DE2648427A1 - Neue 1,9-dihydroxy-hexahydrodibenzopyrane - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1,9~Dihydroxy-hexa=
hydrodibenzopyrane, die in 3~Stellung (1) einen Aryl- oder
Cycloalkylrest W über einen Alkylenrest gebunden oder (2)
einen Methyl-, Aryl- oder Cycloalkylrest aufweisen, der an
die genannte Stellung (a) über O-5 S-; SO-oder SO„-Gruppierungen,
(b) über einen durch eine 0*j S7 SO-oder SOp-Gruppierung
unterbrochenen Alkylenrest oder (c) einen Alkylen= rest gebunden ist, der an die genannte 3-Stellung oder den
Methyl-, Aryl- bezw. Cycloalkylrest durch eine 0-, Si SO-oder
SOp-G-ruppierung gebunden ist- Die Erfindung betrifft ferner
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Zwischenprodukte zur Herstellung obiger Verbindungen und deren
Derivate, ferner die Verwendung der Dibenzopyrane und
iher Derivate als Analgetika, hypotensive, antisekretorische
und angstlösende Mittel, als Immunosuppressoren und Tranqui=
lizer bei Säugetieren einschließlich Menschen.
Obgleich eine Vielzahl von Analgetika heute verfügbar ists
geht die Suche nach neuen und verbesserten Mitteln weiter, da ein Mittel fehlt, das zur Bekämpfung verschiedenartiger
Schmerzen brauchbar und nur von geringem Nebeneffekten begleitet
ist ο Das am breitesten verwendete Mittel, Aspirin,
ist ohne praktischen Wert bei schwerem Schmerz, ferner sind verschiedene unerwünschte Nebenwirkungen bekannt· Andere
stärkere Analgetika wie d-Propoxyphen,. Codein und Morphin können Sucht hervorrufen. Der Bedarf an verbesserten wirksamen
Analgetika ist daher offensichtlich»
Die anaigetischen Eigenschaften-von 9-Nor~9ß--hydroxyh.exahy=
droeannabinol und anderen cannabinoiden Strukturen, z.B. Δ Tetrahydrocannabinol
(Δ -THC) und dessen Hauptmetaboliten 11-Hydroxy-A -THC wurden von Wilson und May, Absts, Papers,
Am» Chemo Soc0, 168 Meeto, MEDI 11 (1974) und J, Med. Chem«,,
475-476 (1974) beschrieben.
Die US-PSS 3 507 885 und 3 636 058 beschreiben verschiedene
1-Hydroxy-3~alkyl-6H-dibenzo-/B,j7pyrane>
die ^-n 9-Stellung
Substituents wie die Oxogruppe, Hydrocarbyl- und Hydroxy=
gruppe oder Chlor, Hydrocarbylidenreste aufweisen, und Zwischenprodukte zu deren Herstellung·
Die US-PS 3 649 650 offenbart eine Reihe von Tetrahydro-6,6,9·
trialkyl-oH-dibenzo/Bjjd/pyran-derivatenmit einer CO -Dialkyl=
aminoalkoxygruppe in 1-Stellung, die als Psychotherapeutika
wirken.
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Die DOS 2 451 934 beschreibt 1,9-Dihydroxy-hexahydrodibenzo-
^,^d/pyrane und 1-Acylderivate davon, die in 3-Stellung einen
Alkyl- oder Alkenylrest aufweisen, als hypotensive, psycho= trope, sedierende und analgetische Mittel. Die bei der Herstellung
dieser Verbindungen als Vorprodukte verwendeten Hexahydro-9H-dibenzq//H,id7pyran-9~one , die die gleiche
Brauchbarkeit wie die betreffenden 9-Hydroxyverbindungen haben
sollen, werden in der DOS 2 451 932 beschrieben«
Die DOS 2 415 697 beschreibt 1-Hydroxy-6,6,9-trimethyl-hexa=
hydrodibenzo/Ejjl/pyran-derivate und bei ihrer Herstellung
auftretende Zwischenprodukte, die in 3-Stellung einen Aral=
kyl-, substituierten Aralkyl- oder Pyridylalkylrest aufweisen«
Sie dienen als Analgetika und milde Tranquilizer·
Die US-PS 3 856 821 beschreibt eine Reihe 3~alkoxysubstituier
ter Dibenzo/H,d7pyrane mit antiarthritischer und antzündungshemmender
V/irkung sowie Wirkung auf das Zentralnervensystem.
Über eine stereospezifische Synthese von (~)trans-6a,7»8,10a_
Tetrahydro-3-pentyl-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo/H,d7pyran—1-ol,
das auch als (-)Δ -Tetrahydrocannabinol bekannt ist, berichteten
Razdan et al., (J. Am. Chem. Soc, _96, 5860-5, 1974).
Das aus einer Stufe bestehende Verfahren besteht in der Umsetzung von cis/trans-(+)-p-Mentha-2,8-dien-1-ol mit Olivetol
in Gegenwart von 1$ Bortrifluorid-ätherat und wasserfreiem
Magnesiumsulfat in Methylenchlorid bei O0C. Die so entstandene
Tetrahydroverbindung wird nach dem Verfahren von Wildes
et al., J. Orgo Chem. _3§» 721-3 (1971) in die betreffende
9-Keto-hexahydroverbindung überführt» Das Verfahren besteht in der Umsetzung der 1-Hydroxy-tetrahydroverbindung zum
Methyläther und dann zum Chlorwasserstoff-Addukt durch Umsetzung
mit Zinkchlorid und Chlorwasserstoff bei O0C in
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Chloroform» Das Addukt wird mit Kaliumtricyclopentylcarbinolat
dehydrohalogeniert unter Bildung des entsprechenden 6a,7j8,
9,10,10a-Hexahydro-3~pentyl-6,6-dimethyl-9-methylen-6E-di=
benzo/H,d7pyran-1~ol-methyläthers. Die Oxidation der 9-Methylengruppe
mit Kalium.permanganat-per5.0dat ergibt das 9-Keton.
Die Demethylierung des Methyläthers mit Pyridinium= Chlorid oder einem anderen sauren Reagens führt zum Alkohol.
Bergel et al., J. Chem. Soc, 286-7 (1943) untersuchten den
Ersatz der Pentylgruppe in 3-Steilung des 7,8,9,10-Ietrahy=
dro-3-pentyl-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo/b",jd7pyran—1-ols durch
einen Alkoxyrest (Butoxy, Pentoxy, Hexoxy und Octoxy) und
fanden, daß damit biologische Unwirksamkeit eintrittβ "Vom
Hexoxyderivat wird eine schwache Hasehisch-Wirkung bei 10
bis 20 mg/kg angegeben. Die restlichen Äther zeigten keine Wirkung in Dosen bis zu 20 mg/kg.
In einer neueren Studie wird "von loev et al.,.J. Med. Chem.,
.16, 1200-6 (1973) über Vergleiche von 7,8,9,10-Tetrahydro~3~
substituiert-6,6,g-trimethyl-öH-dibenzo/bjj/pyran-i-olenberichtet,
bei denen der 3-Substituent aus -OCH(CH3)C5H11,
-CH2CH(CH3)C5H11 oder CH(CH3)C5H11 besteht. Die Verbindung
mit Ätherseitenkette war um 50$ weniger wirksam auf das
Zentralnervensystem wie die entsprechende Verbindung, bei
der die Alkylseitenkette direkt an den aromatischen Ring gebunden ist und nicht über ein zwischengeschaltetes Sauerstoffatom,
und fünfmal so wirksam wie die Verbindung, bei der das Sauerstoff durch die Methylengruppe ersetzt ist.
Es wurde nun eine Klasse von Verbindungen gefunden, die als Analgetika, hypotensive, antisekretorische und angstlösende
Mittel sowie als Immunosuppressoren und Tranquilizer wirksam
sind, nämlich die 1,9-Dih^'droxydibenzoi/b,d7pyrane der
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Formel I, die nicht narkotisch wirken und keine Sucht machen.
Ferner wurden wertvolle Zwischenprodukte (Formel II und III) zur Herstellung dieser Verbindungen und Derivate
dieser Verbindungen (Formel I, R von Wasserstoff verschie den) aufgefunden, die als Verabreichungsformen brauchbar
sind. Die Verbindungen besitzen folgende Formeln
H OR
Und
Z-W
III
worin R Wasserstoff oder einen Alkanoylrest mit 1 bis 5 'Kohlenstoffatomen,
R- Wasserstoff, einen Alkanoylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -CO-(CHp) NRpR-Z,
worin ρ die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis und R2 und R^ einzeln Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterozyklischen
Piperidino-, Pyrrol-, Pyrrolidino-, Morpholino- oder
N-Alkylpiperazinorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Al=
kylanteil darstellen, R^ und R5 jeweils Wasserstoff, Methyl
oder Äthyl, RQ die Oxogruppe oder einen Alkylendioxyrest
mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Z... (a) einen
Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen oder
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ίο
(b) einen Rest der Formel -(alk.j)m-X-(alk2) -, worin jeder
Rest CaIk1) und (alkp) 1 bis 9 Kohlenstoffatome aufweist,
unter der Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoffatome
in (alk.) plus (alkp) nicht mehr als 9 beträgt, wobei m und η jeweils 0 oder 1 betragen, X 0, S, SO oder
SO2 und W den Methyl-, Pyridyl- oder Piperidylrest, einen
Eest der Formel -/θ/- ^1 >
worin W. Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet, oder einen Rest der Formel
-CK
worin ViT9 Wasserstoff oderL/Q\_y bedeutet, wobei a eine ganze
Zahl von 1, bis 5 und b die Zahl 0 oder eine ganze Zahl
von 1 bis 5 ist, unter der Maßgabe, daß die Summe aus a und
b nicht mehr als 5 beträgt, darstellen,
unter der Maßgabe, daß, wenn W Methyl bedeutet^Z ein Rest
der Formel -(alk.,) ~X-(alko) - ist.
im · C-Ti
Verbindungen obiger Formeln enthalten Asymmetriezentren in den Stellungen 6a und/oder 10a. ¥/eitere Asymmetriezentren
können im Substituenten in 3-Stellung (-Z-W), 6-Stellung und
9~Stellung vorhanden sein.. Diastereomere mit 9ß-Konfiguration
werden im allgemeinen den 9°i-Isomeren wegen ihrer (quanti=
tativ) besseren biologischen Wirkung vorgezogen. Ebenso werden die trans-(6a,10a) Diastereomeren den cis~(6a,10a) Dia=
stereomeren vorgezogen.
In den obigen Formeln bezeichnen Wellenlinien die Diastereo= meren in 9- und 6a,1Oa-Steilung«
Im allgemeinen werden die optisch aktiven Enantdomeren mit
gleicher" absoluter Konfiguration sowohl in 6a- wie iOa-Stellung
wie die natürlichen Cannabinole bevorzugt wegen ihrer
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(quantitativ) stärkeren biologischen Wirkung. Die razemischen
Formen dieser Verbindungen können als solche verwendet werden, da sie 50$ des aktiveren Enantiomeren enthalten. Die
Brauchbarkeit der razemischen Gemische, der diastereomeren Gemische und der reinen Enantiomeren und Diastereomeren wird
auf nachstehend beschriebene Weise ermittelt.
Die Verbindungen der Formel II werden zwar in vorliegender Beschreibung als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen I beschrieben» Zahlreiche derartige Verbindungen,
insbesondere diejenigen, deren Substituent in 9-Stellung die
Oxogruppe ist, zeigen auch analgetische und Tranquilizer-Wirkung .
Bevorzugte Verbindungen .der Formel I sind solche, bei denen
der Rest OR in 9-Stellung ß-Konfiguration aufweist. Diese
Verbindungen sind wirksamer als die betreffenden o( -Verbindungen.
Besonderes Interesse finden Verbindungen der Formel I, bei denen die Symbole folgende Bedeutung gemäß Tabelle A
besitzen:
OR
1-
ß-OH OH
Alkylen mit 1 bis 6 C-Atomen
ß-OH OH
ß-OH OH -X-CaIk2) -
ß-OH OH -CaIk1 )m-X-(alk2)n- 1 1
Phenyl, Pyridyl
Phenyl, Pyridyl
Phenyl, Pyridyl
Phenyl, Pyridyl
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Besonders bevorzugt werden wegen ihrer Wirksamkeit diejenigen Verbindungen gemäß Formel I, !Tabelle A, bei denen der Substituent
Ζ-Ψ in 3-Stellung wie aus Tabelle B ersichtlich aftssieht;
(a) -(CH2)q-C6H5
(b) -CH(CH3)-(CK2)t-C6H5
j (O -[(CH2)J-O-
j (d) -[CH(CH3)-(ai2)q"|-O-[cH(CH3)-(CH2)t~]-C6H5
(e) -[(CH2) 1-C-[(CH2)t]-CH3
(f) - Ich (CH3)- (Ch2)'"] -o- [ch (CK3)- (ch2) t~| -CH3
In obiger Tabelle bezeichnen q. und t jeweils eine ganze Zahl
von 1 bis 4, m und η bedeuten O oder 1, unter der Maßgabe,
daß nur einer der Buchstaben m oder η die Zahl 0 bezeichnet.
Die Zwischenprodukte zur Herstellung der obigen, besonders interessierenden Verbindungen (siehe Tabelle A und B), insbesondere
die 6a,7-Dihydro-6H-dibenzo/b,<d7pyran-9(8H)~one
und 6a,7,10,10a~Tetrahydro-6H-dibenzo/b*,d7pyran-9(8H)-one
der Formeln II und III stellen die bevorzugte Klasse von Zwischenprodukten dar auf G-rund ihrer Beziehung zu den Verbindungen
der Tabellen A und B.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel III werden
leicht erhalten durch Annelierung aus dem betreffenden
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5-0H1-3-Hydroxymethylen-2-R^Rc-7-(Z-W)-4-cliromanoii mit Me=
thylvinylketon in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines
Alkalimetallhydroxide oder-Alkoxids oder einer tertiären
organischen Base wie Triäthylamin unter Ausführung der Michael-Addition, worauf durch Behandlung mit einer Base,
beispielsweise einem Alkalimetallhydroxid oder -alkoxid (Natrium- oder Kaliumhydroxid, -äthoxid oder -methoxid) Aldol-Zyklisierung
beendet wird.
Das resultierende 6a,7-Dihydro~1-OR.j-6,6~R,,R -3-(Z-W)-6H-dibenzo/b,jl7pyran-9(8H)-on
wird dann mittels einer Birch-Reduktion in die entsprechende 6aß,7,10, "lOaof-Tetrahydro-Verbindung
(Formel II, Rß = Oxo) überführt. Die Reduktion
wird zweckmäßig mit metallischem Lithium ausgeführt. Auch Natrium oder Kalium können verwendet werden. Die Reaktion
erfolgt bei einer Temperatur von etwa -35 bis -SO G. Die
Birch-Reduktion wird bevorzugt, da sie stereoselektiv ist
und zur Bildung des gewünschten trans-Ketons der Formel II führt.
Die Behandlung der Verbindungen der Formeln II und III, worin
R0 die Oxogruppe bedeutet, mit dem betreffenden Alkylen=
glycol mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels wie p-Toluolsulfonsäure oder einer
anderen, bei der Ketalisierung verwendeten Säure (Oxalsäure, Adipinsäure), führt zu den betreffenden Ketalen.
Die Reduktion der 9-Oxogruppe in den Verbindungen der Formeln
II und III (R0 = Oxo) mit Metallhydriden führt zu
Verbindungen der Formel l(R = Wasserstoff). Beispiele für
hier brauchbare Metallhydride sind Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid und Natriumborhydrid. Natriumborhydrid
wird als Reduktionsmittel in dieser Stufe bevorzugt, da es
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9»
nicht nur befriedigende Produktausbeuten liefert, sondern
auch mit hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmitteln wie Metha=
nol, Äthanol, ¥/asser entsprechend langsam reagiert, sodaß
diese, als Lösungsmittel verwendet werden können. Im allgemeinen wendet man eine Temperatur von etwa 0 bis 300C an.
Auch niedrigere Temperaturen sogar bis zu etwa -70 G können angewandt werden, um die Selektivität der Reduktion zu steigern.
Bei höheren Temperaturen reagiert das Natriumborhy= drid mit dem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel« Werden
höhere Temperaturen für eine spezielle Reaktion gewünscht oder benötigt, so verwendet man als Lösungsmittel Isopropyl=
alkohol oder Diäthylenglycoldimethyläther.
Reduktionsmittel wie Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminium= hydrid erfordern wasserfreie Bedingungen und hydroxylgruppen—
freie Lösungsmittel (l,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran,
Äther, Diäthylenglycoldimet hyläther).
Die isomeren 9o(- und 9ß-Hydroxyverbindungen werden in dieser
Stufe erzeugt. Die vorstehend beschriebene Reaktionsfolge wird wie folgt zusammengefaßt:
,9 °h
IBT
OR,
Z-W
CH3COCK=CH2
Base
NaBH,
Z-W
OR,
II
Z-W
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if
Die erforderlichen 5-OR1-3~Hydroxymethylen-2-E4_Rc-7-(Z-W)-4-chromanone
der Formel IV werden aus 3,5-Dihydroxybenzoesäure gemäiS folgender verkürzter Darstellung hergestellt:
OH
HO "COOH
VIII
R4R5C=CH-COOK
BF3-(C2H5)20
CO-Y,
OY,
Y,0
C-Z'-W
VII
Z-K
KCOOC2H5
NaH
-t iv
Das Ausgangsmaterial, die 3,5-Dihydroxybenzoesäure V wird in
eine Verbindung der Formel VI umgewandelt, worin Xg einen
Alkoxyrest, zweckmäßig den Methoxy- oder Äthoxyre/st, oder
eine Aminogruppe und Ϊ- eine Hydroxyl-Schutzgruppe darstellen,
wobei man literaturbekannte Methoden anwendet.
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Bedeutet Z einen Alkylenrest, so ist Y.. zweckmäßig ein Al=
kylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder der -BenzylrestO
Der Rest Y- dient zum Schutz der Hydroxylgruppe während der
folgenden Reaktionsstufen. Wichtig ist die Fähigkeit dieses
Rests, eine spezielle Funktion, das heißt den Schutz der Hydroxylgruppe auszuüben, nicht hingegen seine Struktur»
Die Wahl geeigneter Schutzgruppen kann vom Fachmann leicht getroffen werden. Die Eignung und Wirksamkeit eines Rests
als Schutzgruppe für Hydroxylgruppenfvird ermittelt, indem man den Rest in obiger Reaktionsfolge anwendet. Es sollte
sich um einen Rest handeln, der leicht entfernt werden kann unter Wiederherstellung der Hydroxylgruppen. Die Methyl=
gruppe wird als schützende Alkylgruppe bevorzugt, da sie durch Behandlung mit Pyridinhydrochlorid leicht entfernt
werden kann. Der als Schutzgruppe eingesetzte Benzylrest
wird durch katalytisch^ Hydrierung oder saure Hydrolyse entfernt.
Bedeutet Z einen Rest der Formel -(alk-) -X~(alk2) -» so
ist Y1 vorzugsweise ein Benzyl- oder substituierter Benzyl=
rest, der später ohne Schaden für den Rest Z entfernt werden kanne
Das zweifach geschützte Benzoesäurederivat YI wird dann in eine Verbindung der Formel VIII in bekannter Weise umgewandelt» Gemäß einem Verfahren wird die Verbindung VI zur betreffenden
Säure (Y2 = OH) oder zum Lithiumsalz hydrolysiert
und mit einem geeigneten Alkyllithium umgesetzt unter Bildung eines Alkyl-(disubstituiert-phenyl)~ketons (Y2 = Alkyl).
Verwendet man Methyllithium, so wird das resultierende Ace= tophenonderivat mit einem Grignard-Reagens der Formel W-Z'-MgBr
behandelt. Das resultierende Addukt wird zum entsprechen-
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den Alkohol hydrolysiert, der dann unter Ersatz der Hydro= xylgruppe durch Y/asserstoff hydriert wird. Dieses Verfahren
eignet sich insbesondere zur Herstellung von Verbindungen, bei denen Z den Alkylenrest bedeutet.
Die Äthergruppen werden in geeigneter Weise von der Blokkierung
befreit: Durch Behandlung mit Pyridinhydrochlorid
(Y1 = Methyl) oder durch katalytische Hydrierung (Y-j = Ben=
zyl), oder durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluor=
essigsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure
oder PyridinhydroChlorid. Eine saure Debenzylierung erfolgt selbstverständlich, wenn der Eest -Z-W- Schwefel
enthält.
Ein weiteres Verfahren zur Umwandlung der Verbindungen der Formel VI in Verbindungen der IOrmel VIII besteht in der
Umsetzung eines Ketons der Pormel VI (Y2 = Alkyl) mit dem
betreffenden Triphenylphosphoniumbromid /"(CgH5)J^-Z-Wz7Br
in Gegenwart einer Base (z.B. Natriumhydrid). Die Umsetzung verläuft über ein Alken, das anschließend katalytisch hydriert
wird zum betreffenden Alkan (Z-W), worauf nach Beseitigung
der Blockierung die Dihydroxyverbindung VIII entsteht. Bedeutet -Z- (alk..) ~X-(alk2) und Y.. den Benzylrest,
so führt die katalytische Hydrierung auch zur Spaltung der Benzyläther.
Die Umwandlung der Verbindungen VI in Verbindungen VIII kann auch durch die Eeaktionsfolge VI ■>
VII «j» VIII ausgeführt werden. In diesem Pail wird das zweifach geschützte Benzamid
(VI, Y2 = NH2) in das Keton (VII, Zf * Z minus eine CHg-Gruppe)
umgewandelt durch Umsetzung mit dem betreffenden Grignard-Reagens
(BrMg-Z'-W) und anschließende Umsetzung mit Methyl-
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oder Äthylmagnesiumhalogenid unter Bildung des Carbinols. Die Dehydratisierung des Carbinols, z.B. mit p-Toluolsulfon=
säure, führt zum betreffenden Alken, das dann katalytisch (Palladium/Kohle) zum Alkan VIII hydriert wird. Die Äthergruppen
werden wie vorstehend beschrieben in Hydroxygruppen rückverwandelt.
Die Umwandlung der Verbindung VIII in das 4-Chromanon IX
erfolgt durch Umsetzung mit Crotonsäure oder einer Säure der Formel R4R5-C=CH-COOH in Gegenwart von Bortrifluoridätherat
bei etwa 20 bis etwa 125°C. Außer Produkten der Formel IX erhält man ein zweites, mit IX isomeres Produkt, nämlich
das (7-Hydroxy~2,2-R,R5-5~Z-W-4-ehromanon) .
Die 4-Chromanone der Formel IX werden dann durch Umsetzung
mit Äthylformiat und Hatriumhydrid in die Hydroxymethylen=
derivate der Formel IV umgewandelt.
Verbindungen der Formel VIII, worin -Z-W -Alkylen-W oder
-CaIk1J-X1^CaIk2Jn-W darstellt, wobei CaIk1), (alk2), W und
η die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und X* Sauerstoff
oder Schwefel bedeutet, werden durch folgende Reaktionen erhalten:
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sa
ην, ηγ
V1I (C,Hc)-P=CIIC00CoHc , 1
L1 =11, alkyl)
YjO^O^C' "COOC2H5
R1
OY,
CH
R1
Tosyl= Chlorid CH.OII 2
PBr,
OY, OY,
,„^CH2
Rf
i-XfH
OY, CH0-OTs Y-O^ \^ ^CH " CH0Br
R1
.(C6H5>3P
OY,
Y,0'\^^CH " 'CH2-X'-W
R1
Sätfr'e
-CH,
CH,-P(C,H,.).
Rf-C-(CH2)v-W
VIII R1
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Die erste Stufe (Wittig-Reaktion.) bietet durch. Wahl entsprechender
Reactionsteilnehmer die Gelegenheit, Verbindungen
mit geraden oder verzweigten Alkylenresten zu erzeugen. Im gegebenen Beispiel entsteht bei R1 = Methyl
oder Äthyl eine Verbindung mit Alkylsubstitution am Kohlenstoff
atom in Q(-Stellung zum Phenylrest» Substituion durch
einen Methyl- oder Äthylrest an anderen Stellen, z.B. am ß-Kohlenstoffatom
des Alkylenrests, erzielt man durch entsprechende
Wahl des Carboalkoxyalkylidentriphenylphospho= rans, beispielsweise (C6H5),P-C(R15-COOC2H5. Der dabei entstehende
ungesättigte Ester wird durch Reaktion mit Lithium= aluminiumhydrid, gewöhnlich in Gegenwart von wenig Aluminium=
chlorid, zum entsprechenden gesättigten Alkohol reduziert,,
Ist dagegen X* von Benzyl verschieden (z.B. Methyl), so wird
der Alkohol durch katalytische Reduktion des ungesättigten Esters mit Palladium/Kohle und anschließende Behandlung des ■
so entstandenen gesättigten Esters mit Lithiumaluminiumhydrid gewonnen. Die Umwandlung des Alkohols in das.Tosylat oder
Mesylat und folgende Alkylierung des Tosylats oder Mesylats mit einem Alkalimetallsalz des geeigneten Reagenses HX1-(alk2)-W
und schließlich die Entfernung der Schutζgruppen
Y1 liefert das gewünschte Resorcin. Bedeutet Zf Schwefel, so
besteht die Schutzgruppe aus dem Methylreste
Eine Abwandlung der obigen Reaktionsfolge besteht in der Bromierung des Alkohols anstelle der Umwandlung in ein Tosy=
lat oder Mesylat, Als Bromierungsmittel eignet sich Phos=
phortribromid. Das Bromderivat wird .dann mit dem Reagens
HXf-(alk2)-W in Gegenwart einer geeigneten Base umgesetzt
(Williamson-Reaktion).
Die Bromverbindungen dienen auch als wertvolle Zwischenpro-
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dukte zur Kettenverlängerung im Alkylenrest, wobei man Verbindungen
erhält, bei denen Z -Alkylen-W bedeutete Das Verfahren
besteht darin, daß man das Bromderivat mit Iriphenyl= phosphin zum Triphenylphosphoniumbromid umsetzt. Die Umsetzung
des Triphenylphosphoniumbromids mit dem entsprechenden Aldehyd oder Keton in Gegenwart einer Base wie
Natriumhydrid oder n—Butyllithium liefert ein ungesättigtes Derivat, das dann katalytisch zur gesättigten Verbindung hy=
driert wird.
Bei dieser Ausführungsform hängt die Schutzgruppe Y- von der
jeweiligen Reaktionsfolge ab. V/endet man die senkrechte Folge
auf der rechten Seite an, so wird die Benzylgruppe als Schutzgruppe bevorzugt, da sie durch katalytisch^ Hydrierung
entfernt wird. Der Methylrest ist die bevorzugte Schutzgruppe bei der links senkrecht dargestellten Reaktionsfolge,
da er bequem durch Behandlung mit Säure entfernt werden kann.
Verbindungen der Formel II, worin -Z-W -(alk..) -X-Calkg) -W
und X -SO- oder -SOp- bedeutet, werden erhalten durch Oxi= dation der betreffenden Verbindungen, bei denen X Schwefel
bedeutet. Als Mittel zur Oxidation der !Dhioäther zu SuIfoxi=
den eignet sich Wasserstoffperoxid. Die Oxidation der !DhIo= äther zu Sulfonen wird zweckmäßig mit einer Persäure wie
Perbenzoesäure, Eerphthalsäure oder m-Chlorperbenzoesäure
ausgeführt, letztere Säure ist besonders nützlich, da die als Nebenprodukt entstehende m-Chlorbenzoesäure leicht entfernt
werden kann»
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch nach dem Ver-r
fahren von Fahrenholtz, et al., J. Am. Ghem. Soe., 8£, 5934-5941
(1967) hergestellt werden. Dieses Verfahren besteht in einer Pechmann-Kondensation des -Z-W-substatuierten 3»5~
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Dihydroxybenzole mit O^-Acetoglutarsäurediäthylester in Gegenwart
von Phosphoroxychlorid. Der dabei entstehende 5-Hy= droxy-4-methyl-7-(Z-W)-cumarin-3-propionsäureäthylester wird
dann durch Umsetzung mit Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid
zum 7,10-Dihydro-l-hydroxy-3-(Z-W)-6H-dibenzo/B,j37pyran-6,9-(8H)-dion
zyklisiert» Das Dibenzo/B,d/pyran wird dann durch
Umsetzung mit Äthylenglycol und p-Ioluolsulfonsäure in das
9-Ketaiderivat überführt. Die Behandlung des Ketals mit dem
entsprechenden Alkylmagnesiumjodid und anschließende Hydro= lyse ergeben das dl-6a,7-Dihydro-1-hydroxy-6,6-dialkyl-3~
(Z-W)-6H-dibenzo/B,d7pyran-9(8H)-on. Durch Birch-Reduktion
erhält man aus der so entstandenen Dihydroverbindung die entsprechende Tetrahydroverbindung, die dann durch Reduktion
mit Natriumborhydrid in die 1,9-Dihydroxyverbindung der Formel
I umgewandelt wird.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel VIII, worin Z-W (alk.j )-X-(alk2)-W bedeutet, besteht
in der Umsetzung des 3,5-Dihydroxystyroloxids mit geschützten Hydroxylgruppen mit einem Alkohol oder Thioalkohol der Formel
(HX-(alkp)-W) in Form des Alkalimetallsalzes, vorzugsweise
des Natrium- oder Kaliumsalzes. Eine bevorzugte Schutzgruppe der Hydroxylgruppen des Styroloxids ist der Methyl=
rest, da er leicht entfernt werden kann. Der resultierende 3,5-Dihydroxyphenyl-hydroxyalkyläther mit geschützten Hy=
droxylgruppen (Formel VIII-A) wird in den betreffenden Al= kyläther VIII-B umgewandelt durch Behandlung mit Phosphor=
oxychlorid und anschließende Dehalogenierung des so entstandenen Chlorderivats mit Wasserstoff/Palladium«, Die Entfernung
der Schutzgruppen führt zur gewünschten Verbindung. Die Reaktionsfolge wird nachfolgend illustriert (Y- = Ben=
zyl oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X1 bedeutet
Sauerstoff oder Schwefel, R1 bedeutet Wasserstoff, Methyl
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oder Äthyl, wobei die Reste gleich oder verschieden sein' können):
OY,
OY,
EXf-(alk2)-W
C CH
R1 Rf
X1H
Y1O
C — CH-X1 - (alk„ ) -W
Ii 2
RT R1
VIII-A
POCl.
OY,
Y1O
CH-ClI-X1 -CaIk2) -W
1
Rf
VIII-B
■ir
OH
HO -''X^^Cli-CH-X1 - Calk») -W
I I
Rr R1
VIII
Ester von Verbindungen der Formeln II und III, worin R1 einen
Alkanoylres*t oder einen Rest der Formel -GO-(CHp)-NRpR-Z bedeutet,
werden leicht erhalten durch Umsetzung von Verbindungen II oder III mit den. betreffenden Alkancarbonsäuren
oder Säuren der Formel HOOC-(CEL,) -NRpR-, in Gegenwart eines
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Kondensationsmittels wie JDicyclohexylcarbodiimid. Sie werden
ferner erhalten durch. Umsetzung einer Verbindung der Poinnel
II oder III mit dem betreffenden Alkancarbonsäurechlorid oder -anhydrid, z.B. Aeetylchlorid oder Acetanhydrid, in Gegenwart
einer Base wie Pyridin.
Ester von Verbindungen der Formel I, in welchen R und R1 beide
Estergruppen bedeuten, werden durch Acylierung nach obigen Verfahren erhalten. Verbindungen, bei denen nur die 9-Hy=
droxylgruppe acyliert ist, werden durch milde Hydrolyse der 1,9-Diacylderivate hergestellt, wobei man die leichtere Hy=
drolysierbarkeit phenolischer Acylgruppen ausnützt» Verbindungen
der Formel I, bei denen nur die 1-Hydroxylgruppe verestert
ist, werden erhalten durch Reduktion des betreffenden Ketons II, das in 1-Stellung verestert ist, mit Borhy=
drid. Die so erhaltenen Verbindungen I mit i-Acyl-9-hydroxy-Substitution
oder i-Hydroxy-9-acyl-Substitution können mit
einem anderen Acylierungsmittel weiter acyliert v/erden unter
Bildung von Diestern I, bei welchen sich die Estergruppen in 1- und 9-Stellung voneinander unterscheiden.
Die analgetischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen
werden durch Tests ermittelt, die nociceptive Stimuli verwenden.
a) Test auf analgetische Wirkung bei der Maus mit heißer Platte,
Die verwendete Methode stellt eine Modifikation der Methode von Woolfe und MacDonald, J. Pharmacol« Exp. Ther., 80,
3OO-3O7 (1944) dar. Ein kontrollierter Wärmereiz wird den
Füßen der Mäuse auf einer 3»2 mm dicken Aluminiumplatte er-
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teilt. Unter den Boden der Aluminiumplatte wird eine 250 Watt-Reflektor-Infrarot-Heizlampe
gestellt. Ein Wärmeregulator,
der mit Thermistoren an der Oberfläche der Platte verbunden ist, programmiert die Heizlampe derart, daß eine konstante
Temperatur von 57°C aufrechterhalten wird. Jede Maus wird in einen auf der heißen Platte ruhenden Glaszylinder von
16 cm 0 fallen gelassen, und die Versuchszeit beginnt, sobald
die Füße des Tieres die Platte berühren. 1/2 und 2 Stunden nach Behandlung mit der T.estverbindung wird die Maus
beobachtet bezüglich der ersten "Ausschlag"-Bewegungen eines
oder beider Hinterfüße oder bis 10 Sekunden ohne derartige Bewegungen verstreichen. Morphin besitzt" eine MPE^q= 4-5,6
mg/kg (subkutan)·
b) Test auf anaigetische Wirkung am Mäuseschwanz
Der Test stellt eine Abwandlung des Verfahrens von DfAmour and
Smith, J. Pharmacol. Exp« Ther., £2, 74-79 (1941) dar, bei
dem kontrollierte intensive Wärme auf den Schwanz appliziert wird. Jede Maus wird in einen bequem passenden Metallzy=
linder gesetzt, wobei der Schwanz an einem Ende herausragt. Der Zylinder wird so angeordnet, daß der Schwanz flach über
einer abgedeckten Heizlampe liegt. Zu Beginn des Tests wird eine über der Lampe befindliche Aluminiumplatte zurückgezogen,
sodaß der Lichtstrahl durch den Schlitz gelangt und sich auf das Schwanzende vereinigt. Gleichzeitig wird ein
Zeitmesser betätigt. Die Verzögerung eines plötzlichen Ausschlagens mit dem Schwanz wird festgestellt. Unbehandelte
Mäuse reagieren gewöhnlich innerhalb 3 bis 4 Sekunden, nachdem sie der Lampe ausgesetzt wurden. Der Endpunkt für
Schutz beträgt 10 Sekunden. Jede Maus w:.rd 1/2 und 2 Stunden
nach der Behandlung mit Morphin oder der Testverbindung
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untersucht. Bei Morphin beträgt die MPE 3»2-5»6 mg/kg (subkutan)
.
c) Schwänzeintauchverfahren
Dieses Verfahren stellt eine Abwandlung des Verfahrens von Benbasset, et al., Arch. int. Pharmacodyn., 122, 434 (1959)
dar. Männliche Albinomäuse von 19 bis 21 g Körpergewicht (Stamm Charles River CD-1) werden gewogen und zur Identifizierung
markiert. Gewöhnlich verwendet man 5 Tiere in jeder Behandlungsgruppe, wobei jedes Tier als eigener Vergleich
dient. Zum allgemeinen Screening werden neue Testverbindungen zunächst in einer Dosis von 56 mg/kg intraperitoneal oder subkutan
verabreicht, wobei die Abgabe in einem Volumen von 10 ml pro kg erfolgt. Vor der Yiirkstoffbehandlung und 1/2 und 2
Stunden nach der Behandlung wird jedes Tier in den Zylinder gesetzt. Jeder Zylinder ist mit Löchern ausgestattet, die
eine angebrachte Belüftung bewirken, und mit einem runden Nylonpfropfen geschlossen, durch den der Schwanz des Tieres
herausragt. Der Zylinder wird aufrechtgestellt und der
Schwanz wird in ein \Yasserbad konstanter Temperatur (56 C) vollständig eingetaucht. Der Endpunkt jedes Versuchs ist
ein energisches Zucken des Schwanzes, gekoppelt mit einer motorischen Reaktion. In einigen Fällen kann der Endpunkt
nach Wirkstoffverabreichung weniger kräftig sein. Um übermäßige
Gewebszerstörung zu verhüten, wird der Versuch nach 10 Sekunden beendet und der Schwanz wird aus dem Wasserbad
gezogen. Die Reaktionsverzögerung wird in Sekunden bis zur jeweils nächsten Halbsekunde aufgezeichnet. Ein Vergleich
mit Träger und. mit einem Standardmittel bekannter Yi/irkung
wird an den Versuchstieren durchgeführt. Falls .die Wirksamkeit einer Testverbindung beim Versuchszeitpunkt nach
2 Stunden nicht zum Grundwert zurückgekehrt ist, werden die
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Reaktionsverzögerungen nach 4 bezw. 6 Stunden ermittelt. Eine
letzte Messung wird nach 24 Stunden durchgeführt, falls am Ende des Versuchstages noch "Wirkung beobachtet wird«
Unterdrückung von durch Phenylbenzochinon als Irritans in=
duziertem Krümmen.
Gruppen aus jeweils 5 Mäusen (Carworth Farms CF-1) werden
subkutan oder oral mit Kochsalzlösung, Morphin, .Codein oder der Testverbindung behandelt. Bei subkutaner Behandlung 20
Minuten oder bei oraler Behandlung 50 Minuten später wird
jede Yersuchsgruppe durch intraperitoneale Injektion mit Phenylbenzochinon behandelt, einem Reizstoff, der bekanntlich
Unterleibskontraktionen erzeugt. Die Mäuse werden 5 Minuten lang hinsichtlich der An- oder Abwesenheit von Krümmungen
beobachtet, wobei man 5 Minuten nach Injektion des Reizstoffs beginnt. Die MPE5Q-¥erte werden ermittelt.
Tests mit nociceptiven Stimuli durch Druck Wirkung auf das Zwicken des Schwanzes nach dem Haffner—
Verfahren»
Man verwendet eine Abwandlung des Verfahrens von Haffner,
Experimentelle Prüfung schmerzstillender Mittel, Deutche Med. Wschr., 5!5, 731-732 (1929), um die Wirkung der Testverbindungen
auf die aggressive Angriffsreaktion festzustellen, die
durch Zwicken des Schwanzes erzeugt wird. Es werden männliche Albino-Ratten (50 bis 60 g), Stamm Charles River (Sprague-Dawley)
CD, verwendet. Vor der Wirkstoffbehandlung und 1/2, 1, 2 und 3 Stunden nach der Behandlung wird eine 6,25 cm-"Bulldog"-Klammer
(Johns Hopkins) an die Schwanzwurzel geklammert. Das Ende jedes Versuches ist ein klarer Angriff
und Beißen gegen den verletzenden Reiz, wobei die Verzögerung
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des Angriffs in Sekunden gemessen wird. Die Klammer wird nach 30 Sekunden entfernt, falls kein Angriff erfolgt ist, und die
Verzögerung wird mit dem wert von 3U Sekunden angegeben.
Morphin wirkt bei 17,8 mg/kg (intraperitoneal)ο
Tests mit elektrischen nociceptiven Stimuli Der "Zurückschreck-Sprung"-Test.
Zur Bestimmung der Schmerzschwelle wird eine Abwandlung des
Zurückschreck-Spring-Verfahrens von Tenen, Psychopharmacologia,
12, 278-285 (1968) verwendet. Man arbeitet mit männlichen Albino—Batten von 175 bis 200 g Körpergewicht vom Stamm
Charles River (Sprague-Dawley) CD. Vor Empfang des Yfirkstoffs
werden die Füße jeder Ratte in eine Lösung mit 20$
Glycerin/Kochsalz eingetaucht. Die Tiere werden dann in einer
Kammer Serien von einsekündigen Schocks gegen die Füße ausgesetzt,
die mit zunehmender Intensität in Abständen von 30 Sekunden abgegeben werden. Die Intensitäten betragen 0,26,
0,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72 und 3fO4 mA. Das Verhalten jedes Tieres wird bewertet nach (a)
Zurückschrecken, (b) Quiken und (c) Springen oder rasche Vorwärtsbewegung
bei Beginn des Schocks. Einzelne aufwärtssteigende
Serien von Schockintensitäten werden jeder Ratte direkt vor und 1/2, 2, 4 und 24 Stunden nach der Wirkstoffgabe verabreicht.
Die Ergebnisse der obigen Tests werden in Prozent der maximal möglichen Wirkung ($ MPE) wiedergegeben. Die $ MPE jeder
Gruppe wird statistisch verglichen mit der $ MPE des Standards und den Werten vor der WirkstoffVerabreichung.
Die $> MPE wird wie folgt berechnet:
<fa MPE = Testzeit - Vergleichszeit χ 100
Versuchsäbschluß-Vergleichszeit
·♦
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei oraler und paren-·
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei oraler und paren-·
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"teraler Verabreichungwirksame Analgetika, die zweckmäßig in
Zubereitungen verabreicht werden. Diese Zubereitungen enthalten einen pharmazeutischen Träger, der de:r Verabreichungs-■
art und üblicher galenischer Praxis entspricht. ZoB. können
die neuen Verbindungen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern oder Granulat verabreicht werden, die Streckmittel wie
Stärke, Milchzucker, bestimmte Tonarten und dergleichen enthält ?%[an kann sie ferner in Kapseln, im Gemisch mit den
gleichen oder gleichwertigen Streckmitteln, verabreichen. Ferner ist die Verabreichung in Form oraler Suspensionen,
Lösungen, Emulsionen, Sirups und Elixiere möglich, die Aromen und Farbstoffe enthalten können. Bei oraler Verabreichung
eignen sich in den meisten Fällen Tabletten oder Kapseln, die etwa 0,01 bis etwa 100 mg der erfindungsgemäßen
Verbindungen enthalten.
Die für den einzelnen Patienten am besten geeignete Dosis, die von Alter, Gewicht und Reaktion des Patienten und der
Art der Verabreichung abhängt, wird vom Arzt bestimmt. Im allgemeinen wird die anfängliche analgetische Dosis bei Erwachsenen
bei 0,01 bis 500 mg/Tag, in einer einzigen oder mehreren Portionen, bestehen. In vielen Fällen muß man
100 mg täglich nicht überschreiten. Der bevorzugte Dosisbereich bei oraler Verabreichung liegt bei etwa 0,01 bis
etwa 300 mg/Tag, insbesondere bei etwa 0,10 bis etwa 50 mg/lag<
Die bevorzugte parenterale Dosis liegt bei etwa 0,01 bis etwa 100 mg/Tag und insbesondere bei etwa 0,01 bis etwa
mg/Tag.
Nach den vorstehend beschriebenen Verfahren wird die analgetische Wirkung mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen
und einiger Verbindungen gemäß Stand der Technik ermittelt. Die Daten werden in $ der maximal möglichen Wirkung angegeben.
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HO
In den Tabellen werden folgende Abkürzungen verwendet: PBO = durch Phenylbenzochinon-induziertes Krümmen; TF =
Ausschlagen mit dem Schwanz; HP = heiße Platte; RTC = Schwanz= klammer bei der Ratte; FJ = Zurückschrecken/Sprung; TI =
Schwanzeintauchtest.
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Anaige tis-cae- Tabell«I: Wirkung :" CED50- n |
-Z-VT | ag./kg.) | 5,0 | TF | >10 | ■ | 1,3 |
R4 | -CH(CH3J-(CIi2J2-CgH5 | PEQ | 0,062 | 0,32 | 0,33 | ||
CH3 | ' -CH(CiU)-(ClU)3-CgIU | 1,33 | 2,8 | 1,2 | |||
CIl3 | -CH (CH1J)-(CH2J4-C6II5 | 0,94 | 1,6 | % 0,46. | |||
CiI3 | -CH (ClI3)- (CH2) 3-CgIl5 (η) | >10 | |||||
H | -CH (CH3)-(CII2) 3-CgH5(b J | 0,21 | 3,2 0,35 , |
||||
H | -0-CH(CIU)-(CIU)9-C^U | 0,11 | |||||
QI3 | -0-ClI(CH3)-(CII2) 3-CgII5 | 0; 39 | 3,8 | ||||
CII3 | -CH (CII3)- (CH2) 3-0-CgH5 | 0,16 | |||||
CH3 | -0-CIl(CIU)-CrIU1 | 5,3 | |||||
CH3 | -0-C0H11 | 0,&8 0,10 |
|||||
CH3 | -S11Ii «.fΊΙ (CU "^—PilfPll ^-P TI —Uli V-UlI.,/-Uli ^UUo/ U1-Il. - |
0,1-1.0 . | |||||
CH3
CH3 |
_pn feu Λ*.(πνι \ -.n^c 11 — Vat VUIIn J \\Al,i I f«—w—1*^111· |
0,17 0,8 |
|||||
CH3 -CH2(Cn3J-(CH2J3-4-pyrldyl Morphin |
(0) Komponente· A gem.^ Beispiel 5».J?-Verb.
({j). Komponente,.. B gem.- Beispiel 5,. ?· Verb.
IUC
1,8
3;9 . | <3,2 |
5,6 | |
"3,2 | |
0,76 | 1,9 |
-10 | -■'-. |
1,2 '· | 0,34 |
>17,8 | 58 |
h1 | 0,44 |
4 7 | 2/9 |
(1/2 StdO
0,11 0,42
0,44
0,30
8
0,11
0,11
TI 1/2 Std
0,30 3,5
0,40
0,70
13 0,38
CD
Anaige tische
<ED 5o " mg./kg.)
au
CH
CIl3
CiI3
CIl .j ClL1
CIl3,
-Z-W
CIKCH.j)-(CH2) 2-CfH5 ,
CiI (CiI3)-(CII2) 3-C6H5
CII (CIl3) -(CII,,) Z4-C6II5
ClI(CI^)-(CM2) 3-C6II3(b)
0-ClI(CIl3)-
-Ci! (CIl3)-(Cl2) 3-0-C
-O-Cli (CIl3J-C5Il11
" CH, -CH(CIlJ-(CH9),-(4-C Ji,
C!l3 "0S11Il
CH3 -CH(CH3J-CH(CH3J-C5H31
ClL. -Cn(CIL1J-(CIL-J0-O-CJl,
TF
HP
HTC
6,0 | 5,6-10 | >10 | .. . |
10 | >10 | ;; - | |
3f0 " | 7,5-10 | 30-32 | |
lf3 | 3,6 | >io | |
1.0-15 | >10 | ||
2,6 | — ■ | 3,2 | |
0f86 | 1-3,2 · | ||
»56 · | >56 | ||
0,24 | 1,25 | ■5.6 | |
Z-W
FJ
(b) - Gemisch aus 2- Diasteriomeren
Die ant!hypertensive Wirkung folgt aus ihrer Fähigkeit zur
Erniedrigung des Blutdrucks von hypertensiven Ratten und Hunden, die bei Bewußtsein sind, in statistisch aussagekräftigem
Ausmaß bei oraler Verabreichung an die Tiere in den vorstehend genannten Mengen.
Me Wirkung als Tranquilizer zeigt sich bei oraler Verabreichung an Ratten in Dosen von etwa 0,01 bis 50 mg/kg an
der nachfolgenden Abnahme der spontanen motorischen Aktivität. Die Sagesdosis liegt bei Säugetieren bei etwa 0,01
bis etwa 100 mg.
Zusätzlich zur analgetischen, hypotensiven und Tranquilizer-Wirkung
eignen sich die Verbindungen der Formel I auch als Immunosuppressoren und antisekretorische Mittel.
Die antisekretorische V/irkung auf Magen und Darm bei Hunden
(Heidenhain) wird nach folgendem Verfahren ermittelt: Die antisekretorische Wirkung wird untersucht an Heidenhain-Hunden,
die über Nacht gehungert hatten, wobei Pentagastrin, Histamin oder Nahrung zur Stimulierung der Säureabgabe verwendet
v/erden. Pentagastrin oder Histamin werden als kontinuierliche Infusion in eine oberflächliche Beinvene eingeführt
in Dosen, von denen vorher ermittelt wurde, daß sie zur nahezu maximalen Säureabgabe aus der Magentasche anreizen.
Die" Stimulierung durch Nahrung erfolgt mit einer halben Büchse Ken-L-Futter (ca. 220 g) pro Hund. Das Gewicht
der Hunde betrug 9 bis 12,5 kg. Der Magensaft wird in Zeitabständen von'30 Minuten nach Beginn der Histamin- oder Pen=
tagastrin oder der Aufnahme der Standardnahrung gesammelt. Während des" Versuchs werden insgesamt 10 Proben bei jedem
Hund erstellt. Der Wirkstoff wird oral in Mengen von 0,01 bis 50 mg/kg nach der dritten AufSammlung von Magensaft ver-
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abreicht. Alle Probenvolumen werden, aufgezeichnet und die
Säurekonzentration wird ermittelt, indem Proben von 1,O ml
mit 0,1 n-Natriumhydroxidlösung auf pH 7»4 titriert werden,
wobei man einen pH-Messe.r (Radiometer) und eine Autobürette
verwendet. Der Wirkstoff wird oral in Gelatinekapseln verabreicht.
Die immunosuppressive Wirkung wird, festgestellt im Testverfahren
mit einer gemischten Lymphocyten-Kultur. Der Test
mißt die Wirkung der Testverbindungen auf die durch Antigen stimulierte Lymphocyten-Proliferation» Lymphoide Zellen aus
der Milz von BALB/C und C57BL/6-Mäusen, und zwar 8 χ 10
Zellen für jeden Stamm, werden in 2,0 ml eines s'erumfreien Mediums suspendiert, welches die Testverbindung enthält,
und bei 37 C in 10$ iger Kohlendioxidatmosphäre inkubiert»
Die Kulturbedingungen beschreibt R. W. Dutton in J. Exp« Med.f 122, 759 (1965), das Zellmedium wird von W. T. Weber
in J. Retic. Soc, 8, 37 (1970) geschildert. Die Hälfte des
Mediums, das heißt 1 ml, wird alle 24 Stunden durch frisches Medium ersetzt. Der Einbau von 5H-TdR (24 Stunden-Abstand)
in Desoxyribonucleinsäure wird dann durch Fällung der Des= oxyribonucleinsäure mit Trichloressigsäure und Bestimmung
der Radioaktivität in einem Scintillationszähler ermittelt. Die prozentuale Inhibierung wird festgestellt, indem man
jede mit Testverbindung behandelte Mischkultur mit der Vergleichskultur
vergleicht.
dl-5-Hydroxy-2,2-dimethyl-7-(1-methyl-4-phenylbutyl)-
4-chromanon %, «'··<,
Ein Gemisch aus 9,6 g 2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-5-phenylpentan
und 4,5 g 3-Methylcrotonsäure wird unter Stickstoff auf 1250C
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erhitzt, dann werden 8,7 ml Bortrifluorid-ätherat zugesetzt.
Nach 1-stündigem Erhitzen am Rückfluß wird das Re akt ions gemisch,
abgekühlt und mit 10 ml Wasser und dann mit 40 ml 6 n-Natriumhydroxidiösung
versetzt. Das Gemisch wird 5 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und mit 6 n-Salzsäure
angesäuert. Die wässrige Phase wird dreimal mit je 100 ml
Äther extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte werden mit 25 ml 10$ iger Natriumbicarbasnatlösung und 25 ml Wasser
gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingeengt, wobei 12,7 g eines rohen Öls erhalten werden, das durch Silikagelchromatographie gereinigt
wird. Dabei v/erden 5,0 g dl-5-Hydroxy-2,2-dimethyl-7-(i-methyl-4~phenylbutyl)-4-chromanon
als farbloses Öl erhalten.
IR: (CHOI,) C=O 1635 cm"1.
IR: (CHOI,) C=O 1635 cm"1.
MMR: ß™^ 1-1,7 (M,7, <Y-Ii ethyl, Äthylen), 1,5'(S,6,gem Di=
methyl), 2,3-2,9 (M,3,benzylisches Methylen, Methinyl), 2,65
(S,2, C^-Methylen), 6,1-6,35 (M,2,aromatisch), 6,9-7,4 (M,5,
aromatisch), 11,53, 11,63 (d,l, Hydroxyl),
Analog wird 2-(3>5-Dihydroxyphenyl)-6-phenylhexan in das dl-5-Hydroxy-2,2-dimethyl-7-(i-methyl-5-phenylpentyl)-4-chromanon
(Öl) überführt.
NMR:6 ™|j_ 1,2 (d,3,0( -Methyl, J = 7 cpa), 1,4 (S,6,gern
Dimethyl), 3,0-1,9 /M,6,0-CH2-(GH2)3-C(CH5)-Ar7, 2,3-2,8
(M,3»benzylisches Methylen, Methinyl), 2,7 (S,2, -Methylen),
6,2-6,4 (M,2,aromatisch), 7»1-7,3 (M,5,aromatisch), 11,6
(S,1,Hydroxyl)ο
1-(3»5~Dihydroxyphenyl)-2-phenyläthan wird, in 5-Hydroxy-2,2-dimethyl-7-(2-phenyläthyl)-4-chromanon
(Öl) überführt.
IR: (CHCl3) C=O 1645 cm"1...
NMR:6 ™C1 1'45 (S,6,gem Dimethyl) 2,65 (S,2, o(-Methylen),
2,85 (S,4,Äthylen), 6,25, 6,3 (2d,2,aromatisch), 7,2 (S,5,aro=
mätisch), 11,6 (S,1,Hydroxyl-D20 Überlagerung)·
MS: (Mol.ion) 296.
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2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-4-phenylbutan wird in -dl-5-Hydroxy-2,2-dimethyl-7-(1-methyl-4-phenylpropyl)-4—chromanon
(Öl) überführt.
NMR1S^c1 1,3 (d, 3,Methyl), 1,45 (S,6,gem Dimethyl),1,55-2,1
(M,2,Methylen), 2,25-2,75 (M,3,benzylisches Methylen,
Methinyl), 6,15 (d,2,aromatisch), 7,1 (S,5,aromatisch), 11,6
(S,1,Hydroxyl-DpO Überlagerung).
MS: (Mol.ion) 324.
MS: (Mol.ion) 324.
5,27 g 2-(3>5-Dihydroxyphenyl)-5^phenylpentan werden mit 4,81
ml Bortrifluorid-ätherat und 2,08 g frisch, destillierter
Crotonsäure anstelle der 3-Methylcrotonsäure in das d.1-5-Hydroxy-2-methyl-7-(1-methyl-4-phenylbutyl)-4-chromanon
überführt:
NMR: 5 J^1 1,1 (D, 3t 0^-Methyl, J = 7 Hz) , 1,4 (D, 3,2-MethyI, J = 7 Hz), 1,3-1,8 (M,4-Äthylen), 2,2-2,9 (M,5 -Methylen, benzylisches Methylen, Methinyl),. 4,5 (M,1,Methinylather), 6,1, 6,2 (2D,-2,aromatischf J = 1 Hz), 6,9-7,4 (M,5,aromatisch), 11,7 (S,1,phenolisches OH).
NMR: 5 J^1 1,1 (D, 3t 0^-Methyl, J = 7 Hz) , 1,4 (D, 3,2-MethyI, J = 7 Hz), 1,3-1,8 (M,4-Äthylen), 2,2-2,9 (M,5 -Methylen, benzylisches Methylen, Methinyl),. 4,5 (M,1,Methinylather), 6,1, 6,2 (2D,-2,aromatischf J = 1 Hz), 6,9-7,4 (M,5,aromatisch), 11,7 (S,1,phenolisches OH).
4-(3,5-Dihydroxyphenyl)~1-phenoxypentan wird in dl-5-Hydroxy-2,2-dimethyl-7-(1-methyl-4-phenoxybutyl)~4-chromanon,
hell= gelbes Öl, überführt:
MS: (Mol.ion) 354
MS: (Mol.ion) 354
Rf = 0,61 (Silicagel, 18-Benzol:1-Äthylacetat)
Analyse: Ber„ für G22H26°4! C: 74}55; H: 7'59 ^
Gef.: C: 74,56; H: 7,36 <fo.
4-(3s5-Dihydroxyphenyl)-1-(4-pyridyl)pentan wird in dl-5-Hydroxy-2,2"-dimethyl-7-/T-methyl-4-(
4-pyridyl) butyl7-4-chro= manon, ein*-Öl>überführt:
Rf = O,3~9 (Silicagel, 1-Benzol: 1-Äthylacetat)
Rf = O,3~9 (Silicagel, 1-Benzol: 1-Äthylacetat)
NMR:6 ™^Ί " 1-1,90 (M, 13-H,Methylen, Methyl-Dublett bei
1,20, J = 7 Hz, und gern Dirnethyl-Singulett bei 1,5); 2,43-
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2,86 (M,5-H,Methylen, Methinyl} einschließlich Singuletx
(zwei C-3 H's bei 2,71); 6,26 (b.d.S,1-H,aromatisch); 6,33
(bod.S,1-H,aromatisch); 7,00-7,20 (bod.D,2-H-Pyridin aroma=
tisch); 7,25 (b.d.S,1-H,Hydroxyl); 8,41-8,61 (b.d.D,2-H-Py=
ridin aromatisch).
dl-5-Hydroxy-2,2-dimethyl-7-(1-methyl-3—phenoxypropyl)-4-chromanon
wird aus 3-(3,5-Dihydroxyphenyl)-1-phenoxybutan
hergestellt und fällt als Öl an:
Rf = 0,7 (Silicagel, 18-Benzol:1-Äthylacetat) MS: (Mol.ion) 340
Rf = 0,7 (Silicagel, 18-Benzol:1-Äthylacetat) MS: (Mol.ion) 340
Analyse: Ber. für C21H24O4: C: 74,09; H: 7,11 $
Gef.: C: 74,04; H: 7,19 f°.
dl-2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-1-(2-phenyläthoxy)propan wird in
dl-2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-/T-methyl-2-(2-phenyläthoxy)-äthyl7-4-chromanon
(Öl) überführt.
NMR: S ^1 1,21 (d, J=7Hz, Methyl), 1,48 (s, gem Dimethyl),
2,73 (s, C-?~Methylen), 2,86 (+, J=7Hz, CH3Ph), 2,9 (m,
Methin), 3,50 (d, J=7Hz, -CH2O-), 3,65 (t, J=7Hz, -OCH2-),
6,31 (d, J=IHz,' ArH), 6,38 (d, J=IHz, ArH), 7,26 (s, Ph) und
13,33 (s, Phenol).
dl-5-Hydroxy-3-hydroxyme thylen-2,2-dimethyl-7-( 1-methyl-4-phenylbutyl)-4-chromanon
Zu Natriumhydrid, das erhalten wird beim Waschen von 6,67 g 50$ igem Natriumhydrid in Mineralöldispersion mit Pentan,
wird im Verlauf von 30 Minuten eine Lösung von 4,7 g dl—5—
Hydroxy-2,2s-dimethy1-7-(1-methyl-4-phenylbutyl)-4-ehromanon
und 23,1 g'^thylformiat zugetropft. Das Reaktionsgemisch·,
wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 350 ml Äther
versetzt. DcPs resultierende Gemisch wird 18 Stunden am Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 1 n-
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Salzsäure angesäuert» Die Ätherphase wird abgesondert und
die wässrige Phase wird dreimal mit je 100 ml Äther-extrahiert»
Die vereinigten Ätherextrakte werden über Natrium= sulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 5j7 g
dl-5-Hydroxy-3-hydroxymethylen-2,2-dimethyl-7-(i-methyi-4~
phenylbutyl)-4-chromanon in Storni eines Öls erhalten werden.
1,05-1,8 (M, 13,gem Dimethyl, ^-Methyl, Äthylen),
2,45 (M,3,benzylisches Methylen, Methinyl), 6,2-6,5 (M,2,
aromatisch), 7,0-7»6 (M,6,aromatisch, Methinyläther), 11,5,
11,36 (2bd.S, 1,phenolisches OH), 13,3, 13,5 (2bd.S. 1,
Hydroxyl).
IE: (CHCl3) C=O 1625 cm"1.
Auf analoge Weise werden die Produkte gemäß Beispiel 1 umgewandelt in: dl-5-Hydroxy-3-hydroxymethylen-2,2-dimethyl~
7-(i-methyl-5-phenylpentyl)-4-chromanoni
NME:^™^ 1,2 (D,3,«V -Methyl,J = 7 ops), 1,6 (3,6,gem
Dimethyl),51, 0-2,0 /M,6,CH2-(CH2J3-CH(CH5)Ar/, 2,3-2,3 (M,
3jbenzylisches Methylen, Methinyl), 6,2-6,4 (M,2,aromatisch),
7,1-7,4 (M,6,aromatisch, vinylisch), 11,4 (bd.S,1 phenolisches
OH);
5-Hydroxy-3-hydroxyaethylen-2,2-dimethyl-7-(2-phenyläthyl)-4-chromanon
(Öl):
IR: (CHCl3) C=O 1625 cm"1
IR: (CHCl3) C=O 1625 cm"1
Q^1 1,5 (S, 6, gem Dimethyl), 2,85 (S,4,Äthylen) ,
6,2, 6,3 (d,2,aromatisch), 7,0-7,5 (M,6,aromatisch, Me=
thinyl), 11,35 (S,1,Hydroxyl-D20-Überlagerung), 13,4, 13,6
(d,l,Hydroxy1-D2O-Uberlägerung).
MS: (Mol* ion) 3.24
MS: (Mol* ion) 3.24
dl_5_Hyäroxy-3-hydroxymethylen-2,2-dimethyl-7-(1-methyl-3-phenyl-propyl)-4-chromanon
(Öl"):
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NMR:β ^1 1,15 (d,3,Methyl), 1,5 (S,6,gem Dimethyl), 1,65-2,1
(la, 2 ,Methylen), 2,25-2,75 (M,3, benzylisches Methylen,
Methinyl), 6,15, 6,3 (2d,2,aromatisch), 7,1 (M,6,aromatisch,
olefinisches Proton), 11,3 (S', 1 ,Hydroxy 1-DpO-Üb erläge rung),
13,3, 13,8 (d.ljHydroxyl-DgO-Überlagerung.
MS: (Moloion) 352
dl~5~Hydroxy-3-hydroxymethylen-2-methyl-7-(i-methyl-4-phenylbutyl)-4-chromanon:
NMR:S ™^ 1,1 (D, 3, oi-Methyl, J = 7 Hz), 1,5 (D,3,2-Methyl, J = 7 Hz), 1,3-1,8 (M,4-lthylen), 2,3-2,9 (M,3,benzylisch), 4,9 (M,1,Methinylä*her), J = 5 Hz), 6,2, 6,3 (2D,2,aroma= tisch, J= 1 Hz), 6,9-7,4 (M,6,-aromatisch, vinylisch), 11,2 (bdoS,1phenolisches OH).
NMR:S ™^ 1,1 (D, 3, oi-Methyl, J = 7 Hz), 1,5 (D,3,2-Methyl, J = 7 Hz), 1,3-1,8 (M,4-lthylen), 2,3-2,9 (M,3,benzylisch), 4,9 (M,1,Methinylä*her), J = 5 Hz), 6,2, 6,3 (2D,2,aroma= tisch, J= 1 Hz), 6,9-7,4 (M,6,-aromatisch, vinylisch), 11,2 (bdoS,1phenolisches OH).
dl-5-Hydroxy-2,2-dimethyl-7-(1-methyl-4-phenoxybutyl)-4~
chromanon wird in d,l-5-Hydroxy-3-hydroxymethylen-2,2~di= methyl-7-(1-methyl-4~phenoxybutyl)-4-chromanon überführt:
■R = 0,44 (Silicagel, 18-Benzol:1-Äthylacetat)
MS: (Mol.ion) 382.
dl-5-Hydroxyl-2,2-d ime thyl-7-/T-met hy1-4-(4-pyridyl)-butyl/-4-chromanon
wird in d,l-5-Hydroxy-3-hydroxymethylen-2,2-dimethyl-7-/T-methyl-4-(4-pyridy3)butyl7-4-chromanon
(viskoses Öl) überführt:
Ef = 0,15 (Silicagel, 1-Benzol:1-Xthylacetat)
dl-2,2-Dimet hyl-5-hydroxy-7-/T-me t hy1-2-(2-phenylät hoxy)-äthyl7-4-chromanon
wird in dl-2,2-Dimethy1-3-hydroxymethylen-5-hydroxy-7-/T-methyl-2-(2-phenyläthoxy)äthyl7-4-chroman.on
(Öl) überführt;
Rf = 0,35 (Silicagel,1:1 Pentan:lther).
Rf = 0,35 (Silicagel,1:1 Pentan:lther).
dl-6a,7-Dihydro-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(i-methyl-4-phenylbutyl)-6H-dibenzo-/H,d7pyran-9-(8H)-on.
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2u einer Lösung von 0,916 g 5-Hydroxy-3-hydroxymethylen-2,2-dimethyi-7-(i-meihyl-4-phenylbutyl)-4~ehromanon
in 4 ml Methanol und 0,037 ml Methylvinylketon werden 0,09 ml Tri=
äthylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 50 ml Äther verdünnt.
Die resultierende Ätherlösung wird viermal mit je 5 ml 10$ iger Natriumcarbonatlösung extrahiert, über Natriumsulfat
getrocknet und iig. Vakuum eingeengt, wobei 1,09g
eines Öls erhalten werden. Der Rückstand wird mit 7,3 ml Äthanol und 7,3 ml 2 n-Natriumhydroxidlösung 16 Stunden am
Rückfluß erhitzt. Dann wird die Reaktionslösung abgekühlt, mit 6 n—Salzsäure angesäuert und dreimal mit je 20 ml Me=
thylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über
Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 0,99 g eines Öls erhalten werden, das aus Äther/Hexan (1:1) kristallisiert
und 0,49 g dl-6a,7-Dihydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(1—methyl-4-phenylbutyl)-6H-dibenzoi/b,^7pyran-9(8H)-on
ergibt; 3?. 145 - 1480C (aus Isopropyläther).
NMR:β Q^q1 1τ2,35 (Μ,10,o{ -Methylen, Äthylen, restl. Protonen),
1,55 (S,6,lern Dimethyl), 2,35-3,0 (M,5, -Methylen, benzyli=
sches Methylen, Methinyl), 6,1-6,7 (M,2,aromatisch), 7-7,35
(M,5,aromatisch), 7,9-8,2 (bd.S,1,olefinisehes Proton), 10,8
(S,1,phenolisches OH).
IR: (CHCl3) C=O 1600 cm"1
IR: (CHCl3) C=O 1600 cm"1
Analyse: Ber. für C26H30O3: G: 79,97; H: 7,74 $
Gef.: C: 79,91; H: 7,78 # MS: (Mol.ion) 390
Analog-wird dl-6a,7-Dihydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(1-methyl-5-phenylpentyl)-6H-dibenzo/B,d/pyran-9(8Hjj-on
aus 5-Hydroxy-3-hydroxymethylen-2,2-dimethyl-7-(1-methyi-5-phenylpentyl)-4-chromanon
hergestellt, i1. 204 - 2080CED
1,1, 1,5 (2S,6,gem Dimethyl), 1,0-3,0 (M,17, -
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Methyl, dCHo(CHo),-CH(CH,)-Ar,.benzylisch, restl. Protonen),
6,2, 6,5 (2D,2,aromatische Protonen, J' - 2 cps), 7,0-7,4
(M,5,aromatisch), 8,05 (D,l,vinylisch, J = 2 cps), 10,8
(S,1,phenolisches OH).
IR: (KBr) C=O 1613 cm*"1
IR: (KBr) C=O 1613 cm*"1
Analyse: Ber. für C27H52O5,: C: 80,16; H: 7,97 1°
Gefo: C: 80,UO; H/ 8,29 #.
dl-6a, 7-Dihydro-1-hyd roxy-6,6-diine t hy1-3-(2-phenyläthyl)-6H-dibenzo/b,d7pyran-9(8H)-on
wird aus 5~Hydroxy~3-hydroxymethy= len-2,2-dimethyl-7-(2-phenyläthyl)~4-chromanon gebildet,
i1. 233 bis 2350C
MiR:g ™^ 1,0-1,4 (M,3,6a-Methinyl, 7-Methylen), 1,5 (S,.
MiR:g ™^ 1,0-1,4 (M,3,6a-Methinyl, 7-Methylen), 1,5 (S,.
6,gem Dimethyl), 2,35-2,85 (M,2,8-0^-Methylen), 2,9 (S,4,
Äthylen), 6,3, 6,55 (2d,2,aromatisch), 7,3 (S,5,aromatisch),
7,95 (α,Ι,ΙΟ-olefinisches Proton), 10,5 (S,1,Hydroxyl-D20~
Überlagerung).
MS: (Mol.ion) 348
dl-6a,7-Dihydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(1-methyl-3-phenylpropyl)-6H-dibenzo/H,^7pyran-9(8H)-on
entsteht aus 5—Hydroxy-3-hydroxymethylen-2,2-dimethyl-7-(i-methyl-3-phenylpropyl)-
4-chromanon, i1. 181°C;
q1 1,2, 1,3 (d,2,Methyl), 1,55 (s, 6, gem Dimethyl),
1>6-3,1 (M^8, restl. Protonen), 6,3, 6,55 (2d,2,aromatisch),
7,2, 7,25 (2S,6, aromatisch, Hydroxyl-D^-Überlagerung, 8,05
(d,l,olefinisches Proton).
MS: (Mol.ion) 376.
MS: (Mol.ion) 376.
dl-6ac{J-7-Dihydro-1-hydroxy-6cf-methyl-3-(1-methyl-4-phenyl=
butyl)-6H-dibenzo/T5,d7pyran-9(8H)-on wird aus ." -5-Hydroxy-3-hydroxymethylen-2-methyl-7-(1-methyl-4-phenylbutyl)-4-chromanon
hergestellt, P. 195 - 197°C NMR: 6 ^1 1,2 (D, 3, <* -Methyl, J = 7 Hz), 1,4 (D,3,6-Methyl,
J = 7 Hz), 1,3-1,8 (M,6,7-Methylen, allylisch), 3,8
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(M,1,Kethinyläther, Jyicinyl = 11 Hz), 7,0-7,4 (M,5,aromatisch),
7,9 (D,1,vinylisch, J = 1 Hz), 9,6 (S,1,phenolisches
IR: (KBr) C = O 1639 cm*"1
Analyse: Ber. für C25H28O5: C: 79,75; H: 7,50$
Gef.: C: 79,76; H: 8,33 c/>.
C9H1-OH
n ir · ■> ° = 226'(€ = 14400), 324 (* = 26600)
n ir · ■> ° = 226'(€ = 14400), 324 (* = 26600)
MS: (Moloion) 376
dl-öa^-Dihydro-i-hydroxy-o, 6-dimethyl-3-( 1~methyl-4--phen=
oxybutyl)-6H~dibenzo/b,j37pyran-9(8H)- on wird aus dem betreffenden
3-Hydroxymethylenderivat hergestellt, F. 165 1750Co
MS: (Mol.ion) 406
Rf = 0,31 (Silicagel, 18-Benzol:3-Äthylacetat)
Analyse: Ber. für C26H50O4: C: 76,32; H: 7,44 $
Gef.: Cj 76,80; H: 7,57 fo.
dl-6a,7-Dih.ydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-ZT-meth.yl-4-(4-pyridyl)-butyl7'-6H-dibenzoi!/b,-d7pyran-9(8H)-on
wird aus dem betreffenden 3-Hydroxymethylenderivat als glasartiger Feststoff erhalten.
MS: (Mol.ion) 391
Analyse: Ber. für C25H29HO5-H2O: C: 73,32; H: 7,62j N: 3,42
MS: (Mol.ion) 391
Analyse: Ber. für C25H29HO5-H2O: C: 73,32; H: 7,62j N: 3,42
Gef.: C: 73,22; H: 7,47; N: 3,25
dl-6a,7-Dihydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-/T-methyl-2-(2-phenyläthoxy*)Äth.yl7-6H-dibenzo/B,ad7pyran-9(8H)-on
wird aus dl-2,2-Dimethyl-3-b.ydroxymeth.ylen-5-hydroxy-7-/T-methyl-2-(2-phenyläthoxy)äthyl7-4-chromanon
erhalten, i1. 185 - 187°C·
IR: (CHCl5) C = O 1613 cm"1..
NMR:<S ^1 1,15 (s, ein Methyl von gem Dimethyl), 1,20 (d,
J=7Hz, Methyl), 1,48 (s, ein Methyl von gem Dimethyl),2,0-
709821/1037
3,1 (ei), 2,85 (t, J=7Hz, CH2Ph), 3,4-3,8 (m, -CH2OCH2-), 6,35
(bs, ArH), 6,63 (bs. ArH), 7,30 (s, Ph), 8,10 (d, J=2Hz,
C-10 H) und 12,3 (s, Phenol).
MS: m/e 406 (M °), 391, 376, 363, 315, 302 (100#), 287, 285
und 272.
dl-6aß,7,10,10actf-Tetrahydro-i-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(1-
methyl-4-phenylbutyl)-6H-dibenzo/b,d7pyran-9(8H)-on.
Eine Lösung von 0,976 g dl-6a,7-Dihydro-1-hydroxy-6,6-dime=
thyl-3-(t-methyl-4-phenylbutyl)-6H-dibenzo/b",j7pyran-9(8H)-on
in 7 ml Tetrahydrofuran wird zu einer rasch gerührten
Lösung von 0,1 g Lithium in 35 ml flüssigem Ammoniak (durch Kaliumhydroxid-Pellets destilliert) zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wird 15 Minuten gerührt, dann wird festes Ammonium= Chlorid zugegeben, um die blaue Färbung zu beseitigen. Überschüssiger
Ammoniak wird abdunsten gelassen und der Rückstand wird mit 35 ml Wasser verdünnt und mit konzentrierter
Salzsäure angesäuert. Die wässrige.Lösung wird dreimal mit
je 25 ml Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchlorid=
extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 0,98 g eines Gemischs aus trans- und cis-6a,10a-Diastereomeren
als rohes öl erhält, das durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt wird, wobei man
das trans~Diastereomer und in späteren Fraktionen das eis-Diastereomer
erhält. Somit werden folgende Produkte erhalten:
dl-6aß,7,10,10aö| -Tetrahydro-1-hydroxy-6,6-dimet hyl-3-(1-methyl-4-phenylbutyl)~6H-dibenzo/b",d7pyran-9(8H)-on,
0,393 g·, F. 2OD - 2050C.
1-2,35 (M, 11, 4 -Methyl, Äthylen, restl. Protonen),
1,55 (S,6,gem. Dimethyl), 2,35-3,0 (M,7,o( -Methylen, benzy=
lisches Methylen, Methinyl), 6,2-6,45 (M,2,aromatisch), 7-
709821/1037
7,35 (M,5,aromatisch), 7,8 (bd.S,1,Hydroxyl-DgO-Überlagerung).
IR: (CHCl5) C=O 1600 cm"1.
und dl-6aß,7,10,10aß-Tetrahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(1-me-
thyl-4-phenylbutyl)-6H-dibenzo/b,j37pyran-9(8H)-on, fester
Schaum.
IR: (CHCl5) C=O 1690 cm"1, OH 3275 cm""1.
MIR:δ ^1 0,95-2,12 (M, 11 ,of-Methyl, Äthylen, restl. Pro=
tonen), 1,?5, 1,4- (2S,6,gem Dimethyl), 2,25-2,95 (M,7 Methylen,
benzylisches Methylen, Methinyl), 6,1-6,35 (M,2, aromatisch), 7,1 (bd.S.,1,Hydroxyl), 7,25 (S,5,aromatisch).
Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch mit den Verbindungen
gemäß Beispiel 3, so erhält man folgende Produkte: dl-6aß,7,i0,10aol -Tetrahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(1-methyl—5—phenylpentyl)-6H-dibenzo/b)>d7pyran—9(8H)-on,
i1. 159 - 1630Ci
MIR: Oq^1 1,1, 1,5 (2S,6,gem Dimethyl), 0,9-3,1 (M, 19, Methyl,
0-Sh2-(CH2J5-CH(CH5)-Ar, benzylisch, restl. Protonen),
3,9-4,4 (bd,D,1, -Carbonyl), 6,2 (M,2,aromatisch), 7,0-7,4
(M,5-aromatisch), 7,3 (S,1,phenolisches OH).
IR: (EBr) C=O 1695 cm~1.
Analyse: Ber. für C27H5/),: C: 79,76; H: 8,43 $>
Ge£.:e C: 79,49; H: 8,43 $,
und das entsprechende cis-Diastereomer:
dl-6aß,7,10,10aß-Tetrahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(1-methyl-5-phenylpentyl)-6H-dibenzo/B,d7pyran-9(8H)-on;
P. 91 - 13O0C. IR: (KBr) C=O 1709 cm""1.
MS: (Mol.ion) 406.
MS: (Mol.ion) 406.
dl-6aß,7,10,10a ~!etrahydro-i-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(2-phenyläthyl)-6H-dibenzo/b,d7pyran-9(8H)-on,
F.206 - 209°0.: IR: (KBr) OH 3260 cm""1, C=O 1710 cm""1»
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MEE: 6 JjJg1 1,05-1,45 (2S,6,gem Dimethyl), 2,75 (bs,4,Äthylen),
1,1—3*1 (M,7,restl. Protonen), 3,75, 4,0 (2d,1,1Oa^ Proton),
6,2 (d, 2, aroma tisch.), 7,15 (S, 5, aromatisch), 8,8 (S,1,Hydro=
xyl-DgO-Überlagerung).
MS (Mol.ion) 350.
dl~6aß,7,10,10ao(-Tetrahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(1-me=
t1hyl-3-phenylpropyl)-6H~dibenzo/B!d7pyran-9(8H)-on, F. 1650C:
IE (KBr) OH 3175 cm"1, C=O 1695 cm"*1,
und dl-6aß,7,10aß-!Detrahydro-1-hydroxy~6,6-dimethyl-3-(1-methyl~3~phenylpropyl)-6H~dibenzo/B,d7pyran,9(8H)~on
(fester
Schaum)«
IE: CCHCl3) C=O 1685 cm*"1, OH- 3250 cnT1 *
1»35,'1,45 (2S,6,gem Dimethyl), 2,8 (bd,s,4,
Äthylen), 1,75-3,6 (M,8, restl. Protonen), 6,3 (M,2,aromatisch),
7,25 (M,6,aromatisch, Hydroxyl),
dl-6aß,7,10,10ac^ -Tetrahydro-i-hydroxy-6,6-dimethyl-3~(i-me=
thyl-4-phenoxybutyl)-6H-dibenzo/B}<d7pyran-9(8H)-on, i". 160 -
175°C. . · .
MS: (Mol.ion) 408
E^ = 0,53 (Silicagel, 8-Benzol:2-Äthylacetat)
7,41-6,67 (Multiplett, 6, phenolisches OH, C6H5);
(S,2,aromatisches H2 +H.); 4,33-1,50 (Ms, 15, restl· Methylen-
und Methin-Protonen); 1,47 (S,3,CH3); 1,27 und 1,17 (D,3,Me);
1,12 (S,3,CH3)*
Analyse: Bero für 026Η32°4^ Ci 76>44» H: 7,89 f°
Gefo: C: 76,61; H: 7,90 $,
dl-6aß,7,10,1Oa-Ci-Tetrahydro-i-hydroay-e,6-dimethyl-3-/T-methyl-4-(4-pyridyl)butyl7-6H-dibenzo/'B,d7pyran-9(8H)-on,
ΙΌ 60 - 700Co - ."
Ef = 0,4 (Silicagel, Äthylacetat)-MS: (Moloion) 393
Ef = 0,4 (Silicagel, Äthylacetat)-MS: (Moloion) 393
709821/1037
CDCl °'S3-1»73 (M, 15,Methyl,Methylen), 1,73-3,0 (M,8,1·
Methin, restlo Protonen), 3,97-4,2 (bd.Ό,.1,aliphatisch), 6,27
(S,2,aromatisch), 7,03, 7,13 (D,2,Pyridin aromatisch), 7,55
(S,1,Hydroxyl), 8,42 (M,2,Pyridin aromatisch)<
> dl-6a,7,10,10ao^-Tetrahydro-1-hydroxy-6qi'-methyl-3-(1-methyl-4-phenylbutyl)-6H-dibenzo^'B,_d7pyran-9(8H)~on,
P. 1.63 --1670C (Erweichen bei HO0C)0
,e-
np /j I A TTfy ) fi O 6 „ Δι '■■ Γ»W.
ao-4—-
IR: (KBr) C=O 17O9cm~ ,
Analyse: Ber. für C25H50O5: C: 79,33; H: 7,99 fo
Gef.: C: 79,43; H: 8,03 MS: (Molo ion) 378.
dl-6aß,7,10,lOacf-Tetrahydro-i-hydroxy-6,6-dimethyl-3-/T-methyl-2-(2-phenyläthoxy)äthyl7-6H~dibenzo/B,<d7pyran-9(8H)-on
(festes Glas).
NMR:S ™^x 1,13 (β,ein Methyl von gem Dimethyl), 1,24
(d,J=7Hz,Mithyl), 1,50 (s,ein Methyl von gem Dimethyl), 1,6-3,2
(M), 3,2-3,8 (M), 4,05 (M,1 Proton), 4,30 (M,1 Proton),
6,33 (a,2 ArH), 7,30 (s,Ph) und 7,70 (s,Phenol).
MS: (Mol ο ion) 408 (Μ®9· 100?S), 392, 375, 304, 287, 286, 274
und 273»
Rf = 0,57 (Silicagel, Äther)
und das entsprechende cis-Isomer:
dl-6aß,7,10,10aß-Ietrahydro-1-hydroxy~6,6~dimethyl-3-^i~
me ihyl-2- (2-phenylät hoxy) ät hyl7-6H-dibenzo/B ,jd/pyran-9 ) 8H) -
on, F. 127 - 1300C:
1'20 (d,J=7Hz,Methyl), 1,32 und 1,39 (s,gem
C2C1
Dimethyl),3 1,6-3,5 (M), 6,25 (s,2 ArH), 7,07 (s, Phenol) und:
Dimethyl),3 1,6-3,5 (M), 6,25 (s,2 ArH), 7,07 (s, Phenol) und:
7,28 (s,Ph)o
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MS: (Moloion) 408 (Μ®, 100$), 393, 391, 325, 316, 304,
287, 286., 274, 273 und 245«
Ef = 0,50 (Silicagel, Äther). . ' ·
dl-6aß,7,8,9,10,I0ao(-Hexahydro-1-hydroxy-6,6-dimethy2>-3-
(i-methyl-4-phenylbutyl)-6H-dibenzo/E,d/pyran-9ß-ol
Zu einer Lösung von 0,25 g dl-6aß,7,10,10ao( -Ietrahydro~1-hydroxy-6,6-dimethyl-3~(1-methyl~4-phenylbutyl)-6H-dibenzo-/B?jd7pyran-9(8H)~on
in 200 ml Äthanol werden unter Rühren bei Raumtemperatur in Stickstoff 0,5 g Natriumborhydrid zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten gerührt und mit 6 η-Salzsäure angesäuert und dann mit 50 ml Wasser verdünnt
und dreimal mit je 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingeengt, wobei 0,25 g eines Gemischs der 9-OH o(~ und ß-Isomeren erhalten werden. Durch Säulenchromatographie
an Silikagel erhält man 0,087 g dl~6aß,7,8,9,10,-10a
o( -Hexahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3~(1-methyl-4-phenyl=
butyl)-6H-dibenzo/E,d7pyran~9ß-ol vom P, 156 - 1580C (nach
dem Umkristallisieren aus Äther/Hexan 1:2)· MS: (Mol.ion) 394
Analyse: Ber. für C26H34O5: G: 79>15; H: 8,69 #
Gef.: C: 78,94; H: 8,79 $·
Nach obigem Verfahren werden aus den Verbindungen gemäß Beispiel 4 folgende Produkte hergestellt:
dl-6aß,7,8,9,10,10actf-Hexahydro-1-hydroxy-6,6-dime thyl-3-(1-methyl-5-phenylpentyl)~6H-dibenzo/b,jä7pyran-9ß~ol:
NMRtS^1" 1,0, 1,4 (2S, 6, gem Dimethyl), 1,2 (D, 3, ef-Methyl,
J=7cps), 5 0,8-4,0 (M,18, restl. Protonen), 4,1-4,7 (M,2,
phenolisches OH und alkoholisches OH), 6,1, 6,2 (2D,aroma-
709821/1037
tiech, J=3cps), 7,0-7,3 (M3 5,aromatisch)«
Analyse: Ber. für C27H56O5: G: 79,37; H: 8,88 <fo
aef0: C: 79,58; H: 8,92 #.
dl-6a?7,8,9,10,1OaX-Hexahydro-1 -hydroxy-6, 6-dimethy 1-3-(2-phenyläthyl)-6H-dibenzo^D,d7pyran-9-ol,
J?» 213 - 215°C: IR: (KBr) OH 3367 cm"*1, 5125 cm"1
HMR:<§ J^1 1,0, 1,35 (2S, 6,gem Dimethyl), 2,85 (S, 4,Äthylen),
3j85 (bs,1,Hydroxy1-D2O-Überlägerung), 3,6 (M,1,10a^'-Proton),
0,8-3*6 (M,8, restl. Protonen), 6,2 (2d,2,aromatisch), 7,2
(S,5»aromatisch), 8,75 (S,1,Hydroxyl-D20-Überlagerung).
MS: (Mol.ion) 352
dl-6aß,7,8,9,*0910ao{-Hexahydro-1-hydroxy-6,6~dimethyl-3-(1-methyl—3—phenylpropyl)-6H-dibenzo/B,d/pyran,9ß-ol,
F0 171 1720C:
HMRsA^1 1,15, 1,25 (d, 3,Methyl), 1,35 (S, 6,gem Dimethyl),
1,6-1,95 (M,2,Methylen), 2,15-2,7 (M,3,benzylisches Methinyl
und Methylen), 1,0-3,8 (M, 10, restl. Protonen und Hydroxyl), 6,1, 6,25 (2d, 2,aromatisch), 7,2 (S,5,aromatisch)ο
Analyse: Ber. für C25H52O5/ C: 78,91; H: 8,47 $>
G-ef. : C: 78m57; H: 8,50 %.
dl-6ao(-7,8,9,10,i0a-Hexahydro~1-hydroxy-6<Y-methyl-3-(1-methyl-4-phenylbutyl)
-6H-di benzo/b", d/pyran-gß-ol.
Dieses Produkt v/ird- als Gemisch der 3iastereomeren Alkohole
erhalten. Das Gemisch, das aus einem Schaum besteht, wird durch präparative Dünnschichtenchromatographie an Silikagelplatten
unter Verwendung von 5$ Methanol in Chloroform als Eluierungsmittel in die beiden Komponenten zerlegt«.
Das Diastereomerengemisch zeigt Maxima im Infrarotbereich
(in Chloroform) bei 3827 und 3333 cm""1 (OH).
709821/103
Aus 60 mg des Schaums werden 10 mg der Komponente A iso-QjXil
7,0-7,5 (M,5,aromatisch),
6,2, 6,3 (2D,2,aromatisch),51,2 (D,3,o( -Methyl, J =
7 Hz), 0,8-4,5 (M,22,restl. Protonen)» Die Komponente B, 42 ing., H^ = 0,75 wird auf ähnliche Weiseisoliert, JMR-Spektrum: £ ^1 7,0-7,5 (M,5,aromatisch),
6,1, 6,3 (2D,2,aromatisch), 1,2 (D,3,°{ -Methyl, J = 7 Hz),
0,8-4,5 (M,22, restl. Protonen).
dl-6aß,7,8,9,10,1Oa«V-Hexahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(1-methyl-4-phenoxybutyl)—6H-dibenzo/b,di7pyran-9ß-i?lj
JP· 144 -
1460Co
Rf = 0,31 (Silicagel, 9-Äther:1-Hexan)
Analyse: Ber. für 026Η34°4: C: 76»06>
H: 8»
Gef.: C:75,86; H: 8,22
HMR:δ ™qX 6,75 (M,6,phenolisches OH + CgH5); 7,95 und 7,80
(BS,2,aromatisches H2 + HJ; 4,17-1,00 (M,26,nicht-Aromaten
einschließlich 1,42 /ß^liej, 1,28 und 1,17 /ρ,Με/, 1,10
/ß,GRJ/, Methylen, Methin und Hydroxyl)»
dl-6aI3,7,8,9,10,1OaO/ -Hexahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(1-
methy 1-4-phenoxybutyl)-6H-dibenzo/b",^7pyran-9^i -öl, Öl.
Rp = 0,37 (Silicagel, 9-Äther;1-Hexan)
MSi (Mol ο ion) 410
dl-6aß,7,8,9,10,10ao( -Hexahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-/7-methyl-4-(4-pyridyl)butyl7-6H-dibenzo/B,diJpyran-9ß-ol,
P.
170 - 1900Co
= 0,19 (Silicagel, 9-Benzol:1-Methanöl)
MMR:5 ^1 8,50-8,45 (D,2,Pyridin aromatisch); 7,32 (S,1,
phenolisches OH); 7,12-7,07 (D,2,Pyridin aromatisch); 6,26 (BS,1,Benzol aromatisch); 6,10 (BS,1,Benzol aromatisch);
4,60-3,30 (M,3,Methin + OH /Singulett 3,8J37) ; 2,80_0,80
709821/1037
(M,26,Alkyl, einschließlich Singulett bei 1,44 /ße/, Dubiett
1,24-1,17 3^-yJ* Singulett 1,12 /ßttyj und restl. Methylen-
und Methin-Absorptionen). - ·
dl-6aß,7,10, lOaof -Tetrahydro-i-h.ydroxy-ö^-dimethyl-J-ZT- ■
methyl-2-(2-phenyläthoxy)äthyl7-6H-dibenzo/B,d/pyran-9(SH)-on
wird in dl~6aß,7,8,9,10,10ao(-Hexahydro-i-hydroxy-6,6-d
ime t h.yl-3-£]~me t hy 1-2- (2-phenylät hoxy) ät hyl7~6H- d ib e nz o~
Z^»d7pyran-9ß~ol (Feststoff) überführt.
IEs (CHCl5) OH 3597 und 3333 cm*"1.
NMR:& ^1 1,02 (s, ein Methyl von gem Dimethyl), 1,20
(d,J=7Hz,Methyl), 1,37 (s, ein Methyl von gem Dimethyl), 1,6
4,2 (M), 6,19 (bs, ArH), 6,30 (bs, ArH) und 2,27 (s,Ph).
dl-6aß,7>10,10aß-Tetrahydro-1-hydroxy~6,6-dimethyl-3-/7-me
thyl-2- (2-phenylät hoxy) äthyl7~6H-dibenz o/ß ,jd/pyran-9 (SH)-on
wird in dl-6aß,7»8,9»10,10aß-Hexahydro-1-hydroxy-6,6-di=
pyran-9ß-ol überführt, F. 90 - 1050Co
IR: (CHCl3) OH 3534 und 3279 cm"*1.
mß:ÖCDCl 1'12 (M,3 Methyle), 1,73 (M), 2,32 (M), 2,82
(t,J«=7Hz, CH2Ph), 3,0-4,1 (M), 6,13 (d,J=2Hz,ArH), 6,30 (d,
J=2Hz, ArH), 6,90 (bs.Phenol) und 7,25.(s,Ph).
MS: (Mol.ion) 410 (Μ® ) und 105-
dl-5-Hydroxy-2,2-dimethyl-7-(2-heptyloxy)-4-c
hromanon.
Zu einer Lösung von 18,5 g (87,1 Millimol) 5,7-Dihydroxy-2,2-·
dimethyl-4-chromanon und 2,44 g (43,5 Millimol) Kaiiumhydroxid
in 58 ml Ν,ΪΤ-Dimethylformamid werden unter Rühren 15,77 g
(88,0 Millimol) 2-Bromheptan zugegeben. Das Gemisch wird Tage auf 1000C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und
dann zu einem G-emisch aus 110 ml 1 η-wässriger Natrium=
709821/1037
hydroxidlösung, 45 ml Wasser und 150 ml Chloroform zugegeben.
Das Gemisch wird gerührt und die Chloroformphase ward abgesondert.
Die wässrige Phase wird mit weiteren 150 ml ChIo=
roform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen werden
zweimal mit je 100 ml 1 n-Natriumhydroxidlösung gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Nicht umgesetztes 2-Bromheptan wird abdestilliert und der
Rückstand wird durch Silikagelchromatographie gereinigt»
Dabei erhält man 5»9O g (22,1$) der Titelverbindung in Form
eines Öls.
NME: (CDCl3)S - 12,4 (1~Protonen-Singulett, hydroxylisch),
5,7 und 6,0 (zwei 1-Protonen-Dubletts, J = 3 Hz, aromatische
Protonen), 4i1-4,7 (1-Protonen-Multiplett, Äther-Methin),
2,7 (2 Protonen-Singulett, 0-3 Methylen), 0,7-2,0 (22 Pro= tonen-Multiplett für die restl. Protonen, gem Dimethyl erscheint
als Singulett bei 1,5).
Auf gleiche Weise wird dl-5-Hydroxy-2,2-dimethy1-7-/2-(5-phenyl)pentyloxy-7-4-chromanon
hergestellt, wobei man das 2-Bromheptan durch 2-Brom-5-phenylpentan ersetzt; F. 83 .-840C
IR (KBr) C =*0 1629 cnT1
IR (KBr) C =*0 1629 cnT1
1'5 (D»3,o/ -Methyl, J = 7 Hz), 1,8-2,0 (M34,
Äthylen), 1,5 (S,6,gem Dimethyl), 2,7 (S,2,o(-Methylen),
2,5-2,9 (M,2,benzylisches Methylen), 4,1-4,7 (M,1,Methin),
5,9-6,1 (M,2,aromatisch), 7,1-7,5 (M,5,aromatisch), 12,2
(S,1,phenolisch).
MS: (Mol.ion) 354
MS: (Mol.ion) 354
Analyse: Ber. für C22H26°4! C: 7^'55' H: 7'59 #
Gef.: C: 74,68; H: 7,46 #.
dl-5-Hydroxy-2,2-dimethyl-7-(1-methyl-3-plienylpropoxy)~4-chromanon
wird unter Verwendung von 2~Brom-4-phenylbutan als Öl erhalten.
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1»25ί'1,35 (d,3,Methyl), 1,4 (S, 6, gem Dimethyl),
1,6-2,4 (M,2,Methylen), 2,6 (S,2,benzylisches Methylen),
2,85 (S,2,3,q -Methylen), 4,05-4,7 (M,1,Methinyl), 5,9 (6d,
2,aromatisch), 7,25 (S,5,aromatisch) <,
dl-5-Hydroxy-2,2-dimethyl-7-cyclohexyloxy~4-chromanon wird
unter Verwendung von Bromcyclohexan erhalten, F* 72 - 75°CO
IE (KBr) G=O 1626 cm""1; OH 3390 cm"1
MS: (Moloion) 290
1"2»1 (MjIOjC5H10-CyClOhCXyI), 1,4 (S,6,gern
Dimethyl), 2,65 (S,2,Qf-Methylen), 4,0-4,45 (M,1,Cyclohexyl
Methinyl), 5,85-6,05 (M,2,aromatisch), 11,9 (S,Hydroxyl, D2O-Überlagerung)·
dl-5-Hydroxy-3-hydroxyme thylen-2-2-dime thyl-7-(2-heρtyloxy)-4-chromanon.
Zu dem durch Waschen von 9>23 g (192 Millimol) ■ 50$ igem
Natriumhydrid in Mineralöldispersion mit Pentan erhaltenen
Natriumhydrid wird im Verlauf von 30 Minuten eine Lösung von
5,90 g (19,2 Millimol) dl-5-Hydroxy-2,2-dimethyl-7-(2-heptyl=
oxy)-4-chromanon und 34j9 ml (432 Millimol) Äthylformiat zugetropft.
Nach beendeter Zugabe werden 475 ml Äther zugesetzt und das resultierende Gemisch wird am Rückfluß erhitzt.
Nach 18 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 1 η-Salzsäure angesäuert. Die organische
Phase wird, abgesondert und die wässrige Phase wird noch dreimal mit je 125 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Äther=
extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 6,41 g (>
100$) dl-5-Hydroxy~3-hyd roxymethylen-2,2-dime thy1-7-(2-heptyloxy)-4-chromanon als
Öl erhält.
709821/1037
45
13,4 (ein breites Singulett-Proton, hydroxyliseh),
11,8 (1 Proton-Singulett, phenolisch-hydroxylisch), 7,4 (1
breites Proton-Singulett, Vinyl), 6,1, 6,0 (2 1-Proton-Dubletts,
J = 3Hz, gromatisch), 4,8-4,2 (1 Proton-Multiplett,
Methin)» 2,1-0,7 (20 Proton-Multipletts für die restl. Protonen)
O
Auf gleiche Weise werden entsprechende "Verbindungen gemäß !Beispiel
6 in folgende Produkte überführt: dlySHäydroxy-^-lr/cLroxy=
methylen-2,2-dimethyl-7-/2-(5-phenyl)pentoxy/-4-ohromanon (Öl)„
NMR:£ ™ci 1'3 (D,3,c/-Methyl, J = 7 Hz), 1,3-2,0 (M,4,
Äthylen), 1,4 (S,6,gem Dimethyl), 2,3-2,8 (bd.,T,2-benzylisches
Methylen)'," 4,1- 4,7 (M, 1,Methin), 5,8-6,0 (M,2,aroma=
tisch), 7,0-7,4 (M,6,aromatisch und vinylisch), 10,0 (S,1,
phenolisch), 13,3 (bd,S,1,hydroxylisch);
dl~5-Hydroxy-3-hydroxymethylen-2,2-dimethy1-7-/2-(4~phenyl)-
butyloxy/-4-chromanon (Öl)ο
dl-5~Hydroxy-3-hydroxymethylen-2,2-dimethyl-7-cyclohexyloxy-4-
chromanon;
IR: (KBr) C=O 1620 cm"1; OH 3420 cm~1
MS: (Mol.ion) 318
NMR:<S™oi -λ'1"2*5 (M, 10,C5H10-CyClObLeXyI), 1,55 (S,6,gem
Dimethyl), 4,1-4,5 (Mji-Cyclohexyl-Methinyl), 5,9-6,1 (M,2,
aromatisch), 7,1-7,5 (d,l,Methinyl), 11,6 (S,!,Hydroxyl, D2O- ,
Überlagerung).
dl-5-Hydroxy-3-hydroxymethylen-2,2-dimethyl-7-(1-methyl~3-phenoxypropyl)-4-chromanon,
Öl (aus der Verbindung gemäß
Beispiel 1):
Rf = 0,42 (Silicagel, 18-Benzolii-Äthylacetat)
MS: ' (Mol.iom) 368.
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Beispiel 8 . .
dl-6a,7-Dihydro-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(2-heptyloxy)-6H-dibenzo/H,id7pyran-9(8H)-on.
Zu einer Lösung von 5,17 g (15,4 Millimol) dl-5~Hydroxy-3-hydroxymethylen-2,
2-dimethyl-7-(2-heptyloxy)--4-ehromanon und 2,27 ml (27,9 Millimol) Methylvinylketon in 23 ml Metha=
nol werden 0,54 ml Triäthylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 250 ml Äther verdünnt. Die resultierende Ätherlösung wird
sechsmal mit je 30 ml 10$ iger Natriumcarbonatlösung extrahiert,
über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt,
wobei 6,11 g eines Öls erhalten werden. Dieser Rückstand wird mit 45 ml Methanol un& 45 ml 2 n-Kaliumhydroxidlösung 16
Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird die Reaktionslösung abgekühlt, mit 6 η-Salzsäure angesäuert und dreimal mit je
100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 6,3 g
eines dunklen Feststoffs erhalten werden. Dieser wird in heißem Äther verrieben, dabei erhält man 1,00 g der Titelverbindung
vom ϊ1. 185 - 1890C. Weitere 1,26 g Material v/erden
durch Silikagelchromatographie der Mutterlauge gewonnen.
Die Gesamtausbeute beträgt 42,3$· NMR (CDCl3)S- 11,2 (ein breites Proton-Singulett, phenolisches
OH), 7,9 (ein breites Proton-Singulett, Vinyl), 6,2,
5,9 (zwei 1-Proton-Dubletts, J = 3 Hz, aromatische Protonen),
4,6-6,0 (1 Proton-Multiplett, Methin-Äther), 3,0-0,6 (25
Protonen-Multiplett, restl. Protonen).
IR (KBr) C = 0 1600 cm*"1.
Analyse: Ber. für C22H30O4: C: 73,71; Hi 8,44 $
"·-" · '"" -- Gef.: C: 73*41; H: 8,37 $.
max
ψ (eL = 2680°)«
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Die folgenden Verbindungen werden analog aus entsprechenden Verbindungen gemäß Beispiel 7 hergestellt:
dl-6a, 7~Dihy diro-1 -hyd roxy-6,6-dime t hyl-3- (1 -me thyl-4-pb.enyl=
butoxy)~6H-dibenzo/E,d7pyran-9(8H)-on, F. HO - 168°C:
MME:S jSJj^ 1,3 (D,2,o^-Methyl, J = 7 Hz), 1,1-2,3 (M, 15,
restl. Protonen), 2,3-3»0 (bd,T,2,benzylisches Methylen),
4,1-4,7 (M,1,Methin), 5,95 (D,1,aromatisch, J = 2 Hz), 6,3
(D,1,aromatisch, J = 2 Hz), 7,2-7,4 (M,5,aromatisch), 8,Q.
(D,1,vinylisch, J = 2 Hz).
IR: (KBr) C = O 1563 cm""1
IR: (KBr) C = O 1563 cm""1
Analyse: Ber. für C26H3004: C^ 76,82; H: 7,44 #
Gef.: C: 76,74; H: 7,48 <fo
MSi (Mol.ion) 406
dl-6a,7-Dihydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl~3~(1-methyl~3~phenyl=
butoxy)-6H~dibenzo/b*,d7pyran-9(8H)-on, Ϊ. 1630C
η TMS
JMÄüiso CI)C1 1j2> 1,3 (d,3, Methyl), 1,45 (S, 6, gem Dimethyl),
JMÄüiso CI)C1 1j2> 1,3 (d,3, Methyl), 1,45 (S, 6, gem Dimethyl),
1,65-2,2 (M,2,Methylen),2,3-2,95 (M,4,Methylen,benzylisches
Methylen), 4,1-4,6 (M,1,Methinyl), 5,9 , 6,15 (2d,2,aroma=
tisch), 7,15 (S,6,aromatisch, Hydroxyl~D20-Überlagerung),
7,95 (6S,1,olefinisches Proton).
MS: (Mol.ion) 392
MS: (Mol.ion) 392
dibenzo/E,d7pyran-9(8H)-on, ?· 259 - 2540C
IR (KBr) C=O 1590 cm"1; OH 3390 cm"1
1,05-3,0 (M,15,C5H10-Cyclohexyl, 6a-Methinyl,7~
Methylen, J^-Ctf-Methylen), 1,45 (S,6,gem Dimethyl), 4,0-4,4
(M, 1,Methinyl), 5V8-6,1 (2d,2,aromatisch), 7,1-7,25 (d,l,
olefinisjches Proton), 7,3 (S, 1,Hydroxyl-DgO-Überlägerung) ο
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"ξ?
/'J —hydroxy—
-i-e, 6-dimethyl-3-( 1-methyl-3-phenoxypropyi)-
-i-e, 6-dimethyl-3-( 1-methyl-3-phenoxypropyi)-
6H-dibenzo^B,d7pyran-9(SH)-on, hellgelber Feststoff, F„
203 - 2060C.
MS: (Mol.ion) 392
MS: (Mol.ion) 392
Analyse: Ber„ für C25H28O.: C: 76,50; H: 7,19 #
Gef.: C: 76,33; H: 7,12 #.
dl-6aß,7,10,10aof-letrahyäro-i-hydroxy-oje-dimethyl-3-(
2-heptyloxy) -6H-dibenzo/B ,\d/pyran-9 (8H)-on.
Eine Lösung von 1,2 g (3,3 Millimol) dl-6aß,7-Dihydro-1-hy=
droxy-6,6-dimethyl~3-(2-heptyloxy)-6H-dibenzo/B,d7pyran-9(8H)·
on in 9 ml !Uetrahydrofuran wird zu einer rasch gerührten Lösung
von 25 mg Lithium in 45 ml flüssigem Ammoniak von —78 C zugetropft. Während der Zugabe werden weitere 75 mg
Lithium zugesetzt, um die blaue Färbung sicherzustellen» Nach weiterem 15-minütigem Rühren wird die blaue Farbe mit
festem Ammoniunichlorid beseitigt', überschüssiges Ammoniak
wird abdunsten gelassen und der Rückstand wird mit 45 ml Wasser verdünnt und mit 10$ iger Salzsäure angesäuert. Die
wässrige Lösung wird dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid
extrahiert und die Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat
getrocknet und eingeengt, wobei man 1,30 g eines rohen halbfesten Stoffs erhält, der durch Silikagel-Säulen=
Chromatographie gereinigt wird. Dabei erhält man 0,614 g (50,9$) Produkt vom F. 155 bis 158°C (aus Chloroform/Hexan).
NMR (CDCl3)S - 8,2 (1 Proton-Singulett, phenolisches OH),
5,8-6,3 (2 Proton-Multipletts, aromatisch), 3,9-4,6 (2 Pro=
ton-Multiplett, Methin-Äther und C-10 äquatorial), 0,3-3,2
(26 Proton-Multiplett, restl. Protonen).
IR (KBr) C* = 0 1737 cm*"1.
MS (m/e) 360 (M+), 261 (M-99).-
MS (m/e) 360 (M+), 261 (M-99).-
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6>
Analyse: Ber» für C22H52O4: C: 73»50; H: 8,95 f°
Gef.: C: 73,05; H: 8,82.$,
und das entsprechende cis-Isomer:
dl-6aß,7,10,IOaß-Tetrahydro-i-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(2-heptyloxy)-6H-dibenzo/E,d7pyran-9(8H)-on,
JP. 141 - 1460C (aus Äther/Hexan).
IR (KBr) C=O 1718 cm~1.
MS (m/e) 360 (M+), 261 (M-99)·
IR (KBr) C=O 1718 cm~1.
MS (m/e) 360 (M+), 261 (M-99)·
Analog werden folgende Produkte aus Verbindungen gemäß Beispiel
8 hergestellt:
dl-6aß,7,10,10atf -Tetrahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(imethyl~4-phenylbutoxy)-6H-dibenzoi/b,d7pyran-9(8H)-on,
-i1. 122 1250C
NMR:S™ci 1'5 (D, 3, c^-Methyl, J = 7 Hz), 1,1-3,0 (M,16,
restl. Protonen), 2,3-3,0 (bd,rf,2,benzylisches Methylen), 4,1
(bd.O,1,C-10 äquatorial, J = 14-Hz), 4,1-4,7 (M,1,Methin),
5,95 (D,!,aromatisch, J = 2 Hz), 6,1 (D,1,aromatisch, J = 2 Hz),
7,2-7,4 (M, 5, aroma tisch), 7,9 (S, 1 ,phenolisch)'.
IR: (KBr) C=O 1709 cm"1
Analyse: Ber. für C26H52O4: C: 76,44; H: 7,90 #
Gefo: C: 76,22; H: 7,79 96,
und das entsprechende cis-Isomer:
dl-6aß,7,10,iOaß-Tetrahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(imethyl-4-phenylbutoxy)-6H-dibenzo/"B,d7pyran-9(8H)-on,
P. 141 ~ 1420C,
IR: (KBr) C = O 1707 Cm""1
MS: (Mol. ion) 408
MS: (Mol. ion) 408
Analyse: Ber. für O26H52O4: C: 76,44; H: 7,90 <f»
Gef.: C: 76,58; H/ 7,92 <?o
dl-6aß,7,10,1Oaö( -Tetrahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(imethyl-3-phenylpropoxy)-6H-dibenzo/B}id7pyran-9(8H)-on,
i1. 1600C.
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1,2, 1,3 (d,2, -Methyl), 1,4 (S, 6, gem Dimethyl),
1,65-2,9 (M,11,restl. Protonen), 3,9-4,5 (M,2,10ao{ -Proton,
Methinyl), 5,9-6,1 (2d,2,aromatisch), 7*2 (S,5»aromatisch),
7,9 (S,1,Hydroxyl-D20-Überlagerung)o
MS: (Mol ο ion) 394
ai-6aß,7,10,1Oa(V -Tetrahydro-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3-cyclo=
hexyloxy-6H-dibenzo/H,d7pyran-9(8H)-on, F« 215 - 2180C.
IR (KBr) C=O 1695 cnT1; OH 3225 cm"*1
MS: (Mol.ion) 344
1,0-3,2 (M, ^,C^H^-Cyclohexyl, 6aß,7,8,10,10acf
Protonen), 1,5 (S,6,gem Dimethyl), 3,9-4,3 (M,ijCyclohexyl-Methinyl),
5,9, 6,05 (2d,2,aromatisch), 8,9 (bs,1,Hydroxyl-DpO-Überlagerung)β
dl-6aß,7,iO,iOaa(.Tetrahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(i-methyl-3-phenoxypropyl)-6H-dibenzo/H,d7pyran-9(8H)-on,
P. 167 1700C.
MS: (Molο ion) 394 Analyse: Ber. für C25H50O.: C: 76,11 * H: 7,66 ^
Gef.: C: 75,93; Hi 7,63 ^
7,87 (S, 1,phenolisches Proton), 7,42-6,67 (M,5,
C6H5), 6,I3 (S,2,aromatisches H2 + H5), 4,42-1,00 (M,22,
Nicht-Aromaten, einschließlich Triplett zentriert bei 3,90
für -CH2-O-, Singulett bei 1,48 für CH,, Dublett zentriert
bei 1,27 für CH5, Singulett bei 1,13 für CH5 und 11 andere
Methylen-Methin-Protonen).
dl-6aß,7,8,9,10, 3-(2-heptyloxy)-6H-dibenzo/E,d7pyran-9ß-ol,
Zu einer Lösung von 0,60 g (1,66 Millimol) dl-6aß,7,10,
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Tetrahydro~1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(2-heptyloxy)~6H-dib-enzo-/E,d7pyran-9(8H)-οη
in. 18 ml Äthanol, die bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt wird, werden 275 mg Natriumborhydrid
zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten gerührt und dann auf ein Gemisch aus 35 ml Eis, 35 ml 10$ iger Salzsäure
und 200 ml Äther gegossen. Die Ätherphase wird abgesondert und die wässrige Phase wird zweimal mit je 100 ml Äther extrahierte
Die vereinigten Ätherextrakte werden.über Natrium= sulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Durch Kristallisieren
aus Hexan erhält man 305 mg (50,3$) Produkt vom i1.
102 - 1040G.
NMR& Q^q1 - 7,9-6,7 (1 breites Proton-Singulett, hydroxylisch),
6,1-5,8 (2 breite Proton-Singulett, aromatisch), 4,5-0,5 (31
Protonen-Multijblett, restl. Protonen).
IR: (KBr) OH 3390 cm""1.
Analyse: Ber. für G32H54O4: C: 72,89; H: 9,45 $
Gef.: C: 72,52; H: 9,18 $.
Analog werden folgende Produkte aus den betreffenden Tetra=
hydro-Verbindungen hergestellt:
dl-6aß,7,8,9,10,10a c<-Hexahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(1-methyl-4-phenylbutoxy)-6H-dibenzo/B,d7pyran-9ß-olJamorpher
Feststoff.
IR: (KBr) OH 3390 cm"*1
MS: (Mol.ion) 410
ι Λ
mR:&CDCl 1'3 (P,3,3 -Methyl), 1,0-4,5 (M,24, restl.
Protonen), 5,8-6,0 (M,2,aromatisch), 6,8-7,3 (M,5,aromatisch)
dl-6aß,7,8,9,10,10ac^-Hexahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(imethyl-3-phenylpropoxy)-6H-dibenzo/b,d7pyran-9ß-ol,
amorpher
Feststoff,
MS: (Mol.ion) 396
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-χτ-
dl-6aß,7,8,9»10,i0aoicyclotexyloxy-6H-dibenzoi/B,d7pyran.T9jß-ol,
E, 214 - 216°C. IR (KBr) OH 3365 cm"1; 3125 cm"1'
MS: (Mol.ion) 346
NMR:5 Q^1 1,0-3,0 (M,23,C5H1 Q-Cyclohexyl,gem Dimethyl,
,10-Pro tonen), 3,5-4,15 (M,2,6aß, 10a ctf -Protonen),
4,35-4,7 (Mji.Cyclohexyl-MethjLnyl), 4,85-5,05 (bd,1,Hydroxy1-D20-iJberlagerung),
6,1-6,45 (M, 2, aromatisch), 9,7 (S1I,
Hydroxyl-D20-Überlagerung).
dl-6aß,7,8,9,10, i0ac^ -Hexahydro-1 -hydroxy-6,6-dimettiyl-3-(1 methyl-3-pb.enoxypropyl)-6H-dibenzo/b,^7pyran-9ß-ol,
F. 151 1520C. '
Rf = 0,25 (311icagel, 9-Äther:1-Hexan)
MS: (Mol.ion) 396
Analyse: Ber. für C25H52O.: C: 75,72; H: 8,14 %
Gef.: C: 75,79; H: 8,39 #
dl-6aß,7,8,9,10,10ac( methyl-3-phenoxypropyl)-6H-dibenzo/H,d7pyran-9o<-ol,
Öl. Rf = 0,35 (Silicagel, 9~Äther:1-Hexan)
MSs (Molo ion) 396.
Folgende Verbindungen werden nach dem Verfahren der Beispiele
1 bis 5 aus den betreffenden (3,5-Dinydroxy)phenyl-Verbindungen der Formel 3,5-(HO)2CgH^-Z-W und der jeweiligen
Säure R4R5C=CH-COOH hergestellt:
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CH3 | CH3 | *L 0 | C6H5 |
H | H | C6H5 | |
CH3 | «3 | -(CH2) g- | C6H5 |
CH3 | H | -CH(GH3) (CH2)5- | C6H5 |
C2H5 | -CH(CH3)(CH2)6- | C6H5 ·' | |
CH3 | CH3' | -CH(CH3)(CH2)7- | C6H5 |
H | H | -CH (CH3) (CH2) 3- |
4-FC,H,
6 4 |
CH3 | C2H5 | -C(CH3)2(CH2)3- | C6H5 |
CH3 | CH3 | -(CH2)3-CH(CH3)- | C6H5 |
CH3 | H | -CH(CH3)(CH2)2CH(CH3)- | C6H5 |
C2H5 " | -CH(CH3)(CH2)3- | 4-ClC6H4 | |
C2H5 | C2H5 | -CH(CH3)(CH2)4- | 4-ClC6H4 * |
CH3 | CH3 | -CH(CH3)(CH2)2- | 4-ClC6H4 |
H | H | -CH(CH3)(CH2)- |
4-ClC£H.
■ 6 4 |
CH3 | CH3 | -CH(CH3)(CH2)- | |
CH3 | CH3 | -CH(CH3)(CH2) 2- | 4-pyridyl |
H | H | -(CH2)3 | 2-pyridyl |
C2H5 : | H | -(CH2)3 | 3-pyridyl |
CH3 | CH3 | -(CH2) 3 | 4-pyridyl |
H | C2H5 | -(CH2)3 | 2-piperidyl |
H | H | -(CH2) 3 | 4-piperidyl |
CH3 | H | -(CH2)4 | 2-pyridyl |
C2H5 | H | -(CH2)4 | 4-pyridyl . |
C2H5 | C2H5 |
3-piperidyl
4-piperidyl C6H5 |
|
H | H | -(αΐ2)2 | 4-FC6H4 |
H | Il | —pn fm ^ fm ^ — | 4-ClCrH, |
CH3 | H | -CH(CH3) (CII2) 2-. | C6H5 |
C2II5 | C2II5 | -CIl (CH3) (CIl2) 2- | °6H5 |
H | H | -OI (CH-)(CH-)0- |
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σΐ3 | CH3 | -CH2CH(CH3)CH2- |
H | H | -CH0CII(CIl0)CII0- |
. Vs | H | -CII(CII3)CH(CH3)Ch2- |
C2H5 | Vs | -Ql(CH3)CH(CH3)CH2- |
H | H | -CH(CH3)CH(CH3)CH2- |
CH3 | Vs | -CH(CH3)(CH2)2- |
Gl3. | C2H5 | -CH(CH3)(CH2)2- |
CH3 | GI3 | -CH(CH3)(QI2)2- |
H | H | -QI (CH3) (CH2) 3- |
: CH3 | CH3 | -QI (QI3)(CH2) 3- |
CH3 | CH3 | -CH (CH3) CH (C2H5) QI2- |
C2H5 | CH, | -CH(C2H5)(QI2)2- |
j C2H5 | H | -CH(C2H5)(CH2)2- |
H | H | -CH(C2II5) (CH2) 2- . |
CH3 | H | -CH2CH(C2H5)CH2- |
CH3 | CH3 | -CH(C2H5)(CH2)3- |
CH3 | G3 | -CH(C2H5)(CH2)3- |
C2H5 | C2H5 | -CH(C2H5)CH(CH3)CH2- |
; H | H | -CH(C2H5)CH(C2H5)CH2- |
j H | H | -CH (C2H5) CH (C2H5) CrI2- |
CH3 | CH3 | -(CH2)^CH(CH3)- |
CH3 | CH3 | -(CH2)3CH(CH3)- |
CH3 | CH3 | -(Gy3CH(CH3)- |
H | H | -(CH2)3CH(CH3)- |
CH3 | CH3 | -(CH2)3CH(CH3)- |
GI3 | CH3 | -Gl(GI3) (CH2) 2CH(GI3) |
CH3 | H | -Qi(CH3) (GI2) 2CH (QI3) |
C2H5 . | C2H5 | -CH(CH3)(CH2)2G1(CH3) |
CH3 | CH3 | -CH(CH3)(CH2)3- |
• H * | H | -CH(CH3) (CH2) 2G1 (GI3) |
C2H5 | C2H5 | |
CH3 . | H | - (CH2)4- |
CH3 | C2H5 | - (CH2) g- |
2-pyridyl 4-piperidyl 3-pyridyl
4-pyridyl 3-piperidyl 2-pyridyl 3-pyridyl
4-piperidyl 3-pyridyl 4-piperidyl 4-pyridyl
4-pyridyl 2-piperidyl 4-piperidyl 3-pyridyl 3-pyridyl
4-pyridyl 2-pyridyl 4-pyridyl 2-piperidyl C6H5
64 4-pyridyl C6H11
C6H11
C6H5
C6H11
C6H5
C6H11
4-piperidyl C6H11
C6H11
C6H11
C6H11
C6H11
C6H11
C6H11
C6H11
C6H11
709821/1037
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
C2H5
CH3
CH0
R5
CH,
CH,
CH,
CH,
CH,
CH, CH, CH,
CH,
ClL
-(CH2),- | C4H7 |
-CiLCH(QL)QL-
Z 3 2 |
C5II9 |
„.pll pll ^PlI. \ ΓΗ _.
L»ll — Oil V1VrIIg ) L«llrt |
C5II9 |
-CH(CH3)(CH2)2- | CH13 |
-Qi(QL)CH(CIL)CIL- | C6H11 |
-QI(QI0)(Qln)-- | C5H9 |
-(CH2)4- | C6H5 |
-(CH2) 2CH (C2II5)- | C6H5 |
-C (CH3) 2- | C6H5 |
-CH (CH3) CH2CH (C2H5)- | C6H5 |
-CH (CH3) CH2- | C5H9 |
-Ql (CH3) CH2- | SV |
-CH(CH3)CH(Ql3)- | C6H11 |
-CH(CH3)(CH2)4- | C5H9 |
-CH(C2Il5) (CH2) 2- * | C6H5 |
Verbindungen der folgenden Formel werden aus den entsprechenden Reagentien der Präparate K und Y und den Säuren der Formel
R4R5C=CH-COOH nach, den Verfahren der Beispiele 1 bis 4
( )
(R. und R5 = H,
CH5 oder
hergestellt:
(alk )-X-(alk0) -W
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Die Reduktion der Ketoverbindungen mit Natriumborhydrid nach,
dem Verfahren von Beispiel liefert die entsprechenden 9-Hydroxy-Verbindungen
(es entstehen beide Isomere, die is-iiOrm
überwiegt). Die Sulfoxide und Sulfone der Beispiele 15 und 16 werden in gleicher Vieise zu den betreffenden 9-Hydroxyverbindungen
reduziert.
dl~5-Hydroxy-2,2-dimethyl-7-(i-methyi-4-phenylbutoxy)-4-chromanon.
Ein Gemisch aus 16,4 g (100 Millimol) 5-Phenyl-2-pentanol,
28 ml (200 Millimol) Triäthylamin und 80 ml trockenem Ie=
trahydrofuran wird in Stickstoffatmosphäre in einem Eis/
Wasserbad abgekühlt. Dann werden 8,5 ml (110 Millimol) Me=
thansulfonylchlorid in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, daß die Temperatur im
wesentlichen konstant bleibt. Das Gemisch wird auf Bäumtemperatur
erwärmen gelassen und dann wird das Triäthylamin-Hydrochlorid abfiltriert. Der -^ilterkuehen wird mit trokkenem
Tetrahydrofuran gewaschen und Waschlösung und Filtrat werden bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man das Produkt
als Öl erhält. Das Öl wird in 100 ml Chloroform gelöst und die Lösung wird zweimal mit je 100 ml Wasser und einmal
mit 20 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Beim Abdunsten des Lösungsmittels werden 21,7 g (89,7$) 5-Phenyl-2-pentanol-mesylat
erhalten, das in der nächsten Verfahrensstufe ohne weitere -"-einigung eingesetzt wird.
Ein Gemisch aus 2,08 g (10 Millimol) 2,2-Dimethyl-5,7-di=
hydroxy-4-chromanon, 2,76 g (20 Millimol) Kaliumcarbonat, 10 ml Ν,ΪΓ-Dimethylformamid und 2,64 g (11 Millimol) 5-Phenyl-
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2~pentanol~mesylat wird in Stickstoffatmosphäre in einem
Ölbad 1 3/4 Stunden auf 80 Ms 820C erwärmt. Dann wird das
Gemisch, auf Raumtemperatur abgekühlt und in 100 ml Eis/Wasser
gegossen» Die wässrige lösung wird zweimal mit je 25 ml
Äthylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte werden nacheinander dreimal mit 25 ml Wasser und einmal mit 25 ml
gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Kohle entfärbt und eingeengt,
wobei man das Produkt als Öl erhält, das beim Animpfen mit reinem Produkt kristallisiert; P. 83 - 84°C, quantitative
Ausbeute.
Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden 2,2-R4R5-S,7-Dihydroxy~4-chromanonen und Al=
kanolen hergestellt. Die nicht literaturbekannten Alkanole werden aus den betreffenden Aldehyden oder Ketonen durch
Wittig-Reaktion gemäß Präparat G dargestellt.
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O-(alk2)-W
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709821/1037
Die Produkte gemäß Beispiel 13 v/erden.nach den Verfahren
der Beispiele 1 bis 5 in Produkte der folgenden .Formel
on
on
überführt. Beispiel 15
O-(alk2)-W
methyl-3-phenylsulfinjrlpropyl)-6H-dibenzo/B,d7pyran-9(8H)-on.
Äquimolare Mengen m-Chlorperbenzoesäure und dl-6aß,7»10}10ac<Tetrahydro-1-hydroxy-6,6~dimetiiyi-3-(i-methyl-3-phenylthio=
propyl)-6H-dibenzoi/b,d/pyran-9(SH)-on werden in einem Gemisch
aus Chloroform und Essigsäure (2:1) bei Haumtempera- '
tür 1 Stunde, lang umgesetzt. Die organische Phase wird mit
Yfasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur
Trockene eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Auf gleiche Weise v/erden andere Thioäther gemäß Beispiel 12
zu den entsprechenden SuIfoxiden der Formel
-S-CaIk2)-W
oxidiert,
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dl-6.aß,7,10,10aoi -Te-fcrahydro-i-hydroxy-6, 6~dimethyl-3-(iniethyl-3-pb.enyls-ulf
onylpropyl)-6H-diben2so/b,d7pyran-9(8H)-on.
Das Verfahren von Beispiel 15 wird mit 2 Äquivalenten m-Chlorperbenzoesäure
pro Mol Thioäther wiederholt.
Auf gleiche 'Weise werden die Thioäther von Beispiel 12 in
die entsprechenden SuIfony!verbindungen der .Formel
O | OH |
0
L)-S-(alk2)-W 0 |
|
1 3 ϊ umgewandelt. |
^Lc χ, | ||
Beispiel 17 | |||
(-)-Trans-3-(1-methyl-4-phenylbutyl)*:-6a,7|8,10a-tetrahydro-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo/B,d/pyran-1~ß-ol.
Zu einer Lösung von 4»9 g (0,0322 Mol) (+) p-Mentha~2,8-dien-1-ol
und 8,2 g (0,032 Mol) 5-(i-Methyl-4-phenylbutyl)-re=
sorcin in 200 ml trockenem Methylenchlorid werden 4 g (0,332 Mol) wasserfreies Magnesiumsulfat unter Rühren zugegeben.
Das Gemisch wird in Stickstoffatmosphäre gerührt und auf
O0C abgekühlt. Dann werden 2 ml (0,016 Mol) frisch destilliertes Bortrifluorid-ätherat im Verlauf von 5 Minuten zugetropft.
Das Reaktionsgemisch wird 1 1/2 Stunden bei O0C
gerührt u*d mit 10 g (0,119 Mol) wasserfreiein Natriumbiä=
carbonat"Versetzt. Es wird weiter gerührt, bis die dunkle
Farbe sicU abschwächt. Dann wird das Reaktionsgemisch fil-
709821/1037 ORiGSMAL INSPECTED
triert und das Filtrat wird eingeengt, wobei 11,7 g (93,6$)
eines harzigen Produkts zurückbleiben» Dieses Produkt wird durch Säulenchromatographie an aktiviertem Magnesiumsilikat
(Handelsbezeichnung "Florisil", M C & B Manufacturing
Chemists, 2909 Highland Avenue, Cincinnati, Ohio) gereinigt, v/obei man 3,4 g (27$) des gewünschten -Produkts als Semisch
optisch aktiver Diastereomerer erhält, £pj , (c = 1,0,
CHOI,) = -100,8°o
NMR:<S™ci 1'1 (S,3,C1-Methyl), 1,3, 1,45 (2S,6,gem Di=
methyl), 1^75 (S,3,Cg-Methyl), 0,7-3,0 (M,12,restl. Pro=
tonen), 3,0-3,6 (M,1,C10&-Proton), 5,05(S,1,Hydroxyl-D20-Überlagerung),
6,1 (S,1,C.-Proton, aromatisch), 6,4 (M,2,
C2-Proton,aromatisch,C.Q-Proton), 7,1-7,5 (M,5,aromatische
Protonen).
MS: (Mol.ion) 390.
Das Produkt wird nach dem Verfahren von Wildes et'al.,-J,
Orgc Chem., _36, 721-3 (1971) in die optisch aktiven 6aß,7,
10,10ao( -Tetrahydro-1-hydroxy-3-(1-methyl-4-phenylbutyl)-6,6-dimethyl-6H-dibenzo/B,^7pyran-9(8H)-on-Diasteriomeren
umgewandelt.
Beispiel 18
dl-6aß,7,10,10ao{ -Tetrahj'dro-1-(4-morpholinobutyryloxy)-6,6-dimethyl-3-(i-methyl-4-phenylbutyl)-6H-dibenzoi/b,d7-
pyran-9(8H)-on-hydrochlorid.
Zu einer Lösung von 0,52 g (1,28 Millimol) dl-6aß,7,10,1Oa^ ·
Tetrahydro-i-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(1-methyl-4-phenylbutyl)'
6H-dibenzo/b",d7pyran-9(8H)-on in 25 ml trockenem Methylen=
Chlorid werden 0,268 g (1,28 Millimol) 4-Morpholinobuttersäure
unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtem-
709821/10 37
peratur in Stickstoffatmosphäre gerührt» Eine 0,1 m-lösung
von Dicyclohexylcarbodiimid in MethylenChlorid (12,8 ml,
1,28 Millimol) wird zugetropft und das Gemisch wird 24 Stunden gerührt. Dann wird filtriert und das Filtrat wird eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält, die durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt wird.
1,28 Millimol) wird zugetropft und das Gemisch wird 24 Stunden gerührt. Dann wird filtriert und das Filtrat wird eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält, die durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt wird.
Das Verfahren von Beispiel 18 wird wiederholt mit den betreffenden
dl-6aß,7,i0,10a<tf -Tetrahydro-6,6-R,R5-3-(Z-W)~
6H-dibenzo^b,d7pyran-9(8H)-otfn der Beispiele 4i 9 und der
vorletzten Produkte der Verfahren von Beispiel 11, 12 und 13j sowie den Alkancarbonsäuren oder Säuren der Formel
HOOC-(GH2) -NEgR,·HOl, wobei man Ester der Formel
HOOC-(GH2) -NEgR,·HOl, wobei man Ester der Formel
OR,
Z-W
erhält, worin R., R5, Z und W die in den Beispielen 4, 9,
11, 12 und 14 angegebene Bedeutung besitzen und R- einen
der folgenden Reste bedeutet:
der folgenden Reste bedeutet:
V | 70 | • V |
-COCH3 | 2 s <* 9 | |
-COCH2CK3 | -CO (CH2)2H(C4H9), | |
-CO(CH2)3CH, | -CC CK.-p ip sri dino | |
-COCH2NH2 | -Cu£H_-tpyrroio | |
-CO (CH2)2NH2 | -COCH^iÄ-methyDpipericino | |
-CO (CII2) 4NH2 | -CO(CH2)2-mcrphclino | |
-COCII2N(CH3) 9 | -CO(CH2)?-(K-butyl)piperidino | |
-CO (CH2)2N(C9H5)2 | -CO (CH2)--pyrrolidino | |
-CO (Gy4NHCH3 | -CC(C2H4)-(N-athyl)piperidino | |
-CONK2 | -CO-piperidino | |
-CON(CHJ0 | -CC-(K-irj3tnyl) piperidino | |
-COK(C.Hg)0 | -C'D-jrarpIiolino | |
-CON(C2H5)., | -Cö-jiyrrolo | |
9821/1037 |
SS
+Sasische Ester werden als Hydrochloride erhalten. Durch
vorsichtiges Neutralisieren mit Natriumhydroxid erhält man den freien Ester.
dl-6aß,7»8,9,10,10ac*-Hexahydro-1-(4-morpholinobutyryloxy)-6,6-dimethyl-3-(iH]iethyl-4-phenylbutyl)--6H-dibenzo/b\d7-
pyran-9ß-ol-hydrochlorid.
Die Titelverbindung von Beispiel 5 wird nach dem Verfahren
von Beispiel IS verestert, wobei man das obige Estersalz
erhält.
Auf gleiche Weise werden die restlichen Produkte gemäß Beispiel
5 und die Produkte der Beispiele 10 bis 12 und 14 in Ester der nachstehenden Formel überführt, worin R,, R,-,
Z und W die in den genannten Beispielen angegebene Bedeutung besitzen und R^ einen der folgenden Substituenten darstellt:!·
-COCH | -COCH-i-pyrrolo |
-co (CH2) 2c:-:3 | -COCH^-p^rrolidino |
-CO(CH2) 3c?:3 | -CQCK~-morpholin.o |
-COCH2NH2 | -COGt^- (K-methyl)piperazino " |
-COCi2K (CK3) 2" | -COCK.,.-(N-butyl)piperazino |
-CC {CK.-72-piperiäirio | |
-CO(CH2) 9N (!-C3K7) | 2 -CO (.CH J o- (K-isopropyl)pip£razir.o |
-COCK2K(C4H3). | -CO (CHJ --pyrroiidin.0 |
-CO(CHJ7W(C^H.)- | -CO(CK7) .-(K-ätöyl)piperazino |
-COt(Hn | —CÖ~pip£ridiriD |
-COM (CH3)o | -CO- (M-iöcihyl)pipcrazir.o |
-CONHC7H5 | -CO-morpholino |
-CON(CHn)., | -CO-pyrrolo |
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»a
dl-6a,7-Dihydro-1-hyäroxy-6,6-dimethyl-3-(i-methyI-4-phenylbutyl)-6H-dibenzo/lä,d7pyran-9
(8H)-on.
A) dl-5-Hydroxy-4-methyl-7-( 1-methyl-4-phenylbutyl)*-
cumarin~3--propionsäureäthylestero
Ein Gemisch aus 33 g (0,13 Mol) 2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-5-phenylpentan
(Präparat C), 32,2 g (0,14 Mol) o( -Acetoglu=
tarsäurediäthylester und 20 g (0,13 Mol) PhosphcroxyChlorid
wird unter Ausschluß von atmosphärischer Feuchtigkeit bei
Raumtemperatur gerührt. Nach 10 Tagen wird das Gemisch in
Chloroform gelöst, dreimal mit Wasser gewaschen, über Na= triumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an
Silikagel Chromatographiert unter Eluieren mit Benzol/Äther
(9i1)j wobei 22 g des gewünschten Esters vom i1. 58 -7O0C
(aus Hexan) erhalten werden. Beim weiteren Umkristallisieren
aus Äthylacetat/Hexan erhält man eine Analysenprobe vom P. 78 - 85°C.
Analyse: Ber. für C26H50O5: C: 73,91; H: 7,16 #
Gef.: C: 73,82; H: 7,13 #. MS: (Mol.ion) 422 ·
(B) dl-7,iO-Dihydro-1_hydroxy~3-(i-methyl-4-phenylbutyl)-6H-dibenzo/H,d7'pyran-6,9(8H)-dion.
Zu Natriumhydrid-Pulver, hergestellt durch Waschen von 10,0 g
(0,21 Mol) 50°/o Natriumhydrid in Mineralöldispersion mit
trockenem Hexan, werden 20,6 g (0,049 Mol) des Esters gemäß Teil A zugegeben und die beiden Pulver werden sorgfältig
vermischt. Der Kolben wird auf 15 bis 170C abgekühlt und
dann werden direkt 200 ml DimethylSulfoxid zugesetzt. Nach
einstündigem Rühren bei 15 bis 17 C wird das Reaktionsgemisch über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wird das Gemisch unter raschem
70 9 321/1037
Rühren in ein Gemisch aus 600 ml Eis und Yfasser und 40 ml
konzentrierter Salzsäure· eingegossen, wobei bei Bedarf weiteres Eis zugegeben wird, um das Gemisch kalt zu halten.
Die entstandene Aufschlämmung wird noch 1 Stunde gerührt und
dann dekantiert. Das zurückbleibende Gummi wird auf dem Dampfbad mit überschüssiger konzentrierter Natriumbicarbo=
natlösung erhitzt, der resultierende Feststoff wird noch warm abfiltriert«, Der filterkuchen wird mit Bicarbonatlösung
und Wasser gewaschen und aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei man 4,5 g des zyklisierten Produkts vom
F. 163 - 1640C erhält. Weitere Reinigung erfolgt durch Umkristallisieren
mi*fc Methanol, F. 166 - 167°C. Analyse: Ber. für C24H24O4: C: 76,57; H: 6,43 $
Gef.i C: 76,50; H: 6,56 #
MS: (Mol.ion) 376
C) dl-7,8,9,10-ietrahydro-1-hydroxy-3-(1-methyl-4-phenylbutyl)
spiro-^H-dibenzo/B, d/pyran-9,2'-/T', 3^/dioxolajj7-6«-on.
Eine lösung von 0,031 Mol des zyklisierten Produkts gemäß
Teil B in 500 ml Benzol, das 1^ ml Äthylenglycol und 10 mg
p-Toluolsulfonsäure enthält, wird über Nacht am Rückfluß
erhitzt (Dean-Stark-J?alle) <, Die Lösung wird dann abgekühlt
und in überschüssiges Fatriumbicarbonat enthaltendes Wasser
gegossen, dann wird die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das gewünschte
Ketal erhält.
D) dl-6a,7-Dihydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(1-methyl-4-phenylbutyl)-6H-dibenzo/b,d7pyran-9(8H)-on.
Eine Aufschlämmung von 0,175 Mol des obigen Ketals in 1,5
Äther wird im Verlauf von 90 Minuten zum Grignard-Reagens aus 44,6 gi*(i,84 g-Atome) Magnesium und 110 ml (251 g, 1,77
Mol) Methyljodid in 1,8 1 Äther zugegeben. Nach 2-tägigem
1/1037
Kochen am Rückfluß wird das Reaktionsgemisch vorsichtig mit
200 ml 1 η-Salzsäure und dann mit 740 ml 6n-Salzsäure behandelt.
Das resultierende Gemisch wird 1 Stunde kräftig gerührt, dann wird die Ätherphase einmal mit Y/asser und einmal
mit 5$ iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Ätherphase
wird dann über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt,
wobei man das gewünschte ungesättigte Keton erhält. Dieses kann gegebenenfalls durch Kristallisieren und/oder Säulen=
Chromatographie gereinigt werden (vergleiche Beispiele 3 und
8).
Auf gleiche töeise können die übrigen .1~(Z~W-substituiert)-3i 5-Dihydroxybenzole
gemäß Präparat G und den Präparaten D, E, K, M, Q, E und T in die betreffenden dl-6a,7-Dihydro~1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(Z-W)-6H-dibenzo/B,d7pyran-9(8H)-one
überführt werden.
dl-6aß,7,10,10atY~Tetrahydro-i-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(imethyl-4-phenylbutyloxy)-6H-dibenzo/E,d7pyran-9(8H)~onäthylenketal.
Eine Lösung von 60 mg (0,145 Millimol) dl-6aß,7,10,10ac(-Tetrahydro-i-hydroxy-6,6~dimethyl-3-(1-methyl~4-phenylbutyl=
oxy)-6H-dibenzo//H,d/pyran-9(8H)-on, 0,5 ml Äthylenglycol, ·
10 ml Benzol und einem Kristall p-Toluolsulfonsäure wird 3
Stunden am RückfluiS erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch
abgekühlt und eingeengt, Das Konzentrat wird mit Chloroform geschüttelt und die Ghloroformphase wird zunächst mit Na=
triumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Sie wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei
man das Ketal als hellbraunes Öl (63 mg) erhält.
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Wiederholt man dieses Verfahren mit Propylenglycol, Trime= thylenglycol oder Tetramethylenglycol anstelle des Äthylen=
glycols, so werden die entsprechenden Ketale erhalten.
Nach dem Verfahren von Beispiel 22 werden ferner die Keton= produkte der Beispiele 3, 4, 8, 9, 11, 12, 14-16, 18, 19
und 21 in die Äthylen-, Trimethylen- und Tetramethylenketale überführt.
dl-5-Hydroxy-2,2-dimethyl-7-(2-heptylmercapto)-4-chromanon.
Zu einer lösung von 19,7 g (87,1 Millimol) 5-Hydroxy-7-mercapto-2,2-dimethyl-4-chromanon
und 2,44 g (43,5 Millimol) Kaliumhydroxid in 58 ml Ν,Ν-Dimethylformamid werden unter
Eühren 15,77 g (88,0 Millimol) 2-Bromheptän zugegeben» Das Gemisch wird 4 Tage auf 1000C erhitzt, dann auf Raumtemperatur
abgekühlt und zu einem Gemisch aus 110 ml 1 n-wässriger Natriumhydroxidlösung, 45 ml Wasser und 150 ml ChIo=
roform zugegeben. Das resultierende Gemisch wird bewegt,
die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit
weiteren 150 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten ChIo= roformphasen werden zweimal mit je 100 ml 1 n-Natriumhydroxidlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem
Öl eingeengt* Nicht umgesetztes 2-Bromheptan wird abdestilliert und der Rückstand wird durch Silikagelchromatographie
gereinigt, wobei man die Titelverbindung erhält. ♦
Die folgenden Verbindungen werden analog aus den betreffenden Reaktionsteilnehmern der formel Br-(alk2) -W und dem
entsprechendes 5-Hydroxy-*/
4-chromanon hergestellt:
4-chromanon hergestellt:
^08821/1037
S-(alk2)n-W
C2H5
CH3
CH3
CH3
CH3
H
CH3
H
CH3
C2H5
C2H5
CH
1 -CH(CH3)(CH2) 4-
1 -CH(CH3)(CH2)4-
1 -CH(CH3)(CH2) 3-
1 -CH(CH3) (CH2) 3-
1 -CH(CH3) (CH2) 2-
1 -CH(CH3)(CH2)3-
1 -CH(QI-) (CH.) _- Δ / J
C6H5 C6H5
C6H5 4-pyridyl
4-pyridyl
709821/1037
CH,
CH,
CH,
ch"
CH.
; CH,
CH,
H
CH,
H
C2H5
CH3
H
j C2H5
H .
J CH
CH
CH
CH
CH
CH3
CH3
C2H5
CU,
CH3
CH3
CH3
H
.CH3
CH3
CH3
CH3
H '
C2H5
CH3
H
H
CH3
H m
CH3
CH3
CH3
CH3
H
CH
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0
-CII2-
-ccn2>7-
-C(CH3) 2 2
-C (QI3)2(CH2)5-
-ClKaI3)CII(CII3
-CH(CH3)CH2-'
-(CH2)2-
-CH(CH3) (CH2)
C6H5 C6H5
C6H5 CH3
,- CH.
-CH(CH3) CII (CH3) (CH2) 4- CH3
3-pyridyl 4-pyridyl 2-pyridyl
4-pyridyl 4-piperidyl
C6H5
C6Hil
4-FC6H4.
4-ClC6H4
C6H5
C3H5 C3H5
C5H9
C7H13 ·
2-(C6H5)C3H4
2-(C6E5)C5H8
3-CC6H5)C7H12
4-(C6H5)C6H10
4-pyridyl 4-piperidyl
7 0 9 8 21/10 3
dl-6aß,7,iO,JOao( -Tetrahydro-i-acetoxy-6,6-dimethyl-3-(1-
methyl-4-phenylbutoxy)-6H-dibenzo^i,d7pyran-9(8H)~on.
15 ml Pyridin, 15 ml Acetanhydrid und 4,06 g dl-6aß,7,10,10ao( Setrahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3~(1-methyl-4-phenylbutoxy)-6H-dibenzo/b,d/pyran-9(8H)~on
werden bei O0C vereinigt und das Gemisch, wird 1/2 Stunde bei O0C gerührt. Dann wird das
Reaktionsgemisch in Eis/Wasser gegossen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert« Das angesäuerte Gemisch wird zweimal
mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert, die Extrakte werden vereinigt und mit Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird
der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedunstet, wobei man ein farbloses Öl erhält, das aus Äthe'r/Pentan
kristallisiert. Ausbeute 1,69 g , F. 95 - 960C.
Analyse: Ber. für C28H34°5: C: 74,64; H: 7,61 #
Gef.: C: 74,55; H: 7,59 #.
Beim Einengen der Mutterlaugen erhält man eine zweite kristalline Fraktion, die in Hexan digeriert wird. Ausbeute
1,74 g, E. 94 - 960C.
Nach obigem Verfahren werden mit den betreffenden Alkancar=
bonsäureanhydriden und den entsprechenden dl-6aß,7,10,10ao( Tetrahydro-6,6-R.,R5-3-(2-.W)~6H-dibenzo/¥,>d7pyran~9(8H)~onen
der Beispiele 4, 9, 11, 12 und 14 deren Propionyloxy-, Butyryloxy- und "Valeryloxyester erhalten.
Die Reduktion der 9-Ketogruppe der so erhaltenen Monoester
nach dem Verfahren von Beispiel 5 liefert die ent sprechendeh 9-Hydroxyderivate. Es entsteht dabei ein Gemisch aus 9o(~
und 9S
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dl-6aß, 7,8,9,10,10a ο(-Hexahydro-1,9-diacetoxy-6,6_dimethyi-
3-( 1 -me thyl-4-phenylbutyl)-6H-dib enzo/H, dj pyran.
Eine Lösung von 2,0 g dl-6aß,7,8,9j10,10acf -Hexahydro-T-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(1-methyl-4-phenylbutyl)-6H-dibenzo~
/b",d7pyran~9ß-ol in 20 ml Pyridin wird bei 100G mit 20 ml
Acetanhydrid behandelt und das Gemisch wird 18 Stunden unter Stickstoff gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch ,nach der
Vorschrift von Beispiel 24 aufgearbeitet.
Auf gleiche Weise werden die 1,9-Dihydroxyverbindungen der
Beispiele 5» 10-12, 14 und 15 in die Diacetoxy-, Dipropionyl=
oxy-, Dibutyryloxy- und Divaleryloxyester umgewandelt.
dl-6aß,7jiO,1Oacy -Ietrahydro-1-(4-N-piperidyl-butyroxy)-6,6-dime
thy 1-3-/2-(5-phenyl)pentyloxy^-eH-dibenzo/B, d/pyran-9(8H)-on-hydroChlorid.
*
Ein Gemisch aus 1,26 g (3,08 Millimol) dl-6aß,7,10,1Oa^ Tetrahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-Z2-(5-phenyl)pentyloxy_7-6H-dibenzo/B,d7pyran-9(8H)-on,
0,639 g (3,08 Millimol) 4-N-Piperidyl-buttersäure-hydroChlorid
und 0,698 g (3,39 MiIIi= mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 3S5 ml trockenem Methylen=
Chlorid wird 18 Stunden bei 200C gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird auf O0G abgekühlt, 1/2 Stunde gerührt und filtrierte
Das Filtrat wird zu einem Öl eingeengt, das dreimal mit Äther gewaschen und dann eingedunstet wird, wobei man
1,78 g (9Tfo) dl-6aß,7,10,10ao<
-Tetrahydro-1-(4-N-piperidylbutyroxy)-6,6-dime
thy 1-3-/2-(5-phenyl) pentyloxyT'-oH-dibe nz o-/b,_d/pyran-9(8H)-on-hydrochlorid
in fforsi eines festen weissen
Schaums erhält.
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IR: (KBr) NH ® 2667, 2564, C = O 1779 und 1730 cm""1.
MS (Mol.ion): (Μ® -HCl), 407, 262, 247, 154, 98 und 91
Präparat A 2-Brom-5-phenylpentan
Zu Phosphorpentabromid, das hergestellt worden war durch Zusatz
von 9,0 g Brom in 10 ml Methylenchlorid zu 15,0 g Phosphortribromid in 15 ml Methylenchlorid bei O0C,werden
8,2 g 5-Phenyl-2-pentanol in Methylenchlorid bei 0° C zugegeben. Das Gemisch wird 2 1/2 Stunden bei 0 C gerührt und
dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. 5Ü ml Wasser
werden zugegeben, das resultierende Gemisch wird 1 Stunde gerührt und die Methylenchloridphase wird abgetrennt. Die
Extraktion ,wird wiederholt und die vereinigten Extrakte
werden mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsul=
fat getrocknet. · Seim Einengen des Extrakts erhält man 12,4 g
der Titelverbindung als hellgelbes Öl.
NMR:<S ^1 1,6 (D, 3, Methyl,'J = 7 Hz), 1,6-2,0 (M, 4,
Äthylen), 2,3-3,0 (bd, I, 2, benzylisch.es Methylen), 3,7-4,2 (M, 1, Methin), 6,9-7,4 (M, 5, aromatisch).
Präparat B 2-(3,5-Diiaethoxyphenyl)-5-phenylpentan
Eine lösung von 51,7 g 1-Brompropylbenzol in 234 ml Äther
wird im "Verlauf von 2 Stunden zu einem am Rückfluß siedenden Gemisch aus 7,32 g Magnesium in 78 ml Äther zugetropft·
Das Reaktionsgemisch wird noch 30 Minuten am Rückfluß erhitzt, dann wird eine Lösung von 50 g 3,5-Dimethoxyaceto=
phenon in 78 ml Äther zugetropft, worauf 1 1/2 Stunden am Rückfluß erhitzt wird. Das Reaktionsgenisch wird mit 234 ml
gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt, die Ätherphase
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wird abgesondert und die wässrige Phase wird dreimal mit je 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden
über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt,
wobei man 81 g eines Öls erhält. 40 g des Öls werden in einem
Gemisch hydriert, das 300 ml Äthanol, 2 ml konzentrierte Salzsäure und 5 g 5f° Palladium/Kohle enthält. Der Katalysa=
tor wird anschließend abfiltriert und das Äthanol wird im Vakuum entfernt. Der -Rückstand wird im Vakuum destilliert,
dabei werden 28 g 2~(3,5-Dimethoxyphenyl)-5-phenylpentan·
Kp0 125 = 154 - 159°C erhalten.
1,25 (d,3i9f-CH5), 1,3-2,1 (M,4,Äthylen), 2,2-
2,9 (M,3,benzylisches Methylen, Methinyl), 3,45 (S,6,Meth= oxyl), 6,2-6,7 (M,3,aromatisch), 7,2 (S,5,aromatisch).
Präparat C 2-(3»5-Dihydroxyphenyl)~5-phenylpentan
Ein Gemisch aus 22 g 2-(3,5-Dimethos£yphenyl)-5-phenylpentan
und 94 g Pyridinhydrochlorid wird unter Stickstoff unter kräftigem Rühren 2 Stunden auf 190 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, in 200 ml 6 η-Salzsäure gelöst und
mit V/asser auf 600 ml verdünnt. Die wässrige Lösung wird viermal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert, die Extrakte
werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 24 g Rohprodukt erhalten werden. Dieses Produkt
wird durch Silikagel-chromatographie gereinigt, dabei erhält man 19,2 g 2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-5-phenylpentan
in Form eines Öls.
1j1 (d, 3, OT-Methyl), 1,35-1,65 (M, 4,Äthylen),
2,2-2,8 (M,3,benzylisches Methylen, Methinyl), 6,1-6,5 (M,3,aromatisch), 6,65 (bd.S.,2,Hydroxyl), 7-7,4 (M,5,
aromatisch)«
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Nach den Verfahren der Präparate B und C wurden folgende Verbindungen hergestellt, wobei das 1-Brompropylbenzol durch
das betreffende 1-Bromalkylbenzol ersetzt wurde:
2—(3 j5-(Dihydroxyphenyl)-6~phenylhexan:
MMR: 5 ^1 1,1 (D,3,<*-Methyl, j-7cps), 1,0-1,9 /I,6,0CH2-(GH2)5-CH(GH5)-Ar7,
2,2-2,8 (M,3,benzylisches Methylen, Me= thinyl), 6,0 (bd.S., 2,phenolisches OH), 6,2-6,6 (M,3,aromatisch)
, 7,1-7,4 (M,5,aromatisch).
1-(3,5-Pihydroxyphenyl)-2-phenyläthan: F. 76 - 770C
2-(3>5-Dihydroxyphenyl>4-phenylbutan (Öl) NMR:<S ™ci 1»1» 1'25 (d,2,Methyl), 1,45-2,0 (M,2,Methylen), 2,15-2,7 (M,3,benzylisches Methylen, Methinyl), 6,3 (S,3,aro= matisch), 6,85 (S,2,Hydroxyl-D20-überlagerung), 7,1 (3,5, aromatisch).
1-(3,5-Pihydroxyphenyl)-2-phenyläthan: F. 76 - 770C
2-(3>5-Dihydroxyphenyl>4-phenylbutan (Öl) NMR:<S ™ci 1»1» 1'25 (d,2,Methyl), 1,45-2,0 (M,2,Methylen), 2,15-2,7 (M,3,benzylisches Methylen, Methinyl), 6,3 (S,3,aro= matisch), 6,85 (S,2,Hydroxyl-D20-überlagerung), 7,1 (3,5, aromatisch).
Folgende Verbindungen werden in gleicher Weise aus dem betreffenden
Alkohol und 3,5-Dimethoxybenzaldehyd oder 3,5-Dimethoxyacetophenon
nach den Verfahren der Präparate A, B und C hergestellt:
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Z-W
CH(CH3) (CtI2) 2
CH(CH3)CH2
CH(CH3)CH(CH3)
CH(CH,,) (ai„)„
CH(CH3) (CH2) 4
CH(CH3) (CH2)5
CH(C2H5)(CK2)2
CH(CH3)CH2
CH(CH3)CH(CH3)
CH(CH,,) (ai„)„
CH(CH3) (CH2) 4
CH(CH3) (CH2)5
CH(C2H5)(CK2)2
CH(C2H5)(QI2).
C(CH ).
(CH2) 2CH (C2H5)
CH(CH3)CH2CII(C2H5)
CH(CH3)CH2CII(C2H5)
C5H9 C5II9
C3H5
C6H11
C6H11 C5H9
C6H11
C6H11 C5H9
C6H5 C6H5
C6H5 C6H5
Präparat D 1-(3,5~Dihydroxyphenyl)~2--methyl-4-phenylbutan.
Eine Lösung von n-Butyllithium (29 ml 2,2-molar) wird zu
31,5 g 3»5-Dimethoxybenzyltriphenylphosphoniumbromid in
200 ml Tetrahydrofuran unter Rühren zugetropft und die resultierende
tiefrote Lösung wird i/2 Stunde gerührt. Dann
werden 9»4 g Benzylaceton zugetropft und das Reaktionsgemisch
wird 12 Stunden gerührt. Es wird anschließend mit Essigsäure auf pH 7 eingestellt und bei vermindertem Druck
eingeengt. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert
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und der.Extrakt wird eingeengt, wobei man das rohe 1-(3,5-Dimethoxyphenyl)-2-methyl-4-pheny1-1-buten
in Form eines Öls erhält. Dieses wird durch Chromatographieren an 400 g SiIi=
kagel und Eluieren mit Benzol gereinigt; Ausbeute 10 g, Öl. NMR: S^1 1,95 (S,3), 2,3-3,1 (M,4), 3,8 (S,6), 6,15-6,6
(M,3), 7,1-7,5 δ (M,6).
Das so erhaltene 1-(3,5-Dimethoxyphenyl)-2-methyl-4-phenyl-1
buten (9,4 g) wird in 250 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 1 g 10$ Palladium/Kohle und 1 ml konzentrierter SaIz-
säure bei 3,2 kg/cm katalytisch hydriert. Die Ausbeute beträgt
9,4 g 1-(3,5-Himethoxyphenyl)-2-methyl-4-phenylbutan,
das in Form eines Öls erhalten wird.
°»9 (d>3), .1,35-1,95 (M,3), 2,2-2,9 (M,4). 5,75
(S,6), 6,35 (S,3), 7,25S (S,5).
Das Produkt wird nach dem Verfahren' von Präparat C entmethyliert,
wobei man das 1-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-methyl-4—
phenylbutan erhält.
Das 3,5-Dimethoxybenzyltriphenylphosphoniumbromid wird hergestellt,
indem man 12 g 3,5-Dimethoxybenzylbromid und 14>2 g
Triphenylphosphin in 200 ml Acetonitril 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und das
kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält eine Ausbeute von 20 g, F. 269 2700C.
Präparat E 2-Methyl-2-(3j5-dihydroxyphenyl)-5-phenylpentan
Zu einer Lösung des aus 5,5 f 2-Phenylbromäthan, 0,8 g Magnesium
und 60 ml trockenem Äther hergestellten Grignard-
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Reagenses wird eine Lösung von 2,75 g 2-Methyl-2-(3,5-di=
methoxyphenyl)propionitril in 20 ml trockenem Äther zugegeben.
Der Äther wird abdestilliert und durch 50 ml Benzol ersetzt, dannwird das Gemisch 43 Stunden am Rückfluß erhitzt.
Anschließend wird es durch vorsichtige Behandlung mit verdünnter Schwefelsäure und 1-stündiges Erhitzen auf
dem Dampfbad zersetzt. Das resultierende Gemisch wird mit Äther extrahiert, der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet
und zu einem Öl eingeengt. Bei der Destillation im Vakuum erhält man das 2-Methyl-2-(3,5-dimethoxyphenyl)-5-phenyl-3-pentanon,
Kp^ 2 = 1680CjIn einer Ausbeute von
2,32 g (SOfo).
Das so erhaltene Pentanon (58 g) wird in 400 ml Äthanol gelöst
und mit 10 g Natriumborhydrid bei Raumtemperatur behandelt.
Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden gerührt, abgekühlt und dann mit 6 η-Salzsäure neutralisiert. Das Ätha=
nol wird bei vermindertem Druck beseitigt und der Rückstand wird mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesium=
sulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 52 g (88$ Ausbeute) 2-Methyl-2-(3,5-dimethoxyphenyl)-5-phenyl-3-pentanol
in Form eines Öls erhält.
16 g dieses Pentanols werden in 100 ml Äther aufgenommen und
mit 2,5 g pulverisiertem Kalium in 200 ml Äther umgesetzt. Dann wird eine dem Kalium äquimolare Menge Schwefelkohlenstoff
zugegeben und das Gemisch wird 1/2 Stunde gerührt. Dann werden 9>0 g Methyljodid zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden gerührt. Die resultierende Suspension,
wird filtriert und das ffiltrat wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 150 ml Äthanol aufgenommen',·
mit 25 g Raney-Nickel versetzt.und 18 Stunden am Rückfluß
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erhitzt» Nach dem Abdunsten des Alkohols und der Destilla- ■
tion des Rückstands erhält man das 2-Methyl-2-(3j5~dimeth=
oxyphenyl)-5-phenyl-3-penten.
Das Pentenderivat wird nach dem Verfahren von Präparat D katalytisch hydriert und das dabei resultierende 2-Methyl-2-(3
>5-dimethoxyphenyl)-5-phenyl-3-pentan ^ird nach dem
Verfahren von Präparat G entmethyliert·
Präparat ff 3,5-Dibenzyloxyacetophenon.
Im Verlauf von 1 1/2 Stunden werden 531 ml einer 2-molaren
Lösung von Methyllithium (1,06 M) unter Stickstoff zu einer rasch gerührten Lösung von 175 g (0,532 Mol) 3,5-Dibenzyloxy=
benzoesäure in 250 ml Äther und 1400 ml Setrahydrofuran vo'n
15 bis 200C zugegeben. Nach weiterem 3/4-stündigem Rühren
bei 10 bis 150C werden langsam 600 ml Wasser zugesetzt, wobei
die Reaktionstemperatur unterhalb 200C gehalten wird. Die wässrige Phase wird abgesondert und dreimal mit je
250 ml Äther extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, viermal mit je 300 ml gesättigter Natriumchlotidlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man ein Öl erhält, das aus Isopropyläther
langsam kristallisiert. Das Rohprodukt wird aus Äther/Hexan umkristallisiert, wobei 104,7 g (59$) Produkt vom ff. 59 610C
erhalten werden.
Präparat G 3-(3,5-Dibenzyloxyphenyl)crotonsäure=
äthylester (Wittig-Reaktion)
Ein Gemisch aus 43,2 g (0,13 Mol) 315-Dibenzyloxyacetophenon
und 90,5 g*(0,26 Mol) Carbäthoxymethylentriphenylphosphoran wird in Stickstoffatmosphäre 4.Stunden auf 1700C erhitzt.
Die klare Schmelze wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit
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Äther verrieben und der Niederschlag aus l'riphenyiphosphin=
oxid wird abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum zu einem öligen Rückstand eingeengt, der an 1500 g Silikagel chroma=
tographiert wird unter Eluieren mit Benzol/Hexan-Lösungen steigender Benzolkonzentration, beginnend mit dem Verhältnis
40:60 und endend mit 100>o Benzol» -üeim Einengen geeigneter
Fraktionen erhält man einen öligen Rückstand, der aus Hexan kristallisiert. Ausbeute 40,2 g (77$), F. 73 - 750C
Analyse: Ber. für 026H26°4: C: 77»5S» H: 6'51 ^
Gef.: C: 77,72; H: 6,60 $.
Auf gleiche Weise wird der 3-(3,5-Dimethoxyphenyl)crotonsäure=
äthylester aus 51,7 g 3,5-Dimethoxyacetophenon und 200 g Carbäthoxymethylentriphenylphosphoran hergestellt, Ausbeute
61,8 g (86$), Kpn „ = 146 - 1620C.
Präparat H 3-(3,5-Dibenzyloxyphenyl)-1-butanol.
Eine Lösung von 24,1 g (60 Millimol) 3-(3,5-Dibenzyloxyphenyl)-crotonsäureäthylester
in 250 ml Äther wird zu einem Gemisch aus 3,42 g (90 Millimol) Lithiumaluminiumhydrid und 250 ml
Äther zugegeben. Dann werden 0,13 g (1,35 Millimol) Aluminium= chlorid zugesetzt und das G-emisch wird 12 Stunden am Rückfluß
erhitzt und dann abgekühlt. Nacheinander werden 3,4 ml Wasser, 3,4 ml 6 n-Natriumhydroxidlösung und 10 ml Wasser zugegeben.
Die sich abscheidenden anorganischen Salze werden abfiltriert und das FiItrat wird im Vakuum eingeengt, wobei man den gewünschten
Alkohol in Form eines Öls in einer Menge von 2,4 g (98$) erhält.
Rf = 0,25 (Silicagel:Benzol(18)iithylacetat (1))
MS: (Mol.ion) 362.
Analyse: Ber. für C24H26O3: C: 79,53; H; 7,23 #
Gef.: C: 79,37; H: 7,11 fo.
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Auf gleiche Weise werden 60,4 g 3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-ero=
tonsäureäthylester zu 43,Ü g (90$) 3-(3>5-Dimethoxyphenyl)-butanol
reduziert.
Präparat I 3-(3,5-Dibenzyloxyphenyl)butyl-tosylat.
11,1 g (58,1 Millimol) Tosylchlorid werden zu einer Lösung
von 20,7 g (57 Millimol) 3-(3,5-Dibenzyloxyphenyl)-1-butanol
in 90 ml Pyridin bei -45°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wird 18 Stunden bei -35°O gehalten und dann mit 1500 ml kalter
2 η-Salzsäure verdünnt und fünfmal mit je 250 ml Äther
extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden viermal mit je
250 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim !Einengen des getrockneten
Extrakts erhält man das Produkt in Form eines Öls«. Es kristallisiert
beim Behandeln mit Äther/Hexan, Ausbeute 24»63 g
(84*).
Analyse: Ber. für C51H52O5S: C: 72,06; H: 6,24 %
Gef.: C: 72,05; H: 6,29 *.
Präparat J 3- (3»5-Dib enzyloxyphenyl)-1-phenoxybutan.
Eine Lösung von 4,56 g (48,6 Millimol) Phenol in 4O ml Di=
methylformamid wird in Stickstoffatmosphäre zu einer Suspension
von Natriumhydrid (2,32 g, 43,6 Millimol, 50$ ig,
vorgängig mit Pentan gewaschen) in 70 ml Dimethylformamid
von 600C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei
60 bis 700C gerührt, dann wird eine Lösung von 23,93 g
(46,3 Millimol) 3-(3,5-Dibenzyloxyphenyl)butyl~tosylat in
80 ml Dimethylformamid zugesetzt» Das Reaktionsgemisch wird
1/2 Stunde bei 800C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt,
mit 25OO ml kaltem V/asser verlünnt und viermal mit
je 400 ml Ither extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden
nacheinander zweimal mit je 300 ml kalter 2 η-Salzsäure und
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dreimal mit je 300 ml gesättigter Fatriumchloridlösung gewaaehen
und über Natriumsulfat getrocknet. Nach. Entfernung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man das
Produkt in Form eines öls. Der ölige Rückstand wird in Benzol
gelöst und durch 10Cg Silicagel filtriert. Beim Einengen
des Piltrats bei vermindertem Druck wird das Produkt als Öl erhalten5 Ausbeute 14,86 g (73$)·
Ef = 0,7 (Silicagel, Benzol).
MS: (Mol.ion) 438
Ef = 0,7 (Silicagel, Benzol).
MS: (Mol.ion) 438
Analyse: Ber. für C50H50O5: C: 82,16; H: 6,89 $
Gef.: C: 82,07; H: 6,84'$.
Wiederholt man die Verfahren G- bis J, jedoch, unter Verwendung
der 3»5-Dibenzyloxyderivate von Benzaldehyd, Acetophenon oder
Propiophenon, der betreffenden•Carbäthoxy (oder Carbomethoxy)-alkylidentriphenylphosphorane
und des entsprechenden Alkohols, Phenols, Thiophenols, Hydroxypyridine oder Hydroxypiperidins,
so werden folgende Verbindungen erhalten:
OCH ..0,H,-Zb.)
CaIk1)-X-(alk2)n-W
Der Einfachheit halber werden die verschiedenen Bedeutungen für W bei vorgegebener Bedeutung von -()()
kollektiv aufgeführt:
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O CO OO
X | ■ | CH2 | η | |
2 3 | O | (CH2J2 | O | |
(CH2)g | O \. | CH(CHg) | 1 | |
(CH2)g | O | CH(CHg) (QI2) 2 | 1 | |
(CH2J3 | O | pa« | 1 | |
(CH2)g | O | CH2 | 1 | |
Ql(CHg)(QI2)2 . | O | (CH2)2 ■ ' | . O | |
CH(CHg)CCH2)2 . | O | (ai2)4 · | 1 | |
QI(CHg)(CH2)2' | O | (CH2) 2CH (QIg) | 1 | |
CH(QIg) (CH2) 2 | O | CH(CHg) | 1 | |
CH(QIg) (Qi2) 2 | O | CH2CH(C2H5) | 1 | |
CH(CHg) (Ql2) 2 | O ■ | ~ | ||
Qi(CHg)(CH2)2 | O | 1 | ||
CH(C0H,) (QlJ, Id JL Δ |
O | (ai2)4 | O | |
CH(C2H5)(CH2)2 | O | CH(QIg) | 1 | |
CH(C2H5)(CH2J2 | O | 1 | ||
CH(C9HJ(CIIJ9 | O | 1 | ||
C6H5, 4-FC6H4, C4H7, 4-ClC6H4, C6H11, 4-pyridyl, 3-pyridyl,
4-(CJIjCJH,,,, 4-piperidyl, CH0, 4-(4-FC,HjC,Hin.
6 5 6 10 ' 3 6 46 10
C6H5, 4-FC6H4, C6H11, 4-piperidyl, CH3.
C5H5, CH3, 4-ClC5H4, 4-pyridyl.
C5II5, 4-FC5H4, QI3, 4-piperidyl, 2-pyridyl.
C5H5, 4-pyridyl, CH3.
C5Il5, 4-FC5H4, C5H11ZC3H5, 4-pyridyl, C7H13, 3-piperidyl, CH3,
4-CC6H5)C6II10, 2-(4-ClC6H4JC4H6. '
C5H5, 4-FC5H4, 4-pyridyl, 2-piperidyl, CH3.
C5H5, 4-FC5II4, 4-pyridyl, 4-piperidyl, CH3, C5H9.
CcH1-, 4-pyridyl, 2-piperidyl, CH0, 4-(CcHc)CcH1 n.
CgH5, A-FC5H4, CH3, C3H5.
C.H,., 4-C1CJI,, QIq, 3-plperidyl, C7H17.
C5H5, CH3, C5H11. . .
C5II5, 4-FC5H4, 2-pyridyl, CH3, 4-piperidyl, C3H5, 2-C-H1-,
4-FCJS., 4-pyridyl, C,H-., 2-piperidyl, ^H-.
0 0 OH 0 JLX J
C5H5, 4-FC6II4, 4-pyridyl, C3II5; C5H9.
C5II5, 4-FC5II4, ClI3, 2-pyridyl, 4-piperidyl, C5H11.
alk.
(CH2)
CCH2)4
(CH2)
CH(CH3)(CH2)
CH(CH3)(C
CH(CH3)(CH
CH(CH3)(CH
CH(CH3)
0 0 0 0 0 0 S
(CH2)2
• CH,
S S S
S S S
CH2CH(CH3) CH(CH3)CH2
CH,
CH,
(CHJ,
1 0 1 1 1 1 0
1 1 1 0
1 1' 1 0
C6H5, 4-
H4, C7II13.
C5H5, 4-FC6H4, 4-ClC6H4, ' 4-pyridyl, C4H7,, 2-piperidyl, CII3.
C6H5, 4-FC6H4, 4-pyridyl, 3-pyridyl, 4-piperidyl, CH3, C6H
H5, CH3, 2-pyridyl, 3-piperidyl, 4-piperidyl, 4-
C6H5, 4-pyridyl, 3-piperidyl, 4-64
C5H15, /1-FC6H4, 4-ClC6H4, 4-pyridyl, 2-pyridyl, 2-piperidyl,
4-piperidyl, CH3, C3H5, C5H9, C6Hn, 4-(ClC6Il4)C6H10.
C6H5, 4-FC6H4, CH3, 2-pyridyl, 4-pyridyl, 3-piperidyl, C5Ii9.
C6H5, /!-ClC6H4, 4-pyridyl, CH3, C3Il5.
C6H5, 4-FC6H4,, 4-pyridyl, CiI3, 4-pi.pcrldyl, C6H11.
C6H5, 4-
6II11, CH3, 4-pyridyl, 3-pjfridyl, 4-piperidyl,
C3H7, 4-(C6H5)C6H10.
C6H5, 4-FC6Ii4, ClI3, 2-pyridyl.
C5H5, 4-ClC6H4, CH3, 4-pyridyl, 3-piperidyl.
C5H5, CH3, 4-pyridyl.
, 4-FK6H., 4-(C
6K10, 4-pyridyl, 3-pyridyl, 2-piperidyl,
Mi
7648427
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G 3 ö B Ö G
709821/103
Präparat K 3-(3,5-Dihydroxyphenyl)-1-phenoxybutan
Eine Lösung von 14,7 g (133,5 Millimol) 3-(3,5-Dibenzyloxy= phenyl)-1-phenoxybutan in einem Gemisch aus 110 ml Äthyl=
acetat, 110 ml Äthanol und 0,7 ml konzentrierter Salzsäure wird 2 Stunden in Gegenwart von 1,5g 10$ Palladium/Kohle
unter 4,2 kg/cm Viasserstoff hydriert. Nach dem Abfiltrieren
des Katalysators und Einengen des Filtrats wird ein Öl erhalten. Dieses wird an 100 g Silikagel chromatographisch gereinigt
unter Eluieren mit Benzol/Äthylacetat mit 0 bis 10$
Äthylacetat. Die Mittelfraktionen werden vereinigt und eingeengt
und ergeben 7,8 g (80$) der Titelverbindung in SOrrn
eines Öls.
Rf = 0,25 (Silicagel, Benzol(4): Methanol (1)
MSs (Mol.ion) 258
Analyse: Ber. für C16H18O5: C: 74,39; H/ 7,02 $
Gef.: C: 74-, 13; H: 7,00 $.
Auf gleiche Weise werden die restlichen Äther (X = 0) gemäß Präparat J entbenzyliert, wobei man die betreffenden 3,5-Dihydroxyderivate
erhält.
Die Thioäther werden entbenzyliert durch Behandlung mit Tri= fluoressigsäure. Bei diesem Verfahren wird eine Lösung des
Dibenzyläthers (X = S) 2 Stunden in Trifluoressigsäure bei
Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch zur
Trockene eingeengt und der Rückstand wird in Äther aufgenommen« Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingeengt, wobei'man die ent= benzylierte Verbindung erhält.
Präparat L 1-Brom-3-(3,5-dimethoxyphenyl)butan
Eine Lösung von 5,7 ml (0,06 Mol) Phosphortribromid in 30 ml
Äther wird zu einer Lösung von 30,0 g (0,143 Mol) 3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-1-butanol
in 20 ml Äther von -5 bis -10 C
709821/1037
AOS
zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 2 1/2 Stunden bei -5 bis -1O0C gerührt. Bs wird dann auf Raumtemperatur erwärmt
und noch 30 Minuten gerührt. Dann wird das Gemisch auf 200 g Eis gegossen und das resultierende Gemisch wird
dreimal mit je 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ex=
trakte werden dreimal mit 50 ml 5$ iger Natriumhydroxidlösung
und einmal mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Äthers und Vakuumdestillation des Rückstands erhält man
die Titelverbindung in einer Ausbeute von 25 g (55$)* KpQ . =
125 - 1320C.
Die folgenden Verbindungen werden aus 3,5-Dimethoxybenzal=*
dehyd* , 3,5-Mmethoxyacetophenon und 3j5-Dimethoxypropio=
phenon und dem betreffenden Carbäthoxyalkyliden-triphenyl= phosphoran nach den Verfahren der Präparate G, H und L hergestellt:
OCH,
H3CO
Z-Br
24
C(C2H5)CH2
C(C2H5)CH2
Präparat M 4-(3»5-Dihydrosyphenyl)-1~(4-pyridyl)pentan
Ein Gemisch aus 19,0 g (35,4 Millimol) 3~(3,5~Dimethoxy=
phenyl)butyl-triphenylphosphoniumbromid in 50 ml Dimethyl=
sulfoxid wird zu 3,79 g (35,4 Millimol) 4-Pyridincarboxalde=
hyd in 40 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das resultierende
709821/1037
Gemisch, wird dann zu einer Aufschlämmung von 50$ igem Na=
triumhydrid (1,87 g, 39 Millimol) in 20 ml Tetrahydrofuran
unter Stickstoffatmosphäre bei 0 bis 50C zugetropft« Nach
beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei 0 bis 5°0 gerührt und dann bei vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat
wird mit 200 ml Wasser verdünnt und mit 6 n-Salzsäure
angesäuert. Die wässrig-saure Lösung wird viermal mit je 50 ml Benzol extrahiert und dann basisch gestellt und
dreimal mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Beim Einengen der
vereinigten Extrakte nach deren Trocknung über Magnesiumsulfat erhält man 7,1 g (70$) 4-(3,5-Dimethoxyphenyl)-1-(4~
pyridyl)-1-penten in Form eines Öls.
Durch katalytische Hydrierung des Pentene nach, der Vorschrift
von Präparat D erhält man in quantitativer Ausbeute das 4-(3,5-Dimethoxyphenyl)-1-(4-pyridyl)-pentan
vom S1. 131 1330C.
Dieses Pentanderivat wird entmethyliert, indem man ein Gemisch
aus 7,15 g £25 Millimol) dieser Verbindung und 35 g
Pyridinhydrochlorid 8 Stunden in Stickstoffatmosphäre auf
2100C erhitzt. Das heiße Gemisch wird in 4O ml Wasser gegossen
und die resultierende Lösung wird mit 6 n-Natriumhy=
droxidlösung basisch gestellt. Dann werden Wasser und Py= ridin im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 50 ml
Äthanol versetzt und die ausfallenden anorganischen Salze werden abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt
und der Rückstand wird an 150 g Silikagel chromatographiert
unter Eluierung mit 5$ Äthanol/Benzol (4-iliter), .10$ Äthanol/
Benzol (1 Liter), 13$ Äthanol/Benzol (1 Liter) und 16$ Ätha=
nol/Benzol (5 Liter). Das Produkt wird durch Einengen der
entsprechenden Eluatfraktionen in Form eines glasartigen
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Peststoffs isoliert, Ausbeute 5,0 g
Das 3-(3»5-Dimethoxyphenyl)-butyltriphenylphosphoniumbromid
wir<fl erhalten, indem man ein Gemisch aus 21,5 g (78,5 MiIIi=
mol) 1-Brom-3-(3»5-dimethoxyphenyl)butan und 20,5 g (78,5
Millimol) Triphenylphosphin in 60 ml Xylol 18 Stunden am
Rückfluß erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur
abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Äther gewaschen und im Vakuumex^üfator getrocknet, wobei
man 36,4 g (86$) Produkt vom F. 190 bis 2000C erhält.
Wiederholt man dieses Verfahren mit dem betreffenden Brom-(3,5-dimethoxyphenyl)alkan
und dem jeweiligen Aldehyd oder Keton, so erhält man folgende ^Verbindungen:
(CH2):3 | 2-pyridyl |
(CH2) 3 | 3-pyridyl |
. (CV3 | 4-pyridyl |
(CH2) 3 | 2-piperidyl |
(CH2)3 | 4-piperidyl |
(CK2)4 | 2-pyridyl |
j (CH2)4 | 4-pyridyl |
(CH2)4 | 3-piperidyl |
' (CH2) 4 | 4-piperidyl |
; CH2CH(CH3)CK2 | 2-pyridyl |
' CH2CH(CH3)CH2 | 4-piperidyl |
CH(CK3)CiKaI3)CH2 | 3-pyridyl |
; CH(CH3)CH(CH3)CH0 | 4-pyridyl |
CH(CH3)CH(CH3)CH2 | 3-piperidyl |
709821/1037
rufru ^ ff 1U ^ 3 ZZ |
'2-pyridyl |
CH(CH3)(CH2J2 | 3-pyridyl |
CH(CH3)(CH2J2 | 4-piperidyl |
CH(CH3)(CH2)3 | 3-pyridyl |
CH(CH3)(CH2)3 | 4-piperidyl |
CH(CH3)CH(C2H5)CH2 | 4-pyridyl |
CH(C2II5) (CH2) 2 | 4-pyridyl |
CH(C2H5)(CH2)2 | 2-piperidyl |
QI(C0H^)(CH..), Zj ZZ |
4-piperidyl |
CH2CH(C2H5)CH2 | 3-pyridyl |
CH(C2H5)(CH2)3 | 3-pyridyl |
CH(C2H5)(CH2)3 | 4-piperidyl |
CH(C2H5)CH(CH3)CH2 | 2-pyridyl |
QI (C2H5 ) CH (C2II5 ) CH2 | 4-pyridyl |
CH(C2H5)QI(C2H5)CH2 | 2-piperidyl |
(CH2J3 | C6H11 |
CH(CH3)(CH9)3 | C6H11 |
C3H5 | |
(QiJ9 | C4H7 |
CH2CH(CH3)QI2 | C5II9 |
CH(CtL)(CH.)- 3 ZZ |
C7H13 |
QI(CH3)CH(CH3)CH2 | C6H11 |
(QI2) 6 | C6H5 |
(CH0)τ Z I |
C6H5 |
(CH2)g | C6K5 |
1 CII(CH3) (CH2) 6 | C6H5 |
; CII(QI3) (CH2)7 | C6H5 |
! QI(CK3)(CH2)3 | A"FC6K4 |
!-C(CII3)2 (CH2) 3 | C6H5 |
j CH(CH3)(CH2)3 | " 4"C1C6H4 |
\ CH(CH3)(CH2)4 |
4-ClC.H.
6 4 |
: CK(CH3)(CH2) | 4-ClC6H4 |
j CH(CH3)(CH0) | 4""FC6H4 |
; CK(CH3)(CH2)2 | 4"FC6K4 |
CH(CH3)(CH0)2 | 4-ClC0H4 |
1 7 0 9 8 21/ | 1037 |
(CH2)3CH(CH3) | CH |
CIl(CH-) (CHj0CIl(CII-
j Li. J |
> C6H5 , |
CH(CJl0) (CH0)OCH(C1I„
Δ Li - |
> C6H11 |
CH(CH3) (CH2) 2CH(CIl3 | ) 4-piperidyl |
CH (CH3) (ClI2) 3 | C6H11 . |
01(CH3)(CH2J2CH(CH3 | ? . C6»ll |
(CH2)3 | C6H11 |
(CH2)4 | C6H11 |
(CH) | .. C6H11 |
Präparat N 3,5-Dimethoxy-Qf-methylstyroloxid
Zu einer Lösung von 69»4 Millimol Dimethylsulfoxoniummethylid
in 65 ml Dimethylsulfoxid werden bei Raumtemperatur 10 g
(55»5 Millimol) festes 3,5-Dimethoxyacetophenon zugegeben. Das Reaktionsgemisch, wird 1 Stunde bei 250G und 1/2 Stunde
bei 5O0C gerührt und dann abgekühlt. Das Gemisch wird mit
50 ml Yiasser verdünnt und in ein Gemisch aus 200 ml Eiswasser,
,250 ml Äther und 25 ml niedrig siedende« Petroläther
gegeben. Der organische Extrakt wird zweimal mit 250 ml Yiiasser
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Bei der fraktionierten Destillation des Öls
werden 8,0 g (75$) 3,5-Dimethoxy-c^-methylstyroloxid, KpQ 2 =
93 - 970C, erhalten.
IR (CCL4): 2780, 1595, 1196, 1151, 1058 cm"*1.
IR (CCL4): 2780, 1595, 1196, 1151, 1058 cm"*1.
UV (95$ Äthanol); ληον = 279nm (€ » 2068)
MS (Mol.ion): 194
0 PMR (CDCl3) (60 MHz): (1,70 (S, CH3-), 2,76 (d, J = 6 Hz,£LH),
0
2,95 (d, J = 6 Hz,/XH), 3,81 (S, CH3O-), 6,41 (t, J = 2 Hz, ArH)
2,95 (d, J = 6 Hz,/XH), 3,81 (S, CH3O-), 6,41 (t, J = 2 Hz, ArH)
und 6,58 (d, J= 2 Hz, ArH).
Analyse: Ber. für C11H14O3: C: 68,02; H: 7,27 $
Gef.: C: 67,96; H: 7,28 fo.
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Präparat 0 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-2-hydroxypropyl-2-phenylät
hy lät her.
Ein Gemisch, aus 30 ml (251 Millimol) 2-Phenyläthanol und 690 mg
(30 Millimol) metallischem Katrium wird 30 kinuten auf 11O0C
erhitzt. Die resultierende 1-molare lösung von lTatrium-2-phenyläthylat
wird auf 600C abgekühlt, dann werden 2 g (10,3 Millimol) 3,5-Dimethoxy-o('-methylstyroloxid zugegeben und.
das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden auf 60 C erwärmt. Das Gemisch, wird dann abgekühlt und zu einem Gemisch aus Äther
und Wasser zugegeben. Der Ätherextrakt wird über Magnesium=
sulfat getrocknet und eingeengt. Überschüssiges 2-Phenylätha=
nol wird im Vakuum abdestilliert (Kp0 1 ca. 65°C), wobei 3,5 g
Rückstand zurückbleiben. Dieser Rückstand wird durch Säulenchromatographie
an 300 g Silikagel 60 (Merck) gereinigt unter Eluieren mit 15 ml—Fraktionen aus 60^ Äther/Pentan. Die Fraktionen
52 bis 88 ergeben 2,9 g (89?0 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-2-hydroxy-propyl—2-phenyläthyläther.
IR (CCl4): 3534, 1595, 1202, 1153 cm~1.
HV (95^ Äthanol): λ mav = 278 (e = I83O), 273 0= = 1860)»
MS: (Mol. ion) 316
PMR (CDCl5, 60 MHz): 1,46 (S, CH5-), 2,86 (S, OH), 2,86
(t, J = 7 Hz, -CH2-Ph), 3,53 (S, -CH2O), 3,71 (t, J = 7 Hz,
-CH2O), 3,80 (S, OCH5), 6,38 (t, J = 2 Hz, ArH), 6,61 (d,
J = 2 Hz, ArH) und 7,23 (S, PhH).
Analyse: Ber. für C19H24O4: C: 72,12; H: 7,65 %
Analyse: Ber. für C19H24O4: C: 72,12; H: 7,65 %
Gef.: C: 71,92; H: 7,63 "/<>.
Präparat P 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)propyl-5-2-phenyläthyläther.
Zu einer Lösung von 550 mg (1,74 Millimol) 2-(3,5-Dimethoxy=
709821 /1037
phenyl)-2-hydroxypropyl-2-phenyläthyläther in 2 ml Pyridin
von Ü°C v/erden 477 ml (5>22 Mllimol) Phosphoroxychlorid
zugetropft« Das Reaktionsgemisch wird im Verlauf von 1 1/2
Stunden auf 200C erwärmen gelassen, es wird dann 1 1/2 Stunden
bei 200O gerührt, dann werden 150 ml Äther und 100 ml
15$ ige Natriumcarbonatlösung zugegeben. Die organische Phase
wird abgesondert und dreimal mit ;je 50 ml 15$ iger Natriumcarbonatlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wird in 15 ml absolutem
Äthanol gelöst, dann werden 100 mg 10$ Palladium/Kohle zugesetzt
und das Gemisch wird unter 1 Atmosphäre Wasserstoff gerührt. Sobald die Wasserstoffaufnähme aufhört (26,5 ml, 20
Minuten), wird das Reaktionsgemisch durch Diatomeenerde filtriert und das ]?iltrat wird zu einem Öl eingeengt. Das Öl
wird durch präparative Dünnschichtenchromatographie an Si= likagelplatten gereinigt unter zweimaligem Eluieren mit 6:1
Pentan/Äther. Dabei werden 211 mg (40$) 2-(3,5-Dimethoxy= phenyl)propyl-2-phenyläthyläther erhalten.
IR (CGI.): 1600, 1205, 1155, 1109 cnT1.
MS: (Mol.ion) 300-
PMR (CDCl5, 60 MHz) θ 1,22 (d, J = 7 Hz, CH5-), 2,82 (t, J =
7 Hz, CH2Ph), ca. 2,8 (H-C-Me), ca. 3,6 (-CH2O-CH2-), 3,75
(S, OLS5), 6,35 (m, ArH) und 7,13 (S, PhH).
Präparat Q 2-(3,5-Dihydroxyphenyl)propyl-2-phenyläthyläther.
Ein Gemisch aus 195 mg (0,65 Millimol) 2~(3i5~Dimethoxy=
phenyl)propyl-2_phenyläthylather, 0,4 ml (4,96 Millimol) Py=
ridin und 4 g (34,6 Millimol) trockenem Pyridinhydrochlorid wird 6 Stunden auf 1900C erhitzt. Der Ätherextrakt wird mit
50 ml Wasser gewaschen und ■ zusammen mit einem zweiten Äther=
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extrakt (50 ml) der wässrigen Phase über Magnesiumsulfat getrocknet
und zu einem Öl eingeengt. Das 01 wird durch prä= parative Dünnschichtenchromatographie an Silikagelplatten
gereinigt unter sechsmaligem Eluieren mit 30$ Äther/Pentano
Dabei werden 65,8 mg (37$) 2-(3»5-Dihydroxyphenyl)propyl-2-phenyläthyläther
erhalten.
IR (CHCl5): 3559, 3279, 1605, 1147, 1105 cm* MS: (Mol.ion) 272
IR (CHCl5): 3559, 3279, 1605, 1147, 1105 cm* MS: (Mol.ion) 272
PMR (CDCl5, 60 MHz) <S 1,18 (d, J = 7 Hz, CH5-), 2,80 (t, J =
7 Hz, -CH2Ph), 2,80 (H-C-Me), 3,4-3,8 (-CH2OCH2-), 6,08 (t,
J = 2 Hz, ArH), 6,21 (d, J = 2 Hz, ArH) und 7,16 (S, PhH)0
Folgende Verbindungen werden aus den betreffenden Alkanolen
nach den Verfahren der Präparate 0 und P hergestellt:
-1
ί HO
(dl I
* -(CH2) 6- |
" OT3 |
-(CH2)6 | C6H5 |
-CIl(CH3)CH2 | CH3 |
-CH(CH J(CHJ, -(CH2)- |
CH3 |
-(CH2)2- | 4-pyridyl |
-(αΐ2)2- | 2-piperidyl |
-CH(CH3)QI,- | 4-piperidyl |
-CH(CH3)- | 2~- · CH3 CH3 |
—C(CH3)2~ | CH3 - |
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Präparat B. 4-(3i5-Dihydroxyphenyl)-1-phenoxypentan
Unter Stickstoffatmosphäre wird ein Gemisch aus 50,0 g (0,15
Mol) 3» 5-Dibenzyloxyacetophenon in 175 ml i'etrahydrofuran und
7,18 g (0,15 Mol) 3-Phenoxypropyltriphenylphosphoniumbromid
in 450 ml Dimethylsulfoxid im Verlauf von 1 3/4 Stunden zueiner Suspension von 7»89 g (0,165 iiiol) 50$ igem Natrium=
hydrid (vorgängig mit Pentan gewaschen) in 75 ml letrahy=
drofuran von 0 bis 50G zugegeben. Nach 4-stiindigem Rühren
bei 0 bis 50C wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur
erwärmen gelassen, dann wird es vorsichtig in 2000 ml Eis-· "wasser eingerührt, das resultierende Gemisch wird mit konzentrierter
Salzsäure angesäuert und fünfmal mit je 400 ml Äthylacetat extrahiert« Die vereinigten organischen Phasen
werden dreimal mit je 300 ml gesättigter Natriumchloridiösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt,
wobei man ein Öl erhält, das mit Äther verrieben wird, um das Triphenylphasphinoxid auszufällen. Nach dem
Filtrieren und Einengen des Piltrats erhält man einen öli=
gen Rückstand, der an 1300 g Silikagel chromatographiert wird unter Eluieren mit Benzol/Hexangemischen mit 30 bis
100$ Benzol. Aus den Mittelfraktionen werden 51 g (75$)
4-(3>5-Dibenzyloxyphenyl)-1-phenoxy-pent-3-en in fform eines
Öls erhalten, Rf = 0,8 (Silicagel, 2-Benzol:1-Hexan);
MS (Mol.ion) 450.
Analyse: Ber. für C31H50O5: C: 82,63; H: 6,71 $
Gef.: C: 82,90; H: 6,69 $.
Eine Lösung von 51 g (0,113 Mol) 4-(3>5-Dibenzyloxyphenyl)-1-phenoxypeDft-3-en
in einem Gemisch aus 160 ml absolutem ÄMia=
nol, 160 ml Äthyrlacetat und 0,2 ml konzentrierter Salzsäure
wird 12 Stunden unter 3,9 kg/cm Wasserstoffdruck in Gegen-
709821/1037
wart von 10>c Palladium/Kohle hydriert. Nach den· .abfiltrieren
des Katalysators und Einengen des i'iltrats im Vakuum werden
30,3 g (100^) des -Produkts in i'orm eines viskosen Öls erhalten.
Analyse: Ber. für G17H20O5: C: 74,97; H: 7,40 £"
Gefo: C: 74,54; H: 7,45 c/o.
Präparat S 3, 5-Dimethoxy-ß-methylstyroloxid.
Zu einer Lösung von 1,0 Mol Diphenylsulfoniumäthylid in 1
Tetrahydrofuran von -780C wird langsam 1,0 Mol 3,5-Dimeth=
oxybenzaldehyd zugegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei -780C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen.
Es wird dann in ein Äther/«assergemisch gegeben und die Ätherphase wird abgetrennt, Sie wird mit Wasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. .Bei der fraktionierten
Destillation des Rückstands erhält man die Titelverbindung.
Präparat T 3-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-propylbutyläther.
Zu einer Lösung von Natriumbutylat in Butanol (0,5 1, 1M)
werden 6,33 Mol 3,5-Dimethoxy-ß-methylstyroloxid zugegeben.
Das Gemisch wird 18 Stunden auf 700C erwärmt und dann abgekühlt
und zu einem Gemisch aus Äther und Wasser zugesetzt.
Die Atherphase wird abgesondert, über Magnesiumsulfat getrocknet
und eingeengt, wobei man den 3-(3,5-Dimethoxyphenyl)· 3-hydroxy-2-propylbutyläther erhält. Er wird durch Säulen=
Chromatographie an Silikagel unter Eluieren mit Äther/Pentan gereinigt ο
Nach dem Verfahren von Präparat P wird die Titelverbindung
hergestellt.
709821 /1037
Analog werden folgende Verbindungen aus den betreffenden
Alkoholen dargestellt OH I HO-^^vX^ CH |
*
'.fs 2 |
0-CaIk)2-VJ | W |
CaIk2) | W | (alk2) | CH3 CH3 C6H5 |
CH2 |
CIi3
CH3 C6H5 |
CH(CH3)CH2
"CH(C2K5)-(CH2)2 CH(CH )CU, |
|
I2 4-FC6H4
)_ A-pyridyl ■ « ■
Präparat U 2-R.Rr--5,7-Dihydroxy-4--chromanon.
Zur Herstellung der nachstehend aufgeführten Verbindungen wird das Verfahren der GB-PS 1 077 066 angewandt. Es besteht darin,
daß man die betreffende Säure R-Rr-C=CH-COOH mit einem Über-
4 P
sehu.fi (50$) an 1,3,5-Trih;ydroxybenzol und PoIyphosphorsäure
(1O bis 20 g/g 2rihydroxybenzol) auf einem Dampfbad 3 Stunden
lang umsetzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt und in Wasser gegossen. Der Niederschlag wird mit Äther extrahiert,
der Ätherextrakt wird mit Natriumhydroxidlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei das Produkt erhalten
wird. Die Reinigung erfolgt durch Destillation. Auf diese Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
: 0 OH
CH3; | H | 2H5 |
H | H | |
C2II5 | C | : H |
C2H5 | H | 2 5 |
CH3 | C | |
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Präparat V (4-Halogenphenyl)cyclohexanole
A. 3- und 4-(4-i1luorphenyl)cyclohexanole
Eine Benzollösung, die äauimolare Liengen 4-i?luorstyrol und
2-Methoxybutadien und Hydrochinon (1 Gew=^, bezogen auf das
Dien) enthält, wird in einem verschlossenen Rohr 1ü Stunden auf 1500C erhitzt. Das Heaktionsgefäß wird abgekühlt, der
Inhalt wird entnommen und eingeengt, wobei man die 1-Meth=
oxy-4(und 5)-4-(fluorphenyl)cyclohex-ene erhält, die durch Vakuumdestillation getrennt werden. Die Hydrolyse des Äthers
mit 3/'ό iger Salzsäure liefert die 3- und 4-(4-ü1luorphenyl)-cyclohexanone.
Durch Reduktion der Ketone mit ITatriumborhydrid nach dem
Verfahren von .Beispiel 5 werden die Hydroxy!verbindungen erhalten.
Auf analoge Weise erhält man die betreffenden 3- und 4-(4-Chlorphenyl)cyclohexanole
aus 4-Chlorstyrol.
B. 2-(4-Pluorphenyl)cyclohexanol
Diese Verbindung wird aus Cyclohexanoxid und p-iTluorphenyl=
lithium nach dem Verfahren von Huitric et al., J. Org. Chem., 27, 715-9 (1962) zur Darstellung von 2-(4-ühlorphenyl)-cyclohexanol
hergestellt.
Präparat W (2-Halogenphenyl) cycloalkanole
Man arbeitet nach dem Verfahren von Huitric et al., J. Org.
Chem., ^7, 715-9 (1962), jedoch unter Verv/endung des betref- ■
fenden Cycloalkylenoxids und der betreffenden p-Halogen(chlor-
oder fluor)-phenyllithiumverbindung zwecks Herstellung folgender Verbindungen:
709821/1037
2 | Cl | 2 | F |
3 | Cl, | 3 | F |
3 : | Cl | 5 | ' F |
Präparat X 5-Hydroxy-7-niercapto-2,2-dime
thyl-4-chromanon.
Ein Gemisch aus 5>85 g 3,5-Dihydroxyphenylmethylsulfid und
4,5 g 3-Methylcrotonsäure wird unter Stickstoff auf 1250C
erhitzt und mit 8,7 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt. Das
Gemisch wird 1 Stunde am Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Dann werden 10 ml V/asser zugegeben und anschließend
40 ml 6 n-Natriumhydroxidlösung. Das resultierende Gemisch
wird 5 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, dann abgekühlt und mit 6 η-Salzsäure angesäuert. Es wird dreimal mit je 100 ml
Äther extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit 25 ml 10$ iger Natriumbicarbonatlösung und 25 ml Wasser gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Einengen des Extrakts im Vakuum erhält man das dl-5-Hydroxy-2,2-di=
methyl-7-methylmercapto-4-chromanon, das durch Silikagel=
Chromatographie gereinigt wird.
Die so erhaltene Methylmercaptoverbindung wird durch Rückflußkochen
mit überschüssiger 48fo iger Bromwasserstoff säure
über Nacht hydrolysiert. Beim Einengen des Reaktionsgemische
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264842? yf«?
erhält man die iCitelverbindung, die durch, ailikagelchroma=
tographie gereinigt wird.
folgende Verbindungen v/erden auf gleiche weise hergestellt,
jedoch unter Ersatz der 3-Kethylcrotonsäure durch die entsprechende
oäure der Formel E-R5G=CH-COOH:
R4 R5
H CH3
H H
C2H5 C2H5
H C2H5
CII3 C2H5
Präparat Y Alkylierung von 35 5-Dihydroxyphenylmercaptan.
Eine Lösung von 3,5 g (0,01 LIoI) 3,5-Dihydroxyphenylmer=
captan in 50 ml absolutem Äthanol wird mit Natriumäthylat
knapp alkalisch gestellt. Dann wird, das jeweilige üromid der j?ormel Br-(alkp) -W (0,01 Mol) zugegeben und das Gemisch
wird 3 Stunden an Itückfluis ,erhitzt. Anschließend
wird das Gemisch bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird mit Äther extrahiert. Nach Abdunsten des
Äthers erhält man das Produkt.
Auf diese V/eise werden folgende Verbindungen hergestellt:
703S2 1 /1037
S-CaIk2)n-
CaIk2)
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
-CH(CH3)(CH2)5-.
-CH (CH _ ) CH (CH , ) (CH ) . -) (CH9),-
(CH2)-'
CH (CH3)(CH2)3-
CH2-
CH2-
CH «—
-(CH2)3CH(C
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
C6H5 C6H5
C6H5 C3H5
C5H9
C6H11
C5H9
C5H9
C6H11 C5H9
C6H11 SH9·
"70^021/1037
1 ι |
-COy5- -(CH0)- |
(CHJ2- |
1 1 |
-(CH J- -(CHn)- |
(CH2)3- |
1 | -<CH2)3- | )(CH2)2 |
1 | -CCH2)4- | |
1 | -CH(CK3) | (CH2)2- |
1 | -CK(CH3) | (CH2)3- |
1 | -CK(C2H5 | |
1 | -coy4- | |
1 | -CH(CH3) | |
1
ι η |
-CH(CH3) | |
O O O C | — | - |
O | — | |
O | — . " | |
O | — | |
O | — | |
O | — | |
O | — | |
O | — | |
O | — | |
O | — | |
O | _ mm. | |
2-piperidyl 4-piperidyl 2-pyridyl 3-pyridyl
2-pyridyl 2-pyridyl 4-pyridyl 4-piperidyl
4~FC6H4
4-FC6Il4 4~C1C6K4
C3H5 · SH9
C6H11
C6H11
C7H13
4-pyridyl 2-piperidyl 2-pyridyl 2-(C6H5)C3H4
4-pyridyl 2-piperidyl 2-pyridyl 2-(C6H5)C3H4
-ll3
709821/1037
Präparat Z dl-2-(3»5-Dibenzyloxyphenyl)-2-hydroxy-1-(2-pnenylätb.oxv.)
-propan.
Zu einer Lösung von 0,184 Mol Dirnetbylsulfoxoniummethylid
in 185 ml Dimethylsulfoxid von 2O0G werden 51,0 g (0,155
Mol) 3j5~Dibenzyloxyacetophenon zugegeben. Nach 1 1/2-stündigem
Rühren bei 2O0C wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml
Eiswasser verdünnt und zu 500 ml Äther und 200 ml Eiswasser zugegeben. Die organische Phase wird zweimal mit 200 ml
kaltem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und zu einem Öl eingeengt. Eine Lösung des so erhaltenen rohen 1-(3,5-Dibenzyloxyphenyl)-1-methyloxiran (0,153MoI)
in 100 ml Dirnethylsulfoxid wird rasch, zu einer Lösung von
0,306 Mol Natriumphenäthoxid in 150 ml Dirnethylsulfoxid von
200C (hergestellt durch langsamen Zusatz von 36,5 ml (0,306
Mol) Phenäthanol zu einer Aufschlämmung von 7,34 g (0,306
Mol) Natriumhydrid in 150 ml Dimethylsulfoxid) zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wird im Verlauf von 1/2 Stunde langsam auf 700C erwärmt, 30 Minuten gerührt und auf 2O0C abgekühlt.
Dann wird mit 200 ml Eiswasser verdünnt und das Gemisch wird in 2 1 Äther und 1 1 Eiswasser eingegeben.
Die organische Phase wird zweimal mit je 1 1 kaltem Wasser
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl
eingeengt. Dieses wird durch Säulenchromatographie an 1,5 kg Silikagel gereinigt unter Eluieren mit 60^ Äther/Pentan.
Dabei werden 30,0 g (42$) dl-2-(3,5-Dibenzyloxyphenyl)-2-.hydroxy-1-(2-phenyläthoxy)propan
in -form eines Öls erhalten. IR: (CHCl3) OH 3534 cm"1.
mR: ^CDCl 1'46 (s' MettlYl)» 2>85 (t, J = 7 Hz, -CH2Ph),
2,81 (s, Hydroxyl), 3,55 (β, -CH2O-), 3,68 (+, J = 7 Hz,
-OCH2-), 5,06 (s, PhCH2O-), 6,56 (t, J = 2 Hz, C-4 ArH),
6,76 (d, J = 2 Hz, C-2,6 ArH),.7,25 (a, ArH) und 7,43 (s,
ArH).
MS: m/e 468 (M ® ), 453, 377 und 335 (100$).
MS: m/e 468 (M ® ), 453, 377 und 335 (100$).
709821/1037
Präparat AA dl-2-(3, 5-Dihydroxyphenyl)-1-(2-phenylät hoxy)propan.
Zu einer Lösung von 2950 g (61,9 Mllimol) dl-2-(3>5-Di=
benzyloxyphenyl)-2-hydroxy-1-(2~phenyläthoxy)propan in
50 ml (0,619 Mol) Pyridin von O0C werden langsam 5,65 ml
(61,9 Millimol) Phosphoroxychlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wird auf 2O0C erwärmen gelassen und bei 20° 20 Stunden
gerührt. Dann wird das Gemisch zu 300 ml 3,3 n-N"atrium=
hydroxidlösung von O0C zugegeben und das resultierende Gemisch
wird dreimal mit je 500 ml Äther extrahiert. Jeder Extrakt wird einmal mit 500 ml gesättigter Kaliumcarbonat=
lösung und dreimal 500 ml "nasser gewaschen. Die vereinigten
organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat, Silikagel getrocknet, mit Kohle entfärbt und zu einem Öl eingeengt.
Dieses wird durch SäulenChromatographie an 200 g Silikagel
gereinigt unter KLuieren mit 6O56 Äther/Pentan. Dabei werden
17 g (61$) eines Öls (Olefingemisch) erhalten. Zu einer Lösung
dieses Olefingemischs (3*62 g) in 10 ml Äthanol und
10 ml Äthylacetat werden 300 mg festes Uatriumbicarbonat
und 1,2 g 10$ί Palladium/Kohle zugesetzt. Das Gemisch wird
6 Stunden unter einer Atmosphäre Wasserstoff gerührt. Dann wird mit Äthylacetat verdünnt und durch Diatomeenerde filtriert.
Das eingeengte Piltrat wird durch Säulenchromato= graphie an 200 g Silikagel gereinigt unter Eluieren mit
80<fo. Äther/Pentan. Dabei werden 2,0 g (92#) dl-2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-1-(2-phenyläthoxy)propan
in Form eines Öls erhalten.
IR: (CHGl5) OH 3571, 3279 cm"1.
IR: (CHGl5) OH 3571, 3279 cm"1.
HME:5 ^1 1,10 (d, J = 7 Hz, Methyl), 2,80 (t, J = 7 Hz,
-CH2Ph), 2,90 (M, Methin), 3,5 (m, -CH2O-CH2-), 6,10 (t,
J = 2 Hz, C-4 ArH), 6,20 (d, J,= 2 Hz, C-2 ArH), 6,5 (breit,
m, Hydroxyl) und 7,19 (s, ArH).
MS-: m/e 272 (M ® ), 181, I68, 151, 138, 137, 123, 105
(1005b) und 91.
709821/1037
Claims (1)
- Patentansprücheworin R Wasserstoff oder einen Alkanoylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R., Wasserstoff, einen Alkanoyl= rest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -CO-(CHp)-NRpR-Z, worin ρ die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 und Rg und R, einzeln Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- oder 6~gliedrigen heterozyklischen Pi= peridino-, Pyrrolo-, Pyrrolidino-, Morpholino- oder N-Alkylpiperazinorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylanteil bedeuten', R, und R5 jeweils Wasserstoff,709821/1037Methyl oder Äthyl, Eq die Oxogruppe oder einen Alkylen= dioxurest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Z (a) einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen oder (b) einen Eest der Formel -(alk^) -X-(alkp) -, worin jeder der Anteile (alk..) und (alk^) 1 bis 9 Kohlenstoff atome besitzt, unter der Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoff atome in CaIk1) plus (alkp) nicht mehr als 9 beträgt, und worin m und η die Zahl 0 oder 1 ·" uncU ·, XO, S, SO oder SO^und^? den Methyl-, Pyridyl- oder Piperidylrest, einen Rest der Formelworin Έ* Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet, oder einen Rest der Formel : /"-((-CH(CH2)worin W0 Wasserstoff odera eine ganze Zahlvon 1 bis 5 und b die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeuten, unter der Maßgabe, daß die Summe aus a und b nicht mehr als 5 beträgt, unter der weiteren Maßgabe, daß, wenn W Methyl bedeutet, Z (alk.) -X-(alkp) ist, darstellen.2β Verbindung der Formel I von Anspruch 1.3· Verbindung nach Anspruch 2, worin R und R^ Wasserstoff bedeuten«4. Verbindung nach Anspruch 2 oder 3> worin R. Methyl, R^ Wasserstoff oder Methyl, Z einen Alkylenrest und W einen Rest der Formeldarstellen.709821/10375. Verbindung nach Anspruch 4» worin Ht- Methyl, Z einen
Alkylenrest und W1 Wasserstoff darstellen.,6ο Verbindung nach Anspruch 5> worin Z den Rest -CH(CEU)-(CH2),-darstellt.7· Verbindung nach Anspruch 5, worin Z den Rest -CH(CH,)-(CH2) - darstellt.S. Verbindung nach Anspruch 4> worin R,- Wasserstoff, Z ei nen Alkylenrest und W- Wasserstoff darstellen.9. Verbindung nach Anspruch 8, worin Z den Rest -CH(CH,)-(CH2),-darstellt.10,. Verbindung nach Anspruch S, worin Z den Rest -CH(CH,)-()4-darstellt.11» Verbindung nach Anspruch 3i worin R, Methyl, Rp- Wasserstoff oder Methyl, Z einen Alkylenrest und ¥/ den 4-Pyridylrest darstellen.12. Verbindung nach Anspruch 11, worin R1- Methyl und Z den Rest -CH(CH5)-(CH2)5- darstellen,13» Verbindung nach Anspruch 11, worin Rc- Wasserstoff undZ den Rest -CH(CH,)-(CH0),- darstellen.j <- j14· Verbindung nach Anspruch 3» worin R, und R5 Methyl, Zden Rest -(alk.j)m-X-(alk2) - und W den Rest ■ darstellen, worin W- Wasserstoff bedeutet15. Verbindung nach Anspruch 14, worin Z den Rest -(alk1)m-0-(alk2)n- bedeutet.OhWl709321/103716c Verbindung nach. Anspruch 15, worin in die Zahl O und n die Zahl 1 bedeutet.17« Verbindung nach Anspruch 15» worin m die Zahl 1 und η die Zahl O bedeutet.18. Verbindung nach. Anspruch. 15, worin m und η beide die Zahl O bedeuten.19. Verbindung nach Anspruch 16, worin -(aiko)- den Rest -CH(CH3)-(CH2),- bedeutet.20. Verbindung nach Anspruch. 16, worin -(alkp)- den Rest -CH(CH3)-(CH2)2- bedeutet.21. Verbindung nach Anspruch 17, worin -(alk..)- den Rest -CH(CH3)-(CH2)3- bedeutet.22. Verbindung nach Anspruch 17, worin -(alk..)- den Rest -CH(CH3)-(CHg)2- bedeutet.23· Verbindung nach Anspruch 3, worin R, und R1- Methyl, Z den Rest
stellen.den Rest -(alk.) -X-(alkp) - und W den Methylrest dar-24· Verbindung nach Anspruch 23 j worin Z den Rest -CaIk1)m-0-(alk2)n- darstellt.25. Verbindung nach Anspruch 24, worin m die Zahl O und η die Zahl 1 bedeuten.26. Verbindung nach Anspruch 25» worin -(alkp)- den Rest -CH(CH3)~(CH2)4~ bedeutet.709 8 21/103727· Verbindung der formel II gemäß Anspruch 1.28. Verbindung nach Anspruch 27, worin RQ die Üxogruppe,R. Methyl, R5 Wasserstoff oder Methyl, Z einen Alkylen= rest und W den 4-Pyridylrest oder einen Rest der formel darstellen, worin W1 Y/asserstoff bedeutet.29= Verbindung nach Anspruch 28, worin Rp- Methyl, Z den Rest -CH(CH5)-(CH2),- und W /~~\ darstellen.30. Verbindung nach Anspruch 28, worin R5 Methyl, Z den Rest -CH(CH5)~(CH2)4- und W _/"~\ darstellen.9/'31. Verbindung nach Anspruch 28, worin Rp- Methyl, Z den Rest -CH(CH5)-(CH2J5- und Vi den 4-Pyridylrest darstellen«32. Verbindung nach Anspruch 27, worin Rq die Uxogruppe, R. und R5 Methyl, Z einen Rest der formel -(alk.^-O— (alk2) - und W Methyl oder den Rest ;_/7^\_jjn darstellen, worin vv. Y/asserstoffbedeutet.33· Verbindung nach Anspruch 32, worin m die Zahl 0 und η die Zahl 1 bedeuten.34· Verbindung nach Anspruch 32, worin m die Zahl 1 und η die Zahl 0 bedeuten.35o Verbindung nach Anspruch 33> worin -(alk2)- den Rest -CH(CH,,)-(CH9).,- und W Methyl darstellen.709321/103736. "Verbindung nach.Ansprueh 33» worin -(alkp)- den Rest -CH(CH5)-(CIi2)'-ζ- und w den 4-Pyridylrest darstellen.37· Verbindung nach Anspruch 33? worin -(alk?)- den Rest CH5)-(CH2)2 und W _fr\ darstellen.38. Verbindung der Formel III gemäß Anspruch 1.39ο Verbindung nach Anspruch 38, worin Rq die Oxogruppe darstellt.40. Verfahren zur Herstellung eines Dibenzo/b,dJZ pyrans der Formel A .z-wworin Q eine der Gruppierungenoderworin R Wasserstoff oder einen Alkanoylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, R1 'Wasserstoff, einen Alkanoylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -CO-(CH2) -NR3R5, worin ρ die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 und R2 und R^ einzeln Viasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoff, an welche sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterozykli-709821 /1037sehen Piperidino-, Pyrrolo-, Pyrrolidino-, Morpholino- oder N-Alkylpiperazinorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Aikylanteil, R, und Rj- Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, Z (a) einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen-, wooder (b) einen Rest der formel rin jeder der Anteile (alk.) und (alk2) 1 bis 9 Kohlenstoff atome besitzt, unter der Maisgabe, daß die Summe der Kohlenstoffatome in (alk.) plus (alkp) nicht mehr als 9 beträgt, wobei m und η die Zahl O oder 1 nnd. X O, S, SO oder SO^und^' Wen Methyl-, Phenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Fluorphenj'-l-, Pyridyl-, Piperidyl-, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen durch Phenyl, p-Chlorphenyl- oder p-Fluorphenyl monosubstituierten Cycloalkylrest, unter der Maßgabe, daß, wenn W Methyl bedeutet, Z ein Rest --X—) - ist, darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel B oder Go ■ o 'OR,OR1Z-W3: BZ-WH,rORreduziert und falls Q eine Gruppierung bedeutet, worin R ein Alkanoylrest ist, die Verbindung der !Formel A, worin Q bedeutet, worin R Wasserstoff ist, mit der entsprechenden Säure, dem Säurechlorid oder Säureanhydrid umsetzt.709821/103741. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion der Verbindung der Formel C mit einem Metallhydrid ausführt.42. Verfahren nach Anspruch 41> dadurch gekennzeichnet, daß man Natriumborhydrid verwendet.43· Verfahren nach Anspruch 40 oder 41, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der formel C durch Heduktion einer Verbindung der Formel B erhalten worden ist.44· Verfahren nach Anspruch 43» dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel B einer Birch-Reduktion unterworfen worden ist.45· Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Birch-Reduktion Lithium als reduzierendes Metall verwendet.46« Verfahren nach einem der Ansprüche 40 bis 45, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der formel B erhalten wurde durch Umsetzung einer Verbindung der FormelZ-Wworin R-,, R,, Rr-, Z und W die in Anspruch 1 angegebene'4P Methyl-Bedeutung besitzen, mit ivinylketon.47o Verfahren nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß709821/1037die Verbindung der Formel M DZ-Wworin R^ Wasserstoff darstellt, erhalten wird durch Umsetzung einer Verbindung der FormelOHmit Äthylformiat in Gegenwart von Natriumhydrid.48. Verfahren nach einem der Ansprüche 4O bis 42, worin man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel C einsetzt, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung erhalten worden ist durch saure Hydrolyse eines Ketalsder Formel-(CH2)Z-Wworin ν die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet und IL, R., H1-, Z und W die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen·709821 /1037AO49. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß das Ketal erhalten worden ist durch Umsetzung einer Verbindung der Formel(CH2)Z-Wmit dem entsprechenden Alky!magnesiumjodid.50. Verfahren nach Anspruch 49» dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formelerhalten worden ist durch Umsetzung einer Verbindung der FormelOR,•Z-Wmit einem Glycol mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels.709821/1037Al51. Verfahren nach einem der Ansprüche 40 bis 50, worin die Gruppierung Z-V/ einen Rest (alk^) -X-(alk2) -V/ bedeutet, wobei alk.., alkp, W, m und η die in Anspruch 1 angegebene .Bedeutung besitzen, und X -SO- oder -SOp- darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß in einer weiteren Verfahrensstufe eine Verbindung, bei welcher X -S- bedeutet, mit einer Persäure oxidiert wird.52. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der formel B, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der FormelworinR,, RZ-WZ und V/ die in Anspruch 1 angegebeneBedeutung besitzen, mit Methylvinylketon umsetzt.53· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der FormelOH O OHCH,Z-Wdie als Zwischenprodukt zur Herstellung von Dibenzo-/b",jd7pyranen dient, worin R., Rj-, Z und W die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel709821/1037A.In Gegenwart von Natriumhydroxid mit Äthylformiat umsetzt.54· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formeldie als Zwischenprodukt zur Herstellung von Dibenzo-/b*,d/pyranen dient, worin R-, R., R5, Z und W die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und ν eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel-^CH2) v>vZ-Wmit dem entsprechenden Alk^lmagnesiumjodid umsetzt,709821/103755. Verfahren zur Herstellung eines Dibenzo/E,äjpyrane der formel"(CH2WworinΕ4·Z und W die in Anspruch 1 angegebeneBedeutung besitzen und ν eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel C gemäß Anspruch 1 in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels mit einem Alkylenglycol mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen umsetzt.56. Verfahren zur Herstellung eines Dibenzo/b,_d7pyrans der FormelZ-Wworin R1, R,, R1-, Z und W die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und ν eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel B gemäß Anspruch 1 in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels mit einem Alkylenglycol mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen umsetzt.709821/103757° Zur Herstellung von Analgetika geeignetes Zwischenprodukt der FormelZ-Wworin R. und R5 "Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, Z (a) einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen oder (b) einen Rest der Formel -(alk..) -X-(alkp) -, worin jeder der Reste (alk..) und (alkg) i bis 9 Kohlenstoffatome aufweist, unter der Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoffatome in (alk.,) plus (alk2) nicht mehr als 9 beträgt, m und η die Zahl 0 oder 1 und XO, S, SO oder SO2 bedeuten, und W den Methyl-, Phenyl-, p-Chlor= phenyl-, p-Fluorphenyl-, Pyridyl-, Piperidyl-, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen durch Phenyl, p-Chlorphenyl oder p-3?luorphenyl monosub= stituierten Cycloalkylrest, unter der Maßgabe, daß, wenn W Methyl ist, Z einen Rest -(alk.,) -X-(alkp) - bedeutet, darstellen.58. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine pharmazeutisch wirksame Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 39 in Kombination mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger, Streckmittel, Füllstoff oder Lösungsmittel.Für: Pfizer Inc.New York. V.IfJ9 V.St.A,Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt709821/1037
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