DE2648427A1 - Neue 1,9-dihydroxy-hexahydrodibenzopyrane - Google Patents

Neue 1,9-dihydroxy-hexahydrodibenzopyrane

Info

Publication number
DE2648427A1
DE2648427A1 DE19762648427 DE2648427A DE2648427A1 DE 2648427 A1 DE2648427 A1 DE 2648427A1 DE 19762648427 DE19762648427 DE 19762648427 DE 2648427 A DE2648427 A DE 2648427A DE 2648427 A1 DE2648427 A1 DE 2648427A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
radical
methyl
formula
compound
alk
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19762648427
Other languages
English (en)
Inventor
Jasjit Singh Bindra
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of DE2648427A1 publication Critical patent/DE2648427A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/205—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring
    • C07C43/2055—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring containing more than one ether bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/20—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 hydrogenated in the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1,9~Dihydroxy-hexa= hydrodibenzopyrane, die in 3~Stellung (1) einen Aryl- oder Cycloalkylrest W über einen Alkylenrest gebunden oder (2) einen Methyl-, Aryl- oder Cycloalkylrest aufweisen, der an die genannte Stellung (a) über O-5 S-; SO-oder SO„-Gruppierungen, (b) über einen durch eine 0*j S7 SO-oder SOp-Gruppierung unterbrochenen Alkylenrest oder (c) einen Alkylen= rest gebunden ist, der an die genannte 3-Stellung oder den Methyl-, Aryl- bezw. Cycloalkylrest durch eine 0-, Si SO-oder SOp-G-ruppierung gebunden ist- Die Erfindung betrifft ferner
70982171037
Zwischenprodukte zur Herstellung obiger Verbindungen und deren Derivate, ferner die Verwendung der Dibenzopyrane und iher Derivate als Analgetika, hypotensive, antisekretorische und angstlösende Mittel, als Immunosuppressoren und Tranqui= lizer bei Säugetieren einschließlich Menschen.
Obgleich eine Vielzahl von Analgetika heute verfügbar ists geht die Suche nach neuen und verbesserten Mitteln weiter, da ein Mittel fehlt, das zur Bekämpfung verschiedenartiger Schmerzen brauchbar und nur von geringem Nebeneffekten begleitet ist ο Das am breitesten verwendete Mittel, Aspirin, ist ohne praktischen Wert bei schwerem Schmerz, ferner sind verschiedene unerwünschte Nebenwirkungen bekannt· Andere stärkere Analgetika wie d-Propoxyphen,. Codein und Morphin können Sucht hervorrufen. Der Bedarf an verbesserten wirksamen Analgetika ist daher offensichtlich»
Die anaigetischen Eigenschaften-von 9-Nor~9ß--hydroxyh.exahy=
droeannabinol und anderen cannabinoiden Strukturen, z.B. Δ Tetrahydrocannabinol (Δ -THC) und dessen Hauptmetaboliten 11-Hydroxy-A -THC wurden von Wilson und May, Absts, Papers, Am» Chemo Soc0, 168 Meeto, MEDI 11 (1974) und J, Med. Chem«,, 475-476 (1974) beschrieben.
Die US-PSS 3 507 885 und 3 636 058 beschreiben verschiedene 1-Hydroxy-3~alkyl-6H-dibenzo-/B,j7pyrane> die ^-n 9-Stellung Substituents wie die Oxogruppe, Hydrocarbyl- und Hydroxy= gruppe oder Chlor, Hydrocarbylidenreste aufweisen, und Zwischenprodukte zu deren Herstellung·
Die US-PS 3 649 650 offenbart eine Reihe von Tetrahydro-6,6,9· trialkyl-oH-dibenzo/Bjjd/pyran-derivatenmit einer CO -Dialkyl= aminoalkoxygruppe in 1-Stellung, die als Psychotherapeutika wirken.
709821/1037
Die DOS 2 451 934 beschreibt 1,9-Dihydroxy-hexahydrodibenzo- ^,^d/pyrane und 1-Acylderivate davon, die in 3-Stellung einen Alkyl- oder Alkenylrest aufweisen, als hypotensive, psycho= trope, sedierende und analgetische Mittel. Die bei der Herstellung dieser Verbindungen als Vorprodukte verwendeten Hexahydro-9H-dibenzq//H,id7pyran-9~one , die die gleiche Brauchbarkeit wie die betreffenden 9-Hydroxyverbindungen haben sollen, werden in der DOS 2 451 932 beschrieben«
Die DOS 2 415 697 beschreibt 1-Hydroxy-6,6,9-trimethyl-hexa= hydrodibenzo/Ejjl/pyran-derivate und bei ihrer Herstellung auftretende Zwischenprodukte, die in 3-Stellung einen Aral= kyl-, substituierten Aralkyl- oder Pyridylalkylrest aufweisen« Sie dienen als Analgetika und milde Tranquilizer·
Die US-PS 3 856 821 beschreibt eine Reihe 3~alkoxysubstituier ter Dibenzo/H,d7pyrane mit antiarthritischer und antzündungshemmender V/irkung sowie Wirkung auf das Zentralnervensystem.
Über eine stereospezifische Synthese von (~)trans-6a,7»8,10a_ Tetrahydro-3-pentyl-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo/H,d7pyran—1-ol, das auch als (-)Δ -Tetrahydrocannabinol bekannt ist, berichteten Razdan et al., (J. Am. Chem. Soc, _96, 5860-5, 1974). Das aus einer Stufe bestehende Verfahren besteht in der Umsetzung von cis/trans-(+)-p-Mentha-2,8-dien-1-ol mit Olivetol in Gegenwart von 1$ Bortrifluorid-ätherat und wasserfreiem Magnesiumsulfat in Methylenchlorid bei O0C. Die so entstandene Tetrahydroverbindung wird nach dem Verfahren von Wildes et al., J. Orgo Chem. _3§» 721-3 (1971) in die betreffende 9-Keto-hexahydroverbindung überführt» Das Verfahren besteht in der Umsetzung der 1-Hydroxy-tetrahydroverbindung zum Methyläther und dann zum Chlorwasserstoff-Addukt durch Umsetzung mit Zinkchlorid und Chlorwasserstoff bei O0C in
709821/1037
Chloroform» Das Addukt wird mit Kaliumtricyclopentylcarbinolat dehydrohalogeniert unter Bildung des entsprechenden 6a,7j8, 9,10,10a-Hexahydro-3~pentyl-6,6-dimethyl-9-methylen-6E-di= benzo/H,d7pyran-1~ol-methyläthers. Die Oxidation der 9-Methylengruppe mit Kalium.permanganat-per5.0dat ergibt das 9-Keton. Die Demethylierung des Methyläthers mit Pyridinium= Chlorid oder einem anderen sauren Reagens führt zum Alkohol.
Bergel et al., J. Chem. Soc, 286-7 (1943) untersuchten den Ersatz der Pentylgruppe in 3-Steilung des 7,8,9,10-Ietrahy= dro-3-pentyl-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo/b",jd7pyran—1-ols durch einen Alkoxyrest (Butoxy, Pentoxy, Hexoxy und Octoxy) und fanden, daß damit biologische Unwirksamkeit eintrittβ "Vom Hexoxyderivat wird eine schwache Hasehisch-Wirkung bei 10 bis 20 mg/kg angegeben. Die restlichen Äther zeigten keine Wirkung in Dosen bis zu 20 mg/kg.
In einer neueren Studie wird "von loev et al.,.J. Med. Chem., .16, 1200-6 (1973) über Vergleiche von 7,8,9,10-Tetrahydro~3~ substituiert-6,6,g-trimethyl-öH-dibenzo/bjj/pyran-i-olenberichtet, bei denen der 3-Substituent aus -OCH(CH3)C5H11, -CH2CH(CH3)C5H11 oder CH(CH3)C5H11 besteht. Die Verbindung mit Ätherseitenkette war um 50$ weniger wirksam auf das Zentralnervensystem wie die entsprechende Verbindung, bei der die Alkylseitenkette direkt an den aromatischen Ring gebunden ist und nicht über ein zwischengeschaltetes Sauerstoffatom, und fünfmal so wirksam wie die Verbindung, bei der das Sauerstoff durch die Methylengruppe ersetzt ist.
Es wurde nun eine Klasse von Verbindungen gefunden, die als Analgetika, hypotensive, antisekretorische und angstlösende Mittel sowie als Immunosuppressoren und Tranquilizer wirksam sind, nämlich die 1,9-Dih^'droxydibenzoi/b,d7pyrane der
70 9 821/1037
Formel I, die nicht narkotisch wirken und keine Sucht machen. Ferner wurden wertvolle Zwischenprodukte (Formel II und III) zur Herstellung dieser Verbindungen und Derivate dieser Verbindungen (Formel I, R von Wasserstoff verschie den) aufgefunden, die als Verabreichungsformen brauchbar sind. Die Verbindungen besitzen folgende Formeln
H OR
Und
Z-W
III
worin R Wasserstoff oder einen Alkanoylrest mit 1 bis 5 'Kohlenstoffatomen, R- Wasserstoff, einen Alkanoylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -CO-(CHp) NRpR-Z, worin ρ die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis und R2 und R^ einzeln Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterozyklischen Piperidino-, Pyrrol-, Pyrrolidino-, Morpholino- oder N-Alkylpiperazinorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Al= kylanteil darstellen, R^ und R5 jeweils Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, RQ die Oxogruppe oder einen Alkylendioxyrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Z... (a) einen
Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen oder
709821/1037
ίο
(b) einen Rest der Formel -(alk.j)m-X-(alk2) -, worin jeder Rest CaIk1) und (alkp) 1 bis 9 Kohlenstoffatome aufweist, unter der Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoffatome in (alk.) plus (alkp) nicht mehr als 9 beträgt, wobei m und η jeweils 0 oder 1 betragen, X 0, S, SO oder SO2 und W den Methyl-, Pyridyl- oder Piperidylrest, einen Eest der Formel -/θ/- ^1 > worin W. Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet, oder einen Rest der Formel
-CK
worin ViT9 Wasserstoff oderL/Q\_y bedeutet, wobei a eine ganze
Zahl von 1, bis 5 und b die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, unter der Maßgabe, daß die Summe aus a und
b nicht mehr als 5 beträgt, darstellen,
unter der Maßgabe, daß, wenn W Methyl bedeutet^Z ein Rest
der Formel -(alk.,) ~X-(alko) - ist.
im · C-Ti
Verbindungen obiger Formeln enthalten Asymmetriezentren in den Stellungen 6a und/oder 10a. ¥/eitere Asymmetriezentren können im Substituenten in 3-Stellung (-Z-W), 6-Stellung und 9~Stellung vorhanden sein.. Diastereomere mit 9ß-Konfiguration werden im allgemeinen den 9°i-Isomeren wegen ihrer (quanti= tativ) besseren biologischen Wirkung vorgezogen. Ebenso werden die trans-(6a,10a) Diastereomeren den cis~(6a,10a) Dia= stereomeren vorgezogen.
In den obigen Formeln bezeichnen Wellenlinien die Diastereo= meren in 9- und 6a,1Oa-Steilung«
Im allgemeinen werden die optisch aktiven Enantdomeren mit gleicher" absoluter Konfiguration sowohl in 6a- wie iOa-Stellung wie die natürlichen Cannabinole bevorzugt wegen ihrer
709821/1037
(quantitativ) stärkeren biologischen Wirkung. Die razemischen Formen dieser Verbindungen können als solche verwendet werden, da sie 50$ des aktiveren Enantiomeren enthalten. Die Brauchbarkeit der razemischen Gemische, der diastereomeren Gemische und der reinen Enantiomeren und Diastereomeren wird auf nachstehend beschriebene Weise ermittelt.
Die Verbindungen der Formel II werden zwar in vorliegender Beschreibung als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen I beschrieben» Zahlreiche derartige Verbindungen, insbesondere diejenigen, deren Substituent in 9-Stellung die Oxogruppe ist, zeigen auch analgetische und Tranquilizer-Wirkung .
Bevorzugte Verbindungen .der Formel I sind solche, bei denen der Rest OR in 9-Stellung ß-Konfiguration aufweist. Diese Verbindungen sind wirksamer als die betreffenden o( -Verbindungen. Besonderes Interesse finden Verbindungen der Formel I, bei denen die Symbole folgende Bedeutung gemäß Tabelle A besitzen:
OR
1-
Tabelle A
ß-OH OH
Alkylen mit 1 bis 6 C-Atomen
ß-OH OH
ß-OH OH -X-CaIk2) -
ß-OH OH -CaIk1 )m-X-(alk2)n- 1 1
Phenyl, Pyridyl
Phenyl, Pyridyl
Phenyl, Pyridyl
Phenyl, Pyridyl
709821 /1037
Besonders bevorzugt werden wegen ihrer Wirksamkeit diejenigen Verbindungen gemäß Formel I, !Tabelle A, bei denen der Substituent Ζ-Ψ in 3-Stellung wie aus Tabelle B ersichtlich aftssieht;
Tabelle B
(a) -(CH2)q-C6H5
(b) -CH(CH3)-(CK2)t-C6H5
j (O -[(CH2)J-O-
j (d) -[CH(CH3)-(ai2)q"|-O-[cH(CH3)-(CH2)t~]-C6H5
(e) -[(CH2) 1-C-[(CH2)t]-CH3
(f) - Ich (CH3)- (Ch2)'"] -o- [ch (CK3)- (ch2) t~| -CH3
In obiger Tabelle bezeichnen q. und t jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 4, m und η bedeuten O oder 1, unter der Maßgabe, daß nur einer der Buchstaben m oder η die Zahl 0 bezeichnet.
Die Zwischenprodukte zur Herstellung der obigen, besonders interessierenden Verbindungen (siehe Tabelle A und B), insbesondere die 6a,7-Dihydro-6H-dibenzo/b,<d7pyran-9(8H)~one und 6a,7,10,10a~Tetrahydro-6H-dibenzo/b*,d7pyran-9(8H)-one der Formeln II und III stellen die bevorzugte Klasse von Zwischenprodukten dar auf G-rund ihrer Beziehung zu den Verbindungen der Tabellen A und B.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel III werden leicht erhalten durch Annelierung aus dem betreffenden
709821/1037
5-0H1-3-Hydroxymethylen-2-R^Rc-7-(Z-W)-4-cliromanoii mit Me= thylvinylketon in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines Alkalimetallhydroxide oder-Alkoxids oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin unter Ausführung der Michael-Addition, worauf durch Behandlung mit einer Base, beispielsweise einem Alkalimetallhydroxid oder -alkoxid (Natrium- oder Kaliumhydroxid, -äthoxid oder -methoxid) Aldol-Zyklisierung beendet wird.
Das resultierende 6a,7-Dihydro~1-OR.j-6,6~R,,R -3-(Z-W)-6H-dibenzo/b,jl7pyran-9(8H)-on wird dann mittels einer Birch-Reduktion in die entsprechende 6aß,7,10, "lOaof-Tetrahydro-Verbindung (Formel II, Rß = Oxo) überführt. Die Reduktion wird zweckmäßig mit metallischem Lithium ausgeführt. Auch Natrium oder Kalium können verwendet werden. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur von etwa -35 bis -SO G. Die Birch-Reduktion wird bevorzugt, da sie stereoselektiv ist und zur Bildung des gewünschten trans-Ketons der Formel II führt.
Die Behandlung der Verbindungen der Formeln II und III, worin R0 die Oxogruppe bedeutet, mit dem betreffenden Alkylen= glycol mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels wie p-Toluolsulfonsäure oder einer anderen, bei der Ketalisierung verwendeten Säure (Oxalsäure, Adipinsäure), führt zu den betreffenden Ketalen.
Die Reduktion der 9-Oxogruppe in den Verbindungen der Formeln II und III (R0 = Oxo) mit Metallhydriden führt zu Verbindungen der Formel l(R = Wasserstoff). Beispiele für hier brauchbare Metallhydride sind Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid und Natriumborhydrid. Natriumborhydrid wird als Reduktionsmittel in dieser Stufe bevorzugt, da es
709821/1037
9»
nicht nur befriedigende Produktausbeuten liefert, sondern auch mit hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmitteln wie Metha= nol, Äthanol, ¥/asser entsprechend langsam reagiert, sodaß diese, als Lösungsmittel verwendet werden können. Im allgemeinen wendet man eine Temperatur von etwa 0 bis 300C an. Auch niedrigere Temperaturen sogar bis zu etwa -70 G können angewandt werden, um die Selektivität der Reduktion zu steigern. Bei höheren Temperaturen reagiert das Natriumborhy= drid mit dem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel« Werden höhere Temperaturen für eine spezielle Reaktion gewünscht oder benötigt, so verwendet man als Lösungsmittel Isopropyl= alkohol oder Diäthylenglycoldimethyläther.
Reduktionsmittel wie Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminium= hydrid erfordern wasserfreie Bedingungen und hydroxylgruppen— freie Lösungsmittel (l,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Äther, Diäthylenglycoldimet hyläther).
Die isomeren 9o(- und 9ß-Hydroxyverbindungen werden in dieser Stufe erzeugt. Die vorstehend beschriebene Reaktionsfolge wird wie folgt zusammengefaßt:
,9 °h
IBT
OR,
Z-W
CH3COCK=CH2
Base
NaBH,
Z-W
OR,
II
Z-W
709821/1037
if
Die erforderlichen 5-OR1-3~Hydroxymethylen-2-E4_Rc-7-(Z-W)-4-chromanone der Formel IV werden aus 3,5-Dihydroxybenzoesäure gemäiS folgender verkürzter Darstellung hergestellt:
OH
HO "COOH
VIII
R4R5C=CH-COOK
BF3-(C2H5)20
CO-Y,
OY,
Y,0
C-Z'-W
VII
Z-K
KCOOC2H5
NaH
-t iv
Das Ausgangsmaterial, die 3,5-Dihydroxybenzoesäure V wird in eine Verbindung der Formel VI umgewandelt, worin Xg einen Alkoxyrest, zweckmäßig den Methoxy- oder Äthoxyre/st, oder eine Aminogruppe und Ϊ- eine Hydroxyl-Schutzgruppe darstellen, wobei man literaturbekannte Methoden anwendet.
709821/1037
Bedeutet Z einen Alkylenrest, so ist Y.. zweckmäßig ein Al= kylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder der -BenzylrestO Der Rest Y- dient zum Schutz der Hydroxylgruppe während der folgenden Reaktionsstufen. Wichtig ist die Fähigkeit dieses Rests, eine spezielle Funktion, das heißt den Schutz der Hydroxylgruppe auszuüben, nicht hingegen seine Struktur» Die Wahl geeigneter Schutzgruppen kann vom Fachmann leicht getroffen werden. Die Eignung und Wirksamkeit eines Rests als Schutzgruppe für Hydroxylgruppenfvird ermittelt, indem man den Rest in obiger Reaktionsfolge anwendet. Es sollte sich um einen Rest handeln, der leicht entfernt werden kann unter Wiederherstellung der Hydroxylgruppen. Die Methyl= gruppe wird als schützende Alkylgruppe bevorzugt, da sie durch Behandlung mit Pyridinhydrochlorid leicht entfernt
werden kann. Der als Schutzgruppe eingesetzte Benzylrest
wird durch katalytisch^ Hydrierung oder saure Hydrolyse entfernt.
Bedeutet Z einen Rest der Formel -(alk-) -X~(alk2) -» so ist Y1 vorzugsweise ein Benzyl- oder substituierter Benzyl= rest, der später ohne Schaden für den Rest Z entfernt werden kanne
Das zweifach geschützte Benzoesäurederivat YI wird dann in eine Verbindung der Formel VIII in bekannter Weise umgewandelt» Gemäß einem Verfahren wird die Verbindung VI zur betreffenden Säure (Y2 = OH) oder zum Lithiumsalz hydrolysiert und mit einem geeigneten Alkyllithium umgesetzt unter Bildung eines Alkyl-(disubstituiert-phenyl)~ketons (Y2 = Alkyl). Verwendet man Methyllithium, so wird das resultierende Ace= tophenonderivat mit einem Grignard-Reagens der Formel W-Z'-MgBr behandelt. Das resultierende Addukt wird zum entsprechen-
709821 /1037
den Alkohol hydrolysiert, der dann unter Ersatz der Hydro= xylgruppe durch Y/asserstoff hydriert wird. Dieses Verfahren eignet sich insbesondere zur Herstellung von Verbindungen, bei denen Z den Alkylenrest bedeutet.
Die Äthergruppen werden in geeigneter Weise von der Blokkierung befreit: Durch Behandlung mit Pyridinhydrochlorid (Y1 = Methyl) oder durch katalytische Hydrierung (Y-j = Ben= zyl), oder durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluor= essigsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure oder PyridinhydroChlorid. Eine saure Debenzylierung erfolgt selbstverständlich, wenn der Eest -Z-W- Schwefel enthält.
Ein weiteres Verfahren zur Umwandlung der Verbindungen der Formel VI in Verbindungen der IOrmel VIII besteht in der Umsetzung eines Ketons der Pormel VI (Y2 = Alkyl) mit dem betreffenden Triphenylphosphoniumbromid /"(CgH5)J^-Z-Wz7Br in Gegenwart einer Base (z.B. Natriumhydrid). Die Umsetzung verläuft über ein Alken, das anschließend katalytisch hydriert wird zum betreffenden Alkan (Z-W), worauf nach Beseitigung der Blockierung die Dihydroxyverbindung VIII entsteht. Bedeutet -Z- (alk..) ~X-(alk2) und Y.. den Benzylrest, so führt die katalytische Hydrierung auch zur Spaltung der Benzyläther.
Die Umwandlung der Verbindungen VI in Verbindungen VIII kann auch durch die Eeaktionsfolge VI ■> VII «j» VIII ausgeführt werden. In diesem Pail wird das zweifach geschützte Benzamid (VI, Y2 = NH2) in das Keton (VII, Zf * Z minus eine CHg-Gruppe) umgewandelt durch Umsetzung mit dem betreffenden Grignard-Reagens (BrMg-Z'-W) und anschließende Umsetzung mit Methyl-
709821/1037
oder Äthylmagnesiumhalogenid unter Bildung des Carbinols. Die Dehydratisierung des Carbinols, z.B. mit p-Toluolsulfon= säure, führt zum betreffenden Alken, das dann katalytisch (Palladium/Kohle) zum Alkan VIII hydriert wird. Die Äthergruppen werden wie vorstehend beschrieben in Hydroxygruppen rückverwandelt.
Die Umwandlung der Verbindung VIII in das 4-Chromanon IX erfolgt durch Umsetzung mit Crotonsäure oder einer Säure der Formel R4R5-C=CH-COOH in Gegenwart von Bortrifluoridätherat bei etwa 20 bis etwa 125°C. Außer Produkten der Formel IX erhält man ein zweites, mit IX isomeres Produkt, nämlich das (7-Hydroxy~2,2-R,R5-5~Z-W-4-ehromanon) .
Die 4-Chromanone der Formel IX werden dann durch Umsetzung mit Äthylformiat und Hatriumhydrid in die Hydroxymethylen= derivate der Formel IV umgewandelt.
Verbindungen der Formel VIII, worin -Z-W -Alkylen-W oder -CaIk1J-X1^CaIk2Jn-W darstellt, wobei CaIk1), (alk2), W und η die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und X* Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, werden durch folgende Reaktionen erhalten:
709821/1037
sa
ην, ηγ
V1I (C,Hc)-P=CIIC00CoHc , 1
L1 =11, alkyl)
YjO^O^C' "COOC2H5 R1
OY,
CH
R1
Tosyl= Chlorid CH.OII 2
PBr,
OY, OY,
,„^CH2
Rf
i-XfH
OY, CH0-OTs Y-O^ \^ ^CH " CH0Br
R1
.(C6H5>3P
OY,
Y,0'\^^CH " 'CH2-X'-W R1
Sätfr'e
-CH,
CH,-P(C,H,.).
Rf-C-(CH2)v-W
VIII R1
709821/1037
Die erste Stufe (Wittig-Reaktion.) bietet durch. Wahl entsprechender Reactionsteilnehmer die Gelegenheit, Verbindungen mit geraden oder verzweigten Alkylenresten zu erzeugen. Im gegebenen Beispiel entsteht bei R1 = Methyl oder Äthyl eine Verbindung mit Alkylsubstitution am Kohlenstoff atom in Q(-Stellung zum Phenylrest» Substituion durch einen Methyl- oder Äthylrest an anderen Stellen, z.B. am ß-Kohlenstoffatom des Alkylenrests, erzielt man durch entsprechende Wahl des Carboalkoxyalkylidentriphenylphospho= rans, beispielsweise (C6H5),P-C(R15-COOC2H5. Der dabei entstehende ungesättigte Ester wird durch Reaktion mit Lithium= aluminiumhydrid, gewöhnlich in Gegenwart von wenig Aluminium= chlorid, zum entsprechenden gesättigten Alkohol reduziert,, Ist dagegen X* von Benzyl verschieden (z.B. Methyl), so wird der Alkohol durch katalytische Reduktion des ungesättigten Esters mit Palladium/Kohle und anschließende Behandlung des ■ so entstandenen gesättigten Esters mit Lithiumaluminiumhydrid gewonnen. Die Umwandlung des Alkohols in das.Tosylat oder Mesylat und folgende Alkylierung des Tosylats oder Mesylats mit einem Alkalimetallsalz des geeigneten Reagenses HX1-(alk2)-W und schließlich die Entfernung der Schutζgruppen Y1 liefert das gewünschte Resorcin. Bedeutet Zf Schwefel, so besteht die Schutzgruppe aus dem Methylreste
Eine Abwandlung der obigen Reaktionsfolge besteht in der Bromierung des Alkohols anstelle der Umwandlung in ein Tosy= lat oder Mesylat, Als Bromierungsmittel eignet sich Phos= phortribromid. Das Bromderivat wird .dann mit dem Reagens HXf-(alk2)-W in Gegenwart einer geeigneten Base umgesetzt (Williamson-Reaktion).
Die Bromverbindungen dienen auch als wertvolle Zwischenpro-
709821/1037
dukte zur Kettenverlängerung im Alkylenrest, wobei man Verbindungen erhält, bei denen Z -Alkylen-W bedeutete Das Verfahren besteht darin, daß man das Bromderivat mit Iriphenyl= phosphin zum Triphenylphosphoniumbromid umsetzt. Die Umsetzung des Triphenylphosphoniumbromids mit dem entsprechenden Aldehyd oder Keton in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid oder n—Butyllithium liefert ein ungesättigtes Derivat, das dann katalytisch zur gesättigten Verbindung hy= driert wird.
Bei dieser Ausführungsform hängt die Schutzgruppe Y- von der jeweiligen Reaktionsfolge ab. V/endet man die senkrechte Folge auf der rechten Seite an, so wird die Benzylgruppe als Schutzgruppe bevorzugt, da sie durch katalytisch^ Hydrierung entfernt wird. Der Methylrest ist die bevorzugte Schutzgruppe bei der links senkrecht dargestellten Reaktionsfolge, da er bequem durch Behandlung mit Säure entfernt werden kann.
Verbindungen der Formel II, worin -Z-W -(alk..) -X-Calkg) -W und X -SO- oder -SOp- bedeutet, werden erhalten durch Oxi= dation der betreffenden Verbindungen, bei denen X Schwefel bedeutet. Als Mittel zur Oxidation der !Dhioäther zu SuIfoxi= den eignet sich Wasserstoffperoxid. Die Oxidation der !DhIo= äther zu Sulfonen wird zweckmäßig mit einer Persäure wie Perbenzoesäure, Eerphthalsäure oder m-Chlorperbenzoesäure ausgeführt, letztere Säure ist besonders nützlich, da die als Nebenprodukt entstehende m-Chlorbenzoesäure leicht entfernt werden kann»
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch nach dem Ver-r fahren von Fahrenholtz, et al., J. Am. Ghem. Soe., 8£, 5934-5941 (1967) hergestellt werden. Dieses Verfahren besteht in einer Pechmann-Kondensation des -Z-W-substatuierten 3»5~
709821/1037
Dihydroxybenzole mit O^-Acetoglutarsäurediäthylester in Gegenwart von Phosphoroxychlorid. Der dabei entstehende 5-Hy= droxy-4-methyl-7-(Z-W)-cumarin-3-propionsäureäthylester wird dann durch Umsetzung mit Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid zum 7,10-Dihydro-l-hydroxy-3-(Z-W)-6H-dibenzo/B,j37pyran-6,9-(8H)-dion zyklisiert» Das Dibenzo/B,d/pyran wird dann durch Umsetzung mit Äthylenglycol und p-Ioluolsulfonsäure in das 9-Ketaiderivat überführt. Die Behandlung des Ketals mit dem entsprechenden Alkylmagnesiumjodid und anschließende Hydro= lyse ergeben das dl-6a,7-Dihydro-1-hydroxy-6,6-dialkyl-3~ (Z-W)-6H-dibenzo/B,d7pyran-9(8H)-on. Durch Birch-Reduktion erhält man aus der so entstandenen Dihydroverbindung die entsprechende Tetrahydroverbindung, die dann durch Reduktion mit Natriumborhydrid in die 1,9-Dihydroxyverbindung der Formel I umgewandelt wird.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel VIII, worin Z-W (alk.j )-X-(alk2)-W bedeutet, besteht in der Umsetzung des 3,5-Dihydroxystyroloxids mit geschützten Hydroxylgruppen mit einem Alkohol oder Thioalkohol der Formel (HX-(alkp)-W) in Form des Alkalimetallsalzes, vorzugsweise des Natrium- oder Kaliumsalzes. Eine bevorzugte Schutzgruppe der Hydroxylgruppen des Styroloxids ist der Methyl= rest, da er leicht entfernt werden kann. Der resultierende 3,5-Dihydroxyphenyl-hydroxyalkyläther mit geschützten Hy= droxylgruppen (Formel VIII-A) wird in den betreffenden Al= kyläther VIII-B umgewandelt durch Behandlung mit Phosphor= oxychlorid und anschließende Dehalogenierung des so entstandenen Chlorderivats mit Wasserstoff/Palladium«, Die Entfernung der Schutzgruppen führt zur gewünschten Verbindung. Die Reaktionsfolge wird nachfolgend illustriert (Y- = Ben= zyl oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X1 bedeutet Sauerstoff oder Schwefel, R1 bedeutet Wasserstoff, Methyl
709821/1037
oder Äthyl, wobei die Reste gleich oder verschieden sein' können):
OY,
OY,
EXf-(alk2)-W
C CH
R1 Rf
X1H
Y1O
C — CH-X1 - (alk„ ) -W
Ii 2
RT R1
VIII-A
POCl.
OY,
Y1O
CH-ClI-X1 -CaIk2) -W 1
Rf
VIII-B
■ir
OH
HO -''X^^Cli-CH-X1 - Calk») -W
I I
Rr R1
VIII
Ester von Verbindungen der Formeln II und III, worin R1 einen Alkanoylres*t oder einen Rest der Formel -GO-(CHp)-NRpR-Z bedeutet, werden leicht erhalten durch Umsetzung von Verbindungen II oder III mit den. betreffenden Alkancarbonsäuren oder Säuren der Formel HOOC-(CEL,) -NRpR-, in Gegenwart eines
709821 /1037
Kondensationsmittels wie JDicyclohexylcarbodiimid. Sie werden ferner erhalten durch. Umsetzung einer Verbindung der Poinnel II oder III mit dem betreffenden Alkancarbonsäurechlorid oder -anhydrid, z.B. Aeetylchlorid oder Acetanhydrid, in Gegenwart einer Base wie Pyridin.
Ester von Verbindungen der Formel I, in welchen R und R1 beide Estergruppen bedeuten, werden durch Acylierung nach obigen Verfahren erhalten. Verbindungen, bei denen nur die 9-Hy= droxylgruppe acyliert ist, werden durch milde Hydrolyse der 1,9-Diacylderivate hergestellt, wobei man die leichtere Hy= drolysierbarkeit phenolischer Acylgruppen ausnützt» Verbindungen der Formel I, bei denen nur die 1-Hydroxylgruppe verestert ist, werden erhalten durch Reduktion des betreffenden Ketons II, das in 1-Stellung verestert ist, mit Borhy= drid. Die so erhaltenen Verbindungen I mit i-Acyl-9-hydroxy-Substitution oder i-Hydroxy-9-acyl-Substitution können mit einem anderen Acylierungsmittel weiter acyliert v/erden unter Bildung von Diestern I, bei welchen sich die Estergruppen in 1- und 9-Stellung voneinander unterscheiden.
Die analgetischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch Tests ermittelt, die nociceptive Stimuli verwenden.
Tests mit thermischen nociceptiven Stimuli
a) Test auf analgetische Wirkung bei der Maus mit heißer Platte,
Die verwendete Methode stellt eine Modifikation der Methode von Woolfe und MacDonald, J. Pharmacol« Exp. Ther., 80, 3OO-3O7 (1944) dar. Ein kontrollierter Wärmereiz wird den Füßen der Mäuse auf einer 3»2 mm dicken Aluminiumplatte er-
709821/1037
teilt. Unter den Boden der Aluminiumplatte wird eine 250 Watt-Reflektor-Infrarot-Heizlampe gestellt. Ein Wärmeregulator, der mit Thermistoren an der Oberfläche der Platte verbunden ist, programmiert die Heizlampe derart, daß eine konstante Temperatur von 57°C aufrechterhalten wird. Jede Maus wird in einen auf der heißen Platte ruhenden Glaszylinder von 16 cm 0 fallen gelassen, und die Versuchszeit beginnt, sobald die Füße des Tieres die Platte berühren. 1/2 und 2 Stunden nach Behandlung mit der T.estverbindung wird die Maus beobachtet bezüglich der ersten "Ausschlag"-Bewegungen eines oder beider Hinterfüße oder bis 10 Sekunden ohne derartige Bewegungen verstreichen. Morphin besitzt" eine MPE^q= 4-5,6 mg/kg (subkutan)·
b) Test auf anaigetische Wirkung am Mäuseschwanz Der Test stellt eine Abwandlung des Verfahrens von DfAmour and Smith, J. Pharmacol. Exp« Ther., £2, 74-79 (1941) dar, bei dem kontrollierte intensive Wärme auf den Schwanz appliziert wird. Jede Maus wird in einen bequem passenden Metallzy= linder gesetzt, wobei der Schwanz an einem Ende herausragt. Der Zylinder wird so angeordnet, daß der Schwanz flach über einer abgedeckten Heizlampe liegt. Zu Beginn des Tests wird eine über der Lampe befindliche Aluminiumplatte zurückgezogen, sodaß der Lichtstrahl durch den Schlitz gelangt und sich auf das Schwanzende vereinigt. Gleichzeitig wird ein Zeitmesser betätigt. Die Verzögerung eines plötzlichen Ausschlagens mit dem Schwanz wird festgestellt. Unbehandelte Mäuse reagieren gewöhnlich innerhalb 3 bis 4 Sekunden, nachdem sie der Lampe ausgesetzt wurden. Der Endpunkt für Schutz beträgt 10 Sekunden. Jede Maus w:.rd 1/2 und 2 Stunden nach der Behandlung mit Morphin oder der Testverbindung
709821/1037
2848427
untersucht. Bei Morphin beträgt die MPE 3»2-5»6 mg/kg (subkutan) .
c) Schwänzeintauchverfahren
Dieses Verfahren stellt eine Abwandlung des Verfahrens von Benbasset, et al., Arch. int. Pharmacodyn., 122, 434 (1959) dar. Männliche Albinomäuse von 19 bis 21 g Körpergewicht (Stamm Charles River CD-1) werden gewogen und zur Identifizierung markiert. Gewöhnlich verwendet man 5 Tiere in jeder Behandlungsgruppe, wobei jedes Tier als eigener Vergleich dient. Zum allgemeinen Screening werden neue Testverbindungen zunächst in einer Dosis von 56 mg/kg intraperitoneal oder subkutan verabreicht, wobei die Abgabe in einem Volumen von 10 ml pro kg erfolgt. Vor der Yiirkstoffbehandlung und 1/2 und 2 Stunden nach der Behandlung wird jedes Tier in den Zylinder gesetzt. Jeder Zylinder ist mit Löchern ausgestattet, die eine angebrachte Belüftung bewirken, und mit einem runden Nylonpfropfen geschlossen, durch den der Schwanz des Tieres herausragt. Der Zylinder wird aufrechtgestellt und der Schwanz wird in ein \Yasserbad konstanter Temperatur (56 C) vollständig eingetaucht. Der Endpunkt jedes Versuchs ist ein energisches Zucken des Schwanzes, gekoppelt mit einer motorischen Reaktion. In einigen Fällen kann der Endpunkt nach Wirkstoffverabreichung weniger kräftig sein. Um übermäßige Gewebszerstörung zu verhüten, wird der Versuch nach 10 Sekunden beendet und der Schwanz wird aus dem Wasserbad gezogen. Die Reaktionsverzögerung wird in Sekunden bis zur jeweils nächsten Halbsekunde aufgezeichnet. Ein Vergleich mit Träger und. mit einem Standardmittel bekannter Yi/irkung wird an den Versuchstieren durchgeführt. Falls .die Wirksamkeit einer Testverbindung beim Versuchszeitpunkt nach 2 Stunden nicht zum Grundwert zurückgekehrt ist, werden die
709821/1037
Reaktionsverzögerungen nach 4 bezw. 6 Stunden ermittelt. Eine letzte Messung wird nach 24 Stunden durchgeführt, falls am Ende des Versuchstages noch "Wirkung beobachtet wird«
Tests mit chemischen nociceptiven Stimuli
Unterdrückung von durch Phenylbenzochinon als Irritans in= duziertem Krümmen.
Gruppen aus jeweils 5 Mäusen (Carworth Farms CF-1) werden subkutan oder oral mit Kochsalzlösung, Morphin, .Codein oder der Testverbindung behandelt. Bei subkutaner Behandlung 20 Minuten oder bei oraler Behandlung 50 Minuten später wird jede Yersuchsgruppe durch intraperitoneale Injektion mit Phenylbenzochinon behandelt, einem Reizstoff, der bekanntlich Unterleibskontraktionen erzeugt. Die Mäuse werden 5 Minuten lang hinsichtlich der An- oder Abwesenheit von Krümmungen beobachtet, wobei man 5 Minuten nach Injektion des Reizstoffs beginnt. Die MPE5Q-¥erte werden ermittelt.
Tests mit nociceptiven Stimuli durch Druck Wirkung auf das Zwicken des Schwanzes nach dem Haffner— Verfahren»
Man verwendet eine Abwandlung des Verfahrens von Haffner, Experimentelle Prüfung schmerzstillender Mittel, Deutche Med. Wschr., 5!5, 731-732 (1929), um die Wirkung der Testverbindungen auf die aggressive Angriffsreaktion festzustellen, die durch Zwicken des Schwanzes erzeugt wird. Es werden männliche Albino-Ratten (50 bis 60 g), Stamm Charles River (Sprague-Dawley) CD, verwendet. Vor der Wirkstoffbehandlung und 1/2, 1, 2 und 3 Stunden nach der Behandlung wird eine 6,25 cm-"Bulldog"-Klammer (Johns Hopkins) an die Schwanzwurzel geklammert. Das Ende jedes Versuches ist ein klarer Angriff und Beißen gegen den verletzenden Reiz, wobei die Verzögerung
709821/1037
des Angriffs in Sekunden gemessen wird. Die Klammer wird nach 30 Sekunden entfernt, falls kein Angriff erfolgt ist, und die Verzögerung wird mit dem wert von 3U Sekunden angegeben. Morphin wirkt bei 17,8 mg/kg (intraperitoneal)ο
Tests mit elektrischen nociceptiven Stimuli Der "Zurückschreck-Sprung"-Test.
Zur Bestimmung der Schmerzschwelle wird eine Abwandlung des Zurückschreck-Spring-Verfahrens von Tenen, Psychopharmacologia, 12, 278-285 (1968) verwendet. Man arbeitet mit männlichen Albino—Batten von 175 bis 200 g Körpergewicht vom Stamm Charles River (Sprague-Dawley) CD. Vor Empfang des Yfirkstoffs werden die Füße jeder Ratte in eine Lösung mit 20$ Glycerin/Kochsalz eingetaucht. Die Tiere werden dann in einer Kammer Serien von einsekündigen Schocks gegen die Füße ausgesetzt, die mit zunehmender Intensität in Abständen von 30 Sekunden abgegeben werden. Die Intensitäten betragen 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72 und 3fO4 mA. Das Verhalten jedes Tieres wird bewertet nach (a) Zurückschrecken, (b) Quiken und (c) Springen oder rasche Vorwärtsbewegung bei Beginn des Schocks. Einzelne aufwärtssteigende Serien von Schockintensitäten werden jeder Ratte direkt vor und 1/2, 2, 4 und 24 Stunden nach der Wirkstoffgabe verabreicht.
Die Ergebnisse der obigen Tests werden in Prozent der maximal möglichen Wirkung ($ MPE) wiedergegeben. Die $ MPE jeder Gruppe wird statistisch verglichen mit der $ MPE des Standards und den Werten vor der WirkstoffVerabreichung. Die $> MPE wird wie folgt berechnet:
<fa MPE = Testzeit - Vergleichszeit χ 100 Versuchsäbschluß-Vergleichszeit
·♦
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei oraler und paren-·
709821/1037
"teraler Verabreichungwirksame Analgetika, die zweckmäßig in Zubereitungen verabreicht werden. Diese Zubereitungen enthalten einen pharmazeutischen Träger, der de:r Verabreichungs-■ art und üblicher galenischer Praxis entspricht. ZoB. können die neuen Verbindungen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern oder Granulat verabreicht werden, die Streckmittel wie Stärke, Milchzucker, bestimmte Tonarten und dergleichen enthält ?%[an kann sie ferner in Kapseln, im Gemisch mit den gleichen oder gleichwertigen Streckmitteln, verabreichen. Ferner ist die Verabreichung in Form oraler Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups und Elixiere möglich, die Aromen und Farbstoffe enthalten können. Bei oraler Verabreichung eignen sich in den meisten Fällen Tabletten oder Kapseln, die etwa 0,01 bis etwa 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten.
Die für den einzelnen Patienten am besten geeignete Dosis, die von Alter, Gewicht und Reaktion des Patienten und der Art der Verabreichung abhängt, wird vom Arzt bestimmt. Im allgemeinen wird die anfängliche analgetische Dosis bei Erwachsenen bei 0,01 bis 500 mg/Tag, in einer einzigen oder mehreren Portionen, bestehen. In vielen Fällen muß man 100 mg täglich nicht überschreiten. Der bevorzugte Dosisbereich bei oraler Verabreichung liegt bei etwa 0,01 bis etwa 300 mg/Tag, insbesondere bei etwa 0,10 bis etwa 50 mg/lag< Die bevorzugte parenterale Dosis liegt bei etwa 0,01 bis etwa 100 mg/Tag und insbesondere bei etwa 0,01 bis etwa mg/Tag.
Nach den vorstehend beschriebenen Verfahren wird die analgetische Wirkung mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen und einiger Verbindungen gemäß Stand der Technik ermittelt. Die Daten werden in $ der maximal möglichen Wirkung angegeben.
709821/1037
HO
In den Tabellen werden folgende Abkürzungen verwendet: PBO = durch Phenylbenzochinon-induziertes Krümmen; TF = Ausschlagen mit dem Schwanz; HP = heiße Platte; RTC = Schwanz= klammer bei der Ratte; FJ = Zurückschrecken/Sprung; TI = Schwanzeintauchtest.
709821/1037
Anaige tis-cae-
Tabell«I: Wirkung :" CED50- n		 -Z-VT ag./kg.) 5,0 TF >10 ■ 1,3
R4 -CH(CH3J-(CIi2J2-CgH5 PEQ 0,062 0,32 0,33
CH3 ' -CH(CiU)-(ClU)3-CgIU 1,33 2,8 1,2
CIl3 -CH (CH1J)-(CH2J4-C6II5 0,94 1,6 % 0,46.
CiI3 -CH (ClI3)- (CH2) 3-CgIl5 (η) >10
H -CH (CH3)-(CII2) 3-CgH5(b J 0,21 3,2
0,35 ,
H -0-CH(CIU)-(CIU)9-C^U 0,11
QI3 -0-ClI(CH3)-(CII2) 3-CgII5 0; 39 3,8
CII3 -CH (CII3)- (CH2) 3-0-CgH5 0,16
CH3 -0-CIl(CIU)-CrIU1 5,3
CH3 -0-C0H11 0,&8
0,10
CH3 -S11Ii
«.fΊΙ (CU "^—PilfPll ^-P TI
—Uli V-UlI.,/-Uli ^UUo/ U1-Il. - 		0,1-1.0 .
CH3
CH3 		_pn feu Λ*.(πνι \ -.n^c 11
— Vat VUIIn J \\Al,i I f«—w—1*^111· 		0,17
0,8
CH3 -CH2(Cn3J-(CH2J3-4-pyrldyl
Morphin
(0) Komponente· A gem.^ Beispiel 5».J?-Verb. ({j). Komponente,.. B gem.- Beispiel 5,. ?· Verb.
IUC
1,8
3;9 . <3,2
5,6
"3,2
0,76 1,9
-10 -■'-.
1,2 '· 0,34
>17,8 58
h1 0,44
4 7 2/9
(1/2 StdO
0,11 0,42
0,44
0,30
8
0,11
TI 1/2 Std
0,30 3,5
0,40
0,70
13 0,38
CD
Tabelle" It:
Anaige tische
<ED 5o " mg./kg.)
au
CH
CIl3 CiI3
CIl .j ClL1
CIl3,
-Z-W
CIKCH.j)-(CH2) 2-CfH5 , CiI (CiI3)-(CII2) 3-C6H5 CII (CIl3) -(CII,,) Z4-C6II5 ClI(CI^)-(CM2) 3-C6II3(b)
0-ClI(CIl3)-
-Ci! (CIl3)-(Cl2) 3-0-C -O-Cli (CIl3J-C5Il11
" CH, -CH(CIlJ-(CH9),-(4-C Ji,
C!l3 "0S11Il
CH3 -CH(CH3J-CH(CH3J-C5H31
ClL. -Cn(CIL1J-(CIL-J0-O-CJl,
TF
HP
HTC
6,0 5,6-10 >10 .. .
10 >10 ;; -
3f0 " 7,5-10 30-32
lf3 3,6 >io
1.0-15 >10
2,6 — ■ 3,2
0f86 1-3,2 ·
»56 · >56
0,24 1,25 ■5.6
Z-W
FJ
(b) - Gemisch aus 2- Diasteriomeren
Die ant!hypertensive Wirkung folgt aus ihrer Fähigkeit zur Erniedrigung des Blutdrucks von hypertensiven Ratten und Hunden, die bei Bewußtsein sind, in statistisch aussagekräftigem Ausmaß bei oraler Verabreichung an die Tiere in den vorstehend genannten Mengen.
Me Wirkung als Tranquilizer zeigt sich bei oraler Verabreichung an Ratten in Dosen von etwa 0,01 bis 50 mg/kg an der nachfolgenden Abnahme der spontanen motorischen Aktivität. Die Sagesdosis liegt bei Säugetieren bei etwa 0,01 bis etwa 100 mg.
Zusätzlich zur analgetischen, hypotensiven und Tranquilizer-Wirkung eignen sich die Verbindungen der Formel I auch als Immunosuppressoren und antisekretorische Mittel.
Die antisekretorische V/irkung auf Magen und Darm bei Hunden (Heidenhain) wird nach folgendem Verfahren ermittelt: Die antisekretorische Wirkung wird untersucht an Heidenhain-Hunden, die über Nacht gehungert hatten, wobei Pentagastrin, Histamin oder Nahrung zur Stimulierung der Säureabgabe verwendet v/erden. Pentagastrin oder Histamin werden als kontinuierliche Infusion in eine oberflächliche Beinvene eingeführt in Dosen, von denen vorher ermittelt wurde, daß sie zur nahezu maximalen Säureabgabe aus der Magentasche anreizen. Die" Stimulierung durch Nahrung erfolgt mit einer halben Büchse Ken-L-Futter (ca. 220 g) pro Hund. Das Gewicht der Hunde betrug 9 bis 12,5 kg. Der Magensaft wird in Zeitabständen von'30 Minuten nach Beginn der Histamin- oder Pen= tagastrin oder der Aufnahme der Standardnahrung gesammelt. Während des" Versuchs werden insgesamt 10 Proben bei jedem Hund erstellt. Der Wirkstoff wird oral in Mengen von 0,01 bis 50 mg/kg nach der dritten AufSammlung von Magensaft ver-
709821/1037
abreicht. Alle Probenvolumen werden, aufgezeichnet und die Säurekonzentration wird ermittelt, indem Proben von 1,O ml mit 0,1 n-Natriumhydroxidlösung auf pH 7»4 titriert werden, wobei man einen pH-Messe.r (Radiometer) und eine Autobürette verwendet. Der Wirkstoff wird oral in Gelatinekapseln verabreicht.
Die immunosuppressive Wirkung wird, festgestellt im Testverfahren mit einer gemischten Lymphocyten-Kultur. Der Test mißt die Wirkung der Testverbindungen auf die durch Antigen stimulierte Lymphocyten-Proliferation» Lymphoide Zellen aus der Milz von BALB/C und C57BL/6-Mäusen, und zwar 8 χ 10 Zellen für jeden Stamm, werden in 2,0 ml eines s'erumfreien Mediums suspendiert, welches die Testverbindung enthält, und bei 37 C in 10$ iger Kohlendioxidatmosphäre inkubiert» Die Kulturbedingungen beschreibt R. W. Dutton in J. Exp« Med.f 122, 759 (1965), das Zellmedium wird von W. T. Weber in J. Retic. Soc, 8, 37 (1970) geschildert. Die Hälfte des Mediums, das heißt 1 ml, wird alle 24 Stunden durch frisches Medium ersetzt. Der Einbau von 5H-TdR (24 Stunden-Abstand) in Desoxyribonucleinsäure wird dann durch Fällung der Des= oxyribonucleinsäure mit Trichloressigsäure und Bestimmung der Radioaktivität in einem Scintillationszähler ermittelt. Die prozentuale Inhibierung wird festgestellt, indem man jede mit Testverbindung behandelte Mischkultur mit der Vergleichskultur vergleicht.
Beispiel 1
dl-5-Hydroxy-2,2-dimethyl-7-(1-methyl-4-phenylbutyl)-
4-chromanon %, «'··<,
Ein Gemisch aus 9,6 g 2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-5-phenylpentan und 4,5 g 3-Methylcrotonsäure wird unter Stickstoff auf 1250C
709821/1037
erhitzt, dann werden 8,7 ml Bortrifluorid-ätherat zugesetzt. Nach 1-stündigem Erhitzen am Rückfluß wird das Re akt ions gemisch, abgekühlt und mit 10 ml Wasser und dann mit 40 ml 6 n-Natriumhydroxidiösung versetzt. Das Gemisch wird 5 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und mit 6 n-Salzsäure angesäuert. Die wässrige Phase wird dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte werden mit 25 ml 10$ iger Natriumbicarbasnatlösung und 25 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 12,7 g eines rohen Öls erhalten werden, das durch Silikagelchromatographie gereinigt wird. Dabei v/erden 5,0 g dl-5-Hydroxy-2,2-dimethyl-7-(i-methyl-4~phenylbutyl)-4-chromanon als farbloses Öl erhalten.
IR: (CHOI,) C=O 1635 cm"1.
MMR: ß™^ 1-1,7 (M,7, <Y-Ii ethyl, Äthylen), 1,5'(S,6,gem Di= methyl), 2,3-2,9 (M,3,benzylisches Methylen, Methinyl), 2,65 (S,2, C^-Methylen), 6,1-6,35 (M,2,aromatisch), 6,9-7,4 (M,5, aromatisch), 11,53, 11,63 (d,l, Hydroxyl),
Analog wird 2-(3>5-Dihydroxyphenyl)-6-phenylhexan in das dl-5-Hydroxy-2,2-dimethyl-7-(i-methyl-5-phenylpentyl)-4-chromanon
(Öl) überführt.
NMR:6 ™|j_ 1,2 (d,3,0( -Methyl, J = 7 cpa), 1,4 (S,6,gern
Dimethyl), 3,0-1,9 /M,6,0-CH2-(GH2)3-C(CH5)-Ar7, 2,3-2,8
(M,3»benzylisches Methylen, Methinyl), 2,7 (S,2, -Methylen), 6,2-6,4 (M,2,aromatisch), 7»1-7,3 (M,5,aromatisch), 11,6
(S,1,Hydroxyl)ο
1-(3»5~Dihydroxyphenyl)-2-phenyläthan wird, in 5-Hydroxy-2,2-dimethyl-7-(2-phenyläthyl)-4-chromanon (Öl) überführt.
IR: (CHCl3) C=O 1645 cm"1...
NMR:6 ™C1 1'45 (S,6,gem Dimethyl) 2,65 (S,2, o(-Methylen), 2,85 (S,4,Äthylen), 6,25, 6,3 (2d,2,aromatisch), 7,2 (S,5,aro= mätisch), 11,6 (S,1,Hydroxyl-D20 Überlagerung)· MS: (Mol.ion) 296.
709821 /1037
2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-4-phenylbutan wird in -dl-5-Hydroxy-2,2-dimethyl-7-(1-methyl-4-phenylpropyl)-4—chromanon (Öl) überführt.
NMR1S^c1 1,3 (d, 3,Methyl), 1,45 (S,6,gem Dimethyl),1,55-2,1 (M,2,Methylen), 2,25-2,75 (M,3,benzylisches Methylen, Methinyl), 6,15 (d,2,aromatisch), 7,1 (S,5,aromatisch), 11,6 (S,1,Hydroxyl-DpO Überlagerung).
MS: (Mol.ion) 324.
5,27 g 2-(3>5-Dihydroxyphenyl)-5^phenylpentan werden mit 4,81 ml Bortrifluorid-ätherat und 2,08 g frisch, destillierter Crotonsäure anstelle der 3-Methylcrotonsäure in das d.1-5-Hydroxy-2-methyl-7-(1-methyl-4-phenylbutyl)-4-chromanon überführt:
NMR: 5 J^1 1,1 (D, 3t 0^-Methyl, J = 7 Hz) , 1,4 (D, 3,2-MethyI, J = 7 Hz), 1,3-1,8 (M,4-Äthylen), 2,2-2,9 (M,5 -Methylen, benzylisches Methylen, Methinyl),. 4,5 (M,1,Methinylather), 6,1, 6,2 (2D,-2,aromatischf J = 1 Hz), 6,9-7,4 (M,5,aromatisch), 11,7 (S,1,phenolisches OH).
4-(3,5-Dihydroxyphenyl)~1-phenoxypentan wird in dl-5-Hydroxy-2,2-dimethyl-7-(1-methyl-4-phenoxybutyl)~4-chromanon, hell= gelbes Öl, überführt:
MS: (Mol.ion) 354
Rf = 0,61 (Silicagel, 18-Benzol:1-Äthylacetat) Analyse: Ber„ für G22H26°4! C: 74}55; H: 7'59 ^
Gef.: C: 74,56; H: 7,36 <fo.
4-(3s5-Dihydroxyphenyl)-1-(4-pyridyl)pentan wird in dl-5-Hydroxy-2,2"-dimethyl-7-/T-methyl-4-( 4-pyridyl) butyl7-4-chro= manon, ein*-Öl>überführt:
Rf = O,3~9 (Silicagel, 1-Benzol: 1-Äthylacetat)
NMR:6 ™^Ί " 1-1,90 (M, 13-H,Methylen, Methyl-Dublett bei 1,20, J = 7 Hz, und gern Dirnethyl-Singulett bei 1,5); 2,43-
709821/1037
2,86 (M,5-H,Methylen, Methinyl} einschließlich Singuletx (zwei C-3 H's bei 2,71); 6,26 (b.d.S,1-H,aromatisch); 6,33 (bod.S,1-H,aromatisch); 7,00-7,20 (bod.D,2-H-Pyridin aroma= tisch); 7,25 (b.d.S,1-H,Hydroxyl); 8,41-8,61 (b.d.D,2-H-Py= ridin aromatisch).
dl-5-Hydroxy-2,2-dimethyl-7-(1-methyl-3—phenoxypropyl)-4-chromanon wird aus 3-(3,5-Dihydroxyphenyl)-1-phenoxybutan hergestellt und fällt als Öl an:
Rf = 0,7 (Silicagel, 18-Benzol:1-Äthylacetat) MS: (Mol.ion) 340
Analyse: Ber. für C21H24O4: C: 74,09; H: 7,11 $
Gef.: C: 74,04; H: 7,19 f°.
dl-2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-1-(2-phenyläthoxy)propan wird in dl-2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-/T-methyl-2-(2-phenyläthoxy)-äthyl7-4-chromanon (Öl) überführt.
NMR: S ^1 1,21 (d, J=7Hz, Methyl), 1,48 (s, gem Dimethyl), 2,73 (s, C-?~Methylen), 2,86 (+, J=7Hz, CH3Ph), 2,9 (m, Methin), 3,50 (d, J=7Hz, -CH2O-), 3,65 (t, J=7Hz, -OCH2-), 6,31 (d, J=IHz,' ArH), 6,38 (d, J=IHz, ArH), 7,26 (s, Ph) und 13,33 (s, Phenol).
Beispiel 2
dl-5-Hydroxy-3-hydroxyme thylen-2,2-dimethyl-7-( 1-methyl-4-phenylbutyl)-4-chromanon
Zu Natriumhydrid, das erhalten wird beim Waschen von 6,67 g 50$ igem Natriumhydrid in Mineralöldispersion mit Pentan, wird im Verlauf von 30 Minuten eine Lösung von 4,7 g dl—5— Hydroxy-2,2s-dimethy1-7-(1-methyl-4-phenylbutyl)-4-ehromanon und 23,1 g'^thylformiat zugetropft. Das Reaktionsgemisch·, wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 350 ml Äther versetzt. DcPs resultierende Gemisch wird 18 Stunden am Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 1 n-
709821/1037
Salzsäure angesäuert» Die Ätherphase wird abgesondert und die wässrige Phase wird dreimal mit je 100 ml Äther-extrahiert» Die vereinigten Ätherextrakte werden über Natrium= sulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 5j7 g dl-5-Hydroxy-3-hydroxymethylen-2,2-dimethyl-7-(i-methyi-4~ phenylbutyl)-4-chromanon in Storni eines Öls erhalten werden.
1,05-1,8 (M, 13,gem Dimethyl, ^-Methyl, Äthylen),
2,45 (M,3,benzylisches Methylen, Methinyl), 6,2-6,5 (M,2,
aromatisch), 7,0-7»6 (M,6,aromatisch, Methinyläther), 11,5,
11,36 (2bd.S, 1,phenolisches OH), 13,3, 13,5 (2bd.S. 1,
Hydroxyl).
IE: (CHCl3) C=O 1625 cm"1.
Auf analoge Weise werden die Produkte gemäß Beispiel 1 umgewandelt in: dl-5-Hydroxy-3-hydroxymethylen-2,2-dimethyl~ 7-(i-methyl-5-phenylpentyl)-4-chromanoni NME:^™^ 1,2 (D,3,«V -Methyl,J = 7 ops), 1,6 (3,6,gem Dimethyl),51, 0-2,0 /M,6,CH2-(CH2J3-CH(CH5)Ar/, 2,3-2,3 (M, 3jbenzylisches Methylen, Methinyl), 6,2-6,4 (M,2,aromatisch), 7,1-7,4 (M,6,aromatisch, vinylisch), 11,4 (bd.S,1 phenolisches OH);
5-Hydroxy-3-hydroxyaethylen-2,2-dimethyl-7-(2-phenyläthyl)-4-chromanon (Öl):
IR: (CHCl3) C=O 1625 cm"1
Q^1 1,5 (S, 6, gem Dimethyl), 2,85 (S,4,Äthylen) , 6,2, 6,3 (d,2,aromatisch), 7,0-7,5 (M,6,aromatisch, Me= thinyl), 11,35 (S,1,Hydroxyl-D20-Überlagerung), 13,4, 13,6 (d,l,Hydroxy1-D2O-Uberlägerung).
MS: (Mol* ion) 3.24
dl_5_Hyäroxy-3-hydroxymethylen-2,2-dimethyl-7-(1-methyl-3-phenyl-propyl)-4-chromanon (Öl"):
709821/1037
NMR:β ^1 1,15 (d,3,Methyl), 1,5 (S,6,gem Dimethyl), 1,65-2,1 (la, 2 ,Methylen), 2,25-2,75 (M,3, benzylisches Methylen, Methinyl), 6,15, 6,3 (2d,2,aromatisch), 7,1 (M,6,aromatisch, olefinisches Proton), 11,3 (S', 1 ,Hydroxy 1-DpO-Üb erläge rung), 13,3, 13,8 (d.ljHydroxyl-DgO-Überlagerung. MS: (Moloion) 352
dl~5~Hydroxy-3-hydroxymethylen-2-methyl-7-(i-methyl-4-phenylbutyl)-4-chromanon:
NMR:S ™^ 1,1 (D, 3, oi-Methyl, J = 7 Hz), 1,5 (D,3,2-Methyl, J = 7 Hz), 1,3-1,8 (M,4-lthylen), 2,3-2,9 (M,3,benzylisch), 4,9 (M,1,Methinylä*her), J = 5 Hz), 6,2, 6,3 (2D,2,aroma= tisch, J= 1 Hz), 6,9-7,4 (M,6,-aromatisch, vinylisch), 11,2 (bdoS,1phenolisches OH).
dl-5-Hydroxy-2,2-dimethyl-7-(1-methyl-4-phenoxybutyl)-4~ chromanon wird in d,l-5-Hydroxy-3-hydroxymethylen-2,2~di= methyl-7-(1-methyl-4~phenoxybutyl)-4-chromanon überführt: ■R = 0,44 (Silicagel, 18-Benzol:1-Äthylacetat) MS: (Mol.ion) 382.
dl-5-Hydroxyl-2,2-d ime thyl-7-/T-met hy1-4-(4-pyridyl)-butyl/-4-chromanon wird in d,l-5-Hydroxy-3-hydroxymethylen-2,2-dimethyl-7-/T-methyl-4-(4-pyridy3)butyl7-4-chromanon (viskoses Öl) überführt:
Ef = 0,15 (Silicagel, 1-Benzol:1-Xthylacetat) dl-2,2-Dimet hyl-5-hydroxy-7-/T-me t hy1-2-(2-phenylät hoxy)-äthyl7-4-chromanon wird in dl-2,2-Dimethy1-3-hydroxymethylen-5-hydroxy-7-/T-methyl-2-(2-phenyläthoxy)äthyl7-4-chroman.on (Öl) überführt;
Rf = 0,35 (Silicagel,1:1 Pentan:lther).
Beispiel 3
dl-6a,7-Dihydro-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(i-methyl-4-phenylbutyl)-6H-dibenzo-/H,d7pyran-9-(8H)-on.
709821/1037
2u einer Lösung von 0,916 g 5-Hydroxy-3-hydroxymethylen-2,2-dimethyi-7-(i-meihyl-4-phenylbutyl)-4~ehromanon in 4 ml Methanol und 0,037 ml Methylvinylketon werden 0,09 ml Tri= äthylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 50 ml Äther verdünnt. Die resultierende Ätherlösung wird viermal mit je 5 ml 10$ iger Natriumcarbonatlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und iig. Vakuum eingeengt, wobei 1,09g eines Öls erhalten werden. Der Rückstand wird mit 7,3 ml Äthanol und 7,3 ml 2 n-Natriumhydroxidlösung 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird die Reaktionslösung abgekühlt, mit 6 n—Salzsäure angesäuert und dreimal mit je 20 ml Me= thylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 0,99 g eines Öls erhalten werden, das aus Äther/Hexan (1:1) kristallisiert und 0,49 g dl-6a,7-Dihydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(1—methyl-4-phenylbutyl)-6H-dibenzoi/b,^7pyran-9(8H)-on ergibt; 3?. 145 - 1480C (aus Isopropyläther). NMR:β Q^q1 1τ2,35 (Μ,10,o{ -Methylen, Äthylen, restl. Protonen), 1,55 (S,6,lern Dimethyl), 2,35-3,0 (M,5, -Methylen, benzyli= sches Methylen, Methinyl), 6,1-6,7 (M,2,aromatisch), 7-7,35 (M,5,aromatisch), 7,9-8,2 (bd.S,1,olefinisehes Proton), 10,8 (S,1,phenolisches OH).
IR: (CHCl3) C=O 1600 cm"1
Analyse: Ber. für C26H30O3: G: 79,97; H: 7,74 $
Gef.: C: 79,91; H: 7,78 # MS: (Mol.ion) 390
Analog-wird dl-6a,7-Dihydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(1-methyl-5-phenylpentyl)-6H-dibenzo/B,d/pyran-9(8Hjj-on aus 5-Hydroxy-3-hydroxymethylen-2,2-dimethyl-7-(1-methyi-5-phenylpentyl)-4-chromanon hergestellt, i1. 204 - 2080CED
1,1, 1,5 (2S,6,gem Dimethyl), 1,0-3,0 (M,17, -
709821/1037
Methyl, dCHo(CHo),-CH(CH,)-Ar,.benzylisch, restl. Protonen), 6,2, 6,5 (2D,2,aromatische Protonen, J' - 2 cps), 7,0-7,4 (M,5,aromatisch), 8,05 (D,l,vinylisch, J = 2 cps), 10,8 (S,1,phenolisches OH).
IR: (KBr) C=O 1613 cm*"1
Analyse: Ber. für C27H52O5,: C: 80,16; H: 7,97 1°
Gefo: C: 80,UO; H/ 8,29 #.
dl-6a, 7-Dihydro-1-hyd roxy-6,6-diine t hy1-3-(2-phenyläthyl)-6H-dibenzo/b,d7pyran-9(8H)-on wird aus 5~Hydroxy~3-hydroxymethy= len-2,2-dimethyl-7-(2-phenyläthyl)~4-chromanon gebildet, i1. 233 bis 2350C
MiR:g ™^ 1,0-1,4 (M,3,6a-Methinyl, 7-Methylen), 1,5 (S,.
6,gem Dimethyl), 2,35-2,85 (M,2,8-0^-Methylen), 2,9 (S,4, Äthylen), 6,3, 6,55 (2d,2,aromatisch), 7,3 (S,5,aromatisch), 7,95 (α,Ι,ΙΟ-olefinisches Proton), 10,5 (S,1,Hydroxyl-D20~
Überlagerung).
MS: (Mol.ion) 348
dl-6a,7-Dihydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(1-methyl-3-phenylpropyl)-6H-dibenzo/H,^7pyran-9(8H)-on entsteht aus 5—Hydroxy-3-hydroxymethylen-2,2-dimethyl-7-(i-methyl-3-phenylpropyl)-
4-chromanon, i1. 181°C;
q1 1,2, 1,3 (d,2,Methyl), 1,55 (s, 6, gem Dimethyl), 1>6-3,1 (M^8, restl. Protonen), 6,3, 6,55 (2d,2,aromatisch), 7,2, 7,25 (2S,6, aromatisch, Hydroxyl-D^-Überlagerung, 8,05 (d,l,olefinisches Proton).
MS: (Mol.ion) 376.
dl-6ac{J-7-Dihydro-1-hydroxy-6cf-methyl-3-(1-methyl-4-phenyl= butyl)-6H-dibenzo/T5,d7pyran-9(8H)-on wird aus ." -5-Hydroxy-3-hydroxymethylen-2-methyl-7-(1-methyl-4-phenylbutyl)-4-chromanon hergestellt, P. 195 - 197°C NMR: 6 ^1 1,2 (D, 3, <* -Methyl, J = 7 Hz), 1,4 (D,3,6-Methyl, J = 7 Hz), 1,3-1,8 (M,6,7-Methylen, allylisch), 3,8
709821/1037
(M,1,Kethinyläther, Jyicinyl = 11 Hz), 7,0-7,4 (M,5,aromatisch), 7,9 (D,1,vinylisch, J = 1 Hz), 9,6 (S,1,phenolisches
IR: (KBr) C = O 1639 cm*"1
Analyse: Ber. für C25H28O5: C: 79,75; H: 7,50$
Gef.: C: 79,76; H: 8,33 c/>.
C9H1-OH
n ir · ■> ° = 226'(€ = 14400), 324 (* = 26600)
MS: (Moloion) 376
dl-öa^-Dihydro-i-hydroxy-o, 6-dimethyl-3-( 1~methyl-4--phen= oxybutyl)-6H~dibenzo/b,j37pyran-9(8H)- on wird aus dem betreffenden 3-Hydroxymethylenderivat hergestellt, F. 165 1750Co
MS: (Mol.ion) 406
Rf = 0,31 (Silicagel, 18-Benzol:3-Äthylacetat) Analyse: Ber. für C26H50O4: C: 76,32; H: 7,44 $
Gef.: Cj 76,80; H: 7,57 fo.
dl-6a,7-Dih.ydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-ZT-meth.yl-4-(4-pyridyl)-butyl7'-6H-dibenzoi!/b,-d7pyran-9(8H)-on wird aus dem betreffenden 3-Hydroxymethylenderivat als glasartiger Feststoff erhalten.
MS: (Mol.ion) 391
Analyse: Ber. für C25H29HO5-H2O: C: 73,32; H: 7,62j N: 3,42
Gef.: C: 73,22; H: 7,47; N: 3,25
dl-6a,7-Dihydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-/T-methyl-2-(2-phenyläthoxy*)Äth.yl7-6H-dibenzo/B,ad7pyran-9(8H)-on wird aus dl-2,2-Dimethyl-3-b.ydroxymeth.ylen-5-hydroxy-7-/T-methyl-2-(2-phenyläthoxy)äthyl7-4-chromanon erhalten, i1. 185 - 187°C·
IR: (CHCl5) C = O 1613 cm"1..
NMR:<S ^1 1,15 (s, ein Methyl von gem Dimethyl), 1,20 (d, J=7Hz, Methyl), 1,48 (s, ein Methyl von gem Dimethyl),2,0-
709821/1037
3,1 (ei), 2,85 (t, J=7Hz, CH2Ph), 3,4-3,8 (m, -CH2OCH2-), 6,35 (bs, ArH), 6,63 (bs. ArH), 7,30 (s, Ph), 8,10 (d, J=2Hz, C-10 H) und 12,3 (s, Phenol).
MS: m/e 406 (M °), 391, 376, 363, 315, 302 (100#), 287, 285 und 272.
Beispiel 4
dl-6aß,7,10,10actf-Tetrahydro-i-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(1-
methyl-4-phenylbutyl)-6H-dibenzo/b,d7pyran-9(8H)-on.
Eine Lösung von 0,976 g dl-6a,7-Dihydro-1-hydroxy-6,6-dime= thyl-3-(t-methyl-4-phenylbutyl)-6H-dibenzo/b",j7pyran-9(8H)-on in 7 ml Tetrahydrofuran wird zu einer rasch gerührten Lösung von 0,1 g Lithium in 35 ml flüssigem Ammoniak (durch Kaliumhydroxid-Pellets destilliert) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten gerührt, dann wird festes Ammonium= Chlorid zugegeben, um die blaue Färbung zu beseitigen. Überschüssiger Ammoniak wird abdunsten gelassen und der Rückstand wird mit 35 ml Wasser verdünnt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die wässrige.Lösung wird dreimal mit je 25 ml Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchlorid= extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 0,98 g eines Gemischs aus trans- und cis-6a,10a-Diastereomeren als rohes öl erhält, das durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt wird, wobei man das trans~Diastereomer und in späteren Fraktionen das eis-Diastereomer erhält. Somit werden folgende Produkte erhalten:
dl-6aß,7,10,10aö| -Tetrahydro-1-hydroxy-6,6-dimet hyl-3-(1-methyl-4-phenylbutyl)~6H-dibenzo/b",d7pyran-9(8H)-on, 0,393 g·, F. 2OD - 2050C.
1-2,35 (M, 11, 4 -Methyl, Äthylen, restl. Protonen),
1,55 (S,6,gem. Dimethyl), 2,35-3,0 (M,7,o( -Methylen, benzy= lisches Methylen, Methinyl), 6,2-6,45 (M,2,aromatisch), 7-
709821/1037
7,35 (M,5,aromatisch), 7,8 (bd.S,1,Hydroxyl-DgO-Überlagerung).
IR: (CHCl5) C=O 1600 cm"1.
und dl-6aß,7,10,10aß-Tetrahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(1-me-
thyl-4-phenylbutyl)-6H-dibenzo/b,j37pyran-9(8H)-on, fester Schaum.
IR: (CHCl5) C=O 1690 cm"1, OH 3275 cm""1.
MIR:δ ^1 0,95-2,12 (M, 11 ,of-Methyl, Äthylen, restl. Pro= tonen), 1,?5, 1,4- (2S,6,gem Dimethyl), 2,25-2,95 (M,7 Methylen, benzylisches Methylen, Methinyl), 6,1-6,35 (M,2, aromatisch), 7,1 (bd.S.,1,Hydroxyl), 7,25 (S,5,aromatisch).
Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch mit den Verbindungen gemäß Beispiel 3, so erhält man folgende Produkte: dl-6aß,7,i0,10aol -Tetrahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(1-methyl—5—phenylpentyl)-6H-dibenzo/b)>d7pyran—9(8H)-on, i1. 159 - 1630Ci
MIR: Oq^1 1,1, 1,5 (2S,6,gem Dimethyl), 0,9-3,1 (M, 19, Methyl, 0-Sh2-(CH2J5-CH(CH5)-Ar, benzylisch, restl. Protonen), 3,9-4,4 (bd,D,1, -Carbonyl), 6,2 (M,2,aromatisch), 7,0-7,4 (M,5-aromatisch), 7,3 (S,1,phenolisches OH). IR: (EBr) C=O 1695 cm~1.
Analyse: Ber. für C27H5/),: C: 79,76; H: 8,43 $>
Ge£.:e C: 79,49; H: 8,43 $, und das entsprechende cis-Diastereomer:
dl-6aß,7,10,10aß-Tetrahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(1-methyl-5-phenylpentyl)-6H-dibenzo/B,d7pyran-9(8H)-on; P. 91 - 13O0C. IR: (KBr) C=O 1709 cm""1.
MS: (Mol.ion) 406.
dl-6aß,7,10,10a ~!etrahydro-i-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(2-phenyläthyl)-6H-dibenzo/b,d7pyran-9(8H)-on, F.206 - 209°0.: IR: (KBr) OH 3260 cm""1, C=O 1710 cm""1»
709821/1037
MEE: 6 JjJg1 1,05-1,45 (2S,6,gem Dimethyl), 2,75 (bs,4,Äthylen),
1,1—3*1 (M,7,restl. Protonen), 3,75, 4,0 (2d,1,1Oa^ Proton), 6,2 (d, 2, aroma tisch.), 7,15 (S, 5, aromatisch), 8,8 (S,1,Hydro=
xyl-DgO-Überlagerung).
MS (Mol.ion) 350.
dl~6aß,7,10,10ao(-Tetrahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(1-me= t1hyl-3-phenylpropyl)-6H~dibenzo/B!d7pyran-9(8H)-on, F. 1650C:
IE (KBr) OH 3175 cm"1, C=O 1695 cm"*1,
und dl-6aß,7,10aß-!Detrahydro-1-hydroxy~6,6-dimethyl-3-(1-methyl~3~phenylpropyl)-6H~dibenzo/B,d7pyran,9(8H)~on (fester
Schaum)«
IE: CCHCl3) C=O 1685 cm*"1, OH- 3250 cnT1 *
1»35,'1,45 (2S,6,gem Dimethyl), 2,8 (bd,s,4,
Äthylen), 1,75-3,6 (M,8, restl. Protonen), 6,3 (M,2,aromatisch),
7,25 (M,6,aromatisch, Hydroxyl),
dl-6aß,7,10,10ac^ -Tetrahydro-i-hydroxy-6,6-dimethyl-3~(i-me= thyl-4-phenoxybutyl)-6H-dibenzo/B}<d7pyran-9(8H)-on, i". 160 -
175°C. . · .
MS: (Mol.ion) 408
E^ = 0,53 (Silicagel, 8-Benzol:2-Äthylacetat)
7,41-6,67 (Multiplett, 6, phenolisches OH, C6H5);
(S,2,aromatisches H2 +H.); 4,33-1,50 (Ms, 15, restl· Methylen- und Methin-Protonen); 1,47 (S,3,CH3); 1,27 und 1,17 (D,3,Me); 1,12 (S,3,CH3)*
Analyse: Bero für 026Η32°4^ Ci 76>44» H: 7,89 f°
Gefo: C: 76,61; H: 7,90 $,
dl-6aß,7,10,1Oa-Ci-Tetrahydro-i-hydroay-e,6-dimethyl-3-/T-methyl-4-(4-pyridyl)butyl7-6H-dibenzo/'B,d7pyran-9(8H)-on, ΙΌ 60 - 700Co - ."
Ef = 0,4 (Silicagel, Äthylacetat)-MS: (Moloion) 393
709821/1037
CDCl °'S3-1»73 (M, 15,Methyl,Methylen), 1,73-3,0 (M,8,1·
Methin, restlo Protonen), 3,97-4,2 (bd.Ό,.1,aliphatisch), 6,27 (S,2,aromatisch), 7,03, 7,13 (D,2,Pyridin aromatisch), 7,55 (S,1,Hydroxyl), 8,42 (M,2,Pyridin aromatisch)< > dl-6a,7,10,10ao^-Tetrahydro-1-hydroxy-6qi'-methyl-3-(1-methyl-4-phenylbutyl)-6H-dibenzo^'B,_d7pyran-9(8H)~on, P. 1.63 --1670C (Erweichen bei HO0C)0
,e-
np /j I A TTfy ) fi O 6 „ Δι '■■ Γ»W.
ao-4—-

IR: (KBr) C=O 17O9cm~ ,
Analyse: Ber. für C25H50O5: C: 79,33; H: 7,99 fo
Gef.: C: 79,43; H: 8,03 MS: (Molo ion) 378.
dl-6aß,7,10,lOacf-Tetrahydro-i-hydroxy-6,6-dimethyl-3-/T-methyl-2-(2-phenyläthoxy)äthyl7-6H~dibenzo/B,<d7pyran-9(8H)-on (festes Glas).
NMR:S ™^x 1,13 (β,ein Methyl von gem Dimethyl), 1,24
(d,J=7Hz,Mithyl), 1,50 (s,ein Methyl von gem Dimethyl), 1,6-3,2 (M), 3,2-3,8 (M), 4,05 (M,1 Proton), 4,30 (M,1 Proton),
6,33 (a,2 ArH), 7,30 (s,Ph) und 7,70 (s,Phenol).
MS: (Mol ο ion) 408 (Μ®9· 100?S), 392, 375, 304, 287, 286, 274
und 273»
Rf = 0,57 (Silicagel, Äther)
und das entsprechende cis-Isomer:
dl-6aß,7,10,10aß-Ietrahydro-1-hydroxy~6,6~dimethyl-3-^i~
me ihyl-2- (2-phenylät hoxy) ät hyl7-6H-dibenzo/B ,jd/pyran-9 ) 8H) -
on, F. 127 - 1300C:
1'20 (d,J=7Hz,Methyl), 1,32 und 1,39 (s,gem
C2C1
Dimethyl),3 1,6-3,5 (M), 6,25 (s,2 ArH), 7,07 (s, Phenol) und:
7,28 (s,Ph)o
709821/1037
MS: (Moloion) 408 (Μ®, 100$), 393, 391, 325, 316, 304,
287, 286., 274, 273 und 245«
Ef = 0,50 (Silicagel, Äther). . ' ·
Beispiel 5
dl-6aß,7,8,9,10,I0ao(-Hexahydro-1-hydroxy-6,6-dimethy2>-3-
(i-methyl-4-phenylbutyl)-6H-dibenzo/E,d/pyran-9ß-ol
Zu einer Lösung von 0,25 g dl-6aß,7,10,10ao( -Ietrahydro~1-hydroxy-6,6-dimethyl-3~(1-methyl~4-phenylbutyl)-6H-dibenzo-/B?jd7pyran-9(8H)~on in 200 ml Äthanol werden unter Rühren bei Raumtemperatur in Stickstoff 0,5 g Natriumborhydrid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten gerührt und mit 6 η-Salzsäure angesäuert und dann mit 50 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 0,25 g eines Gemischs der 9-OH o(~ und ß-Isomeren erhalten werden. Durch Säulenchromatographie an Silikagel erhält man 0,087 g dl~6aß,7,8,9,10,-10a o( -Hexahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3~(1-methyl-4-phenyl= butyl)-6H-dibenzo/E,d7pyran~9ß-ol vom P, 156 - 1580C (nach dem Umkristallisieren aus Äther/Hexan 1:2)· MS: (Mol.ion) 394
Analyse: Ber. für C26H34O5: G: 79>15; H: 8,69 #
Gef.: C: 78,94; H: 8,79 $·
Nach obigem Verfahren werden aus den Verbindungen gemäß Beispiel 4 folgende Produkte hergestellt:
dl-6aß,7,8,9,10,10actf-Hexahydro-1-hydroxy-6,6-dime thyl-3-(1-methyl-5-phenylpentyl)~6H-dibenzo/b,jä7pyran-9ß~ol:
NMRtS^1" 1,0, 1,4 (2S, 6, gem Dimethyl), 1,2 (D, 3, ef-Methyl, J=7cps), 5 0,8-4,0 (M,18, restl. Protonen), 4,1-4,7 (M,2, phenolisches OH und alkoholisches OH), 6,1, 6,2 (2D,aroma-
709821/1037
tiech, J=3cps), 7,0-7,3 (M3 5,aromatisch)« Analyse: Ber. für C27H56O5: G: 79,37; H: 8,88 <fo
aef0: C: 79,58; H: 8,92 #.
dl-6a?7,8,9,10,1OaX-Hexahydro-1 -hydroxy-6, 6-dimethy 1-3-(2-phenyläthyl)-6H-dibenzo^D,d7pyran-9-ol, J?» 213 - 215°C: IR: (KBr) OH 3367 cm"*1, 5125 cm"1
HMR:<§ J^1 1,0, 1,35 (2S, 6,gem Dimethyl), 2,85 (S, 4,Äthylen),
3j85 (bs,1,Hydroxy1-D2O-Überlägerung), 3,6 (M,1,10a^'-Proton), 0,8-3*6 (M,8, restl. Protonen), 6,2 (2d,2,aromatisch), 7,2 (S,5»aromatisch), 8,75 (S,1,Hydroxyl-D20-Überlagerung). MS: (Mol.ion) 352
dl-6aß,7,8,9,*0910ao{-Hexahydro-1-hydroxy-6,6~dimethyl-3-(1-methyl—3—phenylpropyl)-6H-dibenzo/B,d/pyran,9ß-ol, F0 171 1720C:
HMRsA^1 1,15, 1,25 (d, 3,Methyl), 1,35 (S, 6,gem Dimethyl), 1,6-1,95 (M,2,Methylen), 2,15-2,7 (M,3,benzylisches Methinyl und Methylen), 1,0-3,8 (M, 10, restl. Protonen und Hydroxyl), 6,1, 6,25 (2d, 2,aromatisch), 7,2 (S,5,aromatisch)ο Analyse: Ber. für C25H52O5/ C: 78,91; H: 8,47 $>
G-ef. : C: 78m57; H: 8,50 %.
dl-6ao(-7,8,9,10,i0a-Hexahydro~1-hydroxy-6<Y-methyl-3-(1-methyl-4-phenylbutyl) -6H-di benzo/b", d/pyran-gß-ol. Dieses Produkt v/ird- als Gemisch der 3iastereomeren Alkohole erhalten. Das Gemisch, das aus einem Schaum besteht, wird durch präparative Dünnschichtenchromatographie an Silikagelplatten unter Verwendung von 5$ Methanol in Chloroform als Eluierungsmittel in die beiden Komponenten zerlegt«.
Das Diastereomerengemisch zeigt Maxima im Infrarotbereich (in Chloroform) bei 3827 und 3333 cm""1 (OH).
709821/103
Aus 60 mg des Schaums werden 10 mg der Komponente A iso-QjXil 7,0-7,5 (M,5,aromatisch), 6,2, 6,3 (2D,2,aromatisch),51,2 (D,3,o( -Methyl, J = 7 Hz), 0,8-4,5 (M,22,restl. Protonen)» Die Komponente B, 42 ing., H^ = 0,75 wird auf ähnliche Weiseisoliert, JMR-Spektrum: £ ^1 7,0-7,5 (M,5,aromatisch), 6,1, 6,3 (2D,2,aromatisch), 1,2 (D,3,°{ -Methyl, J = 7 Hz),
0,8-4,5 (M,22, restl. Protonen).
dl-6aß,7,8,9,10,1Oa«V-Hexahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(1-methyl-4-phenoxybutyl)—6H-dibenzo/b,di7pyran-9ß-i?lj JP· 144 -
1460Co
Rf = 0,31 (Silicagel, 9-Äther:1-Hexan) Analyse: Ber. für 026Η34°4: C: 76»06> H: 8»
Gef.: C:75,86; H: 8,22
HMR:δ ™qX 6,75 (M,6,phenolisches OH + CgH5); 7,95 und 7,80
(BS,2,aromatisches H2 + HJ; 4,17-1,00 (M,26,nicht-Aromaten
einschließlich 1,42 /ß^liej, 1,28 und 1,17 /ρ,Με/, 1,10 /ß,GRJ/, Methylen, Methin und Hydroxyl)»
dl-6aI3,7,8,9,10,1OaO/ -Hexahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(1-
methy 1-4-phenoxybutyl)-6H-dibenzo/b",^7pyran-9^i -öl, Öl.
Rp = 0,37 (Silicagel, 9-Äther;1-Hexan) MSi (Mol ο ion) 410
dl-6aß,7,8,9,10,10ao( -Hexahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-/7-methyl-4-(4-pyridyl)butyl7-6H-dibenzo/B,diJpyran-9ß-ol, P.
170 - 1900Co
= 0,19 (Silicagel, 9-Benzol:1-Methanöl)
MMR:5 ^1 8,50-8,45 (D,2,Pyridin aromatisch); 7,32 (S,1, phenolisches OH); 7,12-7,07 (D,2,Pyridin aromatisch); 6,26 (BS,1,Benzol aromatisch); 6,10 (BS,1,Benzol aromatisch); 4,60-3,30 (M,3,Methin + OH /Singulett 3,8J37) ; 2,80_0,80
709821/1037
(M,26,Alkyl, einschließlich Singulett bei 1,44 /ße/, Dubiett 1,24-1,17 3^-yJ* Singulett 1,12 /ßttyj und restl. Methylen- und Methin-Absorptionen). - ·
dl-6aß,7,10, lOaof -Tetrahydro-i-h.ydroxy-ö^-dimethyl-J-ZT- ■ methyl-2-(2-phenyläthoxy)äthyl7-6H-dibenzo/B,d/pyran-9(SH)-on wird in dl~6aß,7,8,9,10,10ao(-Hexahydro-i-hydroxy-6,6-d ime t h.yl-3-£]~me t hy 1-2- (2-phenylät hoxy) ät hyl7~6H- d ib e nz o~ Z^»d7pyran-9ß~ol (Feststoff) überführt. IEs (CHCl5) OH 3597 und 3333 cm*"1.
NMR:& ^1 1,02 (s, ein Methyl von gem Dimethyl), 1,20
(d,J=7Hz,Methyl), 1,37 (s, ein Methyl von gem Dimethyl), 1,6 4,2 (M), 6,19 (bs, ArH), 6,30 (bs, ArH) und 2,27 (s,Ph). dl-6aß,7>10,10aß-Tetrahydro-1-hydroxy~6,6-dimethyl-3-/7-me thyl-2- (2-phenylät hoxy) äthyl7~6H-dibenz o/ß ,jd/pyran-9 (SH)-on wird in dl-6aß,7»8,9»10,10aß-Hexahydro-1-hydroxy-6,6-di=
pyran-9ß-ol überführt, F. 90 - 1050Co IR: (CHCl3) OH 3534 und 3279 cm"*1.
mß:ÖCDCl 1'12 (M,3 Methyle), 1,73 (M), 2,32 (M), 2,82
(t,J«=7Hz, CH2Ph), 3,0-4,1 (M), 6,13 (d,J=2Hz,ArH), 6,30 (d, J=2Hz, ArH), 6,90 (bs.Phenol) und 7,25.(s,Ph). MS: (Mol.ion) 410 (Μ® ) und 105-
Beispiel 6
dl-5-Hydroxy-2,2-dimethyl-7-(2-heptyloxy)-4-c hromanon.
Zu einer Lösung von 18,5 g (87,1 Millimol) 5,7-Dihydroxy-2,2-· dimethyl-4-chromanon und 2,44 g (43,5 Millimol) Kaiiumhydroxid in 58 ml Ν,ΪΤ-Dimethylformamid werden unter Rühren 15,77 g (88,0 Millimol) 2-Bromheptan zugegeben. Das Gemisch wird Tage auf 1000C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und dann zu einem G-emisch aus 110 ml 1 η-wässriger Natrium=
709821/1037
hydroxidlösung, 45 ml Wasser und 150 ml Chloroform zugegeben. Das Gemisch wird gerührt und die Chloroformphase ward abgesondert. Die wässrige Phase wird mit weiteren 150 ml ChIo= roform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen werden zweimal mit je 100 ml 1 n-Natriumhydroxidlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Nicht umgesetztes 2-Bromheptan wird abdestilliert und der Rückstand wird durch Silikagelchromatographie gereinigt» Dabei erhält man 5»9O g (22,1$) der Titelverbindung in Form eines Öls.
NME: (CDCl3)S - 12,4 (1~Protonen-Singulett, hydroxylisch), 5,7 und 6,0 (zwei 1-Protonen-Dubletts, J = 3 Hz, aromatische Protonen), 4i1-4,7 (1-Protonen-Multiplett, Äther-Methin), 2,7 (2 Protonen-Singulett, 0-3 Methylen), 0,7-2,0 (22 Pro= tonen-Multiplett für die restl. Protonen, gem Dimethyl erscheint als Singulett bei 1,5).
Auf gleiche Weise wird dl-5-Hydroxy-2,2-dimethy1-7-/2-(5-phenyl)pentyloxy-7-4-chromanon hergestellt, wobei man das 2-Bromheptan durch 2-Brom-5-phenylpentan ersetzt; F. 83 .-840C
IR (KBr) C =*0 1629 cnT1
1'5 (D»3,o/ -Methyl, J = 7 Hz), 1,8-2,0 (M34,
Äthylen), 1,5 (S,6,gem Dimethyl), 2,7 (S,2,o(-Methylen), 2,5-2,9 (M,2,benzylisches Methylen), 4,1-4,7 (M,1,Methin), 5,9-6,1 (M,2,aromatisch), 7,1-7,5 (M,5,aromatisch), 12,2 (S,1,phenolisch).
MS: (Mol.ion) 354
Analyse: Ber. für C22H26°4! C: 7^'55' H: 7'59 #
Gef.: C: 74,68; H: 7,46 #.
dl-5-Hydroxy-2,2-dimethyl-7-(1-methyl-3-plienylpropoxy)~4-chromanon wird unter Verwendung von 2~Brom-4-phenylbutan als Öl erhalten.
709821/1037
1»25ί'1,35 (d,3,Methyl), 1,4 (S, 6, gem Dimethyl), 1,6-2,4 (M,2,Methylen), 2,6 (S,2,benzylisches Methylen), 2,85 (S,2,3,q -Methylen), 4,05-4,7 (M,1,Methinyl), 5,9 (6d, 2,aromatisch), 7,25 (S,5,aromatisch) <, dl-5-Hydroxy-2,2-dimethyl-7-cyclohexyloxy~4-chromanon wird unter Verwendung von Bromcyclohexan erhalten, F* 72 - 75°CO IE (KBr) G=O 1626 cm""1; OH 3390 cm"1 MS: (Moloion) 290
1"2»1 (MjIOjC5H10-CyClOhCXyI), 1,4 (S,6,gern
Dimethyl), 2,65 (S,2,Qf-Methylen), 4,0-4,45 (M,1,Cyclohexyl Methinyl), 5,85-6,05 (M,2,aromatisch), 11,9 (S,Hydroxyl, D2O-Überlagerung)·
Beispiel 7
dl-5-Hydroxy-3-hydroxyme thylen-2-2-dime thyl-7-(2-heρtyloxy)-4-chromanon.
Zu dem durch Waschen von 9>23 g (192 Millimol) ■ 50$ igem Natriumhydrid in Mineralöldispersion mit Pentan erhaltenen Natriumhydrid wird im Verlauf von 30 Minuten eine Lösung von 5,90 g (19,2 Millimol) dl-5-Hydroxy-2,2-dimethyl-7-(2-heptyl= oxy)-4-chromanon und 34j9 ml (432 Millimol) Äthylformiat zugetropft. Nach beendeter Zugabe werden 475 ml Äther zugesetzt und das resultierende Gemisch wird am Rückfluß erhitzt. Nach 18 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 1 η-Salzsäure angesäuert. Die organische Phase wird, abgesondert und die wässrige Phase wird noch dreimal mit je 125 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Äther= extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 6,41 g (> 100$) dl-5-Hydroxy~3-hyd roxymethylen-2,2-dime thy1-7-(2-heptyloxy)-4-chromanon als Öl erhält.
709821/1037
45
13,4 (ein breites Singulett-Proton, hydroxyliseh),
11,8 (1 Proton-Singulett, phenolisch-hydroxylisch), 7,4 (1 breites Proton-Singulett, Vinyl), 6,1, 6,0 (2 1-Proton-Dubletts, J = 3Hz, gromatisch), 4,8-4,2 (1 Proton-Multiplett, Methin)» 2,1-0,7 (20 Proton-Multipletts für die restl. Protonen) O
Auf gleiche Weise werden entsprechende "Verbindungen gemäß !Beispiel 6 in folgende Produkte überführt: dlySHäydroxy-^-lr/cLroxy= methylen-2,2-dimethyl-7-/2-(5-phenyl)pentoxy/-4-ohromanon (Öl)„ NMR:£ ™ci 1'3 (D,3,c/-Methyl, J = 7 Hz), 1,3-2,0 (M,4, Äthylen), 1,4 (S,6,gem Dimethyl), 2,3-2,8 (bd.,T,2-benzylisches Methylen)'," 4,1- 4,7 (M, 1,Methin), 5,8-6,0 (M,2,aroma= tisch), 7,0-7,4 (M,6,aromatisch und vinylisch), 10,0 (S,1,
phenolisch), 13,3 (bd,S,1,hydroxylisch);
dl~5-Hydroxy-3-hydroxymethylen-2,2-dimethy1-7-/2-(4~phenyl)-
butyloxy/-4-chromanon (Öl)ο
dl-5~Hydroxy-3-hydroxymethylen-2,2-dimethyl-7-cyclohexyloxy-4-
chromanon;
IR: (KBr) C=O 1620 cm"1; OH 3420 cm~1
MS: (Mol.ion) 318
NMR:<S™oi -λ'1"2*5 (M, 10,C5H10-CyClObLeXyI), 1,55 (S,6,gem Dimethyl), 4,1-4,5 (Mji-Cyclohexyl-Methinyl), 5,9-6,1 (M,2, aromatisch), 7,1-7,5 (d,l,Methinyl), 11,6 (S,!,Hydroxyl, D2O- ,
Überlagerung).
dl-5-Hydroxy-3-hydroxymethylen-2,2-dimethyl-7-(1-methyl~3-phenoxypropyl)-4-chromanon, Öl (aus der Verbindung gemäß
Beispiel 1):
Rf = 0,42 (Silicagel, 18-Benzolii-Äthylacetat) MS: ' (Mol.iom) 368.
709821 / 1037
Beispiel 8 . .
dl-6a,7-Dihydro-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(2-heptyloxy)-6H-dibenzo/H,id7pyran-9(8H)-on.
Zu einer Lösung von 5,17 g (15,4 Millimol) dl-5~Hydroxy-3-hydroxymethylen-2, 2-dimethyl-7-(2-heptyloxy)--4-ehromanon und 2,27 ml (27,9 Millimol) Methylvinylketon in 23 ml Metha= nol werden 0,54 ml Triäthylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 250 ml Äther verdünnt. Die resultierende Ätherlösung wird sechsmal mit je 30 ml 10$ iger Natriumcarbonatlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 6,11 g eines Öls erhalten werden. Dieser Rückstand wird mit 45 ml Methanol un& 45 ml 2 n-Kaliumhydroxidlösung 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird die Reaktionslösung abgekühlt, mit 6 η-Salzsäure angesäuert und dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 6,3 g eines dunklen Feststoffs erhalten werden. Dieser wird in heißem Äther verrieben, dabei erhält man 1,00 g der Titelverbindung vom ϊ1. 185 - 1890C. Weitere 1,26 g Material v/erden durch Silikagelchromatographie der Mutterlauge gewonnen. Die Gesamtausbeute beträgt 42,3$· NMR (CDCl3)S- 11,2 (ein breites Proton-Singulett, phenolisches OH), 7,9 (ein breites Proton-Singulett, Vinyl), 6,2, 5,9 (zwei 1-Proton-Dubletts, J = 3 Hz, aromatische Protonen), 4,6-6,0 (1 Proton-Multiplett, Methin-Äther), 3,0-0,6 (25 Protonen-Multiplett, restl. Protonen). IR (KBr) C = 0 1600 cm*"1.
Analyse: Ber. für C22H30O4: C: 73,71; Hi 8,44 $ "·-" · '"" -- Gef.: C: 73*41; H: 8,37 $.
max
ψ (eL = 2680°)«
709821/1037
Die folgenden Verbindungen werden analog aus entsprechenden Verbindungen gemäß Beispiel 7 hergestellt:
dl-6a, 7~Dihy diro-1 -hyd roxy-6,6-dime t hyl-3- (1 -me thyl-4-pb.enyl= butoxy)~6H-dibenzo/E,d7pyran-9(8H)-on, F. HO - 168°C:
MME:S jSJj^ 1,3 (D,2,o^-Methyl, J = 7 Hz), 1,1-2,3 (M, 15, restl. Protonen), 2,3-3»0 (bd,T,2,benzylisches Methylen), 4,1-4,7 (M,1,Methin), 5,95 (D,1,aromatisch, J = 2 Hz), 6,3 (D,1,aromatisch, J = 2 Hz), 7,2-7,4 (M,5,aromatisch), 8,Q. (D,1,vinylisch, J = 2 Hz).
IR: (KBr) C = O 1563 cm""1
Analyse: Ber. für C26H3004: C^ 76,82; H: 7,44 #
Gef.: C: 76,74; H: 7,48 <fo MSi (Mol.ion) 406
dl-6a,7-Dihydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl~3~(1-methyl~3~phenyl= butoxy)-6H~dibenzo/b*,d7pyran-9(8H)-on, Ϊ. 1630C
η TMS
JMÄüiso CI)C1 1j2> 1,3 (d,3, Methyl), 1,45 (S, 6, gem Dimethyl),
1,65-2,2 (M,2,Methylen),2,3-2,95 (M,4,Methylen,benzylisches Methylen), 4,1-4,6 (M,1,Methinyl), 5,9 , 6,15 (2d,2,aroma= tisch), 7,15 (S,6,aromatisch, Hydroxyl~D20-Überlagerung), 7,95 (6S,1,olefinisches Proton).
MS: (Mol.ion) 392
dibenzo/E,d7pyran-9(8H)-on, ?· 259 - 2540C IR (KBr) C=O 1590 cm"1; OH 3390 cm"1
1,05-3,0 (M,15,C5H10-Cyclohexyl, 6a-Methinyl,7~
Methylen, J^-Ctf-Methylen), 1,45 (S,6,gem Dimethyl), 4,0-4,4 (M, 1,Methinyl), 5V8-6,1 (2d,2,aromatisch), 7,1-7,25 (d,l, olefinisjches Proton), 7,3 (S, 1,Hydroxyl-DgO-Überlägerung) ο
709821/1037
"ξ?
/'J —hydroxy—
-i-e, 6-dimethyl-3-( 1-methyl-3-phenoxypropyi)-
6H-dibenzo^B,d7pyran-9(SH)-on, hellgelber Feststoff, F„ 203 - 2060C.
MS: (Mol.ion) 392
Analyse: Ber„ für C25H28O.: C: 76,50; H: 7,19 #
Gef.: C: 76,33; H: 7,12 #.
Beispiel 9
dl-6aß,7,10,10aof-letrahyäro-i-hydroxy-oje-dimethyl-3-( 2-heptyloxy) -6H-dibenzo/B ,\d/pyran-9 (8H)-on.
Eine Lösung von 1,2 g (3,3 Millimol) dl-6aß,7-Dihydro-1-hy= droxy-6,6-dimethyl~3-(2-heptyloxy)-6H-dibenzo/B,d7pyran-9(8H)· on in 9 ml !Uetrahydrofuran wird zu einer rasch gerührten Lösung von 25 mg Lithium in 45 ml flüssigem Ammoniak von —78 C zugetropft. Während der Zugabe werden weitere 75 mg Lithium zugesetzt, um die blaue Färbung sicherzustellen» Nach weiterem 15-minütigem Rühren wird die blaue Farbe mit festem Ammoniunichlorid beseitigt', überschüssiges Ammoniak wird abdunsten gelassen und der Rückstand wird mit 45 ml Wasser verdünnt und mit 10$ iger Salzsäure angesäuert. Die wässrige Lösung wird dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 1,30 g eines rohen halbfesten Stoffs erhält, der durch Silikagel-Säulen= Chromatographie gereinigt wird. Dabei erhält man 0,614 g (50,9$) Produkt vom F. 155 bis 158°C (aus Chloroform/Hexan). NMR (CDCl3)S - 8,2 (1 Proton-Singulett, phenolisches OH), 5,8-6,3 (2 Proton-Multipletts, aromatisch), 3,9-4,6 (2 Pro= ton-Multiplett, Methin-Äther und C-10 äquatorial), 0,3-3,2 (26 Proton-Multiplett, restl. Protonen). IR (KBr) C* = 0 1737 cm*"1.
MS (m/e) 360 (M+), 261 (M-99).-
709821/1037
6>
Analyse: Ber» für C22H52O4: C: 73»50; H: 8,95 f°
Gef.: C: 73,05; H: 8,82.$,
und das entsprechende cis-Isomer:
dl-6aß,7,10,IOaß-Tetrahydro-i-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(2-heptyloxy)-6H-dibenzo/E,d7pyran-9(8H)-on, JP. 141 - 1460C (aus Äther/Hexan).
IR (KBr) C=O 1718 cm~1.
MS (m/e) 360 (M+), 261 (M-99)·
Analog werden folgende Produkte aus Verbindungen gemäß Beispiel 8 hergestellt:
dl-6aß,7,10,10atf -Tetrahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(imethyl~4-phenylbutoxy)-6H-dibenzoi/b,d7pyran-9(8H)-on, -i1. 122 1250C
NMR:S™ci 1'5 (D, 3, c^-Methyl, J = 7 Hz), 1,1-3,0 (M,16, restl. Protonen), 2,3-3,0 (bd,rf,2,benzylisches Methylen), 4,1 (bd.O,1,C-10 äquatorial, J = 14-Hz), 4,1-4,7 (M,1,Methin), 5,95 (D,!,aromatisch, J = 2 Hz), 6,1 (D,1,aromatisch, J = 2 Hz), 7,2-7,4 (M, 5, aroma tisch), 7,9 (S, 1 ,phenolisch)'. IR: (KBr) C=O 1709 cm"1
Analyse: Ber. für C26H52O4: C: 76,44; H: 7,90 #
Gefo: C: 76,22; H: 7,79 96, und das entsprechende cis-Isomer:
dl-6aß,7,10,iOaß-Tetrahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(imethyl-4-phenylbutoxy)-6H-dibenzo/"B,d7pyran-9(8H)-on, P. 141 ~ 1420C,
IR: (KBr) C = O 1707 Cm""1
MS: (Mol. ion) 408
Analyse: Ber. für O26H52O4: C: 76,44; H: 7,90 <f»
Gef.: C: 76,58; H/ 7,92 <?o
dl-6aß,7,10,1Oaö( -Tetrahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(imethyl-3-phenylpropoxy)-6H-dibenzo/B}id7pyran-9(8H)-on, i1. 1600C.
709821/1037
1,2, 1,3 (d,2, -Methyl), 1,4 (S, 6, gem Dimethyl),
1,65-2,9 (M,11,restl. Protonen), 3,9-4,5 (M,2,10ao{ -Proton, Methinyl), 5,9-6,1 (2d,2,aromatisch), 7*2 (S,5»aromatisch),
7,9 (S,1,Hydroxyl-D20-Überlagerung)o
MS: (Mol ο ion) 394
ai-6aß,7,10,1Oa(V -Tetrahydro-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3-cyclo=
hexyloxy-6H-dibenzo/H,d7pyran-9(8H)-on, F« 215 - 2180C.
IR (KBr) C=O 1695 cnT1; OH 3225 cm"*1 MS: (Mol.ion) 344
1,0-3,2 (M, ^,C^H^-Cyclohexyl, 6aß,7,8,10,10acf
Protonen), 1,5 (S,6,gem Dimethyl), 3,9-4,3 (M,ijCyclohexyl-Methinyl), 5,9, 6,05 (2d,2,aromatisch), 8,9 (bs,1,Hydroxyl-DpO-Überlagerung)β
dl-6aß,7,iO,iOaa(.Tetrahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(i-methyl-3-phenoxypropyl)-6H-dibenzo/H,d7pyran-9(8H)-on, P. 167 1700C.
MS: (Molο ion) 394 Analyse: Ber. für C25H50O.: C: 76,11 * H: 7,66 ^
Gef.: C: 75,93; Hi 7,63 ^
7,87 (S, 1,phenolisches Proton), 7,42-6,67 (M,5, C6H5), 6,I3 (S,2,aromatisches H2 + H5), 4,42-1,00 (M,22, Nicht-Aromaten, einschließlich Triplett zentriert bei 3,90 für -CH2-O-, Singulett bei 1,48 für CH,, Dublett zentriert bei 1,27 für CH5, Singulett bei 1,13 für CH5 und 11 andere Methylen-Methin-Protonen).
Beispiel 10
dl-6aß,7,8,9,10, 3-(2-heptyloxy)-6H-dibenzo/E,d7pyran-9ß-ol,
Zu einer Lösung von 0,60 g (1,66 Millimol) dl-6aß,7,10,
709821/1037
Tetrahydro~1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(2-heptyloxy)~6H-dib-enzo-/E,d7pyran-9(8H)-οη in. 18 ml Äthanol, die bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt wird, werden 275 mg Natriumborhydrid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten gerührt und dann auf ein Gemisch aus 35 ml Eis, 35 ml 10$ iger Salzsäure und 200 ml Äther gegossen. Die Ätherphase wird abgesondert und die wässrige Phase wird zweimal mit je 100 ml Äther extrahierte Die vereinigten Ätherextrakte werden.über Natrium= sulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Durch Kristallisieren aus Hexan erhält man 305 mg (50,3$) Produkt vom i1. 102 - 1040G.
NMR& Q^q1 - 7,9-6,7 (1 breites Proton-Singulett, hydroxylisch),
6,1-5,8 (2 breite Proton-Singulett, aromatisch), 4,5-0,5 (31 Protonen-Multijblett, restl. Protonen). IR: (KBr) OH 3390 cm""1.
Analyse: Ber. für G32H54O4: C: 72,89; H: 9,45 $
Gef.: C: 72,52; H: 9,18 $.
Analog werden folgende Produkte aus den betreffenden Tetra=
hydro-Verbindungen hergestellt:
dl-6aß,7,8,9,10,10a c<-Hexahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(1-methyl-4-phenylbutoxy)-6H-dibenzo/B,d7pyran-9ß-olJamorpher
Feststoff.
IR: (KBr) OH 3390 cm"*1
MS: (Mol.ion) 410
ι Λ
mR:&CDCl 1'3 (P,3,3 -Methyl), 1,0-4,5 (M,24, restl.
Protonen), 5,8-6,0 (M,2,aromatisch), 6,8-7,3 (M,5,aromatisch) dl-6aß,7,8,9,10,10ac^-Hexahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(imethyl-3-phenylpropoxy)-6H-dibenzo/b,d7pyran-9ß-ol, amorpher
Feststoff,
MS: (Mol.ion) 396
709821/103 7
-χτ-
dl-6aß,7,8,9»10,i0aoicyclotexyloxy-6H-dibenzoi/B,d7pyran.T9jß-ol, E, 214 - 216°C. IR (KBr) OH 3365 cm"1; 3125 cm"1' MS: (Mol.ion) 346
NMR:5 Q^1 1,0-3,0 (M,23,C5H1 Q-Cyclohexyl,gem Dimethyl, ,10-Pro tonen), 3,5-4,15 (M,2,6aß, 10a ctf -Protonen),
4,35-4,7 (Mji.Cyclohexyl-MethjLnyl), 4,85-5,05 (bd,1,Hydroxy1-D20-iJberlagerung), 6,1-6,45 (M, 2, aromatisch), 9,7 (S1I, Hydroxyl-D20-Überlagerung).
dl-6aß,7,8,9,10, i0ac^ -Hexahydro-1 -hydroxy-6,6-dimettiyl-3-(1 methyl-3-pb.enoxypropyl)-6H-dibenzo/b,^7pyran-9ß-ol, F. 151 1520C. '
Rf = 0,25 (311icagel, 9-Äther:1-Hexan) MS: (Mol.ion) 396
Analyse: Ber. für C25H52O.: C: 75,72; H: 8,14 %
Gef.: C: 75,79; H: 8,39 #
dl-6aß,7,8,9,10,10ac( methyl-3-phenoxypropyl)-6H-dibenzo/H,d7pyran-9o<-ol, Öl. Rf = 0,35 (Silicagel, 9~Äther:1-Hexan) MSs (Molo ion) 396.
Beispiel 11
Folgende Verbindungen werden nach dem Verfahren der Beispiele 1 bis 5 aus den betreffenden (3,5-Dinydroxy)phenyl-Verbindungen der Formel 3,5-(HO)2CgH^-Z-W und der jeweiligen Säure R4R5C=CH-COOH hergestellt:
709821/1037
CH3 CH3 *L 0 C6H5
H H C6H5
CH3 «3 -(CH2) g- C6H5
CH3 H -CH(GH3) (CH2)5- C6H5
C2H5 -CH(CH3)(CH2)6- C6H5 ·'
CH3 CH3' -CH(CH3)(CH2)7- C6H5
H H -CH (CH3) (CH2) 3- 4-FC,H,
6 4
CH3 C2H5 -C(CH3)2(CH2)3- C6H5
CH3 CH3 -(CH2)3-CH(CH3)- C6H5
CH3 H -CH(CH3)(CH2)2CH(CH3)- C6H5
C2H5 " -CH(CH3)(CH2)3- 4-ClC6H4
C2H5 C2H5 -CH(CH3)(CH2)4- 4-ClC6H4 *
CH3 CH3 -CH(CH3)(CH2)2- 4-ClC6H4
H H -CH(CH3)(CH2)- 4-ClC£H.
■ 6 4
CH3 CH3 -CH(CH3)(CH2)-
CH3 CH3 -CH(CH3)(CH2) 2- 4-pyridyl
H H -(CH2)3 2-pyridyl
C2H5 : H -(CH2)3 3-pyridyl
CH3 CH3 -(CH2) 3 4-pyridyl
H C2H5 -(CH2)3 2-piperidyl
H H -(CH2) 3 4-piperidyl
CH3 H -(CH2)4 2-pyridyl
C2H5 H -(CH2)4 4-pyridyl .
C2H5 C2H5 3-piperidyl
4-piperidyl
C6H5
H H -(αΐ2)2 4-FC6H4
H Il —pn fm ^ fm ^ — 4-ClCrH,
CH3 H -CH(CH3) (CII2) 2-. C6H5
C2II5 C2II5 -CIl (CH3) (CIl2) 2- °6H5
H H -OI (CH-)(CH-)0-
709821 / 1037
σΐ3 CH3 -CH2CH(CH3)CH2-
H H -CH0CII(CIl0)CII0-
. Vs H -CII(CII3)CH(CH3)Ch2-
C2H5 Vs -Ql(CH3)CH(CH3)CH2-
H H -CH(CH3)CH(CH3)CH2-
CH3 Vs -CH(CH3)(CH2)2-
Gl3. C2H5 -CH(CH3)(CH2)2-
CH3 GI3 -CH(CH3)(QI2)2-
H H -QI (CH3) (CH2) 3-
: CH3 CH3 -QI (QI3)(CH2) 3-
CH3 CH3 -CH (CH3) CH (C2H5) QI2-
C2H5 CH, -CH(C2H5)(QI2)2-
j C2H5 H -CH(C2H5)(CH2)2-
H H -CH(C2II5) (CH2) 2- .
CH3 H -CH2CH(C2H5)CH2-
CH3 CH3 -CH(C2H5)(CH2)3-
CH3 G3 -CH(C2H5)(CH2)3-
C2H5 C2H5 -CH(C2H5)CH(CH3)CH2-
; H H -CH(C2H5)CH(C2H5)CH2-
j H H -CH (C2H5) CH (C2H5) CrI2-
CH3 CH3 -(CH2)^CH(CH3)-
CH3 CH3 -(CH2)3CH(CH3)-
CH3 CH3 -(Gy3CH(CH3)-
H H -(CH2)3CH(CH3)-
CH3 CH3 -(CH2)3CH(CH3)-
GI3 CH3 -Gl(GI3) (CH2) 2CH(GI3)
CH3 H -Qi(CH3) (GI2) 2CH (QI3)
C2H5 . C2H5 -CH(CH3)(CH2)2G1(CH3)
CH3 CH3 -CH(CH3)(CH2)3-
• H * H -CH(CH3) (CH2) 2G1 (GI3)
C2H5 C2H5
CH3 . H - (CH2)4-
CH3 C2H5 - (CH2) g-
2-pyridyl 4-piperidyl 3-pyridyl 4-pyridyl 3-piperidyl 2-pyridyl 3-pyridyl 4-piperidyl 3-pyridyl 4-piperidyl 4-pyridyl 4-pyridyl 2-piperidyl 4-piperidyl 3-pyridyl 3-pyridyl 4-pyridyl 2-pyridyl 4-pyridyl 2-piperidyl C6H5
64 4-pyridyl C6H11
C6H11
C6H5
C6H11 4-piperidyl C6H11
C6H11
C6H11
C6H11
C6H11
709821/1037
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
C2H5
CH3
CH0
R5
CH,
CH,
CH,
CH,
CH,
CH, CH, CH,
CH,
ClL
-(CH2),- C4H7
-CiLCH(QL)QL-
Z 3 2 		C5II9
„.pll pll ^PlI. \ ΓΗ _.
L»ll — Oil V1VrIIg ) L«llrt 		C5II9
-CH(CH3)(CH2)2- CH13
-Qi(QL)CH(CIL)CIL- C6H11
-QI(QI0)(Qln)-- C5H9
-(CH2)4- C6H5
-(CH2) 2CH (C2II5)- C6H5
-C (CH3) 2- C6H5
-CH (CH3) CH2CH (C2H5)- C6H5
-CH (CH3) CH2- C5H9
-Ql (CH3) CH2- SV
-CH(CH3)CH(Ql3)- C6H11
-CH(CH3)(CH2)4- C5H9
-CH(C2Il5) (CH2) 2- * C6H5
Beispiel 12
Verbindungen der folgenden Formel werden aus den entsprechenden Reagentien der Präparate K und Y und den Säuren der Formel R4R5C=CH-COOH nach, den Verfahren der Beispiele 1 bis 4 ( )
(R. und R5 = H,
CH5 oder
hergestellt:
(alk )-X-(alk0) -W
709821/1037
Die Reduktion der Ketoverbindungen mit Natriumborhydrid nach, dem Verfahren von Beispiel liefert die entsprechenden 9-Hydroxy-Verbindungen (es entstehen beide Isomere, die is-iiOrm überwiegt). Die Sulfoxide und Sulfone der Beispiele 15 und 16 werden in gleicher Vieise zu den betreffenden 9-Hydroxyverbindungen reduziert.
Beispiel 13
dl~5-Hydroxy-2,2-dimethyl-7-(i-methyi-4-phenylbutoxy)-4-chromanon.
Ein Gemisch aus 16,4 g (100 Millimol) 5-Phenyl-2-pentanol, 28 ml (200 Millimol) Triäthylamin und 80 ml trockenem Ie= trahydrofuran wird in Stickstoffatmosphäre in einem Eis/ Wasserbad abgekühlt. Dann werden 8,5 ml (110 Millimol) Me= thansulfonylchlorid in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, daß die Temperatur im wesentlichen konstant bleibt. Das Gemisch wird auf Bäumtemperatur erwärmen gelassen und dann wird das Triäthylamin-Hydrochlorid abfiltriert. Der -^ilterkuehen wird mit trokkenem Tetrahydrofuran gewaschen und Waschlösung und Filtrat werden bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man das Produkt als Öl erhält. Das Öl wird in 100 ml Chloroform gelöst und die Lösung wird zweimal mit je 100 ml Wasser und einmal mit 20 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Beim Abdunsten des Lösungsmittels werden 21,7 g (89,7$) 5-Phenyl-2-pentanol-mesylat erhalten, das in der nächsten Verfahrensstufe ohne weitere -"-einigung eingesetzt wird.
Ein Gemisch aus 2,08 g (10 Millimol) 2,2-Dimethyl-5,7-di= hydroxy-4-chromanon, 2,76 g (20 Millimol) Kaliumcarbonat, 10 ml Ν,ΪΓ-Dimethylformamid und 2,64 g (11 Millimol) 5-Phenyl-
709821/1037
2~pentanol~mesylat wird in Stickstoffatmosphäre in einem Ölbad 1 3/4 Stunden auf 80 Ms 820C erwärmt. Dann wird das Gemisch, auf Raumtemperatur abgekühlt und in 100 ml Eis/Wasser gegossen» Die wässrige lösung wird zweimal mit je 25 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte werden nacheinander dreimal mit 25 ml Wasser und einmal mit 25 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Kohle entfärbt und eingeengt, wobei man das Produkt als Öl erhält, das beim Animpfen mit reinem Produkt kristallisiert; P. 83 - 84°C, quantitative Ausbeute.
Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden 2,2-R4R5-S,7-Dihydroxy~4-chromanonen und Al= kanolen hergestellt. Die nicht literaturbekannten Alkanole werden aus den betreffenden Aldehyden oder Ketonen durch Wittig-Reaktion gemäß Präparat G dargestellt.
709321/1037
O Oll
O-(alk2)-W
-Γ* G
in u
_τη
G.
zz cn m f* cn cn ξξ cj G G G C G cf rc:
co cn r-
GGG
cn cn
S δ rs
Ln m
*~cM ""cm cj ο ei
rc cn cn
cm si t:
ο cj G cj
in
cn tz cn
TZ CM K
ο cj ~ G
i-l T3
r-l T3
■rl Ό •H •H •rl
I-l 		cn sr =* <r "T1 W U •H •ri •r1" •I-l CJ q
M •Η U CJ CJ X^ ^z ο •ri ^1 α •H CJ
>v U C ΓΜ \3 CJ (4 ^1 Ij T
Cu CU •H G U H in ^^ I •ri ^s1 •rl sr
I Cu I CU CU ^, Cu £U sr CU I »-, sr
cn CM I ι ι . \s I I I I CM I I CM
sr CM sr sr cj. -3" CM cn <n «5- CM sr -c- CM
CM CM CM
CM CM CM CM CM x-v S- '"cm
cn X-N CII - a; ΓΜ CM N-* g
_ CM CM CM •x. N^
CM G G G ^^ G CJ cn
cn N_X in rc cn
tH cn rc ^-N1 rc m m O
cj X-N cn X-N cn cn cn sr -3- m cn cn CM rc cn CJ
CM X-N CM x-\ x^ x^> x^v DC ac CM CM CJ - T-
δ CM G CM ΓΜ CM CM ^^ CJ w t-l CJ
G N-X C GGG G a: :c -a ι-!
N-X V-X ~ W W CJ t-l W CJ •H <§
t-l tH U •H
■H J^ ^1 rl
in ^ * •H •H T ?>
t3 O >> ^4 tj CM CU
rf·) *—* in in m in in m CJ ΡΠ T >v >> sr
G .•4 G — -O \ZS \Z> ο ο O * 1 CM " T "T
b G CJ CJ CJ CJ CJ CJ CM CM
CM
CM
cn
CJ CM
cm cn
x-N
cn
8:
N-X
CM
X-N
.G G
CM
X-N
cn
ο tz
CJ CM
CN
"~τη
~. CM x-v —
CM
X-N
cn
G ·
N.X
CJ CM
cn ~z
CM
cn
CJ
CJ
CM
X-N,
CM
rc
cn
N^"
NS
CJ
ΓΜ CJ
sr f»
NNNU
n:=:r:
3 ϊ ί.· ΰ U S J
CJ ijN-'N_XV_/tJ\_X
_CM CM
G '"cn
cr> ^ m.G cn cm cm
N X-V ZZ *-* X^ x^> »^·
CM _CM ^-CJ N N CM
: ~ =: =T* G 5 G
cn
U
cn
^: es
m in
N M υ cj
cn cn
j χ G =
in
cn cn ί^; cn cn Tz se cm s: r= a: CJ ο υ cj u
•a·
Ui
cn
Ϊ3
cn cn cn
rr. α Ά !-μ :π
D υ o a: υ u
cn cn
m
rs cn
CM SE Ä CJ VJ
CM
= CJ
9821/103
•Μ
■α· ι
O O CM tH ι-Ι Ή
ο "1O ""S"-
CJ CJ CJ
m !.η
~"ο ~ο
CJ O
A Ί
-O
cn Ο ϋ
cn cn cn cn cn
I I
CM
ir»
CM
CJ I
Jen Jv
__cm _r
G G
I I
_fM CM
a.
CM
CM
CJ
'"on
X CJ
mi
X s
a: cj
I
cn cn
CJ EU X
cn cn cn cn cn
ZS X X X X U CJ CJ CJ CJ
rs cn
cn ο
cn cn
a
«η η η cn cn r» χ cncncn
ir» in ρ
*~vo ο T CJ cj -α
χ O =
Ln cj i-i Ln t;
ο T ι ~Ό T
CJ sr sr w sr
<r vo co co — —■1
^Z^ Γ"* y**^ 77^ "T^ T^
cn Vf ir» ^i w .c
rj υ u cj zj zj
• /N •. yN
m ιΐ Ιο χ χ α: χ. oooö
m sr sr "-"i -"i
ti cm «H cm .<) <: ro
CM Cn I CM I I I 1 in
G G CII _cn cn CJ
__cn cn O X
G G
I I Ii Il I Il I I I I I I I I I I I I I I I
X t3 X
cn
G χ a cn
CM X
CJ CJ X X
cn cn
xx j cj
m m <i" cn c^ cn cn " zzz cn
UXÖCJÜOCJXÖX
mcs mcncnmcncnm-na;
709821/1037
Beispiel 14
Die Produkte gemäß Beispiel 13 v/erden.nach den Verfahren
der Beispiele 1 bis 5 in Produkte der folgenden .Formel
on
on
überführt. Beispiel 15
O-(alk2)-W
methyl-3-phenylsulfinjrlpropyl)-6H-dibenzo/B,d7pyran-9(8H)-on.
Äquimolare Mengen m-Chlorperbenzoesäure und dl-6aß,7»10}10ac<Tetrahydro-1-hydroxy-6,6~dimetiiyi-3-(i-methyl-3-phenylthio= propyl)-6H-dibenzoi/b,d/pyran-9(SH)-on werden in einem Gemisch aus Chloroform und Essigsäure (2:1) bei Haumtempera- ' tür 1 Stunde, lang umgesetzt. Die organische Phase wird mit Yfasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Auf gleiche Weise v/erden andere Thioäther gemäß Beispiel 12 zu den entsprechenden SuIfoxiden der Formel
-S-CaIk2)-W
oxidiert,
709821/1037
Beispiel 16
dl-6.aß,7,10,10aoi -Te-fcrahydro-i-hydroxy-6, 6~dimethyl-3-(iniethyl-3-pb.enyls-ulf onylpropyl)-6H-diben2so/b,d7pyran-9(8H)-on.
Das Verfahren von Beispiel 15 wird mit 2 Äquivalenten m-Chlorperbenzoesäure pro Mol Thioäther wiederholt.
Auf gleiche 'Weise werden die Thioäther von Beispiel 12 in die entsprechenden SuIfony!verbindungen der .Formel
O OH 0
L)-S-(alk2)-W
0
1
3
ϊ
umgewandelt.		 ^Lc χ,
Beispiel 17
(-)-Trans-3-(1-methyl-4-phenylbutyl)*:-6a,7|8,10a-tetrahydro-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo/B,d/pyran-1~ß-ol.
Zu einer Lösung von 4»9 g (0,0322 Mol) (+) p-Mentha~2,8-dien-1-ol und 8,2 g (0,032 Mol) 5-(i-Methyl-4-phenylbutyl)-re= sorcin in 200 ml trockenem Methylenchlorid werden 4 g (0,332 Mol) wasserfreies Magnesiumsulfat unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird in Stickstoffatmosphäre gerührt und auf O0C abgekühlt. Dann werden 2 ml (0,016 Mol) frisch destilliertes Bortrifluorid-ätherat im Verlauf von 5 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 1/2 Stunden bei O0C gerührt u*d mit 10 g (0,119 Mol) wasserfreiein Natriumbiä= carbonat"Versetzt. Es wird weiter gerührt, bis die dunkle Farbe sicU abschwächt. Dann wird das Reaktionsgemisch fil-
709821/1037 ORiGSMAL INSPECTED
triert und das Filtrat wird eingeengt, wobei 11,7 g (93,6$) eines harzigen Produkts zurückbleiben» Dieses Produkt wird durch Säulenchromatographie an aktiviertem Magnesiumsilikat (Handelsbezeichnung "Florisil", M C & B Manufacturing Chemists, 2909 Highland Avenue, Cincinnati, Ohio) gereinigt, v/obei man 3,4 g (27$) des gewünschten -Produkts als Semisch optisch aktiver Diastereomerer erhält, £pj , (c = 1,0, CHOI,) = -100,8°o
NMR:<S™ci 1'1 (S,3,C1-Methyl), 1,3, 1,45 (2S,6,gem Di=
methyl), 1^75 (S,3,Cg-Methyl), 0,7-3,0 (M,12,restl. Pro=
tonen), 3,0-3,6 (M,1,C10&-Proton), 5,05(S,1,Hydroxyl-D20-Überlagerung), 6,1 (S,1,C.-Proton, aromatisch), 6,4 (M,2, C2-Proton,aromatisch,C.Q-Proton), 7,1-7,5 (M,5,aromatische
Protonen).
MS: (Mol.ion) 390.
Das Produkt wird nach dem Verfahren von Wildes et'al.,-J, Orgc Chem., _36, 721-3 (1971) in die optisch aktiven 6aß,7, 10,10ao( -Tetrahydro-1-hydroxy-3-(1-methyl-4-phenylbutyl)-6,6-dimethyl-6H-dibenzo/B,^7pyran-9(8H)-on-Diasteriomeren umgewandelt.
Beispiel 18
dl-6aß,7,10,10ao{ -Tetrahj'dro-1-(4-morpholinobutyryloxy)-6,6-dimethyl-3-(i-methyl-4-phenylbutyl)-6H-dibenzoi/b,d7- pyran-9(8H)-on-hydrochlorid.
Zu einer Lösung von 0,52 g (1,28 Millimol) dl-6aß,7,10,1Oa^ · Tetrahydro-i-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(1-methyl-4-phenylbutyl)' 6H-dibenzo/b",d7pyran-9(8H)-on in 25 ml trockenem Methylen= Chlorid werden 0,268 g (1,28 Millimol) 4-Morpholinobuttersäure unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtem-
709821/10 37
peratur in Stickstoffatmosphäre gerührt» Eine 0,1 m-lösung von Dicyclohexylcarbodiimid in MethylenChlorid (12,8 ml,
1,28 Millimol) wird zugetropft und das Gemisch wird 24 Stunden gerührt. Dann wird filtriert und das Filtrat wird eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält, die durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt wird.
Beispiel 19
Das Verfahren von Beispiel 18 wird wiederholt mit den betreffenden dl-6aß,7,i0,10a<tf -Tetrahydro-6,6-R,R5-3-(Z-W)~ 6H-dibenzo^b,d7pyran-9(8H)-otfn der Beispiele 4i 9 und der vorletzten Produkte der Verfahren von Beispiel 11, 12 und 13j sowie den Alkancarbonsäuren oder Säuren der Formel
HOOC-(GH2) -NEgR,·HOl, wobei man Ester der Formel
OR,
Z-W
erhält, worin R., R5, Z und W die in den Beispielen 4, 9, 11, 12 und 14 angegebene Bedeutung besitzen und R- einen
der folgenden Reste bedeutet:
V 70 • V
-COCH3 2 s <* 9
-COCH2CK3 -CO (CH2)2H(C4H9),
-CO(CH2)3CH, -CC CK.-p ip sri dino
-COCH2NH2 -Cu£H_-tpyrroio
-CO (CH2)2NH2 -COCH^iÄ-methyDpipericino
-CO (CII2) 4NH2 -CO(CH2)2-mcrphclino
-COCII2N(CH3) 9 -CO(CH2)?-(K-butyl)piperidino
-CO (CH2)2N(C9H5)2 -CO (CH2)--pyrrolidino
-CO (Gy4NHCH3 -CC(C2H4)-(N-athyl)piperidino
-CONK2 -CO-piperidino
-CON(CHJ0 -CC-(K-irj3tnyl) piperidino
-COK(C.Hg)0 -C'D-jrarpIiolino
-CON(C2H5)., -Cö-jiyrrolo
9821/1037
SS
+Sasische Ester werden als Hydrochloride erhalten. Durch vorsichtiges Neutralisieren mit Natriumhydroxid erhält man den freien Ester.
Beispiel 20
dl-6aß,7»8,9,10,10ac*-Hexahydro-1-(4-morpholinobutyryloxy)-6,6-dimethyl-3-(iH]iethyl-4-phenylbutyl)--6H-dibenzo/b\d7-
pyran-9ß-ol-hydrochlorid.
Die Titelverbindung von Beispiel 5 wird nach dem Verfahren von Beispiel IS verestert, wobei man das obige Estersalz erhält.
Auf gleiche Weise werden die restlichen Produkte gemäß Beispiel 5 und die Produkte der Beispiele 10 bis 12 und 14 in Ester der nachstehenden Formel überführt, worin R,, R,-, Z und W die in den genannten Beispielen angegebene Bedeutung besitzen und R^ einen der folgenden Substituenten darstellt:!·
-COCH -COCH-i-pyrrolo
-co (CH2) 2c:-:3 -COCH^-p^rrolidino
-CO(CH2) 3c?:3 -CQCK~-morpholin.o
-COCH2NH2 -COGt^- (K-methyl)piperazino "
-COCi2K (CK3) 2" -COCK.,.-(N-butyl)piperazino
-CC {CK.-72-piperiäirio
-CO(CH2) 9N (!-C3K7) 2 -CO (.CH J o- (K-isopropyl)pip£razir.o
-COCK2K(C4H3). -CO (CHJ --pyrroiidin.0
-CO(CHJ7W(C^H.)- -CO(CK7) .-(K-ätöyl)piperazino
-COt(Hn —CÖ~pip£ridiriD
-COM (CH3)o -CO- (M-iöcihyl)pipcrazir.o
-CONHC7H5 -CO-morpholino
-CON(CHn)., -CO-pyrrolo
709821 /1037
»a
Beispiel 21
dl-6a,7-Dihydro-1-hyäroxy-6,6-dimethyl-3-(i-methyI-4-phenylbutyl)-6H-dibenzo/lä,d7pyran-9 (8H)-on.
A) dl-5-Hydroxy-4-methyl-7-( 1-methyl-4-phenylbutyl)*- cumarin~3--propionsäureäthylestero
Ein Gemisch aus 33 g (0,13 Mol) 2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-5-phenylpentan (Präparat C), 32,2 g (0,14 Mol) o( -Acetoglu= tarsäurediäthylester und 20 g (0,13 Mol) PhosphcroxyChlorid wird unter Ausschluß von atmosphärischer Feuchtigkeit bei Raumtemperatur gerührt. Nach 10 Tagen wird das Gemisch in Chloroform gelöst, dreimal mit Wasser gewaschen, über Na= triumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel Chromatographiert unter Eluieren mit Benzol/Äther (9i1)j wobei 22 g des gewünschten Esters vom i1. 58 -7O0C (aus Hexan) erhalten werden. Beim weiteren Umkristallisieren aus Äthylacetat/Hexan erhält man eine Analysenprobe vom P. 78 - 85°C.
Analyse: Ber. für C26H50O5: C: 73,91; H: 7,16 #
Gef.: C: 73,82; H: 7,13 #. MS: (Mol.ion) 422 ·
(B) dl-7,iO-Dihydro-1_hydroxy~3-(i-methyl-4-phenylbutyl)-6H-dibenzo/H,d7'pyran-6,9(8H)-dion.
Zu Natriumhydrid-Pulver, hergestellt durch Waschen von 10,0 g (0,21 Mol) 50°/o Natriumhydrid in Mineralöldispersion mit trockenem Hexan, werden 20,6 g (0,049 Mol) des Esters gemäß Teil A zugegeben und die beiden Pulver werden sorgfältig vermischt. Der Kolben wird auf 15 bis 170C abgekühlt und dann werden direkt 200 ml DimethylSulfoxid zugesetzt. Nach einstündigem Rühren bei 15 bis 17 C wird das Reaktionsgemisch über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wird das Gemisch unter raschem
70 9 321/1037
Rühren in ein Gemisch aus 600 ml Eis und Yfasser und 40 ml konzentrierter Salzsäure· eingegossen, wobei bei Bedarf weiteres Eis zugegeben wird, um das Gemisch kalt zu halten. Die entstandene Aufschlämmung wird noch 1 Stunde gerührt und dann dekantiert. Das zurückbleibende Gummi wird auf dem Dampfbad mit überschüssiger konzentrierter Natriumbicarbo= natlösung erhitzt, der resultierende Feststoff wird noch warm abfiltriert«, Der filterkuchen wird mit Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen und aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei man 4,5 g des zyklisierten Produkts vom F. 163 - 1640C erhält. Weitere Reinigung erfolgt durch Umkristallisieren mi*fc Methanol, F. 166 - 167°C. Analyse: Ber. für C24H24O4: C: 76,57; H: 6,43 $
Gef.i C: 76,50; H: 6,56 # MS: (Mol.ion) 376
C) dl-7,8,9,10-ietrahydro-1-hydroxy-3-(1-methyl-4-phenylbutyl) spiro-^H-dibenzo/B, d/pyran-9,2'-/T', 3^/dioxolajj7-6«-on.
Eine lösung von 0,031 Mol des zyklisierten Produkts gemäß Teil B in 500 ml Benzol, das 1^ ml Äthylenglycol und 10 mg p-Toluolsulfonsäure enthält, wird über Nacht am Rückfluß erhitzt (Dean-Stark-J?alle) <, Die Lösung wird dann abgekühlt und in überschüssiges Fatriumbicarbonat enthaltendes Wasser gegossen, dann wird die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das gewünschte Ketal erhält.
D) dl-6a,7-Dihydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(1-methyl-4-phenylbutyl)-6H-dibenzo/b,d7pyran-9(8H)-on.
Eine Aufschlämmung von 0,175 Mol des obigen Ketals in 1,5 Äther wird im Verlauf von 90 Minuten zum Grignard-Reagens aus 44,6 gi*(i,84 g-Atome) Magnesium und 110 ml (251 g, 1,77 Mol) Methyljodid in 1,8 1 Äther zugegeben. Nach 2-tägigem
1/1037
Kochen am Rückfluß wird das Reaktionsgemisch vorsichtig mit 200 ml 1 η-Salzsäure und dann mit 740 ml 6n-Salzsäure behandelt. Das resultierende Gemisch wird 1 Stunde kräftig gerührt, dann wird die Ätherphase einmal mit Y/asser und einmal mit 5$ iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Ätherphase wird dann über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt,
wobei man das gewünschte ungesättigte Keton erhält. Dieses kann gegebenenfalls durch Kristallisieren und/oder Säulen= Chromatographie gereinigt werden (vergleiche Beispiele 3 und 8).
Auf gleiche töeise können die übrigen .1~(Z~W-substituiert)-3i 5-Dihydroxybenzole gemäß Präparat G und den Präparaten D, E, K, M, Q, E und T in die betreffenden dl-6a,7-Dihydro~1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(Z-W)-6H-dibenzo/B,d7pyran-9(8H)-one überführt werden.
Beispiel 22
dl-6aß,7,10,10atY~Tetrahydro-i-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(imethyl-4-phenylbutyloxy)-6H-dibenzo/E,d7pyran-9(8H)~onäthylenketal.
Eine Lösung von 60 mg (0,145 Millimol) dl-6aß,7,10,10ac(-Tetrahydro-i-hydroxy-6,6~dimethyl-3-(1-methyl~4-phenylbutyl= oxy)-6H-dibenzo//H,d/pyran-9(8H)-on, 0,5 ml Äthylenglycol, · 10 ml Benzol und einem Kristall p-Toluolsulfonsäure wird 3 Stunden am RückfluiS erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und eingeengt, Das Konzentrat wird mit Chloroform geschüttelt und die Ghloroformphase wird zunächst mit Na= triumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Sie wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das Ketal als hellbraunes Öl (63 mg) erhält.
709821 /1037
Wiederholt man dieses Verfahren mit Propylenglycol, Trime= thylenglycol oder Tetramethylenglycol anstelle des Äthylen= glycols, so werden die entsprechenden Ketale erhalten.
Nach dem Verfahren von Beispiel 22 werden ferner die Keton= produkte der Beispiele 3, 4, 8, 9, 11, 12, 14-16, 18, 19 und 21 in die Äthylen-, Trimethylen- und Tetramethylenketale überführt.
Beispiel 25
dl-5-Hydroxy-2,2-dimethyl-7-(2-heptylmercapto)-4-chromanon.
Zu einer lösung von 19,7 g (87,1 Millimol) 5-Hydroxy-7-mercapto-2,2-dimethyl-4-chromanon und 2,44 g (43,5 Millimol) Kaliumhydroxid in 58 ml Ν,Ν-Dimethylformamid werden unter Eühren 15,77 g (88,0 Millimol) 2-Bromheptän zugegeben» Das Gemisch wird 4 Tage auf 1000C erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und zu einem Gemisch aus 110 ml 1 n-wässriger Natriumhydroxidlösung, 45 ml Wasser und 150 ml ChIo= roform zugegeben. Das resultierende Gemisch wird bewegt, die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit weiteren 150 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten ChIo= roformphasen werden zweimal mit je 100 ml 1 n-Natriumhydroxidlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt* Nicht umgesetztes 2-Bromheptan wird abdestilliert und der Rückstand wird durch Silikagelchromatographie gereinigt, wobei man die Titelverbindung erhält. ♦
Die folgenden Verbindungen werden analog aus den betreffenden Reaktionsteilnehmern der formel Br-(alk2) -W und dem entsprechendes 5-Hydroxy-*/
4-chromanon hergestellt:
^08821/1037
S-(alk2)n-W
C2H5
CH3
CH3
CH3
H
CH3
C2H5
CH
1 -CH(CH3)(CH2) 4-
1 -CH(CH3)(CH2)4-
1 -CH(CH3)(CH2) 3-
1 -CH(CH3) (CH2) 3-
1 -CH(CH3) (CH2) 2-
1 -CH(CH3)(CH2)3-
1 -CH(QI-) (CH.) _- Δ / J C6H5 C6H5
C6H5 4-pyridyl
4-pyridyl
709821/1037
CH,
CH,
ch"
CH.
; CH,
CH,
H
C2H5
CH3 H
j C2H5
H . J CH
CH
CH
CH
CH
CH3
CH3
C2H5
CU,
CH3
CH3
CH3 H
.CH3 CH3 CH3 CH3 H ' C2H5 CH3 H H
CH3 H m CH3 CH3 CH3 CH3
H CH
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
-CII2-
-ccn2>7-
-C(CH3) 2 2 -C (QI3)2(CH2)5- -ClKaI3)CII(CII3
-CH(CH3)CH2-'
-(CH2)2-
-CH(CH3) (CH2) C6H5 C6H5
C6H5 CH3
,- CH.
-CH(CH3) CII (CH3) (CH2) 4- CH3
3-pyridyl 4-pyridyl 2-pyridyl 4-pyridyl 4-piperidyl
C6H5
C6Hil 4-FC6H4.
4-ClC6H4
C6H5
C3H5 C3H5
C5H9
C7H13 · 2-(C6H5)C3H4
2-(C6E5)C5H8
3-CC6H5)C7H12 4-(C6H5)C6H10 4-pyridyl 4-piperidyl
7 0 9 8 21/10 3
Beispiel 24
dl-6aß,7,iO,JOao( -Tetrahydro-i-acetoxy-6,6-dimethyl-3-(1-
methyl-4-phenylbutoxy)-6H-dibenzo^i,d7pyran-9(8H)~on.
15 ml Pyridin, 15 ml Acetanhydrid und 4,06 g dl-6aß,7,10,10ao( Setrahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3~(1-methyl-4-phenylbutoxy)-6H-dibenzo/b,d/pyran-9(8H)~on werden bei O0C vereinigt und das Gemisch, wird 1/2 Stunde bei O0C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser gegossen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert« Das angesäuerte Gemisch wird zweimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert, die Extrakte werden vereinigt und mit Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedunstet, wobei man ein farbloses Öl erhält, das aus Äthe'r/Pentan kristallisiert. Ausbeute 1,69 g , F. 95 - 960C. Analyse: Ber. für C28H34°5: C: 74,64; H: 7,61 #
Gef.: C: 74,55; H: 7,59 #.
Beim Einengen der Mutterlaugen erhält man eine zweite kristalline Fraktion, die in Hexan digeriert wird. Ausbeute 1,74 g, E. 94 - 960C.
Nach obigem Verfahren werden mit den betreffenden Alkancar= bonsäureanhydriden und den entsprechenden dl-6aß,7,10,10ao( Tetrahydro-6,6-R.,R5-3-(2-.W)~6H-dibenzo/¥,>d7pyran~9(8H)~onen der Beispiele 4, 9, 11, 12 und 14 deren Propionyloxy-, Butyryloxy- und "Valeryloxyester erhalten.
Die Reduktion der 9-Ketogruppe der so erhaltenen Monoester nach dem Verfahren von Beispiel 5 liefert die ent sprechendeh 9-Hydroxyderivate. Es entsteht dabei ein Gemisch aus 9o(~ und 9S
709821/1037
Beispiel 25
dl-6aß, 7,8,9,10,10a ο(-Hexahydro-1,9-diacetoxy-6,6_dimethyi-
3-( 1 -me thyl-4-phenylbutyl)-6H-dib enzo/H, dj pyran.
Eine Lösung von 2,0 g dl-6aß,7,8,9j10,10acf -Hexahydro-T-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(1-methyl-4-phenylbutyl)-6H-dibenzo~ /b",d7pyran~9ß-ol in 20 ml Pyridin wird bei 100G mit 20 ml Acetanhydrid behandelt und das Gemisch wird 18 Stunden unter Stickstoff gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch ,nach der Vorschrift von Beispiel 24 aufgearbeitet.
Auf gleiche Weise werden die 1,9-Dihydroxyverbindungen der Beispiele 5» 10-12, 14 und 15 in die Diacetoxy-, Dipropionyl= oxy-, Dibutyryloxy- und Divaleryloxyester umgewandelt.
Beispiel 26
dl-6aß,7jiO,1Oacy -Ietrahydro-1-(4-N-piperidyl-butyroxy)-6,6-dime thy 1-3-/2-(5-phenyl)pentyloxy^-eH-dibenzo/B, d/pyran-9(8H)-on-hydroChlorid. *
Ein Gemisch aus 1,26 g (3,08 Millimol) dl-6aß,7,10,1Oa^ Tetrahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-Z2-(5-phenyl)pentyloxy_7-6H-dibenzo/B,d7pyran-9(8H)-on, 0,639 g (3,08 Millimol) 4-N-Piperidyl-buttersäure-hydroChlorid und 0,698 g (3,39 MiIIi= mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 3S5 ml trockenem Methylen= Chlorid wird 18 Stunden bei 200C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf O0G abgekühlt, 1/2 Stunde gerührt und filtrierte Das Filtrat wird zu einem Öl eingeengt, das dreimal mit Äther gewaschen und dann eingedunstet wird, wobei man 1,78 g (9Tfo) dl-6aß,7,10,10ao< -Tetrahydro-1-(4-N-piperidylbutyroxy)-6,6-dime thy 1-3-/2-(5-phenyl) pentyloxyT'-oH-dibe nz o-/b,_d/pyran-9(8H)-on-hydrochlorid in fforsi eines festen weissen Schaums erhält.
709821/1037
IR: (KBr) NH ® 2667, 2564, C = O 1779 und 1730 cm""1. MS (Mol.ion): (Μ® -HCl), 407, 262, 247, 154, 98 und 91
Präparat A 2-Brom-5-phenylpentan
Zu Phosphorpentabromid, das hergestellt worden war durch Zusatz von 9,0 g Brom in 10 ml Methylenchlorid zu 15,0 g Phosphortribromid in 15 ml Methylenchlorid bei O0C,werden 8,2 g 5-Phenyl-2-pentanol in Methylenchlorid bei 0° C zugegeben. Das Gemisch wird 2 1/2 Stunden bei 0 C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. 5Ü ml Wasser werden zugegeben, das resultierende Gemisch wird 1 Stunde gerührt und die Methylenchloridphase wird abgetrennt. Die Extraktion ,wird wiederholt und die vereinigten Extrakte werden mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsul= fat getrocknet. · Seim Einengen des Extrakts erhält man 12,4 g der Titelverbindung als hellgelbes Öl.
NMR:<S ^1 1,6 (D, 3, Methyl,'J = 7 Hz), 1,6-2,0 (M, 4, Äthylen), 2,3-3,0 (bd, I, 2, benzylisch.es Methylen), 3,7-4,2 (M, 1, Methin), 6,9-7,4 (M, 5, aromatisch).
Präparat B 2-(3,5-Diiaethoxyphenyl)-5-phenylpentan
Eine lösung von 51,7 g 1-Brompropylbenzol in 234 ml Äther wird im "Verlauf von 2 Stunden zu einem am Rückfluß siedenden Gemisch aus 7,32 g Magnesium in 78 ml Äther zugetropft· Das Reaktionsgemisch wird noch 30 Minuten am Rückfluß erhitzt, dann wird eine Lösung von 50 g 3,5-Dimethoxyaceto= phenon in 78 ml Äther zugetropft, worauf 1 1/2 Stunden am Rückfluß erhitzt wird. Das Reaktionsgenisch wird mit 234 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt, die Ätherphase
709821/1037
wird abgesondert und die wässrige Phase wird dreimal mit je 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 81 g eines Öls erhält. 40 g des Öls werden in einem Gemisch hydriert, das 300 ml Äthanol, 2 ml konzentrierte Salzsäure und 5 g 5f° Palladium/Kohle enthält. Der Katalysa= tor wird anschließend abfiltriert und das Äthanol wird im Vakuum entfernt. Der -Rückstand wird im Vakuum destilliert, dabei werden 28 g 2~(3,5-Dimethoxyphenyl)-5-phenylpentan· Kp0 125 = 154 - 159°C erhalten.
1,25 (d,3i9f-CH5), 1,3-2,1 (M,4,Äthylen), 2,2-
2,9 (M,3,benzylisches Methylen, Methinyl), 3,45 (S,6,Meth= oxyl), 6,2-6,7 (M,3,aromatisch), 7,2 (S,5,aromatisch).
Präparat C 2-(3»5-Dihydroxyphenyl)~5-phenylpentan
Ein Gemisch aus 22 g 2-(3,5-Dimethos£yphenyl)-5-phenylpentan und 94 g Pyridinhydrochlorid wird unter Stickstoff unter kräftigem Rühren 2 Stunden auf 190 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, in 200 ml 6 η-Salzsäure gelöst und mit V/asser auf 600 ml verdünnt. Die wässrige Lösung wird viermal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert, die Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 24 g Rohprodukt erhalten werden. Dieses Produkt wird durch Silikagel-chromatographie gereinigt, dabei erhält man 19,2 g 2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-5-phenylpentan in Form eines Öls.
1j1 (d, 3, OT-Methyl), 1,35-1,65 (M, 4,Äthylen),
2,2-2,8 (M,3,benzylisches Methylen, Methinyl), 6,1-6,5 (M,3,aromatisch), 6,65 (bd.S.,2,Hydroxyl), 7-7,4 (M,5, aromatisch)«
709821/1037
Nach den Verfahren der Präparate B und C wurden folgende Verbindungen hergestellt, wobei das 1-Brompropylbenzol durch das betreffende 1-Bromalkylbenzol ersetzt wurde: 2—(3 j5-(Dihydroxyphenyl)-6~phenylhexan:
MMR: 5 ^1 1,1 (D,3,<*-Methyl, j-7cps), 1,0-1,9 /I,6,0CH2-(GH2)5-CH(GH5)-Ar7, 2,2-2,8 (M,3,benzylisches Methylen, Me= thinyl), 6,0 (bd.S., 2,phenolisches OH), 6,2-6,6 (M,3,aromatisch) , 7,1-7,4 (M,5,aromatisch).
1-(3,5-Pihydroxyphenyl)-2-phenyläthan: F. 76 - 770C
2-(3>5-Dihydroxyphenyl>4-phenylbutan (Öl) NMR:<S ™ci 1»1» 1'25 (d,2,Methyl), 1,45-2,0 (M,2,Methylen), 2,15-2,7 (M,3,benzylisches Methylen, Methinyl), 6,3 (S,3,aro= matisch), 6,85 (S,2,Hydroxyl-D20-überlagerung), 7,1 (3,5, aromatisch).
Folgende Verbindungen werden in gleicher Weise aus dem betreffenden Alkohol und 3,5-Dimethoxybenzaldehyd oder 3,5-Dimethoxyacetophenon nach den Verfahren der Präparate A, B und C hergestellt:
709821/1037
Z-W
CH(CH3) (CtI2) 2
CH(CH3)CH2
CH(CH3)CH(CH3)
CH(CH,,) (ai„)„
CH(CH3) (CH2) 4
CH(CH3) (CH2)5
CH(C2H5)(CK2)2
CH(C2H5)(QI2).
C(CH ).
(CH2) 2CH (C2H5)
CH(CH3)CH2CII(C2H5)
C5H9 C5II9 C3H5
C6H11
C6H11 C5H9
C6H11
C6H11 C5H9
C6H5 C6H5 C6H5 C6H5
Präparat D 1-(3,5~Dihydroxyphenyl)~2--methyl-4-phenylbutan.
Eine Lösung von n-Butyllithium (29 ml 2,2-molar) wird zu 31,5 g 3»5-Dimethoxybenzyltriphenylphosphoniumbromid in 200 ml Tetrahydrofuran unter Rühren zugetropft und die resultierende tiefrote Lösung wird i/2 Stunde gerührt. Dann werden 9»4 g Benzylaceton zugetropft und das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden gerührt. Es wird anschließend mit Essigsäure auf pH 7 eingestellt und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert
709821/1037
und der.Extrakt wird eingeengt, wobei man das rohe 1-(3,5-Dimethoxyphenyl)-2-methyl-4-pheny1-1-buten in Form eines Öls erhält. Dieses wird durch Chromatographieren an 400 g SiIi= kagel und Eluieren mit Benzol gereinigt; Ausbeute 10 g, Öl. NMR: S^1 1,95 (S,3), 2,3-3,1 (M,4), 3,8 (S,6), 6,15-6,6 (M,3), 7,1-7,5 δ (M,6).
Das so erhaltene 1-(3,5-Dimethoxyphenyl)-2-methyl-4-phenyl-1 buten (9,4 g) wird in 250 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 1 g 10$ Palladium/Kohle und 1 ml konzentrierter SaIz-
säure bei 3,2 kg/cm katalytisch hydriert. Die Ausbeute beträgt 9,4 g 1-(3,5-Himethoxyphenyl)-2-methyl-4-phenylbutan, das in Form eines Öls erhalten wird.
°»9 (d>3), .1,35-1,95 (M,3), 2,2-2,9 (M,4). 5,75
(S,6), 6,35 (S,3), 7,25S (S,5).
Das Produkt wird nach dem Verfahren' von Präparat C entmethyliert, wobei man das 1-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-methyl-4— phenylbutan erhält.
Das 3,5-Dimethoxybenzyltriphenylphosphoniumbromid wird hergestellt, indem man 12 g 3,5-Dimethoxybenzylbromid und 14>2 g Triphenylphosphin in 200 ml Acetonitril 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und das kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält eine Ausbeute von 20 g, F. 269 2700C.
Präparat E 2-Methyl-2-(3j5-dihydroxyphenyl)-5-phenylpentan
Zu einer Lösung des aus 5,5 f 2-Phenylbromäthan, 0,8 g Magnesium und 60 ml trockenem Äther hergestellten Grignard-
709821 /1037
Reagenses wird eine Lösung von 2,75 g 2-Methyl-2-(3,5-di= methoxyphenyl)propionitril in 20 ml trockenem Äther zugegeben. Der Äther wird abdestilliert und durch 50 ml Benzol ersetzt, dannwird das Gemisch 43 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird es durch vorsichtige Behandlung mit verdünnter Schwefelsäure und 1-stündiges Erhitzen auf dem Dampfbad zersetzt. Das resultierende Gemisch wird mit Äther extrahiert, der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Bei der Destillation im Vakuum erhält man das 2-Methyl-2-(3,5-dimethoxyphenyl)-5-phenyl-3-pentanon, Kp^ 2 = 1680CjIn einer Ausbeute von 2,32 g (SOfo).
Das so erhaltene Pentanon (58 g) wird in 400 ml Äthanol gelöst und mit 10 g Natriumborhydrid bei Raumtemperatur behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden gerührt, abgekühlt und dann mit 6 η-Salzsäure neutralisiert. Das Ätha= nol wird bei vermindertem Druck beseitigt und der Rückstand wird mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesium= sulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 52 g (88$ Ausbeute) 2-Methyl-2-(3,5-dimethoxyphenyl)-5-phenyl-3-pentanol in Form eines Öls erhält.
16 g dieses Pentanols werden in 100 ml Äther aufgenommen und mit 2,5 g pulverisiertem Kalium in 200 ml Äther umgesetzt. Dann wird eine dem Kalium äquimolare Menge Schwefelkohlenstoff zugegeben und das Gemisch wird 1/2 Stunde gerührt. Dann werden 9>0 g Methyljodid zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden gerührt. Die resultierende Suspension, wird filtriert und das ffiltrat wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 150 ml Äthanol aufgenommen',· mit 25 g Raney-Nickel versetzt.und 18 Stunden am Rückfluß
709821/1037
erhitzt» Nach dem Abdunsten des Alkohols und der Destilla- ■ tion des Rückstands erhält man das 2-Methyl-2-(3j5~dimeth= oxyphenyl)-5-phenyl-3-penten.
Das Pentenderivat wird nach dem Verfahren von Präparat D katalytisch hydriert und das dabei resultierende 2-Methyl-2-(3 >5-dimethoxyphenyl)-5-phenyl-3-pentan ^ird nach dem Verfahren von Präparat G entmethyliert·
Präparat ff 3,5-Dibenzyloxyacetophenon.
Im Verlauf von 1 1/2 Stunden werden 531 ml einer 2-molaren Lösung von Methyllithium (1,06 M) unter Stickstoff zu einer rasch gerührten Lösung von 175 g (0,532 Mol) 3,5-Dibenzyloxy= benzoesäure in 250 ml Äther und 1400 ml Setrahydrofuran vo'n 15 bis 200C zugegeben. Nach weiterem 3/4-stündigem Rühren bei 10 bis 150C werden langsam 600 ml Wasser zugesetzt, wobei die Reaktionstemperatur unterhalb 200C gehalten wird. Die wässrige Phase wird abgesondert und dreimal mit je 250 ml Äther extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, viermal mit je 300 ml gesättigter Natriumchlotidlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man ein Öl erhält, das aus Isopropyläther langsam kristallisiert. Das Rohprodukt wird aus Äther/Hexan umkristallisiert, wobei 104,7 g (59$) Produkt vom ff. 59 610C erhalten werden.
Präparat G 3-(3,5-Dibenzyloxyphenyl)crotonsäure= äthylester (Wittig-Reaktion)
Ein Gemisch aus 43,2 g (0,13 Mol) 315-Dibenzyloxyacetophenon und 90,5 g*(0,26 Mol) Carbäthoxymethylentriphenylphosphoran wird in Stickstoffatmosphäre 4.Stunden auf 1700C erhitzt. Die klare Schmelze wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit
709821/1037
Äther verrieben und der Niederschlag aus l'riphenyiphosphin= oxid wird abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum zu einem öligen Rückstand eingeengt, der an 1500 g Silikagel chroma= tographiert wird unter Eluieren mit Benzol/Hexan-Lösungen steigender Benzolkonzentration, beginnend mit dem Verhältnis 40:60 und endend mit 100>o Benzol» -üeim Einengen geeigneter Fraktionen erhält man einen öligen Rückstand, der aus Hexan kristallisiert. Ausbeute 40,2 g (77$), F. 73 - 750C
Analyse: Ber. für 026H26°4: C: 77»5S» H: 6'51 ^
Gef.: C: 77,72; H: 6,60 $.
Auf gleiche Weise wird der 3-(3,5-Dimethoxyphenyl)crotonsäure= äthylester aus 51,7 g 3,5-Dimethoxyacetophenon und 200 g Carbäthoxymethylentriphenylphosphoran hergestellt, Ausbeute 61,8 g (86$), Kpn „ = 146 - 1620C.
Präparat H 3-(3,5-Dibenzyloxyphenyl)-1-butanol.
Eine Lösung von 24,1 g (60 Millimol) 3-(3,5-Dibenzyloxyphenyl)-crotonsäureäthylester in 250 ml Äther wird zu einem Gemisch aus 3,42 g (90 Millimol) Lithiumaluminiumhydrid und 250 ml Äther zugegeben. Dann werden 0,13 g (1,35 Millimol) Aluminium= chlorid zugesetzt und das G-emisch wird 12 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Nacheinander werden 3,4 ml Wasser, 3,4 ml 6 n-Natriumhydroxidlösung und 10 ml Wasser zugegeben. Die sich abscheidenden anorganischen Salze werden abfiltriert und das FiItrat wird im Vakuum eingeengt, wobei man den gewünschten Alkohol in Form eines Öls in einer Menge von 2,4 g (98$) erhält.
Rf = 0,25 (Silicagel:Benzol(18)iithylacetat (1)) MS: (Mol.ion) 362.
Analyse: Ber. für C24H26O3: C: 79,53; H; 7,23 #
Gef.: C: 79,37; H: 7,11 fo.
709821 /1037
Auf gleiche Weise werden 60,4 g 3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-ero= tonsäureäthylester zu 43,Ü g (90$) 3-(3>5-Dimethoxyphenyl)-butanol reduziert.
Präparat I 3-(3,5-Dibenzyloxyphenyl)butyl-tosylat.
11,1 g (58,1 Millimol) Tosylchlorid werden zu einer Lösung von 20,7 g (57 Millimol) 3-(3,5-Dibenzyloxyphenyl)-1-butanol in 90 ml Pyridin bei -45°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei -35°O gehalten und dann mit 1500 ml kalter 2 η-Salzsäure verdünnt und fünfmal mit je 250 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden viermal mit je 250 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim !Einengen des getrockneten Extrakts erhält man das Produkt in Form eines Öls«. Es kristallisiert beim Behandeln mit Äther/Hexan, Ausbeute 24»63 g (84*).
Analyse: Ber. für C51H52O5S: C: 72,06; H: 6,24 %
Gef.: C: 72,05; H: 6,29 *.
Präparat J 3- (3»5-Dib enzyloxyphenyl)-1-phenoxybutan.
Eine Lösung von 4,56 g (48,6 Millimol) Phenol in 4O ml Di= methylformamid wird in Stickstoffatmosphäre zu einer Suspension von Natriumhydrid (2,32 g, 43,6 Millimol, 50$ ig, vorgängig mit Pentan gewaschen) in 70 ml Dimethylformamid von 600C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 60 bis 700C gerührt, dann wird eine Lösung von 23,93 g (46,3 Millimol) 3-(3,5-Dibenzyloxyphenyl)butyl~tosylat in 80 ml Dimethylformamid zugesetzt» Das Reaktionsgemisch wird 1/2 Stunde bei 800C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 25OO ml kaltem V/asser verlünnt und viermal mit je 400 ml Ither extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nacheinander zweimal mit je 300 ml kalter 2 η-Salzsäure und
709821/1037
dreimal mit je 300 ml gesättigter Fatriumchloridlösung gewaaehen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach. Entfernung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man das Produkt in Form eines öls. Der ölige Rückstand wird in Benzol gelöst und durch 10Cg Silicagel filtriert. Beim Einengen des Piltrats bei vermindertem Druck wird das Produkt als Öl erhalten5 Ausbeute 14,86 g (73$)·
Ef = 0,7 (Silicagel, Benzol).
MS: (Mol.ion) 438
Analyse: Ber. für C50H50O5: C: 82,16; H: 6,89 $
Gef.: C: 82,07; H: 6,84'$.
Wiederholt man die Verfahren G- bis J, jedoch, unter Verwendung der 3»5-Dibenzyloxyderivate von Benzaldehyd, Acetophenon oder Propiophenon, der betreffenden•Carbäthoxy (oder Carbomethoxy)-alkylidentriphenylphosphorane und des entsprechenden Alkohols, Phenols, Thiophenols, Hydroxypyridine oder Hydroxypiperidins, so werden folgende Verbindungen erhalten:
OCH ..0,H,-Zb.)
CaIk1)-X-(alk2)n-W
Der Einfachheit halber werden die verschiedenen Bedeutungen für W bei vorgegebener Bedeutung von -()() kollektiv aufgeführt:
709821/1037
O CO OO
X ■ CH2 η
2 3 O (CH2J2 O
(CH2)g O \. CH(CHg) 1
(CH2)g O CH(CHg) (QI2) 2 1
(CH2J3 O pa« 1
(CH2)g O CH2 1
Ql(CHg)(QI2)2 . O (CH2)2 ■ ' . O
CH(CHg)CCH2)2 . O (ai2)4 · 1
QI(CHg)(CH2)2' O (CH2) 2CH (QIg) 1
CH(QIg) (CH2) 2 O CH(CHg) 1
CH(QIg) (Qi2) 2 O CH2CH(C2H5) 1
CH(CHg) (Ql2) 2 O ■ ~
Qi(CHg)(CH2)2 O 1
CH(C0H,) (QlJ,
Id JL Δ 		O (ai2)4 O
CH(C2H5)(CH2)2 O CH(QIg) 1
CH(C2H5)(CH2J2 O 1
CH(C9HJ(CIIJ9 O 1
C6H5, 4-FC6H4, C4H7, 4-ClC6H4, C6H11, 4-pyridyl, 3-pyridyl,
4-(CJIjCJH,,,, 4-piperidyl, CH0, 4-(4-FC,HjC,Hin. 6 5 6 10 ' 3 6 46 10
C6H5, 4-FC6H4, C6H11, 4-piperidyl, CH3. C5H5, CH3, 4-ClC5H4, 4-pyridyl. C5II5, 4-FC5H4, QI3, 4-piperidyl, 2-pyridyl. C5H5, 4-pyridyl, CH3.
C5Il5, 4-FC5H4, C5H11ZC3H5, 4-pyridyl, C7H13, 3-piperidyl, CH3, 4-CC6H5)C6II10, 2-(4-ClC6H4JC4H6. '
C5H5, 4-FC5H4, 4-pyridyl, 2-piperidyl, CH3.
C5H5, 4-FC5II4, 4-pyridyl, 4-piperidyl, CH3, C5H9.
CcH1-, 4-pyridyl, 2-piperidyl, CH0, 4-(CcHc)CcH1 n.
CgH5, A-FC5H4, CH3, C3H5.
C.H,., 4-C1CJI,, QIq, 3-plperidyl, C7H17.
C5H5, CH3, C5H11. . .
C5II5, 4-FC5H4, 2-pyridyl, CH3, 4-piperidyl, C3H5, 2-C-H1-, 4-FCJS., 4-pyridyl, C,H-., 2-piperidyl, ^H-.
0 0 OH 0 JLX J
C5H5, 4-FC6II4, 4-pyridyl, C3II5; C5H9.
C5II5, 4-FC5II4, ClI3, 2-pyridyl, 4-piperidyl, C5H11.
alk.
(CH2)
CCH2)4
(CH2)
CH(CH3)(CH2)
CH(CH3)(C
CH(CH3)(CH
CH(CH3)
0 0 0 0 0 0 S
(CH2)2
• CH,
S S S
S S S
CH2CH(CH3) CH(CH3)CH2
CH,
CH,
(CHJ,
1 0 1 1 1 1 0
1 1 1 0
1 1' 1 0
C6H5, 4-
H4, C7II13.
C5H5, 4-FC6H4, 4-ClC6H4, ' 4-pyridyl, C4H7,, 2-piperidyl, CII3. C6H5, 4-FC6H4, 4-pyridyl, 3-pyridyl, 4-piperidyl, CH3, C6H
H5, CH3, 2-pyridyl, 3-piperidyl, 4-piperidyl, 4-
C6H5, 4-pyridyl, 3-piperidyl, 4-64
C5H15, /1-FC6H4, 4-ClC6H4, 4-pyridyl, 2-pyridyl, 2-piperidyl, 4-piperidyl, CH3, C3H5, C5H9, C6Hn, 4-(ClC6Il4)C6H10.
C6H5, 4-FC6H4, CH3, 2-pyridyl, 4-pyridyl, 3-piperidyl, C5Ii9.
C6H5, /!-ClC6H4, 4-pyridyl, CH3, C3Il5.
C6H5, 4-FC6H4,, 4-pyridyl, CiI3, 4-pi.pcrldyl, C6H11.
C6H5, 4-
6II11, CH3, 4-pyridyl, 3-pjfridyl, 4-piperidyl,
C3H7, 4-(C6H5)C6H10.
C6H5, 4-FC6Ii4, ClI3, 2-pyridyl.
C5H5, 4-ClC6H4, CH3, 4-pyridyl, 3-piperidyl.
C5H5, CH3, 4-pyridyl.
, 4-FK6H., 4-(C
6K10, 4-pyridyl, 3-pyridyl, 2-piperidyl,
Mi
7648427
* co OO β Si* co 11' O m
t-t δ Wir» S SJ r-i i-l
ο O VO VO
•ο
•Η 		Pm O O Ό
U sr I •rl
*Ivo Sf
O S3
I Pm is vO Pu
Ό O I
•rf i-l sr
»4 I
I 0) sr
CM P< X ^ST
* . •H
CO P. T-I
t-T I ■
O sr S3 sr
vO
#t «I O *~vo
ir» O
S3 ^1
# co Ό
•rl
ρ Vl J^1
^^ ts *ö
*Ö CU -rl
Tt r-l co l-l -
U •k
CO
QJ. δ Pu
P. •Η
•Η (4 CM
Ρ«
1 P.
Si I ^sI-
"^O
ft CJ
CO
η O
•
«ν
M
WVO
O
U
sr
in irj ir» irt tri ·»
S3 S3 S3 S3 S3 · co
vO vO vO vO vO J3
CJ CJ CJ O O O
co
CO CM .CM «ί-Ο' CM *~Ϊμ __CM
rc S ι S ι υ
to co ο Ο co ca
CM CM '
rf->« /—» co -co co co
S3 S3 CM CM CM CM
BSgBsB
jj sj co co co co
CM CM a S3 ES S3
CJ CJ CJ O CJ CJ
G 3 ö B Ö G
709821/103
Präparat K 3-(3,5-Dihydroxyphenyl)-1-phenoxybutan
Eine Lösung von 14,7 g (133,5 Millimol) 3-(3,5-Dibenzyloxy= phenyl)-1-phenoxybutan in einem Gemisch aus 110 ml Äthyl= acetat, 110 ml Äthanol und 0,7 ml konzentrierter Salzsäure wird 2 Stunden in Gegenwart von 1,5g 10$ Palladium/Kohle unter 4,2 kg/cm Viasserstoff hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Einengen des Filtrats wird ein Öl erhalten. Dieses wird an 100 g Silikagel chromatographisch gereinigt unter Eluieren mit Benzol/Äthylacetat mit 0 bis 10$ Äthylacetat. Die Mittelfraktionen werden vereinigt und eingeengt und ergeben 7,8 g (80$) der Titelverbindung in SOrrn eines Öls.
Rf = 0,25 (Silicagel, Benzol(4): Methanol (1) MSs (Mol.ion) 258
Analyse: Ber. für C16H18O5: C: 74,39; H/ 7,02 $
Gef.: C: 74-, 13; H: 7,00 $.
Auf gleiche Weise werden die restlichen Äther (X = 0) gemäß Präparat J entbenzyliert, wobei man die betreffenden 3,5-Dihydroxyderivate erhält.
Die Thioäther werden entbenzyliert durch Behandlung mit Tri= fluoressigsäure. Bei diesem Verfahren wird eine Lösung des Dibenzyläthers (X = S) 2 Stunden in Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingeengt und der Rückstand wird in Äther aufgenommen« Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei'man die ent= benzylierte Verbindung erhält.
Präparat L 1-Brom-3-(3,5-dimethoxyphenyl)butan
Eine Lösung von 5,7 ml (0,06 Mol) Phosphortribromid in 30 ml Äther wird zu einer Lösung von 30,0 g (0,143 Mol) 3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-1-butanol in 20 ml Äther von -5 bis -10 C
709821/1037
AOS
zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 2 1/2 Stunden bei -5 bis -1O0C gerührt. Bs wird dann auf Raumtemperatur erwärmt und noch 30 Minuten gerührt. Dann wird das Gemisch auf 200 g Eis gegossen und das resultierende Gemisch wird dreimal mit je 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ex= trakte werden dreimal mit 50 ml 5$ iger Natriumhydroxidlösung und einmal mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Äthers und Vakuumdestillation des Rückstands erhält man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 25 g (55$)* KpQ . = 125 - 1320C.
Die folgenden Verbindungen werden aus 3,5-Dimethoxybenzal=* dehyd* , 3,5-Mmethoxyacetophenon und 3j5-Dimethoxypropio= phenon und dem betreffenden Carbäthoxyalkyliden-triphenyl= phosphoran nach den Verfahren der Präparate G, H und L hergestellt:
OCH,
H3CO
Z-Br
24
C(C2H5)CH2
Präparat M 4-(3»5-Dihydrosyphenyl)-1~(4-pyridyl)pentan
Ein Gemisch aus 19,0 g (35,4 Millimol) 3~(3,5~Dimethoxy= phenyl)butyl-triphenylphosphoniumbromid in 50 ml Dimethyl= sulfoxid wird zu 3,79 g (35,4 Millimol) 4-Pyridincarboxalde= hyd in 40 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das resultierende
709821/1037
Gemisch, wird dann zu einer Aufschlämmung von 50$ igem Na= triumhydrid (1,87 g, 39 Millimol) in 20 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre bei 0 bis 50C zugetropft« Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei 0 bis 5°0 gerührt und dann bei vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird mit 200 ml Wasser verdünnt und mit 6 n-Salzsäure angesäuert. Die wässrig-saure Lösung wird viermal mit je 50 ml Benzol extrahiert und dann basisch gestellt und dreimal mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Beim Einengen der vereinigten Extrakte nach deren Trocknung über Magnesiumsulfat erhält man 7,1 g (70$) 4-(3,5-Dimethoxyphenyl)-1-(4~ pyridyl)-1-penten in Form eines Öls.
Durch katalytische Hydrierung des Pentene nach, der Vorschrift von Präparat D erhält man in quantitativer Ausbeute das 4-(3,5-Dimethoxyphenyl)-1-(4-pyridyl)-pentan vom S1. 131 1330C.
Dieses Pentanderivat wird entmethyliert, indem man ein Gemisch aus 7,15 g £25 Millimol) dieser Verbindung und 35 g Pyridinhydrochlorid 8 Stunden in Stickstoffatmosphäre auf 2100C erhitzt. Das heiße Gemisch wird in 4O ml Wasser gegossen und die resultierende Lösung wird mit 6 n-Natriumhy= droxidlösung basisch gestellt. Dann werden Wasser und Py= ridin im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 50 ml Äthanol versetzt und die ausfallenden anorganischen Salze werden abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird an 150 g Silikagel chromatographiert
unter Eluierung mit 5$ Äthanol/Benzol (4-iliter), .10$ Äthanol/ Benzol (1 Liter), 13$ Äthanol/Benzol (1 Liter) und 16$ Ätha= nol/Benzol (5 Liter). Das Produkt wird durch Einengen der entsprechenden Eluatfraktionen in Form eines glasartigen
708321/1037
Peststoffs isoliert, Ausbeute 5,0 g
Das 3-(3»5-Dimethoxyphenyl)-butyltriphenylphosphoniumbromid wir<fl erhalten, indem man ein Gemisch aus 21,5 g (78,5 MiIIi= mol) 1-Brom-3-(3»5-dimethoxyphenyl)butan und 20,5 g (78,5 Millimol) Triphenylphosphin in 60 ml Xylol 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Äther gewaschen und im Vakuumex^üfator getrocknet, wobei man 36,4 g (86$) Produkt vom F. 190 bis 2000C erhält.
Wiederholt man dieses Verfahren mit dem betreffenden Brom-(3,5-dimethoxyphenyl)alkan und dem jeweiligen Aldehyd oder Keton, so erhält man folgende ^Verbindungen:
(CH2):3 2-pyridyl
(CH2) 3 3-pyridyl
. (CV3 4-pyridyl
(CH2) 3 2-piperidyl
(CH2)3 4-piperidyl
(CK2)4 2-pyridyl
j (CH2)4 4-pyridyl
(CH2)4 3-piperidyl
' (CH2) 4 4-piperidyl
; CH2CH(CH3)CK2 2-pyridyl
' CH2CH(CH3)CH2 4-piperidyl
CH(CK3)CiKaI3)CH2 3-pyridyl
; CH(CH3)CH(CH3)CH0 4-pyridyl
CH(CH3)CH(CH3)CH2 3-piperidyl
709821/1037
rufru ^ ff 1U ^
3 ZZ 		'2-pyridyl
CH(CH3)(CH2J2 3-pyridyl
CH(CH3)(CH2J2 4-piperidyl
CH(CH3)(CH2)3 3-pyridyl
CH(CH3)(CH2)3 4-piperidyl
CH(CH3)CH(C2H5)CH2 4-pyridyl
CH(C2II5) (CH2) 2 4-pyridyl
CH(C2H5)(CH2)2 2-piperidyl
QI(C0H^)(CH..),
Zj ZZ 		4-piperidyl
CH2CH(C2H5)CH2 3-pyridyl
CH(C2H5)(CH2)3 3-pyridyl
CH(C2H5)(CH2)3 4-piperidyl
CH(C2H5)CH(CH3)CH2 2-pyridyl
QI (C2H5 ) CH (C2II5 ) CH2 4-pyridyl
CH(C2H5)QI(C2H5)CH2 2-piperidyl
(CH2J3 C6H11
CH(CH3)(CH9)3 C6H11
C3H5
(QiJ9 C4H7
CH2CH(CH3)QI2 C5II9
CH(CtL)(CH.)-
3 ZZ 		C7H13
QI(CH3)CH(CH3)CH2 C6H11
(QI2) 6 C6H5
(CH0)τ
Z I 		C6H5
(CH2)g C6K5
1 CII(CH3) (CH2) 6 C6H5
; CII(QI3) (CH2)7 C6H5
! QI(CK3)(CH2)3 A"FC6K4
!-C(CII3)2 (CH2) 3 C6H5
j CH(CH3)(CH2)3 " 4"C1C6H4
\ CH(CH3)(CH2)4 4-ClC.H.
6 4
: CK(CH3)(CH2) 4-ClC6H4
j CH(CH3)(CH0) 4""FC6H4
; CK(CH3)(CH2)2 4"FC6K4
CH(CH3)(CH0)2 4-ClC0H4
1 7 0 9 8 21/ 1037
(CH2)3CH(CH3) CH
CIl(CH-) (CHj0CIl(CII-
j Li. J 		> C6H5 ,
CH(CJl0) (CH0)OCH(C1I„
Δ Li - 		> C6H11
CH(CH3) (CH2) 2CH(CIl3 ) 4-piperidyl
CH (CH3) (ClI2) 3 C6H11 .
01(CH3)(CH2J2CH(CH3 ? . C6»ll
(CH2)3 C6H11
(CH2)4 C6H11
(CH) .. C6H11
Präparat N 3,5-Dimethoxy-Qf-methylstyroloxid
Zu einer Lösung von 69»4 Millimol Dimethylsulfoxoniummethylid in 65 ml Dimethylsulfoxid werden bei Raumtemperatur 10 g (55»5 Millimol) festes 3,5-Dimethoxyacetophenon zugegeben. Das Reaktionsgemisch, wird 1 Stunde bei 250G und 1/2 Stunde bei 5O0C gerührt und dann abgekühlt. Das Gemisch wird mit 50 ml Yiasser verdünnt und in ein Gemisch aus 200 ml Eiswasser, ,250 ml Äther und 25 ml niedrig siedende« Petroläther gegeben. Der organische Extrakt wird zweimal mit 250 ml Yiiasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Bei der fraktionierten Destillation des Öls werden 8,0 g (75$) 3,5-Dimethoxy-c^-methylstyroloxid, KpQ 2 = 93 - 970C, erhalten.
IR (CCL4): 2780, 1595, 1196, 1151, 1058 cm"*1.
UV (95$ Äthanol); ληον = 279nm (€ » 2068) MS (Mol.ion): 194
0 PMR (CDCl3) (60 MHz): (1,70 (S, CH3-), 2,76 (d, J = 6 Hz,£LH),
0
2,95 (d, J = 6 Hz,/XH), 3,81 (S, CH3O-), 6,41 (t, J = 2 Hz, ArH)
und 6,58 (d, J= 2 Hz, ArH).
Analyse: Ber. für C11H14O3: C: 68,02; H: 7,27 $
Gef.: C: 67,96; H: 7,28 fo.
709821 /1037
Präparat 0 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-2-hydroxypropyl-2-phenylät hy lät her.
Ein Gemisch, aus 30 ml (251 Millimol) 2-Phenyläthanol und 690 mg (30 Millimol) metallischem Katrium wird 30 kinuten auf 11O0C erhitzt. Die resultierende 1-molare lösung von lTatrium-2-phenyläthylat wird auf 600C abgekühlt, dann werden 2 g (10,3 Millimol) 3,5-Dimethoxy-o('-methylstyroloxid zugegeben und. das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden auf 60 C erwärmt. Das Gemisch, wird dann abgekühlt und zu einem Gemisch aus Äther und Wasser zugegeben. Der Ätherextrakt wird über Magnesium= sulfat getrocknet und eingeengt. Überschüssiges 2-Phenylätha= nol wird im Vakuum abdestilliert (Kp0 1 ca. 65°C), wobei 3,5 g Rückstand zurückbleiben. Dieser Rückstand wird durch Säulenchromatographie an 300 g Silikagel 60 (Merck) gereinigt unter Eluieren mit 15 ml—Fraktionen aus 60^ Äther/Pentan. Die Fraktionen 52 bis 88 ergeben 2,9 g (89?0 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-2-hydroxy-propyl—2-phenyläthyläther. IR (CCl4): 3534, 1595, 1202, 1153 cm~1. HV (95^ Äthanol): λ mav = 278 (e = I83O), 273 0= = 1860)» MS: (Mol. ion) 316
PMR (CDCl5, 60 MHz): 1,46 (S, CH5-), 2,86 (S, OH), 2,86 (t, J = 7 Hz, -CH2-Ph), 3,53 (S, -CH2O), 3,71 (t, J = 7 Hz, -CH2O), 3,80 (S, OCH5), 6,38 (t, J = 2 Hz, ArH), 6,61 (d, J = 2 Hz, ArH) und 7,23 (S, PhH).
Analyse: Ber. für C19H24O4: C: 72,12; H: 7,65 %
Gef.: C: 71,92; H: 7,63 "/<>.
Präparat P 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)propyl-5-2-phenyläthyläther.
Zu einer Lösung von 550 mg (1,74 Millimol) 2-(3,5-Dimethoxy=
709821 /1037
phenyl)-2-hydroxypropyl-2-phenyläthyläther in 2 ml Pyridin von Ü°C v/erden 477 ml (5>22 Mllimol) Phosphoroxychlorid zugetropft« Das Reaktionsgemisch wird im Verlauf von 1 1/2 Stunden auf 200C erwärmen gelassen, es wird dann 1 1/2 Stunden bei 200O gerührt, dann werden 150 ml Äther und 100 ml 15$ ige Natriumcarbonatlösung zugegeben. Die organische Phase wird abgesondert und dreimal mit ;je 50 ml 15$ iger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wird in 15 ml absolutem Äthanol gelöst, dann werden 100 mg 10$ Palladium/Kohle zugesetzt und das Gemisch wird unter 1 Atmosphäre Wasserstoff gerührt. Sobald die Wasserstoffaufnähme aufhört (26,5 ml, 20 Minuten), wird das Reaktionsgemisch durch Diatomeenerde filtriert und das ]?iltrat wird zu einem Öl eingeengt. Das Öl wird durch präparative Dünnschichtenchromatographie an Si= likagelplatten gereinigt unter zweimaligem Eluieren mit 6:1 Pentan/Äther. Dabei werden 211 mg (40$) 2-(3,5-Dimethoxy= phenyl)propyl-2-phenyläthyläther erhalten. IR (CGI.): 1600, 1205, 1155, 1109 cnT1. MS: (Mol.ion) 300-
PMR (CDCl5, 60 MHz) θ 1,22 (d, J = 7 Hz, CH5-), 2,82 (t, J = 7 Hz, CH2Ph), ca. 2,8 (H-C-Me), ca. 3,6 (-CH2O-CH2-), 3,75
(S, OLS5), 6,35 (m, ArH) und 7,13 (S, PhH).
Präparat Q 2-(3,5-Dihydroxyphenyl)propyl-2-phenyläthyläther.
Ein Gemisch aus 195 mg (0,65 Millimol) 2~(3i5~Dimethoxy= phenyl)propyl-2_phenyläthylather, 0,4 ml (4,96 Millimol) Py= ridin und 4 g (34,6 Millimol) trockenem Pyridinhydrochlorid wird 6 Stunden auf 1900C erhitzt. Der Ätherextrakt wird mit 50 ml Wasser gewaschen und ■ zusammen mit einem zweiten Äther=
709821/1037
extrakt (50 ml) der wässrigen Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das 01 wird durch prä= parative Dünnschichtenchromatographie an Silikagelplatten gereinigt unter sechsmaligem Eluieren mit 30$ Äther/Pentano Dabei werden 65,8 mg (37$) 2-(3»5-Dihydroxyphenyl)propyl-2-phenyläthyläther erhalten.
IR (CHCl5): 3559, 3279, 1605, 1147, 1105 cm* MS: (Mol.ion) 272
PMR (CDCl5, 60 MHz) <S 1,18 (d, J = 7 Hz, CH5-), 2,80 (t, J = 7 Hz, -CH2Ph), 2,80 (H-C-Me), 3,4-3,8 (-CH2OCH2-), 6,08 (t, J = 2 Hz, ArH), 6,21 (d, J = 2 Hz, ArH) und 7,16 (S, PhH)0
Folgende Verbindungen werden aus den betreffenden Alkanolen nach den Verfahren der Präparate 0 und P hergestellt:
-1
ί HO
(dl I
*
-(CH2) 6-		 " OT3
-(CH2)6 C6H5
-CIl(CH3)CH2 CH3
-CH(CH J(CHJ,
-(CH2)-		 CH3
-(CH2)2- 4-pyridyl
-(αΐ2)2- 2-piperidyl
-CH(CH3)QI,- 4-piperidyl
-CH(CH3)- 2~- · CH3
CH3
—C(CH3)2~ CH3 -
709321/1037
Präparat B. 4-(3i5-Dihydroxyphenyl)-1-phenoxypentan
Unter Stickstoffatmosphäre wird ein Gemisch aus 50,0 g (0,15 Mol) 3» 5-Dibenzyloxyacetophenon in 175 ml i'etrahydrofuran und 7,18 g (0,15 Mol) 3-Phenoxypropyltriphenylphosphoniumbromid in 450 ml Dimethylsulfoxid im Verlauf von 1 3/4 Stunden zueiner Suspension von 7»89 g (0,165 iiiol) 50$ igem Natrium= hydrid (vorgängig mit Pentan gewaschen) in 75 ml letrahy= drofuran von 0 bis 50G zugegeben. Nach 4-stiindigem Rühren bei 0 bis 50C wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, dann wird es vorsichtig in 2000 ml Eis-· "wasser eingerührt, das resultierende Gemisch wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und fünfmal mit je 400 ml Äthylacetat extrahiert« Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit je 300 ml gesättigter Natriumchloridiösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man ein Öl erhält, das mit Äther verrieben wird, um das Triphenylphasphinoxid auszufällen. Nach dem Filtrieren und Einengen des Piltrats erhält man einen öli= gen Rückstand, der an 1300 g Silikagel chromatographiert wird unter Eluieren mit Benzol/Hexangemischen mit 30 bis 100$ Benzol. Aus den Mittelfraktionen werden 51 g (75$) 4-(3>5-Dibenzyloxyphenyl)-1-phenoxy-pent-3-en in fform eines Öls erhalten, Rf = 0,8 (Silicagel, 2-Benzol:1-Hexan); MS (Mol.ion) 450.
Analyse: Ber. für C31H50O5: C: 82,63; H: 6,71 $
Gef.: C: 82,90; H: 6,69 $.
Eine Lösung von 51 g (0,113 Mol) 4-(3>5-Dibenzyloxyphenyl)-1-phenoxypeDft-3-en in einem Gemisch aus 160 ml absolutem ÄMia= nol, 160 ml Äthyrlacetat und 0,2 ml konzentrierter Salzsäure wird 12 Stunden unter 3,9 kg/cm Wasserstoffdruck in Gegen-
709821/1037
wart von 10>c Palladium/Kohle hydriert. Nach den· .abfiltrieren des Katalysators und Einengen des i'iltrats im Vakuum werden 30,3 g (100^) des -Produkts in i'orm eines viskosen Öls erhalten.
Analyse: Ber. für G17H20O5: C: 74,97; H: 7,40 £"
Gefo: C: 74,54; H: 7,45 c/o.
Präparat S 3, 5-Dimethoxy-ß-methylstyroloxid.
Zu einer Lösung von 1,0 Mol Diphenylsulfoniumäthylid in 1 Tetrahydrofuran von -780C wird langsam 1,0 Mol 3,5-Dimeth= oxybenzaldehyd zugegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei -780C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Es wird dann in ein Äther/«assergemisch gegeben und die Ätherphase wird abgetrennt, Sie wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. .Bei der fraktionierten Destillation des Rückstands erhält man die Titelverbindung.
Präparat T 3-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-propylbutyläther.
Zu einer Lösung von Natriumbutylat in Butanol (0,5 1, 1M) werden 6,33 Mol 3,5-Dimethoxy-ß-methylstyroloxid zugegeben. Das Gemisch wird 18 Stunden auf 700C erwärmt und dann abgekühlt und zu einem Gemisch aus Äther und Wasser zugesetzt. Die Atherphase wird abgesondert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man den 3-(3,5-Dimethoxyphenyl)· 3-hydroxy-2-propylbutyläther erhält. Er wird durch Säulen= Chromatographie an Silikagel unter Eluieren mit Äther/Pentan gereinigt ο
Nach dem Verfahren von Präparat P wird die Titelverbindung hergestellt.
709821 /1037
Analog werden folgende Verbindungen aus den betreffenden
Alkoholen dargestellt
OH
I
HO-^^vX^ CH 		*
'.fs
2 		0-CaIk)2-VJ W
CaIk2) W (alk2) CH3
CH3
C6H5
CH2 CIi3
CH3
C6H5 		CH(CH3)CH2
"CH(C2K5)-(CH2)2
CH(CH )CU,
I2 4-FC6H4
)_ A-pyridyl ■ « ■
Präparat U 2-R.Rr--5,7-Dihydroxy-4--chromanon.
Zur Herstellung der nachstehend aufgeführten Verbindungen wird das Verfahren der GB-PS 1 077 066 angewandt. Es besteht darin, daß man die betreffende Säure R-Rr-C=CH-COOH mit einem Über-
4 P
sehu.fi (50$) an 1,3,5-Trih;ydroxybenzol und PoIyphosphorsäure (1O bis 20 g/g 2rihydroxybenzol) auf einem Dampfbad 3 Stunden lang umsetzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt und in Wasser gegossen. Der Niederschlag wird mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt wird mit Natriumhydroxidlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei das Produkt erhalten wird. Die Reinigung erfolgt durch Destillation. Auf diese Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
: 0 OH
CH3; H 2H5
H H
C2II5 C : H
C2H5 H 2 5
CH3 C
709821 /1037
Präparat V (4-Halogenphenyl)cyclohexanole
A. 3- und 4-(4-i1luorphenyl)cyclohexanole
Eine Benzollösung, die äauimolare Liengen 4-i?luorstyrol und 2-Methoxybutadien und Hydrochinon (1 Gew=^, bezogen auf das Dien) enthält, wird in einem verschlossenen Rohr 1ü Stunden auf 1500C erhitzt. Das Heaktionsgefäß wird abgekühlt, der Inhalt wird entnommen und eingeengt, wobei man die 1-Meth= oxy-4(und 5)-4-(fluorphenyl)cyclohex-ene erhält, die durch Vakuumdestillation getrennt werden. Die Hydrolyse des Äthers mit 3/'ό iger Salzsäure liefert die 3- und 4-(4-ü1luorphenyl)-cyclohexanone.
Durch Reduktion der Ketone mit ITatriumborhydrid nach dem Verfahren von .Beispiel 5 werden die Hydroxy!verbindungen erhalten.
Auf analoge Weise erhält man die betreffenden 3- und 4-(4-Chlorphenyl)cyclohexanole aus 4-Chlorstyrol.
B. 2-(4-Pluorphenyl)cyclohexanol
Diese Verbindung wird aus Cyclohexanoxid und p-iTluorphenyl= lithium nach dem Verfahren von Huitric et al., J. Org. Chem., 27, 715-9 (1962) zur Darstellung von 2-(4-ühlorphenyl)-cyclohexanol hergestellt.
Präparat W (2-Halogenphenyl) cycloalkanole
Man arbeitet nach dem Verfahren von Huitric et al., J. Org. Chem., ^7, 715-9 (1962), jedoch unter Verv/endung des betref- ■ fenden Cycloalkylenoxids und der betreffenden p-Halogen(chlor- oder fluor)-phenyllithiumverbindung zwecks Herstellung folgender Verbindungen:
709821/1037
2 Cl 2 F
3 Cl, 3 F
3 : Cl 5 ' F
Präparat X 5-Hydroxy-7-niercapto-2,2-dime thyl-4-chromanon.
Ein Gemisch aus 5>85 g 3,5-Dihydroxyphenylmethylsulfid und 4,5 g 3-Methylcrotonsäure wird unter Stickstoff auf 1250C erhitzt und mit 8,7 ml Bortrifluorid-ätherat versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde am Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Dann werden 10 ml V/asser zugegeben und anschließend 40 ml 6 n-Natriumhydroxidlösung. Das resultierende Gemisch wird 5 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, dann abgekühlt und mit 6 η-Salzsäure angesäuert. Es wird dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit 25 ml 10$ iger Natriumbicarbonatlösung und 25 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Einengen des Extrakts im Vakuum erhält man das dl-5-Hydroxy-2,2-di= methyl-7-methylmercapto-4-chromanon, das durch Silikagel= Chromatographie gereinigt wird.
Die so erhaltene Methylmercaptoverbindung wird durch Rückflußkochen mit überschüssiger 48fo iger Bromwasserstoff säure über Nacht hydrolysiert. Beim Einengen des Reaktionsgemische
703821 /1037
264842? yf«?
erhält man die iCitelverbindung, die durch, ailikagelchroma= tographie gereinigt wird.
folgende Verbindungen v/erden auf gleiche weise hergestellt, jedoch unter Ersatz der 3-Kethylcrotonsäure durch die entsprechende oäure der Formel E-R5G=CH-COOH:
R4 R5
H CH3
H H
C2H5 C2H5
H C2H5
CII3 C2H5
Präparat Y Alkylierung von 35 5-Dihydroxyphenylmercaptan.
Eine Lösung von 3,5 g (0,01 LIoI) 3,5-Dihydroxyphenylmer= captan in 50 ml absolutem Äthanol wird mit Natriumäthylat knapp alkalisch gestellt. Dann wird, das jeweilige üromid der j?ormel Br-(alkp) -W (0,01 Mol) zugegeben und das Gemisch wird 3 Stunden an Itückfluis ,erhitzt. Anschließend wird das Gemisch bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird mit Äther extrahiert. Nach Abdunsten des Äthers erhält man das Produkt.
Auf diese V/eise werden folgende Verbindungen hergestellt:
703S2 1 /1037
S-CaIk2)n-
CaIk2)
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
-CH(CH3)(CH2)5-. -CH (CH _ ) CH (CH , ) (CH ) . -) (CH9),-
(CH2)-'
CH (CH3)(CH2)3-
CH2-
CH2-
CH «—
-(CH2)3CH(C CH3 CH3
CH3
CH3 CH3
C6H5 C6H5 C6H5 C3H5 C5H9 C6H11 C5H9 C5H9 C6H11 C5H9 C6H11 SH9·
"70^021/1037
1
ι		 -COy5-
-(CH0)-		 (CHJ2-
1
1		 -(CH J-
-(CHn)- 		(CH2)3-
1 -<CH2)3- )(CH2)2
1 -CCH2)4-
1 -CH(CK3) (CH2)2-
1 -CK(CH3) (CH2)3-
1 -CK(C2H5
1 -coy4-
1 -CH(CH3)
1
ι η 		-CH(CH3)
O O O C — -
O —
O — . "
O —
O —
O —
O —
O —
O —
O —
O _ mm.
2-piperidyl 4-piperidyl 2-pyridyl 3-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 4-pyridyl 4-piperidyl
4~FC6H4
4-FC6Il4 4~C1C6K4 C3H5 · SH9
C6H11
C7H13
4-pyridyl 2-piperidyl 2-pyridyl 2-(C6H5)C3H4
-ll3
709821/1037
Präparat Z dl-2-(3»5-Dibenzyloxyphenyl)-2-hydroxy-1-(2-pnenylätb.oxv.) -propan.
Zu einer Lösung von 0,184 Mol Dirnetbylsulfoxoniummethylid in 185 ml Dimethylsulfoxid von 2O0G werden 51,0 g (0,155 Mol) 3j5~Dibenzyloxyacetophenon zugegeben. Nach 1 1/2-stündigem Rühren bei 2O0C wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Eiswasser verdünnt und zu 500 ml Äther und 200 ml Eiswasser zugegeben. Die organische Phase wird zweimal mit 200 ml kaltem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Eine Lösung des so erhaltenen rohen 1-(3,5-Dibenzyloxyphenyl)-1-methyloxiran (0,153MoI) in 100 ml Dirnethylsulfoxid wird rasch, zu einer Lösung von 0,306 Mol Natriumphenäthoxid in 150 ml Dirnethylsulfoxid von 200C (hergestellt durch langsamen Zusatz von 36,5 ml (0,306 Mol) Phenäthanol zu einer Aufschlämmung von 7,34 g (0,306 Mol) Natriumhydrid in 150 ml Dimethylsulfoxid) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird im Verlauf von 1/2 Stunde langsam auf 700C erwärmt, 30 Minuten gerührt und auf 2O0C abgekühlt. Dann wird mit 200 ml Eiswasser verdünnt und das Gemisch wird in 2 1 Äther und 1 1 Eiswasser eingegeben. Die organische Phase wird zweimal mit je 1 1 kaltem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Dieses wird durch Säulenchromatographie an 1,5 kg Silikagel gereinigt unter Eluieren mit 60^ Äther/Pentan. Dabei werden 30,0 g (42$) dl-2-(3,5-Dibenzyloxyphenyl)-2-.hydroxy-1-(2-phenyläthoxy)propan in -form eines Öls erhalten. IR: (CHCl3) OH 3534 cm"1.
mR: ^CDCl 1'46 (s' MettlYl)» 2>85 (t, J = 7 Hz, -CH2Ph), 2,81 (s, Hydroxyl), 3,55 (β, -CH2O-), 3,68 (+, J = 7 Hz, -OCH2-), 5,06 (s, PhCH2O-), 6,56 (t, J = 2 Hz, C-4 ArH), 6,76 (d, J = 2 Hz, C-2,6 ArH),.7,25 (a, ArH) und 7,43 (s, ArH).
MS: m/e 468 (M ® ), 453, 377 und 335 (100$).
709821/1037
Präparat AA dl-2-(3, 5-Dihydroxyphenyl)-1-(2-phenylät hoxy)propan.
Zu einer Lösung von 2950 g (61,9 Mllimol) dl-2-(3>5-Di= benzyloxyphenyl)-2-hydroxy-1-(2~phenyläthoxy)propan in 50 ml (0,619 Mol) Pyridin von O0C werden langsam 5,65 ml (61,9 Millimol) Phosphoroxychlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 2O0C erwärmen gelassen und bei 20° 20 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch zu 300 ml 3,3 n-N"atrium= hydroxidlösung von O0C zugegeben und das resultierende Gemisch wird dreimal mit je 500 ml Äther extrahiert. Jeder Extrakt wird einmal mit 500 ml gesättigter Kaliumcarbonat= lösung und dreimal 500 ml "nasser gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat, Silikagel getrocknet, mit Kohle entfärbt und zu einem Öl eingeengt. Dieses wird durch SäulenChromatographie an 200 g Silikagel gereinigt unter KLuieren mit 6O56 Äther/Pentan. Dabei werden 17 g (61$) eines Öls (Olefingemisch) erhalten. Zu einer Lösung dieses Olefingemischs (3*62 g) in 10 ml Äthanol und 10 ml Äthylacetat werden 300 mg festes Uatriumbicarbonat und 1,2 g 10$ί Palladium/Kohle zugesetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden unter einer Atmosphäre Wasserstoff gerührt. Dann wird mit Äthylacetat verdünnt und durch Diatomeenerde filtriert. Das eingeengte Piltrat wird durch Säulenchromato= graphie an 200 g Silikagel gereinigt unter Eluieren mit 80<fo. Äther/Pentan. Dabei werden 2,0 g (92#) dl-2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-1-(2-phenyläthoxy)propan in Form eines Öls erhalten.
IR: (CHGl5) OH 3571, 3279 cm"1.
HME:5 ^1 1,10 (d, J = 7 Hz, Methyl), 2,80 (t, J = 7 Hz,
-CH2Ph), 2,90 (M, Methin), 3,5 (m, -CH2O-CH2-), 6,10 (t,
J = 2 Hz, C-4 ArH), 6,20 (d, J,= 2 Hz, C-2 ArH), 6,5 (breit,
m, Hydroxyl) und 7,19 (s, ArH).
MS-: m/e 272 (M ® ), 181, I68, 151, 138, 137, 123, 105 (1005b) und 91.
709821/1037

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    worin R Wasserstoff oder einen Alkanoylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R., Wasserstoff, einen Alkanoyl= rest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -CO-(CHp)-NRpR-Z, worin ρ die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 und Rg und R, einzeln Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- oder 6~gliedrigen heterozyklischen Pi= peridino-, Pyrrolo-, Pyrrolidino-, Morpholino- oder N-Alkylpiperazinorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylanteil bedeuten', R, und R5 jeweils Wasserstoff,
    709821/1037
    Methyl oder Äthyl, Eq die Oxogruppe oder einen Alkylen= dioxurest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Z (a) einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen oder (b) einen Eest der Formel -(alk^) -X-(alkp) -, worin jeder der Anteile (alk..) und (alk^) 1 bis 9 Kohlenstoff atome besitzt, unter der Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoff atome in CaIk1) plus (alkp) nicht mehr als 9 beträgt, und worin m und η die Zahl 0 oder 1 ·" uncU ·, XO, S, SO oder SO^und^? den Methyl-, Pyridyl- oder Piperidylrest, einen Rest der Formel
    worin Έ* Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet, oder einen Rest der Formel : /"-((
    -CH
    (CH2)
    worin W0 Wasserstoff oder
    a eine ganze Zahl
    von 1 bis 5 und b die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeuten, unter der Maßgabe, daß die Summe aus a und b nicht mehr als 5 beträgt, unter der weiteren Maßgabe, daß, wenn W Methyl bedeutet, Z (alk.) -X-(alkp) ist, darstellen.
    2β Verbindung der Formel I von Anspruch 1.
    3· Verbindung nach Anspruch 2, worin R und R^ Wasserstoff bedeuten«
    4. Verbindung nach Anspruch 2 oder 3> worin R. Methyl, R^ Wasserstoff oder Methyl, Z einen Alkylenrest und W einen Rest der Formel
    darstellen.
    709821/1037
    5. Verbindung nach Anspruch 4» worin Ht- Methyl, Z einen
    Alkylenrest und W1 Wasserstoff darstellen.,
    6ο Verbindung nach Anspruch 5> worin Z den Rest -CH(CEU)-(CH2),-darstellt.
    7· Verbindung nach Anspruch 5, worin Z den Rest -CH(CH,)-(CH2) - darstellt.
    S. Verbindung nach Anspruch 4> worin R,- Wasserstoff, Z ei nen Alkylenrest und W- Wasserstoff darstellen.
    9. Verbindung nach Anspruch 8, worin Z den Rest -CH(CH,)-(CH2),-darstellt.
    10,. Verbindung nach Anspruch S, worin Z den Rest -CH(CH,)-()4-darstellt.
    11» Verbindung nach Anspruch 3i worin R, Methyl, Rp- Wasserstoff oder Methyl, Z einen Alkylenrest und ¥/ den 4-Pyridylrest darstellen.
    12. Verbindung nach Anspruch 11, worin R1- Methyl und Z den Rest -CH(CH5)-(CH2)5- darstellen,
    13» Verbindung nach Anspruch 11, worin Rc- Wasserstoff und
    Z den Rest -CH(CH,)-(CH0),- darstellen.
    j <- j
    14· Verbindung nach Anspruch 3» worin R, und R5 Methyl, Z
    den Rest -(alk.j)m-X-(alk2) - und W den Rest ■ darstellen, worin W- Wasserstoff bedeutet
    15. Verbindung nach Anspruch 14, worin Z den Rest -(alk1)m-0-(alk2)n- bedeutet.
    OhWl
    709321/1037
    16c Verbindung nach. Anspruch 15, worin in die Zahl O und n die Zahl 1 bedeutet.
    17« Verbindung nach Anspruch 15» worin m die Zahl 1 und η die Zahl O bedeutet.
    18. Verbindung nach. Anspruch. 15, worin m und η beide die Zahl O bedeuten.
    19. Verbindung nach Anspruch 16, worin -(aiko)- den Rest -CH(CH3)-(CH2),- bedeutet.
    20. Verbindung nach Anspruch. 16, worin -(alkp)- den Rest -CH(CH3)-(CH2)2- bedeutet.
    21. Verbindung nach Anspruch 17, worin -(alk..)- den Rest -CH(CH3)-(CH2)3- bedeutet.
    22. Verbindung nach Anspruch 17, worin -(alk..)- den Rest -CH(CH3)-(CHg)2- bedeutet.
    23· Verbindung nach Anspruch 3, worin R, und R1- Methyl, Z den Rest
    stellen.
    den Rest -(alk.) -X-(alkp) - und W den Methylrest dar-
    24· Verbindung nach Anspruch 23 j worin Z den Rest -CaIk1)m-0-(alk2)n- darstellt.
    25. Verbindung nach Anspruch 24, worin m die Zahl O und η die Zahl 1 bedeuten.
    26. Verbindung nach Anspruch 25» worin -(alkp)- den Rest -CH(CH3)~(CH2)4~ bedeutet.
    709 8 21/1037
    27· Verbindung der formel II gemäß Anspruch 1.
    28. Verbindung nach Anspruch 27, worin RQ die Üxogruppe,
    R. Methyl, R5 Wasserstoff oder Methyl, Z einen Alkylen= rest und W den 4-Pyridylrest oder einen Rest der formel darstellen, worin W1 Y/asserstoff bedeutet.
    29= Verbindung nach Anspruch 28, worin Rp- Methyl, Z den Rest -CH(CH5)-(CH2),- und W /~~\ darstellen.
    30. Verbindung nach Anspruch 28, worin R5 Methyl, Z den Rest -CH(CH5)~(CH2)4- und W _/"~\ darstellen.
    9/'
    31. Verbindung nach Anspruch 28, worin Rp- Methyl, Z den Rest -CH(CH5)-(CH2J5- und Vi den 4-Pyridylrest darstellen«
    32. Verbindung nach Anspruch 27, worin Rq die Uxogruppe, R. und R5 Methyl, Z einen Rest der formel -(alk.^-O— (alk2) - und W Methyl oder den Rest ;_/7^\_jjn darstellen, worin vv. Y/asserstoff
    bedeutet.
    33· Verbindung nach Anspruch 32, worin m die Zahl 0 und η die Zahl 1 bedeuten.
    34· Verbindung nach Anspruch 32, worin m die Zahl 1 und η die Zahl 0 bedeuten.
    35o Verbindung nach Anspruch 33> worin -(alk2)- den Rest -CH(CH,,)-(CH9).,- und W Methyl darstellen.
    709321/1037
    36. "Verbindung nach.Ansprueh 33» worin -(alkp)- den Rest -CH(CH5)-(CIi2)'-ζ- und w den 4-Pyridylrest darstellen.
    37· Verbindung nach Anspruch 33? worin -(alk?)- den Rest CH5)-(CH2)2 und W _fr\ darstellen.
    38. Verbindung der Formel III gemäß Anspruch 1.
    39ο Verbindung nach Anspruch 38, worin Rq die Oxogruppe darstellt.
    40. Verfahren zur Herstellung eines Dibenzo/b,dJZ pyrans der Formel A .
    z-w
    worin Q eine der Gruppierungen
    oder
    worin R Wasserstoff oder einen Alkanoylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, R1 'Wasserstoff, einen Alkanoylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -CO-(CH2) -NR3R5, worin ρ die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 und R2 und R^ einzeln Viasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoff, an welche sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterozykli-
    709821 /1037
    sehen Piperidino-, Pyrrolo-, Pyrrolidino-, Morpholino- oder N-Alkylpiperazinorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Aikylanteil, R, und Rj- Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, Z (a) einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen
    -, wo
    oder (b) einen Rest der formel rin jeder der Anteile (alk.) und (alk2) 1 bis 9 Kohlenstoff atome besitzt, unter der Maisgabe, daß die Summe der Kohlenstoffatome in (alk.) plus (alkp) nicht mehr als 9 beträgt, wobei m und η die Zahl O oder 1 nnd. X O, S, SO oder SO^und^' Wen Methyl-, Phenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Fluorphenj'-l-, Pyridyl-, Piperidyl-, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen durch Phenyl, p-Chlorphenyl- oder p-Fluorphenyl monosubstituierten Cycloalkylrest, unter der Maßgabe, daß, wenn W Methyl bedeutet, Z ein Rest -
    -X—
    ) - ist, darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel B oder G
    o ■ o '
    OR,
    OR1
    Z-W
    3: B
    Z-W
    H,
    rOR
    reduziert und falls Q eine Gruppierung bedeutet, worin R ein Alkanoylrest ist, die Verbindung der !Formel A, worin Q bedeutet, worin R Wasserstoff ist, mit der entsprechenden Säure, dem Säurechlorid oder Säureanhydrid umsetzt.
    709821/1037
    41. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion der Verbindung der Formel C mit einem Metallhydrid ausführt.
    42. Verfahren nach Anspruch 41> dadurch gekennzeichnet, daß man Natriumborhydrid verwendet.
    43· Verfahren nach Anspruch 40 oder 41, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der formel C durch Heduktion einer Verbindung der Formel B erhalten worden ist.
    44· Verfahren nach Anspruch 43» dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel B einer Birch-Reduktion unterworfen worden ist.
    45· Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Birch-Reduktion Lithium als reduzierendes Metall verwendet.
    46« Verfahren nach einem der Ansprüche 40 bis 45, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der formel B erhalten wurde durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
    Z-W
    worin R-,, R,, Rr-, Z und W die in Anspruch 1 angegebene
    '4P Methyl-Bedeutung besitzen, mit ivinylketon.
    47o Verfahren nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß
    709821/1037
    die Verbindung der Formel M D
    Z-W
    worin R^ Wasserstoff darstellt, erhalten wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
    OH
    mit Äthylformiat in Gegenwart von Natriumhydrid.
    48. Verfahren nach einem der Ansprüche 4O bis 42, worin man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel C einsetzt, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung erhalten worden ist durch saure Hydrolyse eines Ketals
    der Formel
    -(CH2)
    Z-W
    worin ν die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet und IL, R., H1-, Z und W die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen·
    709821 /1037
    AO
    49. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß das Ketal erhalten worden ist durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
    (CH2)
    Z-W
    mit dem entsprechenden Alky!magnesiumjodid.
    50. Verfahren nach Anspruch 49» dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel
    erhalten worden ist durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
    OR,
    •Z-W
    mit einem Glycol mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels.
    709821/1037
    Al
    51. Verfahren nach einem der Ansprüche 40 bis 50, worin die Gruppierung Z-V/ einen Rest (alk^) -X-(alk2) -V/ bedeutet, wobei alk.., alkp, W, m und η die in Anspruch 1 angegebene .Bedeutung besitzen, und X -SO- oder -SOp- darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß in einer weiteren Verfahrensstufe eine Verbindung, bei welcher X -S- bedeutet, mit einer Persäure oxidiert wird.
    52. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der formel B, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    worin
    R,, R
    Z-W
    Z und V/ die in Anspruch 1 angegebene
    Bedeutung besitzen, mit Methylvinylketon umsetzt.
    53· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    OH O OH
    CH,
    Z-W
    die als Zwischenprodukt zur Herstellung von Dibenzo-/b",jd7pyranen dient, worin R., Rj-, Z und W die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    709821/1037
    A.
    In Gegenwart von Natriumhydroxid mit Äthylformiat umsetzt.
    54· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    die als Zwischenprodukt zur Herstellung von Dibenzo-/b*,d/pyranen dient, worin R-, R., R5, Z und W die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und ν eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    -^CH2) v>v
    Z-W
    mit dem entsprechenden Alk^lmagnesiumjodid umsetzt,
    709821/1037
    55. Verfahren zur Herstellung eines Dibenzo/E,äjpyrane der formel
    "(CH2W
    worin
    Ε4·
    Z und W die in Anspruch 1 angegebene
    Bedeutung besitzen und ν eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel C gemäß Anspruch 1 in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels mit einem Alkylenglycol mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen umsetzt.
    56. Verfahren zur Herstellung eines Dibenzo/b,_d7pyrans der Formel
    Z-W
    worin R1, R,, R1-, Z und W die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und ν eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel B gemäß Anspruch 1 in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels mit einem Alkylenglycol mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen umsetzt.
    709821/1037
    57° Zur Herstellung von Analgetika geeignetes Zwischenprodukt der Formel
    Z-W
    worin R. und R5 "Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, Z (a) einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen oder (b) einen Rest der Formel -(alk..) -X-(alkp) -, worin jeder der Reste (alk..) und (alkg) i bis 9 Kohlenstoffatome aufweist, unter der Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoffatome in (alk.,) plus (alk2) nicht mehr als 9 beträgt, m und η die Zahl 0 oder 1 und XO, S, SO oder SO2 bedeuten, und W den Methyl-, Phenyl-, p-Chlor= phenyl-, p-Fluorphenyl-, Pyridyl-, Piperidyl-, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen durch Phenyl, p-Chlorphenyl oder p-3?luorphenyl monosub= stituierten Cycloalkylrest, unter der Maßgabe, daß, wenn W Methyl ist, Z einen Rest -(alk.,) -X-(alkp) - bedeutet, darstellen.
    58. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine pharmazeutisch wirksame Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 39 in Kombination mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger, Streckmittel, Füllstoff oder Lösungsmittel.
    Für: Pfizer Inc.
    New York. V.IfJ9 V.St.A,
    Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt
    709821/1037
DE19762648427 1975-11-03 1976-10-26 Neue 1,9-dihydroxy-hexahydrodibenzopyrane Withdrawn DE2648427A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62821075A 1975-11-03 1975-11-03
US73067276A 1976-10-07 1976-10-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2648427A1 true DE2648427A1 (de) 1977-05-26

Family

ID=27090647

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19762648427 Withdrawn DE2648427A1 (de) 1975-11-03 1976-10-26 Neue 1,9-dihydroxy-hexahydrodibenzopyrane

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4143139A (de)
JP (4) JPS54119473A (de)
AT (1) AT354444B (de)
BE (1) BE847873A (de)
CH (1) CH621785A5 (de)
DE (1) DE2648427A1 (de)
FR (3) FR2357248A1 (de)
GB (1) GB1522057A (de)
LU (1) LU76119A1 (de)
NL (1) NL167428C (de)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7704749L (sv) * 1976-05-17 1977-12-05 Pfizer Kinoliner och forfarande och mellanprodukter for framstellning derav
US4133819A (en) * 1977-06-17 1979-01-09 Pfizer Inc. Hexahydro-1-hydroxy-9-hydroxymethyl-3-substituted-6H-dibenzo[b,d]pyrans as analgesic agents
US4243674A (en) * 1978-06-12 1981-01-06 Pfizer Inc. 9-Hydroxydibenzo[b,d]pyrans and intermediates therefore
US4841078A (en) * 1982-03-16 1989-06-20 Pfizer Inc. Benzopyrans
US4870084A (en) * 1982-03-16 1989-09-26 Pfizer Inc. Bicyclic benzo fused pyran compounds used for nausea treatment and prevention
US4486428A (en) * 1982-03-16 1984-12-04 Pfizer Inc. Bicyclic benzo fused compounds
US4863934A (en) * 1982-03-16 1989-09-05 Pfizer Inc. Bicyclic benzo fused pyran compounds used for producing analgesia
US4454144A (en) * 1982-06-21 1984-06-12 Pfizer Inc. Substituted dibenzo[b,d]pyran analgesics
HU194858B (en) * 1982-12-03 1988-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing dibenzo/b,d/pirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4680404A (en) * 1983-01-13 1987-07-14 Pfizer Inc. Benzopyrans
GB8323291D0 (en) * 1983-08-31 1983-10-05 Zyma Sa Flavanone and thioflavanone derivatives
JP2002539246A (ja) 1999-03-22 2002-11-19 イミュジェン ファーマシューティカルズ インコーポレイティッド 免疫疾患の治療
US6566560B2 (en) 1999-03-22 2003-05-20 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Resorcinolic compounds
AU2001296402A1 (en) * 2000-09-28 2002-04-08 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for inhibiting eicosanoid metabolism and platelet aggregation
AU2002213429A1 (en) * 2000-09-28 2002-04-08 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Antiviral methods and compounds
AU2003214226A1 (en) * 2002-03-18 2003-10-08 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Topical formulations of resorcinols and cannibinoids and methods of use
JP5704925B2 (ja) * 2008-02-08 2015-04-22 ウェルズ ファーゴ バンク ナショナル アソシエイション オリゴマー−カンナビノイドコンジュゲート

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3636058A (en) * 1966-03-25 1972-01-18 Hoffmann La Roche 7 10 - dihydro - 3 - alkyl - 6h - dibenzo(b d) pyran-6 9(8h)-diones and 5-hydroxy-7-alkyl-4-chromanones
US3901926A (en) * 1973-04-02 1975-08-26 Abbott Lab Alkylphenyl benzopyrans
US3929835A (en) * 1973-08-29 1975-12-30 Sharps Ass Alkyl substituted cyclopenta benzopyrans
US3968125A (en) * 1973-11-05 1976-07-06 Eli Lilly And Company Dihydroxyhexahydrodibenzo[b,d]pyrans

Also Published As

Publication number Publication date
AU1910976A (en) 1977-12-01
CH621785A5 (de) 1981-02-27
NL7612174A (nl) 1977-05-05
AT354444B (de) 1979-01-10
BE847873A (fr) 1977-04-29
FR2335507A1 (fr) 1977-07-15
GB1522057A (en) 1978-08-23
FR2357248B1 (de) 1979-06-01
NL167428B (nl) 1981-07-16
JPS5589279A (en) 1980-07-05
JPS5943957B2 (ja) 1984-10-25
FR2335508A1 (fr) 1977-07-15
FR2335507B1 (de) 1980-07-04
ATA805976A (de) 1979-06-15
JPS5589278A (en) 1980-07-05
LU76119A1 (de) 1977-06-02
FR2357248A1 (fr) 1978-02-03
JPS54119473A (en) 1979-09-17
NL167428C (nl) 1981-12-16
JPS54119472A (en) 1979-09-17
FR2335508B1 (de) 1980-08-01
JPS5943956B2 (ja) 1984-10-25
US4143139A (en) 1979-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2648427A1 (de) Neue 1,9-dihydroxy-hexahydrodibenzopyrane
DE2849224C2 (de) 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrene, 1-Hydroxyoctahydrophenanthren-9-one, 1-Hydroxyhexahydrophenanthren-9-one sowie Derivate hiervon und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US4283569A (en) Hydroxyalkyl and oxoalkyl substituted phenols as analgesics and sedatives
DE1518002A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Aryl-isoflavanoiden
DE2839836C2 (de) 3-[2-Hydroxy-4-(substituierte)-phenyl]- cycloalkanderivate und diese enthaltende Arzneimittel
DE2839883A1 (de) 3- eckige klammer auf 2-hydroxy-4- (substituierte)-phenyl eckige klammer zu -azacycloalkane und derivate hiervon, sowie deren verwendung als analgetika
EP0009386A1 (de) 2,10-Disubstituierte Dibenzo(b,d)pyrane und Benzo(c)chinoline und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DD202012A5 (de) Verfahren zur herstellung von 9-amino-1-hydroxyoctahydrobezo (c) chinolinen und ihren derivaten
EP0183169B1 (de) Halogen-hydroxy-flavone
US4243674A (en) 9-Hydroxydibenzo[b,d]pyrans and intermediates therefore
DD140454A5 (de) Verfahren zur herstellung von 3-eckige klammer auf 2-hydroxy-4-(substituierte)-phenyl eckige klammer zu cycloalkanone
US3567737A (en) Derivatives of (2-cycloalkyl-1-phenyl-3,4-dihydronaphthalenes and) 2 - cycloalkyl - 1 - phenyl - 1,2,3,4 - tetrahydro-naphthalenes
DE2511647A1 (de) Neue benzopyranderivate
SU940646A3 (ru) Способ получени производных бензо/с/-хинолинов или их солей
DE2756652A1 (de) Polyenverbindungen
DD219764A5 (de) Verfahren zur herstellung bicyclischer, benzokondensierter verbindungen
DE2603541C2 (de) Phenyl- und Benzylphosphonatester und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA1099269A (en) Process for the production of 9-hydroxydibenzo ¬b, d| pyrans and intermediates therefor
DE2834372A1 (de) Perhydronaphthalinpentolderivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2736106A1 (de) Neuartige aryloxy-1-amino-3-propanole-2, verfahren zum herstellen und therapeutische anwendung derselben
DD202367A5 (de) Verfahren zur herstellung von pharmakologisch wirksamen 2-hydroxy-4-(subst.)phenylcycloalkanen
DE1795597A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Dibenzoxepinen,Dibenzthiepinen und Thioxanthenen
DE1670142A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Atropin,Scopolamin und deren N-substituierten Derivaten
DE2339671A1 (de) Schaedlingsbekaempfungsmittel
NO813186L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 4-(2-hydroksy-4-(substituert)fenyl)naftalen-2(1h)-oner og -2-oler, samt derivater derav

Legal Events

Date Code Title Description
OI Miscellaneous see part 1
OI Miscellaneous see part 1
OI Miscellaneous see part 1
8139 Disposal/non-payment of the annual fee