KR860000299B1 - 2-히드록시-4-(치환)페닐시클로알칸류와 그 유도체 및 중간체의 제조 방법 - Google Patents

2-히드록시-4-(치환)페닐시클로알칸류와 그 유도체 및 중간체의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR860000299B1
KR860000299B1 KR1019810003501A KR810003501A KR860000299B1 KR 860000299 B1 KR860000299 B1 KR 860000299B1 KR 1019810003501 A KR1019810003501 A KR 1019810003501A KR 810003501 A KR810003501 A KR 810003501A KR 860000299 B1 KR860000299 B1 KR 860000299B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
trans
phenyl
cis
dimethylheptyl
arh
Prior art date
Application number
KR1019810003501A
Other languages
English (en)
Other versions
KR830007591A (ko
Inventor
로스 존슨 미가엘
제이알 로렌스 쉐르만 멜빈
Original Assignee
화이자 인코포레이티드
윌리암 데이비스 헌
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 화이자 인코포레이티드, 윌리암 데이비스 헌 filed Critical 화이자 인코포레이티드
Publication of KR830007591A publication Critical patent/KR830007591A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR860000299B1 publication Critical patent/KR860000299B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/42—Halogenated derivatives containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/02—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains containing only carbon and hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C403/08—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/60—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/69—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/26—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C47/27—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
    • C07C47/46—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
    • C07C47/47—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/24—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C49/245—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/757—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/32—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by aldehydo- or ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

2-히드록시-4-(치환)페닐시클로알칸류와 그 유도체 및 중간체의 제조 방법
본 발명은 진통제 및 진토제로서 유용한 신규한 3-[2-히드록시-4-(치환)페닐]-4-(또는 5)-(치환)]나프탈렌 제조 방법에 관한 것이다.
오늘날 수 많은 진통제를 입수할 수 있음에도 불구하고, 광범위한 통증을 억제하는 데 유용하고 또한 부작용이 없는 진통제의 개발이 계속되어 왔다. 가장 흔히 사용되고 있는 아스피린은 심한 통증을 억제시키는 데에는 거의 효과가 없으며, 여러 가지 바람직하지 못한 부작용을 나타낸다는 것이 알려지고 있다. 또, 피페리딘, 코데인 및 모르핀과 같은 다른 진통제들은 습관성이 있다고 알려져 있기 때문에, 약효가 강하고 개량된 진통제의 개발이 요망되어 왔다.
진통제, 정신 안정제, 진정제, 항불안제 및(또는) 항경련제, 이뇨제 및 지사제로서의 용도를 갖는 화합물들이 1979년 3월 12일자로 특허 허여된 벨기에왕국 특허 제870,404호 및 제870,402호의 명세서에 기재되어 있다. 즉, 벨기에왕국 특허 제870,404호의 명세서에는 3-[2-히드록시-4-(치환)페닐]시클로알칸류가 기재되어 있으며, 벨기에왕국 특허 제870,402호에는 2-(히드록시알킬) 4-(치환)페놀 및 2-(옥소알킬)-4-(치환)페놀 등의 2-(치환족 치환)페놀류가 기재되어 있다.
1971년 4월 27일자 발행된 미합중국 특허 제3,576,887호의 명세서에는 중추신경계 억제 작용을 나타내는 1-(1'-히드록시)알킬-2-(0-히드록시페닐)시클로 헥산류가 기재되어 있다.
또, 미합중국 특허 제3,974,157호의 명세서에는 페닐환에 본인들이 최근에 출원한 "약리학적으로 유효한 4-[2-히드록시-4-(치환)페닐]나프탈렌-2(1H)-온 및 2-올류와 이들의 유도체 및 그 중간생성물"이란 명칭을 가진 디.피.씨. (ph) 6248호에서는 CNS제 및 진토제로서 유효한 일련의 4-[2-히드록시-4-(치환)-페닐]나프탈렌-2(1H)-온 및 2-올류에 대해서 기재하였다. 알킬기, 수산기 또는 알콕시기가 최대 2개까지 치환될 수 있으며, 진통제, 국부 진통제 및 항부정맥제로서 유용한 1-(아미노알킬)-2-페닐시클로헥산을 제조하기 위한 중간체인 2-페닐시클로헥산온이 기재되어 있다.
또, 화학초록(Chemical Abstracts) 85, 176952f(1976)에는 진통 작용, 진정 작용, 항우울 작용 및 항경련 작용을 나타내는 2-아미노메틸-3-페닐(또는 페닐알킬)시클로헥산온 제조용 중간체인 3-페닐 및 3-페닐알킬시클로 헥산온이 다수 기재되어 있다.
본 발명에 따른 화합물은 하기 일반식(I)로 표시된다.
Figure kpo00001
상기 각 식에서, R은 수소, 히드록시기, 탄소 원자 수가 1 내지 5개인 알카노일옥시기, 아미노기 또는 아세트아미노기이고, R1은 수소 원자, 벤질기, 탄소 원자 수가 1 내지 5개인 알칸오일기, P(O)(OH)2와 이것의 일나트륨염, 이나트륨염 및 칼륨염, -CO(CH2)2COOH와 이것의 나트륨염 및 칼륨염, 또는 -CO(CH2)pNR4R5[여기서 p는 또는 1 내지 4의 정수이고, R4와 R5는 단독의 경우에는 각각 수소 원자, 또는 탄소 원자 수가 1 내지 4개인 알킬기이며, R4와 R5가 함께 취하는 경우에는 질소 원자와 결합하여 5원 또는 6원 복소환식환(피페리디노, 피롤로, 피롤리디노, 모르폴리노 및 탄소 원자 1 내지 4의 알킬기를 갖는 N-알킬피페라지노)을 형성함]이며, S는 1 또는 2이고, Y는 -CH(R2")CH(R2)- 또는 -CH(R3)CH2-이며, R2"는 수소 또는 메틸기이고, R2는 히드록시기 또는 탄소 원자 수가 1 내지 3개인 X-치환 알킬기이며, R3은 히드록시기 또는 시아노기 또는 탄소 원자 수가 1 내지 3개인 X-치환알킬기이고, X는 -OR6, -NR6R7, -COOR7, -COOR7R8또는 옥소기이며, R6는 수소, 탄소 원자 수가 1 내지 6개인 알킬기 또는 아세틸기이고, R7및 R8은 각각 수소 또는 탄소 원자 수가 1 내지 6개인 알킬기인데, 단 X가 -NR6R7, -COOR7또는 -CONR7R8일 때 이것은 R2또는 R3의 말단탄소원자에 위치하고, R6이 아세틸기일 때 R7은 수소이며, W는 수소원자, 피리딜기 또는
Figure kpo00002
(여기서 W1은 수소, 염소 또는 불소 원자임)인데, 단 W가 수소일 때 Z는 (a) 탄소 원자 수가 5 내지 13개일 알킬렌, 또는 (b) -(alk1)m-o-(alk2)n-[여기서, (alk1) 및 (alk2)는 각각 탄소 원자 수가 1 내지 3개인 알킬렌기이고, m과 n은 각각 0 또는 1이며, (alk1)과 (alk2)중의 탄소 원자 수의 합계가 5개보다는 많고 13개보다는 적은 조건을 가지며, m과 n중 적어도 한가지가 1이다]이며, W가 수소이외의 것일 때에는, Z는 (a) 탄소원자수가 3 내지 8개인 알킬렌기 또는 (b) -(alk1)m-o-(alk2)n-[여기서, (alk1) 및 (alk2)는 각각 탄소 원자 수가 1 내지 8개인 알킬렌기이고, m 및 n은 각각 0 또는 1이며, (alk1) 및 (alk2)중의 탄소원자수의 합이 3개보다는 많고 8개보다는 적은 조건을 가지며, m과 n 중의 적어도 한 가지는 1이다]이다.
일반식(I) 및 (II)의 각각에서 Y 변수는 R2가 항상 제4 위치 치환체로 되고, R"2와 R3는 각각 제5 위치 치환체로 되도록 시클로알킬 모핵에 위치한다.
전술한 바와 같이, 본 발명에는 염기성기를 함유하는 상기 일반식(I) 및 (II)로 표시되는 화합물의 약학적으로 무해한 산부가염도 또한 포함된다. 이러한 전형적인 화합물서는, W가 피리딜기이거나 OR1이 염기성 에스테르모핵을 나타내고, R2는 아미노알킬기, R는 아미노인 화합물이다. 염기성기를 1개 이상 함유하는 화합물에 있어서는 폴리산 부가염도 물론 본 발명의 범위내에 포함된다. 그러한 약학적으로 무해한 산부가염의 예로서는 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염 및 질산염 등의 무기산염과 구연산염, 초산염, 술포살리실산염, 주석산염, 글리콜산염, 능금산염, 말론산염, 말레산염, 파모산염, 살리실산염, 스데아르산염, 푸탈산염, 호박산염, 글루콘산염, 2-히드록시-3-나프토산염, 젖산염, 만델산염 및 메탄술폰산염 등의 유기산염을 열거할 수가 있다.
R1이 수소인 구조식(II)의 화합물들은 용액 중에서 이들의 헤미케탈형과 평형 상태로 존재한다. 일반식 (II)의 화합물들의 케토형 및 헤미케탈형들은 본 발명의 범위에 속한다.
상기 일반식(I) 및 (II)의 화합물들은 시클로알킬 모핵의 제3, 제4 및 제8 위치에 비대칭 중심을 갖는데, 그밖에 페닐환의 치환체(-Z-W)중에도 물론 비대칭 중심을 가질 수도 있다. 일반식(I)의 화합물은 R가 수소 이외의 것일 때에는 그 제1 위치에서도 비대칭 중심을 포함한다. 일반식 (I)의 시클로알킬모핵의 제1 위치의 치환체와 제3 위치의 페놀모핵 또는 치환 페놀 모핵사이의 시스(cis) 배열이 바람직하며 그 시클로알킬 모핵의 제3및 제4 치환체와 제3 및 제5 치환체 사이의 트란스(trans) 관계는 보다 큰 (정량적으로) 생물학적 활성이 있기 때문에 바람직하다.
상기 일반식들은 편의상 라세미 화합물을 도시한 것이다. 그러나, 상기 일반식들은 본 발명에 따른 화합물의 라세미체, 국부 대장체(diastereomere) 혼합물 및 이들의 순수한 대장체(enantiomers)와 국부대장체에 속하고, 또한 포함된다고 생각할 수 있다. 순수한 대장체, 국부 대장체 및 라세미 혼합물, 국부 대장체 혼합물의 효용성에 대해서는 하기에 후술하는 생물학적 평가 방법에 의해 측정하였다.
본 명세서에서 설명된 다른 화합물들보다도 일반식(I) 및 (II)에 있어서, R는 각각 히드록시 또는 아세트아미도이고, R1은 수소원자, R"2는 수소원자 또는 메틸, R2와 R3은 각각 히드록시알킬, 알콕시알킬, 카르보알콕시알킬, 또는 디알킬아미노알킬이며, Z와 W가 하기에 열거한 값을 갖는 화합물들은 생물학적으로 보다 큰 활성을 갖기 때문에 이들 화합물이 바람직하다.
Figure kpo00003
(alk1)과 (alk2)는 각각 C1-C7알킬렌인데, 단 (alk1)의 탄소원자와 (alk2)의 탄소원자의 합계는 4 내지 7개임.
(alk1)m-o-(alk2)m0.1 1 H
(alk1)과 (alk2)는 각각 C1-C11알킬렌인데, 단 (alk1)의 탄소 원자와 (alk2)의 탄소 원자의 합계는 7 내지 11개임.
상기 일반식(I) 및 (II)에 있어서, R2"과 R1은 수소원자, Z는 -C(CH3)2(CH2)6, W는 수소원자, Z는 C4-C7알킬렌, W는 페닐 Z는, C7-C9-o-알킬렌이고, W가 수소원자, Z는 C4-C6-o-알킬렌, W는 페닐, 일반식(I)의 R는 히드록시기(시스형 및 트란스형), R2=ω-히드록시(C2-C4)알킬, 또는 ω-메톡시(C2-C4)알킬, R3=히드록시알킬 또는 메톡시알킬인 화합물이 바람직하다.
또, 상기 일반식(I) 및 (II)에 있어서, R,R1,Z 및 W가 이들 바람직한 화합물에서 정의한 바와 같고 R2는 3-히드록시프로필 또는 3-메톡시프로필이고, R3은 히드록시메틸인 화합물이 특히 바람직하다. 주어진 화합물의 ℓ형이 d형에 비해 바람직하다.
Y가 -CH(R2")CH(R2)-인 일반식(I) 또는 (II)로 나타내는 본 발명의 화합물들은 적당한 2-브로모-5-(Z-W-치환)페놀로부터 페놀기의 제1 단계 보호로 이루어지는 일련의 반응에 의해서 제조된다. 적당한 보호기들은 후속되는 반응에 관여하지 않으며, 상기 화합물들 또는 이들로부터 생성된 생성물의 다른 위치에서 불필요한 반응을 일으키지 않는 조건하에 제거할 수 있는 것들이다. 그러한 보호기의 대표적인 것들은, J.F.W. RcOmie, Plenum Press 런던 및 뉴욕(1973)에서 편집한 "유기 화학에 있어서의 보호기(Protective Groups in Organic Chemistry)" 중의 제4장에서 하슬람(Haslam)에 의해서 설명된 페놀 보호기들이다. 바람직한 기들은 메틸, 에틸, 테트라히드로피라닐, 벤질 또는 치환벤질기인데, 여기서 치환기는 예컨대 탄소 원자 수가 1 내지 4개인 알킬기, 할로(Cl,Br,F,I) 및 탄소 원자 수가 1 내지 4개인 알콕시기이다. 에테르보호기, 도는 차단기들은 초산 중에 용해된 브롬산 또는 48% 브롬산 수용액을 사용하여 제거할 수 있다. 그 반응은 높은 온도에서, 바람직하게는 환류 온도에서 수행된다. 그러나, Z가 -(alk1)m-o-(alk2)m-인 경우에는 폴리인산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산들을 사용하여 에테르결합의 분해를 방지하여야 한다. 또, 요오드산, 피리딘 염산염 또는 브롬산염과 같은 다른 시약들을 사용하여 메틸 또는 에틸기와 같은 에테르 보호기를 제거할 수 있다. 보호기가 벤질 또는 치환 벤질기인 경우에는, 접촉 수소 첨가 분해 방법에 의해 제거할 수 있는데, 촉매로서는 특히 탄소 위에 담지시킨 팔라듐 또는 백금이 적합하다. 또, 별법으로서는, 트리플루오로아세트산을 사용한 가용매 분해법에 의해 제거할 수가 있다. 또, 실온하에 반응 불활성 용액 중에서 n-부틸리튬으로 처리하는 방법이 있다.
본 발명에 있어서, 중요한 것은 전술한 방법의 수행 능력에 있기 때문에, 보호기에 대한 정확한 호학 구조는 본 발명에 있어서, 그다지 중요한 것은 아니다. 당분야에 숙달된 자는 적당한 보호기들을 용이하게 선정 및 동정할 수 있다. 히로록시 보호기로서의 어느 기의 적합성과 효율성은 본 발명에서 나타낸 반응에 그러한 기를 사용함으로써 결정한다. 그러므로, 히드록시기 보호기로는 용이하게 제거되어 히드록시기를 다시 생성시키는 기이어야만 된다. 메틸, 테트라히드로피라닐 및 벤질기는 용이하게 제거되기 때문에 이들이 바람직한 보호기들이다.
다음에, 보호된 2-브로모-5-(Z-W-치환)페놀은 반응 불활성 용매 중에서 마그네슘과, 그리고 일반적으로는, 촉진제, 예를 들면 염화제일구리, 브롬화제일구리 또는 요오드화제일구리와 같은 제일구리염의 존재하에서 4-R2'-2-시클로알켄-1온(예, 4-R2'-2-시클로헥센-1-온)[여기서, R2'는 알케닐 또는 X' 치환 알킬(X'는 X 또는 그의 전구체, 예컨대 -OH 전구체로서의 -o-벤질, 또는 -CHO 전구체로서의 -CH(OCH3)2또는 -HCOCH2CH2O)이다]과 반응시킨다. 반응 불활성 용매로서는 테트라히드로푸란, 디옥산 에틸렌글리코올의 디메틸에르르(diglyme)등과 같은 환식 및 비환식 에테르가 바람직하다. 그리니아르 시약은 공지의 방법, 이를 테면 브롬 반응 물질과 마그네슘 1 : 2몰 비율의 혼합물을 테트라히드로푸란과 같은 반응 불활성 용매 중에서 환류시켜 생성시킨다. 다음에, 그 결과 생성된 혼합물을 약 0°내지 -20℃로 냉가시킨다. 요오드화제일구리의 사용량은 특정되어 있지 않으며 광범위하게 사용할 수가 있다. 브롬 반응 물질 1몰에 대하여 약 0.2 내지 약 0.02몰의 비율로 일반식(IV)의 화합물을 사용하면, 페놀의 히드록시기가 보호된 시클로알칸은 [일반식(II)에 있어서, R1=보호기]이 양호한 수율로 얻어진다.
별법으로서는, 일반식(I)과 (II)의 화합물들은 저온, 예컨대 -20℃이하에서 반응 불활성 용매 내에서 적당한 4-또는 5-치환 시클로알크-2-엔-1-온을 히드록시가 적절히 보호된 적합한 3-(Z-W-치환)페놀의 구리유도체를 반응시켜서 제조한다. 적당한 보호기들은 물론 구리 3-(Z-W)페놀의 선구체 리티오 유도체의 제조 중에 제거되는 벤질 또는 치환벤질을 제외하고는 위에서 열거한 것들이다. 이 별법에 특히 유용한 보호기는 테트라히드로피라닐기이다. 이 보호기는 페놀 반응 물질 내에 쉽게 도입되고, 그 보호된 화합물들은 중간생성물로서 작용하는 후속반응조건에 안전하며, 그리고 가수분해로 편리하게 제거된다.
3-(Z-W-치환)페놀의 구리 유도체는 1-헥신(hexyne)구리를 사용하여 상기 디티오 유도체를 처리함으로써 상기 페놀의 리티오 유도체로부터 제조된다. 대응하는 디티오 유도체의 특적의 1,2-부가와는 달리, 시클로알크-2-엔-1-온 반응물질의 공액 C=C-C=O계에 1,4-부가 반응을 일으킨다.
물론, 이 별법의 1,4-부가단계는 상기 그리티아르 반응에서와 같은 화합물을 생성시킨다. 이것은 일반적으로 일반식(II)와 (I)의 화합물을 더 양호한 수율로 생성시킨다.
R와 R1이 각각 히드록시이고, Y가 -CH2CHR2이며, R2가 (CH2)3OH이고, Z-W가 1,1-디메틸헵틸인 일반식(I)의 화합물을 제조함에 있어서, 특히 일련의 실시예(실시예 72-77)에서는 Z-W기가 1,1-디메틸-2-헵틸기이고, 1,1-디메틸헵틸로 수소화되는 중간체를 이용한다는 것을 알게 될 것이다. 물론, 상기 1,1-디메틸-2-헵틸기의 환원 반응은 어떠한 단계에서도 수행될 수 있으며, 필요하다면 최종 단계까지 지연시킬 필요가 없다.
이어서, 보호된 시클로알칸온은 보호기를 제거제기 위하여 적당한 시약으로 처리된다. 벤질기는 전술한 방법에 의해서 쉽게 제거할 수 있다. 만약, 보호기가 알킬기(메틸 또는 에틸기)인 경우, 그 보호기는 전술한 방법에 의해서 제거하거나 또는 예를 들어 피리딘 염산염으로 처리하여 제거시킬 수 있다. 테트라히드로피라닐기는 산성시약에 의해서 제거된다.
적당한 4-R'2-2-시클로알킬-1-온을 구득할 수 없을 때 또는 공지의 방법에 의해서 쉽게 얻을 수 없을 때에는, R2가 옥소 치환 (C1-6)알킬기이고, 특히 R2가 포르밀기인 일반식(II)의 화합물은 기타 모든 일반식(I)과, (II)의 화합물에 대한 중간체로서 이용된다.
R'2가 알케닐기일 때에는, 그와 같이하여 생성시킨 시클로알칸온(일반식 II)은 R2가 전술한 바와 같은 치환 알킬기인 대응하는 시클로알칸온을 제조하는 데 중간체로서 이용된다.
일반식(I)로 표시되는 시아노알칸을 화합물은 보호된 시아노알칸온들을 환원시켜 제조한다. 이 환원조작의 환원제로서 수소화붕소나트륨을 사용하면 목적물이 양호한 수율로 얻어질 뿐만 아니라, 페놀의 히드록시기상에 보호기가 그대로 존재하여, 히드록시기를 갖는 용매(메탄올, 에탄올, 물)를 용매로 사용할 수 있을 정도로 아주 느리게 이들 용매와 반응하기 때문에, 환원제로서는 수소화붕소나트륨이 바람직하다. 일반적으로, 온도는 약 -40℃ 내지 -30℃로 사용하나, 환원의 선택도를 향상시키기 위해서는 -70℃ 미만의 보다 낮은 온도로 사용할 수 있다. 전술한 범위의 온도보다 고온을 사용하면 수소화붕소나트륨이 히드록시기를 갖는 용매와 반응하기 때문에 바람직하지가 못하다. 상기 환원 조작에 보다 고온이 (요구될 경우에는 용매로서 이소프로필 알코올이나 또는 디에틸렌글리콜의 디메틸에테르를 사용한다. 또, 경우에 따라서는, 수소화붕소트리-이급부틸칼륨을 환원제로 사용하면, 트란스-1,3-페닐시클로알칸올의 입체 선택적 형성을 용이하게 하여 주기 때문에 바람직하다. 이 환원 조작은 케톤 화합물과 환원제를 등몰량으로 사용하여 약 -50℃ 미만의 온도하에 무수 테트라히드로푸란 중에서 수행한다.
또, 수소화붕소리튬, 수소화디이소부틸알루미늄 또는 수소화알루미늄리튬과 같은 환원제들도 사용할 수가 있는데, 이들 환원제는 무수 상태하에서 사용해야 하며, 또 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 또는 디에틸렌글리코올의 디메틸에테르를 사용할 수 있다.
물론, OR1이 히드록시인 일반식(I)의 시클로알칸올은 탄소 위에 담지시킨 팔라듐위에서 미보호 시클로알칸온을 접촉(촉매)환원시키거나, 또는 미보호 시클로알칸온 [일반식(II)에 있어서, OR1=OH]을 전술한 환원제를 사용하여 화학적으로 환원시켜 직접 얻을 수 있다.
실질적으로, 전술한 바와 같이 벤질기로 보호된 시클로알칸온(OR1=벤질옥시)의 환원을 경유하여 일반식(I)의 시클로알칸온(OR1=OH)을 제조하는 것이 바람직하다. 그 까닭은 주생성물인 시스-히드록시 에피머의 환원 및 형성이 입체 화학적으로 조절되고, 그에 따라 그 에피머 알코올을 용이하게 분리 및 정제할 수가 있기 때문이다.
R'2가 알케닐인 화합물은 0°내지 50℃에서 테트라히드로푸란 또는 디에틸렌글리콜 디메틸에테르(디글라임) 중의 보란(borane)을 사용하여 수소화붕소 첨가반응-산화반응을 경유하여 대응하는 히드록시알킬 유도체로 전환된다. 중간체인 보란 생성물은 단리시키지 않고 직접 알칼리성 과산화수소로 산화시키면 알코올로 된다. 이때 생성되는 알코올은 이중결합에 대한 물의 원소들의 반마르코프니코프(anti-Markovnikov)부가에 해당한다.
나아가, 히드록시알칼 유도체들은 또한 물 중의 초산제이수은을 사용하는 옥시수은 첨가반응-수은 이탈반응에 이어서 중간체인 히드록시 수은 유도체의 환원반응(수소화붕소나트륨)에 의하여 제조될 수도 있다. 이 반응은 초산제이수은/테트라히드로푸란의 수용성 매질 내에서 주변 온도하에 진행된다. 그 중간체는 분리시키지 않고 원래 환원되어 알코올이 된다. 부가 반응은 수소화붕소 첨가반응-산화반응의 부가반응과 정반대 반응, 즉 마르코프니코프 부가반응이며, 물의 원소들은 수소화붕소 첨가반응에 정반대로 이중 결합에 부가되어 이급 알코올을 생성시킨다.
이들 알코올은 피리디늄 클로로크로메이트와 같은 적당한 산화제와의 산화에 의하여 대응하는 알데히드와 케톤(옥시졸릴 화합물)을 제조하는 데 중간체 구실을 한다. 이에 이어 그 결과 생성된 옥소 화합물은 상기 옥소 기능성을 가진 R2또는 R3알킬기의 사슬 길이를 증대시키는 데와 또한 그 알킬기에 가지를 붙이는데 중간체 역할을 한다. 적당한 일리드(ylide)를 사용하는 비티히(Wittig) 반응은 이러한 목적에 적절하게 기여한다. 예컨대, 옥소알킬의 트리페닐포스포늄 메틸리드와의 반응은 옥소기를 메틸렌기(=CH2)로 전환시킨다. 수소화붕소 첨가반응은 그 자체가 유용한 중간체인 일급 또는 이급 알코올을 생성시킨다.
R2또는 R3이 옥소 치환 알킬기인 일반식(I)과 (II)의 화합물은 R'2또는 R3이 R2또는 R3보다 하나 더 많은 탄소 원자를 가진 알케닐기인 대응하는 화합물을 산화시킴으로써 편리하게 제조할 수 있다. 실온에서 메타과요오드산나트륨과 수용성 테트라히드로푸란 또는 디옥산 중의 사산화오스뮴의 촉매량은 알데히드 단계 이후의 산화 반응을 최소한도로 줄이는 경향이 있으므로 산화제로서 유용하다. 그러나, 예를 들면 메타과요오드산나트륨/과망간산칼륨에 비해서 비교적 약한 산화제임에도 불구하고, 대응하는 산 및 대응하는 히드록시 케톤으로의 산화가 일어난다.
또한, 이들 화합물은 전술한 방법에 따라서 적당한 4-(아세틸 또는 케탈 치환 알킬)-2-시클로알켄-1-온의 적당한 2-브로모-5-(Z-W-치환)페놀과의 그리니아르 반응에 의해서 제조할 수 있다. 이어서 아세탈 또는 케탈기는 산, 예를 들면 HCl과 같은 무기산 처리에 의하여 옥소기로 전환된다.
Z-W가 -O-(alk2)m-W인 일반식(I)과 (II)의 화합물을 제조하는 바람직한 방법은 아래에서 설명하는 방법에 따라서, 반응 불활성 용매 내에서 적당한 3-(2,4-디히드록시페닐)-4-(R'2-치환)-2-시클로-알칸-1-온을 선택적으로 알킬화 반응시키는 것이다. 이어서, 3-(2,4-디벤질옥시-페닐)-4-(R'2-치환)-시클로알카논은, R'2-기에 어떠한 전환 반응도 일어나지 않는 경우, 활성탄 위에 담지시킨 팔라듐 위로 수소를 통과시켜 벤질을 이탈시켜 대응하는 3-(2,4-디히드록시-4-(R'2-치환)시클로알칸을 얻은 다음 케탈로 전환시킨다.
케탈의 생성 반응은 부산물로 생긴 물을 제거하는 조건하에 황산, p-톨루엔술폰산, 염산 등과 같은 산의 존재하에 알코올, 특히 탄소 원자 수 1-4개인 알코올로 상기 3-(2,4-디히드록시페닐)시클로알칸온을 반응시키는 것과 같은 케탈화 반응에 관하여 잘 알려진 방법에 따라서 수행된다. 바람직한 방법은 오르토포름산 에스테르의 알코올 모핵에 대응하는 알코올 용액 상태의 상기 3-(2,4-디히드록시페닐)시클로알칸온의 오르토포름산 에스테르와의 반응으로 이루어진다. 트리메틸 오르토포르메이트와 메탄올은 촉매로 진한 황산, 무수 염화수소 또는 염화암모늄과 함께 좋은 반응 물질이 된다.
이와 같이하여 생성시킨 케탈은 산수용체, 예를 들면 탄산나투륨 또는 탄산칼륨의 존재하에 W와 Z가 위에서 정의한 바와 같고, X"는 염소, 브롬, 메실옥시(CH3-SO2-O)와 토실옥시(p-CH3-C6H4-SO2-O)로 구성되는 군에서 선택되는 W-Z-X"와 같은 적당한 알킬화제와의 반응에 의하여 알킬화된다. 이 알킬화된 케탈은 그 다음에 공지된 방법에 의해서 수용성산으로 처리하여 케탈이 제거된다.
이와 같이하여 생성시킨 3-[2-히드록시-4-O-(alk2)-W-치환)페닐]-4-(R'2-치환)시클로알칸온은 전술한 방법에 의해서 대응하는 시클로알칸올로 전환된다.
선구체인 R'2기를 R2기로, 예컨대 알케닐기를 히드록시알킬기로, -CH(OCH3)2를 -CHO로 전환시켜야할 때에는 목적하는 전환 반응은 보호기, 예컨대 벤질기를 제거하기 전에 수행한다. 예를 들면, R'2가 알케닐기일 때, 그 기는 3-(2,4-디벤질옥시페닐)-4-(2-프로필)시클로알칸온으로부터의 직접 전환 또는 먼저 케톤을 케탈로 전환시킨 다음 프로페닐기의 수화에 이온케탈이탈반응에 의해, 전술한 수소화붕소 첨가 반응-산화 방법을 경유하여 수화된다.
R가 옥소 치환 알킬기인 일반식(I)과 (II)의 화합물들은 비티히 반응을 경유하여 사슬의 길이가 길어진 옥소 치환 알킬 유도체를 제조하는 데 중간체로 작용된다. 대표적인 방법은, 예를 들어 10℃ 내지 약 80℃에서 적당한 브롬화 2-(1,3-디옥소탄-2-일)알킬트리페닐포스포늄을 디메틸술폭시드중의 나트륨딤실레이트와 반응시켜서 원래 대응하는 일리드 화합물을 생성시키는 것이다. 이와 같이하여 얻은 일리드 화합물에는 약 10℃ 내지 약 80℃의 온도에서 디메틸술폭사이드와 같은 용매 내에서 3-(2-벤질옥시-4(Z-W-치환)페닐-4-(2-옥소에틸)-시클로알칸온에틸렌 케탈과 같은 적당한 반응물질을 첨가시킨다. 생성물인 3-(2-벤질옥시-4-(Z-W치환)페닐)-4-(ω-옥소알크-2-에닐)시클로알칸은 비스 에틸렌케탈은 실리카 겔 상에서의 추출 및 컬럼 크로마토그라피와 같은 공지의 방법에 의해서 회수된다. 이 비티히 반응에서 시클로알칸은 모핵의 옥소기는 케탈로 전환시켜서 보호한다. 필요하다면, 그 생성물은 산가수 분해시켜서 옥소기를 생성시킨다.
그러나, 그 생성물을 더이상 반응시키지 않을 때에는, 그 생성물에 비스에틸렌 케탈 보호기들을 남겨두는 것이 유리하다. 새로운 금속 촉매; 즉 Pd/C 상에서 접촉 (촉매) 수소 첨가법을 사용하여 생성시킨 화합물의 보호된 ω-옥소알케닐기(R2)의 환원반응은 대응하는 보호된 ω-옥소알킬 화합물을 생성시킨다. 전술한 바와 같이 수용성산(염산)을 사용하여 환원시킨 생성물을 처리하면, R2가 ω-옥소알킬기인 일반식(II)의 ω-옥소알칼 유도체가 생성된다. 수소화붕소나트륨 환원은 R2가 ω-히드록시알킬기이고, R가 히드록시기인 일반식(I)의 화합물을 생성시킨다. ω-히드록시알킬기는 알코올을 알칼리 금속 알콕시드로 전환시킨 다음, 알킬 할로겐화물 또는 알킬 황산염으로 상기 알콕시드를 알킬화시키는 윌리암손 합성법(Williamson Synthesis)에 의하여 에테르기로 전환될 수 있다.
R2중의 이급 알코올의 생성 반응은 알킬렌 케탈로써 보호되는 1-옥소기와 R2가 옥소 알킬기인 일반식(II)의 적당한 화합물에 대한 그리니아르 반응에 의해서 용이하게 성취된다.
R2가 카르보 알콕시 치환 알킬기인 화합물들은 R2가 옥소 치환 알킬기, 즉 알데히드 또는 케톤기와 트리메틸 또는 트리에틸 포스포노 아세테이트와 같은 트리알킬 포스포노 아세테이트인 일반식(II)의 보호된 적절한 화합물을 사용하여 비티히 반응을 통하여 제조된다. 이 반응은 트리알킬 포스포아세테이트 2몰에 알데히드 반응 물질 약 1몰을 사용하여 상올에서 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 반응 불활성 용매 내에서 수행된다. 수소화나트륨과 같은 양자 수용체는 과량의 트링라킬 포스포노아세테이트에 대하여 약 10몰%를 사용된다. 이와 같이 하여 얻은 알파, 베타-불포화 카르복실산 에스테르는 예를들면 Pd/C 상에서의 접촉(촉매) 수소 첨가 반응에 의하여 환원시켜서 목적하는 카르보알콕시알킬 유도체를 생성시킨다.
별법으로서, 상기 화합물들은 트리알킬 포스포노미세테이트 대신 카르보알콕시메틸렌 트리페닐포스포란을 사용함으로써 제조된다. 이 경우에, 그 반응은 약 27℃ 내지 80℃의 온도에서 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 염화메틸렌과 같은 반응 불활성 용매 내에서 진행된다. 양자 수용체, 예를 들면 n-부틸리튬 또는 페닐리튬이 일반적으로 사용된다. 이와 같이 하여 얻은 알파, 베타-불포화 카르복실 에스테르는 R2가 카르보 알콕시알킬인 일반식(I)의 화합물을 생성시키기 전에 환원된다. 환류 온도에서 묽은(예, 5N) 수산화나트륨을 사용하여 가수 분해, 바람직하게는 검화시킨 다음 산성화시키면, 대응하는 카르복시알킬 화합물이 생성된다.
R2가 카르브아모일알킬 또는 치환 카르브아모일알킬인 화합물들은 환류 온도에서 염화메틸렌과 같은 반응 불활성 용매 내에서 적절한 카르브아모일 메틸렌 트리페닐 포스포란을 사용하여 유사한 방법으로 제조되어 알파, 베타 불포화 카르복실산 아미드를 생성시키는데, 이것은 이어서 대응하는 카르바모일알킬 유도체로 환원(H2,Pd/C)된다. 일반식(I)의 적절한 옥소 알킬 유도체를 선택함으로써, 사슬 길이가 여러 가지인 카르브알콕시 알킬 및 카르브아모일알킬 유도체가 생성된다.
별법으로서, 상기 카르브아모일알킬 유도체들은 반응 불환성 용매 내에서 대응하는 카르브알콕시알킬 유도체를 적절한 아민, NHR7R8으로 암모니아 분해시킴으로써 제조된다. 반응 온도는 에스테르와 아민 반응물질에 따라 차이가 있으나, 실온에서 용매의 환류 온도까지의 범위이다. 어떤 경우에는, 밀폐된 관과 높은 온도(예, 환류 온도)를 사용하는 것이 유리하다. 그러나, 주어진 반응에 만족스러운 조건은 간단한 시험에 의해서 쉽게 결정할 수 있다. 이 반응에서 대표적인 용매는 물, C1-4알코올류와 과잉량의 선택된 아민 등이다.
그밖에, 카르브아모일알킬 유도체들은 염화티오닐, 오염화인 또는 삼염화인과의 반응에 의하여 상기 유도체들의 산염화물로의 전환 반응을 경유하여 대응하는 카르복시 알킬 유도체들로 부터 제조된다. 부산물이 기상이고 쉽게 제거되므로, 염화티오닐과 반응시키는 것이 좋다. 일반적으로, 과잉량의 염화티오닐은 용매로서 뿐만 아니라, 반응 물질로서도 작용하며, 그 반응은 20
Figure kpo00004
-100℃의 온도에서 진행된다. 적당한 용매, 예컨대 물 중에서의 적절한 아민(NHR7R8)의 아실화 반응은 스코턴-바우만(Schotten-Baumann) 방법에 의해서 진행시키거나, 삼급 아민(트리에틸아민, N-메틸아날린)의 존재하에, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디옥산, 염화메틸렌 등과 같은 비수용성 반응계 내에서 진행된다. 어느 경우에도, 약 0℃ 내지 50℃의 온도가 적용된다.
Y가 -CH(R3)CH2-인 일반식(I)과 (II)의 화합물들은 적절한 5-[2-벤질옥시-4(Z-W치환)페닐]-2-시클로알켄-1-온으로부터 전술한 그리니아르 반응을 경유하여 제조되는데, 이 제조 방법은 1979년 3월 12일에 공고된 벨기에왕국 특허 제870,404호에 설명되어 있다. 수용성 시안화나트륨 또는 시안화칼륨과의 반응에 의한 상기 2-시클로 알켄-1-온 화합물에 대한 HCN 원소의 친핵성 부가 반응은 유용한 중간체인 대응하는 트란스-3-[2-벤질옥시-4-(Z-W치환)페닐]-5-시아노시클로알칸온을 생성시킨다.
수소화붕소나트륨에 의한 시클로알칸온 모핵의 옥소기의 환원은 대응하는 트란스-시스히드록시 화합물을 생성시킨다. 이것은 칼륨 t-부톡시드의 존재하에 t-부타놀 용액 내에서 환류시킴으로써 대응하는 트란스-트란스 화합물로 전환된다.
입체 이성체인 시스-3-[2-벤질옥시-4-(Z-W 치환)페닐]-시스-5-시아노시클로알칸온은 예를 들면 존스 시약을 사용하여 트란스-트란스 입체 이성체를 산화시킨 다음, 생성된 시스-3-[2-벤질옥시-4-(Z-W 치환)]페닐]-5-시아노시클로알칸온을 수소화붕소나트륨 환원에 의하여 제조한다.
전술한 각 5-시아노 시클로알칸올 유도체는 역시 유용한 중간체이다. 시아노기는 수소화알루미늄 디이소부틸 알루미늄(DIBAL-H)을 사용한 환원에 의하여 대응하는 포르밀 유도체로 쉽게 전환된다. 이 방법은, 톨루엔 내에서 예를 들면 0℃ 내지 -65℃와 같은 저온에서 시아노 유도체를 2 당량의 DIBAL-H와 반응시킨 다음, 묽은 산, 예컨대 황산과 같은 무기산과 반응시키는 것이다. 포르밀 유도체는 에테르 및 용매 증발과 같은 표준 방법에 의해서 회수된다. 포르밀 유도체의 환원, 예컨대 수소화붕소나트륨 환원은 대응하는 히드록시메틸유도체의 생성을 초래한다. 상기 반응에 있어서, 3-[(2-히드록시-4-(Z-W 치환)페닐]-5-시아노시클로알칸올의 벤질 에테르 유도체를 반응 물질로 사용하는 것은 페놀성 히드록시에서의 반응을 회피하기 위한 것이다. 보호 벤질기는 전술한 방법에 의해서 제거시킨다.
5-히드록시메틸 및 5-포르밀 유도체들은 R2의 히드록시 알킬과 옥소알킬기의 전환과 관련하여 앞에서 설명한 반응들에 의하여 기타의 R기에 대한 중간체로 작용한다.
R가 수소인 일반식(I)의 화합물들은 먼저 옥소기를 히드라존(또는 세미카르바존)으로 전환시킨 다음, 그 히드라존(또는 세미카르바존)을 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리로 분해시켜서 대응하는 탄화수소 유도체를 생성시킴으로써 일반식(II)의 대응하는 화합물로부터 제조된다. 이 방법은 100℃에서 에틸렌글리콜 또는 트리에틸렌글리콜과 같은 반응 불활성 용매 내에서 적절한 시클로알칸온 화합물과 히드라진 수화물의 혼합물을 가열시킴으로써 용이하게 진행된다. 이어서, 고체 수산화나트륨(또는 수산화칼륨)을 첨갛여 얻은 혼합물을 높은 온도, 예컨대 150
Figure kpo00005
-200℃의 온도로 가열한다. 이어서, 냉각시키고 산성화시켜 공지의 방법, 예컨대 물로 추출함으로써 회수된다.
R2또는 R3이 아미노 치환 알킬기인 본 발명의 화합물들은 R2또는 R3이 옥소 치환 알킬기인 대응하는 화합물로부터 제조된다. 그 하나의 방법은 일반식(I) 또는 (II)의 적절한 옥소 화합물을 대응하는 옥심 또는 옥심 유도체, 예를 들면 알킬에테르 또는 아세틸 유도체로 전환시킨 다음, 옥심 또는 그의 유도체를 목적하는 아민으로 환원시키는 공정으로 이루어진다. 물론, 일반식(II)의 화합물을 반응 물질로 사용할 때에는, 1-옥소기는 그 부위에서의 아미노기의 도입을 필요로 하는 것이 아니라면, 그 부위에서의 반응을 회피하기 위하여 보호되어야만 된다. 케탈기가 바람직한 보호기인데, 그 까닭은 그 화합물들의 제조가 용이하고 그 기를 제거하여 옥소기를 얻는 것이 비교적 쉽기 때문이다.
R2또는 R3이 옥소 치환 알킬기인 일반식(I)과 (II)의 화합물의 옥심류들은 실온에서 메타놀-물의 혼합 용액 내에서 이들 화합물을 히드록실아민 염산염과 반응시킴으로써 제조된다. 실질적으로, 과잉량의 히드록실아민을 3배까지 과량 사용하는 것이 좋다. 이러한 조건하에서 목적하는 옥심 유도체의 제조 반응은 1-2시간 내에 완성된다. 그 생성물은 그 반응 혼합물을 물에 첨가시킨 다음 pH9.5로 염기성으로 해주고 초산에틸과 같은 물에 비혼화성 용매로 추출함으로써 분리된다.
그리하여, 그 옥심 또는 옥심 유도체는, 예를 들면 C1-C4알칸올과 같은 반응 불활성 용매 중에서 실온 및 초기 수소압 약 2-3기압하에서 라니 니켈, 활성탄 위에 담지시킨 팔라듐 또는 산화백금을 사용하거나, 또는 테트라히드로푸란과 같은 반응 불활성 용매 중에서 환류 반응-전환 용매 내에서 온도하에 수소화리튬알루미늄을 사용하여 촉매 환원시킨다.
또 다른 하나의 방법은 칼륨 프탈이미드를 R2또는 R3이 할로(Br, I)알킬기인 일반식(I) 또는 (II)의 화합물과 반응시키고, 그 결과 생성된 프탈이미드 유도체를 수산화나트륨이나 수산화칼륨 또는 히드라진과 같은 염기로 가수 분해시키는 가브리엘 합성법(Grbriel Synthesis)으로 이루어진다.
일반식(I)과 (II)의 할로알킬 화합물들은 적당한 인의 할로겐화물 또는 수소 할로겐화물에 대응하는 히드록시 화합물을 반응시킴으로써 제조된다.
상기 아미노 화합물들을 제조하는 데 바람직한 방법은, R2또는 R3이 옥소 치환 알킬기인 일반식(I) 또는 (II)의 화합물을 저급 알칸오산의 암모늄염과 함께 농축시키고, 이어서 원래 생성된 이민을 환원시키는 공정으로 이루어진다. 저급 알칸오산 암모늄염 외에 무기산의 암모늄염류 역시 이 공정에 사용할 수 있다.
실제로, 메탄올과 같은 저급 알칸올에 용해시킨 적절한 옥소 알킬 화합물의 용액은 초산과 같은 알칸오산의 암모늄염으로 처리되고, 냉각시킨 그 반응 혼합물은 환원제인 수소화시아노붕소나트륨으로 처리된다. 이 반응은 실온에서 수시간 동안 진행시키고, 이어서 가수분해하여, 그 생성물을 분리시킨다.
케톤과 암모늄 알칸오에이트의 화학량론적인 비율이 요구되지만, 이민의 신속한 생성을 보장하기 위해서는 10배까지의 과잉량의 암모늄 알카노에이트를 사용하는 것이 유익히다. 또한 최종 생성물의 수율을 극대화시키기 위해서는 케톤 반응 물질 1몰당 수소화붕소나트륨 2몰을 사용하는 것이 유리하다. 반응은 2-3시간 내에 완료된다.
물론, 이민의 환원은 활성탄 위에 탐지시킨 팔라듐과 같은 기타 환원제를 사용하여 수행한다. 실제로, 메탄올 또는 이소프로판올과 같은 저급 알카놀에 용해시킨 적절한 케톤의 용액은 초산암모늄과 같은 암모늄 알카노에트는 활성탄 위에 담지시킨 10% 팔라듐으로 처리된다. 이와 같이 하여 얻은 현탁물질은 이론량의 수소가 흡착될 때까지 약 25
Figure kpo00006
-50℃의 온도에서 수소 분위하에 교반시킨다. 알맞는 기간 내에 완전한 반응을 완료하기 위하여, 암모늄 알칸오에이트를 10배 과잉량으로 사용하는 것이 바람직하다. 촉매의 사용량은 출발 케톤의 중량에 준하여 10% 내지 50%의 범위로 달라진다. 수소의 초기 압력에는 제한이 없으며, 반응 시간을 단축시키는 데에는 1-5기압이 바람직하다.
이상에서 언급한 각종 변수들의 채용에 의하여, 반응 시간은 2-6시간 사이에서 변화한다. 환원성 아민화 반응이 완성되면, 소모된 촉매를 여과하고 여과액을 농축하여 건고시킨다.
전술한 방법들에 의해서 생성된 아미노 화합물들은 비염기성 부산물과 반응 물질로부터 간편한 분리를 가능하게 하는 그들의 염기성의 이점을 취하여 분리시킨다. 일반적으로, 그 생성물의 수용액을 pH 범위를 점차 증가시켜 가면서 추출시킴으로써, 비염기성 물질들은 낮은 pH에서 제거되고, 그 생성물은 약 pH 9에서 제거된다. 추출 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 디에틸에테르는 염수 및 물로 역세척되고 건조 및 증발되어 그 생성물을 생성시킨다.
또 다른 바람직한 방법은 R2또는 R3이 ω-히드록시 치환 알킬기인 일반식(I) 또는 (II)의 적당한 화합물을 등몰량의 프탈이미드, 트리페닐포스핀 및 에틸아조디 카르복시레이트와 반응시키는 공정으로 이루어진다.
R가 아미노기인 일반식(I)의 본 발명의 화합물들은 유사한 방법으로 일반식(I)또는 (II)의 화합물로부터 제조된다. 만약, R2또는 R3중의 어느 하나가 옥소-치환 알킬기이고 시클로알킬모핵의 제1위치에 아미노기를 도입시킬 필요가 있으면, 상기 옥소기는 케탈 형성에 의하여 보호시켜야 한다. 아미노기를 시클로 알킬 모핵의 제1위치 및 R2(또는 R3)에 동시에 도입시켜야 할 때에는, 전술한 방법들이 사용되지만, 물론 옥소 함유 반응 물질 1몰당 반응 물질의 몰비는 배로 된다.
일반식(I)과 (II)의 화합물들 중에 모노알킬- 및 디알킬-아미노 치환 알킬 유도체(R2,R3)는 분자상 수소와 촉매(Pd/또는 라니 니켈) 또는 금속-산의 조성으로부터 생긴 발생기 수소와 같은 환원제의 존재하에 대응하는 아미노알킬 유도체를 적당한 알데히드 또는 케톤으로 환원 알킬화시킴으로써 제조된다. 모노메틸- 또는 디메틸아미노 유도체를 목적으로 할 때에는, 포름산 또는 그의 유도체, 예컨대 포름산암모늄이 환원제로 이용된다.
R가 OH, R2가 …(CH2)3OH, -Z-W가 -C(CH3)2(CH2)5CH3, R1이 벤질기(C7H7)인 일반식(I)의 화합물은 물을 공비 제거시키면서 벤진 내에서 d-만델산과 p-톨루엔술폰산과 반응시킴으로써, 국부 대장체(diasteromer) A와 B로 분할될 수 있다는 것을 알게 되었다. 국부 대장체 A와 B의 비스-1-만델산에스테로의 가수 분해(예컨데, 메타놀-물중의 K2CO3)는 대장체(enantiomer) A와 B를 생성시킨다.
이와 유사한 방법으로, 물을 공비제거시키면서 벤젠 중에서 대장체 B를 ℓ-만델산 및 p-톨루엔술폰산과 반응시키면, 비스-ℓ-만델산 유도체의 국부 대장체 A가 생성된다. 앞에서 설명한 바와 같이 가수 분해시키면, 대장체 B가 생성된다. 보호 벤질기를 제거시키면, 대응하는 대장체 알코올이 생성된다.
이와 유사하게, 전술한 화합물(R2=…(CH2)3-O-C7H7)의 벤질에테르는 그의 국부 대장체 및 대장체로 분할된다. 본 발명에 있어서, 일반식(I)의 기타 화합물들 역시 같은 방법으로 분할된다.
R2와 R3이 -SR6, -S(O)R6또는 -S(O)R2R6로 치환된 일반식(I)과(II)의 화합물들은 CNS제와 진토제로서 역시 유효하며, 본 발명에서 기재한 일반식(I)과 (II)의 화합물에서와 같은 방법으로 사용된다. 알킬 치환체가 -SR6인 상기 화합물들은 할로겐화 반응(SOCl2) 및 이 때 생성된 염화물의 염기 존재하에서의 HSR6와의 반응을 경유하여 대응하는 알코올로부터 제조된다. -SR6-치환 알킬기를 과산화수소 또는 과산, 예컨대 m-클로로-페로벤조산의 1 또는 2당량으로 산화시키면, 대응하는 술폭시드와 술폰이 생긴다.
R1이 히드록시이고, R,R2또는 R3중 어떤 것이 히드록시, 아미노, 또는 히도록시알킬 또는 아미노알킬인 일반식(I)과 (II)의 아실 유도체는 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 축합제의 존재하에 적절히 알칸온산을 사용하여 아실화시키거나 피리딘과 같은 염개의 존재하에 적절한 알칸오산 염화몰 또는 무수물과 반응시켜 제조한다. 히드록시 자체이거나 히드록시기가 포함되어 있는 아실화 가능한 R,R1,R2및 R3기의 반응성의 순서는 일급 알코올성 OH, 페놀성 OH, 이급 알코올성 OH의 순이다.
R가 히드록시, OR1이 히드록시, 또는 R2이 아실화 가능한 기를 포함하지 않는 일반식(I)과 (II)의 화합물의 에스테르는 전술한 방법에 의한 아실화에 의하여 제조된다. R기만이 아실화되는 화합물들은 대응하는 디아실 유도체의 온화한 가수 분해에 의하여 얻는데, 페놀 아실기를 가수 분해시키는 것이 더 쉬운 잇점이 있다.
본 발명 화합물들의 진통 특성은 유해 수용 자극법을 이용한 시험법에 의하여 측정한다. R3이 벤질기인 일반식(I)과 (II)의 화합물들은 본 발명에 설명된 목적을 위한 약리학적 활성이 없으나 R1이 수소인 호합물들을 제조하기 위한 중간체로서 유용하다는 사실이 주목된다.
열에 의한 유해 수용 자극을 이용한 시험법
a) 생쥐 열판 진동 시험
사용된 방법은 울페(Woolfe) 및 맥도날드(MacDonald)의 논문[J.Pharmacal. Exp. Ther. 80, 300-307(1944)]에 기재된 방법을 수정한 것이다. 두께가
Figure kpo00007
인치(약 0.3175cm)인 알루미늄판 위에 놓인 생쥐의 발에 조절된 열 자극을 가하였다. 그 알루미늄판 아래에 250 와트의 반사경 적외선 가열 램프를 놓은다음 알루미늄판 표면 위의 더미스터(thermist)와 연결되어 있는 열조절기는 열 램프를 57℃의 일정 온도로 유지하도록 프로그램된다. 생쥐를 각각 열 판 위에 위치시킨 직경
Figure kpo00008
인치 (약 7.27cm)인 실린더 내에 넣어 그 생쥐의 발이 판에 닿을때 시간을 재기 시작하였다. 생쥐를 공시 화합물로 처리한 0.5시간 및 2시간 후, 또는 충격 거동을 일으키지 않을 때부터 10초 경과시까지 한 쪽 또는 양쪽 뒷발에 있어서의 맨 처음의 충격 거동과 관련하여 그 생쥐의 관찰을 행하였다. 모르핀의 값은 MPE50=4-5.6mg/kg(s.c)이었다.
b) 생쥐 꼬리 충격 진동 시험
꼬리에 가해진 조절된 고강도 열을 사용하는 생쥐에 있어서의 꼬리 충격 시험은 다모트(D'Amour) 및 스미스(Smith)의 논문 [J. Pharmacol. Exp. Ther., 72, 74-479 (1941)]에 기재된 방법을 수정한 것이다. 생쥐를 각각 꼭끼워 맞춘 금속제 실린더 내에 넣고 실린더 한쪽 단부에 꼬리가 돌출되게 하였다. 이 실린더는 생쥐 꼬리가 밀폐된 열 램프 위로 납작하게 놓여지도록 배치시켰다. 이 시험의 개시점에서 램프위로 알루미늄판을 열어 젖히고, 광선이 슬릿을 통과하여 꼬리의 끝에 집중되도록 하였다. 이와 동시에 타이머를 가동시켰다. 꼬리의 급작 충격의 잠복 시간을 조사하였다. 미처리 생쥐들은 램프에 노출시킨 3 내지 4초 후에 일반적으로 반발하였으며, 보호 종말점은 10초이었다. 각각의 생쥐를 모르핀과 공시 화합물로 처리한 0.5시간 및 2시간 후에 시험을 행한 결과, 모르핀의 MPE50은 3.2 내지 5.6mg/kg(s.c)었다.
c) 꼬리 액침 방법
이 방법은 벤바세트(Benbasset)와 그의 공동 연구자의 논문[Arch. int. Pharmacodyn., 122,434(1959)]에서 개발된 수용 방법의 변형법이다. 찰스 리버(Charles River) CD-1종의 알비노 생쥐(albino mice)의 수컷들의 체중을 달고 확인 표시를 해두었다. 5마리를 1군으로 하는 약제 처리군과 그의 대조군을 사용한다. 일반적인 선별을 위해서, 새로운 공시 물질을 처음에는 56mg/kg의 양으로 복강내, 또는 10ml/kg의 양으로 피하 투여하였다. 약 처리를 행하여 처리후 0.5시간 및 2시간 후에 이들 생쥐를 각각 실린더 내에 넣은 다음, 각 실린더에 구멍을 내어 충분히 통풍시킨 후 둥근 나이론제 마개로 막고 생쥐의 꼬리를 돌출되게 하였다. 실린더를 직립으로 세우고 일정 온도(56℃)의 수욕조 내에 꼬리를 완전히 액침시켰다. 각각의 시험 종말점에서 운동성 반응으로 꼬리에 심한 반사 작용 또는 경련이 일어났다. 어느 경우에는 약제 투여후 종말점이 덜 격렬하였다. 심한 조직 손상을 방지하기 위하여, 시험을 종료시키고 10초이내에 수욕조로부터 꼬리를 꺼내었다. 거의 0.5초 단시간 내에 반사 잠복 시간을 초단위로 기록하였다. 기초제 조절(vehicle control)과 기지의 역가 기준은 후보자 선별과 동시에 시험한다. 2시간 시험시까지 공시 물질의 활성이 기준치에 도달되지 못했을 경우에는, 반사 잠복 시간을 4시간 및 6시간마다 측정한다. 시험 마지막 날까지도 아직 활성이 관찰되는 경우에는 최종 측정을 24시간만에 행한다.
화학적 유해 수용 자극을 이용한 시험법
페닐벤조퀴논 자극제로 유발시킨 생쥐의 경풍(驚風) 억제시험
카워드 팜스(Carworth Farms) CF-1종의 5마리의 생쥐 시험군에 식염수, 모르핀, 코데인 또는 공시화합물을 피하 또는 경구 투여하여 예비 처리한다. 피하 처리한 20분 후 또는 경구 투여한 50분 후에 각군의 복부에 연축을 일으키는 것으로 알려져 있는 페닐벤조퀴논 자극제를 복강 내 주사한다. 이 자극제를 투여한 5분 후부터 5분 동안 몸부림의 거동 여부에 대한 관찰을 행하고 경풍을 억제시키기 위하여 약제로 처리한 경우의 MPE50값을 조사한다.
압력에 의한 유해 수용 자극을 이용한 시험법
하프너(Haffner)의 꼬리 압박법에 대한 효과
생쥐 꼬리를 압박하여 생기는 공격 반사에 대한 공시화합물의 효능을 조사하는 데에 하프너(Haffner)의 논문[Experimentelle Prufung Schmerzstillender Deutch Med Wschr., 55, 731-732(1929)]에 기재된 방법의 변형법을 이용한다. 이 시험에서는 찰스 리번[(Charles River(Sprague-Dawley)] CD종의 알비노(albino) 쥐의 수컷들(50-60g)을 사용한다. 약제 처리 전과 약제 처리 0.5시간, 1시간 및 3시간 후에 다시 이들 쥐의 꼬리의 밑등에 존스 홉킨스(Johns Hopkins) 2.5인치(3.27cm) "불독(bulldog)"클램프를 적어 놓는다. 각각의 시험 종말점에 자극에 대한 압박 공격을 해제하고 발작에대한 잠복시간을 초단위로 나타내었다. 발작이 일어나지 않은 경우에는 30초 내에 클램프를 해제하여 반사 잠복 시간을 30초로 기록하였다. 모르핀 활성은 17.8mg/kg이다(정맥 투여).
전기적 유효 수용 자극을 이용한 시험법
위축-점프 시험
최저의 통증값을 측정하기 위하여 테넨(Tenen)의 논문[Psychophamacologia, 12, 278-285(1968)]에 기재된 위축 점프법(flinch-jump procedure)의 변형을 이용한다. 이 시험에서는 찰스 리버 CD 종의 알비노 쥐의 수컷들(175-200g)을 사용한다. 약물 투여 전에 각 쥐의 발을 20% 글리세롤-식염수 용액에 침지시킨 다음, 쥐들을 상자내에 넣고 1초 간격으로 계속하여 쥐의 발에 전기 충격을 가하면, 30초 간격으로 전류 강도가 증가되어 나타난다. 이들 전류 강도는 0.26, 0.30, 0.52, 0.78, 1.05, 1.31, 1.58, 1.86, 2.13, 2.42, 2.72 및 3.04mA이었다. 각 쥐들의 거동에 대해서는 전기 충격의 개시와 동시에 위축(a), 쥐들의 울음 소리(b) 및 점프 동작(c)로 평가한다. 약품 투여 전과 약품 투여 0.5시간, 2시간, 4시간 및 24시간 후에 전기 충격의 강도를 증가시키면서 각 쥐들에 충격을 가하고, 각 시험의 결과를 최대 가능 효과%(percent maxium possible effect, MPE)로 나타낸다. 각 군의 %MPE를 표준치의 %MPE 및 투여 전 대조치 값과 통계학적으로 비교한다. %MPE는 다음 식으로 산출한다.
Figure kpo00009
본 발명에 따른 화합물을 경구 또는 비경구 투여에 의한 진통제로 사용할 경우에는 조성물 제제가 적합하다. 이들 조성물에는 소정의 투여 방법 및 통상의 제제법에 의해 선정되는 제약 담체를 배합시키는데, 이를 테면 본 발명에 따른 화합물은 전술한 부형제와 동일 또는 동등한 부형제와 혼합하여 캡슐제로 투여할 수 있으며, 향미제와 착색제를 배합시킨 경구용 현탁제, 액제, 유화제, 시럽제 또는 엘릭시르제도 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 치료제를 경구 투여하는 데에는 정제 또는 캡슐제에 본 발명에 따른 화합물을 약 0.01 내지 100mg함량으로 함유시키는 것이 바람직하다.
전술한 방법에 의하여 본 발명의 여러 가지 화합물들에 대한 진통 효과를 측정하였다. 그 화합물들은 다음과 같은 일반식을 갖는다.
Figure kpo00010
[표 Ⅰ]
Figure kpo00011
(a) (-) 대장체
(b) (+) 대장체
(c) 국부 대장체 A
(d) 국부 대장체 B
(d) (-) 대장체
(f) (+) 대장체
Figure kpo00012
[표 II]
Figure kpo00013
일반식(I)과 (II)의 화합물들의 진토 특성은 Proc. soc. Exptl. Biol. 및 Med., 160 437-440 (1979)에 기재된 방법에 따라 마취시키지 않고 속박시키지 않은 고양이들에 대하여 측정한다.
본 발명에 따른 화합물들은 경구 및 비경구 투여에 의하여 유효한 진토 작용을 나타내는데, 조성물 제제로 투여하면 편리하다. 이들 조성물에는 소정의 투여 방법 및 상용되는 제제법에 의해 선정되는 제약 담체가 배합되는데, 이를 테면 본 발명에 따른 화합물을 전분, 유당, 백토 등의 부형제를 배합시킨 정제, 환제, 분제 또는 입제로 투여할 수 있다. 또, 본 발명에 따른 화합물은 전술한 부형제와 동일 또는 동등한 부형제와 혼합하여 캡슐제로 투여할 수 있으며, 향미제와 착색제를 배합시킨 경구용 현탁제, 분산제, 액제, 유화제, 시럽제 및 엘릭시르제로도 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물을 경구 투여하는 데에는 정제 또는 캡슐제가 그 화합물을 약 0.01 내지 100mg 함유하도록 제제하는 것이 대부분의 치료에 적합하다.
약용량은 환자의 나이, 체중, 상태 및 투여 방법에 따라 차이는 있으나, 일반적으로 진통 치료를 위한 성인의 경우에 있어서의 초기 투여량은 1일 0.1 내지 750mg을 1회 또는 분할투여할 수 있다. 그러나, 대부분의 경우에 있어서는, 1일 100mg을 초과시킬 필요는 없다. 경구 투여시에는 1일 약 1.0내지 300mg이 바람직하고, 1일 약 0.1내지 50mg이 보다 바람직하다. 또, 비경구 투여시에는 1일 약 0.1내지 100mg이 바람직하며, 1일 약 0.1내지 20mg이 보다 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물 (약)은 경구 또는 비경구 투여용의 고상 또는 액상으로 제제할 수 있다. 본 발명의 약이 함유된 캡슐제는 그 약 1 중량부와 전분 또는 유당과 같은 부형제 9 중량부를 혼합시킨 다음 1캡슐당 100부의 혼합물이 함유되도록 혼합물을 이중 젤라텐제 캡슐 내에 넣어 제제한다. 정제의 경우는, 그 약과 정제의 제제시에 통상 사용되는 성분들, 이를테면 전분, 결합제 및 윤활제를 1 정제당 그 약을 0.10 내지 100mg이 함유되도록 조합시켜 제제한다.
본 발명의 실시예를 들면 다음과 같다.
[실시예 1]
트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-4-(2-프로페닐)시클로헥산온.
테트라히드로푸란 350ml에 1-브로모-2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)벤젠(BrZ') 73.0g(0.188 몰)이 용해된 용액을 70-80메시의 금속 마그네슘 9.0g(0.375 몰)에 서서히 첨가하였다. 최초 5분 후에 환류를 정확히 유지하도록 첨가 비율을 조절하였다. 이 반응액은 첨가 완료에 뒤이어 25℃로 냉각시키면서 1.5시간 더 교반하였다. 이 반응액은 -20℃로 냉각시키고 요오드화제일구리 1.78g(9.38몰)을 첨가하였다. 그 결과 생성된 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고 테트라히드로푸란 30ml에 4-(2-프로페닐)-2-시클로헥산-1-온(에논) 25.5g(0.188몰)이 용해된 용액을 적가하였다. 반응 온도는 약 18℃로 유지시켰다. 1/3 및 2/3의 에논 반응물의 첨가에 뒤이어 요오드화제일구리 1.78g(9.38 밀리몰)을 소량씩 추가하였다. 이 반응액을 -20℃에서 5분 동안 더 교반한 다음 얼음 냉각시킨 포화 염화암모늄 1000ml를 첨가하였다. 이 급냉 혼합물을 에테르 1000ml로 추출하고, 그 유기 추출액을 포화 염화암모늄 500ml로 2회, 포화 염화나트륨 500ml로 1회 세척한 다음, 황산마그네슘 위에서 건조하고 증발(흡인기)시켜 오일을 얻었다. 이 조오일을 실리카 겔 1kg상에서 컬럼 크로토마그라피하여 20% 에테르-헥산으로 용출시켜 정제함으로써, 오일상의 표제 화합물 58.3g(70%)을 얻었다.
IR(CHCl3) 1712,1645,1613 및 1575cm-1.
MS(m/e) 446(M+),360,354 및 91.
PMR
Figure kpo00014
0.82(m, 말단 메틸), 1.23(s, 젬 디메틸), 4.7-5.1(m, 비닐 H), 5.02(s, 벤질메틴), 5.3-6.1(m, 비닐 H), 6.79(d,J=2Hz,ArH), 6.82(dd,J=8 및 2Hz,ArH) 및 7.0(d,J=8Hz,ArH).
같은 방법으로, 위에 사용한 에논 대신 적합한 4-(R2-치환-2-시클로알켄-1-온(에논)과 적정 비율의 금속 마그네슘, 요오드화제일구리 및 1-브로모-2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸-헵틸)벤젠(BrR
Figure kpo00015
)으로부터 다음 화합물들을 제조하였다.
Figure kpo00016
Figure kpo00017
(a) HRMS(m/e) : C38H50O3에 대한 계산치 M+: 554.3747
[실시예 2]
시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(2-프로페닐)시클로헥산올 및 트란스, 시스 이성체.
메탄올 50ml에 트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-4-(2-프로페닐)시클로헥사논 14.3g(32.1 밀리몰)이 용해된 0℃용액에 수소화붕소나트륨 1.22g(32.1 밀리몰)을 첨가하였다. 이 반응액을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 포화 염화나트륨 500ml과 에테르 300ml를 첨가하였다, 유기 추출액을 포화 염화나트륨 500ml로 2회 세척한 다음, 황산 마그네슘 위에서 건조하고 증발(흡인기)시켜서 오일을 얻었다. 이 조오일을 실리카 겔 200g 상에서 컬럼 크로마토그라피하고 2 : 1 펜텐 : 에테르로 용출시켜 정제함으로써, 유상의 표제 화합물인 트란스, 시스-이성체의 용출액 1.9g(13%), 이성체의 혼합물 2.7g(19%) 및 유상의 표제 화합물 7.3g(%)을 차례로 얻었다.
시스-3, 트란스-4이성체 :
IR(CHCl3) 3571, 3401, 1639 및 1572cm-1.
MS(m/e) 448(M+), 406, 363 및 91.
PRM
Figure kpo00018
0.82(m, 말단 메틸), 1.22(s, 젬 디메틸), 2.90 (m, 벤질 메틴), 3.73(m, 카르비놀 메틴), 4.6-5.1 (m, 비닐 H), 5.02(s, 벤질 메틴렌), 5.3-6.3(m, 비닐 H), 6.75(d,J=2Hz,ArH), 6.75(dd,J=8 및 2Hz,ArH), 6.99(d,J=8Hz,ArH) 및 7.25(bs,Ph).
트란스-3, 트란스-4이성체 :
IR(CHCl3) 3599, 3401, 1639, 1608 1657cm-1.
MS(m/e) 448(M+), 433, 430, 363, 406 91.
PRM
Figure kpo00019
0.83(m, 말단 메틸), 1.25(s, 젬 디메틸), 3.30(m, 벤질 메틴) 4.12(m, 카르비놀 메틴) 4.6-5.0(m, 비닐 H), 5.06(s, 벤질 메틴렌), 5.2-6.1(m, 비닐 H), 6.82(d,J=2Hz,ArH), 6.82(dd, J=8 및 2Hz,ArH), 7.07(d,J=8Hz,ArH) 및 7.38(bs,Ph).
상기 방법에 따라서, 적절한 3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-4-(2-R2-치환) 시클로알칸온과 수소화붕소나트륨을 화학량론적량, 예컨대 1g 원자/옥소기)의 양으로 사용하여 다음의 화합물들을 제조하였다.
Figure kpo00020
다음 표에 있어서, R
Figure kpo00021
는 3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐] 모핵을 나타낸 것이다.
Figure kpo00022
Figure kpo00023
(a) HRMS(m/e) : C38H52O3에 대한 계산치 M+: 556.3903
[실시예 3]
시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-히드록시메틸시클로헥산올.
실시예 2의 방법을 사용하여, 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-옥소메틸시클로헥산올 1.0g(2.29밀리몰)을 환원시켜서, 유상의 표제 화합물을 정량적으로 얻었다.
IR(CHCl3) 3400, 1605 및 1562cm-1.
MS(m/e) 438(M+), 420,353,330,312,299 및 91.
PMR
Figure kpo00024
0.82(m, 말단 메틸), 1.23(s, 젬 디메틸), 3.25(m, 히드록시 메틸렌), 3.65(m, 카르비놀 메틴) 5.08(s, 벤질 메틴렌), 6.90(m,ArH), 7.12(d, J=8Hz,ArH) 및 7.39(s,Ph).
[실시예 4]
트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-4-(2-히드록시에틸) 시클로헥산온 에틸렌케탈
실시예 2의 방법을 사용하여, 트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-4-(2-옥소에틸)시클로헥산온 에틸렌 케탈 1.00g(2.03 밀리몰)을 환원시켜서, 유상의 표제화합물을 정량적으로 얻었다.
PRM
Figure kpo00025
0.82(m, 말단 메틸), 1.11(s, 젬디메틸), 3.50(bt,J=6Hz, 알코올 메틸렌), 3.91(s, 에틸렌), 5.02(s, 벤질 메틴렌), 6.8-7.1(m,ArH) 및 7.33(m,PhH).
[실시예 5]
시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(3-히드록시프로필)시클로헥산온
테트라히드로푸란 20ml에 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(2-프로페닐)시클로헥산을 2.0g(4.46 밀리몰)이 용해된 0℃에서 기계적으로 교반하면서, 여기에 보란-테트라히드로푸란착염(테트라히드로푸란중의 1M) 9ml(8.92 밀리몰)를 첨가하였다. 이 반응액은 25℃로 가온시킨 다음 25℃에서 30분동안 교반시켰다. 이 반응액을 0℃로 냉각시키고, 물 1ml, 2N수산화나트륨 2.66ml(5.34 밀리몰) 및 30%과산화수소 0.92ml(10.7 밀리몰)를 첨가하여 산화시킨다. 다시, 그 반응액을 25℃로 가온하여 35분동안 교반하고, 포화염화나트륨 200ml 및 에테르 200ml에 첨가하였다. 에테르 추출액을 포화염화나트륨 100ml로 2회 세척한 다음, 황산마그네슘위에서 건조하고 증발(흡인기)시켜 오일을 얻었다. 이 조오일을 실리카겔 40g상에서 칼럼 크로마토그라피하고 에테르로 용출시켜 정제시킴으로써 유상의 표제화합물 2.0g(96%)을 얻었다.
IR(CHCl3) 3623, 3425, 1623 및 1580cm-1.
MS(m/e) 466(M+),448, 381, 363, 358, 357 및 91.
PMR
Figure kpo00026
0.82(m, 벤질 메틸), 1.24(s, 젬 디메틸), 2.90(m, 벤질 메틸), 3.2-3.9(m, 카르비놀 메틴 및 메틸렌), 5.08(s, 벤질 메틴렌), 6.86(d,J=2Hz,ArH), 6.86(dd, J=8 및 2Hz,ArH) 및 7.05(d, J=8Hz,ArH).
같은 방법으로, 적절한 반응물질로부터 다음 화합물들을 제조하였다.
Figure kpo00027
Figure kpo00028
(a) 고해상(高解像) 질량 스펙트럼(HRMS) : C32H48O3에 대한 계산치 M+=480.3597
(b)
Figure kpo00029
(c) HRMS : C38H52O3에 대한 계산치 M+=556.3903
[실시예 6]
시스-3-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-히드록시페닐]-트란스-4-(3-히드록시프로필)시클로헥산올.
에탄올 10ml에 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(3-히드록시프로필)시클로헥산올 3.0g(5.29 밀리몰)과 5% Pd/C/50% 물 300mg의 혼합물을 실온에서 45분 동안 수소 가스의 1기압하에서 교반한다. 그 반응액을 규조토로 여과시키고, 그 여액을 감압 증발시켜 고체를 얻었다. 그 조고체 생성물을 디이소프로필 에테르에서 재결정화시켜서, 표제 화합물 1.41g(94%)을 얻었다.
융 점 : 132-3℃(디이소프로필 에테르).
IR(KBr) : 3448, 3226, 1626 및 1592cm-1.
MS(m/e) : 376(M+) : 358, 304, 291 및 273.
PMR(CDCl2,D2O,D6-DMSO) δ 0.83(m, 말단 메틸), 1.23(s, 젬 디메틸), 3.39(t, J=6Hz, 카르비놀 메틸렌), 3.64(m, 카르비놀 메틴렌), 6.85(m,ArH) 및 6.91(d,J=8Hz,ArH).
원소 분석치 : C24H40O3
이 론 치 : C, 76.55; H, 10.71.
실 측 치 : C, 76.55; H, 10.44.
유사한 방법으로, 적절한 벤질 에테르 반응 물질로부터 다음 화합물을 제조하였다.
Figure kpo00030
(반응물과 생성물에 있어서의 R2의 값은 같다).
Figure kpo00031
Figure kpo00032
Figure kpo00033
(a) HRMS, C24H40O3에 대한 계산치(M+) : 376.2967
(b) HRMS, C23H36O4에 대한 계산치(M+) : 376.2613
(c) HRMS, C25H40O3에 대한 계산치(M+) : 388.2973
(d) HRMS, C25H42O3에 대한 계산치(M+) : 390.3129
(e)
Figure kpo00034
(f)
Figure kpo00035
(g) 스펙트럼 데이타는 생성물이 주로 호변 이성체 형태로 존재한다는 것을 보여주고 있으나, 화학적으로 표에서 보고된 생성물과 같이 작용함을 나타낸다.
(h) HRMS, C22H35NO3에 대한 계산치(M+) : 361.2608
(i) HRMS, C22H34O3에 대한 계산치(M+) : 346.2499
(j) HRMS, C25H42O3에 대한 계산치(M+) : 390.3123
(k) 반응물=시스-(3-[2-벤질옥시-4-[(1, 1-디메틸헵틸) 페닐]-트란스-4-(3-벤질옥시프로필)시클로헥산올, 실시예 38의 대장체 A. 물론, R2는 벤질 이탈에 의하여 (CH2)3OH로 된다.
[실시예 7]
트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-4-(2-프로페닐) 시클로헥산온 에틸렌 케탈.
벤젠 200ml에 트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-4-(2-프로페닐)시클로헥산온 17.0g(38.1밀리몰), 에틸렌 글리콜 47.2g(0.762 몰) 및 p-톨루엔 술폰산 일수물 250mg의 혼합물을 딘스타크 트랩을 사용하여 환류 온도에서 3시간 동안 가열하였다. 이 반응액을 냉각시키고, 1N 수산화나트륨 200mI, 에테르 100ml 및 펜탄 100ml를 첨가시켰다. 유기 추출액을 물 200ml로 2회, 포화 염화나트륨 200ml로 2회 세척한 다음, 황산마그네슘 위에서 건조하고 증발(흡인기)시켜서 표제화합물을 정략적으로 얻었다.
IR(CHCl3) 1656, 1626 및 1587cm-1.
MS(m/e) 490(M+),475,450,449,448,446,407,405,399,383 및 91.
PMR
Figure kpo00036
0.82(m, 말단 메틸), 1.22(s, 젬 디메틸), 3.1(m, 벤질 메틴), 3.90(s, 에틸렌 케탈), 4.6-5.0 및 5.2-6.0(m, 비닐 H), 5.07(s, 벤질 메틸렌), 6.81(d,J=2Hz,ArH), 6.81(dd,J=8 및 2Hz,ArH) 및 7.02(d,J=8Hz,ArH).
같은 방법으로, 트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-4-(2-프로페닐) 시클로헵탄온 4.5g(9.8 밀리몰)을 정량적 수율로 오일상의 트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]4-2)-프로페닐) 시클로헵탄온 에틸렌 케탈로 전환시켰다.
IR(CHCl3) 1653,1613,1550,1504 및 1460cm-1.
MS(m/e) 504(M+).
PMR
Figure kpo00037
0.80(m, 말단 메틸), 1.22(s, 젬 디메틸), 3.20(m, 벤질 메틴), 3.90(bs, 에틸렌), 4.6-6.0(m, 올레핀), 5.07(s, 벤질 메틸렌), 6.85(m,ArH), 7.02(d, J=8Hz,ArH) 및 7.38(m,PhH).
같은 방법으로, 적절한 시클로알칸온 반응물로부터 다음 화합물들을 제조하였다.
Figure kpo00038
[실시예 8]
트란스-3-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-히드록시페닐]-4-(3-히드록시 프로필) 시클로헥산온.
트란스-3-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-히드록시페닐]-4-(3-히드록시 프로필)-시클로헥산온 에틸렌 케탈 4.0g(9.56밀리몰), 2N 염산 50ml 및 테트라히드로푸란 100ml를 2시간 동안 환류온도에서 가열하였다. 이 반응액을 냉각시키고, 포화 염화나트륨 500ml 및 에테르 250ml를 첨가하였다. 에테르 추출액을 분리시키고, 포화 염화나트륨 500ml로 1회, 포화 중탄산나트륨 500ml로 1회 세척하여 황산마그네슘 위에서 건조하고 증발(흡인기에서)시켜 오일을 얻었다. 조오일을 실리카 겔 299g상에서 칼럼 크로마토그라피하여 80% 에테르-헥산으로 용출시켜 정제함으로써, 오일상의 표제 화합물 2.93(82%)을 얻었다.
IR(CHCl3) 3521,3333,1709,1616 및 1567cm-1.
MS(m/e) 374(M+), 356, 289, 273, 247, 203 및 161.
PMR
Figure kpo00039
0.82(m, 말단 메틸), 1.28(s, 젬 디메틸), 3.76(m, 알코올 메틸렌), 6.8(m, ArH) 및 6.99(d,J=8Hz,ArH).
같은 방법으로, 적절한 케탈류로부터 다음 화합물을 제조하였다.
Figure kpo00040
(a) 비스 에틸렌 케탈로서 사용된 반응물
[실시예 9]
트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-4-(2-옥소에틸)시클로헥산온 에틸렌 케탈.
트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-4-(2-프로페닐)-시클로헥산온 에틸렌 케탈 17.0g(34.7 밀리몰), 나트륨 메타페리오데이트 44.5g(0.208 밀리몰)과 사산화오스뮴 176mg((0.69 밀리몰)을 테트라히드로푸란 340ml와 물 100ml에 혼합시켜서 3.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 반응 혼액을 15% 아황산나트륨 1000ml-에테르 1000ml에 첨가하였다. 유기층을 분리시켜서 포화 중탄산나트륨 500ml로 2회 세척하여 황산마그네슘위에서 건조시키고 증발(흡인기)시켰다. 잔류물을 실리카겔 400g상에서 칼럼 크로마토그라피하여 33-75% 에테르-석유에테르로 용출시켜 정제함으로써 오일상의 표제 화합물 10.0g(59%)을 얻었다.
IR(CHCl3) 1730, 1621 및 1577cm-1.
MS(m/e) 492(M+), 464, 448, 407, 401, 357, 229, 332, 319, 217, 271 및 91.
PMR
Figure kpo00041
0.83(m, 말단 메틸), 1.23(s, 젬 디메틸), 3.2(m, 벤질 메틴), 3.94(s, 에틸렌 케탈), 5.10(s, 벤질 메틸렌), 6.85(dd, J=8 및 2Hz,ArH), 6.85(d,J=2Hz,ArH), 7.07(d,J=8Hz,ArH) 및 9.57(t,J=1.5Hz,CHO).
더 용출시켜서 두 가지 화합물의 혼합물 5.53g을 얻었다. 이 혼합물을 에테르 500ml에 용해시켜서 1N 수산화나트륨 250ml로 4회 세척하였다. 에테르층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고 증발시켜서 오일 2.7g을 얻었다. 이 오일 생성물을 실리카 겔 100g 상에서 칼럼 크로마토그라피하고 50% 에테르-펜탄으로 용출시켜 정제함으로써, 오일상의 트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-4-(3-히드록시-2-옥소프로필)-시클로헥산온 에틸렌 케탈 2.16g(12%)을 얻었다.
상기 염기성 추출액을 얼음 냉각시킨 6N 염산으로 산성화시킨 다음, 에테르 500ml로 추출하였다. 그 에테르 추출액을 몰 200ml로 2회, 포화 염화나트륨 100ml로 1회 세척하여 황산나트륨 위에서 건조하고 증발시켜서 오일 2.48g을 얻었다. 이오일을 실리카 겔 100g 상에서 칼럼 크로마토그라피하고, 33% 에틸아세테이트-펜탄으로 용출시켜 정제함으로써, 트란스-3-[2-벤질 옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-4-(2-카르복시메틸)시클로헥사닐 에틸렌 케탈 1.51g(19%)을 얻었다.
트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-4-3-히드록시-2-옥소프로필)시클로헥산온 에틸렌 케탈 :
IR(CHCl3) 3484, 1724, 1313 및 1580cm-1.
MS(m/e) 522(M+), 491, 448, 432, 407, 358, 99, 91 및 86.
PMR
Figure kpo00042
0.82(m, 말단 메틸), 1.22(s, 젬 디메틸), 2.17(m, 케톤에 메틸렌 α), 2.88(t, J=5Hz,OH), 3.82(d, 중첩 3.90), 3.90(s, 에틸렌), 5.80(s, 벤질 메틸렌), 6.83(m, ArH), 7.02(d, J=8Hz,ArH) 및 7.40(m, PhH).
트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-4-(2-카르복시메틸)시클로헥산온 에틸렌 케탈
IR(CHCl3) 3636-2273(broad), 1724, 1621 및 1582cm-1.
MS(m/e) 508(M+), 449, 424, 418, 408, 402, 99, 91 및 86.
PRM
Figure kpo00043
0.82(m, 말단 메틸), 1.22(s, 젬 디메틸), 3.2(m, 벤질 메틴), 3.93(s, 에틸렌), 5.10(s, 벤질 메틸렌), 6.85(m, ArH), 7.10(d, J=8Hz, ArH) 및 7.41(m, PhH).
유사한 방법으로, 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(2-프로페닐) 시클로헥산올 2.60g(5.80 밀리몰)을 산화시켜서 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(2-옥소에틸)시클로헥산올 1.4g(54%), 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(3-히드록시-2-옥소프로필)시클로헥산올 409mg(15%)과 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(카르복시메틸)시클로헥산올 120mg(4.9%)을 얻었다.
2-옥소에틸 화합물 :
IR(CHCl3) 3610, 3425, 1623 및 1582cm-1.
MS(m/e) 450(M+), 442, 405, 365, 359, 342 및 91.
PMR
Figure kpo00044
0.82(m, 말단 메틸) 1.23(s, 젤 디메틸) 3.00(m, 벤질 메틴) 3.70(m, 카르비놀 메틴), 5.09(s, 벤질 메틸렌), 6.88(d, J=2Hz, ArH), 6.88(dd, J=8 및 2Hz, ArH), 7.10(d, J=8Hz, ArH), 7.40(s, PhH) 및 9.53(t, J=1.5Hz, CHO).
α-히드록시 케톤 :
IR(CHCl3) 3448, 1721, 1618 및 1580cm-1.
MS(m/e) 480(M+), 466, 450, 449, 406 및 91.
PMR
Figure kpo00045
0.82(m, 말단 메틸), 1.22(s, 젬 디메틸), 3.75(m, 카르비놀 메틴), 3.86(bs, 히드록시메틸렌), 5.08(s, 벤질 메틸렌), 6.95(m, ArH), 7.05(d, J=8Hz, ArH) 및 7.38(m, PhH).
산 : Rf=0.32(0.25mm, 실리카 겔 에테르).
같은 방법으로, 3,4-트란스, 4,5-트란스-3-[2-4-벤질-옥시-4-(1, 1-디메틸헵틸)페닐]-5-메틸-4-(2-프로페닐)시클로헥산온 에틸렌 케탈을 산화시켜, 대응하는 4-(2-옥소에틸)시클로헥산온 유도체를 얻었다. 또한, 대응하는 4-(3-히드록시-2-옥소프로필)-및 4-(2-카르복시메틴)시클로헥산온 유도체를 제조하였다.
[실시예 10]
트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-4-(5-옥소펜트-2-에닐) 시클로헥산온 비스에틸렌 케탈.
나트륨딤실레이트 4.05 밀리몰과 디메틸 술폭시드 6ml로 이루어진 15℃의 용액에 브롬화 2-(1,3-디옥소란-2-일)에틸트리페닐 포스포늄 1.61g(4.05 밀리몰)을 첨가하였다. 이 반응 혼액을 15분 동안 교반하고, 이어서 트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-4-(2-옥소에틸)시클로헥산온 에틸렌 케탈 1.08g(2.03 밀리몰)과 디메틸 술폭시드 1ml의 용액을 가하였다. 그 반응 혼액을 10분 동안 교반하고, 이어서 포화 염화나트륨 200ml와 에테르 200ml의 혼합물에 교반하면서 가한다. 에테르층을 분리시키고 포화 염화나트륨 200ml로 2회 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고 증발시켜 오일을 얻었다. 그 조생성물을 실리카 겔 60g 상에서 컬럼 크로마토그라피하여 30% 에테르-펜탄으로 용출시켜 정제함으로써 오일상의 표제 화합물 359mg(31%)을 얻었다.
IR(CHCl3) 1600 및 1563cm-1.
MS(m/e) 576(M+).
PMR
Figure kpo00046
0.82(m, 말단 메틸), 1.24(s, 젬 디메틸), 2.25(m, 메틸렌), 3.2(m, 벤질 메틴), 3.85(m, 에틸렌), 4.80(t, J=5Hz, 디옥소란 메틴), 5.08(s, 벤질 메틸렌), 5.42(m, 올레핀 H), 6.85(m, ArH), 7.09(d, J=8Hz, ArH) 및 7.4(m, PhH).
같은 방법으로, 3,4-트란스, 4,5-트란스-3-[2-벤질-옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-5-메틸-4-(2-옥소에틸)시클로헥산온 에틸렌 케탈 및 시스-3-[2-벤질옥시-4-(R)-(1-메틸-4-페닐부톡시)페닐]-4-트란스-(2-옥소에틸)시클로헵탄 에틸렌 케탈을 대응하는 4-(5-옥소펜트-2-에닐)-비스 에틸렌 케탈류로 전환시켰다.
[실시예 11]
트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-4-(5-옥소펜틸)시클로헥산온 비스 에틸렌 케탈.
에탄올 15ml 중에 트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-4-(5-옥소펜트-2-에닐)시클로헥산온 비스 에틸렌 케탈 520mg(0.902 밀리몰)과 5% Pd/C/50% 물 100mg 이 혼합된 혼합물을 수소 1당량이 흡수될 때까지 수소 기체 1기압하에서 교반하였다. 그 반응 혼액을 규조토에서 여과하고 증발시켜서 오일상의 표제 화합물을 정량적으로 얻었다.
PMR
Figure kpo00047
0.80(m, 말단 메틸), 1.32(s, 젬 디메틸), 3.9(m, 에틸렌), 4.78(m, 디옥소란 메틴), 5.08(s, 벤질 메틸렌), 6.85(m, ArH), 7.08(d, J=8Hz, ArH) 및 7.42(m, PhH).
실시예 8의 방법에 따라서, 탈케탈화시켜서 대응하는 오일상의 (5-옥소펜틸)시클로알칸온을 얻었다.
PMR
Figure kpo00048
0.82(m, 말단 메틸), 1.23(s, 젬 디메틸, 5.06(s, 벤질 메틸렌), 6.88(m, ArH), 7.03(d, J=8Hz, ArH), 7.36(bs, PhH) 및 9.58(t, J=2Hz, CHO).
실시예 10의 나머지 생성물을 환원시켜서 같은 방법으로 탈케탈화시켜서 대응하는 5-옥소펜틸케톤을 얻었다.
[실시예 12]
트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-4-(2-히드록시프로필)시클로헥산온 에틸렌 케탈-국부 대장체 A 및 B.
0℃의 요오드화메틸마그네슘 1.72ml(5.00 밀리몰)(에테르 5ml 중의 2.9M)의 용액을 에테르 5ml에 트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-4-(2-옥소에틸)시클로헥산온 에틸렌 케탈 2.0g(4.06 밀리몰)이 용해된 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼액을 30분 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 250ml와 에테르 250ml에 첨가하였다. 유기 추출액을 포화 염화나트륨 250ml로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고, 증발시켜 오일을 얻었다. 이 조오일 생성물을 4개의 60cm×9.5mm 포라실 B[미합중국 마사추세츠주 밀포드시, 워터스 어소시에이츠(Waters Associates)에서 구입할 수 있는 일종의 실리카 겔] 칼럼상에서 고압 액체 크로마토그라피를 경유하여 정제하고, 60% 에테르-헥산으로 용출시켜 표제 화합물인 국부 대장체 A 746mg(36%)와 표제 화합물인 국부 대장체 B 935mg을 얻었다.
국부 대장체 A :
IR(CHCl3) 3571, 3472, 1613 1775cm-1.
MS(m/e) 508(M+).
PMR
Figure kpo00049
0.85(m, 측쇄 메틸), 1.06(d, J=6Hz, 메틸, 1.26(s, 젬 디메틸), 3.0(m, 벤질 메틴), 3.7(m, 카르비놀 메틴), 3.98(s, 에틸렌), 5.02(s, 벤질 메틸렌)6.81(d, J=2Hz, ArH), 6.81(dd, J=8 및 2Hz, ArH), 7.08(d, J=8Hz, ArH) 및 7.37(m, PhH).
국부 대장체 B :
IR(CHCl3) 3610, 3460, 1618 및 1575cm-1.
MS(m/e) 508(M+).
PMR
Figure kpo00050
0.85(m, 측쇄 메틸), 0.99(d, J=6Hz, 메틸), 1.27(s, 젬 디메틸), 3.1(m, 벤질 메틴), 3.55(m, 카르비놀 메틴), 6.82(m, ArH), 7.04(d, J=8Hz, ArH) 및 7.35)m, PhH).
[실시예 13]
트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-4-(2-프로페닐)시클로헵탄올.
이소프로판올 50ml에 수소화붕소나트륨 3.0g(0.0789 몰)이 용해된 환류 용액에, 이소프로판올 50ml에 트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-4-(2-프로페닐]시클로헵탄온 5.0g(0.011 몰)이 용해된 용액을 1.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 그 반응 혼액을 1시간 이상 가열하여 냉각시킨 다음, 포화 염화나트륨 500ml에 첨가하였다. 그 급냉액을 포화 에테르 800ml로 2회 추출하고, 그 추출액을 한데 모아서 황산 마그네슘 위에서 건조시키고 증발(흡인기)시켜 오일을 얻었다. 그 조오일을 실리카 겔 500g 상에서 컬럼 크로마토그라피하고 15% 에테르-헥산으로 용출시켜 정제함으로써 용출 순서대로 표제 화합물 1.78g(36%), 혼합물 0.55g(11%)과 표제 화합물의 오일상의 시스-3-트란스-4 이성체 1.84g(36%)을 얻었다.
시스, 트란스 이성체 :
IR(CHCl3) 3333, 1626, 1600 및 1563cm-1.
MS(m/e) 462(M+) 및 91.
PMR
Figure kpo00051
0.82(m, 말단 메틸), 1.22(s, 젬 디메틸), 2.70(m, 벤질 메틴), 3.70(m, 카르비놀 메틴), 4.5-5.0 및 5.1-6.0(m, 올레핀), 5.03(s, 벤질 메틸렌), 6.75(m, ArH), 7.02(d, J=8Hz) 및 7.34(s, PhH).
표제 화합물 :
IR(CHCl3) 3571, 1642, 1613 및 1575cm-1.
MS(m/e) 462(M+) 및 91.
PMR
Figure kpo00052
0.80(m, 말단 메틸), 1.22(s, 젬 디메틸), 4.6-5.0 및 5.2-6.0(m, 올레핀 H), 5.02(s, 벤질 메틸렌), 6.88(m, ArH), 7.03(d, J=8Hz, ArH) 및 7.30(bs, PhH).
[실시예 14]
시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(2-프로페닐) 시클로헵틸 d-말델레이트 국부 대장체 이성체 A 및 B.
벤젠 40ml에 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(2-프로페닐)시클로헵탄올 2.2g(4.76 밀리몰)과 P-톨루엔 술폰산 일수물 110mg(0.579 밀리몰)이 들어 있는 혼합물을 7시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 린드 컴페니(Lind Company) 또는 데이비슨 케미칼 컴페니(Davison Chemical Company)에서 발매하고 있는 것과 같은 합성 결정형 알루미노실리케이트)분자체)로 채워진 속슬렛 추출기를 통하여 물을 제거하였다. 반응 혼액을 25℃에서 9시간 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨 300ml과 에테르 300ml에 첨가하였다. 에테르층을 분리시켜 포화 중탄산나트륨 300ml로 1회 세척하고 황산마그네슘 위에서 건조시키고 증발(흡인기)시켜 오일을 얻었다. 이 조오일을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그라피하고 에테르-헥산으로 용출시켜 정제함으로써 용출 순서대로 표제 화합물인 국부 대장체 A 1.08g(38%)과 혼합물 0.233g(8%) 및 표제 화합물의 오일상의 국부 대장체 B 1.12g을 얻었다.
국부 대장체 A :
융점 : 86-90℃(메탄올)
HRMS(m/e) 596.3883(C40H52O4에 대한 계산치 M+596.3852), 444, 359, 354, 313, 269 및 91.
PMR
Figure kpo00053
0.82(m, 말단 메틸), 1.22(s, 젬 디메틸), 2.90(m, 벤질 메틴), 3.45(m, 에스테르 메틴), 4.5-6.0(m, 올레핀 및 말델레이트 H), 5.06(s, 벤질 에테르 메틸렌), 6.90(m, ArH) 및 7.38(m, PhH).
Figure kpo00054
국부 대장체 B :
HRMS(m/e) 596.3855(C40H52O4에 대한 계산치 M+: 596.3852), 354, 269, 107 및 91.
PMR
Figure kpo00055
0.82(m, 말단 메틸), 1.21(s, 젬 디메틸), 2.80(m, 벤질 메틴), 3.40(m, 에스테르 메틴), 4.5-6.0(m, 올레핀 및 말델레이트 H), 6.80(m, ArH) 및 7.25(m, PhH).
Figure kpo00056
[실시예 15]
시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(프로페닐)시클로헵탄올 대장체 A.
메탄올 20ml, 테트라히드로푸란 5ml 및 2ml에 시스-8-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(2-프로페닐) 시클로헵틸 b-말델레이트, 국부 대장체 A 1.25g(2.09 밀리몰)과 탄산칼륨 577mg(4.18 밀리몰)이 들어 있는 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼액을 물 300ml-에테르 250ml에 첨가하였다. 그 추출액을 포화 염화나트륨 300ml로 1회 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고 증발시켰다. 이 조생성물을 실리카 겔 75g 상에서 칼럼 크로마토그라피 하고 33% 에테르-헥산으로 용출시켜 정제함으로써 오일상의 표제 화합물 650mg(67%)을 얻었다.
HRMS(m/e) 462.3482(C32H46O2에 대한 계산치 M+: 462.3490), 377, 313, 269, 233, 227 및 91.
Figure kpo00057
같은 방법으로, 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1, 1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(2-프로페닐)시클로헵틸 d-만델레이트, 국부 대장체 B 1.25g(2.09몰)을 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1, 1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(2-프로페닐)시클로헵탄올 대장체 B(오일) 383mg(40%)으로전환시켰다.
HRMS(m/e) 462.3543(C32H46O2에 대한 계산치 M+: 462.3490), 377, 313, 269, 233, 227 및 91.
Figure kpo00058
[실시예 16]
시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(아미노에틸)시클로헥산올 염산염.
메탄올 10ml에 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(2-옥소-에틸)시클로헥산올 1.00g(2.77 밀리몰), 초산암모늄 2.31g(30.0 밀리몰) 및 수소화붕소시아노나트륨 177mg(2.77 밀리몰)이 들어 있는 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액의 pH를 진한 염산으로써 <2로 조정하고, 메탄올을 회전증발기에서 증발시켰다. 잔류물을 물 200ml와 메탄올 20ml에 용해시키고, 그 용액을 에테르 200ml로 2회 세척하였다. 수층을 분리시키고 진한 수산화나트륨으로 염기성 (pH>10)으로 만들고 염화나트륨으로 포화시켜서 에테르 200ml로 추출시켰다. 에테르층을 제거하고 황산마그네슘 위에서 건조하고 증발(흡인기)시켜서 오일을 얻었다. 이것을 디클로로메탄에 용해시키고, 과잉량의 에테르성염산염을 첨가시키면 오일상의 침전이 형성되며, 이것을 냉각시에 에테르-에틸아세테이트-에타놀(1-1-1) 용액에서 결정화가 일어나 표제 화합물 136mg(12%)을 생성시켰다.
융점 : 218-220℃(에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올).
HRMS(m/e) 361.2993(C23H39O2에 대한 계산치 M+: 361.2971), 276, 259 및 241.
[실시예 17]
시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐][-트란스-4-옥소메틸시클로헥산온.
시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-디메톡시메틸시클로헥산올 14.4g(29.9 밀리몰), 1,4-디옥산 150ml과 2N 염산 150ml의 혼합물을 1시간 동안 환류시켜서 냉각시켰다. 반응액을 냉각시키고 포화 염화나트륨 2ℓ에 첨가하였다. 급냉액을 에테르 300ml로 2회세척하고, 한데 모은 에테르 추출액을 포화 중탄산나트륨으로 1회 세척하여 황산마그네슘 위에서 건조시키고 회전 진공 증발기에서 증발시켜 오일상의 표제 화합물을 정량적으로 얻었다.
IR(CHCl3) 3546, 3401, 1715, 1607 1572cm-1.
MS(m/e) 436(M+), 852, 345, 328, 310, 299, 259 및 91.
PMR
Figure kpo00059
0.82(m, 말단 메틸), 1.22(s, 젬 디메틸), 2.75(m, 벤질 메틴), 3.65(m, 카르비놀 메틴), 5.10(s, 벤질 메틸렌), 6.83(m, ArH), 7.06(d, J=8Hz, ArH) 및 7.06(d, J=8Hz, ArH) 및 7.36(s, PhH).
유사한 방법으로, 트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-시스-4-디메톡시-메틸시클로헥산올 6.3g(13.07 밀리몰) (시스-3, 트란스-4 이성체 약간량 포함)을 트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-시스-4-옥소메틸시클로헥산올 2.05g(36%)과 시스-3, 트란스-4 이성체 2.2g(39%)으로 전환시켰다. 실리카 겔 120g 상에서의 칼럼 크로마토그라피를 경유하여 66% 에테르-헥산으로써 용출시켜 분리하였다.
트란스, 시스 이성체 :
IR(CHCl3) 1715, 1607 및 1557cm-1.
MS(m/e) 436(M+), 418, 351, 328 및 91.
PMR
Figure kpo00060
0.86(m, 말단 메틸), 1.28(s, 젬 디메틸), 2.7(m, 벤질 메틸렌), 6.9(m, ArH), 7.15(d, J=8Hz, ArH), 7.42(bs, ThH) 및 9.42(d, J=3Hz, CHO).
[실시예 18]
시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-옥소메틸시클로헥산올 옥심.
피리딘 10ml에 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-옥소-메틸시클로헥산올 1.5g(3.44 밀리몰)과 히드록시 아민 염산염 358mg(5.15 밀리몰)이 들어 있는 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응액을 10% 염산 1ℓ에 첨가하여 에테르 250ml로 추출하였다. 에테르 추출액을 포화 중탄산나트륨 200ml 및 염화나트륨 200ml로써 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하여 증발시킴으로써 오일상의 표제 화합물 1.40g(90%)을 얻었다.
IR(CHCl3) 3533, 3300, 1612 및 1572cm-1.
MS(m/e) 451(M+), 433 및 91..
PMR
Figure kpo00061
0.86(m, 말단 메틸), 1.28(s, 젬 디메틸), 2.5-4.0(m, 3H), 5.08(s, 벤질 메틸렌), 6.39(m, 1H), 6.7-7.2(m, ArH) 및 7.40(s, PhH).
같은 방법으로, 트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-시스-4-옥소메틸시클로헥산올 2.00g(4.59 밀리몰)로부터 트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-시스-4-옥소메틸시클로헥산을 옥심(오일 상태) 1.84g(89%)을 얻었다.
IR(CHCl3) 3497, 3225, 1600 및 1562cm-1.
MS(m/e) 451(M+), 433, 416, 362, 348 및 91.
PMR
Figure kpo00062
0.82(m, 말단 메틸), 1.22(s, 젬 디메틸), 4.13(m, 카르비놀 메틴), 5.08(s, 벤질 메틸렌), 6.85(m, ArH), 7.08(d, J=8Hz, ArH) 및 7.40(bs, PhH).
[실시예 19]
시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(2-카르보메톡시 에테닐)시클로헥산올.
테트라히드로푸란 20ml와 디메틸 포름아미드 10ml에 수소화나트륨 242mg(10.1 밀리몰)이 들어 있는 25℃의 슬러리를 테트라히드로푸란 5ml에 메틸 디메틸포스포노아세테이트 1.83g(10밀리몰)에 적가하였다. 반응액을 5분 동안 교반한 다음, 테트라히드로푸란 5ml에 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-옥소메틸시클로헥산올 2.0g(4.58 밀리몰)이 들어 있는 용액을 적가하였다. 그 반응액을 15분 동안 더 교반하여 포화 염화나트륨 700ml에 첨가하고, 그 급냉액을 에테르 250ml로 추출하여 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발시켜 오일을 얻었다. 그 조생성물을 실리카 겔 50g 상에서 칼럼 크로마토그라피를 통하여 정제하여 오일상의 표제 화합물 1.28g(58%)을 얻었다.
IR(CHCl3) 3389, 1709, 1650, 1610 및 1557cm-1.
MS(m/e) 492(M+), 407, 383, 323 및 91.
PMR
Figure kpo00063
0.83(m, 말단 메틸), 1.25(s, 젬 디메틸), 3.10(m, 벤질 메틴), 3.62(s, 메틸 에스테르), 3.62(m, 카르비놀메틴), 5.05(s, 벤질 메틸렌), 5.57(d, J=16Hz, 올레핀 H), 6.85(m, ArH), 70.5(d, J=8Hz, ArH) 및 7.40(s, PhH).
[실시예 20]
시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(2-카르바모일에테닐)시클로헥산올.
디클로로메탄 40ml에 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-옥소메틸시클로헥산을 3.0g(6.88 밀리몰)과 카르바모일메틸렌트리페닐포스포란 2.43g(7.58 밀리몰)이 들어 있는 혼합물을 24시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응액을 농축시키고 에테르를 첨가하여 산화트리페닐포스핀의 결정화를 유도하였다. 그 잔류물을 우선 실리카겔 120g 상에서 칼럼 크로마토그라피에 의해에 에테르로써 용출시켜 정제한 다음, 다시 중성 알루미나 111g 상에서 0-100% 에틸아세테이트-에테르로써 용출시켜 정제함으로써 오일상의 표제 화합물 2.0g(61%)을 얻었다.
IR(CHCl3) 3533, 1678, 1612 및 1587cm-1.
MS(m/e) 477(M+), 460, 388, 368 및 307.
PMR
Figure kpo00064
0.84(m, 말단 메틸), 1.22(m, 젬 디메틸) 3.05(m, 벤질 메틴), 3.70(m, 카르비놀 메틴), 5.08(s, 벤질 메틸렌), 5.50(d, J=16Hz, 올레핀), 6.96(m, ArH), 7.07(d, J=8Hz, ArH) 및 7.42(bs, PhH).
[실시예 21]
시스-3-[2-히드록시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(2-카르보메톡시에틸)시클로헥산올.
메탄올 20ml에 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(2-카르보메톡시에테닐)시클로헥산올 1.28g(2.60 밀리몰)과 5% Pd/C/50% H2O 640mg 이 들어 있는 혼합물을 75분 동안 수소 1 기압하에서 교반하였다. 반응액을 규조토에서 여과시키고 여액을 증발시켰다. 그 잔류하는 오일을 에테르-펜탄에서 재결정시켜서 표제 화합물 540mg(51%)을 얻었다.
융점 : 81-83℃(에테르-펜탄)
IR(CHCl3) 3521, 3289, 1724, 1612 및 1574cm-1.
MS(m/e) 404(M+), 386, 355, 332 및 319.
PMR
Figure kpo00065
0.82(m, 말단 메틸), 1.22(s, 젬 디메틸), 2.65(m, 벤질 메틴), 3.46(s, 메틸 에스테르), 3.6(m, 카르비놀메틴), 5.7(넓은, OH), 6.76(m, ArH) 및 7.03(d, J=8Hz, ArH).
원소분석치 : C25H40O4
이론치 : C, 74.22 H, 9.97
실측치 : C, 73.22 H, 9.64
유사한 방법으로, 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(3-카르바모일에테닐)시클로 헥산올2.00g(4.19 밀리몰)로부터 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(2-카르바모일에틸]시클로헥산올 39%(630mg)을 제조하였다.
융점 : 152-153℃(에틸 아세레이트)
R(KBr) 3267, 3095, 1661, 1618 및 1575cm-1.
MS(m/e) 389(M+), 372, 371, 354, 353, 386, 287 및 269.
PMR(CDCl3+D6-DMSO)δTMS 0.83(m, 말단 메틸), 1.25(s, 젬 디메틸), 3.0(m, 벤질 메틴), 3.70(m, 카르비놀 메틴), 6.75(m, ArH) 및 7.03(d, J=8Hz, ArH).
원소 분석치 : C24H39NO3
이론치 : C, 73.99; H, 10.09; N, 3.60.
실측치 : C, 74.10; H, 10.11; N, 3.52.
[실시예 22]
시스-3-[히드록시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(2-카르복시에틸)시클로헥산올.
시스-3-[히드록시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(2-카르보메톡시에틸)시클로헥산올 1.01g(2.500 밀리몰), 6N 수산화나트륨 25ml와 디옥산 25ml의 혼합물을 40분 동안 환류 온도에서 가열한 다음, 0℃로 냉각시키고 염산으로 산성화시켰다. 그 급냉 반응액을 포화 염화나트륨으로 희석시켜서 에테르로, 이어서 디클로로메탄으로 수회 추출하였다. 한데 모은 유기 추출액을 증발시키고 그 잔류물을 초산에틸에서 재결정시켜서 표제 화합물 341mg(32%)을 얻었다.
융점 : 194-195℃(에틸 아세테이트).
IR(KBr) 3367, 3125, 1694, 1612 및 1575cm-1.
HRMS(m/e) 390.2758(C24H38O4에 대한 계산치 M+: 390.2760), 305, 287, 269.
PMR(CDCl3, D6-DMSO)δTMS 0.82(m, 말단 메틸), 1.23(s, 젬 디메틸), 3.50(m, 카르비놀 메틴), 6.78(m, ArH) 및 7.04(d, J=8Hz, ArH).
[실시예 23]
시스-3-[히드록시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(3-아미노프로필)시클로헥산온.
테트라히드로푸란 15ml에 수소화리튬알루미늄 500mg(13.1밀리몰)이 들어 있는 0℃의 슬러리를 테트라히드로푸란 14ml에 시스-3-[히드록시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(2-카르바모일에틸)시클로헥산올 460mg(1.18 밀리몰)이 들어 있는 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼액을 25℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 환류 온도에서 20시간 동안 가열하였다. 반응액을 0℃로 냉각시켜서 타르타르산나트륨칼륨의 30% 용액을 첨가시켜서 냉각시키고, 급냉액을 에틸 에세테이트로 추출하여 황산마그네늄 위에서 건조하고 증발시켜 오일을 얻었다. 잔류물을 에테르-에틸 아세테이트에서 결정화시켜서 표제 화합물 390mg(88%)을 얻었다.
융점 : 137-138℃
MS(m/e)375(M+), 358 및 340.
PMR(CDCl3+D6-DMSO)δTMS0.80(m, 말단메틸), 1.22(s, 젬 디메틸), 3.34(bs, 치환 가능한 OH), 3.75(m, 카르비놀메틴), 6.75(m, ArH) 및 7.00(d, J=8Hz, ArH).
유사한 방법으로, 시스-3-[히드록시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-옥서메틸시클로헥산을 옥심 1.99g(5.51밀리몰)으로부터 시스-3-[히드록시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-아미노메틸시클로헥산올 819mg(43%)을 얻었다.
융점 : 104-106℃(에틸 아세레이트-펜탄)
IR(KBr)3205,1602 및 1572cm-1.
HRMS(m/e) 34.2853(C22H37NO2에 대한 계산치 M+: 347.2815),245,227.
트란스-3-[2-히드록시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-시스-4-옥소메틸시클로헥산올 옥심 1.01g(2.80 밀리몰)으로부터 트란스-3-[2-히드록시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-4-시스아미노메틸시클로헥산올 427mg(44%)을 얻었다.
융점 : 121-124℃(에테르-헥산)
MS(m/e)347(M+), 330,312,245 및 227.
[실시예 24]
시스-3-[2-히드록시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(3-디메틸아미노프로필)시클로헥산을 염산염.
시스-3-[2-히드록시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(3-아미노프로필)헥산올 340mg(0.906 밀리몰), 37% 포름알데히드 268㎕와 개미산 137㎕의 혼합물을 30분 동안 100℃에서 가열하였다. 반응액을 냉각시켜서 에테르와 포화 중탄산나트륨에 첨가하였다. 에테르 추출액을 황산마그네슘 위에서 건조시킨 다음 증발시켜서 오일을 얻고, 이것을 다시 실리카 겔 8g 상에서 칼럼 크로마토그라피하고 50% 메탄올-디클로로메탄으로 용출시켜 정제함으로써 유리질의 표제 화합물의 유리 염기 78mg(21%)을 얻었다.
PMR
Figure kpo00066
0.82(m, 말단 메틸), 1.22(s, 젬 디메틸), 2.19(s, N-메틸), 3.7(m, 카르비놀 메틴), 5.5(넓은, OH), 6.75(m, ArH) 및 6.98(d, J=8Hz, ArH).
HRMS(m/e) 403.3447(C26H45NO2에 대한 계산치 M+: 403.3439).
상기 유리 염기를 에테르-에탄올에 용해시켜서 과량의 에테르성 염산염을 첨가하였다. 이어서, 용액을 증발시키고, 잔류물을 에테르-디클로로메탄에서 결정화시켜서 표제 화합물 71.8mg(18%)을 얻었다.
융점 : 170-175℃(에테르-디클로탄메로)
위와 같은 방법에 의하여, 다음 화합물들을 제조하였다.
시스-3-[2-히드록시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-아미노메틸시클로 헥산올 100mg(0.288 밀리몰)으로부터 시스-3-[히드록시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-N,N-디메틸아미노메틸시클로헥산올 염산염 30mg(25%)을 얻었다.
융점 : 202-203℃(에테르-디클로로메탄)
MS(m/e)375(M+)
유리염기 : PMR(CDCl3)δ 0.82(m, 말단메틸), 1.30(s, 젬 디메틸), 2.28(s, N,N-디메틸), 3.75(m, 카르비놀메틴), 6.9(m, ArH) 및 7.12(d,J=8Hz, ArH).
HRMS(m/e) 375.3140(C24H41NO2에 대한 계산치 M+: 375.3127).
트란스-3-[2-히드록시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-시스-4-아미노메틸시클로헥산올 672mg(1.94 밀리몰)으로부터 트란스-3-[2-히드록시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-시스-N,N-디메틸아미노메틸시클로헥산올 염산염 198mg(25%)을 얻었다.
융점 : 176-178℃
PMR(CDCl3)
Figure kpo00067
0.82(m, 말단 메틸), 1.25(s, 젬 디메틸 및 메틸렌), 4.26(m, 카르비놀 메틴) 및 6.6-7.2(m, ArH).
유리 염기 : IR(CHCl3) 3333,1607 및 1563cm-1.
MS(m/e) 375(M+), 330 및 245.
[실시예 25]
트란스-1-[2-히드록시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-2-(3-히드록시프로필)시클로헥산.
에틸렌글리콜 20ml에 트란스-1-[2-히드록시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-2-(3-히드록시프로필)시클로헥산온 1.9g(5.08 밀리몰)과 히드라진 수화물 10.2ml이 들어 있는 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응액을 60℃로 냉각시키고, 고체 수산화칼륨 4.05g(72.3 밀리몰)을 첨가하였다.
이 혼합물을 200℃에서 2시간 동안 가열한 다음 냉각시키고 1N 염산 500ml 및 에테르 300ml에 첨가하였다. 에테르 추출액을 포화 염화나트륨 300ml 및 포화 중탄산나트륨 300ml로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시켜서 감압하에서 증발(흡인기)시켜 오일을 얻었다. 이 조오일을 실리카 겔 100g 상에서의 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물 406mg(22%)을 얻었다.
IR(CHCl3)3509,3279,1605,1595 및 1570cm-1.
MS(m/e)360(M+), 345,342,275,257,233,215,147 및 141.
PMR
Figure kpo00068
0.82(m, 말단 메틸), 1.25(s, 젬 디메틸), 2.58(m, 벤질 메틴), 3.46(bt,J=6Hz, 히드록시 메틸렌), 5.0(넓은, OH), 6.67(d,J=2Hz,ArH), 6.79(d, J=8 및 2Hz) 및 7.02(d,J=8Hz,ArH).
[실시예 26]
시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(2-프로페닐)-1-벤질옥시시클로헥산.
디메틸포름아미드 10ml에 수소화나트륨 214mg(8.92 밀리몰)이 들어 있는 슬러리에, 디메틸포륨아미드 10ml에 시스-3-[2-벤벤옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(2-프로페닐)시클로헥사놀 2.0g(4.46 밀리몰)이 들어 있는 용액에 첨가하였다. 그 반응 혼액을 5시간 동안 교반한 다음 브롬화벤질 0.6ml(4.9 밀리몰)을 첨가하였다.
그 반응 혼액을 18시간 더 교반하고 포화 염화나트륨 500ml 및 에테르 500ml에 첨가하였다. 유기 추출액을 황산마그네늄 위에서 건조하고 증발시켜서 오일을 얻고, 이것을 5% 에테르-헥산으로 용출시켜서 표제 화합물 2.0g(83%)을 얻었다.
IR(CHCl3)1639, 1600 및 1567cm-1.
MS(m/e) 538.3823(C38H50O2에 대한 계산치 M+: 538.3798),453,299,255 및 91.
PMR
Figure kpo00069
0.83(m, 말단메틸), 1.24(s, 젬 디메틸), 2.85 및 3.40(m, 에테르 메틴), 4.50 및 5.05(s, 벤젠메틸렌), 4.6-5.0 및 5.2-6.1(m, 비닐 H), 6.9(m,ArH), 7.28 및 7.34(bs,PhH).
[실시예 27]
시스-3-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-히드록시페닐]-트란스-4-(3-매톡시프로필)시클로헥산올.
디메탈포륨아미드 15ml에 수소화나트륨 172mg(7 밀리몰)이 들어 있는 슬러리에, 디메틸포름아미드 15ml에 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(3-히드록시프로필)-1-벤젠옥시시클로헥산 2.0g(3.60 밀리몰)이 들어 있는 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼액을 40-50℃에서 3시간 동안 가열한 다음 25℃로 냉각시키고 황산디메틸 0.663ml(7.0 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼액을 0℃에서 18시간 동안 교반하고 염화나트륨 50ml 및 에테르 250ml에 첨가하였다.
유기 추출액을 황산마그네슘 위에서 건조하고 증발시켜 오일을 얻었다. 이 조오일을 실리카 겔 75g 상에서 칼럼 크로마토그라피 하고 20% 에테르-헥산으로 용출시켜 정제함으로써 시스-3-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-히드록시페닐)-트란스-4-(3-메톡시프로필)시클로헥산올을 500mg(24%)을 얻었다.
PMR
Figure kpo00070
0.83(m, 말단메틸), 1.23(s, 젬 디메틸), 3.20(s,OCH3),2.6-4.0(m), 4.52 및 5.06(s, 벤젠 메틸렌), 6.85(m,ArH) 및 7.28(m,PhH).
실시예 6의 방법에 따라 상기 생성물 500mg(0.874 밀리몰)을 탈벤벤화시켜서 표제 화합물을 얻었다.
융점 : 72-74℃(펜탄)
MS(m/e) 390.3100(C25H42NO3에 대한 계산치 M+: 390.3123), 372, 286,272 및 147.
PMR(CDCl3) δ 0.85(m),1.22(s, 젬디메틸), 3.20(OCH3), 2.4-4.2(다수의 m), 5.05(bs,OH), 6.8(m, ArH) 및 7.02(d,J=8Hz,ArH).
[실시예 28]
트란스-3-[2-벤질옥시-4-(R)-(1-메틸-4-페닐부톡시)페닐]-4-(2-프로페닐]시클로헵탄올.
실시예 1의 방법을 이용하여 (R)-1-브로모-2-벤질옥시-4-(1-메틸-4-페닐부톡시)벤젠 23g(54.1 밀리몰)과 4-(2-프로페닐)-2-시클로헵텐-1-온 7.5g(50.0 밀리몰)으로부터 오일상의 표제 화합물 8.14g(30%)을 얻었다.
Figure kpo00071
HRMS(m/e) 496.2964(C34H40O3에 대한 계산치 M+: 496.2967), 405, 259, 241 및 91.
PMR
Figure kpo00072
1.22(d,J=6Hz, 메틸), 4.33(m, 측쇄메틴), 4.6-5.0 및 5.2-6.0(m, 비닐 H), 5.00(s, 벤젠 메틸렌), 6.45(m, ArH)7.00(d,J=8Hz,ArH),7.24(s,PhH) 및 7.42(s,PhH).
[실시예 29]
시스-3-[2-벤질옥시-4-(R)-(1-메틸-4-페닐부톡시)페닐]-트란스-(2-프로페닐)시클로헵탄올과 이성체 알코올.
실시예 2의 방법을 사용하여, 트란스-3-[2-벤질옥시-4-(R)-(1-메틸-4-페닐부톡시)페닐]-4-(2-프로페닐)시클로헵탄온 8.14g(16.6밀리몰)으로부터 용출 순서에 따라 트란스-3, 시스-4 이성체 3.14g(39%)과 표제 화합물 3.23g(40%)을 얻었다.
트란스-3, 시스-4 이성체 :
Figure kpo00073
IR(CHCl3) 3508,3448,1626 및 1600cm-1.
HRMS(m/e) 498.3120(C34H42O3에 대한 계산치 M+: 498.3123) 및 91.
PMR
Figure kpo00074
1.22(d,J=6Hz, 메틸), 2.6(m, 벤질 메틸렌), 3.2(m, 벤질 메틴), 4.0(m, 카르비놀 메틴), 4.25(m, 측쇄 메틴), 4.6-5.0 및 5.2-6.0(m, 비닐 H), 5.02(s, 벤질메틸렌), 6.4(m, ArH),7.20 및 7.38(s,PhH).
시스-3, 트란스-4이성체 :
Figure kpo00075
IR(CHCl3) 3508, 3448, 1626 및 1600cm-1.
HRMS(m/e) 498.3104(C34H42O3에 대한 계산치 M+: 498.3123), 261, 243 및 91.
PMR
Figure kpo00076
1.22(d,J=6Hz, 메틸), 2.6(m, 벤질 메틸렌), 3.2(m, 벤질 메틴), 4.0(m, 카르비놀 메틴), 4.25(m, 측쇄 메틴), 4.6-5.0 및 5.2-6.0(m, 비닐 H), 5.02(s, 벤질 메틸렌), 6.4(m,ArH), 7.00(d, J=8Hz,ArH), 7.2 및 7.38(s,PhH).
[실시예 30]
시스-3-[2-벤질옥시-4-(R)-(1-메틸-4-페닐부톡시)-페닐 [-4-트란스-(3-히드록시프로필)시클로헵탄올.
실시예 5의 방법을 이용하여, 시스-3-[2-벤질옥시-4-(R)-(1-메틸-4-페닐부톡시)페닐]-4-트란스-(2-프로페닐)시클로헵탄올 1.03g(2.07밀리몰)으로부터 오일 상태의 표제 화합물 1.08g(100%)을 얻었다.
Figure kpo00077
IR(CHCl3) 3571, 3389, 1600 및 1574cm-1.
HRMS(m/e) 516.3216(C34H44O4에 대한 계산치 M+: 516.3228).
PMR
Figure kpo00078
1.22(d,J=6Hz, 메틸), 2.7(m, 벤질 메틸렌), 3.42(bt,CH2OH), 3.85(m, 카르비놀 메틴), 4.35(m, 측쇄 메틴), 5.00(s, 벤질 메틸렌), 6.45(m,ArH), 7.02(d,J=8Hz,ArH), 7.25 및 7.42(s,PhH).
[실시예 31]
시스-3-[2-히드록시-4-(R)-(1-메틸-4-페닐부톡시)-페닐]-4-트란스-(3-히드록시프로필)시클로헵탄올.
실시예 6의 방법을 이용하여, 시스-3-[2-벤질옥시-4-(R)-(1-메틸-4-페닐부톡시)페닐]-4-트란스-(3-히드록시프로필)시클로헵탄올 1.0g(1.93 밀리몰)으로부터 오일상의 표제 화합물 500mg(61%)을 얻었다.
Figure kpo00079
IR(CHCl3) 3508, 3333, 1600 및 1587cm-1.
HRMS(m/e) 426.2758(C27H38O4에 대한 계산치 M+: 426.2760), 280, 262, 123 및 91.
PMR
Figure kpo00080
1.22(d,J=6Hz, 메틸), 2.58(m, 벤질 메틸렌), 3.40(t,J=7Hz,CH2OH), 3.8(m, 카르비놀 메틴), 4.15(m, 측쇄 메틴), 6.35(m,ArH), 6.95(d, J=8Hz,ArH) 및 7.19(s,PhH).
[실시예 32]
시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(2-프로페닐)-1-프탈이미도시클로헵탄.
아세토니트릴 1.0ml에 트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-시스-4-(2-프로페닐)시클로헵탄올 1.00g(2.16 밀리몰), 프탈이미드 476mg(3.24 밀리몰) 및 트리페닐포스핀 846mg(3.24 밀리몰)이 들어있는 25℃의 혼합물을 디에틸아조디카르복실레이트 0.51ml(3.24밀리몰)에 천천히 첨가하였다. 그 반응 혼액을 45시간 동안 교반하고, 에테르 250ml로 1회 세척하였다. 에테르층을 물 250ml로 1회, 또 포화 염화나트륨으로 1회 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고 증발시켜 오일을 얻었다. 이 조오일을 실리카 겔 200g상에서 칼럼 크로마토그라피 하고 10% 에테르-헥산으로 용출시켜 정제함으로써 표제 화합물 820mg(64%)을 얻었다.
IR(CHCl3) 1761, 1695, 1625, 1603 및 1563.
HRMS(m/e) 591.3799(C40H49N)3에 대한 계산치 M+: 591.3700), 506, 353 및 91.
PMR
Figure kpo00081
0.8(m, 말단 메틸), 1.20(s, 젬 디메틸), 2.98(m, 벤질 메틴), 4.4(bm, 메틴), 4.5-5.0(m, 비닐 H), 5.03(s, 벤질 메틸렌), 5.2-6.0(m, 비닐 H),6.78(m,ArH), 7.02(d,J=8Hz,ArH), 7.33 및 7.65(m,ArH 및 PhH).
[실시예 33]
시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(2-프로페닐)-1-아미노시클로헵탄.
에탄올 2ml에 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(2-프로페닐)-1-프탈이미도 시클로헵탄 1.0g(1.68 밀리몰)과 히드라진 수화물 0.834ml(1.68밀리몰)이 들어 있는 용액을 20분 동안 환류 온도에서 가열하여 침전을 형성시켰다. 반응액을 냉각시켜 여과하고, 고체는 에테르 200ml로 세척하였다. 여과액을 포화 염화나트륨 100ml와 50% 2N 수산화나트륨 100ml로 각각 1회 세척한 다음, 황산마그네슘 위에서 건조하고 증발시켜서 오일상의 표제 화합물 770mg(99%)을 얻었다.
IR(CHCl3) 3125, 1695, 1632 및 1562cm-1.
HRMS(m/e) 461.3607(C22H47NO에 대한 계산치 M+: 461.3646), 420, 370, 354 및 91.
PMR
Figure kpo00082
0.8(m, 말단 메틸), 1.24(s, 젬 디메틸), 2.9(m, 2H), 4.6-5.0(m, 비닐 H), 5.04(s, 벤질 메틸렌), 5.2-6.1(m, 비닐 H), 6.85(m,ArH), 7.07(d,J=8Hz,ArH) 및 7.4(m,PhH).
실시예 32와 본 실시예에 따라서, 트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-시스-4-(2-프로페닐)시클로헥산올로부터 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(2-프로페닐)-1-아미노시클로헥산을 제조하였다.
[실시예 34]
시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(2-프로페닐)-1-아세트아미도시클로헵탄.
디클로로메탄 5ml에 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(2-프로페닐)-1-아미노시클로헵탄 500mg(1.08 밀리몰), 4-N,N-디메틸아미노피리딘 131mg(1.08 밀리몰) 및 무수초산 0.101ml(1.08밀리몰)이 들어 있는 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 에테르 100ml에 첨가하고, 1N 염산 100ml로 2회, 포화 중탄산나트륨 100ml로 2회 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 위에서 건조한 다음 증발시켜 오일상의 표제 화합물 485mg(89%)을 얻었다.
IR(CHCl3) 3389, 1652, 1602 및 1562cm-1.
HRMS(m/e) 503.3793(C34H49NO2에 대한 계산치 M+: 503.3751), 418, 412, 353 및 91.
PMR
Figure kpo00083
0.82(m, 말단 메틸), 1.22(s, 젬 디메틸), 1.86(s,CCCH3), 2.95(m, 벤질 메틴), 4.02(bm,CHN), 4.6-5.0(m, 비닐 H), 5.08(s, 벤질 메틸렌), 5.3-6.0(m, 비닐 H), 6.85(m,ArH), 7.03(d,J=8Hz,ArH) 및 7.38(m,PhH).
[실시예 35]
시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(3-히드록시프로필)-1-아세트아미도시클로헵탄.
실시예 5의 방법을 사용하여 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(2-프로페닐)-1-아세트아미도시클로헵탄 1.7g(3.37밀리몰)으로부터 오일상의 표제화합물 962mg(55%)을 얻었다.
IR(CHCl3) 3448, 1652, 1600 및 1562cm-1.
HRMS(m/e) 521.3813(C34H51NO3에 대한 계산치 M+: 521.3856), 430, 371 및 91.
PMR
Figure kpo00084
0.8(m, 말단 메틸), 1.20(s, 젬 디메틸), 2.85(m, 벤질 메틴), 3.35(m,CH2OH), 4.0(m, CHN),5.05(s, 벤질 메틸렌), 5.38(bd,NH), 6.8(m,ArH), 7.00(d,J=8Hz,ArH) 및 7.39(bs,PhH).
[실시예 36]
시스-3-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-히드록시페닐]-트란스-4-(3-히드록시프로필)-1-아세트아미도시클로헵탄.
실시예 6의 방법을 이용하여, 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(3-히드록시프로필)-1-아세트아미도시클로헵탄 960mg(1.84 밀리몰)으로부터 오일상의 표제 화합물 630mg(79%)을 얻었다.
IR(CHCl3) 3649, 3389, 3279, 1652, 1600 및 1562cm-1.
HRMS(m/e) 431.3420(C27H45NO3에 대한 계산치 M+: 431.3388), 346, 287, 257, 161, 147 및 133.
PMR
Figure kpo00085
0.8(m, 말단 메틸), 1.20(s, 젬 디메틸), 1.85(s,COCH3),2.82(m, 벤질 메틴), 3.42(m,CH2OH), 4.0(m, CHN), 5.6(bd,NH), 6.75(m,ArH) 및 6.98(d,J=8Hz,ArH).
실시예 34,35 및 본 실시예의 방법에 따라, 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-(2-프로필)-1-아미노시클로헥산으로부터 시스-3-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-히드록시페닐]-트란스-(3-히드록시프로필)-1-아세트아미도시클로헥산을 제조하였다.
[실시예 37]
시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(3-히드록시프로필)시클로헥산올 비스-α-만델레이트.
벤젠 500ml에 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(3-히드록시프로필)시클로헥산올 31.3g(67.2 밀리몰), α-만델산 25.5g(168 밀리몰) 및 p-톨루엔술폰산 일수물 1.0g(5.26 밀리몰)이 들어 있는 혼합물을 환류 온도에서 11시간 동안 가열하였다. 3A 분자체 200g으로 채운 속슬렛트 추출기를 사용하여 물을 제거하였다. 반응액을 냉각시켜 포화 중탄산나트륨 1ℓ에 첨가하고 에테르 500ml로 4회 추출하고, 황산마그네슘 위에서 건조하고 증발시켜서 오일을 얻었다. 이 조오일을 실리카 겔 2kg 상에서 칼럼 크로마토그라피에 의해서 정제하여 용출 순서대로 표제 화합물인 국부 대장체 A 18g(37%) 및 국부 대장체 B 21g(43%)을 각각 얻었다.
융점 : 111-112.5℃(메탄올)
Figure kpo00086
PMR(CDCl3) δ 0.84(m, 말단메틸), 1.25(s, 젬 디메틸), 2.8(m, 벤질메틴), 3.45(m), 4.0(m),4.6-5.2(m), 5.05(s, 벤질 메틸렌), 6.88(m, ArH), 7.27 및 7.34(s,PhH).
원소 분석치 : C47H58O7
이론치 : C, 76.81; H, 7.95.
실측치 : C, 76.49; H, 7.76.
같은 방법으로, 그러나 α-만델산과, p-톨루엔술폰산 일수물을 동일한 화학량론적인 비율을 사용하여 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(3-벤질옥시프로필)시클로헥산올 9.0g(16 밀리몰)으로부터 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(3-벤질옥시프로필)-1-α-만델오일옥시시클로헥산(오일)의 국부 대장체 A 4.1g(37%) 및 국부 대장체 B 34.2g(38%)을 얻었다.
국부 대장체 A :
융점 : 56-58℃
Figure kpo00087
PMR
Figure kpo00088
0.80(m, 말단메틸), 1.20(s, 젬디메틸), 2.90(m), 3.0-3.6(m), 4330(s, 벤질 메틸렌), 405-5.1(m), 5.00(s, 벤질메틸렌), 6.78(m,ArH),6.98(d,J=8Hz,ArH),7.17(s,PhH) 및 7.30(s,PhH).
융점 : 68-69℃
Figure kpo00089
PMR
Figure kpo00090
+0.80(m, 말단 메틸), 1.20(s, 젬 디메틸), 2.8(m), 3.0-3.5(m),4.26(s, 벤질 메틸렌), 4.4-5.1(m), 4.95(s, 벤질 메틸렌), 6.70(m,ArH), 6.87(d,J=8Hz), 7.12(s,PhH) 및 7.20(s,PhH).
[실시예 38]
시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(3-히드록시프로필)시클로헥산올의 대장체 A.
메탄올 250ml, 테트라히드로푸란 175ml 및 물 35ml에 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(3-히드록시프로필)시클로헥산올 비스-α-만델레이트의 국부 대장체 A 18g(24.5 밀리몰)과 탄산칼륨 13.5g(98.1 밀리몰)이 들어 있는 혼합물을 24시간 동안 교반하였다.
반응액을 포화 염화나트륨 1ℓ에 첨가하여 에테르 500ml로 2회 추출하고, 한데 모은 유기 추출액을 황산마그네슘 위에서 건조하고 증발시켜서 오일상의 표제 화합물을 정량적으로 얻었다.
Figure kpo00091
PMR
Figure kpo00092
0.82(m, 말단메탄올), 1.25(s, 젬디메틸), 2.90(m, 벤질메틴), 3.40(bt,CH2OH), 3.7(m, 카르비놀 메틴), 5.06(s, 벤질 메틸렌), 6.82(d, J=2Hz,ArH,6.82(dd, J=8 및 2Hz, ArH), 7.00(d, J=8Hz,ArH) 및 7.32(s,PhH).
상기 방법을 이용하여, 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(3-벤질옥시프로필)-4-α-만데오일옥시시클로헥산, 국부 대장체 A 4.00g(5.79밀리몰)으로부터 오일상의 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(3-벤질옥시프로필)시클로헥산올, 대장체 A를 정량적으로 얻었다.
Figure kpo00093
PMR
Figure kpo00094
0.82(m, 말단메틸), 1.22(s, 젬 디메틸), 2.9(m, 벤질메틴, 3.23(bt, J=6Hz, 메틸렌), 3.7(m, 카르비놀메틴), 4.35 및 5.00(s 벤질 메틸렌), 6.82(m, ArH), 7.02(d, J=8Hz, ArH), 7.19 및 7.35(s,PhH).
[실시예 39]
시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(3-히드록시프로필)시클로헥산올의 대장체 B.
(a) 실시예 38의 방법을 이용하여, 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(3-히드록시프로필)시클로헥산올 비스-α-만델레이트와 국부 대장체 B 21g(28.6 밀리몰)으로부터 오일상의 표제 화합물 13g(98%)을 얻었다.
Figure kpo00095
(b) 실시예 37의 방법을 이용하여, 표제 화합물 13g(27.8 밀리몰)과 ℓ-만델산 10.6g(69.7 밀리몰)으로부터 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(3-히드록시프로필)시클로헥산올 비스-ℓ-만델레이트의 국부 대장체 A 8g(39%)을 얻었다.
융점 : 106-107.5℃(메탄올)
PMR
Figure kpo00096
0.83(말단메틸), 1.25(s, 젬 디메틸), 2.85(m, 벤질 메틴), 3.40(m), 4.0(m), 4.7-5.1(m), 5.07(s 벤질 메틸렌).
원소 분석치 : C47H58O7
이론치 : C, 76.81 H, 7.95.
실측치 : C, 76.69 H, 7.86.
(c) 실시예 38의 방법을 이용하여, 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(3-히드록시프로필)시클로헥산을 비스-ℓ-만델레이트 국부 대장체 A 8.0g(10.9밀리몰)으로부터 표제 화합물 47.7g(93%)을 얻었다.
Figure kpo00097
PMR
Figure kpo00098
0.86(m, 말단 메틸), 1.28(s, 젬 디메틸), 2.82(m, 벤질 메틴), 3.42(bt,CH2OH), 3.7(m, 카르비놀 메틴), 5.10(s, 벤질 메틸렌), 6.9(m,ArH), 7.10(d, J=8Hz, ArH) 및 7.40(s,PhH).
[실시예 40]
시스-3-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-히드록시페닐]-트란스-4-(3-히드록시프로필)시클로헥산올, 대장체 A.
실시예 6의 방법을 이용하여, 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(3-히드록시프로필)시클로헥산올의 대장체 A 11.4g(24.5 밀리몰)으로부터 표제 화합물 8.5g(93%)을 얻었다.
융점 : 65-72℃(헥산-디클로로메탄)
Figure kpo00099
HRMS(m/e) 376.2938(C24H40NO3에 대한 계산치 M+: 376.2967), 304, 273, 255, 199, 147 및 121.
PMR
Figure kpo00100
0.83(m, 말단 메틸), 1.23(s, 젬 디메틸), 2.83(m, 벤질 메틴), 3.58(bt, CH2OH), 3.7(m, 카르비놀 메틴), 6.9(m,ArH) 및 7.00(d, J=8Hz, ArH).
[실시예 41]
시스-3-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-히드록시페닐]-트란스-4-(3-히드록시프로필)시클로헥산올, 대장체 B.
실시예 6의 방법을 이용하여, 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(3-히드록시프로필)시클로헥산올의 대장체 B 4.7g(10.1밀리몰)으로부터 오일상의 표제 화합물 3.5g(92%)을 얻었다.
Figure kpo00101
HRMS(m/e) 376.2942(C24H40NO3에 대한 계산치 M+: 376.2967), 358, 291, 273 및 147.
PMR(CDCl3) δ 0.82(s, 말단 메틸), 1.2(s, 젬 디메틸), 2.7(m, 벤질 메틴), 3.41(bt, J=7Hz, 카르비놀 메틸렌), 3.78(m, 카르비놀 메틴), 6.77(m,ArH) 및 7.03(d, J=8Hz, ArH).
[실시예 42]
트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-5-시아노시클로헥산은
에틸아세테이트 6.61ml에 5-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-2-시클로헥센-1-온 3.99g(9.87밀리몰)이 들어 있는 용액을 물 2ml 및 에탄올 2.3ml에 시안화칼륨 800mg(11.9 밀리몰)이 들어 있는 뜨거운 용액에 첨가하여 2시간 동안 환류시키고 시안화칼륨 2.74밀리몰을 다시 첨가하였다. 반응액을 1시간 더 환류시켜 냉각시키고 포화 염화나트륨 400ml-에테르 400ml에 첨가하였다. 에테르 추출액을 황산마그네슘 위에서 건조하고 증발시켜서 오일을 얻었다. 이 조오일을 실리카겔 160g 상에서 칼럼 크로마토그라피하고 10% 아세톤-헥산으로 용출시켜 정제함으로써 표제 화합물 3.02g(71%)을 얻었다.
융점 : 79℃(석유 에테르)
IR(CHCl3) 2202, 1706, 1600 및 1552cm-1.
MR(m/e) 431(M+), 414, 403, 346, 340 및 91.
[실시예 43]
트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-시스-5-시아노시클로헥산올.
실시예 2의 방법을 이용하여, 트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-5-시아노시클로 헥산온 3.02g(7.00밀리몰)을 환원시켜 표제 화합물 2.66g(88%)을 얻었다.
융점 : 94-102℃(펜탄)
IR(CHCl3) 3413, 2222, 1612 및 1575cm-1.
MS(m/e) 433(M+).
[실시예 44]
트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-5-시아노시클로헥산올.
t-부탄올 70ml에 트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-시스-5-시아노시클로헥산올 3.12g(7.20 밀리몰)과 t-부톡시드화칼륨 808mg(7.20 밀리몰)이 들어 있는 혼합물을 2.5시간 동안 환류시켰다. t-부탄올을 회전 증발기에서 증발시키고 그 잔류물을 에테르로 추출하였다. 추출액을 황산마그네슘위에서 건조하고 증발시켜서 오일을 얻었다.
이 조생성물을 실리카 겔 124g에서 칼럼 크로마토그라피하고 10% 아세톤-헥산으로 용출시켜 정제함으로써 표제 화합물 1.53g(44%)을 얻었다.
융점 : 62-64℃(석유 에테르)
IR(CHCl3) 2247, 1597 및 1579cm-1.
MS(m/e)433(M+), 348, 342, 305 및 91.
PMR
Figure kpo00102
0.83(m, 말단 메틸), 2.8-3.9(2메틴), 4.25(m, 카르비놀 메틴), 5.12(s, 벤질 메틸렌), 6.9(Hm,ArH), 7.06(d, J=8Hz,ArH) 및 7.4(s,PhH).
[실시예 45]
시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-5-시아노시클로헥산온.
아세톤 25ml에 트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-5-시아노시클로헥산올 1.43g(3.30 밀리몰)이 들어있는 0℃의 존스 시약 2.37ml(6.6 밀리몰)에 첨가하였다. 반응액을 0℃에서 20분 동안 교반하고 이소프로판올 1ml를 첨가하여 냉각시켰다. 급냉 반응액을 포화 염화나트륨 700ml에 첨가하여 황산마그네슘 위에서 건조하고 증발시켜서 오일상의 표제 화합물 1.31g(92%)을 얻었다.
IR(CHCl3) 2247, 1733, 1623 및 1584cm-1.
MS(m/e) 431(M+), 416, 404, 362, 347, 340 및 91.
PMR
Figure kpo00103
0.83(m, 말단메틸), 1.24(s, 젬 디메틸), 2.0-3.7(m), 5.10(s, 벤질 메틸렌), 6.95(m,ArH), 7.02(d, J=8Hz) 및 7.38(s,ArH).
[실시예 46]
시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-시스-5-시아노시클로헥산올.
실시예 2의 방법을 이용하여, 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-5-시아노 시클로헥산온 1.11g(2.58밀리몰)으로부터 오일상의 표제 화합물 949mg(84%)을 얻었다.
IR(CHCl3) 3571, 3389, 2232, 1612 및 1574cm-1.
PMR
Figure kpo00104
0.83(m, 말단 메틸), 1.25(s, 젬 디메틸), 3.70(m, 카르비놀 메틴), 5.10(s, 벤질 메틸렌), 6.9(m,ArH), 7.09(d, J=8Hz, ArH) 및 7.41(s,PhH).
[실시예 47]
시스-3-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-히드록페닐]-5-시아노시클로헥산온.
실시예 6의 방법을 이용하여, 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-5-시아노시클로헥산온 200mg(0.462밀리몰)을 표제 화합물 133mg(84%)으로 전환시켰다.
융점 : 111-112℃(에테르-석유에테르)
IR(CHCl3) 3571, 3300, 2237, 1724, 1626 및 1577cm-1.
MS(m/e)341(M+), 256, 239 및 229.
원소 분석치 : C22H31NO2
이론치 : C, 77.38; H, 9.15; N, 4.10.
실측시 : C, 76.89; H, 9.05; N, 4.14.
[실시예 48]
시스-3-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-히드록페닐]-시스-5-시아노시클로헥산올.
실시예 6의 방법을 이용하여, 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-시스-5-시아노시클로헥산올 235mg(0.542밀리몰)으로부터 표제 화합물 74.5mg(40%)을 얻었다.
융점 : 165℃(디클로로메탄-석유 에테르).
IR(KBr) 3225, 2232, 1618 및 1582cm-1.
MS(m/e) 343(M+), 299, 258, 241 및 213cm-1.
PMR(CDCl3, D6-DMSO) δ 0.83(m, 말단메틸), 1.22(s, 젬 디메틸), 3.65(m, 카르비놀 메틴), 6.77(m,ArH) 및 7.00(d, J=8Hz,ArH).
원소 분석치 : C22H33NO2
이론치 : C, 76.92; H, 9.68; N, 4.08.
실측치 : C, 76.51; H, 9.23; N, 3.95.
[실시예 49]
시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-5-시스-히드록시시클로헥산 카르복스알데히드.
톨루엔 30ml에 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-시스-5-시아노시클로헥산올 704mg(1.62 밀리몰)이 들어 있는 용액을 -65℃로 냉각시키고, 톨루엔 중의 수소화알루미늄디이소부틸 3.40ml(3.4 밀리몰)에 가하였다. 반응액을 -5℃로 가온한 다음, 묽은 황산과 얼음에 주가하였다. 급냉 반응액을 추출하고, 추출액을 황산마그네슘 위에서 건조하고, 증발시켜서 오일상의 표제 화합물을 정량적으로 얻었다.
IR(CHCl3) 3165, 1730, 1612 및 1574cm-1.
MS(m/e) 436(M+), 408 및 350.
PMR
Figure kpo00105
0.83(m, 말단 메틸), 1.23(s, 젬 디메틸), 3.7(m, 카르비놀 메틴), 5.11(s, 벤질 메틸렌), 6.85(m,ArH), 7.35(s,PhH) 및 9.60(bs,CHO).
[실시예 50]
시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-시스-5-히드록시메틸시클로헥산올.
실시예 2의 방법을 이용하여, 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-5-시스-히드록시시클로헥산 카르복스알데히드 700mg(1.60 밀리몰)을 오일상의 표제 화합물 208mg(30%)으로 전환시켰다.
MS(m/e) 438(M+).
PMR
Figure kpo00106
0.83(m, 말단 메틸), 1.23(s, 젬 디메틸), 2.7-4.0(m,4H), 5.09(s,m, 벤질 메틸렌), 6.90(m,ArH), 7.10(d, J=8Hz,ArH) 및 7.38(s,PhH).
[실시예 51]
시스-3-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-히드록시페닐]-시스-5-히드록시메틸시클로헥산올.
실시예 6의 방법을 이용하여, 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-시스-5-히드록시메틴시클로 헥산올 208mg(0.475 밀리몰)을 가수 분해하여 표제 화합물 127mg(77%)을 얻었다.
융점 : 126-127℃(에테르-석유 에테르)
IR(CHCL3) 3597, 3333, 1623 및 1587cm-1.
HRMS(m/e)348.2662 (C22H36O3에 대한 계산치 M+: 348.2655), 330, 299, 287, 263 및 245.
PMR(CDCl3, D6-DMSO) δ 0.85(m, 말단 메틸기), 1.25(s, 젬 디메틸), 3.5(m, 카르비놀 메틸렌), 3.8(m, 카르비놀메틴), 6.8(m,ArH) 및 7.07(d, J=8Hz,ArH).
[실시예 52]
7-옥사비시클로 [4. 1. 0.]-4-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-2-헵탄온.
메탄올 80ml에 5-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-2-시클로헥센-1-온 3.24g(8.01밀리몰) 및 30% 과산화수소 2.3ml(24 밀리몰)이 들어 있는 용액을 6N가성소오다 0.66ml(3.96 밀리몰)에 첨가하고 0℃로 냉각시켰다. 그 반응액을 0℃에서 1시간 더 교반하고 포화 염화나트륨 1000ml에 첨가하였다. 이 급냉 반응액을 에테르 500ml로 추출하고, 추출액을 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발시켜서 조생성물 3.02g을 얻었다. 이 조생성물을 실리카 겔 200g상에서 칼럼크로마토그라피로 정제하여 용출 순서대로 표제 화합물의 시스-이성체 237mg(7%), 혼합물 1.72g(51%) 및 트란스-이성체 1.01g(30%)을 얻었다. 그 혼합 유분을 실리카 겔 300g상에서 칼럼 크로마토그라피하고 10% 에테르-석유 에테르로 용출시켜서 정제함으로써 모두 오일상의 시스-이성체 34mg(1%) 및 트란스-이성체 1.56g(46%)을 얻었다.
시스 이성체 :
IR(CHCl3) 1718, 1626 및 1582cm-1.
MS(m/e) 420(M+), 404,335,312,206 및 91.
PMR
Figure kpo00107
0.83(m, 말단 메틸), 1.27(s, 젬 디메틸), 2.0-2.5(m), 2.9-3.7(m), 5.15(s, 벤질 메틸렌), 6.9(m,ArH), 7.10(d, J=8Hz, ArH) 및 7.41(s,PhH).
프란스 이성체
IR(CHCl3) 1718, 1623 및 1577cm-1.
MS(m/e) 420(M+), 404, 335, 329, 316, 257 및 91.
PMR
Figure kpo00108
0.83(m, 말단 메틸), 1.26(s, 젬 디메틸), 2.0-2.8(m), 3.3(m), 3.4-4.0(m), 5.13(s, 벤질 메틸렌), 6.9(m,ArH), 7.07(d, J=8Hz, ArH) 및 7.41(s,PhH).
같은 방법으로, 6-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]시클로헵트-3-엔-1-온으로부터[5. 1. 0]-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-2-시클로옥탄온의 시스-이성체 및 트란스-이성체를 제조하였다.
[실시예 53]
3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-시스-5-히드록시시클로헥산온.
10% 수성 테트라히드로푸탄 20ml에 7-옥사비시클로[4. 1. 0]-4-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-2-헵탄온의 시스-이성체 267mg(0.635 밀리몰)이 들어 있는 용액에 알루미늄 아말감 220mg(2N 가성 소오다, 물, 0.5%염화수은, 물, 2N가성 소오다, 물, 0.5%염화수은, 물, 에타놀 및 에테르 내에서 각각 15초 동안 알루미늄호일의 1cm 띠를 세척하여 제조한 것)을 첨가하였다. 반응액을 25℃에서 3시간 동안 교반한 다음 규조토에서 여과하였다. 여액을 회전 증발기에서 증발시키고, 그 잔류물을 에테르에 용해시켜 황산마그네슘 위에서 건조하여 증발시켰다. 잔류물을 2개의 20cm×20cm×2mm의 실리카 겔 판에서 박층 크로마토그라피하고 에테트로 용출시켜 정제함으로써 오일상의 표제화합물 156mg(58%)을 얻었다.
IR(CHCl3) 3597, 3546, 1718, 1612 및 1577cm-1.
MS(m/e) 422, 404, 337, 331, 319, 313 및 310.
PMR
Figure kpo00109
0.81(m, 말단 메틸), 1.22(s, 젬 디메틸), 3.2(m, 벤질 메틴), 3.95(m, 카르비놀 메틴), 5.02(s, 벤질 메틸렌), 6.9(m,ArH), 7.03(d, J=8Hz, ArH) 및 7.38(s,PhH).
[실시예 54]
3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-5-히드록시시클로헥산온.
실시예 53의 방법을 사용하여, 7-옥비시클로[4. 1. 0]-4-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-2-헵탄온의 트란스-이성체 1.47g(3.5 밀리몰)으로부터 표제 화합물 1.25g(84%)을 언었다.
융점 : 95℃(펜탄)
IR(CHCl3) 3636, 3448, 1724, 1626 및 1587cm-1.
MS(m/e) 422(M+), 404, 337, 331, 319, 313 및 91.
PMR
Figure kpo00110
0.85(m, 말단 메틸), 1.25(s, 젬 디메틸), 2.15(m), 2.3-2.8(m), 3.9(m, 벤질 메틴), 4.5(m, 카르비놀메틴), 5.12(s, 벤질 메틸렌), 6.9(m,ArH), 7.08(d, J=8Hz, ArH) 및 7.40(bs,PhH).
같은 방법으로, 8-옥사비시클로[5. 1. 0]-4-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-2-시클로옥탄온의 시스-이성체 및 트란스-이성체를 환원시키면, 대응하는 시스-이성체 및 트란스-5-히드록시 유도체들이 생성된다.
[실시예 55]
시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-5-시클로헥산-1,5-디올 및 그의 트란스-3-시스-5-이성체.
실시예 2의 방법을 이용하여, 3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-5-히드록시시클로헥산온(실시예 54) 629mg(1.49 밀리몰)으로부터 표제 화합물인 트란스-3-시스-5-이성체 237mg 및 트란스-5 이성체 385mg(61%)을 언었다.
시스-5 이성체 :
HRMS(m/e) 424.3002(C28H40O3에 대한 계산치 M+: 424.2927).
PMR
Figure kpo00111
0.83(m, 말단 메틸), 1.26(s, 젬 디메틸), 4.25(m, 카르비놀 메틴), 5.13(s, 벤질 메틸렌), 6.9(m,ArH), 7.12(d, J=8Hz, ArH) 및 7.41(m,PhH).
트란스-5 이성체 :
HRMS(m/e) 424.2992(C28H40O3에 대한 계산치 M+: 424.2927), 339,231,213 및 91.
PMR
Figure kpo00112
0.83(m, 말단 메틸), 1.255(s, 젬 디메틸), 3.0-4.4(m, 3H), 5.10(s, 벤질 메틸렌), 6.88(d, J=2Hz,ArH), 6.88(dd, J=8 및 2Hz,ArH), 7.10(d, J=8Hz, ArH) 및 7.40(m,PhH).
[실시예 56]
시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-시스-5-시클로헥산-1,5-디올 및 그의 시스-3-트란스-5-이성체.
실시예 2의 방법을 사용하여, 3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-시스-5-히드록시시클로헥산온(실시예 54) 203mg(0.481밀리몰)을 환원시켜 표제 화합물의 시스-3-트란스-5-이성체 25mg(12%) 및 표제 화합물 132mg(65%)을 얻었다.
시스-3-시스-5 이성체 :
HRMS 424.2974(C28H40O3에 대한 계산치 M+: 424.2927), 339, 298, 231, 213 및 91.
같은 방법으로, 실시예 54의 나머지 화합물들을 환원시켜 대응하는 시클로헵탄디올류를 얻었다.
[실시예 57]
시스-3-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-히드록시페닐]-시스-5-시클로헥산-1,5-디올.
실시예 6의 방법을 이용하여, 시스-3-[2벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-시스-5-시클로헥산-1,5-디올 132mg(0.311 밀리몰)을 표제 화합물 72mg(69%)으로 전환시켰다.
융점 : 128℃(에테르-펜탄)
HRMS(m/e) 334.2517(C21H34O3에 대한 계산치 M+: 334.2483), 2, 98, 249, 231 및 213.
PMR
Figure kpo00113
0.83(t, 말단 메틸), 1.24(s, 젬 디메틸), 2.94(m, 벤질 메틴), 3.35,3.11(bs,OH),3.47-3.97(m, 카르비놀 메틴), 6.72(m,ArH) 및 7.00(d, J=8Hz, ArH).
[실시예 58]
시스-3-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-히드록시페닐]-트란스-5-시클로헥산-1,5-디올.
실시예 6의 방법을 이용하여, 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-5-시클로헥산-1,5-디올 385mg(0.908 밀리몰)으로부터 표제 화합물 162mg(53%)을 얻었다.
융점 : 170℃(디클로로메탄)
HRMS(m/e) 334.2513(C21H34O3에 대한 계산치 M+: 334.2483), 298, 249, 231 및 213.
PMR(100MHz,CDCl3, D6-DMSO) δ 0.81(m, 말단 메틸), 1.23(s, 젬 디메틸), 3.38(m, 벤질 메틴), 3.9-4.3(m, 카르비놀 메틴), 6.74(m,ArH 및 7.00(d, J=8Hz,ArH).
[실시예 59]
트란스-3-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-히드록시페닐]-시스-5-시클로헥산-1,5-디올.
실시예 6의 방법을 이용하여, 트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-시스-5-시클로헥산-1,5-티올 237mg(0.558 밀리몰)으로부터 표제 화합물 107mg(57%)을 얻었다.
융점 : 126-127℃(에테르-펜탄)
HRMS(m/e) 334.2503(C21H34O3에 대한 계산치 M+: 334.2483), 316, 298, 249 및 231.
PMR(100MHz,CDCl3, D6-DMSO) δ 0.83(m, 말단 메틸), 1.24(s, 젬 디메틸), 3.82(m, 벤질 메틴), 4.29(m, 카르비놀 메틴), 6.88(m,ArH) 및 7.06(d, J=8Hz,ArH).
같은 방법으로, 실시예 56의 시클로헵탄디올류를 탈벤질화시켰다.
[실시예 60]
트란스-3-(2,4-디벤질옥시페닐)-4-(2-프로페닐)시클로헥산온.
실시예 1의 방법을 이용하여, 2,4-디벤질옥시브로모벤젠 23g(62.3 밀리몰) 및 4-(2-프로페닐)-2-시클로헥산온 7.2g(53 밀리몰)으로부터 표제 화합물 8.56g(38%)을 얻었다.
융점 : 1.4-1.6℃(디이소프로필 에테르)
HRMS(m/e) 426.2203(C29H30O3에 대한 계산치 M+: 426.2187), 335, 181 및 91.
원소 분석치 : C29H30O3
이론치 : C, 81.66; H, 7.09.
실축치 : C, 81.53; H, 6.85.
[실시예 61]
트란스-3-(2,4-디벤질옥시페닐)-4-(2-프로페닐)시클로헥산 에릴렌 케탈.
벤젠 50ml에 트란스-3-(2,4-디벤질옥시페닐)-4-(2-프로페닐)시클로헥산온 5.0g(11.73밀리몰)에 틸렌 글리콜 6.5ml(117 밀리몰) 및 p-톨루엔슬폰산 223mg(1.17 밀리몰)이 들어있는 혼합물을 1.5시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 분자체로 체온 속슬렛트 추출기에서 물을 제거하였다. 반응 혼액을 냉각시켜서 포화 중탄산나트륨 500ml와 에테트 300ml에 첨가하였다. 에테트 층을 분리시키고 황산마그네슘 위에서 건조하여 증발시켰다. 디이소프로필에테트-헥산으로 연화시켜서 표제화합물 5.31g(96%)을 얻었다.
융점 : 112-113℃.
HRMS(m/e) 470.2520(C31H34O4에 대한 계산치 M+: 470.2448), 387, 379, 303, 181 및 91.
원소 분석치 : C31H34O4
이론치 : C, 79.12; H, 7.28.
실측치 : C, 79.13; H, 7.02.
[실시예 62]
트란스-3-(2,4-디벤벤옥시페닐)-4-(3-히드록시프로필)시클로헥산온 에틸렌 케탈.
실시예 5의 방법을 이용하여, 트란스-3-(2,4-디벤질옥시페닐)-4-(2-프로페닐)-시클로헥산온 에틸렌 케탈 5.00g(10.6 밀리몰)으로부터 오일상의 표제 화합물을 정량적으로 얻었다. 이 생성물을 정제하지 않고 실시예 63의 공정에 사용하였다.
[실시예 63]
트란스-3-(2,4-디벤질옥시페닐)-4-(3-히드록시프로필)시클로헥산온.
트란스-3-(2,4-디벤질옥시페닐)-4-(3-히드록시프로필)시클로헥산온 에틸렌 케탈 5.17g(10.6 밀리몰), 1N염산 50ml 및 테트라히드로푸란 100ml의 혼합물을 1시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응액을 냉각시킨 다음 회전 증발기에서 일부 증발시키고, 잔류물을 포화 염화나트륨 300ml-에테르 300ml로 회성시켰다. 에테르 추출액을 포화 중탄산나트륨 300ml로 세척하고 황산마그네슘 위에서 건조하여 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르에서 결정화시켜서 표제 화합물 4.32g(92%)을 얻었다.
융점 : 110-117℃
원소 분석치 : C29H32O4
이론치 : C, 78.35; H, 7.26.
실측치 : C, 78.17; H, 7.15.
[실시예 64]
트란스-3-(2,4-디히드록시페닐)-4-(3-히드록시프로필)시클로헥산올.
실시예 6의 방법에 따라서, 트란스-3-(2,4-디벤벤옥시펜온)-4-(3-히드록시페닐)시클로헥산온 3.9g(8.78밀리몰)으로부터 오일상의 표제 화합물 2.12g(91%)을 얻었다.
HRMS(m/e) 264.1345(C15H20O4에 대한 계산치 M+: 264.1356), 178, 163, 161, 155, 136 및 123.
[실시예 65]
3,4-디히드로-2-메톡시-7-히드록시-2,4-프로판오-2H-1-벤조피란-9-프로판올.
메탄올 40ml, 트리메틸 오르토포르메이트 6ml 및 진한 황산 7방울 중에 트란스-3-(2,4-디히드록시페닐)-4-(3-히드록시프로필)시클로헥산온 1.5g(5.68 밀리몰)이 들어 있는 용액을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응액에 과잉량의 교체 중탄산나트륨을 첨가시켜서 냉각시키고 회전 증발기에서 증발시켰다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 300ml-에테르 300ml로 희석시켰다. 에테르 추출액을 황산마그네슘 위에서 건조하여 증발시켰다. 이 조생물을 실리카 겔 150g 상에서 칼럼 크로마토그라피하여 에테르 15ml로 부분 용출시켜 정제함으로써, 오일상의 표제 화합물 1.29(82%)을 얻었다.
PMR(CDCl3+D6-DMSO) δ 1.88(m), 2.85(m), 3.35(s, 메톡시), 3.45(m, 메틸렌), 6.22(d, J=2Hz,ArH), 6.22(dd, J=8 밀 2Hz,ArH) 및 6.75(d, J=8Hz,ArH).
HRMS(m/e) 278.1514(C16H22O4에 대한 계산치 M+: 278.1512), 246, 192, 177 및 161.
[실시예 66]
d-3,4-디히드로-2-메톡시-7-[(2-옥틸)옥시]-2,4-프로판오-2H-1-벤조피란-9-프로판올.
디메틸포름아미드 5ml 중에 3,4-디히드로-2-메톡시-7-히드록시-2,4-프로판오-2H-1-벤조피란-9-프로판올 700mg(2.52 밀리몰), 1-2-옥틸메탄술포네이트 786mg(3.78 밀리몰)과무수 탄산칼륨 1.38g(10 밀리몰)이 혼합된 혼합물을 8시간 동안 80℃에서 가열한 다음, 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼액을 포화 염화나트륨 300ml-에테르 300ml에 참가하였다. 에테르 추출액을 황산마그네슘 위에서 건조하여 증발시켰다. 그 조생성물을 실리카겔 100g상에서 칼럼 크로마토그라피하여 에테르 10ml로 용출시켜 정제함으로써 오일상의 표제 화합물 711mg(72%)을 얻었다.
PMR(CDCl3δ 0.88(m, 말단메틸), 1.28(d, J=6Hz 메틸), 2.95(m), 4.30(s, 메톡시)3.70(m, 메틸렌), 4.22(m, 메틸), 6.35(m,ArH) 및 6.82(d, J=8Hz,ArH).
HRMS(m/e) 390.2769(C24H38O4에 대한 계산치 M+: 390.2760), 304, 289, 273, 192, 191, 177 및 161.
Figure kpo00114
[실시예 67]
d-트란스-3-[2-히드록시-4-(2-옥틸옥시)페닐]-4-(3-히드록시프로필)시클로헥산온.
d-3,4-디히드로-2메톡시-7-[(2-옥틸)옥시]-2,4-프로판오-2H-1-벤조피란-9-프로판올 711mg(1.82 밀리몰), 테트라히드로푸란 25ml 및 1N 염산 15ml의 혼합물을 환류 온도에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응액을 냉각시켜서 포화 염화나트륨 200ml-에테르 200ml로 희석하였다. 에테르 추출액을 포화 중탄산나트륨 200ml로 세척하여 황산마그네슘 위에서 건조하고 증발시켜서 오일상의 표제 화합물을 정량적으로 얻었다. HRMS(m/e)376.2592(C23H36O4에 대한 계산치 M+: 376.2604),290,275,264,179,178,177,164,163 및 161.
[실시예 68]
d-시스-3-[2-히드록시-4-(2-옥틸옥시)페닐]-트란스-4-(3-히드록시프로필)시클로헥산올과 트란스-3, 시스-4 이성체.
실시예 2의 방법을 사용하여, d-트란스-3-[2-히드록시-4-(2-옥틸옥시)페닐]-4-(3-히드록시프로필)시클로헥산온 684mg(1.82 밀리몰)을 50% 에테르-디클로로메탄으로 용출시켜서 용출 순서대로 표제 화합물 420mg(61%)과 트란스-3, 시스-4 이성체 75mg(11%)을 얻었다.
시스-3, 트란스-4 이성체 :
Figure kpo00115
HRMS(m/e) 378.2762(C23H28O4에 대한 계산치 M+: 378.2760), 266, 248, 147 및 123.
트란스-3, 시스-4 이성체 :
HRMS(m/e)378.2789(C23H38O4에 대한 계산치 M+: 378.2760), 266, 248 및 123.
[실시예 69]
1-3,4-디히드로-2-메톡시-7-[(2-옥틸)옥시]-2,4-프로판오-2H-1-벤조피란-9-프로판올.
실시예 66의 방법을 사용하여, 3,4-디히드로-2-메톡시-7-히드록시-2,4-프로판오-2H-1-벤조피란-9-프로판올 700mg(2.52 밀리몰)과 d-2-옥틸메탄술포네이트 786mg(378 밀리몰)으로부터 오일상의 표제 화합물 742mg(75%)을 얻었다.
PMR(CDCl3)δ 0.88(m, 메틸), 1.29(d, J=6Hz, 메틸), 2.92(m, 메틴)3.38(s, 메톡시), 3.7(m, 메틸렌)4.25(m, 메틴), 6.3(m,ArH) 및 6.80(d, J=8Hz,ArH).
Figure kpo00116
HRMS(m/e) 390.27693(C24H38O4에 대한 계산치 M+: 300.2769),304,289,278,273,246,192,191,177 및 175.
[실시예 70]
1-트란스-3-[2-히드록시-4-(2-옥틸옥시)페닐]-4-(3-히드록시프로필)시클로헥산온.
실시예 67의 방법을 사용하여, 1-3,4-디히드로-2-메톡시-7-[(2-옥틸)옥시]-2,4-프로판오-2H-1-벤조피란-9-프로판올 742mg(1.90 밀리몰)으로부터 오일상의 표제 화합물을 정량적으로 얻었다.
HRMS(m/e)376.2624(C23H36O4에 대한 계산치 M+: 376.2592), 264, 179, 178 및 177.
[실시예 71]
ℓ-시스-3-[2-히드록시-4-(2-옥틸옥시)페닐]-트란스-4-(3-히드록시프로필)시클로헥산올 및 그의 트란스-3,-시스-4 이성체.
실시예 5의 방법을 사용하여, ℓ-트란스-3-[2-히드록시--4-(2-옥틸옥시)페닐]-4-(3-히드록시프로필)시클로헥산온 714mg(1.90 밀리몰)에서 오일상의 표제 화합물 483mg(67%)과 그의 트란스-3, 시스-4 이성체 483mg(67%)을 얻었다.
시스-3, 트란스-4 이성체 :
Figure kpo00117
HRMS(m/e) 378.2775(C23H38O4에 대한 계산치 M+: 278.2760), 266, 249, 248, 147 및 123.
트란스-3, 시스-4 이성체 :
HRMS(m/e) 378.2767(C23H38O4에 대한 계산치 M+: 378.2760), 266, 248, 189, 149, 147 및 123.
[실시예 72]
트란스-(2-프로페닐)-3-[2-(테트라히드로피라닐-2-옥시)-4-(1,1-디메틸)-시스-2-헵테닐)페닐]시클로헥산온.
에테르 10ml에 1,1-디메틸-1-[3-(테트라히드로피라닐-2-옥시)페닐]-시스-2-헵탄 2.0g(6.62밀리몰)과 테트라메틸에틸렌디아민 844mg(7.28밀리몰)이 들어 있는 0℃의 m-부틸리튬(헥산 중의 ) 3.17ml(7.28 밀리몰)에 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 5분동안 교만한 다음, 70분 동안 환류시켰다. 생성된 반응액을 -78℃로 냉각시켰다.
테트라히드로푸란 100ml에 1-헥산 597mg(7.28밀리몰)이 들어 있는 0℃의 용액을 m-부틸리튬(헥산 중의)3.17ml에 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10분동안 교반하고, 이어서 0℃에서 테트라히드로푸란 10ml에 요오드화제일구리 1.38g(7.28밀리몰)이 들어 있는 슬러리에 서서히 가하였다.
형성된 황색 슬러리를 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 앞에서 제조한 -78℃의 아릴리튬 시약 용액에 서서히 첨가하였다. 생성된 황색 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 4-(2-2-프로페닐)-시클로헥스-2-엔-1-온 900mg(6.62밀리몰)을 적가하였다. 교반을 10분 동안 계속하고, 이어서 반응액을 -40℃의 냉각조내에 넣고 20분이상 -20℃의온도로 유지시켰다. 이 반응액을 포화 수산화암모늄을 사용하여 pH10으로 저정한 냉각된 포화염화암모늄 200ml에 첨가하여 급냉시켰다. 이와같이 급냉시킨 반응 혼액을 에테르 300ml로 추출시켰다. 에테르 추출액을 황산마그네슘 위에서 건조시켰다.
이것을 증발시켜서 오일을 얻고 이것을 실리카겔 200g 상에서 칼럼크로마토그라피 하고 20% 에테르-헥산으로 15ml로 용출시켜 정제함으로써 유분 40-63으로부터 오일상의 표제 화합물 2.36g(82%)을 얻엇다.
IR(CHCl3) 1709, 1641, 1610 및 1571cm-1.
HRMS(m/e) 354.2569(C24H32O2에 대한 계산치 P+: 354.2550), 272, 271, 161, 137 및 85(100%).
PMR(CDCl3) δ 0.69(m, 말단 CH3), 1.41(s, 젬디메틸), 0.8-4.2(m, 계열), 4.7-5.6(m, 올레핀의 H 및 THP 메틴), 5.62(d,J=12Hz, 비닐 H) 및 6.7-7.3(m,ArH).
[실시예 73]
트란스-4-(2-프로페닐)-시스-3-[2-(테트라히드로피라닐)-2-옥시)-4-(1,1-디메틸-시스-2-헵테닐)페닐]-시클로헥산온 및 그의 시스-4, 트란스-3 이성체.
메탄올 200ml에 트란스-4(2-3[2-프로페닐)-2-(테트라히드로피라닐-2-옥시)-4-(1,1-디메틸-시스-2-헵테닐)페닐]시클로헥산올 20.0g(45.7밀리몰)이 들어 있는 -78℃의 용액에 수소화붕소나트륨 5.20g(137밀리몰)을 한 번에 첨가하였다. 반응액을 -78℃에서 밤새 교반한 다음 0℃로 가온시켰다. 반응액을 포화 염화나트륨 10ml로 급냉시킨 다음, 회전 증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 포화 염화나트륨 500ml와 에테르 500ml로 희석시켰다. 에테르 추출액을 포화 중탄산나트륨 250ml로 1회 세척하고 황산마그네슘 위에서 건조하여 증발시켜서 오일을 얻었다. 이 조오일을 실리카 겔 1kg 상에서 칼럼 크로마토그라피하여 30% 에테르-헥산으로 용출시켜 정제함으로써 용출 순서대로 오일상의 시스-4, 트란스-3 이성체 2.20g(11%), 그의 혼합물 0.74g(4%) 및 표제 화합물 17.0g(85%)을 얻었다.
표제 화합물 :
IR(CHCl3) 3593, 3464, 1640, 1610 및 1571cm-1.
HRMS(m/e)356.2790(-C5H8O, C24H36O2에 대한 계산치 P+: 356.2706),297,273,255,124 및 85(100%).
PMR(CDCl3) δ 0.70(m, 말단 CH3), 1.42(s, 젬 디메틸), 2.8(bm, 벤질메틴)3.4-4.1(m, 카르비놀메틴 및 OCH2), 4.6-5.5(m, 비닐 H 및 TMP 메틴), 5.60(d, J=11Hz, 비닐 H) 및 6.8-7.2(m,ArH).
[실시예 74]
트란스-4-(3-히드록시프로필)-시스-3-[2-테트라히드로피라닐-2-옥시)-4-(1,1-디메틸-시스-2-헵테닐)페닐]시클로헥산올.
테트라히드로푸란 100ml에 트란스-4-(2-프로페닐)-시스-3-[2-테트라히드로피라닐-2-옥시)-4-(1,1-디메틸-시스-2-헵테닐)페닐]시클로헥산올 13.3g(0.0302몰)이 들어있는 -5℃의 용액을 붕소-테트라히드로푸란(테트라히드로푸란 중의 1M)에 교반하면서 서서히 첨가하였다. 30분후에 다른 테트라히드로푸란 50ml를 가하고, 다시 30분 더 교반한 다음 3N 가성 소오다 40ml(0.12 몰)를 첨가하면서 냉각시키고 30% 과산화수소 10ml(0.112몰)를 가하여 산화시켰다. 20분후에 그 반응액을 포화 염화나트륨 500ml-에테르 500ml에 첨가하였다. 수층을 다른 에테르 250ml로 추출하고, 한데 모은 에테르 추출액을 황산마그네슘 위에서 건조하고 증발시켜서 오일을 얻었다. 이 조오일을 실리카겔 1kg 상에서 칼럼 크로마토그라피하여 80% 에테르-헥산 내지 3% 메탄올-에테르로 용출시켜 정제함으로써, 용출 순서대로 미반응 출발물질 600mg(5%), 오일상의 포제 화합물 7.45g(54%), 트란스-4-(3-히드록시프로필)-시스-3-[2-히드록시-4-(1,1-디메틸-시스-2-헵테닐)페닐]시클로헥산올(페놀성 생성물) 1.32g(12%)과 트란스-4-(3-히드록시프로필)-시스-3-[2-테트라히드로피라닐-2-옥시)-4-(1, 1-디메틸)-3-히드록시헵틸)페닐]시클로헥산올(트리올 THP) 1.78g(13%)을 얻었다.
표제 화합물 :
HRMS(m/e) 374.2831(C5H8O,C24H38O3에 대한 계산치 P+: 274.2811), 356, 242, 151 및 85(100%).
PMR(CDCl3) δ 0.71(m, 말단 CH3), 1.40(s, 젬 디메틸), 2.8(m, 벤질 메틴), 3.47(m,CH2OH), 3.2-4.2(m, 카르비놀메틴 및 -CH3O-), 4.9-5.5(m, 비닐 H 및 TMP메틴), 5.62(d, J=11Hz, 비닐 H) 및 6.9-7.2(m,ArH).
페놀성 생성물 :
HRMS(m/e)374.2839(C24H38O3에 대한 계산치 M+: 374.2811), 356, 341, 299, 273 및 270.
트리올 -THP :
HRMS(m/e) 392.2949(C5H8O,C24H40O4에 대한 계산치 P+: 392.2916),374,292,274,165 및 85(100%).
[실시예 75]
트란스-4-(3-α-만델로일옥시)-시스-3-[2-히드록시-4-(1, 1-디메틸-시스-2-헵테닐)페닐]-1-α-만텔로일옥시시클로헥산.
벤젠 250ml에 트란스-4-(3-히드록시프로필)-시스-3-[2-(테트라히드로피라닐-2-옥시)-4-(1,1-디메틸-시스-2-헵테닐)페닐]시클로헥산올 6.00g(13.1 밀리몰), α-만델산 9.96(65.5 밀리몰)과 p-톨루엔술폰산 일수물 498mg(2.62 밀리몰)이 들어있는 혼합물을 환류온도에서 가열하였다. 3A 분자체로 채운 속슬렛트 추출기에서 물을 제거하고, 반응액을 4,80 및 120분 간격으로 p-톨루엔술폰산 일수물을 첨가시키면서 160분동안 환류시켰다. 그 반응액을 냉각시키고 포화 중탄산나트륨 5ml-에테르 500ml에 첨가하였다.
수층을 다른 에테르 250ml로 추출하고, 한데 모은 에테르 추출액을 황산마그네슘 위에서 건조하여 증발시켜서 오일을 얻고, 이 조생성물을 실리카겔 800g 상에서 칼럼 크로마토그라피하여 55%에테르-헥산으로 용출시켜 정제함으로써, 용출 순서대로 표제 화합물의 국부 대장체 A2.25g(27%), 혼합물 2.0g(24%) 및 약간 불순한 오일상의 표제 화합물의 국부 대장체 B4.0g(48(%)을 얻었다.
국부대장체 :
Figure kpo00118
PMR(CDCl3) δ 0.68(m, 말단 CH3), 1.37(s, 젬디메틸), 3.4(bd,J=6Hz,OH), 3.93(bt, J=6Hz, -CH2O-), 4.75(m,OH), 5.02(m,CHOH), 5.0-5.7(m, 비닐 H), 6.6-6.9(m, ArH), 7.23 및 7.26(s, PhH).
[실시예 76]
(-)-트란스-4-(3-히드록시프로필)-시스-3-[2-히드록시-4-(1,1-디메틸-시스-2-헵테닐)페닐]시클로헥산올.
트란스-4-(3-d-만델로일옥시)-시스-3-[2-히드록시-4-(1,1-디메틸-시스-2-헵테닐)페닐]-1-d-만델로일옥시시클로헥산 3.10g(4.82밀리몰), 탄산칼륨 5.32g(38.6밀리몰), 테트라히드로푸란 40ml, 메탄올 40ml 및 물 10ml가 들어 있는 혼합물을 25℃에서 24시간동안 교반켰시다. 반응액을 회전 증발시에서 증발시키고, 잔류물을 에테르 250ml-포화염화나트륨 250ml에 용해시켰다. 에테르 150ml로 2회 추출하고, 한데 모은 에테르 추출액을 황산마그네슘 위에서 건조하고 증발시켜 오일을 얻었다. 그 조생성물을 실리카겔 150g 상에서 칼럼 크로마토그라피하여 에테르로 용출시켜 정제함으로써 표제 화합물 1.3g(72%)을 얻었다.
융 점 : 95-97℃(디이소프로필 에테르-헥산
Figure kpo00119
HRMS(m/e) 374.2819(C24H38O3에 대한 계산치 M+: 374.2811), 356,213,187,161,147,124,121 및 93.
PMR(250mHz, CDCl3) δ 0.73(m, 말단 메틸), 1.39(s, 젬 디메틸), 2.03(m, CH2-비닐), 2.72(m, 벤질 메틴), 3.47(m,CH2OH), 3.74(m,CHOH), 5.07(bs, OH), 5.22 및 5.27(dt, J=11.51 및 7.31Hz, 비닐 H), 5.61(dt, J=11.51 및 1.6Hz, 비닐 H), 6.73(d, J=1.64Hz,ArH), 6.91(dd, J=8.22 및 1.82Hz,ArH) 및 7.02(d, J=8.04Hz, ArH).
[실시예 77]
(-)-트란스-4-(3-히드록시프로필)-시스-3-[2-히드록시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]시클로헥산올.
건식 테트라히드로푸란 5ml에 (-)-트란스-4-(3-히드록시프로필)-시스-3-[2-히드록시-4-(1,1-디메틸-시스-2-헵테닐)페닐]시클로헥산올 50.0mg(0.134밀리몰) 및 탄소 위에 담지시킨 10% 팔라듐 50mg의 혼합물을 30분 동안 수소 1 기압하에서 교반하였다. 테트라히드로푸란을 사용하여 반응액을 규조토로 여과시키고, 그 여액을 증발시켜서 오일상의 표제 화합물 47.9mg(95%)을 얻었다.
Figure kpo00120
[실시예 78]
트란스-3,4-트란스-4,5-3-[2-벤질옥시-4-(1, 1-디메틸헵틸)페닐]-5-메틸-4-(2-프로페닐)시클로헥산온
실시예 1의 방법을 이용하여, 트란스-5-메틴-4-(2-프로페닐)시클로헥스-2-엔-1-온 7.5g(50 밀리몰)과 1-벤질옥시-2-브로모-5-(1,1-디메틸헵틸)벤젠 24.3g(62.5 밀리몰)으로부터 오일상의 표제 화합물 13.0g(57%)을 얻었다.
IR(CHCl3) : 1709, 1639, 1609 및 1568cm-1.
HRMS(m/e) 460.3353(C32H44O2에 대한 계산치 M+: 460.3330), 375, 370, 369 및 91(100%).
PMR(CDCl3) δ 0.82(m, 말단 CH3), 1.29(s, 젬 디메틸), 4.5-5.1(m, 비닐 H), 5.00(s, 벤질 메틸렌), 5.3-5.8(비닐 H), 6.6-7.1(m,ArH) 및 7.25(bs, PhH).
같은 방법으로, 트란스-5-메틸-4-(2-프로페닐)시클로헵트-2-엔-1-온으로부터 트란스-3,4-트,란스-4, 5-3-[2-벤질 옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-5-메틸-4-(2-프로페닐)-시클로헵탄온을 제조하였다.
[실시예 79]
시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-시스-5-메틸-트란스-4-(2-프로페닐)시클로헥산올.
실시예 2의 방법을 사용하여, 트란스-3,4-트란스, 4,5-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-5-메틸-4-(2-프로페닐)시클로헥산온 6.0g(13.0 밀리몰)으로부터 표제 화합물의 시스-4, 트란스-3, 트란스-5 이성체 1.1g(18%), 혼합물 1.077g(17%) 및 오일상의 표제 화합물 2.7g(46을 얻었다.
시스-4, 트란스-3, 트란스-5 이성체.
HRMS(m/e) 462.3501(C32H46O2에 대한 계산치 M+: 362.3486), 377, 269, 227 및 91(100%).
PMR(CDCl3) δ 0.82(m, 말단 메틸), 0.95(d, J=6Hz, 메틸), 1.23(s, 젬 디메틸), 3.5(m, 벤질 메틴), 4113(m,카르비놀 메틴), 4.6-5.0(m, 비닐 H), 5.05(s, 벤질 메틸렌), 5.2-6.1(m, 비닐 H), 6.85(m,ArH) 7.05(d, J=8Hz,ArH) 및 7.38(bs, PhH).
표제 화합물
IR(CHCl3) 3596, 3463, 1639, 1609 및 1570cm-1.
HRMS(m/e) 462.3499(C32H46O2에 대한 계산치 M+: 462.3501), 377, 353, 269, 227 및 91(100%).
PMR(CDCl3) δ 0.83(m, 말단 CH3), 1.25(s, 젬 디메틸), 3.2(m, 벤질 메틴), 3.62(bm, 카르비놀 메틴), 4.5-5.0(m, 비닐 H), 5.02(s, 벤질 메틸렌), 5.3-6.1(m, 비닐 H), 6.82(m, ArH) 7.00(d, J=8Hz,ArH) 및 7.35(bs, PhH).
상기 방법에 따라, 대응하는 치환 시클로헵트-2-엔-1-온으로부터 트란스-3,4-트란스-4,5-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-5-메틸-트란스-4-(2-프로페닐)시클로헵탄온을 제조하였다.
[실시예 80]
트란스-3,4-트란스-4,5-3-[2-벤질 옥시-4-(1,1-디메틸헵틸) 페닐]-5-메틸-4-(2-프로페닐)시클로헥산온 에틸렌 케탈.
트란스-3,4-트란스-4,5-3-[2-벤질 옥시-4-(1,1-디메틸헵틸) 페닐]-5-메틸-4-(2-프로페닐)시클로헥산온 7.0g(15.2 밀리몰), 에틸렌 글리콜 8.47ml(153밀리몰) 및 p-톨루엔술폰산 일수물 289mg(1.52밀리몰)을 2.5시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 3A 분자체로 채워진 속슬렛트 추출기로 물을 제거하였다. 반응액을 냉각시켜서 포화 중탄산나트륨 250ml-에테르 250ml에 첨가하였다. 에테르 추출액은 황산마그네슘 위에서 건조하여 증발시켜서 오일을 얻었다. 이 조생성물을 실리 카겔 300g 상에서 칼럼 크로마토그라피하여 20% 에테르-헥산으로 용출시켜 정제함으로써 오일상의 표제 화합물 5.2g(68%)을 얻었다.
IR(CHCl3) 1638, 1608 및 1569cm-1.
HRMS(m/e) 504.3579(C34H48O3에 대한 계산치 M+: 504.3591), 419, 413, 407 및 91(100%).
PMR(CDCl3) δ 0.82(m, 말단 메틸), 0.99(d, J=6Hz, CH3), 1.25(s, 젬 디메틸), 3.4(m, 벤질 메틴), 3.90(s, 에틸렌 케탈), 4.4-5.0(m, 비닐 H), 5.03(s, 벤질 메틸렌), 5.3-6.2(m, 비닐 H), 6.80(m, ArH) 6.80(m,ArH), 7.00(d, J=8Hz,ArH) 및 7.35(bs, PhH).
같은 방법으로, 대응하는 시클로헵탄온으로부터 트란스-3,4-트란스-4,5-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-5-메틴-4-(2-프로페닐)시클로헵탄온의 에틸렌 케탈을 제조하였다.
[실시예 81]
시스-3-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-히드록시페닐]-시스-5-메틸시클로헥산올
시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-시스-5-메틸-트란스-4-(2-프로페닐)시클로헥산올 900mg(1.95 밀리몰)과 에테르 2ml로 된 0℃의 용액을 n-부틸리튬(헥산 중의) 5.1ml(11.7 밀리몰)을 첨가하였다. 반응액을 25℃에서 10시간동안 교반하고, 에테르 200ml-포화 염화암모늄에 첨가하였다. 에테르 추출액을 황산마그네슘 위에서 건조하고 증발시켜서 오일을 얻었다. 이 오일을 헥산으로부터 결정화시켜서 표제 화합물 495mg(68%)을 얻었다.
융 점 : 149-150℃(헥산)
IR(CHCl3) 3455, 3253, 1643, 1617 및 1583cm-1.
HRMS(m/e) 372.3050(C25H40O2에 대한 계산치 M+: 372.3018), 312, 288, 287(100%), 272, 269, 227, 187, 161, 147 및 135.
원소 분석치 : C25H40O2
이 론 치 : C, 80.59, H, 10.82.
실 측 치 : C, 80.35, H, 10.81.
같은 방법으로 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-시스-5-메틸-트란스-4-(2-프로페닐)시클로헵탄올을 탈벤질화시켰다.
[실시예 82]
시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-3-히드록시프로필)-시스-5-메틸시클로헥산올.
실시예 5의 방법을 이용하여, 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-시스-5-메틸-트란스-4-(2-프로페닐)시클로헥산올을 전환시켜서 오일상의 표제 화합물을 정량적으로 얻었다.
HRMS(m/e) 480.3574(C32H48O3에 대한 계산치 M+: 480.3591), 462, 395, 377, 287 및 91(100%)
이 방법에 따라, 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-시스-5-메틸-트란스-4-(2-프로페닐)시클로헵탄올을 대응하는 3-히드록시프로필 유도체로 전환시켰다.
[실시예 83]
3-시스-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-히드록시 페닐)-트란스-4-(3-히드록시 프로필)-시스-5-메틸시클로헥산올
실시예 6의 방법을 이용하여, 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(3-히드록시프로필)-시스-5-메틸시클로헥산올 936mg(1.95 밀리몰)으로 표제 화합물 602mg(79)을 얻었다.
융 점 : 159-160℃(디이소프로필 에테르-에틸 아세테이트)
IR(KBr) 3553, 3367, 3211, 1617 및 1585cm-1.
HRMS(m/e) 390.3100(C25H42O3에 대한 계산치 M+: 390.3123), 372, 304, 288, 287, 272, 257, 227, 219 및 187.
원소 분석치 : C25H42O3
이 론 치 : C, 76.87; H, 10.84.
실 측 치 : C, 76.60 H, 10.66.
유사한 방법으로, 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(3-히드록시 프로필)-시스-5-메틸시클로헵탄올을 탈벤질화시켜 대응하는 펜올을 얻었다.
[실시예 84]
트란스-3,4-트란스-4,5-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-4-(2-히드록시 프로필)-5-메틸시클로 헥산온 에틸렌 케탈
50% 테트라히드로푸란 수용액 50ml 중에 초산수은 3.28g(10.3 밀리몰)이 들어있는 25℃의 혼합물을 테트라히드로푸란 수용액 25ml 중에 트란스-3,4-트란스-4,5-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-5-메틸-4-(2-프로페닐)시클로헥산올 에틸렌 케탈 9.2g(10.3 밀리몰)에 첨가하였다. 물 25ml를 그 반응액에 첨가하여 교반하고 2시간 및 24시간 후에 각각 초산수은 1.5g(4.7 밀리몰)을 첨가하였다. 반응액을 25℃에서 전체 64시간 동안 교반하였다. 이어서, 3N 가성소오다 20ml와 3N 가성 소오다중의 0.5M 수소화붕소나트륨 20ml를 첨가하여 환원시켰다. 이 반응액을 30분 더 교반한 다음 에테르 250ml-포화 염화나트륨 300ml에 첨가하였다. 에테르 추출액을 황산마그네슘 위에서 건조하고 증발시켜서 오일을 얻었다. 이 조생성물을 실리카 겔 300g 상에서 칼럼 크로마토그라피하여 50% 에테르-헥산으로 용출시켜 정제함으로써, 오일상의 표제 화합물 1.5g(30%)을 얻었다.
HRMS(m/e) 522.3712(C34H50O4에 대한 계산치 M+: 522.3696),431,407,372,113 및 91(100%).
PMR(CDCl3) δ 0.75(m, 말단 메틸), 0.92(d, J=6Hz, C-5 메틸, 1.24(s, 젬 디메틸), 3.35(bm, 카르비놀 및 벤질메틴), 3.90(bs, 에틸렌 케탈), 5.03(s, 벤질 메틸렌) 및 6.6-7.5(m, ArH).
같은 방법으로, 대응하는 4-(2-프로페닐)시클로헵탄올 에틸렌 케탈로부터 트란스-3,4-트란스-4,5-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-4-(2-히드록시프로프로필)-5-메틸시클로헵탄올 에틸렌 케탈을 제조하였다.
[실시예 85]
트란스-3,4, 트란스-4,5-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐-5-메틸-4-(2-옥소프로필)시클로헥산온 에틸렌 케탈.
디클로로메탄 20ml에 트란스-3,4, 트란스-4,5-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-4-(2-히드록시프로필)-5-메틸시클로헥산온 1.5g(2.87 밀리몰) 및 초산나트륨 2.35g(28.7 밀리몰)이 들어 있는 25℃의 혼합물을 피리디늄클로로 크로메이트1.93g(9 밀리몰)에 첨가하였다. 이 반응 혼액을 25℃에서 3시간동안 교반하고, 이어서 1N NaOH 250ml-에테르 250ml에 첨가하였다. 유기층을 황산마그네슘위에서 건조하고 증발시켜서 오일상의 표제 화합물을 정량적으로 얻었다.
PMR(CDCl3) δ 0.85(m, 메틸기들), 1.23(s, 젬 디메틸), 1.80(bs, CH3CO-), 2.23(bs, -CH2CO-), 3.3(m, 벤질메틴), 3.93(s, 에틸렌 케탈), 5.05(s, 벤질 메틸렌) 및 6.7-7.6(m,ArH).
같은 방법으로, 트란스-3,4-트란스-4,5-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-4-(2-히드록시프로필)시클로헵탄온 에틸렌케탈을 산화시켜서 대응하는 4-(2-옥소프로필)시클로헵탄온 에틸렌케탈을 얻었다.
[실시예 86]
트란스-3,4-트란스-4, 5-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-5-메틸-4-(2-메틸-2-프로페닐)-시클로헥산온 에틸렌 케탈.
15℃의 트리페닐포스포늄메틸리드 5.74밀리몰과 디메틸술폭시드 6ml와의 혼합물에 트란스-3,4-트란스-4,5-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-5-메틸-4-(2-옥소프로필)시클로헥산온 에틸렌 케탈 1.5g(2.87밀리몰) 및 테트라히드로푸란 6ml으로 된 용액을 첨가하고, 15-25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화염화나트륨 200ml-에테르 200ml에 첩가하였다. 에테르 추출액을 포화 염화나트륨 200ml로 1회 세척하여 황산마그네슘 위에서 건조하고 증발시켜서 오일을 얻었다. 실리카 겔 50g 상에서 칼럼 크로마토그라피하고 205 에테르-헥산으로 용출시켜 정제함으로써, 오일상의 표제화합물1.17g(79%)을 얻었다.
HRMS(m/e) 518.3706(C35H50O3에 대한 계산치 M+: 518.3747),462,427,407,372,371,285 및 91(100%).
PMR(CDCl3) δ 1.25(s, 젬 디메틸), 1.48(bs, 비닐 메틸), 3.3(m, 벤질 메틴), 3.89(s, 에틸렌 케탈), 4.40(m, 비닐 H), 5.02(s, 벤질메 틸렌), 6.85(m, ArH), 7.10(d, J=8Hz, ArH) 및 7.4(m, PhH).
같은 방법으로, 트란스-3,4-트란스-4,5-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-5-메틸-4-(2-옥소프로필)시클로헵탄은 에틸렌 케탈을 전환시켜서 대응하는 4-(2-메틸-2-프로페닐) 시클로헵탄은 에틸렌 케탈을 얻었다.
[실시예 87]
트란스-3,4-트란스-4,5-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-5-메틸-4-(2-메틸-2-프로페닐)시클로헥산온.
표제화합물의 에틸렌케탈 1.1g(2.12 밀리몰), 테트라히드로푸란 20ml 및 1N 염산 20ml의 혼합물을 5시간 동안 환류 온도로 가열하여 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 염화나트륨 250ml-에테르 250ml에 첨가하고, 에테르 추출액을 포화중탄산나트륨 250ml로 세척하였다. 이것을 황산마그네슘 위에서 건조하고 증발시켜서 오일상의 표제 화합물을 정량적으로 얻었다.
HRMS(m/e) 474.3524(C33H46O2에 대한 계산치 M+: 474.3486), 418, 383, 327, 273 및 91(100%).
같은 방법으로, 트란스-3 ,4-트란스4, 5-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-5-메틸-4-(2-메틸-2-프로페닐)시클로헵탄온 에틸렌 케탈을 탈케탈화시켰다.
[실시예 88]
시스-3-[2-벤질옥시-4-(1, 1-디메틸헵틸)페닐]-시스-5-메틸-트란스-4-(2-메틸-2-프로페닐)시클로헥산올 및 그의 측성 이성체.
실시예 13의 방법을 이용하여, 트란스-3,4-트란스-4,5-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-시스-5-메틸-트란스-4-(2-메틸-2-프로페닐)시클로헥산온 1.00g(2.12밀리몰)으로부터 표제 화합물의 트란스-3, 시스-4, 트란스-5 이성체 248mg(25%) 및 오일상의 표제 화합물 720g(71%)을 얻었다.
트란스-3, 시스-4, 트란스-5 이성체 :
HRMS(m/e) 476.3664(C33H48O2에 대한 계산치 M+: 476.3642), 420, 335, 330, 329(100%), 312, 311 및 283.
표제 화합물 :
HRMS(m/e) 476.3646(C33H48O2에 대한 계산치 M+: 476.3642), 420, 330, 329 및 91(100%).
유사한 방법으로, 트란스-3,4-트란스-4,5-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-시스-5-메틸-트란스-4-(2-메틸-2-프로페닐)시클로헥산온을 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-시스-5-메틸-트란스-4-(2-메틸-2-프로페닐)시클로헵탄올 및 그의 대응하는 측성 유도체로 전환시켰다.
[실시예 89]
시스-3-[2-벤질옥시-4-(1, 1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(3-히드록시-2-메틸프로필)-시스-5-메틸시클로헥산온.
실시예 5의 방법을 이용하여, 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-시스-5-메틸-트란스-4-(2-메틸-2-프로페닐)시클로헥산올(실시예 88의 화합물) 710mg(1.49 밀리몰)으로부터 오일상의 표제 화합물의 국부 대장체 A 322mg(44%) 및 국부 대장체 B 356mg(48%)을 얻었다.
국부 대장체 A :
HRMS(m/e) 494.3769(C33H50O3에 대한 계산치 M+: 494.3747), 386, 301 및 91(100%).
국부 대장체 B :
HRMS(m/e) 494.3790(C33H50O3에 대한 계산치 M+: 494.3747) 및 91(100%).
같은 방법으로, 실시예 88의 잔류 알케닐 유도체들을 수화시켜 대응하는 알코올류를 얻었다.
[실시예 90]
시스-3-[4-1, 1-디메틸헵틸)-2-히드록시페닐]-트란스-4-(3-히드록시-2-메틸프로필)-시스-5-메틸시클로헥산올 국부대장체 A.
실시예 6의 방법을 이용하여, 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(3-히드록시-2-메틸프로필)-시스-5-메틸시클로헥산올(실시예 89의 생성물)의 국부 대장체 A 320mg(0.648 밀리몰)으로부터 표제 화합물 221mg(84%)을 얻었다.
융점 : 139-141℃(디이소프로필에테르-헥산).
IR(CHCl3) 3588, 3407, 1616 및 1579cm-1.
HRMS(m/e) 404.3247(C26H44O3에 대한 계산치 M+: 404.3279), 386, 301, 233, 187, 161 및 147(100%).
원소 분석치 : C26H44O3
이 론 치 : C 77.17%; H 10.96%.
실 측 치 : C 77.41%; H 10.77%.
국부대장체 B :
실시예 6의 방법을 이용하여, 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(3-히드록시-2-메틸프로필)-시스-5-메틸시로클헥산올(실시예 89의 생성물)의 국부 대장체 B 350mg(0.709 밀리몰)으로부터 표제 화합물 255mg(89%)을 얻었다.
융점 : 118-120℃(디이소프로필에테르-헥산).
HRMS(m/e) 404.3237(C26H44O3에 대한 계산치 M+: 404.3279),386,318,301(100%),233,187,167 및 147
원소 분석치 : C26H44O3
이 론 치 : C 77.17%; H 10.96%.
실 측 치 : C 77.40%; H 10.76%.
위의 방법에 의해서, 실시예 89의 나머지 벤질에테르류를 대응하는 페놀류로 전환시켰다.
[실시예 91]
7-옥사비시클로-[4,1,0]-1-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-3-헵탄온 에틸렌케탈.
디클로로메탄 15ml에 3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]시클로헥스-3-엔-1-온 에틸렌 케탈 5.0g(11.2밀리몰)이 들어있는 0℃의 용액을 중탄산나트륨 1.26g(15 밀리몰)과 m-클로로퍼벤조에이트 2.58g(15밀리몰)에 첨가하였다. 반응액을 0℃에서 밤새 교반하고 여과하였다. 여액을 에테르 200ml로 희석시킨 다음 포화 중탄산나트륨 100ml로 2회 세척하였다. 유기 추출액을 황산마그네슘 위에서 건조하고 증발시켜서 표제화합물을 얻었다.
[실시예 92]
3-[2-히드록시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-4-히드록시시클로헥산올 에틸렌 케탈.
실시예 6의 방법을 이용하여, 7-옥사비시클로-[4,1,0]-1-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-3-헵탄온 에틸렌 케탈을 수소화시켜서 표제 화합물을 얻었다.
실시예 8의 방법에 따라, 탈케탈화시켜서 대응하는 케톤을 얻었다.
실시예 91의 방법을 이용하여, 3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]시클로헵트-3-엔-1-온을 3-2-히드록시-4-(1,1-디메틸헵틸)-페닐-4-히드록시 시클로헵탄온으로 전환시켰다.
[실시예 93]
시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-히드록시 시클로헥산올.
실시예 2의 방법에 따라, 3-[2-히드록시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-4-히드록시시클로헥산온을 수소화붕소나트륨으로 환원시켜 표제 화합물을 얻었다.
유사한 방법으로, 3-[2-히드록시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-4-히드록시 시클로헵탄온을 환원시켜서 대응하는 알코올을 얻었다.

Claims (8)

  1. 다음 일반식(II)의 화합물을 환원시키는 것을 특징으로 하는 다음 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00121
    위 각 식에서, R는 수소, 히드록시, 탄소 원자 수가 1~5개인 알카노일옥시, 아미노 또는 아세토아미도이고; R1은 수소, 벤질 또는 탄소 원자 수가 1~5개인 알카노일이며; s는 1 또는 2의 정수이고; Y는 -CH(R3)CH2- 또는 CH(R2")CH(R2)-이며; R2는 히드록시 또는 탄소 원자 수가 1~6개인 X-치환 알킬(여기서, X는 히드록시, 아미노, 디(C1~C6)알킬아미노, 카르복시, 카르보(C1~C6)알콕시, CONH2또는 옥소이다)이고; R2"는 수소 또는 메틸이며; R3은 OH, 시아노 또는 탄소 원자 수가 1~3개인 히드록시알킬이고; W는 수소 또는 페닐인데, W가 수소일 때, Z는 (a) 탄소 원자 수가 5~13개인 알킬렌, 또는 (b) -O-(alk2)(여기서, (alk2)는 탄소 원자 수가 1~13개인 알킬렌이다)이고, W가 수소 이외의 것일 때, Z는 -O-(alk2)(여기서, (alk2)는 탄소 원자 수가 1~8개인 알킬렌이다)이다.
  2. 제1항에 있어서, R2또는 R3가 알케닐인 일반식(I)의 화합물을 수화시키는 공정을 더 포함하는 것이 특징인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 수화가 수소화붕소 첨가 반응-산화 반응에 의하여 수행되는 것이 특징인 방법.
  4. 다음 일반식(IV)의 화합물을 시안화나트륨 또는 시안화칼륨과 반응시키는 것을 특징으로 하는 다음 일반식(III)의 화합물의 제조 방법.
    Figure kpo00122
    위 각 식에서, s는 1 또는 2의 정수이고; W는 수소 또는 페닐인데, W가 수소일 때 Z는 (a) 탄소 원자수가 7~11개인 알킬렌 또는 (b) -O-(alk2)(여기서, (alk2)는 탄소 원자 수가 1~11개인 알킬렌이다)이고, W가 수소 이외의 것일 때, Z는 -O-(alk2)(여기서, (alk2)는 1~7개의 탄소 원자를 가진 알킬렌이다)이다.
  5. 제4항에 있어서, 일반식(III)의 화합물의 옥소기를 환원시켜서 대응하는 수화물을 얻는 공정을 더 포함하는 것이 특징인 방법.
  6. 다음 일반식(II-B)의 화합물을 수화시키는 것이 특징인 다음 일반식(II-A)의 화합물의 제조 방법.
    Figure kpo00123
    위 각 식에서, s, R1, Z 및 W는 제1항의 정의와 같고; Y'는 -CH(R2")CH(R2
    Figure kpo00124
    )- 또는 -CH(R3
    Figure kpo00125
    )CH2-(여기서, R2"는 수소 또는 메틸이고, R2
    Figure kpo00126
    와 R3
    Figure kpo00127
    는 각각 히드록시알킬이다)이며; Y"는 -CH(R2")CH(R2
    Figure kpo00128
    )- 또는 -CH(R3
    Figure kpo00129
    )CH2-(여기서, R2"는 앞의 정의와 같고, R2
    Figure kpo00130
    와 R3
    Figure kpo00131
    는 각각 알케닐이다)이다.
  7. 다음 일반식(II")의 화합물은 산화시키는 것이 특징인 다음 일반식(II')의 화합물의 제조 방법.
    Figure kpo00132
    위 각 식에서, s, R1, Z 및 W는 제1항의 정의와 같고; Y'는 -CH(R2")CH(R2
    Figure kpo00133
    )- 또는 -CH(R3
    Figure kpo00134
    )CH2-(여기서, R2"는 수소 또는 메틸이고, R2
    Figure kpo00135
    와 R3
    Figure kpo00136
    는 각각 옥소알킬이다)이며; Y"는 -CH(R2")CH(R2
    Figure kpo00137
    )- 또는 -CH(R3
    Figure kpo00138
    )CH2-(여기서, R2"는 앞의 정의와 같고, R2
    Figure kpo00139
    와 R3
    Figure kpo00140
    는 각각 알케닐이다)이다.
  8. 다음 일반식(II-D)의 화합물을 산화시켜서 대응하는 에폭시드를 얻고, 이 에폭시드를 수소화리튬 알루미늄으로 환원시키는 것을 특징으로 하는 다음 일반식(II-C)의 화합물의 제조 방법.
    Figure kpo00141
    위 각 식에서, s, R1, Z 및 W는 제1항의 정의화 같고; Y는 -CH2CH(OH)- 또는 -CH(OH)CH2-이다.
KR1019810003501A 1980-09-19 1981-09-18 2-히드록시-4-(치환)페닐시클로알칸류와 그 유도체 및 중간체의 제조 방법 KR860000299B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18879580A 1980-09-19 1980-09-19
US188,795 1980-09-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR830007591A KR830007591A (ko) 1983-11-04
KR860000299B1 true KR860000299B1 (ko) 1986-03-31

Family

ID=22694556

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019810003501A KR860000299B1 (ko) 1980-09-19 1981-09-18 2-히드록시-4-(치환)페닐시클로알칸류와 그 유도체 및 중간체의 제조 방법

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0048572B1 (ko)
JP (1) JPS5782331A (ko)
KR (1) KR860000299B1 (ko)
AR (1) AR229873A1 (ko)
AT (1) ATE28323T1 (ko)
AU (1) AU526412B2 (ko)
CA (1) CA1170656A (ko)
CS (1) CS242871B2 (ko)
DD (2) DD210253A5 (ko)
DE (1) DE3176311D1 (ko)
DK (1) DK415381A (ko)
ES (3) ES505624A0 (ko)
FI (1) FI75144C (ko)
GR (1) GR75351B (ko)
HU (2) HU195944B (ko)
IE (1) IE52713B1 (ko)
IL (1) IL63870A (ko)
IN (1) IN162851B (ko)
NO (1) NO813185L (ko)
NZ (1) NZ198387A (ko)
PH (1) PH18140A (ko)
PL (3) PL137360B1 (ko)
PT (1) PT73701B (ko)
SU (2) SU1378780A3 (ko)
YU (1) YU226081A (ko)
ZA (1) ZA816492B (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8330099D0 (en) * 1983-11-11 1983-12-21 Ici Plc Cycloalkane derivatives
GB8405112D0 (en) * 1984-02-28 1984-04-04 Akzo Nv Anti-arrhythmic amino-alcohols
IL75480A0 (en) * 1985-06-11 1985-10-31 Yissum Res Dev Co Alkoxyphenol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10004926A1 (de) * 2000-02-04 2001-08-09 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur enzymatischen Racematspaltung von Aminomethyl-Aryl-Cyclohexanol-Derivaten

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1137M (fr) * 1966-02-08 1962-02-19 Laboratoires Valda Applications thérapeutiques de cyclohexyl-phénols.
US3576882A (en) * 1966-12-27 1971-04-27 Monsanto Co Production of thioethers and ethers from fluorine aryl compounds
GB1464695A (en) * 1974-06-24 1977-02-16 Smithkline Corp Dibenzo-b,c-pyrans and pharmaceutical compositions thereof
SE431085B (sv) * 1977-09-13 1984-01-16 Pfizer 3-(2-hydroxi-4-(substituerade)fenyl)cykloalkanoner och -cykloalkanoder och vissa derivat derav till anvendning for farmakologiska och medicinska endamal
US4283569A (en) * 1977-09-13 1981-08-11 Pfizer Inc. Hydroxyalkyl and oxoalkyl substituted phenols as analgesics and sedatives

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5782331A (en) 1982-05-22
ATE28323T1 (de) 1987-08-15
AU526412B2 (en) 1983-01-06
AR229873A1 (es) 1983-12-30
PL138850B1 (en) 1986-11-29
JPS6230968B2 (ko) 1987-07-06
FI812928L (fi) 1982-03-20
EP0048572A2 (en) 1982-03-31
AU7547581A (en) 1982-05-20
SU1181535A3 (ru) 1985-09-23
GR75351B (ko) 1984-07-13
CS242871B2 (en) 1986-05-15
ES8306086A1 (es) 1983-05-01
FI75144B (fi) 1988-01-29
IE812161L (en) 1982-03-19
PT73701A (en) 1981-10-01
FI75144C (fi) 1988-05-09
PH18140A (en) 1985-04-03
HU195944B (en) 1988-08-29
DD202367A5 (de) 1983-09-14
EP0048572B1 (en) 1987-07-15
CA1170656A (en) 1984-07-10
EP0048572A3 (en) 1982-12-08
DK415381A (da) 1982-04-22
NZ198387A (en) 1985-03-20
IN162851B (ko) 1988-07-16
DD210253A5 (de) 1984-06-06
PL137360B1 (en) 1986-05-31
PL238377A1 (en) 1983-04-11
ZA816492B (en) 1982-09-29
PL233021A1 (en) 1983-01-31
SU1378780A3 (ru) 1988-02-28
ES8306695A1 (es) 1983-06-01
ES514603A0 (es) 1983-04-16
KR830007591A (ko) 1983-11-04
IE52713B1 (en) 1988-02-03
ES8305673A1 (es) 1983-04-16
NO813185L (no) 1982-03-22
YU226081A (en) 1984-06-30
IL63870A (en) 1985-03-31
PL238378A1 (en) 1983-04-11
HU196353B (en) 1988-11-28
CS676481A2 (en) 1985-08-15
DE3176311D1 (en) 1987-08-20
ES505624A0 (es) 1983-06-01
ES514604A0 (es) 1983-05-01
IL63870A0 (en) 1981-12-31
PT73701B (en) 1983-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU702698B2 (en) Substituted benzylaminopiperidine compounds
US4371720A (en) 2-Hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes and derivatives
OA10713A (en) Benzopyran and related ltb4 antagonists
CA2486644A1 (en) Anilino liver x-receptor modulators
KR850000273B1 (ko) 9-아미노-1-하이드록 시옥타하이드로 벤조[c] 퀴놀린의 제조 방법
JPS6125714B2 (ko)
JPH07100701B2 (ja) Ｐａｆ拮抗物質である新規な２，５‐ジアリールテトラヒドロフランおよびその類似体
JPS5943956B2 (ja) 新規なジベンゾピラン類
US4870084A (en) Bicyclic benzo fused pyran compounds used for nausea treatment and prevention
Katritzky et al. A versatile method for the preparation of substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinolines
KR860000299B1 (ko) 2-히드록시-4-(치환)페닐시클로알칸류와 그 유도체 및 중간체의 제조 방법
JPH0257550B2 (ko)
US4486428A (en) Bicyclic benzo fused compounds
KR850001337B1 (ko) 4-[2-히드록시-4-(치환)페닐]나프탈렌-2(1h)-온 및 2-올, 이들 유도체 및 이들 중간체의 제조 방법
US4680404A (en) Benzopyrans
Cossy et al. Diastereoselective conjugate addition of organocuprates to chiral racemic olefinic amido esters. Formal total synthesis of paroxetine
US5055484A (en) 7(1h-pyrrol-3-yl)-substituted 3,5-dihydroxyhept-6-enoic acids, 7-(1h-pyrrol-3-yl)-substituted 3,5-dihyroxyhept-anoic acids, their corresponding delta-lactones and salts, their use as medicaments and pharmaceutical products and intermediates
US4677112A (en) 1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-8-quinolineacetic and -propanoic acids and derivatives as cognition activators
US4841078A (en) Benzopyrans
US4831059A (en) Producing analgesia with pharmacologically active 2-hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes derivatives
US4921994A (en) Pharmacologically active 2-hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes and derivatives thereof
JPH05502237A (ja) アルドース還元酵素阻害剤としての複素環式化合物
KR820001356B1 (ko) 벤조[c] 퀴놀린의 제조방법
KR820000383B1 (ko) 1,9-디하이드록시 옥타하이드로펜안트렌의 제조 방법
US4863934A (en) Bicyclic benzo fused pyran compounds used for producing analgesia