřebného пппШ'у!. Za takových podmínek příprava žádaného oximového derivátu je ukončena v průběhu 1 až 2 hodin. Produkt se izoluje přidáním reakční směsi do vody a následnou úpravou hodnoty pH směsi na 9,5 a extrakcí s vodou Μί^ΙΙοί!^ rozpouštědlem, jako je ettlaietát.
Jessiiže se pou^je O-mídythydioxylaminhytd0lhloriiu místo htdrox;tlaílnuhytiolhhoriiu, získá se reakcí 0-íetyloxiíový derivát. Jdstliid se pou^je O-mídtlhydrlxylaminu, je výhodné prodlouužt reakci na 6 až 12 hodin. Izolace produktu se provádí starým způsobem, jako shora popsáno pro oximový derivát.
I
O-Acetyloximové · sloučeniny se připravší aceeylací odpovídajícího oximu ekvieolárníe množstvím acetaihydaiíu v · oříOoonooti elkoiíolárnílo m^nOžit^íí pyridinu·. Poožžtí nadbytku anhydričlu a K/ritonu napoméh/ Skonal éeu proběhnuli reakce a výhodným je avoj až trojnásobný nadbytek. Reakce se nejlépe provádí v aprvtickée uhlovodíkovém rozpouštědle, jako je benzen nebo toluen při teplotě místnosti přes noc. Po ukončení reakce se přidá voda a produkt se oddiěí v uhlovodíkové vrstvě. Nebo se mohou připravovat O-асеtylové deriváty zpracování^ potřebné oxcsloučeniny O-acenylhyarvxylaeiahyarvchlvranee za reakčních podmínek · podobrých, jako uvedeno pro přípravu oxieových derivátu.
Oxim a oximový derivát se pak redukuje katalyticky za pouští například Raneyova niklu, paládia na uhlí nebo oxidu platiny za počátečního tlaku vodíku 0,2 až 0,3 MPa při teplotě okoOí v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek, jako je alkanol s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo liUd v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek, jako je tztrahyaroíUraa za teploty zpětného toku.
Dalším zpUsobem je Gabreluva syntéza, při které se ftadaíií draselný nechává reagovat s 4-halugeaderiváteí, například s 4-jodderivátém nebo se v^em sloučeniny obecného vzorce IV Ajkfo b znamená atom .joau neto atom toomu) a vzniklý ftalinddový terivát se hydrolyzuje zásadou, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný nebo hydrazin. 4-Ha1©genové sloučenina obecného vzorce I se připraví reakcí odpouOdaaící hydroxysloučnniay obecného vzorce I C s halogen!dee fosforu nebo s halogeaovudíkee.
S výhodou se amínouluuČeniny obecného vzorce IV A připra^jí kondenzaaí vhodné sloučeniny obecného vzorce IV A, kde A a В znamenaí dohromady oxoskupinu, s aeevOuvuu soOí nižší altano^é kyseliny a následnou redukcí in šitu vytvořeného ieinu. Kromě aíovOuvých soOí nižší al-kanoové kyseliny se při tomto zpUsobu může teké pouužt aíevOuvých solí anorganických kyselin.
Dalším výhodným zpUsobem je reakce vhodné sloučeniny obecného vzorce IV A, kde В znamená alfa-hydroxyskupinu s nkviíolárníe množstvím ftaliciiu, trieenylfosfiru a aietylaiuaikarboxylátu.
Při praktCktée provádění se roztok ketonu (A + В znamená atom kyslíku) v nižším alkanolu, jako je například ííet^j^c^O, zpracovává amonOuvuu soOí a^ano^é kyseHny, jako je například octová kyselina, a ochlazená reakční směs se zpracovává redukčním prostředkem, jako je kyanoboohydaid sodíku. Reakce se nechává probíhat při ·teplotě místnost,! po někkOik hodin a pak se provede hydrolýza a produkt se izoluje.
JakkkOiv je iapoOřeSí stneliomonгlekýcl podilU ketonu a amen01unmakanoátu k zajištění rychlého vytváření íííou, je výhodné provádět redukci při teplotě okoOí a používat ívou íolU kyanborhydridu sodného na moU reagujícího ketonu, aby se na maximum zvýši výtěžek konečného produktu. Reakce je ukončena za 2 až 3 hodiny.
Redukce ieinu se také eUže provádět s jniý^mi redukčními činidly, jako je parádium na uhlí. Při prakt-ckéi^e provádění se roztok vhodného ketonu v nižším alkanolu, jako je metanol nebo isoρruoanol, zpracovává amoonuneakanuátee, jako je amcuniuníaeeát a 10% paládiem na uHí, a vzn^lá suspenze se protřepává v prostředí vodíku při teplotě 25 až 50 °C, až do absorbování teorntCcktlo oooOžsví vodíku. Je výhodné používat desetinásobku aeoniuealkaaoátu k iajištění dokonalého proběhnuu! reakce v rozumné íobě. MnnOžsví katalyzátoru se může eOěót od 10 % do 50 %, vztaženo na hmoOnost výchozího ketonu. Počáteční tlak vodíku nemá rozhod^ícího významu, výhodný je však tlak 0,1 až 5 MPa pro zkrácení reakční doby. Za potužtí shora uvedených podmínek je reakční doba 2 až 6 hodin. Po ukončení redukční aminaČní reakce se katalyzátor vOíiltrujn a filtrát se odpaří do sucha.
Acino sloučeniny, při pravené shora popsanými zpUsoby, se mohou izolovat za využií jejich zásadité povahy, která umožňuje obvyklé oddělení anzέsaaitýcl vedlejších proíuktU,
221991 14 a reakčních složek. Obecně se vodný roztok produktu extrahuje za postupně se zvyěující hodnoty pH, takže se nebázické látky odstraní při nižUích hodnotách pH a produkt se získá při hodnotě pH 9. Etrekční rozpouštědla, jako je například etylacetét, dietyléter, se vymyyí solankou a vodou, látka se vysuší a odpařením k suchu se získá produkt.
Sloučeniny obecného vzorce IV A, kde A a B znammeají vždy atom vodíku, se připravují z odppoíddjících sloučenin obecného vzorce IV A, kde A a B znanynnaí dohromady oxoslnipinu. Při způsobu se převádí oxoskupina na hydrazonovou skupinu nebo na semikarbazonovou skupinu azískaný hydrazon nebo semikarbazon se rozkládá alkálií, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, za vzniku žádané sloučeniny, kde A a B zn^t^ienají vždy atom vodíku. Způsob se provádí výhodně tak, že se zahřívá směs vhodné sloučeniny obecného vzorce IV A, kde A a B znamenal dohromady oxoskupinu a Rg a R dohromady znamenal jinou skupinu než oxoskupinu, s hydraziahydrátey v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek, jako je ПуНппglykol nebo trietytangty^l za teploty 100 °C. pak se přitá pevný hydroxid dra^lty nebo sodný a směs se udržuje na zvýUené teplotě, například na teplotě 150 až 200 °C. Pak se ochladí, okyeseí se a produkt se získá například extrakcí éterem nebo jniiýy o sobě známým způsobem.
Estery sloučenin obecného vzorce IV A, kde aminoskupina a/nebo hydroxyskupiay (ORp B, R) jsou acylovány, se připravují acyiací vhodnou alkanoovou kyselinou nebo aminokyselinou v přloomnossi kondenzačního prostředku, jako je dicyklohexylkarbodiimid nebo reakcí s vhodným chlordeim . nebo anhydridem alkanoové kyseeiny, jako například s acθtylchlordney nebo s acetanhydridem, v příooonoosi zásady, jako například pyridinu.
Jessiiže B znamená atninoskipinu, je dalUÍ ooonost pro přípravu faimaceeticky vhodných adičních sooi s kyselinami a jestliže je obsaženo více než jedna zásaHtá skupina, je možné vytváření adičních sooí polykyssein shora popsaným způsobem.
Aňaagetické vlastnosti sloučen obecného vzorce IV A se zkoušel za vyiuití stimulu zachy^ícího' Ukodlivé podněě-y.
ZkouUky založené na stimulu zachycuuícío UkodUvé tepelné podněty:
a) A^^etická zkouUka myši na horké destičce
Při tomto způsobu se používá уoodfikované zkouUky podle Woolfa a MaaDoonlda, popsané v časopise J. Pharmacol Exp. . Ther. 80. str. 300 až 307, 1944. Řízeným tepelrýo stimulem se působí na myší packu na hlinkové destičce o tlouUťce 3,175 mm. 250 wattové í^íúIi^í^<^i^i^€^í^1 vyhřívací žárovka se umlít! pod spodek hlinkové dessičky. Tepelný regulátor, spojený s termistorem na povrchu dessičky, programuje udržování konstantní teploty povrchu destičky 57 °C. Kiž11 yyU se spuusí do skleněného válce o průměru 165 mm, spo^vaaicítao na horké destičce a začne se oěěi.t čas, jakmile se packa myši dotkne destičky. MyU se pozoruje půl hodiny a 2 hodiny po ošetření zkouUenou sloučeninou s přihlédnutím k prvnímu trhnutí jednou nebo oběma zadními packami nebo až uběhne 10 sekund bez takových pohybů. Mrfin má hodnotu mM^q = 4 až 5,6 mg/kg (s. c.). (MMÚ znamená vždy yoaimOání možný účinek.)
b) Anaageticál zkouUka na Uvitanu.! ocasem
Používá se modifikované zkouUky podle 0'Ayour a Syltha, popsané v časopise J. ΡΗιγοιcol. Exp. Tiee., £2» str. 74 až 79, 1941, za vyi^tí řízeného působení intenzivního tepla na myší ocas. Každá myU se unlí^í na patku kovového válce s . ocasem vysunutým jedním'koncem. Válee se upraví tak, ' aby.ocas ležel v celé ploUe na zastíněné vyhřívací žárovce. Ne začátku zkouUky se odtáhne hlinková destička přlkrývaaící vyhřívací žárovku a Utěrbinou se nee chává procházet světelný paprsek, přičemž ohn.sko je na myUíy ocasu. Zároveň se zapne časoniiěič. ZjiUluje se náhlé trhnutí ocasem. Neošetřená myU reaguje zpirnd.Ha v průběhu 3 až 4 sekund po vystavení působení žárovky. Koncový bod chránění je 10 sekund. Každá myU se skouší půl hodiny a 2 hodiny po ošetření morfinem a zkoušenou látkou. Morfin má hodnotu = 3,2 až 5,6 mg/kg (s. o.).
c) Zkouška založená na ponoření ocasu
Používá se mooifikovaného postupu, který · po]^2^<^3. Benbasset a kol. v časopise Arch. inf. Pharmacodyn., ... 122. str. 434, 1959. Sameček bílé myši Chínfles River ·CID1, o hmoonnsti 19 .
až 21 g, se zváží a označí ·pro iienntfikaci. Zpravidla se používá pět,! myši pro ošetření touže látkou a kontrolního zvířete. Neeiříve se.každá zkoušená látka podá v mnnožsví 56 m//^k^ •.-nti^epefioc^n^eál^n^t nebo subkutánně ve fomč 10 ol/kg. Před ošetřením · touto zkoušenou .účinnou látkou a půl hodiny a 2 hodiny po jejim podání se každá · myš шпОШ do válce. Každý válec je opatřen otvory pro přiměřené vttfání a je uzavřen nylonovou zátkou, kterou se každé myši protáhne ocas. Válec se udržuje ve vzpřímené poloze·a ocas se dokonale ponoří do vodní lázně u instantní teploto 56 ·°C. Koncovým bodem každé zkoušky je energické t.rhnutí nebo šloibnntí ocasem, spojené s m>ot^i^:ick^ou odezvou. V některých př3C pa dech může být koncový · bod méně výrazný pro podání účinné látky. K přeedjití nežádoucího poškození tkáně se zkouška·ukončí v průběhu 10 sekund a ocas se vyjme z lázně. Odezva se zaznamenává v se“ kundách k nejbližší půl sekundě. Souběžně se s vybranými jedinci zkouší nosič a standard známé . potence. Jessiiže se aktivita zkoušeného činidla neerátí na základní hodnoty pí4 zkoušce po dvou hodinéch, stanoví se odezva za 4 a za 6 hoc^in. Poslední mOření se provádí za 24 hodin, pokud se stále ještě pozoiruje účinnost na konci zkouškového dne.
Zkouška založená na stimulu zachycujícím chemické škodlivé podněty
Potlačení svíjení vyvolaného fenybbenzochioonem
Skupina pěěi ooší Curworth Farms CF—1 · se předběžně ošeeří subkutánně nebo orálně solankou, οοτ^^ο, kodeinem nebo zkoušenou účinnou látkou. V případě tublπttánního ošetření za 20 olinou., v případě orálního podání za 50 minut se ošeeří každá skupina ^trape^tonbálnío vstřilmutío fboylbbozochiooot; je známo, že toto podráždění vyvolává břišní kontrakce. Myši se pozznuí za 5 miniu! se zřeteeeo na to, zdali se svíjejí nebo oejtVíejí od chvíle uplynutí 5 minut po vstřiknutí fboylbbnLZochioont. Zaznamenává se hodnota .po ošetření účinnou látkou bloJkuící svíjení.
Zkouška založená na stimulu zachycujícím tlakové škodlivé podněty
Vliv Haffnbrova způsobu sevření ocasu
Mo^fikované ^í^erovy zkoušky, popsané v puubikaci EcppeimobOeblb PTufung S^(h^oe^r^ь^1Ьп^ьг (Exppeiooeiáάní zkouška prostředků tišících boleest), Deutsch. Med. Wsshh,, 55. str.· 731 až 732, 1929, se používá ke zjištění vlivu zkoušené účinné látky na agresivní odezvu vyvolanou sevřením ocasu. Při této zkoušce se pouužvají samci bílé krysy d^rles River (Spragub-Dawlby) CD. Před ošetřením zkosenou účinnou látkou a pak vždy půl hodiny, 1, 2 a 3 hodiny po ošetření se sevře 63,5 mm Hopkintova svorka na kořenu krysího ocasu. Koncovým bodem každé zkoušky je jasný útok a kousání zaměřené proti příčině bolestí, · přičemž se toto napadání zaznamenává v sekundách. Svorka se odstraní za 30 sekund, jestliže se již nepozoruje žádná odezva a doba projevení odezvy se zaznamenává v sekundách. Mo^ío je účinný v dávce 17,8 mg/kg (i. p.).
Zkouška založená na stimulu zachycujícím škoddivé elektrické podněty
Zkouška couvnuU Používá se o o^fi kované zkoušky, kterou popsal Tenen v časopise PtychophhaπloccOooge, £2, str. 278 až 285, 1968 pro stanovení prahu booeesi. Samoi bílé krysy Charles River (Spragtb-Dawlby) CD, .o hmolnooti 175 až 200 g, se ponu^vJi při této zkoušce. Před podáním účinné zkoušené látky se packa každé krysy ponoří'do 20% roztoku glycerin -.solanka. Krysy se unístí do komory a působí se na jejich packu jednosekundovými šoky, které’se vyvíjejí se vz^i^í^si^jjScS intenzitou v 30 sekundových intervalech. Tyto intenzity jsou 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72 a 3,04 mA. Pozoruje se chování každé krysy se .zřel^eL^m na a) couvvnuí, b) zakvičení a c) odskočení nebo . rychlý pohyb dopředu po navození elektrckkého šoku. Řadou šoků zvyšuuící se intenzity se působí na každou krysu těsně před ošetřením zkoušenou účinnou látkou a za půl hodiny, za 2, 4 a 24 hodin po ošetření zkoušenou účinnou látkou.
Výsledky shora uvedených zkoušek se zaznammnávvjí. jako procento·mmxirnminího možného účinku (% ΜΜ). Procento mfacimminSho možného účinku každé skupiny se statisticky porovnává s procentem maximmáního možného účinku standardních hodnot a hodnot před podáním účinných látek. Procento ma^i(^éH]^:Sho možného účinku se . vypočítává ze vztahu:
doba započetí zkoušky - ko^ro^í doba % MMÚ = ------------------------------------------ x 100 doba ukončení zkoušky - kodr^ní doba
Sloučeniny obecného vzorce IV A se v případě použití jako . annageeik pro orální nebo parennerální podání .pouuívvjí zpravidla ve fomě přípravků. Takové přípravky obsaauuS farmaceuuicky vhodný nosič, volený se zřeteeem na způsob a se zřete^m na běžnou farmaceutickou praxi. Například se účinná látka, připravená způsobempodle vynálezu, může podávat ve . formě tablet, pilulek, prášků nebo granul obsea^^^í^ execpienty, jako jsou škrob, mléčný cukr, určité typy hlinek a jako jsou podobné látky. Mohou se podávat ve formě .kappsí ve směsi se stejnými nebo rovnocennými excipientý. Mohou se také podávat ve formě orálních roztoků, «mizí, sirupů a elixírů, které mohou obsaho^a-chulové a barvvcí přísady. Pro . orální podání účinných látek, připravených způsobem podle vynálezu, jsou vhodné tablety nebo kapsle obsahuje! 0,01 až přibunně 100 mg; ve většině případů jsou takové dávky vhodné.
Lékař určuje dávky, které jsou n^vhod^ší pro jednoolivé pacienty a řídí se jeho věkem, Uío0nnčtí a odezvou a způsobem poddán. Obecně je však počáteční analgetická dávka pro dospělé . přibližně ‘ 0,1 až přibližně 750 mg na den v jedné nebo .v rozdělených dávkách. V mnoha případech není nutné překračovat denní dávku 100 mg. Výhodnými orálními dávkami jsou přibUžně 1,0 až přibUžně 300 mg/den. Přednost se dává dávkám přibližně 1,0 až 50 mg za den. Výhodnou pareenerální dávkou je .přibližně 0,1 až přibUžně 100 mg/den; přednost se dává dávce přibližně 0,1 až přibližně 20 mg/den.
Sloučenin obecného vzorce IV A se může použit pro formulaci kapalných nebo pevných přípravků pro orální nebo parennerální poddán. Kapsle, obes^uící účinnou látku obecného vzorce IV A se připravjí smíšením hmotnostně jednoho dílu sloučeniny obecného vzorce IV A s .9 díly ^dpien^, jako jsou škrob nebo mléčný cukr .a pak plněním směsi .do lnlatáno^ýcU kapsU, aby každá taková .želatinové kapsle obsahovala 100 dílů siměl·. Tabbety, obesa^í^ sloučeninu obecného vzorce IV A se připravují formulací vhodné směsi účinné látky a standardních příměsí používaných pro přípravu tablet, jako jsou škrob, . p^o^idl^a nebo ííbajllb, a to tak, aby každá tableta obsahovala 0,10 až 100 mg účinné látky obecného vzorce IV A připravené způsobem podle vynálezu.
Suspenze a roztoky sloučenin obecného vzorce IV A zvláště pro případ, kdy R znamená hydroxylovou skupinu, se často připravují těsně před pouuitm, aby se předešlo nutnosti stabilizovat suspenzi nebo roztok .(například proti srážení) při sklbdčváná. Přípravky vhodné pro takové poouiii jsou zpravidla suché pevné přípravky, které se pro podání vttřkčvvánm.
Shora popsanými způsoby se stanovuje .. analgetické působeni některých sloučenin obecného ’ vzorce IV A„ Zkoušejí se sloučeniny tohoto obecného vzorce:
kde jednotlivé symboly mají déle uvedený význam. V tabulce se používá těchto zkratek:
| PbCh TF | f^€^n^3rie^r^3^<^(^tinnw^i^m vyvolané svíjení, mrslknu-í ocasem, |
| HP | zkouška na horké desce, |
| RTC | míra sevření ocasu, |
| FJ | uskočení |
Tabulka I
Analgetické účinnost - μΜ^',. mm/kg, suDbutáinní podání
| A | В | r2 | .. b | PbCh | RTC |
| -0- | H | H | 3,19 | ||
| —-H | ◄ 0H | H | H | 1,46 | 13,4 |
| ◄ Η | ---OH | H | H | 1 ,24 | - |
| —-H | OH | —H | 4 OH | 0,55 | 2,3 |
| ----H | ◄ CH | ◄ H | ---OH | 3,22 | 6,9 |
| —.H<C> | ◄ QH | ---H | ◄ CHgOH | * 0,054 | 0,22 |
| —-H | ◄ 0H | ◄ H | —CHgOH | 2,81 | 6,8 |
| —H | ◄0H | -O- | 1,44 | 5,6 | |
| —‘H<a) | ◄OH | —H | ◄ CHgOH | 0,018 | 0,06 |
| —‘H<b> | ◄ OH | ---H | ◄ CHgOH | 1 ,58 | 10,0 |
čistý enMincommtr A (b) čistý ^η^ηοΙ^^Σ' В analgetické úči.nnost při orálním podáni PbCh = 0,25;
RTC = 0,7 mg/kg.
Účinnost sloučenin obecného vzorce IV A proti zvracení se stanoví u neomezovaných koček způsobem popsaným v časopise Proč. Soc. Eppl. Bol. and Med., 160. str. 437'až 440, 1979.
Sloučerúny obecného vzorce IV A. jsou účinné proti zvracení při orálním anebo patenterálním podání ve foraě farmaceutických přípravků. Takové přípravky obseat^! farmacetšicky vhodné nosiče vybrané se zřeteeem na způsob podávání a se zřeteeem na farmaceutickou praxi.
Například se mohou podávat ve formě tablet, pilulek, prášků nebo granulí obsahujících exc-ipienty, jako jsou škrob, mléčný cukr, určité typy hlinek p podobné látky. Mohou se podávat ve formě kapsSí ve směsi se stejiými nebo rovnocennými excipienty. Mohou se také podávat ve formě orálních suspenzí, disperzí, roztoků, emmlií, sirupů p elixírů, které mohou obsahovat chuťové látky p barviva. Pro podání terapeutických prostředků obsea-ujících sloučeninu obecného vzorce IV A, obsadh^! tablety nébo kapsle přibližně 0,0i až 100 mg účinné látky; takové přípravky jsou vhodné pro většinu ·pouští.
Lékař stanovuje zejvUudnZjší dávku pro každého pacienta, která se mění podle věku, UшoUnzuSi odezvy jednotlivého pacienta a podle způsobu podánn. Obecně je však počáteční dávka proti zvracení účinná k přeeejití mořské nemooc. Takovou dávkou je u dospělých 0,01 až 500 mg/den ve formě jediné dávky nebo několika dávek. V mnoha případech není nutné překroočt dávku 100 mm/den. Výhodnou je denní dávka přibližně 0,01 až · přibližně 300 m^den; přednost se dává dávce 0,10 až přibližně 50 mg/den. Výhodnou je parenněrální dávka přřbliině 0,01 až přibližně 100 mg/den; přednost se dává dávkám přibližně 0,01 až přiblžžně 20 mm/den.
Protiprůjmová účinnost sloučenin obecného vzorce IV A se stanoví mooifikovarým způsobem, . který popsal Neimegeers a kol. v subbikpii Phiarmaaology - Toxicology, Willea van Bever and Harbens LaP, ed., 2, str. 68 až 73, ' 1976. Obecně je velikost dávky a způsob podáni pro složenin obecn^o vzorce IV Á jakoHo činných látek proti průjmu obdobný jako při soulití pnalgetických prostředků.
Sloučeniny obecného vzorce IV A se monou formulovat pro podání v pevné nebo v kapalné formě pro orální nebo p^p^(^r^n<^i^í^].n:í podání. Kapsle., obsahuje! sloučeninu obecného vzorce IV A se připravší míšením hmotnostně jednoho dílu účinné látky s 9 díly excipientu, jako jsou například škrob, mléčný cukr p pak se směs pLní do želptrnooýih kapplí tak, aby každá želptinová kapsle obsahovala 100 dílů směěs. Tablety se sřisrpoдlí míšením vhodné účinné látky a standardních složek používaných pro přípravu tablet, jako jsou nappíklpd škrob, pojidla p mapahla, tak, aby každá tableta obsahovala 0,01 až 100 mg účinné látky.
Kromě shora uvedených moonnosí soulití jsou sloučeniny obecného vzorce IVA vhodné také jakožto l^l.ilň^l:ící prostředky, jako sed^va, jako prostředky proti křečím, ' jako diuretika p jakožto prostředky proti úzkouli.
P říi la d 1
1,4-Dioxa-7-karboxyspiro [4,5j den-7-en
Směs 89,8 g (0,641 molu) 3-kprboxyiykloUex-3-enonu p 615 mg (3,17 mmoou) ιηοηοΙ^άΓάtu s-toluersllUonuoé kyseliny v 920 ml benzenu p 362 ml etylenglykolu se udržuje na teplotě zpětného toku se Dean-Sterko^ým 3^ΓΗ6νβδ©ω po dobu 3,5 hodin. Ochlazené reakční směs se zředí 1,5 1 vody p 3,2 m. 1-N roztoku hydroxidu sodného. Rychle ··ochlazená reakční směs se pak extrahuje dvěma 2 toto^ými poddly éteru. Spojené éterové extrakty se · promyjí ,
750 ml nasyceného · roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpadl se, čímž* se získá 91,1 g surového oleje. Surový produkt se čistí sloupcovou chromaouгaPií na 1,75 kg, silikagelu, eluuj se 30% sysémmem éter - Uchlo? - metan, čímž se získá 1 ^-Hoxa-^-karb- . uxyssSrO“[4,5] -dec^-en. Krysthlizpcí z (dLisusrus;УLéterl se získá 49,2 g (42 % teorie) . Žádané sloučeniny.
Teplota tání: 72 až 73 °C ^^opr^^tee).
IČ (CC1 4 ): 2 874, 2 817, 1 678 a 1 637 cm-1.
MS (m/e): 184 (ΜΦ) , 1^ . 139 p 86.
PMR (CDCl^): delta 1,8 (bt, meeyyenn, 2,3 až 2,7 (bm, m^ej^y.e^^), 4,0 (s, etylen), 7,0 až
7,2 · (bm, olefinický H) p 10,8 (bs, COOH).
Analýza pro vypočteno: 58,70 % C, 6,57 % H, nalezeno: 58,39 % C, 6,50 % H.
Při optakoviárií shora popsaného způsobu avšak za náhrady etylenglykolu ekvivalentním mmoOstvím.1,3-butylenglykolu se získá odpovídající 1,5-dioxa-8-karboxy-2-metylisiro[5,5j undec-8-en.
Příklad 2
1,4-Di oxa-k-kbrboeetVyyyopiro- [4,5] dec-7-en
Do suspenze udržované na teplotě zpětného toku 66 g (0,523 molu) práškovaného uhličitanu draselného v 450 ml acetonu se současně přidá roztok 83,0 g (0,45 molu) 1,4-dioya-7-karboxy^^0-^,5] dec-7-enu ve 450 ml acetonu a roztok 56,8 g (0,45 molu) iieetylsulfátu v 450 ml acetonu. Reakční směs se udržuje na teplotě zpětného toku ještě po dobu 45 minut a pak .se zfiltruje. Filtrát se vdpoří, čímž se získá surový 1,4-dioya-7-karboeetlvxysppro- [4,5]-dec-7-en v mmoožtví 87,7 g (98 % teorie).
Teplota varu: 95 °C (266,6 Pa) iC (CC14): 2 919, 2 816, 1 703 a 1 642 сш-1.
MS (m/e): 198 (M+), ^, 139 a ďáb.
PMR (CDCI3): delta 1,7 (bt, metylen), 2,4 (m, metyle^), '3,7 (s, mettl), 4,0 (s, ety-
| len) a 7,0 (bm, -ltfioický l) |
| Analýza pro |
| vypočteno: 60 17 % C, 6,83 % H, |
| nalezeno: 60,53 % 'C, 7J1 « H. |
Opakováním shora popsaného způsobu, avšak za použiií ekvivalentního mm(>Ožsví dietyLsulfátu místo dieetylsuUfátu se získá -dpouííající etyl^ester.
Příklad 3 1,4-uУo-a-k-kbueotУ-Уl-88-/Oyoxoprolylpip-ro- [4,5] -dekan
Do -78 °C cdadného rozeto 74 ml (0,575 molů) acetuodimetllllldrazonu v 1,9 liteecl ^га^^^ uranu se přidá po kapkách 288 ml (0,575 molu) butllitlia (2M v hexanu). Do vzniklého zakaleného roztoku' se přidá po kapkách roztok 54,8 g (0,288 molu) jodidu měSného v 167 (1,15 molu) iiis-py-polsutfiiu v 500 ^l yttralydrofuranu. Vznnklá suspenze st ohřeje na -teplotu -23 °C a udržujt se při této t^tpLoi^ě po dobu 20 minut, pak st udržuje na ttol-te 0 °C po dobu 5 minut a vzniklý roztok se ochladí na teplotu -78 °C. Do shora připaavenélo karátového roztoku st přidá po kapkách 44,6 g (0,225 molu) 1,4-dioya-7-karbometУuyls0ro-[4,5] dec-k-tnu. VznUklá směs st mídá po dobu 15 mnut př tep^tě -78 °C a pak st vnese do 4 litrů nasyceného roztoku chloridu amonného (hydroxitem amonným st nastaví hodnota na pH 8).
Rychle ochlazená reakční směs se extrahuje jedním litemm éteru a extrakt st promyje čtyřikrát dvěma litry a jednou jedním ltteem nasyceného roztoku chloridu amonného o hodnotě pH 8. OrgainLcký extrakt se vysuší siantem hořečnatým a -<ipoaí se, čímž st získá 67 g hydrazonu žádané sloučeniny jakožto meeZoroduktu. 67 g surového [meziproduktu se rozpustí ve 3 liteecl tttralyir-furaou a 625 prtfru o hodnotě pH 7 a přidá se do něho roztok 45,2 g (0,339 molu) chloridu měánatého v jedné И tra vody. Hyrolytická směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu 22 hodin a pak se přtoá do nasyceného roztoku chlortou amonného a éteou o hodnotě_pH 8. Éterový ooztok se promyje nasyceným oozOokem chloridu amoomáho o hodnotě pH 8 až do získání bezbarvého roztoku, vysuší se sírineem hořečnatý! a odpeaí se za vzniku oleje.
Shora uvedený způsob se opatoje za poouití 42,5 g (0,214 molu) 1,4-dioxa-7-kflo?bometoxyspiro-[4,5]-dec-7-enu. Spojený surový produkt z každé přípravy (113 g) se čistí sloupcovou cbrémtoorafií na 3 kg silikígelu a eluuje se 75 í sysémrnem éter - petroleummter, . čími se získá 80,3 g (71,2 % teorie) 1,4-(dilxa-7-kωrbo/ttxy-8-(22-loprpplP/8piг0l [4,5*] děkanu ve foraě oleje.
IČ (CHC13). 1 730 a 1 715 co1.
HRMS (in/e)í žádný M® . 224.177 1 (e^)7O4). 198 . 157 . 139 а 99. . .
PMR (CDCC-j: deHa 15 až 2,0 (m), 2,12 (s , metylketon). 2,2 i 3,0 (m), 3,2 (», metylester) a 3,92 (s, etylen).
Příklad 4
1,4-lik-7-ikraobox8-82(0-oPOlropys)8l1ro [^Jdekan
Do roztoku 80,2 g 1 (0,313 molu) 1,4-íilxa-7-karbom/etly--8(22OlOlгolyl/8pirl fl,51 děkanu v 500 ml mmtianolu a 1,6 lireech tetrahydrZuranu se přidá ·roztok 36,1 g (0,90 molu) hydroxidu sodného v 300 ml systému 5:16 mmtmnol : tetrahyíooiuran. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut a pak se zředí 500 ml vody a nasyceného roztoku chloridu sodného. Reakční směs se ochladí na 1 tohoto 0 °C přidá se 500 ml éteru a okyssH se na hodnotu pH - 5 koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou. Rychle ochlazená reakční snes se extrahuje jednou 2 litry éteru, hodnota pH se sníží na 3,5 a extrahuje se 1,5 litry éteru, hodnota pH se sníií na 2,0 a extrahuje se dvěma 1,5 litooými podíly éteru. Spojené extrakty se · vysuěí · sírineem hořečnatým a odpaří se, čími se získá 72,5 g (96 % teorie) 1,4-íilXk-7-kkoboxy-8-/^-их^пр^^зр!™ (X^Jdekanu ve fo:rae oleje.
IČ (CHC:c3): 2 836 (široké) a 1 702 ο/_1.
HRMS Weh 242.1185 (^ ^p^te™ pro C^),^: 242.1149>, 224 ' 139, l 99 a 86.
PMR (CDCC^j: delta 1,4 až 2,0 (m), 2,12 (s, 2,2 až 3,4 (m), 3,95 (s, etylen a 9,97 (bs, COH).
P ř í k 1 a d 5
Trans-4a,5,8,8a-tetrkhyírl-/1C,6C/-3-m/eyl-2-benzolpгrkn1177-doln-7-tyltnkeeal.
Směs 72,5 g (0,299 molu) 1 ,4-íilXt-7-kkrbol:y----2-lxolP0opl/spirl- [4,5] děkanu a 14,3 g (0,174 molu) octanu sodného v 690 ml kcetanhydíiíu se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 12 hodin a míchá se pak při teplotě 25 °C po dobu 5,5 ho^i.n. R^t^akk^r^zí. směs se пвИje na 585 g ledu a 440 g octanu sodného, zředí se 200 ml éteru a pémlu se ne^^lizuje 454 g pevného hydrogetnUhičittιnu sodného. Organický extrakt se vysuší . sírineem hořečnatý! a odpaří se. Surový zbytek se íettilujt ve . vakuu, čímž se získá olej, který se rozpussí ve 100 ml éteru a promyje se dvakrát vždy 100 ml nasyceného roztoku hydrogeenuiičitanu sodného, jednou 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se s^r^in^i^m hořečnatým a odpaaí se, čímž se získá 63,0 g (94 %) žádané sloučeniny ve foiraě oleje.
IČ (CCl4)t 1 770, 1 695 a 1 667
HRMS (m/e): 224.1055 <M , lУpoeteuo 224.1044, 195, 180, 153, 126, 99 a 86.
PMR (CDClj): delta 1,2 až 2,0 (o), 1,93 (bs, oiuylοíZtУ), 2,0 až 3,0 (m), 3,99 (s, etylen) a 4,90 (bs, vinyl H).
' P říkl i d .6
Trans-4ay5,8,8a- tetr ahydrůinata len-2 -/1H/ ,6-(7H)0í on- 6-etylenke tal
Do roztoku 50,4 g (0,225 molu) truns-4^,8,8a-Zttřahddoo-11H,6H)-3-οzt,yl22bZenzc)0yrau-1,7-Oi°u-7-ztylzuketřlu v 504 ml toluenu o teplot -78 °C se poradu ^idéivá 236 ml (0,236 ooIu) Oiis°butylalminuimhy<0riOu (1M v hexanu). Reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplete -78 °C a pak se pomalu přidá malý po°01 oí triolu k odstranil jakéhokkoio nadbytku Oii sobutylauminuimhydriOu. Ochlazená reakční směs se přidá On tří litrů éteru a postupně se promyje třemi 800 ml poddly 50% nasyceného roztoku vinanu sodnodraselnéht a jedním 800 ml podílem nasyceného chloridu sodného. Spojené vinanové pr°m^ý^í^<^:í ' roztoky se extrata^í 1,6 litry Oichlorοztanu a 1,6 litry éteru, načež se spojené extrakty ρr°οοjí 800 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Všechny organické extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a odparn se, čímž se získá ve koanUitatOulíο výtěžku kztoaldzhyO , jakožto е^рт^ик^ Dn připraveného surtvého ketvaldehydu, rozpuštěného v 890 ml benzenu se přidá 16,0 ' g (0,225 molu) oyrr°lLOLnu a 9,2 g (0,153 motu) kyseliny octové. Reakčnií 'směs se míchá pn d°bu 4 hodin ' při teplot 25 °C a pak se zřech dvěma Utry éteru a promyje se 60’0 ml vc0^ 600 tí. nasyceného roztoku chloridu sodného, usuší se símeem horečnatým a odpaří se, čímž se získá tlej. Tentv survvý tlej se čisti sloupcovou chrnnοae°rařií na 1 kg silkaagelu,a eluuje se 10% sys^cnem hexan - éter, čímž se získá 10,6 g (23 % teorie) žádané sloučeniny ve foimiě oleje:
IČ (CHCl-jb 1 677 a 1 615 β1.
HRMS (°/e): 208J100 M® , vypočetlo pro C^H,^): 208,1095), 180 , 152 , 99 a 86.
PMR (CDCI3): deUa 12 aí 3,4 (o) , 4,,00 (bs , etyeen), 5,,98 ddd , J=10 a 3Hz , viiyl H) a 6,71 (dd, J=10 a 2Hz, vinyl H).
Způsobem popsaným v příkladu 2 až 5 a shora popsaným způsobem se 1,5-0Loxř-9-karb°xy-2-míeylspOr°-i5,5jшlOzc-9-zu převádí na tгzus-4a,5,9,8a-ZetřhУydvo-11H,H[/22beeni°oyrau-1,7-0i°u-1,3-bjtylenkeeal.
Claims (1)
- Způsvb přípravy bicykicckého ketonu obecného vzorce IO R2 R3 kde rR* a RR* zulаmοnuаí dohromady alkylendioxyskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, vyznačený tím, že se nechává reagovat laktcl obecného vzorce III B *2 *3 (III В) kde Rj* a R^* mají shora uvedený význam, nebo ketoaldehyd, který je в ní v rovnovážném stavu, v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek, se sekundárním aminem, s výhodou 8 pyřrolidinem a kyselinou octovou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/189,402 US4285867A (en) | 1980-09-19 | 1980-09-19 | Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS221991B2 true CS221991B2 (en) | 1983-04-29 |
Family
ID=22697189
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS821574A CS221990B2 (en) | 1980-09-19 | 1981-09-18 | Method of preparation of the bicyclic ketone |
| CS816899A CS221988B2 (en) | 1980-09-19 | 1981-09-18 | Method of preparation of the 4-/2-hydroxy-4-/substituted/phenyl/naphtalene-2-ols |
| CS821575A CS221991B2 (en) | 1980-09-19 | 1981-09-18 | Method of preparation of the bicyclic ketone |
| CS821573A CS221989B2 (en) | 1980-09-19 | 1981-09-18 | Method of preparation of the 4-+ l 2-hydroxy-3-+l substituted+p phenyl+p-naphtalene -2+l 1h+p-ons |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS821574A CS221990B2 (en) | 1980-09-19 | 1981-09-18 | Method of preparation of the bicyclic ketone |
| CS816899A CS221988B2 (en) | 1980-09-19 | 1981-09-18 | Method of preparation of the 4-/2-hydroxy-4-/substituted/phenyl/naphtalene-2-ols |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS821573A CS221989B2 (en) | 1980-09-19 | 1981-09-18 | Method of preparation of the 4-+ l 2-hydroxy-3-+l substituted+p phenyl+p-naphtalene -2+l 1h+p-ons |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4285867A (cs) |
| EP (1) | EP0049953B1 (cs) |
| JP (1) | JPS57112344A (cs) |
| KR (1) | KR850001337B1 (cs) |
| AR (1) | AR228617A1 (cs) |
| AT (1) | ATE7487T1 (cs) |
| AU (1) | AU526673B2 (cs) |
| CA (2) | CA1166639A (cs) |
| CS (4) | CS221990B2 (cs) |
| DD (2) | DD209434A5 (cs) |
| DE (1) | DE3163651D1 (cs) |
| DK (1) | DK415281A (cs) |
| ES (2) | ES505625A0 (cs) |
| FI (1) | FI75143C (cs) |
| GR (1) | GR75346B (cs) |
| HU (1) | HU191337B (cs) |
| IE (1) | IE51630B1 (cs) |
| IL (1) | IL63869A (cs) |
| IN (1) | IN157167B (cs) |
| NO (2) | NO813186L (cs) |
| NZ (2) | NZ206872A (cs) |
| PH (1) | PH17616A (cs) |
| PL (5) | PL133727B1 (cs) |
| PT (1) | PT73700B (cs) |
| SU (2) | SU1217248A3 (cs) |
| YU (2) | YU225981A (cs) |
| ZA (1) | ZA816489B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4593131A (en) * | 1980-09-19 | 1986-06-03 | Pfizer Inc. | Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor |
| US4360700A (en) * | 1981-11-02 | 1982-11-23 | Pfizer Inc. | Intermediates for making 1-(3-benzyloxyphenyl)-1,1-dimethylheptane |
| JP4639414B2 (ja) * | 1998-12-25 | 2011-02-23 | Ｄｉｃ株式会社 | デカヒドロナフタレン誘導体及びその製造方法 |
| CN107915633A (zh) * | 2017-12-06 | 2018-04-17 | 安徽绩溪县徽煌化工有限公司 | 一种间苄氧基苯甲酸甲酯的制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB464328A (en) * | 1935-10-09 | 1937-04-09 | Henkel & Cie Gmbh | Improvements in or relating to the manufacture of hydroarylated aromatic hydroxy compounds and derivatives thereof |
| US2993056A (en) * | 1956-08-31 | 1961-07-18 | Istituto Sieroterapico Italian | Production of the 1-6-lactone of 6-hydroxy-8-acetoxy-octanoic acid |
| US2886589A (en) * | 1957-08-05 | 1959-05-12 | Merck & Co Inc | 8-methyl-5-oxyphenyl hexahydroindan compounds |
| US3862986A (en) * | 1966-07-01 | 1975-01-28 | Hoffmann La Roche | 1-Hydroxymethyl-amino-2-alkyl-or allyl-2-(3{40 -methoxy-phenyl)-chclohexanes |
| US3378589A (en) * | 1967-05-01 | 1968-04-16 | American Cyanamid Co | Process of preparing the ring b carbon analog of griseofulvin |
| US3576887A (en) * | 1967-05-01 | 1971-04-27 | American Home Prod | Process for the preparation of oxaphenanthrenes and intermediates therefor |
| US3974157A (en) * | 1974-03-04 | 1976-08-10 | Pennwalt Corporation | 1-(Amino-alkyl)-2-aryl-cyclohexane alcohols and esters |
| SE431085B (sv) * | 1977-09-13 | 1984-01-16 | Pfizer | 3-(2-hydroxi-4-(substituerade)fenyl)cykloalkanoner och -cykloalkanoder och vissa derivat derav till anvendning for farmakologiska och medicinska endamal |
| US4283569A (en) * | 1977-09-13 | 1981-08-11 | Pfizer Inc. | Hydroxyalkyl and oxoalkyl substituted phenols as analgesics and sedatives |
| PT68543A (en) | 1977-09-13 | 1978-10-01 | Pfizer | Process for the preparation of 3-2-hydroxi-4-substituted -phenyl cycloalkanone and cycloalkanol analgesic agents andintermediates therefor |
| US4188495A (en) * | 1977-11-14 | 1980-02-12 | Pfizer Inc. | 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrenes and intermediates therefor |
-
1980
- 1980-09-19 US US06/189,402 patent/US4285867A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-08-04 IN IN493/DEL/81A patent/IN157167B/en unknown
- 1981-09-14 AT AT81304188T patent/ATE7487T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-14 EP EP81304188A patent/EP0049953B1/en not_active Expired
- 1981-09-14 DE DE8181304188T patent/DE3163651D1/de not_active Expired
- 1981-09-16 GR GR66068A patent/GR75346B/el unknown
- 1981-09-16 AR AR286779A patent/AR228617A1/es active
- 1981-09-17 IL IL63869A patent/IL63869A/xx unknown
- 1981-09-17 PH PH26220A patent/PH17616A/en unknown
- 1981-09-17 CA CA000386121A patent/CA1166639A/en not_active Expired
- 1981-09-17 NZ NZ206872A patent/NZ206872A/en unknown
- 1981-09-17 DD DD81247377A patent/DD209434A5/de unknown
- 1981-09-17 NZ NZ198390A patent/NZ198390A/en unknown
- 1981-09-17 DD DD81233371A patent/DD206986A5/de unknown
- 1981-09-18 IE IE2185/81A patent/IE51630B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-18 CS CS821574A patent/CS221990B2/cs unknown
- 1981-09-18 AU AU75474/81A patent/AU526673B2/en not_active Ceased
- 1981-09-18 SU SU813336984A patent/SU1217248A3/ru active
- 1981-09-18 HU HU812710A patent/HU191337B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-09-18 YU YU02259/81A patent/YU225981A/xx unknown
- 1981-09-18 ES ES505625A patent/ES505625A0/es active Granted
- 1981-09-18 PT PT73700A patent/PT73700B/pt unknown
- 1981-09-18 DK DK415281A patent/DK415281A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-09-18 CS CS816899A patent/CS221988B2/cs unknown
- 1981-09-18 ZA ZA816489A patent/ZA816489B/xx unknown
- 1981-09-18 KR KR1019810003502A patent/KR850001337B1/ko not_active Expired
- 1981-09-18 JP JP56147723A patent/JPS57112344A/ja active Granted
- 1981-09-18 NO NO813186A patent/NO813186L/no unknown
- 1981-09-18 CS CS821575A patent/CS221991B2/cs unknown
- 1981-09-18 CS CS821573A patent/CS221989B2/cs unknown
- 1981-09-18 FI FI812927A patent/FI75143C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-09-19 PL PL1981242509A patent/PL133727B1/pl unknown
- 1981-09-19 PL PL1981233104A patent/PL135169B1/pl unknown
- 1981-09-19 PL PL1981237441A patent/PL131787B1/pl unknown
- 1981-09-19 PL PL1981237442A patent/PL138052B1/pl unknown
- 1981-09-19 PL PL1981237443A patent/PL134880B1/pl unknown
-
1982
- 1982-07-26 ES ES514376A patent/ES514376A0/es active Granted
- 1982-09-17 NO NO823160A patent/NO823160L/no unknown
- 1982-11-04 SU SU823508959A patent/SU1217249A3/ru active
-
1983
- 1983-07-11 YU YU01492/83A patent/YU149283A/xx unknown
- 1983-11-17 CA CA000441429A patent/CA1171416A/en not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0264586B1 (en) | Hydantoin derivatives for treating complications of diabetes | |
| AU2011269429A1 (en) | Benzodioxole or benzodioxepine heterocyclic compounds phosphodiesterase inhibitors | |
| CS228515B2 (en) | Method for producing new derivates of 6a,10a-trans-9beta-subst.-amino-1hydroxyoktahydrobenzo/c/quinoline | |
| US5026855A (en) | Stereospecific process for the preparation of furo[3,4-c]pyridine, enantiomer, compounds thus obtained and therapeutical compositions thereof | |
| CS221991B2 (en) | Method of preparation of the bicyclic ketone | |
| US5958927A (en) | Indanol compounds | |
| EP0126654B1 (en) | Tetrahydroisoxazolo(4,5-c)pyridine derivatives and preparation thereof | |
| IE55991B1 (en) | Bicyclic benzo fused compounds | |
| US4965064A (en) | Pheophorbide derivatives | |
| USRE38460E1 (en) | Huperzine A derivatives, their preparation and their use | |
| US4220771A (en) | 2,3-Polymethylene-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidines | |
| Suzuki et al. | Synthesis and evaluation of novel 2-oxo-1, 2-dihydro-3-quinolinecarboxamide derivatives as potent and selective serotonin 5-HT4 receptor agonists | |
| DE3873786T2 (de) | Substituierte 1,3,4,9-tetrahydropyrano(3,4-b)indol-1-essigsaeuren. | |
| CA1300149C (en) | 1,3-dihydro-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl)-7- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives | |
| US5508280A (en) | 5H-Dibenzo (A,D) cycloheptenes as muscarinic receptor antagonists | |
| IE43700B1 (en) | 9-hydroxydibenzo /b,d/pyrans and intermediates therefor | |
| JPH0676361B2 (ja) | アテローム性動脈硬化症の治療または予防のための医薬組成物 | |
| US4933475A (en) | Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor | |
| US4835192A (en) | Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor | |
| US4486609A (en) | Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor | |
| US4739079A (en) | Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor | |
| RU2024515C1 (ru) | Способ получения полициклических биоцидных соединений или их солей | |
| US4593131A (en) | Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor | |
| IE46003B1 (en) | 3-phenoxy-n-substituted morphinan derivatives, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them | |
| HU197744B (en) | Process for producing acylized pirrolo-isoquinolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them |