DD202367A5 - Verfahren zur herstellung von pharmakologisch wirksamen 2-hydroxy-4-(subst.)phenylcycloalkanen - Google Patents

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Abstract

Pharmakologisch wirksame 2-Hydroxy-4-(subst.)phenylcycloalkane, deren Derivate und Zwischenstufen dafuer Verbindungen der Formel, worin R tief 1 Wasserstoff, Benzyl oder ein Esterrest, Y -CH(R tief 2")CH(R tief 2)-oder-CH(R tief 3)CH tief 2-, R tief 2" Wasserstoff oder Methyl, R tief 2 OH oder X-substituiertes (C tief 1-6)alkyl, R tief 3 OH, Cyano oder X-substituiertes (C tief 1-3)alkyl, X-OR Tief 6, -SR tief 6, -S(O)R tief 6, -S(O)R tief 6, -S(O) tief 2R tief 6, -NR tief 6 R tief 7, -COOR tief 7, -CONR tief 7R tief 8 oderOxo ist, mit der Massgabe, dass, wenn X -NR tief 6 R tief 7, -COOR tief 7 oder -CONR tief 7R tief 8 ist, die Gruppe am endstaendigen Kohlenstoffatom von R tief 2 oder R tief 3 sitzt, R tief 6 Wasserstoff, (C tief 1-6)alkyl oder Acetyl ist, R tief 7 und R tief 8 jeweils Wasserstoff oder (C tief 1-6)alkyl sind, s eine ganze Zahl 1 oder 2 ist, mit d. Massgabe, dass, wenn R tief 6 Acetyl ist, R tief 7 Wasserstoff ist und X eine andere Bedeutung als S(O)R tief 6 oder S(O) tief 2 R tief 6 hat, Z-W Alkyl, Phenylalkyl oder Pyridylalkyl ist, gegebenenfalls m. einem Sauerstoffatom als Teil der Alkylkette, u. deren Verwendung als ZNS-Mittel, als Mittel gegen Diarrhoe und als Antiemetika. Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenstufen dafuer werden beschrieben.

Description

Pharmakologisch wirksame 2-Hydroxy-4-(subst.)phenyl-cycloalkane, deren Derivate und Zwischenstufen dafür
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf neue 3-/"2-Hydroxy-4- (subst.) phenyl/-4(oder 5-)subst. cycloalkanone und -cycloalkanole, die als Analgetika und als Antiemetika brauchbar sind, auf deren Derivate, Zwischenstufen hierfür und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen und Ziel der Erfindung
Obgleich derzeit eine große Zahl Analgetika zur Verfügung stehen, geht die Suche nach neuen und verbesserten, zur Kontrolle breitgefächerter Schmerzen brauchbaren Mittel bei minimalen Nebenwirkungen weiter- Das am allgemeinsten verwendete Mittel, Acetylsalicylsäure (Aspirin), ist für die Kontrolle starken Schmerzes ohne praktischen Wert und weist bekanntlich verschiedene unerwünschte Nebenwirkungen auf. Andere Analgetika, wie Meperidin, Codein und Morphin,besitzen Suchtneigung. Die Notwendigkeit verbesserter und starker Analgetika ist daher offensichtlich.
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Verbindungen mit Brauchbarkeit als Analgetika, Beruhigungsmittel (Tranquilizer) Sedativa, Angst entgegenwirkende Mittel und/oder Antikonvulsiva, Diuretika und Mittel gegen Diarrhöe sind in den belgischen Patentschriften 870 404 und 870 402 erteilt am 12. 3. 1979, beschrieben.Die BE-PS 870 404 beschreibt 3-/2-Hydroxy-4-(subst.jphenyl/cycloalkanone und -cycloalkanole, die in 4-Stellung des Cycloalkanon- oder Cycloalkanolrestes einen Alkyl-, Alkenyl-, Phenyl- oder Pheny!alkyl-Substituenten oder in 5-Stellung einen Alkylsubstituenten haben können, und die BE-PS 870 402 offenbart bestimmte 2-(acyclisch substituier-.te) Phenole, nämlich 2- (Hydroxyalkyl)-4-(subst.)phenole und 2- (Oxoalkyl)-4-(subst.)phenole.
Die US-PS 3 576 887, ausgegeben am 27. April 1971, offenbart eine Reihe von 1 -(1 '-Hydroxy)alkyl-2-(o-hydroxyphenyl)cyclohexanen, die das Zentralnervensystem (ZNS) dämpfende Eigenschaften entwickeln.
Die eigene, gleichzeitig eingereichte Anmeldung (DPC (Ph) 6248 mit dem Titel "Pharmakologisch wirksame 4-/2-Hydroxy-4-(subst.)pheny17-naphthalin-2(1H)-one und -öle, deren Derivate undZwischenstufen"hierfür")beschreibt eine Reihe von 4-/2-Hydroxy-4-(subst.)-phenyl/naphthalin-2(1H) - .one und -2-ole, die als ZNS-Mittel und als Antiemetika brauchbar sind.
Die US-PS 3 974 175 beschreibt 2-Phenylcyclohexanone, die am PhenyIring mit bis zu zwei Alkyl-, Hydroxyl- oder Alkoxylgruppen substituiert sein können, als Zwischenstufen zur Herstellung von 1 -(Aminoalkyl)- 2-phenylcyclohexanolen, die als Analgetika, Lokalanästhetika und Antiarrhytmika brauchbar sind.
Chemical Abstracts 8_5, 176952f (1976) offenbart eine Reihe von 3-Phenyl- und 3-Phenylalkylcyclohexanonen als Zwischenstufen für 2-Aminomethyl-3-phenyl-(oder phenylalkyl)cyclo-
n η η r η λ η η η .,. Γ\ O ;"; D Γ.
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hexanone, die analgetische, sedative, antidepressive und antikonvuisive Aktivitäten entwickeln.
Darlegung des Wesens und Merkmale der Erfindung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Formeln HR O
OR,
OR
und
-W
Z-W
(I) (ID
worin R Wasserstoff, Hydroxy, Alkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Amino oder Acetamido ist, R1 Wasserstoff, Benzyl, Alkanoyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, P(O) (OH)2 und deren Mono- und Dinatrium- und -Kaliumsalze, -CO (CH2)2COOH und deren Natrium- und Kaliumsalze, oder -CO(CH2) NR.IV,worin ρ 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, R. und R1- jeweils einzeln genommen Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind, R. und R_ zusammengenommen mit dem Stickstoffatom., an dem sie hängen, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring (Piperidino, Pyrrolo, Pyrrolidino, Morpholino und N-Alkylpiperazino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe) bilden, s eine ganze Zahl 1 oder 2, Y -CH(R0")CH(R_)- oder CH(R )CH , R0" Wasserstoff oder Methyl,
R Hydroxy oder X-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
R Hydroxy, Cyano oder X-substituiertes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ,
X -OR,, -NR,R , -COOR-,, -C0NR_.Ro oder Oxo, 6 67 7 /ο
R, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
Acetyl ist, jeder der Reste R7 und R„ Wasserstoff oder Alkyl
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mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,
vorausgesetzt, daß, wenn X -NRL, - COOR- oder -CONFL7R0 ist,
O / / /O
es am endständigen Kohlenstoffatom von R oder R sitzt, und wenn R Acetyl ist, R_ Wasserstoff ist, W Wasserstoff, Pyridyl oder —\O/—W ,worin W Wasserstoff, Chlor oder Fluor ist, vorausgesetzt, daß, wenn W Wasserstoff ist, Z
(a) Alkylen mit 5 bis 13 Kohlenstoffatomen oder
(b) -(alk^) -O-(alk2) - ist, worin jeweils (alk..) und (alk-) Alkylen mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen ist, jeder Wert m und n 0 oder 1 ist, mit den Maßgaben, daß die Summe der Kohlen-Stoffatome in (alk.. ) plus (alk„) nicht kleiner als 5 oder größer als 13 ist, und wenigstens einer der Werte m und η 1 ist,
wenn W eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, Z
(a) Alkylen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder
(b) -(alk ) -0-(alk ) - ist, worin jeweils (alk.) und (alk ) Alkylen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, jeweil m und η O oder 1 sind, mit den Maßgaben, daß die Summe der Kohlenstoffatome in (alk.) plus (alk-) nicht kleiner als 3 oder größer als 8 ist, und wenigstens einer der Werte m und η 1 ist.
In jeder der Formeln I und II sitzt die Variable Y so im Cycloalkylrest, daß R2 stets ein 4-Substituent und R2" und R_ jeweils stets ein 5-Substituent sind.
Zur Erfindung gehören auch, wie oben' angegeben, die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze solcher Verbindungen der Formeln I und II, die eine oder mehrere basische Gruppen enthalten. Typisch für solche Verbindungen sind solche, bei denen die Variable W Pyridyl ist und/oder OR. einen basischen Esterrest bedeutet, R Aminoalkyl und R Amino ist. In Verbindungen mit mehr als einer basischen Gruppe sind natürlich auch Polysäureadditionssalze möglich.
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Repräsentativ für solche pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze sind die Mineralsäuresalze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Nitrat, organische Säuresalze, wie das Citrat, Acetat, Sulfosalicylat, Tartrat, Glykolat, Malat, Malonat, Maleat, Pamoat, Salicylat, Stearat, Phthalat, Succinat, Gluconat, 2-Hydroxy-3-Naphthoat, Lactat, Mandelat und.Methansulfonat.
Verbindungen der Formel II, bei denen R Wasserstoff ist, liegen in Lösung, im Gleichgewicht mit ihren Hemiketalformen vor. Die Keto- und Hemiketalform der Verbindungen der Formel II gehören mit zur Erfindung.,
Verbindungen der Formeln I und II enthalten Asymmetriezentren in 3-, 4- und 5-Stellung im Cycloalkylrest und können natürlich weitere .AsymmetrieZentren in (-Z-W) des Phenylrings enthalten. Verbindungen der Formel I enthalten natürlich ein Asymmetriezentrum in 1-Stellung, wenn R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat. Die cis-Beziehung zwischen dem Substituenten in 1 -Stellung und dem Cycloalkylrest und dem phenolischen oder substituierten phenolischen Rest in 3-Stellung der Formel I ist begünstigt oder bevorzugt, und die transBeziehung zwischen den 3- und 4-Substituenten und den 3- und 5-Substituenten des Cycloalkylrestes ist aufgrund der (quantitativ) größeren biologischen Aktivität begünstigt bzw. bevorzugt. Aus dem gleichen Grunde ist auch die trans-3,4- und -3,5-Beziehung in Verbindungen der Formel II begünstigt.
Der Einfachheit halber stellen die obigen Formeln die racemischen Verbindungen dar. Sie werden jedoch auch als die racemischen Abwandlungen der erfindungsgemäßen Verbindungen, die Diastereomeren-Gemische, die reinen Enantiomeren und Diastereomeren bezeichnend und umfassend angesehen. Die Brauchbarkeit des racemischen Gemischs, des Diastereomeren-Gemischs sowie der reinen Enantiomeren und Diastereomeren wird durch
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die nachfolgend beschriebenen biologischen Auswertungsarbeitsweisen bestimmt.
Aufgrund ihrer größeren biologischen Aktivität relativ zu der anderer hier beschriebener Verbindungen begünstigt sind Verbindungen der Formeln I und II, in denen jeweils R Hydroxy oder Acetamido, R Wasserstoff, R " Wasserstoff oder.Methyl, R2 und R jeweils Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Carboalkoxyalkyl oder Dialkylaminoalkyl sind und Z und W die nachfolgend wiedergegebenen Werte haben:
mn W
C7-1 .j-Alkylen - H
C4_7-Alkylen - -(O)-W1 , Pyridyl
)m-O-(alk2)n- . 0,1 1 -(O)-W1 , -Pyridyl
und (alk„) jeweils C1 --Alkylen sind,mit der Maßgabe, ' daß die Summe der Kohlenstoffatome in CaIk1) plus (alk-) nicht kleiner als 4 oder größer als 7 ist,.
^-0-CaIk2) 0,1 1 H-
und (alk_) jeweils C1 _.. 1 -Alkylen sind, mit der Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoffatome in CaIk1) plus (alk_) nicht kleiner als 7 oder größer als 11 ist.
Bevorzugte Verbindungen der Formeln I und II sind solche begünstigten Verbindungen, bei denen jeweils R " und R1 Wasserstoff sind, Z C(CH-) _ (CHn-) £ und W Wasserstoff ;ist, Z C -Alkylen und W Phenyl ist,
Z -O-Alkylen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen und W Wasserstoff ist,
Z -O-Alkylen mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen und. W Phenyl ist, R der Formel I Hydroxy (eis- und trans-Form) ist R2 = co -Hydroxy (C3-4) alkyl oder cj-Methoxy (C3-4) alkyl, R_ = Hydroxyalkyl oder Methoxyalkyl.
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Besonders .bevorzugt sind Verbindungen der Formeln I und II, worin R, R , Z und W wie für die bevorzugten Verbindungen definiert sind, R_ 3-Hydroxypropyl oder 3-Methoxypropyl und R3 Hydroxymethyl ist. Die 1-Form einer gegebenen Verbindung ist gegenüber der d-Form bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln I oder II bei denen Y -CH(R9") CH(R0)- ist, werden aus dem geeigneten 2-Brom-5-(Z-W subst.)phenol nach einer Reihe von Umsetzungen hergestellt, wozu als erste Stufe der Schutz der phenolischen Gruppe gehört . Geeignete Schutzgruppen sind solche, die die nachfolgenden Umsetzungen nicht stören und unter Bedingungen abgespalten werden können, die keine unerwünschten Reaktionen an anderen Stellen der Verbindungen oder der daraus hergestellten Produkte verursachen. Repräsentativ für solche Schutzgruppen sind solche phenolischen Schutzgruppen, wie sie von Haslam in Kapitel 4 von "Protective Groups in Organic Chemistry", J.F.W. McOmie, Plenum Press, London und New York 1973, beschrieben sind. Begünstigte Gruppen sind Methyl, Äthyl, Tetrahydropyranyl, Benzyl oder substituiertes Benzyl, worin der Substituent z. B. Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen (Cl, Br, F, J) und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist. Die Ätherschutz- oder Blockiergruppen können durch Verwendung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure oder 48%iger wässriger Bromwasserstoffsäure abgespalten werden. Die Reaktion erfolgt bei erhöhten Temperaturen und erwünschtermaßen bei Rückflußtemperatur. Wenn Z jedoch -(alk.) -O-(alk ) ist, müssen Säuren, wie Polyphosphorsäure oder Trifluoressigsäure, verwendet werden, um eine Spaltung der Ätherbindung zu vermeiden. Andere Reagentien, wie Jodwasserstoffsäure, Pyridin-Hydrochlorid oder -Hydrobromid können zum Abspalten der Ätherschutzgruppen, wie Methyl- oder Äthylgruppen, verwendet werden. Wenn die Schutzgruppen Benzyl- oder substituierte1 Benzylgruppen sind, können sie durch katalytische Hydrogenolyse abgespalten werden. Geeignete Katalysatoren sind
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Palladium oder Platin, insbesondere auf Kohlenstoff. Alternativ können sie durch Solvolyse mit Trifluoressigsäure abgespalten werden. Eine weitere Arbeitsweise umfaßt die Behandlung mit n-Butyllithium in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur.
Die genaue chemische Struktur der Schutzgruppe ist erfindungsgemäß unkritisch, da die Bedeutung in der Fähigkeit liegt, in der oben beschriebenen Weise zu wirken. Die Auswahl und Identifizierung geeigneter Schutzgruppen kann durch den Fachmann leicht erfolgen. Die Eignung und Wirksamkeit einer Gruppe als Hydroxyschutzgruppe wird durch Verwendung einer solchen Gruppe in der hier veranschaulichten Reaktionsfolge bestimmt. Es sollte daher eine Gruppe sein, die leicht abspaltbar ist, um die Hydroxylgruppen wiederherzustellen. Methyl, Tetrahydropyranyl und Benzyl sind bevorzugte Schutzgruppen, da sie leicht abspaltbar sind.
Das geschützte 2-Brom-5-(Z-W subst.)phenol wird dann mit Magnesium in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und im allgemeinen in Gegenwart eines Promoters, z. B. eines Kupfer(I)salves, wie des Chlorids, Bromids und Jodids (zur Förderung der 1,4-Addition) mit dem geeigneten 4-R-'-2-Cycloalken-i-on (ζ. B. 4-R„'-2-Cyclohexen-i-on), worin R ' Alkenyl oder X'-substituiertes Alkyl ist, worin X1 X oder eine Vorstufe dafür, z. B. O-Benzyl als Vorstufe für -OH, -CH(OCH3)2 oder -HCOCH2CH2O als Vorstufe für -CHO ist, umgesetzt. Geeignete reaktionsinerte Lösungsmittel sind cyclische und acyclische Äther, wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethyläther von Äthylenglykol (Diglyme). Das Grignard-Reagens bildet sich in bekannter Weise, z. B. durch Rückflußkochen eines Gemischs eines Molanteils des Bromreagens und zwei Molanteilen Magnesium in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran. Das anfallende Gemisch wird dann auf etwa 0 bis -20 C gekühlt. Die Einsatzmenge an Kupfer(I)jodid ist unkritisch,kann aber stark variieren. Molanteile im Bereich von etwa 0,2 bis etwa
π λ ρ π η λ η ο ο .,, π ν. ''ι ?>. >\ ' >
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0,02 Mol pro Mol Bromreagens liefern zufriedenstellende Ausbeuten an dem Cycloalkanol^ worin die phenolische Hydroxylgruppe geschützt ist (Formel II, R = Schutzgruppe).
Andererseits werden Verbindungen der Formeln I und II durch Umsetzen des Kupferderivats eines geeigneten 3-(Z-W-subst.) Phenols, dessen Hydroxylgruppe in geeigneter Weise geschützt ist, mit einem geeigneten 4- oder 5-substituierten Cycloalk-2-en-1-on in einem reaktionsinerten Lösungsmittel- bei tiefer Temperatur, z. B. unter -20° C, hergestellt. Geeignete Schutzgruppen sind die oben aufgezählten, natürlich mit Ausnahme von Benzyl oder substituiertem Benzyl, was bei der Herstellung der Lithium-Vorstufe des Kupfer-3-(Z-W) phenols abgespalten würde. Eine besonders brauchbare Schutzgruppe für dieses alternative Vorgehen ist die Tetrahydropyranylgruppe. Diese Schutzgruppe wird leicht in die Phenol-Reaktionskomponente eingeführt, ist unter den Bedingungen der sich anschließenden Umsetzungen stabil, unter denen die geschützte Verbindung als Zwischenstufe dient, und wird hydrolytisch leicht abgespalten.
Die Kupferderivate des 3-(Z-W-substituierten)Phenols werden aus dem Lithiumderivat^des Phenols durch Behandlen des Lithiumderivats mit 1-Hexin-Kupfer hergestellt. Es erfährt eine 1,4-Addition zum konjugierten C=C-C=O-System des Cycloalk-2-en-1 - ons im Gegensatz zur charakteristischen 1,2-Addition des entsprechenden Lithiumderivats.
Diese alternative 1 , 4-Additionsstuf.e gibt natürlich Anlaß zu' den gleichen Verbindungen wie die oben beschriebene Grignard-Reaktion. Sie liefert im allgemeinen bessere Ausbeuten an Verbindungen der Formeln II oder I.
Bemerkt sei, daß bei der Herstellung einer Verbindung der
Formel I, worin jeder der Reste R und R^ Hydroxy ist,
Y -CH2CHR2-, R2 (CH )-OH und Z-W 1,1-Dimethylheptyl ist,
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die besondere, (in den Beispielen 72 bis 77) beispielhaft dargestellte Reaktionsfolge Zwischenstufen verwendet, bei denen die Z-W-Gruppe 1,1-Dimethyl-2-heptenyl ist und die in der letzten Stufe der Reaktionsfolge zu 1,1-Dimethylheptyl hydriert wird. Die Reduktion der 1,1-Dimethyl-2-heptenylgruppe kann natürlich, wenn gewünscht, in jeder Stufe der Reaktionsfolge erfolgen, sie muß nicht bis zur letzten Stufe aufgeschoben werden.
Das geschützte Cycloalkanon wird dann mit einem geeigneten Reagens zum Abspalten der Schutzgruppe, wenn gewünscht, behandelt. Die Benzylgruppe wird bequem nach der oben beschriebenen Methode abgespalten. Wenn die Schutzgruppe eine Alkylgruppe (Methyl oder Äthyl) ist,-wird, sie nach den oben erwähnten Methoden oder durch Behandeln beispielsweise mit Pyridin-Hydrochlorid, abgespalten. Die Tetrahydropyranylgruppe wird mit HiTfe eines sauren Reagens abgespalten.
Wenn das geeignete 4-R„'-2-Cycloalken-i-on nicht zur Verfügung steht oder nicht nach bekannten Methoden leicht erhältlich ist, dienen Verbindungen der Formel II, worin R oxosubstituiertes (C, ,)Alkyl ist, und insbesondere solche,
I —ο
bei denen R_ Formyl ist, als Zwischenstufen für alle anderen Verbindungen der Formeln I und II.
Wenn R ' eine Alkenylgruppe ist, dienen die so hergestellten Cycloalkanone (Formel II) als Zwischenstufe für die Herstellung der entsprechenden Cycloalkanone, worin R substituiertes Alkyl ist, wie oben definiert.
Die Cycloalkanolverbindungen der Formel I werden aus den geschützten Cycloalkanonen durch Reduktion hergestellt. Natriumborhydrid ist als Reduktionsmittel in dieser Stufe begünstigt, da es nicht nur zufriedenstellende Ausbeuten an dem gewüschten Produkt liefert, sondern die Schutzgruppe an
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der phenolischen Hydroxylgruppe.erhält und langsam genug mit hydroxylischen Lösungsmitteln (Methanol, Äthanol, Wasser) reagiert, um deren Verwendung als Lösungsmittel zu ermöglichen. Temperaturen von etwa -40 bis etwa 30°.C werden im allgemeinen angewandt. Tiefere Temperaturen, sogar bis herab zu etwa -70° C,.können zur Erhöhung der Selektivität der Reaktion angewandt werden. Höhere Temperaturen lassen das Natriumborhydrid mit dem hydroxylischen Lösungsmittel reagieren. Wenn höhere Temperaturen gewünscht werden oder für eine gegebene Reduktion erforderlich sind, werden Isopropylalkohol oder Dimethyläther des Diäthylenglykols als Lösungsmittel verwendet. Manchmal ist als Reduktionsmittel Kalium-tri-sec-butylborhydrid günstig, da es die stereoselektive Bildung des trans-1,3-Phenylcycloalkanols begünstigt. Die Reduktion erfolgt in trockenem Tetrahydrofuran bei einer Temperatur unter etwa -50 C mit äquimolaren Mengen des Ketons und des Reduktionsmittels.
Reduktionsmittel, wie Lithiumborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, die auch verwendet werden können, erfordern wasserfreie Bedingungen und nicht-hydroxylische 'Lösungsmittel, wie 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dimethylather oder Äthylenglykol.
Die Cycloalkanole der Formel I, worin OR Hydroxy ist, können natürlich direkt durch katalytische Reduktion des geschützten Cycloalkanons über Pd/C oder durch katalytische Reduktion oder chemische Reduktion des ungeschützten Cycloalkanons (Formel II, OR1 = OH) mit den oben beschriebenen Reduktionsmitteln erhalten werden.
Derzeit werden bei der praktischen Durchführung der Erfindung bevorzugt die ungeschützten Cycloalkanole der Formel I (OR, = OH) durch Reduktion der benzylgeschützten Cycloalkanone (OR. = Benzyloxy), wie oben beschrieben, hergestellt, da
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dies die stereochemische Kontrolle der Reduktion und Bildung des cis-Hydroxyepimeren als Hauptprodukt ermöglicht und somit die Trennung und Reinigung der epimeren Alkohole erleichtert. .
Verbindungen, bei denen R ' Alkenyl ist, werden durch Hydroborierung - Oxidation, mit Boran in Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykol-dimethyläther (Diglyme) bei O bis 50° C in entsprechende Hydroxyalkylderivate umgewandelt. Das Boran-Zwischenprodukt wird nicht isoliert, sondern direkt mit alkalischem Wasserstoffperoxid zum Alkohol oxidiert. Die so gebildeten Alkohole entsprechen der Anti-Markovnikov-Addition der Elemente des Wassers an die Doppelbindung.
Ferner können Hydroxyalkylderivate auch durch Oxymerkurierung/Demerkurierung mit Quecksilber (II)acetat in Wasser und anschließende Reduktion (Natriumborhydrid) des zwischendurch gebildeten Hydroxyquecksilberderivats hergestellt werden. Die Reaktion erfolgt bei Raumtemperatur mit einem wässrigen Quecksilber(II)acetat/Tetrahydrofuran-Medium. Die Zwischenstufe wird nicht abgetrennt, sondern in situ zum Alkohol'reduziert. Die Addition verläuft entgegengesetzt zu der der Hydrobofierungs-/Oxidationsreaktion, nämlich nach der Markovnikov-Addition, wobei die Elemente des Wassers entgegengesetzt der Hydroborierungs/Oxidationsreaktion an die Doppelbindung addiert werden, um so sekundäre Alkohole zu bilden.
Die Alkohole dienen als Zwischenstufen zur Herstellung entsprechender Aldehyde und Ketone (Oxoalkyl-Verbindungen) durch Oxidation mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie Pyridiniumchlorchromat. Die erhaltenen Oxoverbindungen ihrerseits dienen als Zwischenstufen für die Kettenverlängerung von R- oder R -Alkylgruppen mit der Oxofunktionalität und natürlich zur Einführung von Verzweigungen in die Alkylgruppe. Die Wittig-Reaktion dient unter Verwendung des geeigneten
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Ylids diesem Zweck wunderbar. Beispielsweise wandelt die Reaktion einer Oxoalkylgruppe mit;Triphenylphosphoniummethylid die Oxogruppe in eine Methylengruppe ( = CH-) um. Hydroborierung/Oxidation liefert einen primären oder sekundären Alkohol, seinerseits eine brauchbare Zwischenstufe.
Die Verbindungen der Formeln I und II, bei 4enen R~> oder R oxosubstituiertes Alkyl ist, werden bequem durch Oxidation entsprechender Verbindungen, bei denen R ' oder R eine Alkenylgruppe mit einem Kohlenstoffatom mehr als R oder R ist, hergestellt. Natriummetaper.jodat und eine katalytische Menge Osmiumtetroxid in wässrigem Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Raumtemperatur sind als Oxidationsmittel begünstigt, da damit die Oxidation über die Stufe des Aldehyds hinaus minimal gehalten wird. Doch trotz der relativen Mildheit als Oxidationsmittel im Vergleich beispielsweise zu Natriummetaperjodat/ Kaliumpermangana-t, tritt etwas Oxidation zur entsprechenden Säure und dem entsprechenden Hydroxyketon ein.
Sie können auch durch Grignard-Reaktion des geeigneten 4-(acetal- oder ketalsubstituierten Alkyl)-2-Cycloalken-1-ons mit dem geeigneten 2-Brom-5-(Z-W-subst.)phenol nach der oben beschriebenen Arbeitsweise hergestellt werden. Die Acetal- oder Ketalgruppe wird dann durch Behandeln mit Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie HCl, in die Oxogruppe umgewandelt.
Eine günstige Arbeitsweise zur Hefstellung von Verbindungen der Formel I und II worin Z-W -O(alk„) -W ist, umfaßt die
2 ΒΆ
selektive Alkylierung des geeigneten 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-4-(R '-subst.)-2-Cycloalkan-i-ons in einem reaktionsinerten Lösungsmittel nach der-nachfolgend beschriebenen Arbeitsweise. Das 3-(2,4-Dibenzyloxyphenyl)-4-(R '-subst.)-cycloalkanon wird dann, wenn keine Umwandlungen an der R '-Gruppe durchzuführen sind, mit Wasserstoff über Pd/C zum entsprechenden
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3-(2,4-Dihydroxy-4-R '-subst.)cycloalkan debenzyliert und denn in ein Ketal umgewandelt.
Die Ketalbildung erfolgt nach gut bekannten Arbeitweisen, zum Ketalisieren, wie die Umsetzung des 3- (2,4-Dihydroxyphenyl)-cycloalkanons mit einem Alkohol, insbesondere einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, in Gegenwart einer Säure, wie Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoff, unter Bedingungen, bei denen das als Nebenprodukt gebildete Wasser entfernt wird. Eine günstige Arbeitsweise umfaßt die Umsetzung des 3-(2,4-D!hydroxyphenyl)cycloalkanons mit einem Orthoameisensäureester in Lösung in~ einem Alkohol entsprechend dem Alkoholrest des Orthoameisensäureesters. Trimethylorthoformiat und Methanol sind günstige Reaktionskomponenten zusammen mit konzentrierter Schwefelsäure, wasserfreiem Chlorwasserstoff oder Ammoniumchlorid als Katalysator.
Das so gebildete Ketal wird dann durch Umsetzen mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, wie W-Z-X", worin W und Z wie oben definiert sind und X" unter Chlor, Brom, Mesyloxy (CH-SO2-O) und Tosyloxy (p-CH -C H -SO -0) ausgewählt ist, in Gegenwart eines Säureakzeptors, z. B. von Natrium- oder Kaliumcarbonat, alkyliert. Das alkylierte Ketal wird dann durch Behandeln mit wässriger Säure nach bekannten Arbeitsweisen deketalisiert.
Die so hergestellten 3-^2-Hydroxy-4-(-0-(alk„)-W-subst.) pheny 17-4-(R_'-subst.)cycloalkanone werden nach oben beschriebenen Arbeitsweisen in entsprechende Cycloalkanole umgewandelt.
Wenn Umwandlungen.an der Gruppe R ' als Vorstufe für die Gruppe R durchgeführt werden sollen, z. B. Alkenyl in Hydroxyalkyl, -CH(OCH3)„ in -CHO, so werden sie vor der Abspaltung -der Schutzgruppe, z. B. der Benzy!gruppen,
<-\ r> r η λ η .ι 0 j. Γ'- -:
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durchgeführt. Ist beispielsweise R2' Alkenyl, wird die Gruppe nach der oben beschriebenen Hydroborierung/Oxidation hydratisiert, entweder durch direkte Umwandlung aus dem 3-(2,4-Dibenzyloxyphenyl)-4-(2-propenyl)cycloalkanon oder zuerst unter Umwandlung des Ketons in ein Ketal und anschließende Hydratisierung der Propenylgruppe und anschließende Deketalisierung.
Die Verbindungen der Formel I und II, worin R- oxosubstituiertes Alkyl ist, dienen als Zwischenstufen zur Herstellung oxosubstituierter Alkylderivate mit nach der Wittig-Reaktion verlängerter Kette. Zu einer repräsentativen Arbeitsweise gehört z. B. die Umsetzung eines geeigneten 2-(1,3-Dioxolan-2-yl)alkytriphenylphosphoniumbromids bei etwa 10 bis etwa 80° C mit Natriumdimsylat in Dimethylsulfoxid zur in situ-Bildung des entsprechenden Ylids. Das so gebildet Ylid wird dann mit einem geeigneten Reagens, wie 3-(2-Benzyloxy-4-(Z-W-subst.) phen.yl-4- (2-oxoäthyl) -cycloalkanon-äthylenketal in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, bei einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 80 C versetzt. Das Produkt, ein 3-(2-Benzyloxy-4-(Z-W-subst.)phenyl)-4-( w-oxoalk-2-enyl)cycloalkanon-bisäthylenketal, wird nach bekannten Methoden, wie durch.Extraktion und Säulenchromatographie an Kieselgel, gewonnen. Bei dieser Wittig-Reaktion wird die Oxogruppe des Cycloalkanonrestes durch Umwandlung in ein Ketal geschützt . Wenn gewünscht, wird das Produkt sauer hydrolysiert, um die Oxogruppen zurückzubilden. Wenn das Produkt jedoch weiteren Umsetzungen unterworfen werden soll, ist es vorteilhaft, die Bisäthylenketalschutzgruppen am Produkt zu lassen.
Die Reduktion der geschützten ( w-Oxoalkenyl)-Gruppe (R_) der so hergestellten Verbindungen mit Hilfe katalytischer Hydrierung über einem Edelmetallkatalysator, z. B. Pd/C, liefert die entsprechende geschützte («-Oxoalkyl)-Verbindung.
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Behandeln des reduzierten Produkts mit einer wässrigen Säure (HCl), wie hier beschrieben, liefert das w-Oxoalkylderivat der Formel II, worin R u-Oxoalkyl ist. Die Natriumborhydridreduktion liefert eine Verbindung der Formel I, worin R ω-Hydroxyalkyl und R Hydroxy ist. Die cJ-Hydroxyalkylgruppe kann nach der Williamson-Synthese in einen Äther umgewandelt werden, wobei der Alkohol in ein Alkalimetallalkohölat umgewandelt und dann das Alkohölat mit einem Alkylhalogenid oder Alkylsulfat alkyliert wird.
Die Bildung einer sekundären Alkoholgruppe in R geschieht leicht durch Grignard-Reaktion an einer geeigneten Verbindung der Formel II, deren 1-Oxogruppe als Alkylenketal geschützt ist, und worin R» Oxoalkyl ist.
Verbindungen, bei denen R- Carboalkoxy-substituiertes Alkyl ist, werden nach der Wittig-Reaktion unter Verwendung der geeignet geschützten Verbindung der Formel II, worin R„ oxosubstituiertes Alkyl ist, d. h. eine Aldehyd-oder Ketongruppe, und eines Trialkylphosphonacetats, wie Trimethyl- oder Triäthylphosphonoacetat, hergestellt. Die Umsetzung erfolgt in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur unter Verwendung von etwa 1 Mol Aldehyd zu 2 Mol Trialkylphosphonoacetat. Ein Protonenakzeptor, wie Natriumhydrid., etwa 10 Mol-% im Überschuß des Trialkylphosphonoacetats, wird verwendet. Der so gebildete <*:, ß-ungesättigte Carbonsäureester wird dann reduziert, z. B. durch katalytische Hydrierung über Pd/C, um zu dem gewünschten Carboalkoxyalkyl-Derivat zu führen.
Andererseits werden diese Verbindungen durch Verwendung eines Carboalkoxymethylentriphenylphosphorans anstelle eines Trialkylphosphonoacetats hergestellt. In einem solchen Falle erfolgt die.Umsetzung in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Diäthylather, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid bei
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etwa 20 bis 80 C. Ein. Protonenakzeptor, z. B. n-Butyllithium oder Phenyllithium, wird im aligemeinen verwendet:.. Der so hergestellte cC, ß-ungesättigte Carbonsäureester wird wie zuvor zur Verbindung der Formel I reduziert, worin R Carbalkoxyalkyl ist. Die Hydrolyse, noch besser die Verseifung mit verdünnter (z. B. 6n) Natronlauge unter Rückfluß und anschliessendes Ansäuern liefert die entsprechende Carboxyalkyl-Verbindung.
Verbindungen, bei denen R Carbamoylalkyl oder substituiertes Carbamoylalkyl ist, werden ebenso unter Verwendung des geeigneten Carbamoylmethylentriphenylphosphorans in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei Rückfluß hergestellt, um das <*, ß-ungesättigte Carbonsäureamid zu ergeben, das dann zum entsprechenden Carbamoylalkyl-Derivat reduziert wird (H2, Pd/C). Durch Wahl des geeigneten Oxoalkyl-Derivats der Formel I entstehen Carbalkoxyalkyl- und Carbamoylalkyl-Derivate unterschiedlicher Kettenlänge.
Andererseits werden die Carbamoylalkyl-Derivate durch Ammonolyse des entsprechenden Carbalkoxyalkylderivats mit dem geeigneten Amin, HNR-R0, in einem reaktionsinerten Lösungs-
/ ο
mittel hergestellt. Die Temperatur der Reaktion hängt von dem Ester und dem Amin ab, liegt aber zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur des Lösungsmittels. In bestimmten Fällen sind die Verwendung verschlossener Rohre und die Anwendung erhöhter (z. B. Rückfluß-) Temperaturen vorteilhaft. Doch sind zufriedenstellende Bedingungen für eine gegebene Reaktion leicht durch einfache Versuche zu bestimmen. Beispielhafte Lösungsmittel für diese Umsetzung sind Wasser, C. .-Alkohole und ein Überschuß an dem gewählten Amin.
Weiter werden die Carbamoylalkyl-Derivate aus entsprechenden Carboxyalkylderivaten durch Umwandlung der Derivate in Säurechloride mittels Thionylchlorid, Phorphorpentachlorid
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oder -trichlorid hergestellt. Die Umsetzung mit Thinylchlorid ist begünstigt, da die Nebenprodukte gasförmig und leicht entfernbar sind. Im allgemeinen dient überschüssiges Thionylchlorid als Lösungsmittel sowie als Reakti'onskomponente und die Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur von 20 bis 100° C. Acylierung des geeigneten Amins (HNR R) in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Wasser, nach der Schotten-Baumann-Methode; oder in nicht-wässrigen Systemen, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, in Gegenwart eines tertiären Amins (Triäthylamin, N-Methylanilin). In jedem Falle wird eine Temperatur von etwa 0 bis etwa 50° C angewandt.
Verbindungen der Formeln I und II, worin Y -CH(R )CH - ist, werden nach der zuvor beschriebenen Grignard-Reaktion aus den geeigneten 5-/2-Benzyloxy-4- (Z-W-subst.)phenyl7~2-cycloalken-1-onen hergestellt, deren Herstellung in der am 12. 3. 1979 veröffentlichten belgischen Patentschrift 870 404 beschrieben ist.Nucleophile Additon der Elemente von HCN an die 2-Cycloalken-1-on-Verbindungen durch Reaktion mit wässrigem Natriumoder Kaliumcyanid liefert die entsprechenden trans-3-/"2-Benzyloxy-4-(Z-W-subst.)phenyiy-5-cyano-cycloalkanone, die wertvolle Zwischenstufen sind. Die Reduktion der Oxogruppe des Cycloalkanonrestes mit Hilfe von Natriumborhydrid liefert die entsprechende trans-cis-Hydroxyverbindung. Sie wird in die entsprechende trans-trans-Verbindung durch Rückflußkochen in.t-Butanol-Lösung in Gegenwart von Kalium-t-butylat umgewandelt.
Die stereoisomeren cis-3-/2-Benzyloxy-4-(Z-W-subst.)phenyl/-cis-5-cyanocycloalkanole werden durch Oxidation der trans-Stereoisomeren beispielsweise mit Hones' Reagens und anschließende Natriumborhydrid-Reduktion des so gebildeten cis-3-/"2-Benzyloxy-4- (Z-W-subst. )phenyl/-5-cyanocycloalkanons hergestellt.
Jedes der oben genannten 5-Cyanocycloalkanol-Derivate ist
9 -
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auch eine wertvolle Zwischenstufe. Die Cyanogruppe wird durch Reduktion mit Diisobutylaiuxniniumhydrid. (DIBAL-H) leicht in das entsprechende Formyl-Derivat umgewandelt. Dabei wird das Cyano-Derivat mit DIBAL-H, zwei Äquivalenten, in Toluol bei tiefer Temperatur, z. B. O bis -6 5° C, umgesetzt, darauf das Reaktionsgemisch mit verdünnter Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, behandelt. Das Formylderivat wird nach Standardarbeitsweisen, wie Extraktion mit Äther und Verdampfen des Lösungsmittels, gewonnen. Reduktion des Formylderivats, z. B. mit Natriumborhydrid, liefert das entsprechende Hydroxymethyl-Derivat. Bei den obigen Umsetzungen wird das Benzyläther-Derivat des 3-(2-Hydroxy-4-(Z-W-subst.)phenyls)-5-cyanocycloalkanols als Reaktionskomponente verwendet, um Reaktionen an der phenolischen Hydroxylgruppe zu vermeiden. Die schützende Benzylgruppe wird nach oben beschriebenen Methoden abgespalten.
Die 5-Hydroxymethyl- und 5-Formyl-Derivate dienen als Zwischenstufen für andere Bedeutungen von R-. mit Hilfe der oben beschriebenen Reaktionen, was die Umwandlung von Hydroxyalkyl und Oxoalkyl-Bedeutungen. von R betrifft.
Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff ist, werden aus den entsprechenden Verbindungen der Formel II hergestellt, indem zuerst die Oxogruppe in ein Hydrazon (oder Semicarbazon) umgewandelt und dann das Hydrazon (oder Semicarbazon) durch Alkali, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, zum entsprechenden Kohlenwasserstoff-Derivat zersetzt wird. Das Verfahren verläuft leicht unter Erwärmen eines Gemischs der geeigneten Cycloalkanon-Verbindung und von Hydrazin-Hydrat in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Äthylenglykol oder Triäthylenglykol, auf 100° C. Dann wird festes Kalium- (oder Natrium-) hydroxid zugegeben und das Gemisch auf erhöhte Temperatur, z. B. 150 bis 200° C erwärmt. Es wird dann ab-
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gekühlt, angesäuert und das Produkt nach bekannten Methoden gewonnen, z. B. durch Extraktion mit Äther.
Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen R_ oder R_ aminosubstituiertes Alkyl ist, werden aus den entsprechenden Verbindungen hergestellt, bei denen R oder R oxosubstituiertes Alkyl ist. Bei einer Arbeitsweise wird die geeignete Oxoverbindung der Formel I oder II in das entsprechende Oxim oder Oximderivat, z. B. ein Alkyläther oder ein Acetyl-Derivat, umgewandelt, dann folgt eine Reduktion des Oxims oder Derivats zum gewünschten Amin. Wenn als Reaktionskomponente eine Verbindung der Formel II eingesetzt wird, muß natürlich die 1-Oxo-Gruppe geschützt werden, um eine Reaktion an der Stelle zu vermeiden, sofern nicht die Einführung einer Aminogruppe an dieser Stelle auch erwünscht ist. Die Ketalgruppe ist eine bevorzugte Schutzgruppe, da solche Verbindungen leicht herstellbar sind und diese Gruppe zur Rückbildung der Oxogruppe leicht abspaltbar ist.
Die Oxime der Verbindungen der Formeln I und II, worin R„ oder R_ oxosubstituiertes Alkyl ist, werden durch Umsetzen der Verbindungen mit Hydroxylamin-Hydrochlorid in einer Lösung aus Methanol/Wasser bei Raumtemperatur hergestellt. In der Praxis wird vorzugsweise ein Überschuß an Hydroxylamin, bis zum dreifachen Überschuß, verwendet. Unter solchen Bedingungen ist die Herstellung des gewünschten Oxim-Derivats in 1'bis 2 Stunden abgeschlossen. Das Produkt wird isoliert, indem das Reaktionsgemisch zu Wasser gegeben wird, dann auf pH 9,5 basisch gemacht und mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äthylacetat, extrahiert wird.
Das Oxim oder Oximderivat wird dann katalytisch unter Verwendung beispielsweise von Raney-Nickel, Pd/C oder Platinoxid bei einem anfänglichen Wasserstoffdruck von etwa 2 bis 3 bar (at) bei Raumtemperatur in einem reaktionsinerten Lö-
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sungsmittel, wie C^^Alkanol, oder Lithiumaluminiumhydrid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran bei Rückflußtemperatur, reduziert.
Eine weitere Arbeitsweise ist die Gabriel-Synthese, bei der Kaliumphthalimid mit einer Verbindung der Formel I oder II umgesetzt wird, worin R oder R Halogen (Br, J)-alkyl
« «J
ist, und das anfallende Phthalimid-Derivat mit einer Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Hydrazin hydrolysiert wird. Die Halogenalky!verbindungen der Formeln I und II werden durch Umsetzen der entsprechenden Hydroxyverbindung mit dem geeigneten Phosphorhalogenid oder Halogenwasserstoff hergestellt.
Eine günstige Arbeitsweise zur Herstellung der Aminoverbindungen umfaßt die Kondensation der geeigneten Verbindung der Formel I oder II, worin R_ oder R, oxosubstituiertes Alkyl ist, mit dem Ammoniumsalz einer Niederalkansäure und anschließende Reduktion des in situ gebildeten Imins. Neben Niederalkansäureammoniumsalzen können auch Ammoniumsalze anorganischer Säuren bei dieser Arbeitsweise eingesetzt werden:
In der Praxis wird eine Lösung der geeigneten Oxoalkylverbindung in einem niederen Alkane· 1, wie Methanol, mit einem Ammoniumsalz einer Älkansäure, wie Essigsäure, behandelt und das gekühlte Reaktionsgemisch mit dem Reduktionsmittel Natriumcyanobörhydrid behandelt. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur mehrere Stunden ablaufen, dann wird hydrolysiert und das Produkt isoliert.
Wenngleich stöchiometrische Teilmengen an Keton und Ammoniumalkanoat erforderlich sind, ist es vorteilhaft, bis zum zehnfachen Überschuß an Ammoniumalkanoat zu verwenden, um rasche Bildung des Imins zu gewährleisten. Vorteilhaft
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ist auch die Durchführung der Reduktion bei Raumtemperatur und die Verwendung von 2 Mol Natriumcyanoborhydrid pro Mol Keton, um die Ausbeute an Endprodukt maximal zu halten. Die Reaktion ist innerhalb 2 bis 3 Stunden beendet.
Die Reduktion des Imins kann natürlich mit anderen Reduktionsmitteln, wie Pd/C, erfolgen. In der Praxis wird eine Lösung des geeigneten Ketons in einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Isopropanol,mit einem Ammoniumalkanoat, wie Ammoniumacetat, und 10% Pd/C behandelt.und die anfallende Suspension in einer Wasserstoffatmosphäre bei Temperaturen von etwa 25 bis 50 C geschüttelt, bis die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert ist. Vorzugsweise wird ein zehnfacher Überschuß an Ammoniumalkanoat verwendet, um vollständige Umsetzung in einer vernünftigen Zeit sicherzustellen. Die Katalysatormenge kann von 10 bis 50 Gew.-% des Ausgangsketons variieren. Der anfängliche Wasserstoffdruck ist unkritisch und ein Druck von 1 bis 50 bar (at) ist bevorzugt, um die Reaktionszeit abzukürzen. Unter Anwendung der vorgenannten Parameter, variiert die Reaktionszeit zwischen 2 und 6 Stunden. Nach dem Ende der reduktiven Aminierungsreaktion wird der verbrauchte Katalysator filtriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt.
Die nach den—obigen Arbeitsweisen hergestellten Aminoverbindungen werden isoliert, indem ihre basische Natur genutzt wird, die bequeme Abtrennung von nicht-basischen Nebenprodukten und Reaktionskomponenten erlaubt. Im allgemeinen wird eine wässrige Lösung des Produkts über einen Bereich allmählich ansteigender pH-Werte extrahiert, so daß nichtbasische Materialien bei tieferen pH-Werten und das Produkt bei einem pH von 9 entfernt werden. Die extrahierenden Lösungsmittel, z. B. Äthylacetat, Diäthylather, werden mit Salzlösung und Wasser rückgewaschen, getrocknet und zum Pro-
η r p. j n f\ Π . Γ\
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dukt eingeengt.
Eine weitere günstige Arbeitsweise umfaßt die Umsetzung der geeigneten Verbindung der Formel I oder II, worin R„ oder R3 α-Hydroxy-substituiertes Alkyl ist, mit äquimolaren Mengen an Phthalimid, Triphenylphosphin und Diäthylazodicarboxylat.
Erfindunsgemäße Verbindungen der Formel I, worin R Amino ist, werden ebenso aus Verbindungen der Formel I oder II hergestellt. Wenn entweder R_ oder R oxosubstituiertes Alkyl ist und die Einführung einer Aminogruppe in 1-Stellung des Cycloalkylrestes gewünscht ist, muß die Oxogruppe z. B. durch Ketalbildung geschützt werden. Wenn Aminogruppen gleichzeitig in die 1-Stellung des Cycloalkylrestes und R (oder R-) einzuführen sind, werden die oben beschriebenen Verfahren angewandt, natürlich unter Verdopplung der Molanteile der Reaktionskomponenten pro Mol oxohaltiger Reaxtionskomponente.
Mono- und Dialkylamino-substituierte Alkylderivate (R„, R-) von Verbindungen der Formeln I und II werden durch reduktive Alkylierung der entsprechenden.Aminoalky!derivate mit dem geeigneten Aldehyd oder Keton in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie molekularen Wasserstoffs, und eines Katalysators (Pd oder Raney-Nickel) oder naszierenden Wasserstoffs aus einer Metall/Säure-Kombination hergestellt. Werden Mono- oder Dimethylaminoderivate gewünscht, wird die Leuckart-Reaktion angewandt, bei der Ameisensäure oder eines ihrer Derivate, wie Ammoniumformiat, als Reduktionsmittel dient.
Es wurde gefunden, daß die Verbindung der .Formel I, worin R OH, R2 ... (CH2J3OH, -ZW -C(CH3)2(CH2)5CH3 und R1 Benzyl (C7H ) ist, durch Reaktion mit d-Mandelsäure und p-Toluolsulfonsäure in Benzol unter azeotroper Entfernung von Wasser
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in Diastereomere A und B aufgespalten werden kann. Hydrolyse der bis-d-Mandelsäureester der Diastereomeren A und B (z. B. K2CO3 in Methan°l/Wasser) liefert Enantiomere A und B.
Ebenso liefert die Reaktion des Enantiomeren B mit 1 Mandelsäure und p-Toluolsulfonsäure in Benzol unter azeotroper Entfernung von Wasser das Diastereomere A des bis-' I-Mandelat-Derivats. Hydrolyse, wie oben beschrieben, liefert das Enantiomere B. Entfernen der Benzylschutzgruppen liefert die entsprechenden enantiomeren Alkohole.
Ähnlich wird der Benzyläther der oben genannten Verbindung (R- = (CH„)_-O-C_H_) in seine Diastereomeren und Enantiomeren aufgespalten. Auch andere Verbindungen der Formel I werden ebenso aufgespalten.
Verbindungen der Formeln I und II worin R_ und R_ durch -SR,., -S(O)R, oder -S(O)0R,. substituiertes Alkyl sind, sind auch als ZNS-Mittel und Antiemetika aktiv und werden ebenso eingesetzt, wie die hier beschriebenen Verbindungen der Formeln I und II. Die Verbindungen, bei denen der Alkylsubstituient ~SRfi ist, werden aus entsprechenden Alkoholen über Halogenierung (SOCl0) und Umsetzen des so gebildeten Chlorids mit HSR, in Gegenwart einer Base hergestellt. Oxidation der -SR^-substituierten Alkylgruppe mit 1 oder 2 Äquivalenten Wasserstoffperoxid oder einer. Persäure, z. B. n-Chlorperbenzoesäure, liefert das entsprechende SuIfoxid oder SuIfon.
Acylderivate von Verbindungen der Formeln I und II,- worin R- Hydroxy und R, R0 oder R- jeweils Hydroxy, Amino oder Hydroxyalkyl .oder Aminoalkyl sind, werden durch Acylieren der geeigneten Alkansäure in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Umsetzen
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mit dem geeigneten Alkansäurechlorid oder -anhydrid in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, hergestellt. Die Reihenfolge der Reaktivität der acylierbaren Gruppen R, R , R und R , die eine Hydroxylgruppe sind oder sie enthalten, ist primär-alkoholische OH, phenolische OH, sekundäre OH.
Ester von Verbindungen der. Formeln I und II, bei denen R Hydroxy,OR- Hydroxy ist und R 'oder R keine acylierbare Gruppe enthalten, werden durch Acylieren nach den oben beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt. Verbindungen, bei denen nur die Gruppe R acyliert wird, werden durch milde Hydrolyse des entsprechenden Diacylderivats erhalten, wobei die leichtere Hydrolyse der phenolischen Acetylgruppe genutzt wird.
Die analgetischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch schädliche Stimuli verwendende Tests bestimmt. Man stellt fest, daß Verbindungen der Formeln I und. II, worin R1 Benzyl ist, für die hier beschriebenen Zwecke pharmakologisch nicht aktiv sind, aber als Zwischenstufen für die Verbindungen, bei denen R. Wasserstoff ist, brauchbar sind.
Test unter Verwendung thermisch nociceptiver Stimuli a) Heizplatten-Analgesietest bei der Maus
Die angewandte Methode ist nach Woölfe und MacDonald, J. Pharmacol. Exp. Ther. , 8_0, 300 - 307 (1944) modifiziert. Die Pfoten von Mäusen erfahren auf einer 3,2 mm (1/8 Zoll) dicken Aluminiumplatte einen kontrollierten Wärmestimulus. Unter den Boden der Aluminiumplatte wird eine 250 W-Reflektor-IR-Heizlampe gebracht. Ein mit Thermistoren an der Plattenoberflache verbundener Wärmeregler programmiert die Heizlampe so, daß eine kon-
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stante Temperatur von 57 0C gehalten wird. Jede Maus wird in einen Glaszylinder (15,24 χ 1,27 cm Durchmesser, 6 χ 0,5 Zoll), der auf der Heizplatte steht, herabgelassen und die Zeitnahme begonnen, wenn die Tierpfoten die Platte berühren. Die Maus wird 0,5 und 2 Stunden nach der Behandlung mit der Testverbindung auf die ersten "Zuck"-Bewegungen einer oder beider Hinterpfoten oder auf das Verstreichen von 10 Sekunden ohne solche Bewegungen beobachtet. Morphin hat eine MMWcn= 4-5,6 mg/kg (s. c.) .
b) Mauseschwanzzucken-Analgesietest
Der Schwanzzucktest bei Mäusen wird nach D'Amour und Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 12_, 74 - 79 (1941) unter Anwendung gesteuerter, hochintensiver Hitze auf den Schwanz modifiziert. Jede Maus wird in einen eng sitzenden Metallzylinder gebracht, wobei der Schwanz aus einem Ende herausragt. Dieser Zylinder wird so angeordnet, daß der Schwanz flach über einer versteckten Heizlampe liegt. Zu Beginn des Tests wird eine Aluminiumplatte über der Lampe weggezogen, was den Lichtstrahl durch den Schlitz gelangen und auf das Ende des Schwanzes fokussieren läßt. Zugleich wird ein Zeitnehmer betätigt. Die Wartezeit bis zu einem plötzlichen Zucken des.Schwanzes wird ermittelt. Unbehandelte Mäuse reagieren gewöhnlich innerhalb 3 bis 4 Sekunden nach Bestrahlung durch die Lampe. Der Endpunkt ist aus Schutzgründen 10 Sekunden. Jede Maus wird 0,5 und 2 Stunden nach der Behandlung mit Morphin und der Testverbindung getestet. Morphin hat eine MMW von 3,2 bis 5,6 mg/ /kg (s.c.) .
c) Schwanz-Eintauchverfahren
Die Methode ist eine Abwandlung der Behälter-Arbeitsweise, entwickelt von Benbasset et al., Arch. int. Pharmacodyn., 122, 434 (1959). Männliche Albinomäuse (19 - 21 g) des Stammes Charles River CD-1 werden gewogen und zur Identifizierung
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markiert- Fünf Tiere werden normalerweise in jeder Drogenbehandlungsgruppe verwendet, wobei jedes Tier als seine eigene Kontrolle dient. Für allgemeine Auswahl zwecke werden neue Testmittel zuerst in einer Dosis von 56 mg/kg intraperitoneal oder subcutan verabreicht, abgegeben in einem Volumen von 10ml /kg. Vor der Wirkstoffbehandlung und 0,5 und 2 Stunden danach wird jedes Tier in den Zylinder gebracht. Jeder Zylinder ist mit Löchern versehen, um eine angemessene Ventilation zu ermöglichen, und mit einem runden Nylonstopfen verschlossen, durch den der Schwanz des Tieres herausragt. Der Zylinder wird in aufrechter Stellung gehalten und der Schwanz vollständig in ein Wasserbad konstanter Temperatur (46 0C) getaucht. Der Endpunkt für jeden Versuch ist ein Energiestoß oder ein Zucken des Schwanzes, gekoppelt mit einer motorischen Reaktion,;.., Iix„. ^ manchen Fällen kann der Endpunkt weniger heftig nach Wirkstoff sein. Um unangemessene Gewebeschädigung zu vermeiden, wird der Versuch innerhalb 10 Sekunden beendet und der Schwanz aus dem Wasserbad genommen. Die Latenzzeit der Reaktion wird in Sekunden zu den nächsten 0,5 Sekunden aufgezeichnet. Ein Träger als Kontrolle und ein Standard bekannter Stärke werden konkurrierend mit Testkandidaten getested. Wenn die Aktivität eines Testmittels nicht auf Grundlinienwerte nach dem 2-Stunden-Testzeitpunkt zurückgekehrt ist, werden Latenzzeiten der Reaktion nach 4 und 6 Stunden ermittelt. Eine abschließende Messung erfolgt nach 24 Stunden, wenn Aktivität noch am Ende des Testtags beobachtet wird.
Test mit chemisch nociceptiven Stimuli
t-
Unterdrückung des durch Phenylbenzochinon als Reizmittel induzierten Sich-Windens
Gruppen von 5 Carworth Farms CF-1-Mäusen werden subcutan oder oral mit Salzlösung, Morphin, Codein oder der Testverbindung
2 3 3 Λ Ο 5 5
vorbehandelt. 20 Minuten (bei subcutaner Behandlung) oder 50 Minuten (bei oraler Behandlung) später wird jede Gruppe mit intraperitonealer Injektion von Phenylbenzochinon, einem Reizmittel, das bekanntlich Unterleibskontraktionen hervorruft, behandelt. Die Mäuse werden 5 Minuten auf das Auftreten oder Ausbleiben des Sich-Windens beobachtet, beginnend 5 Minuten nach der Injektion des Reizmittels. Die MMW50~werte der Wirkstoff-Vorbehandlungen beim Blockieren des Sich-Windens werden ermittelt.
Tests mit durch Druck schadenden Stimuli Einfluß auf die Schwanzklemm-Arbeitsweise nach Haffner
Eine Abwandlung der Arbeitsweise von Haffner, Experimentelle Prüfung Schmerzstillender ..., Deutsche Med. Wschr., 5_5, 731 bis 732 (1929) wird zur Ermittlung der Einflüsse der Testverbindung auf aggressive Angriffsreaktionen durch einen den Schwanz quetschenden Stimulus herangezogen. Männliche Albinoratten (50 - 60 g.) des Stammes Charles River (Sprague-Dawley) CD werden verwendet. Vor der Wirkstoffbehandlung und dann wieder nach 0,5, 1, 2 und 3 Stunden seit Behandlung wird eine Johns Hopkins 6,35 cm (2,5 Zoll)-"Bulldog"-Klammer um die Schwanzwurzel der Ratte geklemmt. Der Endpunkt bei jedem Versuch ist der eindeutige Angriff und das gegen den offensiven Stimulus gerichtete Beißverhalten, wobei die Latenzzeit bis zum Angriff in Sekunden erfaßt wird. Die Klammer wird innerhalb von 30 Sekunden entfernt, wenn noch kein Angriff erfolgt ist, und die Latenzzeit der Reaktion wird als 30 Sekunden aufgezeichnet. Morphin ist bei 17,8 mg/kg (i.p.) aktiv.
Tests mit elektrisch schädigenden Stimuli Der "Zusammenzuck-Spring"-Test
Eine Abwandlung der Zusammenzuck-Spring-Arbeitsweise gemäß Tenen, Psychopharmacologia, J_2_, 278 bis 285 (1968) wird zur Be-
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Stimmung der Schmerzschwelle herangezogen. Männliche Albinoratten (175 - 200 g) des Stammes Charles River (Sprague-Dawley) CD werden verwendet. Vor dem Erhalt des Wirkstoffs werden die Füsse einer jeden Ratte in eine 20 %-tige Glycerin/Salzlösung getaucht. Die Tiere werden dann in eine Kammer gebracht und erhalten eine Reihe von 1-s-Schocks auf die Pfoten, die in zunehmender Intensität in 30-s-Intervallen abgegeben werden. Diese Intensitäten sind 0,26, 0,39,0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,i3, 2,42, 2,72 und 3,04 mA. Jedes Tierverhalten wird nach dem Auftreten (a) des Zusammenzuckens, (b) des Quietschens und (c) des Springens oder rascher Vorwärtsbewegung bei Schockbeginn bewertet. Jede Ratte erhielt unmittelbar vor und 0,5, 2, 4 und 24 Stunden nach Wirkstoffbehandlung eine Einzelreihe ansteigender Schockintensitäten.
Die Ergebnisse der obigen Tests sind als Prozentsatz maximal möglicher Wirkung (% MMW) aufgezeichnet. Der % MMW einer jeden Gruppe wird statistisch mit dem %MMW der Standard- und der Kontrollwerte vor der Wirkstoffbehandlung verglichen. Der %MMW wird wie folgt berechnet:
o...,w Testzeit - Kontrollzeit .nn
%MMW - -TT-ü c TZ Tr r η τ-:-- -κ 100
- Abbruchzext - Kontrollzeit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden, wenn sie als Analgetika oral oder parenteral verwendet werden, herkömmlicherweise in Mittelform verabreicht. Solche Mittel umfassen einen pharmazeutischen Träger, ausgewählt auf der Grundlage des gewählten Verabreichungsweges und pharmazeutischer Standardpraxis. Beispielsweise können sie in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern oder Granulat verabreicht werden, die solche Excipientien wie Stärke, Milchzucker, bestimmte Arten Ton usw. enthalten. Sie können in Kapseln zusammen mit den gleichen oder äquivalenten Excipientien verabreicht werden. Sie können auch in Form von oralen Suspensionen (Lösungen), Emulsionen, Sirupen und Elexieren verabreicht werden, die Aroma- und Farbstoffe enthalten können. Für die orale Verabreichung der erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel eignen sich für die meisten Anwendungen Tabletten oder Kapseln mit etwa 0,01 bis etwa 100 mg.
Die analgetische Aktivität verschiedener erfindungsgeraäßer Verbindungen wird nach den vorstehenden Arbeitsweisen bestimmt. Die Verbindungen haben die folgende Formel:
OH
Z-W
Tabelle I A B S Z-W MPE50 (mg./kg.J RTC HP TF FJ t
R2 K H H H H H H H H OOOOOOOOO KKKKKKKKK 1 1 1 1 1 1 1 1 1 C(CH3J2C6H13 C(CH3J2C6H13 C(CH3-J2C6II13 C(CH3J2C6H13 C(CH3J2C6H13 C(CH3J2C6H13 C(CH3J2C6H13 C(CH3J2C6H13 C(CH3J2C6H13 PBQ 1.26 7.85 0.46 0.13 1.15 2.64 1.11 0.66 0.55 0.41 0.63 » 4 < C
CH2OH (CH2J3OH (a) (CH,.) _.0Hv ' λ J (CH2)3OH(b) (CH2J4OH (CH2J5OH (CH2J3OCH3 CHO 1.71 2.58 0.29 0.06 14.6 0.23 0.55 0.37 2.59
Tabelle I (Fortsetzung) A B S Z-W MPE50 (mg./kg.) RTC HP TF FJ
R2 H OH 1 C(CH3J2C6H13 PBQ
CH2CHO H OH 1 C(CH3J2C6H13 1.21
CH2COOH H OH 1 C(CH3J2C6H13 >56
(CH0)„COOH H OH 1 C(CH3J2C6H13 <56 30.6
(CH2)2COOCH3 H OH 1 C(CH3J2C6H13 7.53
(CH2)2CONH2 H OH 1 C(CH3J2C6H13 „56 '
CH2NH2 H OH 1 C(CH3J2C6H13 <56
(CH2)2NH2 HCl H' OH 1 C(CH3J2C6H13 >56
CH2N(CH3J2 HCl H OH 1 C(CH3J2C6H13 „56
(CH2)3N(CH3)2 HCl H OH 1 C(CH3J2C6H13 6.38
ic) CH2CHOHCH3 v ' H OH 1 C(CH3J2C6H13 1.00
CH2CHOHCH3 (d) OH H 1 C(CH3J2C6H13 0.77
CH2NH2 OH H 1 C(CH3J2C6H13 „56
CH2N(CH3J2 HCl H H 1 C(CH3J2C6H13 >56
(CH2J3OH H . OH 2 C(CH3J2C6H13 0.93 0.4 7.8 1.0 1.0
(CH2J3OH 0.1
Tabelle I (Fortsetzung) A r H r OH B OH H S Z-W MPE50 (mg./kg.) RTC HP 1 TF FJ
R2 OH K. H H OH 2 C(CH3J2C6H13 PBQ ^32 3.56
(CH2J3OH 0 f OH OH H 2 C(CH3J2C6H13 1.11 0.1 0.2 0.2 0.3
(CH2)30H(e) H V. H OH OH 2 C(CH3>2C6H13 0.06
(CH2)30H(f) H NHAc 2 C(CH3J2C6H13 ,10 1.0
(CH2J3OH 2 C(CH3J2C6H13 0.2 ^56
(CH2J3OH J ' — 1 C(CH3J2C6H13 1.20 'vl.OO
(CH2J3OH 1 1 ,CH- H 3V ο* . °"C~C6H13 0.38
(CH J OH (CH2J3OH J 1 CH3o / 0.27 0.54
(CH2J3OH 1 -0-C-C4-H1. D IJ 0.50
(CH9) OH 2 -0V-(CH2J3C6H5 2.87
(CH2J3OH 0.99
(a) (-) Enantiomer
(b) (+) Enantiomer
(c) Diastereomer A
(d) Diastereomer B
(e) (-) Enantiomer
(f) (+) Enantiomer
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(CH3)
Tabelle II A B MPE5 Q {mg Ag )
PBQ RTC
R3
HOBa*- HOtiimHOiimi
H OH
H OH
OH H
H OH
H η OH
5.6 13.9 5.8 7.20 1.21 2.87
39.2 >5β
3.34
Die a.ntiemetischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel I werden in nicht anästhesierten, nicht eingeschränkten Katzen nach der in Proc. Soc. Exptl. Biol. and Med., JJTO, 437 - 440 (1979) beschriebenen Arbeitsweise bestimmt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aktive Antiemetika bei"oraler und parenteraler Verabreichung und werden bequemer-'weise in Form eines Mittels verabreicht. Solche Mittel umfassen einen pharmazeutischen Träger, ausgewählt auf der Grundlage des gewählten Verabreichungsweges und pharmazeutischer Standardpraxis. Beispielsweise können sie in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern oder Granulat, die solche Excipientien, wie Stärke, Milchzucker, bestimmte»Arten Ton, usw. enthalten, verabreicht werden. Sie können in Kapseln verabreicht werden, im Gemisch mit den gleichen oder gleichwertigen Excipientien. Sie können auch in Form von oralen Suspensionen, Dispersionen. Lösungen, Emulsionen, Sirupen und Elexieren verabreicht werden, die Aroma- und Farbstoffe enthalten können. Für orale Verabreichung der erfindungsgemäßen therapeutischen Mitteleignen sich für die meisten Anwendungszwecke Tabletten oder Kapseln mit etwa 0,01 bis etwa 100 mg.
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Der Arzt wird die für einen Einzelpatienten geeignetste Dosismenge bestimmen, und diese wird mit dem Alter, Gewicht und der Reaktion des besonderen Patienten und mit dem Verabreichungsweg variieren- Im allgemeinen jedoch kann die analgetische Anfangsdosierung für Erwachsene im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 750 mg/Tag in einer einzigen Dosis oder in unterteilten Dosen liegen. In vielen Fällen ist es nicht nötig, über 100 mg täglich hinauszugehen. Der günstige orale Dosierungsbereich ist etwa 1,0 bis etwa 300 mg/Tag; die bevorzugte Dosis beträgt etwa 1,0 bis etwa 50 mg/Tag. Die günstige parenterale Dosis ist etwa 0,1 bis etwa 100 mg/Tag; der bevorzugte Bereich ist etwa 0,1 bis etwa 20 mg/Tag.
Die Erfindung schafft auch Arzneimittel mit Formen für Einheitsdosierungen, wertvoll für die Verwendung der hier beschriebenen Verbindungen als Analgetika und andere hier offenbarte Verwendungen. Die Dosierungsform kann einzeln oder in Mehrfachdosen, wie zuvor bemerkt, gegeben werden, um die Tagesdosierung zu erreichen, die für einen besonderen Zweck wirks am ist.
Die hier beschriebenen Verbindungen (Wirkstoffe) können für die Verabreichung in fester oder flüssiger Form für orale oder parenterale Verabreichung zusammengestellt werden. Kapseln mit erfindungsgemäßen Wirkstoffen werden durch Mischen eines Gewichtsteils Wirkstoff mit 9 Teilen Exzipiens, wie Stärker oder Milchzucker, und dann Einbringen des Gemischs in teleskopartig ineinanderschiebbare Gelatinekapseln hergestellt, so daß jede Kapsel 100 Teile des Gemischs enthält. Tabletten, die diese Verbindungen enthalten,werden durch Compoundieren geeigneter Gemische aus Wirkstoff- und Standardbestandteilen, wie sie bei der Tablettenherstellung verwendet werden, wie Stärke, Bindemittel und Gleitmittel, hergestellt, so daß jede Tablette 0,10 bis 100 mg Wirkstoff enthält.
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Beispiel 1
trans-3-/"2-Benzyloxy-4- (1 ,1 -dimethylheptyl) -pheny Ij-A- (2-propenyl )cyclohexanon
Eine Lösung von 7 3,Og (0,188 Mol) 1 -Brom^-benzyloxy^- (1,1-dimethylheptyl)benzol (BrZ') in 350 ml Tetrahydrofuran wurde langsam zu 9,0 g (0,375 Mol) Magnesiummetall entsprechend einer lichten Siebmaschenweite von 210 bis 177,um (7o-8o mesh) gegeben. Nach einer Anfangsphase von 5 Minuten wurde die Zugabegeschwindigkeit so eingestellt, daß gerade Rückfluß aufrechterhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde nach beendeter Zugabe weitere 1,5 Stunden unter Kühlen auf 25° C gerührt. Dann wurde auf -20° C gekühlt und 1,7 8 g (9,38 mMol) Kupfer(I)jodid zugesetzt. Das anfallende Gemisch wurde 5 Minuten gerührt, dann wurde eine Lösung von 25,5 g (0,188 Mol) 4-(2-Propenyl)-2-cyciohexen-i-on (Enon) in 3o ml Tetrahydrofuran zugetropft, wobei die Reaktionstemperatur bei etwa - 18° C gehalten wurde. Weitere 1,78 g (9,38 mMol)-Portionen Kupfer(I)jodid wurden nach Zugabe von 1/3 und 2/3 des Enons zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei -20° C weitere 5 Minuten gerührt und dann zu 1000 ml eiskalter gesättigter Ammoniumchloridlösung gegeben. Das abgeschreckte. Gemisch wurde mit 1000 ml Äther extrahiert und der organische Extrakt zweimal mit 500 ml gesättigter'Ammoniumchloridlösung, einmal mit 5OO ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl (Saugflasche) eingeengt. Das rohe ~Ö1 wurde säulenchromatographisch an 1 kg Kieselgel, eluiert mit 20% Äther/Hexan, gereinigt, um 58,3 g (70%) der Titelverbindung als Öl zu ergeben.
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Titelverbindung:
IR (CHCl3) MS (m/e)
TMS
1712, 1645, 1613 und 1575 cm"1 446 (M+), 360, 354 und 91. 0,82 (m, End-Methyl), 1,23 (s, gem. Dimethyl), 4,7-5,1 (m, Vinyl-H), 5,02 (s, benzylisches Methin), 5,3-6,1 (m, Vinyl-H), 6,79 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,82 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH) und 7,0 (d, J = 8 Hz, ArH).
Ebenso wurden die folgenden Verbindungen aus dem geeigneten 4-(R„-substituierten-2-cycloalken-1-on (Enon) anstelle des oben verwendeten Enons und geeigneten Mengen Magnesiummetall, Kupfer(I)jodid und 1-Brom-2-benzyloxy-4-(1,1-dimethyl heptyl)benzol (BrR ): hergestellt:
R2 S g Reaktard BrR° Produkt Ausbeute IR(CHCl ) -1 cm MS(m/e) PMR {™ci3
(CH0J0CH=CH to it 1 Enon 15.4 (39.6 mM) 11.0 g. (60%) Öl 1715, 1650, 1618, 1577 460(M+) 375, 369 0.81 (m, End-Methyl, . . 1.21 (s, gem Dimethyl), 4.5-5.0 und 5.1-5.6 (m, Vinyl-H), 5.01 (s, benzyl. Methylen ), 6.79 (d, J=2Hz, ArH), 6.79 (dd, J=8 und 2Hz, ArH), 7.00 (d, J=8Hz, ArH) und 7.30 (s, PhH)
CH CH=CH2 2 5.98 (39.9 mM) 50.4 (126 mM) 25.3 g. (66%) Öl 1702, 1650, 1618, 1580 454 (M+) 91 0.80 (m, End-Methyl ), 1.2I (s, gem Dimethyl), 4.6-5.0 und 5. Ι δ.9 (m, Vinyl-H), 5.00 (s, benzyl. Methylen ), 6.85 (mf ArH), 7.00 (d, J=8Hz, ArH) und 7.36 (bs, PhH)
CH(OCH3J2 1 12.7 (84.4 mM) τ 22.9 (58.8 mM) 14.1 g. (50%) Öl 1721, 1626^ 1584 480 (M+) 413, 353, 329, 323, 319, 91 0.8 5 (m, End-Methyl . ), 1.3 0 (s, gem Qimethyl), 3.25 und 3.26 (s, Methoxy ), 3.38 (m, Methin ), 3.96 (d, J=2Hz, Ketal-Methin ), 5.10 (s, benzyl; Methylen ) , 6.9 (m, ArH), 7.10 (d, J=8Hz, ArH) und 7.42 (bs, PhH)
10.0 (58.8 mM)
R2 S g; Reaktand Produkt BrRo Ausbeute IR(CHCl ) cm" MS(m/e) PMR ATMS PMR 5CDCl3
(CH2)3-0- CH2C6H5 1 Enon> 35.0 (90.0 mM) 12.3 g. (50%) öl 1709, 16Ό0, 1568 554,3730 (M+) 4 63, 4 45, 373, 355, 337, 319, 91 (a) 0.83 (m, End-Methyl ), 1.26 (s gem Dimethyl), 1.8-2.8 und 2.8-3.5 (m), 4.40 und 5.08 (s, benzyl. Methylene ), 6.9 (m, ArH), 7.07 (d J=8Hz, ArH), 7.30 und 7.38 (s, IhH
11.0 (45.5 mM)
(a) HRMS (m/e): M ber. für
C38H50O3: 554,3747
2 3 3 4 0 5
Beispiel 2
cis-3/-/2-Benzyloxy-4- (1 , 1 -dimethylheptyl) phenyl/-trans-4-(2-propenyl)cyclohexanol und das trans, cis-Isomer
Zu einer O C kalten Lösung von 14,3 g (3 2,1 mMol) trans-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyljphenyl/-4-(2-propenyl)-cyclohexanon in 50 ml Methanol wurden 1,22 g (32,1 mMol) Natriumborhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 0 C gerührt und dann zu 500 ml gesättigter Natriumchloridlösung und 300 ml Äther gegeben. Der organische Extrakt wurde zweimal mit 500 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt (Saugflasche). Das rohe Öl wurde säulenchromatographisch an 200 g Kieselgel, eluiert mit 2:1 Pentan/ Äther, gereinigt, um in der Reihenfolge der Elution 1,9 g (13 %) des trans, cis-Isomeren der Titelverbindung als Öl, 2,7 g. (19 %) eines Isomerengemischs und 7,3g (51 %) der Titelverbindung als Öl zu ergeben.
cis-3 , trans-4-Isomer:
IR (CHC13): 3571, 3401, 1639, 1610 und 1572 cm"1.
MS (m/e):448 (M+), 406, 363 und 91.
PMR $ In^i 0,82 (m, End-Methyl), 1,22 (s, gem. Dimethyl), 2,90 (m, benzylisches Methin), 3,73 (m, Carbinol-Methin), 4,6-5,1 (m, Vinyl-H), 5,02 (s, benzylisches Methylen), 5,3-6,3 (m, Vinyl-H), 6,75 (d, J=2Hz, ArH), 6,75 (dd, J=8 und 2Hz, Arh), 6,99 (d, J=8Hz, ArH) und 7,25 (bs, Ph).
trans-3,cis-4-Isomer:
IR (CHCl3)V 3559, 3401, 1639, 1608 und 1567 cm"1.
3 MS (m/e):448 (M+), 433, 430, 363, 406 und 91.
233 4 05 5
PMR ^j^ 0,82 (m, End-Methyl), 1,25 (s, gem. Dimethyl), 3,30 (m, benzylisches Methin), 4,12 (m, Carbinol-Methin), 4,6-5,0 (m, Vinyl-H), 5,06 (s, benzylisches Methylen), 5,2-6,1 (m, Vinyl-H), 6,82 (d, J=2Hz, ArH), 6,82
(dd, J=8 und 2Hz, ArH), 7,07 (d, J=8Hz, ArH) und 7,38 (bs, Ph) .
Nach der obigen Arbeitsweise wurden die nachfolgend tabellarisch zusammengestellten Verbindungen aus geeigneten 3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl/-4-(2-R2-subst.)-cycloalkanonen und stöchiometrischen Mengen Natriumborhydrid, d.h. 1 g-Atom/0xo-Gruppe, hergestellt:
C(CH3)
In der Tabelle bedeutet R° den 3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl )phenyl/-Rest.
O=/ \—R2 Reaktand S R2 R° g Produkt R° R2 Ausbeute IR (CHCl3) cm MS(m/e) 0.8 (m, End- Methy 1) , 1.20 '(s, gem Qimethyl), 3.2 (m, benzyl. Methin ), 4.09 (m, Carbinol- Methin ), 4.6- 5.0 und 5.1-6.0 (m, End- Clefin), 5.05 (s, benzyl. Methyl en ), 6.82 (d, J=2, ArH) ,' 6.82 (dd, J=8 und 2Hz, ArH), 7.07 (d, J=8Hz, ArH) imd 7.38 (m, PhH).
1 (CH0)„CH=CH9 trans 5.5 (12mM) trans eis 0.9 g. (16%) Öl 3413, 1658, 1626, 158 5 462(M+), 377, 353, 91 G. 81 (m, End- Methyl), 1.21 (s, gem Dimethyl), 2.85 (m, benzyl. Mathin ) , 3.60 (r Carbinol-Methin ) 4.5-5.0 Und 5.Ι δ.- Ο (m, End- Olefin), 5.00 (s,
eis trans 2.9 g. (52%) Öl 3367, 1656, 1623, 1582 462(M+), 377, 91
0—/ )^Ro Reaktand W S R2 R° g Produkt R° R2 Ausbeute IR (CHCl ) — 1 cm MS(m/e) benzyl. Methyl- en ), 6.80 (m, ArH), 6.99 (d, J= 8Hz, ArH) und 7.30 (bs, PhH).
0.82 (m, End- Methyl), 1.22 (s, gem Dimethyl), 2.85 (m, benzyl. Methin ), 3.50 (t, J=7Hz, Alkoho] Methylen j, 3.55 (m, Carbinol Methin ), 5.05 (s, benzyl. Methin ), 6.85 (m, ArH), 7.02 (d, J=8Hz, ArH) und 7.32 (bs, PhH) .
1 (CH2J4CHO trans 0.400 (0.816 mM) eis trans (CH2J5OH 0.335 g. (84%) öl
R° 0—/ )>A^R2 Reaktand R° g Produkt R° R2 Ausbeute IR (CHCl.) -1 cm MS(m/e) PMR 6CDCi3 I V
S R2 trans * 0.900 (2.01 · rnM) trans eis 0.130 g. (14%) Öl 3571, 3425, 1613, 1575 4 52(M+), 432, 367, 359, 344, 343, 300, 259, 91
1 CH2CH2OH trans Diaster 0.621 (1.33 mM) eomer A eis trans 0.770 g. (85%) Öl 3636, 3472, 1623, 1580 452(M+), 432, 367, 359, 349, 343, 259, 91
1 CH2-CH-CH3 OH trans eis 0.096 g. (15%). Öl 466(M+), 451, 448, 381, 358, 91
eis trans 0.425 g. (69%) öl 3623, 1618, 1580 466(M+), 451, 448, 381, 358, 274, 214, 91
O=/ )·^®·2 Reaktand jy_/ R° g trans 35.6 (73.7 mM) Produkt R° R2 Ausbeute IR (CHCl3) cm" MS(m/e) """SSi3'
S R2 trans Diastei 0.895 (1.92 mM) •eomer B trans eis 0.079 g. (9%) Öl 466(M+), 451, 448, 381, 358, 273, 213, 91
eis trans 0.555 g. (62%) Öl 3636, 3484, 1626, 1582 466(M+), 451, 448, 381, 91
1 CH(OCH3J2 eis trans 14,4 g. (40%) Öl 3521, 3389, 1600, 1562 482(M+), 396, 359, 341, 327, 311, 91 0.86 (m, End- Methyl), 1.28 (s, gem Dimethyl), 2.86 und 2.90 (s, Methoxy ), 3.7 5 (m, Carbinol-M.eth- in ), 3.65 (d, J= 2Hz, Ketal-Meth- in ), 5.10 (s, benzyl. Methyl en ), 6.85 (m, ArH), 7.09 (d, J= 8Hz, ArH) und 7. 4 C (bs, PhH).
plus Gemisch von cis-trans und trans-ci. -Isomeren 6. 3 g. (18%)
• S Q=/ V^R? Reaktand S R° g Produkt R° R2 Ausbeute IR (CHCl3 cm MS(m/e) PMR 6CDCl3
1 R2 trans 12.3 (50.4 mM) trans eis 1.1 g. .(9%) Öl 556.3955 (M+), 448, 363, 358, 273, 91 (a) 0.82 (m, End- M.ethyl) , 1.26 (s, gem Dimethyl), 3.50 (bt, J=7HZ,. Methylen ), 4.10 (m, Carbinol-Meth in ), 4.40 und 5.05 (s, benzyl. Methylene ), 6.8^ (m, ArH) , 7.05 (c J=8Hz, ArH), 7.2£ (s, PhH) und 7.3E (m, PhH).
(CH2)3-0- CH2C6H5 eis trans 10.4 g. (85%) Öl 556.3910 (M+), 505, 448, 357, 273, 91 (a) 0.8 2 (m, End- Methyl), 1.25 (s, gem Dimethyl), 2. (m, benzyl; Meth in ), 3.25 (bt, L 6Hz, Methylen ), 3.65 (m, Carbinol Methin ), 4.38 ur 5.07 (s, benzyl. Methylene ), 6.82
O=/ V**R2 Reaktand R° g Produkt R° R2 Ausbeute IR (CHCl ) — 1 cm MS(m/e) ™» ^cOCi3
S R2 * (d, J=2Hz, ArH), 6.82 (dd, J=8 und 2Hz, ArH), 7.02 (d, J=8Hz, ArH), 7.23 (s, PhH) und 7.35 (bs, PhH) .
(a) HRMS (m/e): M ber. für
C38H52°3:
556.3903
233405 5
Beispiel 3
cis-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl/-trans-4-hydroxymethylcyclohexanol
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 wird 1,0 g (2,29 mMol) cis-3-/"2-Benzyloxy-4 (1 , 1 -dimethylheptyl/phenyl) -trans-4-oxomethylcyclohexanol zur Titelverbindung als Öl in quantitativer Ausbeute reduziert.
IR (CHCl3): 3400, 1605 und 1562 cm"1.
MS (m/e) : 438 (M+), 420, 353, 330, 312, 299 und 91. ΓΤΤ
PMR <f^J5^1 0,82 (m, End-Methyl), 1,23 (s, gem. Dimethyl), 3,25 (m, Hydroxymethylen), 3,65 (m, Carbinol-Methin), 5,08 (s, benzyl. Methylen), 6,90 (m, ArH), 7,12 (d, J =8 Hz, ArH) und 7,39 (s, Ph) . ·
Beispiel 4
trans-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl/-4-(2-hydroxyäthyl) cyclohexanon-äthylenketal .
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2- wird 1,00 g (2,03 mMol) trans-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl7~4-(2-oxoäthyl)cyclohexanon-äthylenketal zur Titelverbindung als Öl in quantitativer Ausbeute reduziert.
PMR <i™ci O/82 (m' End"Methyl) , 1,11 (s, gem. Dimethyl), 3,50 (bt, J = 6 Hz, Alkohol-Methylen), 3,91. (s, Äthylen), 5,02 (s, benzylisches Methylen), 6,8-7,1 (m, ArH) und 7,33 (m, PhH) .
23 3 4 0 5 5
Beispiel 5
cis-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyiy-trans-4- (3-hydroxypropyl)cyclohexanol
Zu einer mechanisch gerührten, O0C kalten Lösung von 2,0 g (4,46 mMol) cis-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl/-trans-4-(2-propenyl)cyclohexanol in 20 ml Tetrahydrofuran wurden 9 ml (8,92 mMol) Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (1 m in Tetrahydrofuran) gegeben. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25 C erwärmen und wurde dann 30 min bei 25 C gerührt. Es wurde auf 0°C gekühlt und durch Zugabe von 1 ml Wasser, 2,6 6 ml (5,34 mMol) 2 η Natronlauge und 0,92 ml (10,7 mMol) 30%igem Wasserstoffperoxid oxidiert. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C erwärmen, wurde 3 5 min gerührt und zu 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung und 200 ml Äther gegeben. Der Ätherextr.akt wurde zweimal mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt (Saugflasche). Das rohe Öl wurde säulenchromatographisch an 40 g Kieselgel, eluiert mit Äther, gereinigt, um 2,0 g (96 %) der Titelverbindung als Öl zu ergeben.
IR (CHCl3): 3623, 3425, 1623 und 1580 cm"1.
MS (m/e) : 466 (M+), 448, 381, 363, 358, 357 und
0,82 (m, End-Methyl) , 1,2 4 (s, gem.
Dimethyl), 2,90 (m, benzylisches Methin), 3,2-3,9 (m, Carbinol-Methin und Methylen), 5,08 (s, benzylisches Methylen), 6,86 (d, J= 2 Hz, ArH), 6,8 6 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH) und 7,05 (d, J = 8 Hz, ArH) .
Ebenso werden die folgenden Verbindungen aus geeigneten Reaktion skomponen ten hergestellt:
3 3 4 0 5 5
A B
-C(CH3)2(CH2)
Reaktand Λ Β χ/ R2 g , Produkt R2 Ausbeute IR (CHCl3) cm""1 MS(m/e) PMR *™S PMR 6CDCl3
S Γλ V0 CH2-CH=CH2 16.2 (33.1 mM) CH2CH2CH2OH « quantitativ, Öl 0.86 (m, End-Methyl) , 1.26 (s, gem Dimethyl), 3.0 (m, benzyl. Methin ), 3.47 (t, J=7Hz, -Al- kohol-Methyl- eni), 3.93 (s, Äthylen ) , 5.1 (s, benzyl- Methyl en ) , . 6.90 (m, ArH), 7.08 (d, J=8Hz ArH) und 7.4 2 (m, PhH) .
1 η CH2-CH=CH2 4.70 (9.32 mM) CH2CH2CH2OH quantitativ, Öl 3509, 522(M+) 1613, 1577, 1502, 1466 0.83 (m, End- Methyl) , 1.23 (s, gem Dimethyl), 2.9 3.7 (m, Alkoho Methylen und benzyl. Meth in,) , 3.82 (bs Äthylen :) , 5. Q (benzyl. Meth ylen .·) , 6.85 (m, ArH), 7.02
2
A B Reaktand g • 3.3 R2 Ausbeute Produkt MS(m/e) PMR 6CDCl3
j? \/ (7.14 IR (CHCl ) (d, J=8Hz, ArH)
S R2 mM) -1 cm und 7.38 (m,
PhH) .
1.0 (CH0)-,CH0OH 2.3 g. 480(M+),
(2.16 JL 3 /, (67%) 462, 395,
1 (CH0)OCH=CHO mM) Ol 3448, 91
1623,
H OH CH0CH0CH0OH 1.0 g. 1580 0.9 (m,
\/ Δ J. 2. (97%) End-Methyl) ,
2 / CH0CH=CH0 öl 1.28 (s, gem
Dimethyl), 3.4 8
(m, Alkohol
Methylen ),
*» 3.70 (m, Car-
binol-M.ethin ) ,
5.02 (s,
benzylMethylen .)
5.0 (10.8 mM \ 6.90 (m, ArH)
niind 7.3 8 (bs,
PhH) .
0.80 (m,
H OH V CH2CH2CH2OH 4.2 g. (82%) End-Methyl) , 1.20 (s, gem Dimethyl), 3.36
Öl (m, Alkohol
2 CH2-CH=CH2 Methylen ),
" Reaktand A B \/ R2 g ,Produkt R2 Ausbeute IR (CHCl3) cm" MS(m/e) PMR 6CDCl3
S > - 4.02 (m, Car- binol- Methin ) , 5.07 (s, benzyl. - . . M.ethylen ) 6.85 (m, ArH), 7.06 (d, J=8Hz, ArH) und 7.38 (s, PhH).
H OH \/ (Enantic CH2CH=CH2 3mer A) 0.874 (1.89 mM) CH2CH2CH2OH 0.778 g. (86%) Öl 480.3561 (M+), 395, 377, 372, 371, 287, 233, 91 (a) (b)
2 0.829 (1.79 mM) CH2CH2CH2OH 0.68 6 g. (80%) Öl 480.3565 (M+), 395, 377, 372, 371, 287, 233, 91 (a)
2 H OH , V (Enantic
CH2CH=CH2 smer B)
Reaktand A B \/ R2 g Produkt V Ausbeute IR (CHCl3) cm MS(m/e) PMR 6CDCl3
S H OC7H7 CH2-CH=CH2 * CH2CH2CH2OH 2.09 g. (97%) Öl 3571, 3389, 1600, 1562 556.3865 (M+), 540, 471, 455, 358, 357, 273, 272, 257, 91 (C) 1.22 (s, gem Dimethyl), 2.78 (m, benzyl· · Methin· ) , 3.2- 4.0 (m), 4.61 und 5.12 (s, benzyl.. Meth ylen ) , 6.9 (m, ArH) und 7.35 (m, PhH) .
1
(a) Hoch auflösende Massenspektren (HRMS) ; M+ ber.; für C^9H. „0, = 480,3597
(b) [a]^H3UHf ^ C· = -20,57°
(C) HRMS: M+ ber. für C 38 H52°3 = 556,3903
2 33k0 5 5
Beispiel 6
cis-3-/"4- (1,1 -Dimethylheptyl) -2-hydroxyphenyl/-trans-4-(3-hydroxypropyl) cyclohexanol ,
Ein Gemisch aus 2,0 g (4,29 mMol) cis-3-/2-Benzyloxy-4-(1 ,1 Dimethylheptyl)phenyl7~trans-4-(3-hydroxypropyl)cyclohexanol und 300 mg. 5 % Pd/C/50% Wasser in 10 ml Äthanol, wurde unter 1 bar (1 at) Wasserstoffgas 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem Feststoff eingeengt. Umkristallisieren des rohen, festen Produkts aus Diisopropyläther ergab 1,41 g (94 %) der Titelverbindung.
Schmp.: 132-3° C. (Diisopropyläther) •IR (KBr): 34 48, 3226/ 1626 und 1592 cm"1. MS (m/e) 376 (M+), 358, 304, 291 und 273. PMR (CDCl3, D2O, D6-DMSO) ζ 0,83 (m, End-Methyl),
1,23 (s, gem. Dimethyl), 3,39 (t, J = 6 Hz, Carbinol-Methylen), 3,64 (m, Carbinol-Methin), 6,85 (m, ArH) und 6,91 (d, J = 8 Hz, ArH) .
Analyse für: C34H40O3 ber.: C 76,55, H 10,71 gef.: C 76,55, H 10,44.
Ähnlich werden die folgenden Verbindungen aus geeigneten
Benzyläther-Reaktionskomponenten hergestellt:
" B
ä2
(Der Wert für R2 ist der gleiche in Reaktionskomponente und Produkt) .
Reaktand A B KS R2 g , Produkt Ausbeute* IR (CHCl ) — 1 cm MS(m/e) 0.82 (m, End- Methyl), 1.27 (s, gem Dimethyl), 2.1 (m, benzyl. Methin ), 3.51 (t, J=6Hz, Alkohol-Methyl en ), 4.00 (s, Äthylen ), 6.8 (m, ArH) und 7.02 (d, J=8Hz, ArH).
S ΓΛ O O CH2CH2CH2OH 16.8 (33.1 mM) 11.0 g. (80%) Öl 3509, 3279, 1613, 1567 418(M+), 356, 333, 332, 317, 291, 271 0.80 (m, End-Methyl ), 1.21 (s, gem Dimethyl), 3.1 (m, Hydroxy-Methylen ), 3.( (m, Carbinol-Methin ) , 6.8: (m, ArH) und 7.08 (d, J=8H; ArH) . (CDCl., + D^-DMSO)
1 H OH V CH2OH 0.890 (2.03 mM) 0.370 g. (52%) 3chnp. 137- 138° C. (Äther/ ρ entan ) 3333, 3195, 1612, 1577 (KBr-Preß ling) 348(M+), 330, 312, 263, 245 0.85 (m, End-Methyl .) , 1.28 (s, gem Dimethyl), 2 Λ (m, benzyl. - Methin ), 3.6( (t, J=6Hz, A lk-ohol-Methyl- en ), 3.8 (m, Carbinol-Metl· in ), 6.80 (m, ArH) nd 7.( (d, J=BHz, ArH).
1 H OH \/ CH2CH2OH 0.750 _ (1.66 mM) 0.487 g. (81%) Schmp. 50- 55° C. ( halbfest aus Pentan) 3636, 3356, 1631, 1587, 1577 362(M+), 344, 300, 290, 277, 259
1
Reaktand Α B \/ R2 g Produkt Ausbeute IR (CHCl ) cm" 3571, 3333, 1613, 1577 MS(m/e) 0.8 (m, End-Methyl), 1.23 (s, gem Dimethyl), 2.81 (m, benzyl. Methin ), 3.2- 4.0 (m, Alkohol·-Methylen .iund Methin ) , 6.70 (m, ArH) und 6.92 (d, J=8Hz, ArH).
S H OH V (CH9) .,CH9OH 2.3 (4.79 mM) 1.4 g. (75%) Schmp. 125- 128° C. (Petrol- iither) 3390, 3247, 1634, 1597 (KBr-Preßling) • 0.83 (m, End - Methyl) , 3.50 (t, J=6Hz, Alkohol- Methylen .), 3.65 (m, Car- binol-Mathin ), 6.85 (m, ArH) und 7.08 (d, J=8Hz, ArH). (CDCl- + D,-DMSO) J D
1 H OH \ϊ (CH2J4CH2OH * 0.335 (0.679 mM) 0.164 g. (60%) Schnp. 133- 135° C. (Pentan ) 404(M+)
1 H OH V Diasterei CHnCHCH-, 2I 3 OH Dmer A 0.400 (0.858 mM) 0.290 g. (88%) Öl 376.2946 (M+) (a)
1
A B Reaktand aoraer B g . Produkt Ausbeute IR (CHCl3) MS(m/e) PMR 6™S CDCl3
\ r cm"
S H OH R2 0.552 0.291 g. 376.2987
V (1.12 (69%) 3534,
1 CH0CHCH.. mM) Schmp. 13 9- 3268, (M )
140° C. (Methylen 1613, (a)
Diasterf UM CH0CHO Chlorid - 1563
* Petrol-
äther)
0.432 quantitativ, 360(M+),
H OH (0.960 Öl 3571, 342, 332, 0.8 2 (m, End-Methyl ),
1 \/ mM) 3333, 316, 314, 1.22 (s, gem Dimethyl), 2.7
1724, 298, 275, (m, benzyl. Methin ), 3.70
1623, 273, 257, (m, Carbinol-Methin ), 5.60
CH0-C-CH0OH 1582 247, 239, (bs, OH), 6.65 (d, J=2Hz,
λ Il ^ /-> 231, 213 ArH), 6.80 (dd, J=8 und 2Hz
U ArIi), 7.02 (d, J-8HZ, ArH)
und 9.50 (t, J=2Hz, CHO).
0.400 0.313 g. 390(M+),
\r (0.833 (97%) 3623, 372, 359, 0.87 (m, End-Methyl ),
1 mM) Schaum 3378, 316, 305, 1.25 (s, gem Dimethyl), 2.7
1724, 298, 287, (m, benzyl. Methin ), 3.70
1626, 273, 231, (m, Carbinol-Methin ), 4.00
1578 213 (s, Hydroxy-Methylen ), 6.8
(m, ArH) und 7.08 (d, J=8Hz
ArH) .
CX) OOi-n ro
A B Reaktand g Ausbeute IR (CHCl ) • Produkt .2608 PMR ATMS 0CDCl3 End-Methyl ) , (m, DC-DMSO) D und 6.98 (d, J=8H2
cm" gem Dimethyl), (s, End-Methyl ) ,
S H OH R2 0.120 0.093 g. MS(m/e) ' 291 0.83 (m. benzyl. Methin ), gem Dimethyl) , 3.1
(0.257 (97%) ', 213' 1.24 (s, Carbinol-Methin ), Alkohol-Methylen ), 6.Ί
1 CH2COOH' mM) Dchmp. 85- 376 (b) 2.88 (m, ArH) und 7.04 (d, ArH)
87° C. (M+ T CO 3.70 (m, J=8Hz, ArH).
(Äther) JDO 273 .3011 6.76 (m, (CDCl3 + End-Methyl ) ,
\ 0.82 benzyl· Methin. ) ,
- - ) I 1.20 Alkohol-Methylen )
0.960 0.550 g. 388 , 285, , 233, (m, Carbinol-Methin> ) ,
=0 (2.01 (71%) 3571, (M+ χ τ r\ , 161, (m, ArH) (m, , OH), 6.75 (m, Ari
2 CH0CH0CH0OH mM) Öl 3333, J / U 303 273 , 147, (m, (d, J=8Hz, ArH).
III 1701, 203 , 135 (m,
1626, 1577 148 (C) (m,
137 (bs
.3136 6.98
\ m 0.82
390 It 3 1 £ 1 2.65
H OH 4.7 0.50 g. 4- 1 JUD, , 257, 3.40
\ / (9.79 (13%) 3534, ; 147' 3.85
2 CH0CH0CH0OH mM) Schnp. 114- 3311, J ώ y 287 0 Λ fi (d) 6.15
Δ /. Δ 116° C. 1610, Z *i D 161 und
(pentan ) 1575
Reaktand _ Produkt , if R2 V0H Enantic CH2CH2CH2OH mer B 9 Ausbeute IR (CHCl3) cm" MS(m/e) 0.80 (m, End-Methyl .) f 1.22 (s, gem Dimethyl), 3.2 (m, benzyl v, Methin·), 3.50 (m, Alkohol-Methylen-,), 4.2 (m, Carbinol-Methin- ), 6.7- 7.2 (m, ArH).
S \? CH2CH2CH2OH 4.2 (8.75 raM) 1.49 g. (44%) Schmp. 57- 60° C. ( Pentari' ι) 3333, 1626, 1603, 1572 390.3132 (M+), 372, 305, 287, 257, 233, 161, 147, 135 (d)
2 H OH V Enantia CH2CH2CH2OH • mer A 0.778 (1.62 mM) 0.466 g. (74%) Schmp. 90- 92° C. (Pentarv ) 390.3130 (M+), 372, 305, 287, 257, 233, 161, 147 (d), (e)
2 0.686 (1.43 mM) 0.447 g. (80%) Öl 390.3095 (M+), 372, 305, 287, 257, 233, 161, 147 (d), (f)
2
Reaktand A D \/ R2 g Produkt Ausbeute IR (CHCl3) cm MS(m/e) 0.82 (m, End-Methyl . ), 1.24 (s, gem Dimethyl), 3.8 (m, Carbinol-M'ethin ), 5.0- 5.5 (2 m, Hemiketal-M.eth- in ) mnd 6.8-7.2 (m, ArH).
S H OH \/ CHO 1.00 (2.29 mM) 0.385 g. (49%) 3chnp. 100- 102° C. (Äther, Eentarvi) 3508, 3322, 1612, 1562 (g) 346.2540 (M+), 328, 261, 243 (i) 0.8 3 (m, End-Methyl ) , 1.25 (s, gem Dimethyl), 6.85 (m, ArH) und 7.06 (d, J=8Hz, ArH) .
1 H OH CH=NOH Vi 0.500 (1.11 mM) 0.362 g. (91%) festes Glas 3533, 3279, 1612, 1562 (g) 361(M+), 343, 328, 311, 361.2612 (M+) (h) 0.82 (m, End-Methyl ) , 1.22 (s, gem Dimethyl), 4.23 (m, Carbinol-Methin ), 6.85 (m, ArH) und 7.08 (d, J=8Hz, ArH) .
1 \7 CH=NOH 1.80 (3.99 mM) 1.28 g. (89%) festes Glas 3508, 3257, 1613, 1562 (g) 361(M+), 345, 343, 328, 311, 258
1
Reaktand A B K/ R2 g , Produkt Ausbeute IR (CHC1-) cm" MS(m/e) nMD XTMS PMR 6CDCl3
S H OH \/ CH2CH2CH2OH 0.500 (0.847 mM) 0.197 g. (58%), Schmp. 7 2- 7.4° C. (Bentan ) 390.3100 (M+), 372, 286, 272, 147 (j) 0.85 (m), 1.22 (s, gem Di methyl), 3.20 (OCH-J, 2.4- 4.2 iriehrere m) , 5.05 (bs, OH) , 6.8 (ro, ArH) , 7.02 (d, J=8Hz, ArH). Si.'...·
1 H OH \/ CH2J3-O-CH2C6H5 (k) 3.00 (5.40 mM) quantitativ 3448, 3226, 1626, 1592 376(M+), 358, 304, 291, 273
1
(a) HRMS, (M1) ' ber. (M+) 5° C. für C24H40°3: 376. 2967 für . C22H34°3: 346 .2499
(b) HRMS, (M+) ber. (M+) für C23H36°45 376. 2613 für C25H42°3: 390 .3123
(C) HRMS, (M+) ber . für . C25H40°3: 388. 2973
(d) HRMS, (M+) ber. für : C25H42°3: 390. 3129
(e) [a]D 30H, 25° C. = -24 .13°
(f) r iCH [a]D 30H, 2 = +23 .83°
(g) (h) Spektraldaten le angegebene HRMS, (M+) zeigen, daß das Produkt weitgehend in der tautom Produkt reagiert. ber. für C 22H35NO3:.361·2608
(i) HRMS, ber .
(j) HRMS, ber.
Reaktand = eis-(3-[2-Benzyloxy-4-[(1,1-dimethylheptyl)phenyl]-trans-4-(3-benzyloxypropyl)cyclo hexanol, Enantiomer A des Beispiels 38.
zu
R ist natürlich debenzyliert 1 ""· v 30H.
Form vorliegt, chemisch aber wie das in der Tabel-
233405 5
Beispiel 7
trans-3-/2-Benzyloxy-4- (1,1-dimethylheptyl)-phenyl/-4-(2-propenyl)cyclohexanon-äthylenketal
Ein Gemisch aus 17,0 g (38,1 mMol) trans-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl/ -4- (2-propenyl)-cyclohexanon, 47,2 g (0,7 62 Mol) Äthylenglykol und 250 mg p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat in 200 ml Benzol wurde mit einer Dean-Stark-Falle 3 h auf Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und zu 200 ml 1 η Natronlauge, 100 ml Äther und 100 ml Pentan gegeben. Der organische Extrakt wurde zweimal mit 200 ml-Portionen Wasser, zweimal mit 200 ml-Portionen gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Titelverbindung in quantitativer Ausbeute eingeengt (Saugflasche).
IR (CHCl3): 1656, 1626 und 1587 cm"1.
MS (m/e) 490 (M+), 475, 450, 449, 448, 446, 407, 405, 399, 383 und 91.
PMR <5" ™ci °'82 (m' End-Methyl), 1,22 (s, gem. Dimethyl), 3,1 (m, benzylisches Methin), 3,90 (s, Äthylenketal), 4,6-5,0 und 5,2-6,0 (m, Vinyl-H), 5,07 (s, benzylisches Methylen) , 6,81 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,81 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH) und 7,02 (d, J = 8 Hz, ArH).
Ebenso werden 4,5 g (.9,8 mMol) trans-3-/~2-Benzyloxy-4- (1 ,1 dimethylheptyl) phenyl7"-4-(2-propehyl)-cycloheptanon in quantitativer Ausbeute in trans-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl) phenyiy-4-(2-propenyl)cycloheptanon-äthylenketal, ein Öl, umgewandelt.
IR (CHCl3): 165Ο, 1613, 1550, 1504 und 1460 cm"1. MS (m/e): 504 (M+)
0,80 (m, End-Methyl), 1,22 (s, gem. Di-
233405 5
methyl), '3/20 (m, benzylisches Methin), 3,80 (bs, Äthylen), 4,6-6,0 (m, olefinisch), 5,07 (s, benzylisches Methylen), 6,85 (m. ArH), 7,02 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,38 (m, PhH).
Die folgenden Verbindungen werden aus geeigneten Cycloalkanone Reaktionskomponenten ebenso hergestellt:
R2
Z-W
S R2 R2- Z-W
1 2 2 OI Ol OJ WWW UUU Il Il Il www UUU I I I OJ OJ OJ www UUU Il I CH3 H H C(CH3)2(CH2)5CH3 OCH(CH3)(CH2J3CgH5 C(CH3)2(CH2J5CH3
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Beispiel 8
trans-3-/"4- (1 ,1 -Dimethylheptyl) -^-hydroxyphenyl/^- (3-hydroxypropyl)cyclohexanon
Ein Gemisch aus 4,0 g (9,56 mMol) trans-3-/4-(1,1-Dimethylheptyl) -2-hydroxyphenyl/-4-(3-hydroxypropyl)-cyclohexanonäthylenketal, 50 ml 2 η Salzsäure und 100 ml Tetrahydrofuran wurde 2 h auf Rückfluß erwärmt- Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und zu 500 ml gesättigter Natriumchloridlösung und 250 ml Äther gegeben. Der Ätherextrakt wurde abgetrennt und einmal mit 500 ml gesättigter Natriumchloridlösung, einmal mit 500 ml gesättigter Natriumbicarbonatlosung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt (Saugflasche). Das rohe Öl wurde säülenchromatographisch an 200 g Kieselgel, eluiert mit 80 % Äther/Hexan, gereinigt, um 2,93 g (82%) der Titelverbindung als Öl zu ergeben.
IR (CHCl3): 3521, 3333, 1709, 1616 und 1567 cm"1.
MS (m/e) : 374 (M+), 356, 289, 273, 247, 203 und 161.
PMR6CVQ1 0,82 (m, End-Methyl), 1,28 (s, gem. Dimethyl, 3,76 (m, Alkohol-Methylen), 6,8 (m, ArH) und 6,99 (d, J = 8 Hz, ArH).
Ähnlich werden die folgenden Verbindungen aus geeigneten Ketalen hergestellt:
Rl R2 Reaktand'. Produkt Ausbeute IR (CHCl,) —1 cm MS(m/e) PMR 6CDCl3 Rf=O.20 (0.: mm Kieselgel, 66% Äther- Pentan )
S C7H7 CH2CH2OH g quantitativ Öl 3509, 1733, 1626, 1587 450(M+), 365, 363, 359, 273, 91 Rf=O.20 (0.; mm Kieselgel, 66% Äther- Pentan )
1 C7H7 Diastei CH2-CH-CH3 OH reomer A 1.00 (2,03 mM) quantitativ Öl • 0.82 (m, End-Methyl .) , 1.23 (s, gem Dimethyl), 5.0( (s, benzyl.' Methylen ), 6.i (m, ArH), 7.03 (d, J=8Hz, ArH), 7.36 (bs, PhH) und 9. .c (t, J=2Hz, CHO).
1 C7H7 Diastei CH2-CH-CH3 OH* reomer B 0.680 (1.33 mM) quantitativ Öl 0.8 0 (m, End-Methyl ), 1.27 (s, gem Dimethyl), 2.7- 3.6 (m, Alkohol-Methylen ur benzyl. Methin ), 5.02 (s, benzyl. Methylen ), 6.9 (m, ArH) und 7.4 (m, PhH) .
1 C7H7 (CH2)4-CHO (a) 0.980 (1.92 mM) quantitativ Öl
1 C7H7 CH2CH2CH2OH 0.400 (0.692 mM) 0.967 g. (31%) Öl 3571, 3425, 1695, 1613, 1577 470(M+)
2 3.5 (8.1 mM)
(a) als Bls-äthylenketal verwendet.-
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Beispiel 9
trans-3- /"2-Benzyloxy-4- (1,1 -dimethylheptyl) phenyl/ -4-(2-oxoäthyl) cyclohexanon-äthylenketal
Ein Gemisch aus 17,Og. (34,7 mMol) trans-3-/"2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl/-4-(2-propenyl)-cyclohexanon-äthylenketal, 44,5 g (0,208 mMol) Natriummetaper jodat und 176 mg (0,6 9 mMol) Osmiumtetroxid in 340 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Wasser wurde 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zu 1000 ml 15%igem Natriumsulfit-1000 ml Äther gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, zweimal mit 500 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt (Saugflasche). Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an 400 g Kieselgel, eluiert mit 33-75 % Äther-Petroläther, gereinigt, um 10,0 g (59 %) der Titelverbindung als Öl zu ergeben.
IR (CHCl3): 1730, 1621 und 1577 cm"1.
MS (m/e):492 (M+), 464, 448, 407, 401, 357, 339, 332, 319, 317, 271 und 91.
0,83 (m, End-Methyl) , 1,23 (s, gem.
3
Dimethyl), 3,2 (m'., benzylisches Methin), 3,94 (s, Äthylenketal), 5,10 (s, benzylisches Methylen), 6,85 (dd, J=8 und 2 Hz, ArH), 6,85 (d, J=2 Hz, ArH), 7,07 (d, J=8 Hz, ArH) und 9,57 (t, J=1,5 Hz, CHO) .
Weiteres Eluieren ergab 5,53 g eines Gemischs aus zwei Verbindungen. Dieses Gemisch wurde in 500 ml Äther gelöst und mit vier 250 ml-Portionen 1n Natronlauge gewaschen. Die Ätherphase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt (Saugflasche), um 2,7 g Öl zu ergeben. Dieses Öl wurde säulenchromatographisch an 100 g Kieselgel, eluiert mit 50 % Äther-Pentan, weiter gereinigt, um 2,16 g (12%) trans-3-/"2-Benzyloxy-4 (1 ,1 -dimethylheptyl) phenyl_7-4- { 3-hydroxy-2-oxopropyl) -cyclohexanon-äthylenketal als öl zu ergeben.
33 4 05 5
Der basische Extrakt von oben wurde mit eiskalter 6n Salzsäure angesäuert und dann mit 500 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde zweimal mit 200 ml Wasser, einmal mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 2,4 g öl eingeengt, das säulenchromatographisch an 100 g Kieselgel, eluiert mit 33 %Äthylacetat-Pentan, gereinigt wurde, um 1,51 g (9 %) trans-3-/"2-Benzyloxy-4-{1 , 1-dimethylheptyl)pheny17-4-(2-carboxymethyl)cyclohexanon-äthylenketal zu ergeben.
trans-3— /*2-Benzyloxy-4- (1,1 -dimethylheptyl) phenyIj-4-(3-hydroxy-2-oxopropyl) cyclohexanon-äthylenketal:
IR (CHCl3): 3484, 1724, 1613 und 1575 cm"1.
MS (m/e): 522 (M+), 491, 448, 432, 407, 358, 99, 91 und 86 .
PMRi™^, 0,82 (End-Methyl), 1,22 (s, gem. Dimethyl), 2,17 "^m, Methylen oC zu Keton), 2,88 (t, J=5 Hz, OH), 3,82 (d, überlappt 3,90), 3,90 (s, Äthylen), 5,08 (s, benzylisches Methylen), 6,83 (m, ArH), 7,02 (d, J=8 Hz, ArH) und 7,40 (m, PhH).
trans-3-/~2-Benzyloxy-4- (1,1 -dimethylheptyl) phenyIj-4-(2-carboxymethyl) cyclohexanon-äthylenketal: IR (CHCl3): 3636-2273 (breit), 1724, 1621 und 1582 cm
MS (m/e):508 (M+), 449, 424, 418, 408, 402, 99, 91 und 86 .
PMR (JJ^1 0,82 (m, End-Methyl), 1,22 (s, gem.
Dimethyl), 3,2 (m, benzylisches Methin), 3,93 (s, Äthylen), 5,10 Cs, benzylisches Methylen), 6,85 (m, ArH), 7,10 (d, J=8 Hz, ArH) und 7,41 (m, PhH).
Ähnlich ergab die Oxidation von 2,6 0 g (5,80 mMol) cis-3-/*2-Benzyloxy-4-(1,1 -dimethylheptyl) phenyl_7-trans-4- (2-propenyl) cyclohexanol 1,4 g (54 %) cis-3-/"2-Benzyloxy-4-(1 ,1-dimethylheptyl) phenyl_/-trans-4- (2-oxoäthyl) cyclohexanol, 4 09 mg (15 %) cis-3-/"2-Benzyloxy-4- (1 ,1-dimethylheptyl) phenyIJ-trans-4-(3-hydroxy-2-oxopropyl) cyclohexanol und 120 mg (4,9 %) cis-3-/"2-Benzyloxy-4- (1,1 -dimethylheptyl) phenyl7~trans-4-
2 3 3 4Ub b
(carboxymethyl) cyclohexanol.
2-Oxoäthy1-Verbindung:
IR (CHCl3): 3610, 3425, 1623 und 1582 cm"1.
MS (m/e): 450 (M+), 422, 405, 365, 359, 342 und 91.
0,82 (m, End-Methyl), 1,23 (s, gem. Dimethyl), 3,00 (m, benzylisches Methin), 3,70 (m, Carbionol-Methin) , 5,09 (s', benzylisches Methylen), 6,88 (d, J=2 Hz, ArH), 6,88 (dd, J=8 und 2 Hz, ArH), 7,10 (d, J=8 Hz, ArH), 7,40 (s, PhH) und 9,53 (t, J=1,5 Hz, CHO). cC- Hydroxy-keton:
IR (CHCl3): 3448, 1721, 1618 und 1580 cm"1.
MS (m/e): 480 (M+), 466, 450, 449, 406 und 91.
PMR £™C1 0/82 (m, End-Methyl), 1,22 (s, gem. Dimethyl), 3,75 (m, Carbinol-Methin), 3,86 (bs, Hydroxy-Methylen), 5,08 (s, benzylisches Methylen), 6,95 (m, ArH), 7,05 (d, J=8 Hz, ArH) und 7,38 (s, PhH).
Säure:
Rf = 0,32 (0,25 mm, Kieselgel, Äther).
Ebenso wird 3,4-trans-, 4,5-trans-3-/"2-Benzyl-oxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl7-5-methyl-4-(2-prop-enyl)cyclohexanonäthylenketal zu dem entsprechenden 4-(2-Oxoäthyl)cylohexanon-Derivat oxidiert. Auch wird das entsprechende 4-(2-Carboxymethyl) cyclohexanon-;lund 4- (3-Hydroxy-2-oxopropyl)-Derivat hergestellt.
Beispiel 10
trans-3-/"2-Benzyloxy-4-(1 ,1 -dimethylheptyl) phenyl_7-4- (5-oxopent-2-enyl)cyclohexanon-bis-äthylenketal
S -
Zu einer Lösung von 4,05 mMol Natriumdimsylat in 5 ml Dimethylsulfoxid ' bei 15°C werden 1,61 g (4,05 mMol ) 2-(1 ,3-Dioxolan-2-yl) äthyltriphenylphosphonium_bromid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten gerührt, dann wurde eine Lösung von 1,0 g (2,03 mMol) trans-3-/"2-benzyloxy-4-(1 ,1-dimethylheptyl) phenyl/ -4-(2-oxoäthyl)cyclohexanon-äthylenketal .in einem ml.Dimethylsulfoxid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten ge-
233405 5
rührt und dann zu einem Gemisch aus 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung und 200 ml Äther unter Rühren gegeben. Die Ätherphase wurde abgetrennt und zweimal mit 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch an 60 g Kieselgel,eluiert mit 30 % Äther-Pentan,gereinigt, um 359 mg (31 %) der Titelverbindung als Öl zu ergeben.
IR (CHCl3): 1600 und 1563 cm" .
MS (m/e): 576 (M+).
PMRj* 0,82 (m, End-Methyl), Ί,24 (s, gem.
CDCl Dimethyl), 2,25 3 (m, Methylen), 3,2 (m, benzylisches Methin), 3,85 (m, Äthylene), 4,80 (t, J=5 Hz, Dioxolan-Methin), 5,08 (s, benzylisches Methylen), 5,42 (m, olefinisches H), 6.85 (m, ArH), 7,09 (d, J=8 Hz, ArH) und 7,4 (m, PhH). Ebenso werden 3,4-trans-, 4,5-trans-3-/"2-Benzyl-oxy-4-(1,1 -dimethylheptyl) phenyl/-5-rnethyl-4- (2-oxoäthyl) cyclohexanon-äthylenketal und cis-3-/"2-Benzyloxy-4 (R) - (1 -methyl-4-phenylbutoxy)phenyl7~4-trans-(2-oxoäthyl)cycloheptanonäthylenketal in die entsprechenden 4-(5-Oxopent-2-enyl)-bis-äthylenketale umgewandelt.
Beispiel ti
trans-3-/"2-Benzyloxy-4- (1,1 -dimethylheptyl) phenyl_7-4-(5-oxopentyl)cyclohexanon-bis-äthylenketal
Ein Gemisch aus 520 mg (0,902 mMol) trans-3-/"2-Benzyloxy- -A-(1,1-dimethylheptyl)phenyl7~4-(5-oxopent-2-enyl)cyclohexanon-bis-äthylenketal und 100 mg.5% Pd/C/50% Wasser in 1 5 ml Äthanol wurde unter 1 bar(at) Wasserstoffgas gerührt, bis ein Äquivalent Wasserstoff absorbiert war. Das Reaktionsgemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert und zur Titelverbindung, einem Öl, in quantitativer Ausbeute eingeengt.
233405 5
TM 1^
PMR ^CDCl °'80 (m' End~MethY1)' 1'32
Dimethyl), 3,9 (m? Äthylene), 4,78 (m, Dioxolan-Methin), 5,08 (s, benzylisches Methylen), 6,85 (m, ArH), 7,08 (d, J=8 Hz, ArH) und 7,42 (m, PhH).
Deketalisieren nach der Arbeitsweise des Beispiels 8 liefert das entsprechende (5-Oxopentyl)cycloalkanon, ein öl.
PMR CDCl : °'82 (m' End~MethyD ' 1'23 (S' <?em· Dimethyl), 5,06 (s, benzylisches Methylen), 6,88 (m, ArH), 7,03 {d, J = 8 Hz, ArH) 7,36 (bs, PhH) und 9,58 (t, J = 2 Hz7 7
Die übrigen Produkte des Beispiels 10 werden wie bei den entsprechenden 5-Oxopentyl-Ketonen reduziert und deketalisiert.
Beispiel 12
trans-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl] -4-(2-hydroxypropyl) eyelohexanon-äthylenketal '
Diastereomere A und B
Zu einer O0C kalten Lösung von 1,72 ml (5,00 mMol) Methylmagnesium j odid (2,9m in 5 ml Äther) wurde eine Lösung von 2,0 g (4,06.inMol) trans-3-/"2-Benzyloxy-4- (1,1 -dimethylheptyl) phenyl/-4-(2-oxoäthyl)cyclohexanon-äthylenketal in 5 ml Äther gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min gerührt und dann zu 250 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung und 250 ml Äther gegeben. Der organische Extrakt wurde mit 25Öml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt. Das rohe öl wurde durch Hochdruck-Flüssigchromatographie an .vier Porasil B-Säulen (eine von Waters Associates, MiIford, Mass., USA,
233405
erhältliche Kieselgelform) von 60 cm χ 9,5 mm, eluiert mit 6 % Äther/Hexan, gereinigt, um in der Reihenfolge der EIution 746 mg (36 %) des Diastereomeren A der Titelverbindung und 935 mg (45 %') des Diastereomeren B der Titelverbindung zu ergeben.
Diastereomer A:
IR (CHCl3) : 3571, 3472, 1613 und 1575 cm"1.' MS (m/e) : 508 (M+).
: 0,85 (m, Seitenketten-Methyl), 1,06 (d,
J = 6 Hz, Methyl), 1,26 (s, gem. Dimethyl), 3,0 (m, benzy lisches Methin), 3,7 (m, Carbinol-Methin), 3,98 (s, Äthyl en), 5,02 (s, benzylisches Methylen), 6,81 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,81 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH),' 7,08 '(d, J = 8 Hz, ArH) und 7,37 (m, PhH).
Diastereomer B:
IR (CHCI3) : 3610, 3460, 1618 und 1575 cm" MS (m/e) : 508 (M+).
PMR 6 tziz,. : 0,85 (m, Seitenketten-Methyl) , 0,99 (d,
J = 6 Hz, Methyl), 1,27 (s, gem. Dimethyl), 3,1 (m, benzylisches Methin), 3,55 (m, Carbinol-Methin), 6,82 (m, ArH), 7,04 (d, J =8 Hz, ArH) und 7,35 (m, PhH).
Beispiel 13
trans-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl7~cis-4-(2 - propenyl) cycloheptanol ' '
Zu einer rückflußkochenden Lösung von 3,0 g (0,0789 Mol) Natriumborhydrid in 50 ml Isopropanol wurde eine Lösung von 5,0 g (0,011 Mol) trans-3-/~2-Benzyloxy-4- (1 ,1 -dimethylheptyl) phenyl_7-4- ( 2-propenyl) cycloheptanon in 50 ml
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Isopropanol über 1,5 h gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde erwärmt, gekühlt und dann zu 500 ml gesättigter Natriumchloridlösung gegeben. Das abgeschreck- te Gemisch wurde zweimal mit 800 ml gesättigtem Äther extrahiert, die Extrakte vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt (Saugflasche). Das rohe öl wurde säulenchromatographisch an 500 g Kieselgel, eluiert mit 15' % Äther/Hexan, gereinigt, um in der Reihenfolge der Elution 1,78 g.{36'%) der Titelverbindung, 0,55 g (11 %) des Gemischs und 1,84 g (36 %) des cis-3-trans-4-Isomeren der Titelverbindung als Öle zu ergeben.
eis,trans-Isomer:
IR (CHCl3): 3333, 1626, 1600 und 1563 cm"1. MS (m/e) : 462 (M+) und 91.
: 0,82 (m, End-Methyl) , 1,22 (s, gem. Dimethyl), 2,70 (m, benzylisches Methin), 3,70 (m, Carbinol-Methin), 4,5 - 5,0 und 5,1 - 6,0 (m, olefinisch), 5,03 (s, benzylisches Methylen), 6,75 (m, ArH), 7,02 (d, J= 8 Hz) und 7,34 (s, PhH).
Titelverbindung:
IR (CHCl3) : 3571, 1642,. 1613 und 1575 cm"1. MS (m/e) : 462 (M+) und 91 .
PMR i^t:^, : 0,80 (m, End-Methyl), 1,22 (s, gem. Di-
methyl), 4,6 - 5,0 und 5,2 - 6,0.. (m, olefinisch. H) , 5,02 (s, benzylisches Methylen), 6,88 (m, ArH), 7,03 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,30 (bs, PhH).
-23 3 L 0 5 5
Beispiel 14
cis-3-/"2-Benzyloxy-4-..( T , 1 -dimethylheptyl) phenyl_7-trans-4-(2-propenyl)cycloheptyl-d-mandelät
Diastereomere A und B
Ein Gemisch aus 2,2 g (4,76 mMol) cis-3-/~2-Benzyloxy-4-. (1 ,1-dimethylheptyl) pheny'l7~trans-4- (2-propenyl) cycloheptanol, 869 mg (5,72 mMol) d-Mandelsäure und .110 mg (0,579 mMol) p-Toluolsulf.onsäure-Monohydrat in 40 ml Benzol wurde 7 h auf Rückfluß erwärmt. Wasser wurde über einen mit einem synthetischen kristallinen Aluminosilicat (Molekularsieb), wie es z.B.. von der Linde Company oder der Davison Chemical Company vertrieben wird, gefüllten Soxhlet-Extractor entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde 9 h bei 25°C gerührt und dann zu 300 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 300 ml Äther gegeben. Die Ätherphase wurde abgetrennt und einmal mit 300 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt (Saugflasche) . Das rohe Öl wurde säulenchromatographisch an Kieselgel, eluiert mit 15' % Äther/Hexan, gereinigt, um in der Reihenfolge der Elution 1,08 g (38%) des Diastereomeren A der Titelverbindung, 0,233 g (8' %) Gemisch und 1,12 g des Diastereomeren B der Titelverbindung als Öl zu ergeben.
Diastereomer A:
Schmp. : 86 - 90°C (Methanol)
HRMS(M/e): 596,3883 (M+, ber; für C40H53O4:
596,3852), 444, 359, 354, 313, 269 und :O,82 (m, End-Methyl) , 1,22 (s, gem. Di-
methyl), 2,90 (m, benzylisches Methin), 3,45'(m, Ester-Methin), 4,5 - 6,0 (m, olefinisches und' Mandelat-H) , 5,06 (s,: Benzyläther-Methylen), 6,90 (m, ArH) und 7,38 (m, PhH)
25°C.
- 233405
Diastereomer B:
HRMS (m/e): 596,3855 (M+, ber. für C40H52O4:
596,3852) 354, 269, 107 und 91. PMR <f JJ^1 : 0,82 (m, End-Methyl), 1,21 {s, gem. Dimethyl), 2,80 (m, benzylisches Methin), 3,40 (m, Ester-Methin), 4,5-6,0 (m, olefinisches und Mandelat-H), 6,80 (m, ArH) und 7,25 (m, PhH)
, 25°C. =
Beispiel 15
cis-3-/2-Benzyloxy-4- (1,1-dimethylheptyl)phenyl/-trans-4-(2-propenyl)cycloheptanol, Enantiomer A
Ein Gemisch aus 1,25 g (2,09 mMol) cis-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1 -dimethylheptyl)phenyl7-trans-4- (2-propenyl)cycloheptyl-d-mandelat, Diastereomer A,und 577 mg (4,18 mMol) Kaliumcarbonat in 20 ml Methanol, 5 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Wasser wurde 20 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 300 ml Wasser/250 ml Äther gegeben. Der Ätherextrakt wurde einmal mit 300 ml gesättigter Nätriumchloridlösurig gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch an 25 g Kieselgel, eluiert mit 33% Äther/Hexan, gereinigt, um 650 mg (67 %) der Titelverbindung als öl zu ergeben.
HRMS (m/e): 462,3482 (M+, ber. für C32H45O2:
462,3490), 377, 313, 269, 233, 227 und /-^7CH3OH, 250c.= _20f18o
Ebenso wurden 1,25 g (2,09 mMol) cis-3-/~2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl7~trans-4-(2-propenyl)cycloheptyld-mandelat, Diastereomer B, in 383 mg (40 %) cis-3-/2-Benzyloxy-4-(T,1-dimethylheptyl)phenyiy-trans-4-(2-propenyl) -
0 Q Q P P Λ Q Ά η * Π -: Ί Z
-"-233 4 05 5
cycloheptanol, Enantiomer B, ein öl, umgewandelt.
HRMS (m/e): 462,3543 (M+, her. für C32H46O2:
462,3490), 377, 313, 269, 233, 227 und 91
250c = +16/O6o
Beispiel 16
cis-3-/2-Hydroxy-4-(T,1-dimethylheptyl)phenyl/-trans-4-(2 -aminoäthyl)cyclohexanol-Hydrochlorid
Ein Gemisch aus 1,00 g (2,77 mMol) cis-3~/~2-Hydroxy-4-. (T,1-dimethylheptyl)phenyl7-trans-4-(2-oxoäthyl)cyclohexanol, 2,31 g (30,0 mMol) Ammoniumacetat und 177 mg (2,77 mMol) Natriumcyanoborhydrid in 10 ml Methanol wurde 16 h bei 25°C gerührt. Der pH des Reaktionsgemische wurde mit konzentrierter Salzsäure auf < 2 gebracht und das Methanol an einem Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wurde in 200 ml Wasser und 20 ml Methanol gelöst und die Lösung zweimal mit 200 ml Äther gewaschen. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit konzentrierter Natronlauge basisch gemacht (pH>10), mit.Natriumchlorid gesättigt und mit 200 ml Äther extrahiert. Diese Ätherphase wurde entfernt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt (Saugflasche). Das Öl wurde in Methylenchlorid gelöst und überschüssige ätherische Salzsäure zugesetzt, wodurch, sich ein. öliger. Niederschlag- bildete, der aus Äther/ Äthylacetat/Äthanol . (1/1/1) nach dem Kühlen kristallisierte, um 136 mg .(12' %). der Titelverbindung zu ergeben.
Schmp.: 218-22O°C (Äther, Äthylacetat, Äthanol) HRMS(m/e): 361,2993 (M+, ber. für C33H39NO2: 361,29.71), 276, 259 und 241.
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Seispiel 17
cis-3-/"2-Benzyloxy-4- (1 ,1-dimethylheptyl) phenyl/-trans-
4-oxoniethylcyclohexanol . .'·'''.'.'.''.' '' '.
Ein Gemisch aus 14,4 g (29,9 mMol) cis^3-Zr2-Benzyloxy-4-(1,1 -dimethylheptyl) phenyl_7-trans-4-dimethoxymethylcyclohexanol, 150 ml 1,4-Dioxan und 150 ml 2 η Salzsäure wurde 1h rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch, wurde gekühlt und zu 2 1 gesättigter Sfatriumchloridlösurig gegeben. Die wässrige Abschrecklösung wurde zweimal mit 300' ml Äther extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte einmal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und an einem Rotationsverdampfer eingeengt, um eine quantitative Ausbeute der Titelverbindung als Öl zu ergeben.
IR (CHCl3): 3546, 3401, 1715, 1607 und 1572 cm"1. MS (m/e) : 436 (M+), 352, 345, 328, 310, 299,
25 9 und 91.
PMRcT ™q± : 0,82 (m, End-Methyl), 1,22 (s, gem. Dimethyl) , 2,75 (m, benzylisches Methin),· 3,65 (m, Carbinol-Methin), 5,01 (s, benzylisches Methylen), 6,83 (m, ArH), 7,06 (d, J. = '8 Hz, ArH) und 7,36 (s, PhH).
Ähnlich, wurden 6,3 g (13,07 mMol) trans'-3r/2-B.enzyloxy-4-(1., 1 -dimethylheptyl) phenyl_7-cis-4-dimethOxymethylcyclohexanol (enthält etwas· cis-3, trans-4-I;somer) in 2,05 g (36 %). trans-3-/2-B.enzyloxy-4-.(i ,1-dimethylheptyl) phenyl7-cis-4-oxomethy!cyclohexanol und 2,2 g (39%). des cis-3., trans-4-Isomeren umgewandelt. Die Trennung erfolgte säulenchromatographisch an 120 g Kieselgel, eluiert mit 66' % Äther/Hexan. ·
η r π Ά c\ Tj 0 j. P1 '-: "> A
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trans,cis-Isomer:
IR (CHCl3): 1715, 1607 und 1557 cm"1. MS(ra/e) : 436 (M+), 418, 351, 328 und 91. PMR £™C1 : 0,86 (m, End-Methyl), 1,28 (s, gem.
Dimethyl), 2,7 (m, benzylisches Methin), 4,22 (m, Carbinol-Methin) , 5,13 (s, benzylisches Methylen), 6,9 (m, ArH), 7,15 (d, J =8 Hz, ArH), 7,42 (bs, PhH) und 9,42 (d, J =3 Hz, CHO).
Beispiel 18
-^- (T., 1 -dimethylheptyl) phenyl]) -trans-4-oxomethylcyclohexanol-oxim ' "
Ein Gemisch aus 1,5 g (3,44 mMol) cis-3-/"2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl7-trans-4-oxomethylcyclohexanol und 358 mg (5,15 mMol) Hydroxylamin-Hydrochlorid in 10 ml Pyridin wurde 24 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 11 10%iger Salzsäure gegeben und mit 250 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 1,40 g (90 %) der Titelverbindung, ein Öl, eingeengt.
IR JCHCl3): 3533+ 3300, 1612 und 1572 cm"1. MS (m/e) : 451 (M+), 433 und 91.
PMR £™ργ : 0,86 (m, End-Methyl), 1,28 (s, gem. Dimethyl), 2,5 - 4,0 (m, 3H), 5/0,8 (s, benzylisches Methylen), 6,39 (m, 1H),. 6,7-7,2 (m, ArH) und 7,40 (s, PhH).
Ebenso wurde trans-3-/"2-Benzyloxy-4- (1 ,1 -dimethylheptyl) phenylZ-cis^-oxomethylcyclohexanol-oxim in 89 % (1 ,84 g) Ausbeute als. öl. aus 2,00 g (4,59 mMol) trans-3-/"2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl7-cis-4-oxomethylcyclohexanol.hergestellt.
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IR (CHCl3): 3497, 3225, 1600 und 1562 cm"1. MS (m/e) : 451 (M+), 433, 416, 362, 348 und 91. 0,82 (m, End-Methyl), 1,22 (s, gem.
-j
Dimethyl), 4,13 (m, Carbinol-Methin), 5,08 (s, benzylisches Methylen), 6,85 (m, ArH), 7,08 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,40 (bs, PhH).
Beispiel 19
cis-3-/~2-Benzyloxy-4- (1 ,1-dimethylheptyl) phenyl/-trans-4-(2-carboniethoxyäthenyl)cyclohexanol
Zu einer Aufschlämmung von 24 2 mg (10,1 mMol) Natriumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Dimethylformamid, von 25 C wurde eine Lösung von 1,83 g (10 mMol) Methyldimethylphosphonoacetat in 5 ml Tetrahydrofuran getropft. Das Reaktionsgemisch wurde 5 min. gerührt und dann eine Lösung von 2,0 g (4,58 mMol) cis-3-/~2-Benzyloxy-4-(1,1 -dimethylheptyl) phenyl_7-trans-4-oxomethy!cyclohexanol in 5 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min weiter gerührt und dann zu 700 ml gesättigter Natriumchloridlösung gegeben. Das abgeschreckte Reaktionsgemisch wurde mit 250 ml Äther extrahiert, der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt. Das rohe1 Öl wurde säulenchromatographisch an 50 g Kieselgel, eluiert mit 50' % Äther/Pentan, gereinigt, um 1,28 g (58 %) der Titelverbindung als Öl zu ergeben.
IR (CHCl3): 3389, 1709, 1650, 16.10 und 1557 cm"1. MS (m/e) : 492 (M+), 407, 383, 323 und .9T.,
: 0,83 (m, End-Methyl) ,. 1,25 (s, gem. Dimethyl), 3,10 (m, benzylisches Methin),3,62 (s, Methylester), 3,62 (m, Carbinol-Methin) ,. 5,05 (s, benzylisches Methylen), 5,57 (d, J = 16 Hz, olefinisches H), 6,85 (m, ArH), 7,05 (d, J =8 Hz, ArH)-urid 7,40 (s, PhH).
33405 5
L·
Beispiel 20
cis-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl) phenyl/-trans-4- (2-carbamoyläthenyl)cyclohexanol
Ein Gemisch aus 3,0 g (6,88 mMol) cis-3-/"2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl/-trans-4-oxomethylcyclohexanol und 2,43 g (7,58 mMol) Carbamoylmethylentriphenylphosphoran in 40 ml Methylenchlorid wurde 24 h auf Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und -Äther zugesetzt, um die Kristallisation des Triphenylphosphinoxids auszulösen. Der Rückstand wurde zuerst säulenchromatographisch an 120 g Kieselgel, eluiert mit Äther, und dann an 111g neutralem Aluminiumoxid, eluiert mit 0 bis 1OO % Äthylacetat/Äther, gereinigt, um 2,0 g (61 %) der Titelverbindung als Öl zu ergeben.
IR (CHCl3): 3533, 1678, 1612 und 1587 cm"1. MS ' (m/e) : 477 (M+), 460, 386, 368 und 307.
PMRo Il T11 : 0,84 (m, End-Methyl) , 1,22 (s, gem. Di-
methyl), 3,05 (m, benzylisches Methin), 3,70 (m, Carbinol-
Methin), 5,08 (s, benzylisches Methylen), 5,50 (d, J = 16 Hz,
olefinisch), 6,95 (m, ArH), 7,07 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,42 (bs, PhH).
Beispiel 21
cis-3-/"2-Hydroxy-4- (1 ,1 -dimethylheptyl) phenyl/-trans-4-(2-carbomethoxyäthyl)cyclohexanol
Ein Gemisch aus 1,28 g (2,60 mMol·) cis-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl/-trans-4-(2-carbomethoxyäthenyl)-cyclohexanol und 640 mg 5 % Pd/C/50% H2O in 20 ml Methanol wurde unter 1 bar (at) Wasserstoff 7 5 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde wieder mit 640 mg fri-
. λ r. r π λ rV'i Γ) j. C-. ..·. ''i
233405 5
schem 5 % Pd/C/50 % H2O in 20 ml Methanol gemischt und unter 1 bar (at) Wasserstoff 30 min gerührt, dann filtriert und eingeengt, wie zuvor. Das zurückbleibende Öl wurde in Äther/ Pentan kristallisiert, um 540 mg (51 %) der Titelverbindung zu ergeben.
Schmp. : 81-83°C (Äther/Pentan) IR (CHCl3): 3521, 3289, 1724, 1612 und 1574 on"! .
MS (m/e) ': 404 (M+), 386, 355, 332 und 319.
PMR ^CQC1 : 0,82 (m, End-Methyl) , 1,22 (s, gem. Dimethyl), 2,65 (m, benzylisches Methin), 3,46 (s, Methylester), 3,6 (m, Carbinol-Methin), 5,7 (breit, OH), 6,75 (m, ArH) und 7,03 (d, J = 8 Hz, ArH) .
Analyse für C2,- H4O°4: 74 ,22, H 9, 97
ber. : C 73 ,85, H 9, 64.
gef . : C
Ähnlich wurde cis-3-/2-Hydroxy-4- (1 ,1 -dimethylheptyl) phenyl}- -trans-4-(2-carbamoyläthyl)cyclohexanol in 39 % (630 mg) Ausbeute aus 2,00 g (4,19 mMol) cis-3-/~2-Benzyloxy-4-(1 ,1 dimethylheptyl)phenyl} -trans-4- (2-carbamoyläthenyl)cyclohexanol hergestellt.
Schmp. , : 152-153°C (Äthylacetat) IR (KBr) : 3267, 3095, 1661, 1618 und 1575 cm"1. MS (m/e) : 389 (M+), 372,( 371, 354, 353, 286, 287
und 269
PMR (CDCl3 + D6-DMSO) <f TMS o,83 (m, End-Methyl),
1,25 (s, gem. Dimethyl), 3,0 (m, benzylisches Methin), 3,70 (m, Carbinol-Methin), 6,7 5 (m, ArH) und 7,03 (d, J = 8 Hz, ArH) .
OQ QPP iQ
233405 5
Analyse für C34H 39NO3: 73, 99, H 10, 09, N 3 ,60
ber . : C 74, 10, H 10, 11, N 3 ,52.
gef. : C
Beispiel 22
cis-3-/2-Hydroxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl/-trans-4-(2-carboxyäthyl)cyclohexanol
Ein Gemisch aus 1,01 g (2,5OmMoI) cis-3-/2-Hydroxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl/-trans-4-(2-carbomethoxyäthyl)cyclohexanol, 25 ml 6 η Natronlauge und 2 5 ml Dioxan wurde 40 min auf Rückfluß erwärmt und dann auf O0C gekühlt und mit 6 η Salzsäure angesäuert. Das abgeschreckte Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mehrmals mit Äther und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde eingeengt und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert, um 314 mg (32 %) der Titelverbindung zu ergeben.
Schmp. : 194-195°C (Äthylacetat)
IR (KBr) : 3367, 3125, 1694, .1612 und 1575 cm1-
HRMS (m/e) : 390,2758 (M+, ber. für C24H33O4:
390,2760), 305, 287, 269. PMR (CDCl3 , D6-DMSO) cf™S: 0,82 (m,· End-Methyl) ,
1,23 (s, gem. Dimethyl), 3,50 (m, Carbinol-Methin), 6,7 8 (m, ArH) und 7,04 (d, J = 8 Hz, -ArH).
Beispiel 23
cis-3-/~2-Hydroxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl]-trans-4-(3-aminopropyl)cyclohexanol
Zu einer 0°C kalten Aufschlämmung von 500 mg (13,1 mMol)
- 233AUb b
Lithiumaluminiumhydrid in 15 ml Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 4 60 mg (1,18 itiMol) cis-3-/2-Hydroxy-4-(1 ,1-dimethylheptyl) phenyl_7-trans-4- (2-carbamoyläthyl) -cyclohexanol in 14 ml Tetrahydrofuran gegeben.- Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 25 C und 20 h bei Rückfluß gerührt. Dann wurde auf O0C gekühlt und durch Zugabe einer 30%igen Lösung von Natriumkai iumt ar trat abgeschreckt. Das abgeschreckte Reaktionsgemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Kristallisieren des Rückstands in Äther/Äthylacetat ergab 390 mg (88%) der Titelverbindung.
Schmp. : 137-138°C
MS (m/e) : 375 (M+) , 358 und 340.
PMR (CDCl3 + DgDMSO) S : 0,80 (m, End-Methyl), 1,22 (s, gem. Dimethyl), 3,34 (bs, austauschbares OH), 3,75 (m, Carbinol-Methin), 6,75 (m, ArH) und 7,00 Cd, J = 8 Hz, ArH).
Ähnlich wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
cis-3-/"2-Hydroxy-4- (1,1 -dimethylheptyl) phenyl_7-trans-4-aminomethylcyclohexanol in 43 % (819 mg) Ausbeute aus 1,99 g (5,51 mMol) ei s-3-/2-Hydroxy-4-< 1,1-dimethylheptyl )phenyl/-trans-4-oxomethylcyclohexanoloxim.
Schmp. : 104 - 106°C (Ähtylacetat/Pentan)
IR (KBr) : 3 205, 1602 und 157 2 cm"1.
HRMS (m/e) : 347,2853 (M+, ber. für C22H37NO2: 347,2815), 245, 227.
trans-3-/2-Hydroxy-4- (1 ,1-dimethylheptyl) phenyl_7-cis-4-aminomethylcyclohexanol in 44 % (427 mg) Ausbeute aus 1,01 g (2,8 mMol) trans-3-/2-Hydroxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl/-cis-4-oxomethylcyclohexanoloxim.
Schmp. : 121-124°C (Äther/Hexan)
MS (m/e) : 347 (M+), 330, 312, 245 und 227.
_ r- ^ 1 Λ .·' I Π
233405 5
Beispiel 24
cis-3-/2-Hydroxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl-trans-4-(3-dimethylaminopropyl)cyclohexanol-Hydrochlorid
Ein Gemisch aus 3 40 mg (0,906 mMol) cis-3-/"2-Hydroxy-4-(1 , 1-dimethylheptyl) phenyl_7-trans-4- (3-aminopropyl) cyclohexanol, 268 ul 37%igen Formaldehyds und 137 ul Ameisensäure wurde 30 min auf 100°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und zu Äther und zu gesättigter Natriumbicarbonat l'ösung gegeben. Der Ätherextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt, das säulenchromatographisch an 8 g Kieselgel, eluiert mit 50 % Methanol/Methylenchlorid, gereinigt wurde, um 78 mg (21 %) der freien Base der Titelverbindung als ein Glas zu ergeben.
: 0,82 (m, End-Methyl) , 1,22 (s, gem.
Dimethyl), 2,19 (s, N-Methyle), 3,7 (m, Carbinol-Methin), 5,55 (breit, OH), 6,75 (m/ ArH) und 6,95 (d, J = 8 Hz, ArH).
HRMS (m/e) : 403,3447 (M+, 100 %, ber. für C25H45NO2: 403 ,3439) .
Die obige freie Base wurde in Äther/Äthanol gelöst und überschüssige ätherische Salzsäure zugesetzt. Die Lösung wurde dann eingeengt und der Rückstand auf Äther/Methylenchlorid kristallisiert, um 71,8 mg (18 %) der Titelverbindung zu ergeben.
Schmp. : 170 - 17 5°C (Äther/Dichlormethan)
Die folgenden Verbindungen wurden nach der obigen Arbeitsweise hergestellt:
cis-3-/~2-Hydroxy-4- (1,1 -dimethylheptyl) phenyl/-trans-4-N ,N-dimethylaininomethylcyclohexanol-Hydrochlorid in 25 % (30 mg)
233405 5
Ausbeute aus 100 mg (0,288 mMol) cis-3-/2-Hydroxy-4- (1', 1 dimethylheptyl)phenyiy-trans-4-aminamethy!cyclohexanol.
Schmp. : 202 - 2O3°C (Äther/Methylenchlorid) MS (m/e) : 37 5 (M+)
Freie Base:
PMR (CDCl3) S 0,82 (m, End-Methyl), 1,30 (s, gem. Dimethyl), 2,28 (s, N,N-Dimethyl), 3,75 (m, Carbinol-Methin), 6,9 (m, ArH) und 7,12 (d, J = 8 Hz, ArH).
HRMS (m/e): 375,3140 (M+, ber. für C24H41NO2: 375,3127).
trans-3-/2-Hydroxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl7~cis-4-N,N-dimethylaminomethylcyclohexanol-Hydrochlorid in 25 % (198 mg) Ausbeute aus 672 mg (1,94 mMol) trans-3-/"2-Hydroxy-4-(1 ,1 -dimethylheptyl) phenyl_7-cis-4-aminomethylcyclohexanol.
Schmp. : 176 - 1780C
PMR (CnCl3) ^JqJ1 : 0,82 (m, End-Methyl), 1,25 (m,
gem. Dimethyl und Methylen) , A-, 26 (m, Carbinol-Methin) und 6,6-7,2 (m, ArH) .
Freie Base:
IR (CHCl3) : 3333, 1607 und 1563 cm"1. MS (m/e) : 375 (M+), 330 und 245.
Beispiel 25
trans-1-/2-Hydroxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl/-2-(3-hydroxypropyl)cyclohexan
Ein Gemisch aus 1,9 g (5,08 mMol) trans-3-/2-Hydroxy-4-(1 ,1 dimethylheptyl)phenyl7~2-(3-hydroxypropyl)-cyclohexanon und
233405 5
10,2 ml Hydrazinhydrat in 20 ml Äthylenglykol wird 1 h auf 100 C erwärmt. Das Reaktiönsgemisch wurde auf 60°C gekühlt, und 4,05 g (72,3 mMol) festesKaliumhydroxid wurden zugesetzt. Das anfallende Gemisch wurde 2 h auf 200°C erhitzt, dann gekühlt und zu 500 ml 1 η Salzsäure und 300 ml Äther gegeben. Der Ätherextrakt wurde mit 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung, 300 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt (Saugflasche). Das rohe Öl wurde säulenchromatographisch an 100 g Kieselgel, eluiert mit 70 % Äther/Hexan, gereinigt, um 406 mg (22 %) der Titelverbindung als Öl zu ergeben.
IR (CHCl3) : 3509, 3279, 1605, 1595 und 1570 cm"1. MS (m/e) : 360 (M+), 345, 342, 275, 257, 233, 215, 147 und 141.
PMRO '^1 : 0,82 (m, End-Methyl), 1,25 (s, gem.
Dimethyl), 2,58 (m, benzylisches Methin), 3,46 (bt, J = 6 Hz, Hydroxymethylen), 5,0 (breit, OH), 6,67 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,7 9 (d, J= 8 und 2 Hz) und 7,02 (d, J = 8 Hz, ArH).
Beispiel 26
cis-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl7~trans-4-(2-propenyl) -1 -benzyloxycyclohexan . ·
Zu einer Aufschlämmung von 214 mg (8,92 mMol) Natriumhydrid in 10 ml Dimethylformamid wurde eine Lösung von 2,0 g (4,46 mMol) cis-3-/"2-Benzyloxy-4- (1 ,1-dimethylheptyl) phenyl/-trans-4-(2-propenyl)cyclohexanol in 10 ml Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h gerührt, dann wurden 0,6 ml (4,9 mMol) Benzylbromid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18-h weiter gerührt und zu 500 ml gesättigter Natriumchlor idlÖsung und 500 ml Äther gegeben. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt, das säulenchrdmatographisch an 100 g Kieselgel, eluiert
233Λ Ο5 5
mit 5 % Äther/Hexan, gereinigt wurde, um 2,0 g (83 %) der Titelverbindung als öl zu ergeben.
IR (CHCl3) : 1639, 1600 und 1567 cm"1.
HRMS (m/e) : 538,3823 (M+, ber. für C,QHcr.0o:
Jo bO ^
538,3798), 453, 299, 255 und 91.
<-*TMS PMRo"^ : 0,83 (m, End-Methyl), 1,24 (s, gem. Di-
methyl), 2,85 und 3,40 (m, Äther-Methine), 4,50 und 5,05 (s, benzylische Methylene), 4,6 - 5,0 und 5,2 - 6,1 (n, Vinyl-H), 6,9 (m, ArH), 7,28 und 7,34 (bs, PhH).
Beispiel 27
cis-3-/4- (1 ,1-Dimethylheptyl) ^-hydroxyphenyiy-trans^- (3-methoxypropyl)cyclohexanol
Zu einer Aufschlämmung von 172 mg (7 mMol) Natriumhydrid in 15 ml Dimethylformamid wurden 2,0 g (3,60 mMol) cis-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl/-trans-4-(3-hydroxypropyl)-1-benzyloxycyclohexan in 1 5 ml Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 3 h auf 40 bis 50°C erwärmt, dann auf 25°C gekühlt und 0,663 ml (7,0 mMol) Dimethylsulfat zugesetzt. Das anfallende. Gemisch.wurde 18 h bei .0 C gerührt und dann zu 250 ml gesättigter Natriumchloridlösung und 250 ml Äther gegeben. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das rohe Öl wurde säulenchromatographisch an 75 g Kieselgel, eluiert mit 20 % Äther/Hexan, gereinigt, um 500 mg (24 %) eis-3-/4- (1 , 1-Dimethylheptyl) -2-hydroxypheny3i/-trans-4- (3-methoxypropyl)cyclohexanol, ein Öl, zu ergeben.
PMR 0^1 : 0,83 (m, End-Methyl), 1,23 (s, gem.
Dimethyl), 3,20 (s, OCH3), 2,6 - 4,0 (m), 4,54 und 5,06 (s, benzylische Methylene) , 6,85 (m, ArH) und 7,28 (m, PhH).
q $cjj ng 39 *0>i Ίο O «
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Debenzylierung von 500 mg (0,87 4 mMol) des Produkts gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 6 liefert die Titelverbindung.
Schmp. : 72 - 74°C (Pentan)
MS(m/e) : 390,3100 (M+, ber. für C 25K42°3; 39O>3123), 372, 286, 272 und 147.
PMR (CDCl3) : <T 0,85 (m) , 1,22 (s, gem. Dimethyl) , 3,20
(OCH3), 2,4 - 4,2 (mehrere m), 5,05 (bs, OH), 6,8 (m, ArH) und 7,02 (d, J = 8 Hz, ArH).
Beispiel 28
trans-3-/~2-Benzyloxy-4- (R) - (1 -methyl-4-phenylbutoxy) phenylj7-4-(2-propenyl)cycloheptanon
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 ergaben 23 g (54,1 mMol) (R) -1 -Brom^-benzyloxy-^- (1 -methyl-4-phenylbutoxy) -benzol und 7,5 g (50,0 mMol) 4-(2-Propenyl)-2-cyclohepten-1-on 8,14 g (30 %) der Titelverbindung, ein Öl.
q5 = -10,61° (C = 1,077, CHCl3)
HRMS (m/e): 496,2964 (M+, ber.'für C34H40O3: 496,2967), 405, 259, 241 und 91. PMR <Γ JJxJ1 : 1,22 (d, J = 6 Hz, Methyl), 4,33 (m, Sei 3 tenketten-Methiny, 4,6 - 5,0 und 5,2 - 6,0 (m, Vinyl-Η), 5,00 (s, benzylisches. Methylen), 6,45,(m, ArH), 7,00 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,24 (s, PhH) und 7,42 (s, PhH).
Beispiel 29
cis-3-/2-Benzyloxy-4- (R) - (1 -methyl-4-phenylbutoxy) phenyl_7-4-trans-(2-propenyl)cycloheptanol und der isomere Alkohol
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 ergeben 8,14 g (16,5. mMol) trans-3-/2-Benzyloxy-4-(R) - (1-methyl-4-phenylbutoxy)-
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phenyiy-4-(2-propenyl)cycloheptanes in der Reihenfolge der Elution 3,14 g (39 %) des trans-3 , cis-4-Isomeren und 3,23 g (40 %) der Titelverbindung.
trans-3,eis-4-Isomer:
^cC/ρ5° = -10,40° (C = 1,058, CHCl3)
IR (CHCl3): 3 508, 344 8, 162 6 und 1600 cm"1.
HRMS(m/e) : 498,3120 (M+, ber. für C34H42O3:
498,3123) und 91
PMR 6™^ : 1,22 (d, J = 6 Hz, Methyl), 2,6 (m, benzy-
lisches Methylen), 3,2 (m, benzylisches Methin), 4,0 (m, Carbinol-Methin), 4,25 (m, Seitenketten-Methin), 4,6 - 5,0 und 5,2 - 6,0 (m, Vinyl-H), 5,02 (s, benzylisches Methylen), 6,4 (m, ArH), 7,20 und/7,38 (s, PhH).
eis-3,trans-4-Isomer:
/c*/^5 = -9,97° (C= 1,471, CHCl3)
IR (CHCl3): 3508, 3448, 1626 und 1600 cm"1.
HRMS (m/e): 498,3104 (M+, ber. für C34H43O3: 498,3123),
261, 243 und 91.
1,22 (d, J = 6 Hz, Methyl), 2,55 (m,
3
benzylisches Methylen und Methin), 3,65 (m, Carbinol-Methin), 4,20 (m, Seitenketten-Methin), 4,6-5,0 und 5,2 - 6,0 (m, Vinyl-H), 5,02 (s, benzylisches Methylen), 6,4 (m, ArH), 7,00 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,2 und 7,38 (s, PhH).
Beispiel 30 ' '*
cis-3-/2-Benzyloxy-4-(R) - (1-methyl-4-phenylbutoxy)-phenyl/-4-trans-(3-hydroxypropyl)cycloheptanol
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 5 ergaben 1,03 g (2,07 mMol) cis-3-/2-Benzyloxy-4-(R) -(1-methyl-4-phenylbutoxy) phenyl/-4-trans-(2-propenyl)cycloheptanol 1,08 g (100 %) der
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Titelverbindung als Öl.
foCJ^5 = -9,83° (C = 1,051, CHCl.,)
IR (CHCl3): 3571, 3389, 1600 und 1574 cm"1.
HRMS (m/e): 516,3216 (M+, ber. für C34H44O4: 516,3228).
: 1,2 2 (d, J = 6 Hz, Methyl), 2,7 (m, 3 benzylisches Methylen), 3,42 (bt, CH2OH), 3,85 (m, Carbinol-Methin), 4,3 5 (m, Seitenketten-Methin), 5,00 (s, benzylisches Methylen), 6,45 (m, ArH), 7,02 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,25 und 7,42 (s, PhH).
Beispiel 31 ;
cis-3-/2-Hydroxy-4-(R) -(1-methyl-4-phenylbutoxy)-phenyl7-4-trans-(3-hydroxypropyl)cycloheptanol
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 6 ergab 1,0 g (1,93 mMol) cis-3-/2-Benzyloxy-4-(R) -(1-methyl-4-phenylbutoxy)-phenyl/~4-trans-(3-hydroxypropyl)cycloheptanol 500mg (61 %) der Titelverbindung als Öl.
= -7,53° (C = 0,68, CHCl3)
IR (CHCl3): 3508, 3333, 1600 und 1587 cm"1. HRMS(m/e) : 426,2758 (M+, ber. für C27H33O4: 426,2760), 280, 262, 123 und 91.
: 1,22 (d, J= 6 Hz, Methyl), 2,58 (m,
benzylisches Methylen), 3,40 (t, J*= 7 Hz, CH2OH), 3,8 (m, Carbinol-Methin), 4,15 (m, Seitenketten-Methin), 6,35 (m, ArH), 6,95 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,19 (s, PhH).
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Beispiel 32
cis-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl/-trans-4-(2-propenyl)-1-phthalimidocycloheptan
Zu einem Gemisch von 1,00 g (2,16 mMol) trans-3-/2-Benzyloxy_ 4- (1 ,1-dimethylheptyl) phenyiy-cis-4- (2-propenyl) cycloheptanol, 4,76 mg (3,24 mMol) Phthalimid und 846 mg (3,24 mMol) Triphenylphosphin in 1,0 ml Acetonitril von 25 C wurden langsam 0,51 ml (3,24 mMol) Diäthylazodicarboxylat gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h gerührt und dann in 2 50 ml Äther gelöst. Die Ätherphase wurde einmal mit 250 ml Wasser, einmal mit 250 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das rohe Öl wurde säulenchromatographisch an 200 g Kieselgel, eluiert mit 10 % Äther/Hexan, gereinigt, um 820 mg (64 %) der Titelverbindung, ein Öl, zu ergeben.
IR (CHCl3) : 1761, 1695, 1625, 1603 und 1563. HRMS (m/e) : 591,3799 (M+, ber. für C40H49NO3: 591,3700), 506, 353 und 91.
PMR ί CPQ1 : 0,8 (m, End-Methyl), 1,20 (s, gem.
Dimethyl)., .2,98 (m, benzylisches Methin), 4,4 (bm, Methin), 4,5 - 5,0 (m, Vinyl-H), 5,03 (s, benzylisches Methylen), 5,2 bis 6,0 (m, Vinyl-H), 6,78 (m, ArH), 7,02 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,33 und 7,65 (m, ArH und PhH).
Beispiel 33
cis-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethyiheptyl)phenyl_7-trans-4-(2-propenyl)-1-aminocycloheptan
Eine Lösung von 1,0g (1,68 mMol) cis-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl7~trans-4-(2-propenyl)-1 -phthalimidocycloheptan . und 0,834 ml (1,68 mMol) Hydrazinhydrat in 2 ml Äthanol wurde 20 min unter Bildung eines Nieder-
233405 5
schlags auf Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, filtriert und der Feststoff mit 200 ml Äther gewaschen. Das Filtrat wurde einmal mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung, einmal mit 100 ml 50%iger 2 η Natronlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 770 mg (99 %) der TiteIverbindung, ein Öl, eingeengt.
IR (CHCl3) : 3125, 1695, 1632, 1600 und 1562 cm"1. HRMS (m/e) : 461,3607 (M+, ber. für C33H47NO: 461,3646), 420, 370, 354 und 91.
..TOO
PMRi0J^1 : 0,8 (m, End-Methyl) , 1,24 (s, gem.
Dimethyl), 2,9 (m, 2H), 4,6 - 5,0 (m, Vinyl-H), 5,04 (s,-benzylisches Methylen), 5,2 - 6,1 (m, Vinyl-H), 6,85 (m, ArH), 7,07 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,4 (m, PhH).
Nach den Arbeitsweisen des Beispiels 32 und dieses Beispiels wird cis-3-/~2-Benzyloxy-4-(1 ,1 -dimethylheptyl) phenyIJ- -trans-4-(2-propenyl)-1-aminocyclohexan aus trans-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl/-cis-4-(2-propenyl)cyclohexanol hergestellt.
- 233405 5
Beispiel 34
cis-3-/~2-Benzyloxy-4- (1 , 1-dimethylheptyl)phenyl7~trans-4-(2-propenyl)-1-acetamidocycloheptan
Ein Gemisch aus 500 mg (1 ,08 mMol) cis-3-/"2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl7~trans-4-(2-propenyl)-1-aminocycloheptan, 131 mg (1,08 mMol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin und 0,101 ml (1,08 mMol) Essigsäureanhydrid in 5 ml Methylenchlorid wurde 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 100 ml Äther gegeben und zweimal mit 100 ml 1 η Salzsäure und zweimal mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 485 mg (89 %) der Titelverbindung, ein Öl, e-ihgeengt.
IR (CHCl3) : 3389, 1652, 1602 und 1562 cm"1. HRMS (m/e) : 503,3793 (M+, ber. für C34H JSIO2:
503,3751), 418, 412, 353 und 91. PMR ά , : 0,82 (m, End-Methyl), 1,22 (s, gem.
Dimethyl), 1,8 6 (s, COCH3), 2,95 (m, benzylisches Methin),
4.02 (bm, CHN), 4,6 bis 5,0 (m, Vinyl-H), 5,08 (s, benzylisches Methylen),- 5,3 bis 6,0 (m, Vinyl-H), 6,85 (m, ArH),
7.03 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,38 (m, ArH).
0 Q Q P P Ί Q ?, 9 * 0 >: "< V>
233405 5
Beispiel 3 5
cis-3-/*2-Benzyloxy-4- (1 ,1-dimethylheptyl) phenyl^-trans-4-(3-hydroxypropyl)-1-acetamidocycloheptan
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 5 ergaben 1,7 g (3,37 mMol) cis~3-/"2-Benzyloxy-4- (1 ,1-dimethylheptyl) phenyl/-trans-4-(2-propenyl)-1-acetamidocycloheptan 962 mg (55 %) der Titelverbindung als öl.
IR (CHCl3). : 3448, 1652, 1600 und 1562 cm"1. HRMS . (m/e) : 521,3813 (M+;, ber. für C34H51NO3:
521,3856), 430, 371 und 91. 0,8 (m, End-Methyl) , 1,20 (s, gem.
Dimethyl) , 2,85 (m, benzylisches Methin), 3,35 (m, CH2OH) ,
4,0 (m, CHN), 5,05 (s, benzylisches Methylen), 5,38 (bd,
NH), 6,8 (m, ArH), 7,00 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,3 9 (bs, PhH) .
Beispiel 36
CXS-3-/4-(1,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl/- trans-4-(3-hydroxypropyl)-1-acetamidocycloheptan
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 6 ergaben 960 mg (1,84 mMol) cis-3-/"2-Benzyloxy-4 (1 ,1 -dimethylheptyl) phenyIjtrans-4-(3-hydroxypropyl)-1-acetamidocycloheptan 630 mg (7 9 %) der Ti te Iv er bindung als Öl.
IR (CHCl3): 3649, 3389, 3279, 1652, 1600 und
1562 cm"1
HRMS (m/e): 431,3420 (M+, ber. für C27H45NO3:
431,3388), 346, 287, 257, 161, 147
und 133.
0,8 (m, End-Methyl), 1,20 (s, gem.
233405 5
Dimethyl), 1,85 (s, COCH3), 2,82 (m, benzylisches Methin), 3,42 (m, CH2OH), 4,0 (m, CHN), 5, ArH) und 6,98 (d, J = 8 Hz, ArH).
3,42 (m, CH2OH), 4,0 (m, CHN), 5,6 (bd, NH), 6,75 (m,
Nach den Arbeitsweisen der Beispiele 34, 3 5 und dieses Beispiels wird cis-3-/*4- (1 ,1-Dimethylheptyl) -2-hydroxyphenyl/-trans-(3-hydroxypropyl)-1-acetamidocyclohexan aus cis-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)pheny!/-trans-(2-propenyl·)-1-aminocyclohexan hergestellt.
Beispiel 37
cis-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)pheny 1.7-tr an s-4- (3-hydroxypropyl)cyclohexanol-bis-d-mandelat
Ein Gemisch aus 31,3 g (67,2 mMol) cis-3-/"2-Benzyloxy-4-(1 ,1-dimethylheptyl)pheny iy-trans-4- (3-hydroxypropyl)cyclohexanol, 25,5 g (168 mMol) d-Mandelsäure und 1,0g (5,26 mMol) p-Toluolsülfonsäure-Monohydrat in 500 ml Benzol wurde 11 h rückflußgekocht. Wasser wurde mit Hilfe eines mit 200 g SA-Molekular si eben gefüllten Soxhlet-Extractors entfernt. Das Reaktionsgemisch.wird gekühlt, zu 1 1 gesättigter Natriumbicarbonatlösung gegeben und mit 4 500 ml-Portionen Äther extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das rohe Öl wurde säulenchromatographisch an 2 kg Kieselgel, eluiert mit 40 bis 50 % Äther/Hexan, gereinigt, um in der Reihenfolge der Elution 18 g (37 %) Diastereomer A und 21 g (43 %) Diastereomer B der Titelverbindung zu ergeben.
Diastereormer A
Schmp.: 111 - 112,59C (Methanol)
[*]1q = +20,19 (C = 1,107, 5 % Chloroform/Methanol) PMR (CDCI3) (T 0,84 (m, End-Methyl) , 1,25 (s, gem. Dimethyl), 2,8 (m, benzylisches Methin), 3,45 (m), 4,0 (m), 4,6-5,2 (m),
- 233405
5,05 (s, benzylisches Methylen), 6,88 (m, ArH), 7,27 und 7,34 (s, PhH).
Analyse für C47H5OO7:
ber.: C 76,81, Η 7,95 gef. : C 76 , 49 , Η 7 , 76.
Ebenso, aber mit dem gleichen relativen stöchiometrischen Anteil an d-Mandelsäure und p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat, ergaben 9,0 g (16 mMol) cis-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl) phenyl7-trans-4-(3-benzyloxypropyl)cyclohexanol in der Reihenfolge der Elution 4,1 g (37 %) Diastereomer A und 4,2 g (38%) Diastereomer B von cis-3-/2-Benzyloxy-4-(1 ,1-dimethylheptyl)phenyl7~trans-4-(3-benzyloxypropyl)-1-dmandeloyloxycyclohexan als Feststoffe.
Diastereomer A:
Schmp. : 56-58°C
/"c<7 q5° = 0,292° (C = 1,25, CH3OH) PMRO ,^1 0,80 (m, End-Methyl), 1,20 (s, gem. Dimethyl), 2,9 (m), 3,0-3,6 (m), 4,30 (s, benzylisches Methylen), 4,5-5,1 (m) , 5,00 (s, benzylisches Methylen), 6,78 (m, ArH), 6,98 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,17 (s, PhH) und 7,30 (s, PhH).
Diastereomer B:
Schmp. : 65-6 9°C
= +40,95° (C = 1,21, CH3OH)
r TMS
PMRό Cq^1 0,80 (m, End-Methyl), 1,20 (s, gem. Dimethyl), 2,8 (m), 3,0-3,5 (m), 426 (s, benzylisches Methylen, 4,4-5,1 (m), 4,95 (s, benzylisches Methylen), 6,70 (m, ArH), 6,87 (d, J = 8Hz), 7,12 (s, PhH) und 7,20 (s, PhH).
2334 05 5
- Beispiel 38
Enantiomer A von cis-3-/~2-Benzyloxy-4- (1 ,1 -dimethylheptyl) phenyl7~trans-4- (3-hydroxypropyl) cyclohexanol
Ein Gemisch aus 18 g (24,5 mMol) des Diastereomeren A von cis-3-/2-Benzyloxy-4- (1,1 -dimethylheptyl) phenyl7~trans-4-(3-hydroxypropyl)cyclohexanol-bis-d-mandelat und 13,5 g (98,1 mMol) Kaliumcarbonat in 250 ml Methanol, 175 ml Tetrahydrofuran und 35 ml Wasser wurde 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Liter gesättigter Natriumchloridlösung gegeben und zweimal mit 500 ml-Portionen Äther extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Titelverbindung, ein Öl, in quantitativer Ausbeute eingeengt.
/"<*/ρ = -34,51° (C = 1,083, Methanol)
PMS ^1 CDCl °'82 (m' End"Metnano1) ' 1'25 (s' 9em· Di~ methyl), 2,90 (m, benzylisches Methin), 3,40 (bt, CH2OH), 3,7 (m, Carbinol-Methin), 5,06 (s, benzylisches Methylen), 6,82 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,82 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 7,00 (d, J= 8 Hz, ArH) und 7,32 (s, PhH).
Nach der obigen Arbeitsweise ergaben 4,00 g (5,79 mMol) cis-3-/"2-Benzyloxy-4-(1,1 -dimethylheptyl) phenyl_/-trans-4- (3-benzyloxypropyl)-T-d-mandeloyloxycyclohexan, Diastereomer A, quantitative Ausbeute an cis-3-/2-Benzyloxy-4- (1,1-dimethylheptyl)-phenyl_7-trans-4-(3-benzyloxypropyl) cyclohexanol, Enantiomer A, als Öl. , . .
^ = -24,92° (C = 1,23, CH3OH)
PMR 6 ^1 0,82 (m, End-Methyl) , 1,22 (s, gem. Dimethyl), 2,9 (m, benzylisches Methin), 3,23 (bt, J = 6 Hz, Methylen), 3,7 (m, Carbinol-Methin), 4,35 und 5,00 (s, benzylisches Methylen), 6,82 (m, ArH), 7,02 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,19 und 7,35 (s, PhH).
233405
Beispiel 39
Enantiomer B von cis-3-/"2-Benzyloxy-4- (1 ,1 -dimethylheptyl) phenyiy-trans-4-(3-hydroxypropyl)cyclohexanol
a) Nach der Arbeitsweise des Beispiels 38 ergaben 21 g (28,6 mMol) Diastereomer B von cis-3-/~2-benzyloxy-4- (1 ,1 dimethylheptyl)phenyl]-trans-4-(3-hydroxypropyl)-cyclohexanol-bis-d-mandelat 13 g (98%) der Titelverbindung als Öl.
ocO
/<*7d = +26,30° (C = 1,051, CH3OH)
b) Nach der Arbeitsweise des Beispiels 37 ergaben 13g (27,8 mMol) der Titelverbindung und 10,6 g (69,7 mMol) 1-Mandelsäure 8 g (39 %) des Diastereomeren A von cis-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl/-trans-4-(3-hydroxypropyl)cyclohexanol-bis-l-mandelat.
Schmp.: 106-107,5°C (Methanol)
1 0,83 (End-Methyl) , 1,25 (s, gem. Dimethyl), 2,85 (m, benzylisches Methin), 3,40 (m), 4,0 (m), 4,7 - 5,1 (m), 5,07 (s, benzylisches Methylen).
Analyse für C47H58O7:
ber.: C 7 6,81, H 7,9 5 gef.: C 76,69, H 7,86
c) Nach der Arbeitsweise des Beispiels 38 ergeben 8,0 g (10,9 mMol) des Diastereomeren A von cis-3-/~2-Benzyloxy-4-(1,1 -dimethylheptyl)phenyl/-trans-4- (3-hydroxypropyl)-cyclohexanol-bis-l-mandelat 4,7 g (93 %) der Titelverbindung.
233405 5
= +34,17° (C = 1,15, CH3OH)
0,86 (m, End-Methyl), 1,28 (s, gem. Dimethyl), 2,82 (m, benzylisches Methin), 3,42 (bt, CH2 3,7 (m, Carbinol-Methin), 5,10 (s, benzylisches Methylen), 6,9 (m, ArH), 7,10 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,40 (s, PhH).
Beispiel 40
cis-3-/4-(1 ,1-Dimethylheptyl)^-hydroxyphenyiy-trans^- (3-hydroxypropyl)cyclohexanol, Enantiomer A
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 6, ergaben 11,4 g (24,5 mMol) des Enantiomeren A von cis-3-/"2-Benzyloxy-4- (1 ,1 -dime thylheptyl) phenyl_7-trans-4- (3-hydroxypropyl) cyclohexanol 8,5 g (93 %) der Titelverbindung.
Schmp.: 65-72°C (Hexan-Methylenchlorid) /öCy^5 = -39,24° (C = 1,00, CH3OH)
HRMS (m/e): 376,2938 (M+, ber. für C34H4 O3: 376,2967), 304, 273, 255, 199, 147.und 121. PMR CDCl °'83 ^m' End-Methyl), 1,23 (s, gem. Dimethyl), 2,83 (m, benzylisches Methin), 3,58 (bt, CH2OH), 3,7 (m, Carbinol-Methin), 6,9 (m, ArH) und 7,00 (d, J = 8 Hz, ArH) .
Beispiel 41
CXS-3-/4-(1,1-Dimethylheptyl)^-hydroxyphenyiy-trans^- (3-hydroxypropyl)cyclohexanol, Enantiomer B
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 6 ergaben 4,7 g (10,1 mMol) des Enantiomeren B von cis-3-/~2-Benzyloxy-4- (1 ,1 -dimethylheptyl)phenyl/-trans-4-(3-hydroxypropyl)cyclohexanol
23 3 4 05 5
3,5 g (92%) der Titelverbindung als öl.
/"</£ = +36,47° (C = 0,947, CH3OH) HRMS (m/e): 376,2942 (M+, ber. für C24H40O3: 376,2.967), 358, 291, 273 und 147.
PMR (CDCl3):S 0,82 (s, End-Methyl), 1,2 (s, gem. Dimethyl) 2,7 (m, benzylisches Methin), 3,41 (bt, J = 7 Hz, Carbinol-Methylen), 3,78 (m, Carbinol-Methin), 6,77 (m, ArH) und 7,00 (d, J = 8 Hz, ArH).
Beispiel 42
trans-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl/-5-cyanocyclohexanon
Zu einer unter Rückfluß kochenden Lösung von 3,99 g (9,87 mMol) 5-/2-Benzyloxy~4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl/-2-cyclohexen-1-on in 6,65 ml Äthylacetat, wurde eine heiße Lösung von 800 mg (11,9 mMol) Kaliumcyanid in 2 ml Wasser und 2,3 ml Äthanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h rückflußgekocht und dann weitere 2,74 mMol Kaliumcyanid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde rückflußgekocht und dann gekühlt und zu 400 ml gesättigter Natriumchloridlösung/400 ml Äther gegeben. Der Ätherextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das rohe öl wurde säulenchromatographisch an 160 g Kieselgel, eluierf mit 10 % Aceton/Hexan, gereinigt, um 3,02 g (71 %) der Titelverbindung zu ergeben.
Schihp.: 79°C (Petroläther)
IR (CHCl3): 2202, 1706, 1600 und 1552 cm"1.
MR (m/e) : 431 (M+), 414, 403, 346, 340 und 91.
r> r η -ifijOj. Π '-: ''j Γ·, Γ
233405 5
Beispiel 43
trans-3-/2-Benzyloxy-4- (1 ,1 -dimethylheptyl) phenyl/-cis-5-cyanocyclohexanol ·
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 wurden 3,02 g (7,00 mMol) trans-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-pheny IJ-5-cyanocyclohexanon zu 2,6 6 g (88%) der Titelverbindung reduziert.
Schmp. :.94-1O2°C (Pentan).
IR (CHCl3): 3413, 2222, 1612 und 1575 cm"1
MS (m/e) : 433 (M+) .
Beispiel 44
trans-3-/2-Benzyloxy-4- (1 , 1-dimethylheptyl) phenyl_7-trans-5-cyanocyclohexanol
Ein Gemisch aus 3,12 g (7,20 mMol) trans-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl7-cis-5-cyanocyclohexanol und 808 mg (7,20 mMol) Kalium-t-butylat in 70 ml t-Butanol wurde 2,5 h rückflußgekocht. Das t-Butanol. wurde an einem Rotationsverdampfer verdampft und der Rückstand mit gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt. Der abgeschreckte Rückstand wurde mit Äther extrahiert, der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das rohe Öl wurde säulenchromatographisch an 124 g Kieselgel, eluiert mit 10 % Aceton/Hexan, gereinigt, um 1,53 g (44-%) der Titelverbindung zu ergeben.
Schmp. : 62-64°C (Petroläther). .IR(CHCl3): 2247, 1597 und 1579 cm"1. MS (m/e) : 433 (M+), 348, 342, 305 und 91.
PMR i™^ 0,83 (m, End-Methyl) , 2,8-3,9 (zwei Methine), 4,25 (m, Carbinol-Methin) , 5,12 (s, benzylisches
η r\ urn J η Γ· η . Γ\
233405 5
Methylen), 6,9 (m, ArH), 7,06 (d, J = 8 Hz/ ArH) und 7,4 (s, PhH).
Beispiel 45
cis-3-/2-Benzyloxy-4-{1,1-dimethylheptyl)phenyl/-5-cyanocyclohexanon
Zu einer 0°C kalten Lösung von 1,43 g (3,30 mMol) trans-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl_7-trans-5-cyanocyclohexanol in 25 ml Aceton wurden 2,37 ml (6,6 mMol) Jones's Reagens gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 min bei 0°C gerührt und dann durch Zugabe von 1 ml Isopropanol abgeschreckt. Das abgeschreckte Reaktionsgemisch wurde zu 700 ml gesättigter Natriumchloridlösung gegeben und mit 300 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 1,31 g (92%) der Titelverbindung, ein Sl, eingeengt.
IR (CHCl3): 2247, 1733, 1623 und 1584 cm"1.
MS (m/e) :. 431 (M+), 416, 404, 362, 347, 340 und
: 0,83 (m, End-Methyl) , 1,24 (s, gem.
Dimethyl), 2,0-3,7 (m), 5,10 (s, benzylisches Methylen), 6,95 (m, ArH), 7,02 (d, J = 8 Hz) und 7,38 (s, ArH).
Beispiel 4 6
cis-3-/2-Benzyloxy-4- (1 ,1-dimethylheptyl) phenyl/-cis-5-cyanocyclohexanol '
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 ergaben 1,11 g (2,58 mMol) cis-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl7~ 5-cyanocyclohexanon 94 9 mg (84 %) der Titelverbindung als Öl.
r π λ λ ,'ι Π .·, Π "_: '} Γα :'.
233 4Ub S)
IR (CHCl3): 3571, 3389, 2232, 1612. und 1574 cm"1
0,83 (m, End-Methyl), 1.25 (s, gem. Dimeth-
"3
yl), 3,70 (m, Carbinol-Methin), 5,10 (s, benzylisches Methylen), 6,9 (m, ArH), 7,09 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,41 (s, PhH).
Beispiel 47
cis-3-/~4- (1 ,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl_7-5-cyanocyclohexanon
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 6 wurden 200 mg (0,4 62 mMol) cis-3-/"2-Benzyloxy-4- (1 ,1 -dimethylheptyl) -phenyl/-5-cyanocyclohexanon in 133 mg (84 %) der Titelverbindung umgewandelt.
Schmp. : 111-112°C (Äther/Petroläther)
IR(CHCl3): 3571, 3300, 2237, 1724, 1626 und 1577 cm"1
MS (m/e) : 341 (M+), 256, 239 und 229.
Analyse für C99H NO9:
ber.: C 77,38, H 9,15, N 4,10 gef.: C 76,89, H 9,05, N 4,14.
Beispiel 48
cis-3-/4-(1,1-Dimethylheptyl)^-hydroxyphenylJZ-cis-S-cyanocyc lohexanol * ' .
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 6 ergaben 235 mg (0,542 mMol) cis-3-^f2-Benzyloxy-4- (1,1 -dimethylheptyl) phenyl/-cis-5-cyanocyclohexanol. 7 4,5 g (40 %) der Titelverbindung.
η r\ ο Γ η α η π Π . A
233405 5
Schmp. :.165°C (Dichlormethan/Petroläther). IR (KBr) : 3225, 2232, 1518 und 15S2 cm"1. MS (ra/e) : 343 (M+), 299, 258, 241 und 213 cm"1.
PMR (CDCl3 , Dg-DMSO) <So,83 (m, End-Methyl),
1,22 (s, gem. Dimethyl), 3,65 (m, Carbinol-Methin), 6,77 (m, ArH) und 7,00 (d, J = 8: Hz, ArH).
Analyse für C22H33NO2:
her.: C 76,92, H 9,68, N 4,08 gef.: C 76,51, H 9,23, -N 3,95.
Beispiel 49
cis-3-/"2-Benzyloxy-4- (1,1 -dimethylheptyl) phenyl/-5-cishydroxycyclohexan-carboxaldehyd
Zu einer -65 C kalten Lösung von 704 mg (1,62.mMol) cis-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyiy-cis-5-cyanocyclohexanol in 30 ml Toluol wurden 3,40 ml (3,4 mMol) Diisobutylaluminiumhydrid (1 m in Toluol) gegeben. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf -5°C erwärmen und wurde dann auf verdünnte Schwefelsäure und Eis gegossen. Das abgeschreckte Reaktionsgemisch wurde mit Äther extrahiert, der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und zu. der .Titelverbindung, einem Öl, in quantitativer Ausbeute eingeengt..
IR (CHCl3): 3165, 1730, 16*12 und 1574 cm"1. MS (m/e) : 43 6 (M+), 408 und 3 50.
PMR £ J0^1 : 0,83 (m, End-Methy1) , 1,23 (s, gem.
Dimethyl), 3,7' (m, Carbinol-Methin), 5,11 (s, benzylisches Methylen), 6,85 (m, ArH), 7,35 (m, PhH) und 9,60 (bs, CHO).
η η
C ΰ D -! Q ii 9 * Ci '.Ό Γ ι '
233405 5
Beispiel 50
cis-3-/^-Benzyloxy-4- (1,1-dimethylheptyl)pheriyi/-cis-5-hydroxymethy!cyclohexanol
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 wurden 700 mg (1,60 mMol) cis-3-/2-Benzyloxy-4- (1,1-dimethylheptyl)phenyl/-5-cis-hydroxycyclohexan-carboxaldehyd in 208 mg (30 %) der Titelverbindung, ein Öl, umgewandelt.
MS (m/e) : 438 (M+).
: 0,83 (m, End-Methyl) , 1,23 (s, gem.
Dimethyl), 2,7-4,0 (m, 4H), 5,09 (s, benzylisches Methylen), 6,90 (m, ArH) , 7,10 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,38 (s, PhH).
Beispiel 51
cis-3-/4-(1,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl/-cis-5-hydroxymethy!cyclohexanol·
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 6 wurden 208 mg (0,475 mMol) cis-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl/-cis-5-hydroxymethylcyclohexanol zu 127 mg (77 %) der Titelverbindung, hydrogenolysiert.
Schmp. : 126 - 127°C (Äther/Petroläther). IR (CHCl3):3597, 3333, 1623 und 1587 cm"1.
HRMS (m/e) 348,2662 . (M+, ber. für C22H36°3: 348,2655), 330, 299, 287,,263 und 245. PMR (CDCl3, Dg-DMSO) £ 0', 85 (m, End-Methyl), 1,25
(s, gem. Dimethyl), 3,5 (m, Carbinol-Methylen), 3,8 (m, Carbinol-Methin), 6,8 (m, ArH) und 7,07 (d, J = 8 Hz, ArH) .
233405 5
Beispiel 52
7-Oxabicyclo/"4. 1 . 07-4-/2-benzyloxy-4- (1 ,1-dimethylheptyl)-phenyl/- 2-heptanon ;
Zu einer O0C kalten Lösung von 3,24 g (8,01 mMol) 5-/2-Benzyloxy-4-(1,1 -dimethylheptyl) phenylJ7-2-cyclohexen-1 -on und 2,3 ml (24 mMol) 30%igem Wasserstoffperoxid in 80 ml Methanol wurden 0,6 6 ml (3,96 mMol) 6 η Natronlauge getropft. Das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde bei 00C gerührt und dann zu 1000 ml gesättigter Natriumchloridlösung gegeben. Das abgeschreckte Reaktionsgemisch wurde mit 500 ml Äther extrahiert, der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 3,02 g Rohprodukt eingeengt.. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch an 200 g Kieselgel, eluiert mit 20 % Äther/Petroläther, gereinigt, um in der Reihenfolge der Elution 237 mg (7 %) des cis-Isomeren, 1,72 g (51 %) eines Gemischs und 1,01 g (30 %) des trans-Isomeren der Titelverbindung zu ergeben. Säulenchromatographie der Mischfraktion an 300 g Kieselgel, eluiert mit 10 % Äther/Petroläther,lieferte 34 mg (1 %) cis-Isomer und 1,56 g (46 %) des trans-Isomeren der Titelverbindung, beides Öle.
cis-Isomer:
IR (CHCl3) : 1718, 1626 und 1582 cm"1.
MS (m/e) : 420 (M+), 404, 335, 312, 206 und 91.
: 0,83 (m, End-Methyl) , 1,27 (s, gem.
Dimethyl), -2,0 - 2,5 (m) , 2,9 - 3,-7 (m) , 5,15 (s, benzylisches Methylen), 6,9 (m, ArH), 7,10 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,41 (s, PhH).
trans-Isomer: ._ IR (CHCl3) : 1718, 1623 und 1577 cm"1.
233405 5
MS (m/e) : 420 (M+), 404, 335, 329, 316, 257 und
PMR Srnci: °'83 (m' End-Methyl), 1,26 (s, gem. Dimethyl) , 2,0-2,8 (m) , 3,3 (m) , 3,4- 4,0 (m) , 5,13 (s, ben zylisches Methylen), 6,9 (m, ArH), 7,07 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,41 (s, PhH).
Ebenso werden die eis- und trans-Isomeren vonV"5.1 .0/-4-/2-Benzyloxy-4-(1,1 -dimethylheptyl) phenyl/^-^ei-^octanon aus 6-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl/cyclohept-3-en-1-on hergestellt.
Beispiel 53
3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl/-cis-5-hydroxycyclohexanon
Zu einer Lösung von 267 mg (0,635 mMol) des cis-Isomeren von 7-Öxabicyclo/4.1 . 0/-4-/2-benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl) phenyl/-2-heptanon in 20 ml 10%igem wässrigem Tetrahydrofuran wurden 220 mg Aluminiumamalgam gegeben (hergestellt durch Waschen von 1 cm-Streifen Aluminiumfolie 15 s jeweils in 2 η Natronlauge, Wasser, 0,5 % Quecksilber(II)chlorid, Wasser, 2 η Natronlauge, Wasser, 0,5 % Quecksilber (II)chlorid, Wasser, Äthanol und Äther). Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei 25°C gerührt und dann durch Diatomeener.de filtriert. Das Filtrat wurde an einem Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in Äther gelöst, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Schicht-Chromatographie an zwei Kieselgelplatten von 20 cm χ 20 cm χ 2 mm, eluiert mit Äther, gereinigt, um 156 mg (58 %) der Titelverbindung als Öl zu ergeben.
IR (CHCl3) : 3597, 3546, 1718, 1612 und 1577 cm~1. MS (m/e) : 422, 404, 337, 331, 319, 313 und 310.. r TMS
^ : 0,81 (m, End-Methyl), 1,22 (s, gem. Di-
233405 5
methyl), 3,2 (m, benzylisches Methin), 3,95 (m, Carbinol-Methin), 5,02 (s, benzylisches Methylen), 6,9 (in, ArH), 7,03 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,38 (s, PhH).
Beispiel 54
3-/"2-Benzyloxy-4- (1,1 -dimethylheptyl) phenyl./-tr ans-5-hydroxycyclohexanon
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 53 ergaben 1,47 g (3,5 mMol) des trans-Isomeren von 7-Oxabicyclo/"4.1 .Q}-A-{2-benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl/-2-heptanon 1,25 g (84 %) der Titelverbindung.
Schmp. : 95°C (Pentan)
IR (CHCl3) : 3636, 3448, 1724, 1626 und 1587 cm"1.
MS (m/e) : 422 (M+), 404, 337, 331, 319, 313
und 91
PMR i™^ : 0,85 (m, End-Methyl) , 1,25 (s, gem.
Dimethyl), 2,15 (m), 2,3 - 2,8 (m), 3,9 (m, benzylisches
Methin), 4,5 (m, Carbinol-Methin), 5,12 (s, benzylisches
Methylen), 6,9 (m, ArH), 7,08 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,40 (bs, PhH).
Ebenso liefert die Reduktion der eis- und trans-Isomeren von 8-Oxabicyclo/"5 . 1 . 0/-4-/"2-benzyloxy-4- (1,1 -dimethylheptyl·)-phenyiy-2-^ei^octanon die entsprechenden eis- und trans-5-Hydroxy-Derivate.
Beispiel .55
cis-3-/"2-Benzyloxy-4- (1,1 -dimethylheptyl) phenyl/-trans-5-cyclohexan-1,5-diol und das trans-3-cis-5-Isomer
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 ergaben 629 mg (1,49 mMol) 3-/"2-Benzyloxy-4- (1,1-dimethylheptyl)phenyIJ-
9'Q ζ CP -iqCj η * η _: :'·; ,λ«-. .·'
233405 5
trans-5-hydroxycyclohexanon (Beispiel 54) 237 mg (38 %) des trans-S-cis-S-Isomeren und 385 mg (61 %) des trans-5-Isomeren der Titelverbindung.
cis-5-Isomer:
HRMS (m/e) : 424,3002 (M , ber . für C- QH ._0-, : 424 ,2927).
r TMS 2 8 40 3
PMJR ό CDCl : °'83 ^m' End-Methyl), 1'26 <s' <3em· Di~
methyl), 4,25 (m, Carbinol-Methin) , 5,13 (s, benzylisches Methylen), 6,9 (m, ArH), 7,12 (d, J= 8 Hz) und 7,41 (m, PhH)
trans-5-Isomer:
HRMS (m/e): 424,2992 (M+, ber. für C 28H4O°3: 424,2927), 339, 231, 213 und 91.
: 0,83 (m, End-Methyl), 1,25 (s, gem. Di-•3 methyl), 3,0 - 4,4 (m, 3H), 5,10 (s, benzylisches Methylen), 6,88 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,88 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 7,10 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,40 (m, PhH).
Beispiel 56
cis-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl/-cis-5-cyclohexan-1,5-diol und das cis-3-trans-5-Isomer
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 wurden 203 mg (0,481 mMol) 3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl7-cis-5-hydroxycyclohexanon (Beispiel 54) zu 25 mg (12 %) des cis-3-trans-5-Isomeren der Titelverbindung und 132 mg (65 %) der Titelverbindung reduziert.
cis-3-cis-5-Isomer:
HRMS: 424,2974 (M+,-ber. für C23H40O3: 424,2927), 339, 298, 231, 213 und 91.
ο α ο ε D ^ α a τ * η ^ '"i A f.
233405 5
Die übrigen Verbindungen des Beispiels 54'werden ebenso zu entsprechenden Cycloheptandiolen reduziert.
Beispiel 57 .
cis-3-^4-(1,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl/-cis-5-cyclohexan-1,5-diol
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 6 wurden 1:32 mg (0,311 mMol) cis-3-,/2-Benzyloxy -4-(1,1-dimethylheptyl)-phenylZ-cis-5-cyclohexan-i,5-diol in 72 mg (69 %) der Titelverbindung umgewandelt.
Schmp. : 1280C (Äther/Pentan) HRMS (m/e): 334,2517 (M+, ber. für C31H34O3: 334,2483), 298, 249, 231 und 213.
. PMRcf.™^·, : 0,83 (t, End-Methyl), 1,24 (s, gem.
Dimethyl), 2,94 (m, benzylisches Methin), 3,35, 3,11 (bs, OH), 3,47-3,97 (m, Carbinol-Methine), 6,72 (m, ArH) und 7,00 (d, J = 8 Hz, ArH).
Beispiel 58
cis-3-/4-(1,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl)-trans-5-cyclohexan-1,5-diol
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 6 ergaben 385 mg (0,908 mMol) cis-3-/2-Benzyloxy -4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl7-trans-5-cyclohexan-1,5-diol 162 mg (53 %) der Titelverbindung.
Schmp. : 17O0C (Methylenchlorid) HRMS (m/e) : 334,2513 (M+, ber..für C31H34O3 : 334,2483), 298, 249, 231 und 213.
PMR - : (100 MHz, CDCl3, Dg-DMSO)<f 0,81 (m, End-Methyl), 1,23 (s, gem. Dimethyl), 3,38 (m, benzylisches Methin), 3,9-4,3 (m, Carbinol-Methine), 6,74 (m, ArH) und 7,00 (d, J = 8 Hz, ArH).
J< -110-
Beispiel 5 9
trans-3-/4-(1,1-Dimethylheptyl)-2-cyclohexan-1,5-diol.
233405 5
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 6 ergaben 237 mg (0,558 mMol) trans-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl/-cis-5-cyclohexan-1,5-diol 107 mg (57 %) der Titelverbindung.
.Schmp. : 126-127°C (Äther/Pentan)
334,2503 (M+, ber. für C21H34O3): 334,2483), 316, 298, 249 und 231.
HRMS (m/e) : 334,2503 (M+, ber. für
PMR : (100 MHz,. CDCl3, Dg-DMSO) f 0,83 (m, End-Methyl), 1,24 (s, gem. Dimethyl), 3,82 (m, benzylisches Methin), 4,29 (m, Carbinol-Methine), 6,88 (m, ArH) und 7,06 (d, J = 8 Hz, ArH).
Ebenso werden die Cycloheptandiole des Beispiels 56 debenzyliert.
Beispiel 60
trans-3-(2,4-Dibenzyloxyphenyl)-4-(2-propenyl)-cyclohexanon
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 ergaben 23 g (62,3 mMol) 2,4-Dibenzyloxybrombenzol und 7,2 g (53 inMol) 4-(2-Propenyl)-2-cyclohexanon 8,56 g (38 %) der Titelverbindung.
Schmp. : 104- 1060C (Diisopropyläther) ber 7 . für C 29 H30°3:
HRMS (m/e) : 426, 2203 (M+, 5, 1 6 81 und 91
426, 2187) , 33 •
Analyse für C29H 30°3: ,09
ber. : C 81 ,66 , H ,85
gef. : C 81 ,53 , H
η λ P Γ. Π -I fl j O * iV-C :1 A '
233405 5
Beispiel 61
trans-3-(2 , 4-Dibenzyloxyphenyl)-4- (2-propenyl)-cyclohexanäthylenketal
Eine Mischung von 5,0 g (11,73 mmol) trans-3-(2,4-Dibenzyloxyphenyl) -4-(2-propenyl)-cyclohexanon, 6,5 ml (117 mMol) Äthylenglykol und 223 mg (1,17 mMol) p-Toluolsulfonsäure in 50 ml Benzol wurde 1,5 Stunden auf Rückfluß erwärmt. Wasser wurde über einen mit Molekularsieben gefüllten Soxhlet-Extraktor entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und zu 500 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 300 ml Äther gegeben. Die Ätherphase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Verreiben mit Diisopropyläther/Hexan ergab 5,31 g (96 %) der Titelverbindung.
Schmp. : 112-113°C
HRMS (m/e).: 470,2520 (M+, ber. für C31H34O4:
470,2448), 387, 379, 303, 181 und 91.
Analyse für C 31H34° 4 " * H 7, 28
ber. : C 79, 1 2, H 7, 02
gef. : C 79, 1 3,
Beispiel 62
trans-3-(2, 4-Dibenzyloxyphenyl)-4-(3-hydroxypropyl)-cyclohexanon-äthylenketal
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 5 lieferten 5,00 g (10,6 mMol) trans-3-(2,4-Dibenzyloxyphenyl)-4-(2-propenyl)-cyclohexanon-äthylenketal eine quantitative Ausbeute der Titelverbindung als öl. Das Produkt wurde ohne Reinigung in der Arbeitsweise des Beispiels 63 eingesetzt.
233405 5
Beispiel 63
trans-3-(2,4-Dibenzyloxyphenyl)-4-(3-hydroxypropyl)-cyclohexanon
Eine Mischung aus 5,17 g (10,6 mMol) trans-3-(2,4-Dibenzyloxyphenyl) -4-(3-hydroxypropyl) -cyclohexanon-äthylenketal, 50 ml 1n Salzsäure und 100 ml Tetrahydrofuran wurde eine Stunde auf Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, an einem Rotationsverdampfer teilweise eingeengt und der Rückstand mit 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung/ 30 0 ml Äther verdünnt. Der Ätherextrakt wurde mit 300 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Diisopropyläther kristallisiert und lieferte 4,32 g (92 %) der Titelverbindung.
Schmp. : 110-1170C Analyse für C-qH^.O,:
ber. : C 78,35, H 7,26 gef. : C 78,17, H 7,15.
Beispiel. 64
trans-3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-4-(3-hydroxypropyl)-cyclohexanon .
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 6 lieferten 3,9 g (8,'78 mMol) trans-3-(2,4-Dibenzyloxyphenyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-cyclohexanon 2,12 g (91 %) der Titelverbindung als öl.
HRMS (m/e): 264,1345 (M+, ber. für C15H20O4:
264,1356), 178, 163, 161, 155, 136 und 123.
η η C C D -t Q 4 9 * Π ^ Ί P1 Λ Ζ
233405 5
Beispiel 65
3,4-Dihydro-2-methoxy-7-hydroxy-2,4-propan-2K-1 ben2opyran-9-propanol
Eine Lösung von 1,5 g (5,68 mMol) trans-3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-4-(3-hydroxypropyl)-cyclohexanon in 40 ml Methanol, 6 ml Trimethylorthoformiat und 7 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure wurde 45 Minuten bei O0C gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe überschüssigen festen Natriumbicarbonats gestoppt und dann an einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit 300 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung/300 ml Äther .verdünnt. Der Ätherextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch an 150 g Kieselgel, eluiert in 15 ml-Fraktionen mit Äther, gereinigt, um 1,29 g (8 2 %) der Titelverbindung, ein öl, zu ergeben.
PMR (CDCl3 + Dg-DMSO) : tf 1,88 (m), 2,85 (m), 3,35 (s,. Methoxy) , 3,45 (m, Methylen), 6,22 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,22 (dd, J = 8. & 2 Hz, ArH), und 6,7 5 (d, J = .8 Hz, ArH) .
•HRMS (m/e): 278,1514 (M+, ber. für C 16 H22°4: 278,1512), 246, 192, 177 und 161.
Beispiel 66
d-3,4-Dihydro-2-methoxy-7-^(2-octyl)-οχγ/-2,4-propan-2H-l-benzopyran- 9-propanol
Ein Gemisch aus 700 mg (2,52 mMol) ,3,4-Dihydro-2-methoxy-7-hydroxy-2,4-propan-2H-l-benzopyran-9-propanol, 786 mg (3,78 mMol) 1-2-Octylmethansulfonat und 1,38 g (10 mMol) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 5 ml Dimethylformamid wurde 8 Stunden auf 8 00C erwärmt und dann 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung/3 0 0 ml Äther gegeben. Der Ätherextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und ein-
— - 1 1 4 -
233405 5
geengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch an 100 g Kieselgel, eluiert in 10 ml-Fraktionen mit Äther, gereinigt, um 711 mg (72 %) der Titelverbindung als öl zu ergeben.
PMR (CDCl3) : cT 0,88 (m, End-Methyl) , 1,28 (d, J = 6 Hz, Methyl), 2,95 (m), 3,40 (s, Methoxy), 3,7 0 (m, Methylen), 4,22 "(m, Methin), 6,35 (m, ArH) und 6,82 (d, J = 8 Hz, ArH).
HRMS ..(im/e) : 390,276 9 (M+, ber. für C 24H38°4:
390,2760), 304, 289, 273, 192, 191,
177 und 161.
_ _ ο η ° c l<*±/n +3,17° (c = 1,29 Methanol)
Beispiel 67
d-trans-3-,/2-Hydroxy-4- (2-octyloxy) -phenyl7~4-(3-hydroxypropyl)-cyclohexanon
Ein Gemisch aus 711 mg (1,82 itiMol) d-3,4-Dihydro-2-methoxy-7-/T2-octyl)-οχγ7~2,4-propan-2H-l-benzopyran-9-propanol, 25 ml Tetrahydrofuran und 15 ml 1n Salzsäure wurde 1,5 Stunden auf Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und mit 200 ml gesättigter Na.triumchloridlösung/200 ml Äther verdünnt. Der Ätherextrakt wurde mit 200 ml gesättigter Natriumbicarbona.tlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung als öl in quantitativer Ausbeute zu ergeben.
HRMS (m/e): 376,2592 (M+, ber. für C33H36O4:
376,2604), 290, 275, 264, 179, 178, 177,
164, 163 und 161.
Beispiel 68
d-cis-3-/2-Hydroxy-4-(2-octyloxy)-phenyl7~trans-4-(3-hydroxypropyl)-cyclohexan und das trans-3,cis-4-Isomer
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 lieferten 684 mg
233405 5
(1,82 mMol) d-trans-3-^/2-Hydroxy-4- (2-octyloxy) -phenyl/-4-(3-hydroxypropyl)-cyclohexanon in der Reihenfolge der EIution mit 50 % Äther-Methylenchlorid 4 20 mg (61 %) der Titelverbindung und 75 mg (11 %) des trans-3,cis-4-Isomeren als öle.
cis-3-trans-4
= +4,26° (c = 1,01, Methanol)
,-, -,200C . „ ..ο
HRMS (m/e): 378,2762 (M , ber. für G23H33O4: 378,2760), 266, 248, 147 und 123
trans-3,cis-4
HRMS (m/e): 378,2789 (M+, ber. für C 23H38°4 378,2760),.266, 248 und 123.
Beispiel 69
1-3,4-Dihydro-2-methoxy-7-/T2-octyl)-οχγ7~2,4-propan-2H-l-benzopyran-9-propanol
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 66 ergaben 700 mg (2,52 mMol) 3,4-Dihydro-2-methoxy-7-hydroxy-2,4-propan-2H-1-benzopyran-9-propanol und 78 6 mg (3,78 mMol) d-2-Octylmethansulfonat 742 mg (75 %) der Titelverbindung als öl.
PMR (CDCl3) : S 0,88 (m, Methyl), 1,29 (d, J = 6 Hz, Methyl), 2,92 (m, Methin), 3,38 (s, Methoxy), 3,7' (m, Methylen), 4,25 (m, Methin ), 6,3 (m, ArH) und 6,80 (d, J = 8 Hz, ArH).
Z~°r7n° = -1,76 (c = 1,33, Methanol) HRMS (m/e): 390,2763 (M+, ber. für C24H38O4:
390,2769), 304, 289, 278, 273, 246, 192, 191, 177 und 175.
- 233405 5
Beispiel 70
1-trans-3-/2-Hydroxy-4-(2-octyloxy)-phenyl7~4-(3-hydroxypropyl)-cyclohexanon '
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 67 ergaben 742 mg (1,90 mMol) 1-3, 4-Dihydro-2-methoxy-7-/T2-octyl)-οχγ/-2,4-propan-2H-1-benzopyran-9-propanol in quantitativer Ausbeute die Titelverbindung als öl.
HRMS (m/e): 376,2624 (M+, ber. für C 23H36°4: 376,2592), 264, 179, 178 und 177.
Beispiel 71 „
1 -cis-3-,/2-Hydroxy-4- (2-octyloxy) -phenyl/- tr ans-4- (3-hydroxypropyl)-cyclohexanol und das trans-3,cis-4-Isomer
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 5 lieferten 714 mg (1,90 mMol) 1-trans-3-/2-Hydroxy-4-(2-octyloxy)-phenyl7-4-(3-hydroxypropyl)-cyclohexanon 483 mg (67 %) der Titelverbindung und 101 mg (14 %) des trans-3,cis-4-Isomeren als öle.
cis-3-trans-4
Z~*7q0?C = -5,2.1° (c = 1,13, Methanol) HRMS (ni/e) : 378,2775 (M+, ber. für C23H33O4:
378,2760), 266, 249, 248,. 147 und 123.
trans-3,cis-4
HRMS (m/e): 378,2767 (M+, ber. für C23H33O4:
378,2760), 266, 248, 189, 149, 147 und 123.
on ο υ D -i G j Q * (V--O 1 ; ί '= ,
233405 5
Beispiel 72
trans-4-(2-Propenyl)-3-/2-(tetrahydropyranyl-2-oxy)-4-(1 ,1-dimethyl)-cis-2-heptenyl)-phenyl/-cyclohexanon
Zu einer 00C kalten Lösung von 2,0 g (6,62 mMol) 1 ,1-Dimethyl-1 -£3-(tetrahydropyranyl-2-oxy)-phenyl7-cis-2-heptan und 844 mg (7,28 mMol) Tetramethyläthylendiamin in 10 ml Äther wurden langsam 3,17 ml (7,28 mMol) n-Butyllithium (in Hexan) gegeben. Die anfallende Lösung wurde 5 Minuten bei O0C gerührt und dann 7 0 Minuten rückflußgekocht. Darauf wurde auf -780C gekühlt.
Zu einer 00C kalten Lösung von 597 mg (7,28 mMol) 1-Hexin in 10 ml Tetrahydrofuran werden langsam 3,17 ml (7,28 mMol) n-Butyllithium (in Hexan) gegeben. Die anfallende Lösung wurde 10 Minuten bei 00C gerührt und dann langsam zu einer 00C kalten Aufschlämmung von 1,38 g (7,28 mMol) Kupfer(I)-jodid in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben. Der anfallende gelbe Brei wurde 3 0 Minuten bei 00C gerührt und dann langsam zu der oben hergestellten Lösung des Aryllithium-Reagens von -78°C gegeben. Das anfallende gelbe Gemisch wurde 10 Minuten bei -780C gerührt, und dann wurden 90 0 mg (6,62 mMol) 4-(2-Propenyl)-cyclohex-2-en-i-on zugetropft. Es wurde weitere 10 Minuten gerührt, und dann wurde das Reaktionsgemisch in ein Kühlbad von -400C gebracht und konnte sich über 20 Minuten auf -20?C erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 200 ml kalter gesättigter Ammoniumchloridlösung, mit gesättigtem Ammoniumhydroxid auf pH 10 gebracht, abgeschreckt. Das abgeschreckte Reaktionsgemisch wurde mit 300 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt, das säulenchromatographisch an 200 g Kieselgel, eluiert in 15 ml-Fraktionen mit 20 % Äther/Hexan, gereinigt wurde, um von den Fraktionen 40-63 2,36 g (82 %) der Titelverbindung als öl zu ergeben.
ι η .·-. Π . Γ1,
233405 5
IR (CHCl3): 1709, 1641, 1610 und 1571 cm"1.
HRMS (m/ej: 354,2569 (P? -C5H3O: ber. für C24H32O3: 354,2550), 272, 271, 161, 137 und 85 (100 %) .
PMR (CDCl3) S' 0,6 9 (m, End-CH3) , 1,41 (s, gem. Di- methyl), 0,8 - 4,2 (eine Reihe m ), 4,7 - 5,6 (m, olefinisches H und THP-Methin), 5,62 (d, J= 12 Hz, Vinyl-H) und 6,7 - 7,3 (m, ArH),
Beispiel 73
trans-4-(2-Propenyl)-eis-3-/2-(tetrahydropyranyl-2-oxy)-4-(1,1-dimethyl-cis-2-heptenyl)-phenyl7-cyclohexanol und das cis-4,trans-3-Isomer
Zu einer -78°C kalten Lösung von 20,0 g (45,7 mMol) trans-4-(2-Propenyl)-3-^2-(tetrahydropyranyl-2-oxy)-4-(1,1-dimethyl-cis-2-heptenyl) -pheny.!/-cyclohexanol in 200 ml Methanol wurden in einer Portion 5,2 0 g (137 mMol) Natriumborhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei -780C gerührt und konnte sich dann auf 00C erwärmen. Es wurde mit 10 ml gesättigter Natriumchloridlösung abgeschreckt und dann an einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit 50 0 ml gesättigter Natriumchloridlösung und 5 00 ml Äther verdünnt. Der Ätherextrakt wurde einmal mit 2 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt. Das rohe öl wurde s'äulenchromatographisch an 1 kg Kieselgel, eluiert mit 30 % Äther/Hexan, gereinigt, um in der Reihenfolge der Elution 2,20 g (11 %) des cis-4,trans-3-Isomeren, 0,74 g (4 %) Gemisch und 17,0 g (85 %) der Titelverbindung als öle zu ergeben
Titelverbindung:
IR (CHCl3): 3593, 3464, 1640, 1610 und 1571 cm"1.
233405 5
HRMS (m/e) : 356,2709 (P?" -C5HgO, ber. für C24H36O3: 356,2706), 297, 273, 255, 124 und 85 (100 %) .
PMR (CDCl3) S 0,70 (m, EiId-CH3) , 1,42 (s, gem. Dimethyl), 2,8 (bm, benzylisches Methin), 3.4-4,1 (m, Carbinol-Methin.und OCH2), 4,6 - 5,5 (m, Vinyl-Η und THP-Methin), 5,60 (d, J= 11 Hz),.Vinyl-Η) und 6,8 - 7,2 (m, ArH).
Beispiel 74
trans-4-(3-Hydroxypropyl)-cis-3-^2-(tetrahydropyranyl-2-oxy)-4- (1,i-dimethyl-cis-2-heptenyl)-phenyl/-cyclohexanol
Zu einer -5°C kalten Lösung von 13,3 g (0,0302 Mol) trans-4-(2-Propenyl)-cis-3-/2-(tetrahydropyranyl-2-oxy)-4-(1,1-dimethyl-cis-2-heptenyl)-phenylZ-cyclohexanol in 100 ml Tetrahydrofuran wurden langsam 35,1 ml (0,0351 Mol) Boran/Tetrahydrofuran (1m in Tetrahydrofuran) unter Rühren gegeben. Nach 3 0 Minuten wurden weitere 50 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten gerührt, dann durch Zugabe von 4 0 ml (0,12 Mol) 3n Natronlauge abgeschreckt und durch Zugabe von 10 ml (0,112 Mol) 3 0 %igem Wasserstoffperoxid oxidiert. Nach 20 Minuten Rühren wurde das Reaktionsgemisch zu 500 ml gesättigter Natriumchloridlösung/ 5 00 ml Äther gegeben. Die wäßrige Phase wurde mit einer weiteren 250 ml-Portion Äther extrahiert und der vereinigte Ätherextrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt. Das rohe öl wurde säulenchromatographisch an 1 kg Kieselgel, eluiert mit 80 % Äther/Hexan zu 3 % Methanol/Äther, gereinigt, um in der Reihenfolge der Elution 6 00 mg (5 %) nicht umgesetztes Ausgangsmaterial, 7,45 g (54 %) der Titelverbindung als öl, 1,32 g (12 %) trans-4-(3-Hydroxypropyl)-cis-3-/2-hydroxy-4-(1,1-dimethyl-cis-2-heptenyl)-phenyl7~ cyclohexanol (phenolisches Produkt) und 1,78 g (13 %) trans-
233 4 05 5
4-(3-Hydroxypropyl)-cis-3-/2-(tetrahydropyranyl-2-oxy)-A-(1,1-dimethyl-3-hydroxyheptyl)-phenyl7-cyclohexanol (Triol-THP) zu ergeben.
Titelverbindung:
HRMS (m/e): 374,2831 (pt -C5HgO, ber. für C24H33O3: 374,2811), 356, 242, 151 und 85.
PMR (CDCl3) S 0,72 (m, End-CH3), 1,40 (s, gem. Dimethyl), 2,8 (m, benzylisches Methin), 3,47 (m, CH2OH), 3,2-4,2 (m, Carbinol-Methin und -CH3O-), 4,9 - 5,5 (Vinyl-H und THP-Methin), 5,62 (d, J = 11 Hz, Vinyl-Η) und 6,9-7,2 (m, ArH).
Phenolisches Produkt:
HRMS (m/e): 374,2839 (M? , ber. für C 24H38°3:
374,2811), 356, 341, 299, 273 und 270.
Triol-THP:
HRMS (m/e): 392,2949 (P? -C5H3O, ber. für c 24H40°4: 392,2916), 374, 292, 274, 165 und 85 (100 %) .
Beispiel 75:
trans-4- (3-d-Mandeloyloxy) -cis-S-^-hydroxy^- (1,1 -dimethylcis-2-heptenyl)-phenyl7~1-d-mandeloyloxy-cyclohexan
Ein Gemisch auf 6,00 g (13,1 mMol) trans-4-(3-Hydroxy-propyl) cis-3-/2-(tetrahydropyranyl-2-oxy)--4- (1,1 -dimethy1-eis-2-heptenyl)-phenyl-7-cyclohexanol, 9,96 g (65,5 mMol) d-Mandelsäure und 498 mg (2,62 mMol) p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat in 250 ml Benzol wurde auf Rückfluß erwärmt. Wasser wurde über, einen mit 3A-Molekularsieb gefüllten Soxhlet-Extraktor entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde mit weiteren Portionen p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat, nach 40, 8 0 und 120 Minuten. zugesetzt, 160 Minuten auf Rückfluß erwärmt. Das Reaktions-
23 34 0 5 5
gemisch wurde gekühlt und zu 50 0 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung/500 ml Äther gegeben. Die wäßrige Phase wurde mit einer zweiten 250 ml-Portion Äther extrahiert und der vereinigte Ätherextrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch an 800 g Kieselgel, eluiert mit 55 % Äther/Hexan, gereinigt, um in der Reihenfolge der Elution 2,25 g (27 %) des Diastereomeren A der Titelverbindung, 2,0 g (24 %) eines Gemischs und 4,0 g (48 %) des leicht verunreinigten Diastereomeren B der Titelverbindung als öle zu ergeben.
Diastereomer A:
20ο/*7οΗ3ΟΗ =+31,62° (C = 1,85)
PMR (CDCl3):60,68 (m, End-CH3), 1,37 (s, gem. Dimethyl), 3,4 (bd, J = 6 Hz, OH), 3,93 (bt, J = 6 Hz, -CH2O-), 4,75 (m, OH), 5,02 (m, CHOH), 5,0-5,7 (m, Vinyl-H), 6,6 - 6,9 (m, ArH), 7,23 und 7,26 (s, PhH).
Beispiel 7 6
(-)-trans-4-(3-Hydroxypropyl)-cis-3-/2-hydroxy-4-(1 , 1 -dimethyl-cis-2-heptenyl)-phenylZ-cyclohexanol.
Ein Gemisch aus 3,10 g (4,82 mMol) des Diastere.omeren A von trans-4-(3-d-Mandeloyloxy)-cis-3-/2-hydroxy-4-(1,1-dimethylcis-2-heptenyl)-phenyl7-''~d-inandeloyloxy-cyclohexan, 5,32 g (38,6mMol) Kaliumcarbonat, 4 0 ml Methanol·, 4 0 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser wurde 24 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde an einem Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in 250 ml Äther/250 ml gesättigter Natriumchloridlösung gelöst. Die wäßrige Phase wurde mit zwei weiteren 150 ml-Portionen Äther extrahiert, der vereinigte Ätherextrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch -an.
« γ η λ Q λ Q *
-, 233405 5
150 g Kieselgel, eluiert mit Äther, gereinigt, um 1,3 g (72 %) der Titelverbindung zu ergeben.
Schmp. : .95 - 970C (Diisopropyläther/Hexan) 20°/ci7ßH3OH = -56,32°
HRMS .(m/e): 374,2819 (M* , ber. für C24H38O3:
374,2811), 356, 213, 187, 161, 147, 124, 121 und 93.
PMR (250 MHz, CDCl3) & 0,73 (m, End-Methyl), 1,39
(s, gem. Dimethyl), 2,03 (m, CH2-vinylisch),
2.72 (m, benzylisches Methin), 3,47 (m, CH2OH), 3,74 (m, CHOH), 5,07 (bs, OH), 5,22 und 5,27 (dt, J = 11,51 und 7,31 Hz, Vinyl-H) , 5,61 (dt, J=11,51 und 1,6 Hz, Vinyl-H) ,
6.73 (d, J=1,64 Hz, ArH), 6,91 (dd, J=8,22 und 1,82 Hz, ArH) und 7,02 (d, J=8,O4 Hz, ArH).
Beispiel 77
(-)-trans-4-(3-Hydroxypropyl)-cis-3-/2-hydroxy-4-(1,1-dimethylhepty 1) -pheny^-cyclohexanol
Ein Gemisch aus 50,0 mg (0,134 mMol) (-)-trans-4-(3-hydroxypropyl)-cis-3-/2-hydroxy-4-(1,1-dimethyl-cis-2-heptenyl)-phenyl7~cyclohexanol und 50 mg 10 % Pd/C in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter 1 bar (at) Wasserstoff 30 Minuten gerührt. Das Reaktxonsgemxsch wurde durch Diatomeenerde mit Tetrahydrofuran filtriert und das Filtrat zu 47,9 mg (95 %) der Titelverbindung, ein öl, eingeengt.
20° Ζ^7βΗ3°Η = -36,12
Beispiel 78
trans-3,4-trans-4,5-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-
phenyl?-·. 5-methyl-4.- (2-propenyl) cyclohexanon
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 ergaben 7,5 g (50 mMol)
233405 5
trans-5-Methyl-4-(2-propenyl)-cyclohex-2-en-1-on und 24,3 g (62,5 mMol) 1-Benzyloxy-2-brom-5- (1,1-dimethylheptyl)-benzol 13,0 g (57 %) der Titelverbindung als öl.
IR (CHCl3): 1709, 1639, 1609 und 1568 cm"1 HRMS (m/e): 460,3353 (M? , ber. für C32H44O2:
460,3330), 375, 370, 369 und 91 (100 %)
PMR (CDCl3) - £ 0,82 (m, EnO-CH3), 1,26 (s, gem. Dimethyl), 4,5-5,1 (m, Vinyl-H), 5,00 (s, Benzylmethylen), 5,3 - 5,8 (Vinyl-H), 6,6 - 7,1 (m, ArH) und 7,25 (bs, PhH).
Ebenso wird trans-3,4-trans-4,5-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl ) -phenyl7~5-methyl-4- (2-propenyl)-cycloheptanön aus trans-5-Methyl-4-(2-propenyl)-cyclohept-2-en-1-on hergestellt.
Beispiel 79
cis-3-//2-Benzyloxy-4- (1,1 -dimethylheptyl) methyl-trans-4-(2-propenyl)-cyclohexanol
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 ergaben 6,0 g (13,0 mMol) trans-3,4-trans,4,5-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenylZ-S-methyl^-(2-propenyl)-cyclohexanon 1,1 g (18 %) des cis-4,trans-3,trans-5-Isomeren der Titelverbindung, 1,077 g (17 %) eines Gemischs und 2,79 g (46 %) der Titelverbindung als öl..
cis-4,trans-3,trans-5-Isomer:
HRMS (m/e): 462,3501 (M^" , ber. für C30H.,O0:
462,3486), 377, 269, 227 und 91 (ίΟΟ %)
PMR (CDCl3) S 0,8 2 (m, End-Methyl) , 0,95 (d, J =
6 Hz, Methyl), 1,23 (s, gem. Dimethyl),
233405 b
3,5 (m, benzylisches Me'thin) , 4,13.(m, Carbinol-Methin), 4,6 - 5,0 (m, Vinyl-H), 5,05 (S/ benzylisches Methylen), 5,2 - 6,1 (ra,. Vinyl-H), 6,85 (m, ArH), 7,05· (d, J = 8 Hz, ArH), und 7,38 (bs, PhH) .
Titelverbindung:
IR (CHCl3) HRMS (m/e)
3596, 3463, 1639, 1609 und 1570 cm
"1
462,3499 (M? , ber. für C00H71^-O0: 462,3501), 377, 353, 269, 227 und 91 (100 %)
PMR (CDCl3) cT 0,83, (m (End-CH3), 1,25 (s, gem. Dimethyl), 3,2 (m, benzylisches Methin), 3,72 (bm, Carbinol-Methin), 4,5-5,0 (m, Vinyl-H)., 5,02 (s, benzylisches Methylen), 5,3-6,1 (m, Vinyl-H), 6,82 (m, ArH), 7,00 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,35 (bs, PhH).
Nach der obigen Arbeitsweise wird trans-3,4-trans-4,5-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl^-S-methyl-trans-4-(2-propenyl)-cycloheptane·!! aus dem entsprechend substi- tuierten Cyclohept-2-en-i-on hergestellt.
Beispiel 80
trans-3, 4-trans, 4, 5-3-i/2-Benzyloxy-4- (1 , 1-dimethylheptyl) phenyl/-5-methyl-4-(2-propenyl)-cyclohexanon-äthylenketal
Ein Gemisch aus 7,0 g (15,2 mMol) trans-3,4-trans,4,5-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl7-5-methyl-4-(2-propenyl)-cyclohexanon, 8,47 ml (152 mMol) Äthylenglykol und 289 mg (1,52 mMol) p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat wurde 2,5 Stunden auf Rückfluss erwärmt. Wasser wird über einen mit 3A-Sieben gefüllten Soxhlet-Extraktor entfernt. Das Reaktions-
finPtnH O. P. 0 * Γι '.-·. < Ci \ .
233405 5
gemisch wurde gekühlt und zu 25 0 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung/250 ml Äther gegeben. Der Ätherextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl. eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch an 300 g Kieselgel, eluiert mit 20 % Äther/Hexan, gereinigt, um 5,2 g (68 %') der Titelverbindung als öl zu ergeben.
IR (CHCl3): 1638, 1608 und 1569 cm"1 HRMS (m/e) : 504,3579- (M-!" , ber. für C,..H,Q0_:
504,3591), 419, 413, 407 und 91 (100 %).
PMR (CDCl3) S 0/82 (m, End-Methyl), 0,88 (d, J = 6 Hz, CH3), 1,25 (s, gem. Dimethyl), 3,4 (m, benzylisches Methin), 3,90 (s, Äthylenketal), 4,4 -5,0 (m, Vinyl-H), 5, 03 (s, benzylisches Methylen) , 5,3 - 6,2 (m, Vinyl-H), 6,8 0 (m, ArH), 7,00 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,35 (bs, PhH) .
Das Äthylenketal des trans-3,4-trans-4,5-3-j/2-Benzyloxy-4-(1,1 -dimethylheptyl) -phenylZ-S-methyl^- (2-propenyl )-eycloheptanons wird ebenso aus dem entsprechenden Cycloheptanon hergestellt.
Beispiel 81
CXS-3-/4-(1,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl7-cis-5-met hy !cyclohexanol
Zu einer 00C kalten Lösung von 900 mg (1,95 mMol) cis-3-/_2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl7-cis-5-methyltrans-4-(2-propenyl)-cyclohexanol in 2 ml Äther wurden 5,1 ml (11,7 mMol) n-Butyllithium (in Hexan) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Stunden bei 25°C gerührt und dann zu 200 ml Äther/200 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung gegeben. Der Ätherextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrock-
233405 5
net und zu einem öl eingeengt. Dieses öl wurde in Hexan kristallisiert, um 495 mg (68 %) der Titelverbindung zu ergeben.
Schmp : 149-1500C (Hexan)
IR (CHCl3): 3455, 3253, 1643, 1617 und 1583 cm"1
HRMS (m/e): 372,3050 (M* , ber. für c 25H4o°2: 372,3018), 312, 288, 287 (100 %), 272, 269, 227, 187, 161, 147 und 135.
Analyse für C, ?5H40C 80, 59, H 10, 82
ber. : C 80, 35, H 10, 81
gef. : C
Die Debenzylierung von cis-3-/2-Benzyloxyl-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl7-cis-5-methyl-trans-4-(2-propenyl)-cycloheptanol erfolgt ebenso.
Beispiel 82
cis-3-/2-Benzyloxy-4- (1,1 -dimethylheptyl) -phenyl]-trans-4-(3-hydroxypropyl)-cis-S-methylcyclohexanol
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 5 wurden 900 mg (1,95 mMol) cis-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenylZ-cis-5-methyl-trans-4-(2-propenyl)-cyclohexanol in quantitativer Ausbeute in die Titelverbindung, ein öl, umgewandelt.
HRMS (m/e): 480,3574 (M?"', ber. für C 32 E4S°3: 480,3591), 462, 395, 377, 287 und 91 (100 %) .
Nach dieser Arbeitsweise wird cis-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyiy-cis-S-methyl-trans^-(2-propenyl)-cycloheptanol in das entsprechende 3-Hydroxypropyl-Derivat umgewandelt.
. η ,.C- -: "i : ·'.
-127- 233 4 05 5
Beispiel 83
cis-3-/4- (1 , 1 -Dimethylheptyl) ^-hydroxyphenyiy-trans^- (3-hydroxypropyl) -cis-S-methylcyclohexanol
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 6 lieferten 936 mg (1,95 rnMol) cis-3-/2-Benzyloxy-4- (1,1-dimethylheptyl)-phenyl7~trans-4-(3-hydroxypropyl)-eis-5-methy!cyclohexanol 602 mg (79 %) der Titelverbindung.
Schmp. : 159-1600C (Diisopropyläther - Äthylacetat)
IR (KBr) : 3533, 3367, 3211, 1617 und 1585 cm"1
HRMS (m/e) : .390,3100 (mI", ber. für C 25H42°3'
390,3123), 372, 304, 288, 287, 272, 257, 227, 219 und 187.
Analyse * Analyse für C 25H4 2°3 : 87, H 1 9 ,84
ber. . : C 7 6, 60, H 1 0 ,66.
gef. c- 7 6,
Ähnlich wird cis-3-^2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl7-trans-4-(3-hydroxypropyl)-cis-S-methylcycloheptanol zum entsprechenden Phenol debenzyliert.
Beispiel 84
trans-3, 4, trans-4,5-3-^2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl7-4-(2-hydroxypropyl)-5-methy!cyclohexanon-äthylenketal ; ^_
Zu einem Gemisch aus 3,28 g (10,3 mMol) Quecksilber(II)acetat in 5 0 ml 50 %igem wäßrigem Tetrahydrofuran von 250C wurden 5,2 g (10,3 mMol) trans-3 , 4 , trans-4 , 5-3-</-2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenylZ-S-methyl^- (2-propenyl)-cyclohexanon-äthylenketal in 25 ml Tetrahydrofuran gegeben.
-233 4 05 5
Weitere 25 ml Wasser wurden zugesetzt, um das Lösen· und Rühren zu unterstützen. Weitere 1,5g (4,7 mMol)-Portionen Quecksilber(II)acetat·wurden nach 2 und 24 Stunden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch. wurde insgesamt 6 4 Stunden bei 250C gerührt und dann durch Zugabe von 50 ml 3n Natronlauge und 20 ml 0,5m Natriumborhydrid in 3n Natronlauge reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt und dann zu 250 ml Äther/300 ml gesättigter Natriumchloridlösung gegeben. Der Ätherextrakt wurde über !Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch an 300 g Kieselgel, eluiert mit 50 % Äther/ Hexan, gereinigt, um 1,5 g (30 %) der Titelverbindung als öl zu ergeben.
HRMS (m/e) : 522,3712 (M~T , ber. für C34^50 0V
522,3696), 431, 407, 372, 113 und 91 (100 %)
PMR (CDCl3) cf 0,75 (m, End-Methyl), 0,92 (d,
J = 6 Hz, C-5-Methyl), 1,24 (s, gem. Dimethyl), 3,35 (bm, Carbinol- und benzylische :Methine), 3,90 (bs, Äthylenketal), 5,03 (s, benzylisches Methylen) und 6,6 - 7,5 (m, ArH).
trans-3,4-trans-4,5-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl/-4-(2-hydroxypropyl)-5-methylcycloheptanon-äthylenketal wird auch nach dieser Arbeitsweise aus dem entsprechenden 4- (2-Propenyl)-cycloheptanon-äthylenketal hergestellt.
Beispiel 85
trans-3,4,trans-4,5-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl?-5-methyl-4-(2-oxopropyl)-cyclohexanon-äthylenketal
Zu einem Gemisch aus 1,5 g (2,87 mMol) trans-3,4,trans-4,5-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl/-4-(2-hydroxypropyl) -5-methylcyclohexanon-äthylenketal und 2,3 5 g (.28,7 mMol) Natriumacetat in 20 ml Methylenchlorid wurden
233405 5
1 , 93 g (9 mMol) Pyridiniumchlorchromat gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 250C gerührt und dann zu 25 0 ml 1n NaOH/250 ml Äther gegeben. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu der Titelverbindung, ein öl, in quantitativer Ausbeute eingeengt.
PMR (CDCl3):£ 0,85 (m, Methyle), 1,23 (s, gem. Dimethyl), 1,80 (bs, CH3CO-), 2,23 (bs, -CH2CO-), 3,3 (m, benzylisches Methin), 3,93 (s, Äthylenketal), 5,05 (s, benzylisches Methylen) und 6,7 - 7,6 (m, ArH) .
Ebenso liefert die Oxidation von trans-3,4-trans-4,5-3-/2-Benzyloxy-4-(1 , 1 -dimethylheptyl) -phen'yl/-4- (2-hydroxypropyl) cycloheptanon-äthylenketal das entsprechende 4-(2-Oxopropyl)-cycloheptanon-äthylenketal.
Beispiel 86
trans-3,4-trans-4,5-3-^2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl7-5-methyl-4-(2-methyl-2-propenyl)-cyclohexanonäthylenketa1
Zu einem Gemisch aus 5,74 mMol Triphenylphosphoniummethylid in 6 ml Dimethylsulfoxid von 150C wurde eine Lösung von 1,5 g (2,8? mMol) trans-3,4-trans-4,5-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl/-5-methy1-4-(2-oxopropyl)-cyclohexanon-äthylenketal in 6 ml Tetrahydrofuran gegeben und das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden bei 15-25°C gerührt. Es wurde dann zu 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung/200 ml Äther gegeben. Der Ätherextrakt wurde einmal mit 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung an 50 g Kieselgel, eluiert mit 2 0 % Äther/ Hexan, lieferte 1,17 g (79 %) der Titelverbindung als öl.
η C ü D Λ Q ft 9 * 0 Yi ' Vi V,:
233405 5
HRMS (m/e) : 518,3706 (M. , ber. für C35H50O3:
518,3747), 462, 427, 407, 372, 371, 285 und 91 (100 %) .
PMR (CDCl3) ei 1,25 (s, gem. Dimethyl), 1,48 (bs, Vinyl-Methyl), 3,3 (m, benzylisches Methin), 3,8 9 (s, Äthylenketal·), 4,4 0 (m, Vinyi-H), 5,02 (s, benzylisches Methylen), 6,85 (m, ArH), 7,10 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,4 (m, PhH).
trans-3,4-trans-4,5-3-/2-Benzyl·oxy-4-(1,1-dimethyiheptyl·)-pheny^-S-methyl·^- (2-oxopropyl) -cycloheptanon-äthyl·enketal wird ebenso in das entsprechende 4-(2-Methyl-2-propenyl)-cycl·oheptanon-äthyl·enketal· umgewandelt. . :
Beispiel· 87
trans-3,4-trans-4,5-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl·)-
L-4-(2-methyl-2-propenyl·)-cyclohexanon
Ein Gemisch aus 1,1 g -(2,12 mMol) des Äthylenketals der Titelverbindung,. 20 ml Tetrahydrofuran und 20 ml 1n Salzsäure wurde 5 Stunden auf Rückfluß erwärmt und 16 Stunden bei 250C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 250 ml gesättigter Natriumchlorid.lösung/25 0 ml Äther gegeben. Der Ätherextrakt wurde mit 250 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Titelverbindung, einem öl, in quantitativer Ausbeute eingeengt. HRMS (m/e): 474,3524 (M^x, ber. für C33H46O2 :
474,3486), 418,' 383, 327, 273 und 91 (100 %) .
Ähnlich erfolgt das Deketalisieren von trans-3,4-trans-4,5-3 /2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl/-5-methyl-4-(2-methyl-2-propenyl)-cycloheptanon-äthylenketal.
233405 5
Beispiel 88
cis-3-_2-Benzyloxy-4- (1 , 1-dimethylheptyl) -phenyl·/-cis-5-methyl-trans-4-(2-methyl-2-propenyl)-cyclohexanol und sein axiales Isomer
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 13 ergab 1,00 g (2,12 mMol) träns-3,4-trans-4,5-3-_2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl.) -pheny_7~cis-5-methyl-trans-4-(2-methyl-2-propenyl)-cyclohexanon 248 mg (25 %) des trans-3,cis-4,trans-5-Isomeren der Titelverbindung und 72 0 g (71 %) der Titelverbindung als öle.
trans-3,cis-4,trans-5-Isomer:
HRMS (m/e) : 4 76,36 64 (M^ , ber. für 0-,-,H-QO0:
476,3642), 420, 335,. 330, 329 (100 %), 312, 311 und 28 3.
Titelverbindung:
HRMS (m/e): 476/3646 (Mt- , ber. für C 33H48°2:
476,3642), 420, 330, 329 und 91 (100 %)
Ähnlich wird trans-3,4-trans-4,5-3-_2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-pheny_7-cis-5-methyl-trans-4-(2-methyl-2-propenyl)-cycloheptanon in cis-3-_2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenylZ-cis-S-methyl-trans^-(2-methyl-2-propenyl)-cycloheptanol und dessen entsprechendes axiales Derivat umgewandelt.
Beispiel 89
cis-3-_2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-pheny_7-trans-4-(3-hydroxy-2-methylpropyl)-cis-S-methylcyclohexanol
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 5 ergaben 710 mg (1,49 mMol) cis-3-_2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-
233 Λ Ο 5
phenylZ-cis-S-methyl-transM-(2-methyl-2-propenyl)-cyclohexanol (Verbindung von Beispiel 88) 322 mg (44 %) des Diastereomeren A und 356 mg (48 %) des Diastereomeren B der Titelverbindung als öle.
Diastereomer A: '
HRMS (m/e) : 494,3769 (M-!" , ber. für C33H50O3:
494,3747), 386, 301 und 91 (100 %).
Diastereomer.B:
HRMS (m/e): 494,3790 (Mt , ber. für C33H50 0V 494,3747), und 91 (100 %).
Ebenso werden die übrigen Alkenyl-Derivate des Beispiels 88 zu den entsprechenden Alkoholen hydratisiert.
Beispiel 9 0
cis-3-/4- (1 ,. 1 -Dimethylheptyl) ^-hydroxyphenylZ-trans-^- (3-hydroxy-2-methylpropyl)-cis-S-methylcyclohexanol, Diastereomer A
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 6 lieferten 320 mg (0,648 mMol) des Diastereomeren A von cis-3-^2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl7~trans-4-(3-hydroxy-2-methyl- propyl)-cis-S-methylcyclohexanol (Produkt des Beispiels 89)
221 mg (84 %) der Titelverbindung.
Schmp. : 139-141°C (Diisopropyläther/Hexan)
IR (CHCl3): 3588, 3407, 1616 und 1579 cm"1 -
. HRMS (m/e): 404,3247 (Mt , ber. für C-,Η^Ο,:
ZD 4 4 ο
404,3279), 386, 301, 233, 187, 161 und 147 (100 %) .
23 3k0 5 5
Analyse für C 26H4^ l°3: 1 7, H 1 0, 96
ber. : C 77, 4 1, H 1 0, 77
gef. : C 77,
Diastereomoer B
Naoh.der Arbeitsweise des Beispiels 6 ergaben 350 mg (0,709 mMol) des Diastereoraeren B von cis-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1 dimethylheptyl)-phenyl7~trans-4-(3-hydroxy-2-methylpropyl)-cis-S-methylcyclohexanol (Produkt des Beispiels 89) 255 mg (8 9 %) der Titelverbindung.
Schmp. : 118-1200C (Diisopropyläther/Hexan)
HRMS (m/e) : 404,3237 (M^ , ber. für C25H44O3: 404,3279), 386, 318, 301 (100 %), 233, 187, 167 und 147.
Analyse für C26H44°3:
ber.: C 77,17, H 10,96 gef.: C 77,40, H 10,76
Nach dieser Arbeitsweise werden die übrigen Benzyläther des; "" Beispiels 8 9 in die entsprechenden Phenole umgewandelt.
Beispiel 91
7-Oxabicyclo-/4. 1 . 0?-1 -^2-benzyloxy-4- (1 ,1-dimethylheptyl) phenyl/-3-heptanon-äthylenketal , .
Zu einer 00C kalten Lösung von 5,0 g (11,2 mMol) 3-^2-Benzyloxy-4-(1,1 -dimethylheptyl) -phenyl7-cyclohex-3-en-1 -onäthylenketal in.15 ml Methylenchlorid werden 1,26 g (15 mMol) Natriumbicarbonat und 2,58 g (15 mMol) m-Chlorperbenzoesäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 00C gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird mit 200 ml Äther
233405 5
verdünnt und mit zwei 100 ml-Portionen gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Der organische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Titelverbindung eingeengt -
Beispiel 92
3-/2-Hydroxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl7-4-hydroxycyclohexanon-ä thy lenke tal .
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 6 wird 7-Oxäbicyclo-/4.1. 0_7-1-/2-benzyloxy-4- (1 , 1-dimethylheptyl) -phenyl7~3-heptanon-äthylenketal zur Titelverbindung hydriert.
Deketalisieren nach der Arbeitsweise des Beispiels 8 liefert das entsprechende Keton.
Nach den Arbeitsweisen des Beispiels 91 wird 3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl7~cyclohept-3-en-1-on in 3-/2-Hydroxy-4- (1 , 1-dimethylheptyl) -phenyl/^-hydroxycycloheptanon umgewandelt.
Beispiel 93
cis-3-</2-Hydroxy-4- (1,1 -dimethylheptyl) -phenyl7~trans-4-hydroxycyclohexanol
Die Natriumborhydrid-Reduktion von 3-/2-Hydroxy-4-(1,1-dimethylheptyl) -phenyl7~4-hydroxycyclohexanon nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 liefert die Titelverbindung.
Ähnlich liefert die Reduktion von 3-/2-Hydroxy-4-(1,1-dimethylheptyl) -phenyl/-4-hydroxycycloheptanon den entsprechenden Alkohol.
0 0 Q Z D Λ Q u Π <, Γ, u ";

Claims (2)

  1. Erfindungsanspruch
    1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
    (I)
    worin R Wasserstoff, Hydroxy, Alkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Amino oder Acetamido ist,
    R1 Wasserstoff, Benzyl.oder Alkanoyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
    s eine ganze Zahl 1 oder 2, Y -CH (R2") CH (R2)- oder-CH (R3) CH-, R " Wasserstoff oder Methyl,
    R Hydroxy oder X-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
    R Hydroxy, Cyano oder X-substituiertes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
    X -OR6, -NR6R , -COOR7, -CONR7R8 oder Oxo, R, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Äcötyl ist, jeder der Reste R7 und R3 Wasserstoff oder Alkyl
    -1- 233405 5
    mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,
    vorausgesetzt, daß, wenn X -NR ..R-, - COOFL, oder -CONFL7Rn ist,
    b / / 7 8
    es am endständigen Kohlenstoffatom von R oder R sitzt, und wenn R, Acetyl ist, R_ Wasserstoff ist, W Wasserstoff, Pyridyl oder —\O/—wi'worin w-, Wasserstoff, Chlor' oder Fluor ist, vorausgesetzt, daß, wenn W Wasserstoff ist, Z
    (a) Alkylen mit 5 bis 13 Kohlenstoffatomen oder
    (b) -(alk^)m~O-(alk2)n~ ist, worin jeweils (alk.) und (alk.,) Alkylen mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen ist, jeder Wert m und η 0 oder 1 ist, mit den Maßgaben, daß die Summe der. Kohlenstoffatome in (alk..) plus (alk_) nicht kleiner als 5 oder größer als 13 ist, und wenigstens einer der Werte m und η 1 ist,
    wenn W eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, Z
    (a) Alkylen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder
    (b) -(alk.,) -O-(alk ) - ist, worin jeweils CaIk1) und (alk ) Alkylen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, jeweil m und η O oder 1 sind, mit den Maßgaben, daß die Summe der Kohlenstoffatome in CaIk1) plus (alk,,) nicht kleiner als 3 oder größer als 8 ist, und wenigstens einer der Werte m und η 1 ist, gekennzeichnet durch Reduzieren einer Verbindung der Formel
    (II)
    Z-W
    worin R1, Y, s, Z und W wie oben definiert sind, und, wenn gewünscht,.vor oder nach der Reduktion durch eine oder mehrere
    233405 5
    der folgenden Maßnahmen
    a) Hydratisieren einer Verbindung der Formel I oder II, worin R2 oder R--, Alkenyl ist,
    b) Oxidieren einer Verbindung der Formel I oder II, worin R2 oder R^ Alkenyl ist,
    c) Unterwerfen einer Verbindung der Formel I, worin R2 oder R, Oxoalkyl ist, der Wittig-Reaktion,
    d) Ketalisieren einer Verbindung der Formel II,
    e) Unterwerfen eines Ketal-Derivats einer Verbindung der Formel II der Wittig-Reaktion,
    f) Acylieren einer Verbindung der Formel 1 oder II, worin R Wasserstoff und/oder R Amino ist,
    g) Schutzgruppenentfernung einer Verbindung der Formel I oder II, worin R- Benzyl ist,
    h) Alkylieren einer Verbindung der Formel I oder II, worin R2 oder R3 Hydroxyalkyl und R^ Benzyl ist, zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
    oder II, worin R2 oder R-> Alkoxyalkyl ist,
    i) Herstellen eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel I
    oder II, worin X -NR ,.R-. ist.
    b /
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, wobei R2 oder R^ Alkenyl ist,
    gekennzeichnet durch Hydratation der Verbindung mit
    Hilfe der Hydroborierung/Oxidation.
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