DD140454A5 - Verfahren zur herstellung von 3-eckige klammer auf 2-hydroxy-4-(substituierte)-phenyl eckige klammer zu cycloalkanone - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von bestimmten 3-[ 2-Hydroxy-~4~(substituierten)phenyl] cycloalkanone^ und -cycloalkanolen sowie von deren Derivaten. Diese Verbindungen sind als CNS-Mittel, vor allem als Analgetika, Tranquilizer, Sedativa und Antiaxiolyka oder aber als Antikonvulsiva, Diaretika und Antidiarrhoika anwendbar. Beispielsweise wird zur Herstellung von 3™[ 2~Benzyloxy-4--(1,1-dimethyIheptyl)phenyl] cyclohexanon 2-(3-Benzyloxy~4-broraphenyl)~2™methyloctan in Tetrahydrofuran mit einem Magnesiuaraetall umgesetzt. Nach Kochen am Rückfluß wird Kupfer (I)-jod zugesetzt, sodann erfolgt eine Umsetzung mit einer Lösung von 2-Cyciohaxan-1-on in Tetrahydrofuran und später mit Chlorwasserstoffsäure.

Description

Verfahren zur Herstellung von.analgetischen 3-/2~llydroxy-A-(sxxbsti tuierten)phenyl /cycloalkanon- und cycloalkanol-Mitteln^
.der Erfindung^
Die Erfindung betrifft bestimmte C.ycloalkanone f Cycloalkanole und ungesättigte Analoga davon mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und einer S-Hydrox'y-^i—(Z-W-substituierten)-phenylgrujjpe in der 3~St.ellung, worin Z Alkylen mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen oder (alk.) -O«(alkp) s worin m und η-jeweils O oder 1 sind und (alk ) und (alkp) jeweils Alkylen mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen unter der Vor« aussotsung sind, daß die Summe der Kohlenstofiatome in (alle.) plus
rä
) nicht mehr als 13 beträgt; und ¥ = Wasserstoff, Phenyl, Chlorphenyl, Fluorphenyl oder Pyridyl ist; Derivate davon, und zwar ein Verfahren für deren Herstellung. Die Produkte sind als CNS-Mittel, vor allem als Analgetika» Tx'aaquilizer, Sedativa und Antianxialytika bei Säugetieren, einschließlich Menschen, nützlich oder aber als Antikonvulsiva, Diuretika und Antidearrhoika bei Säugetieren, einschließlich Menschen«
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
Obvjohl gegenwärtig eine Reihe analgetischer Mittel zur Verfugung stechen, geht die Suche nach neuen und verbesserten Mitteln weiter, was auf das Fehlen eines Mitteis hindeutet, das für die Behandlung der verschiedensten Arten von Schmerzen bei einem Minimum an Nebenwirkungen geeignet ist. Das am.häufigsten verwendete Mittel Aspirin ist praktisch für die Behebung starker Schmerzen unwirksam und es führt bekanntlich zu verschiedenen unerwünschten Nebenerscheinungen. Andere analgetinche Mittel wie d-Propoxyphen, Codein und Morphin führen zur Süchtigkeit. Dia Entwicklung verbesserter, und potenter analgetischer Mittel ist daher notwendig.
In der US-PS 3.576.887, erteilt am 27. April 1971, wird eine Reihe von 1-(1'-Hydroxy)alkyl-2-o-hydrozyphenylcyclohexan- oder -en-Verbindungen beschrieben, die als Zwischenverbindungen für die Herstellung von 6,6-Dialkyltetraiiydro- und -hexahydrodibenzo[b,dj-pyranen dienen, die als passivierende Mittel für. das zentrale Nervensystem nützlich sind.
Es wurde jetzt gefunden, daß bestimmte Cycloalkanone, Cycloalkanole und"ungesättigte Analoga davon, die an der 3-Stellung eine 2~Hydroxy-4-(substituierte)phenylgruppe aufweisen (Formel I unten), als CUS-Mittel wirksam sind, vor allem als Analgetika, Tranquilizer, Sedativa und Antianxiolytika bei Säugetieren, einschließlich Menschen, und/oder als Antikonvulsiva, Diuretika und Antidiarrhoika bei Säugetieren, einschließlich Menschen.
In die Erfindung einbezogen sind gleichfalls verschiedene Derivate dieser Verbindungen, die in Dosisformen der Verbindungen nützlich sind, Zwischenverbindungen für Verbindungen der Formel I und Verfahren für deren Herstellung« Die Verbindungen weisen die Formel
OR,
auf, worin R ausgewählt ist aus der Gruppe, die gesättigte und ungesättigte Cycloalkylkomponenten umfaßt, ausgewählt aus folgender Gruppe:
A . . B
I - A (Aj B5. einzeln genommen)
II - A (A, B zusammengenommen)
and
I - G (As B einzeln genommen) I~D
II - G (A, B zusammengenommen) II~D
worin die gestrichelten Linien eine optische Doppelbindung an einer der Stellen darstellen, wobei R-. in diesem Fall nicht an* wesend sein kann;
wenn ea alleine genommen wird, Wasserstoff darstellt;
B, wenn es alleine genommen wird, aus der Hydroxy, Hydroxymethyl und Alkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen (Fomiel I der Gruppe von Verbindungen) umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
A und B, wenn sie zusammengenommen werden (Formel II der Gruppe von Verbindungen) aus der Oxo, Methylen und Alkylendioxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen umfassenden Gruppe ausgewählt sind;
R- ausgewählt ist aus der folgende Stoffe umfassenden Gruppe Wasserstoff, Alkanoyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Benzyl, -P(O) (OH)p und die Mono- und Dinatrium und -kaliumsalze davon,
-CO-(CH2) -
die Natrium- und Kaliumsalze davon, und , worin.p- eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; R^ und R,, wenn sie einzeln genommen werden, je aus der Wasserstoff und Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umfassenden Gruppe ausgewählt sind; Rf- und Rr, wenn sie zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen
4 -
heterozyklischen Ring bilden, aus der Piperidino, Pyrrolo, Pyrrolidino, Morpholino und N-Alkylpiperazino mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe umfassenden Gruppe ausgewählt sindj
2 der Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Phenylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Aikylkomponente umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
R^ aus der Wasserstoff und Methyl umfassenden Gruppe ausgewählt i'st;
R, aus der Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umfassenden Gruppe ausgewählt ist, vorausgesetzt, daß'R. Wasserstoff ist,.wenn R^ Methyl ist}
Z aus der (a) Alkylen mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen; (b) -(alk..) -O-(alkp)n*- umfassenden Gruppe ausgewählt ist, worin jedes (alk^) und (alkp) Alkylen mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen unter der Voraussetzung ist, daß die Summe der Kohlenstoffatome in (alk.,) plus (alkp) nicht größer als 13 ist; m und η je = 0 oder 1 ist; und
V/ aus der Wasserstoff, Pyridyl~(^--W worin VL ausgewählt ist aus der Gruppe Wasserstoff, Pluor und Chlor, umfassenden Gruppe ausgewählt ist»
Die gestrichelten Linien in den Verbindungen der Formel I, de h. Pormeln IA r ID» stellen die optische Anwesenheit einer.
Doppelbindung an einer der genannten Stellen dar.
~ 5
In die Erfindung einbezogen sind gleichfalls die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze derjenigen Verbindungen der Formel I, die eine basische Gruppe enthalten. Typische Vertreter derartiger Verbindungen sind diejenigen, in die W-Variable Pyridyl ist und/oder OR^ eine basische Esterkomponente darstellt«, In Verbindungenj in denen zwei basische Gruppen vorhanden sind, sind natürlich Polyoäureaddxtionssalze mögliche Vertreter für solche pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze sind Mineralsäure salze wie Hydrochlorid, Hydrobroraid, Sulfat j Phosphat} l\Titrats Salze organischer Säuren wie Citrat, Acetat, Sulfosalicylat, Tartrat, Glycolat, Malat, Malonatj Mal eat,· Pamoat, Salicylat, Stearat, Phthalat, Succinat, Gluconat, 2~Hydroxy-3-naphthoat, Lactat, Mandelat und Methansulfonat©
Verbindungen der Formel IA-ID, worin A und B, wenn sie zusammen genommen werden, oxo sind und R- Wasserstoff ist, bestehen in lösung im Gleichgewicht mit ihren hemiketalen Formen. Die Keto- und Hemiketalformen der Verbindungen von Formel I sind in die Erfindung einbezogene
Verbindungen der Formel IA-ID, worin A Wasserstoff und B Hydroxy sind, enthalten asymmetrische Zentren an.den 1-, den 3~ und 4-Stellungen, und dort, wo die Cycloalkylgruppe 6 bis 8-gliedrig ist, an der 5-Stellung in der Cycloalkylkomponente und können natürlich zusätzliche asymmetrische Zentren in den 4- und 5-Stellungs-Substituenten und in (-Z-V/) des Phenylringes enthalten. Die cis-Beziehung zwischen dem Substituenten an der 1-Stellung der Cycloalkylkomponente und der Phenoloder substituierten Phenolkomponente an der 3-Stellung wird bevorzugt, und die trans-Beziehung zwischen den 3- und 4-Substituenten und den 4- und 5-Substituenten an der Cycloalkylkomponente wird bevorzugt, da sie die stärkere (quantitativ) biologische Wirksamkeit besitzt. Aus dem gleichen Grunde wird
auch die trans-3,4-BeZiehung in verbindungen Jar Formel IA-ID, worin A und B, wenn sie zusammen genommen werden, oxo darstellen, bevorzugt.
Der Einfachheit halber zeigen die oben genannten Formeln die razemischen Vei'bindungen. Die obigen Formeln werden jedoch als typisch für · die razeraischen Modifikationen der erfindungsgeraäßen Verbindungen, die diasterischen Gemische, der reinen Enantiomere und der Piastereomere davon angesehen und umfassen diese auch* Die Nützlichkeit des razemischen Gemisches, des diastereomeren Gemisches, sowie der reinen Enantiomere und Diastereomere wird mit Hilfe der anschließend beschrie« benen biologischen Bewertungsvergahren bestimmt.
Verschiedene Zwischenverbindungen, die für die Herstellung von Verbindungen der Formel I nützlich sind, werden in einer prioritätsglei· chen Anmeldung näher beschrieben. Die Zwischenverbindungen haben die folgenden Formeln II - IV:
(eis- und
transisomere)
(in denen keine Stereochemie vorhanden ist).
worin Z, VJ, R? und R_ der obigen Definition entsprechen; Y aus der Cyano und Formyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist; t eine zwischen 1 und 8 liegende ganze Zahl ist;
B.J aus der V/asserstoff und Alkyl mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen umfassenden Gruppe ausgewählt ist; und . · %
Q aus der -CH2-, -CH2-CH(R4)-, CII2-CH2-CH(R4)- und (R1-)-umfassenden Gruppe ausgewählt ist-·
Die Verbindungen der Formel IV sind Vertreter der Hemiketal- und Ketalformen der gesättigten Cycloalkylverbin'dungen der Formel I (A-D)5 worin A und B zusammengenommen oxo darstellen«
Bevorzugt werden wegen ihrer stärkeren biologischen Wirksamkeit im Vergleich zu der anderer hier beschriebener Verbindungen Verbindungen der Formeln IA - ID, worin A und B zusammen 0x0 sind j A und B, wenn sie einzeln genommen werden, Wasserstoff bzw. Hydroxy darstellen, R2 Wasserstoff oder Alkyl ist, R1 Y/asserstoff oder Alkanoyl ist, R^ V/asserstoff oder Methyl ist; R, Y/asserstoff oder Alkyl istj und Z und W die unten angeführten Bedeutungen haben;
Alkylen mit 8 bis 11 Kohlenstoffatomen
Alkylen mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen
)a-0-(alk2-)a
1)m-0-(alk2)
m η
, Pyridyl , Pyridyl
Bevorzugte Verbindungen der Formel I, und vor allem die gesättigten Cycloalkyl-Verbindungen der Formel Ϊ, sind die günstigen Verbindungen, in denen darstellen: R« und R-3 .je Wasserstoff5
Z ~ -C(CH3)g(CHg)6 und W = Wasserstoff; Z = C „-Alkyl^n und W = Phenyl;
Z = -O-Alkylen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen und W = Wasserstoff;
Z = -O-Alkylen mit 4 bis 5 Kohlenstoffat'omen und W= Phenyl; A = Wasserstoff und B = Hydroxy (eis- und trans-Formen); A und B zusammen genommen oxo sind; Rg = Wasserstoff, Methyl, Propyl oder Propenyl; R3 = Wasserstoff; und
R* = Wasserstoff oder Methyl.
Besonders bevorzugt werden die gesättigten Cyclealkylverbindungen der Formeln IB und IC, worin R1, R^, Ro» R/» Z und W der bei den bevorzugten Verbindungen gegebenen Definition entsprechen und A und B einzeln genommen Wasserstoff bzw. Hydroxy darstellen*
Auch hinsichtlich der anaigetisehen Wirksamkeit sind eine speziell bevorzugte Gruppe von Verbindungen diejenigen oben aufgeführten bevorzugten Verbindungen, in denen R_ Methyl, Propyl oder Propenyl ist und R~ und R. jeweils Wasserstoff sind.
Die erfindungsgemäßen gesättigten Cycloalkylvejrbindungen mit der Formel I, worin R-, Wasserstoff ist, werden aus dem entsprechenden 2-Brom~5-(Z-W-substituierten)phenol mit Hilfe einer Reihe von Reaktionen, die als ersten Schritt den Schutz der Phenolgruppe umfassen, hergestellt. Geeignete Schutzgruppen sind diejenigen, die die anschließenden Reaktionen nicht beeinträchtigen und die unter Bedingungen entfernt werden können, die keine unerwünschten Reaktionen an anderen Stellen der Verbindungen oder daraus erzeugten Produkte verursachen. Vertreter derartiger Schutsgruppen sind Methyl j Äthyl, Benzyl oder substituiertes Benzyl, in dem der Substituent zum Beispiel Alkyl mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen (Cl, Brs P, J) und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist* Die Ätherschutz- oder -blockierungsgruppen können durch die Anwendung von Bromwasserstoff säure in Essigsäure oder 48 %iger wäßriger.Bromwasserstoff säure entfernt werden, Die Reaktion wird bei erhöhten Temperaturen und vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur durchgeführt* Wenn jedoch Z = -(alk.,) -0~(alko) - ist5 müssen zur Verbinderung der Spaltung der anderen Ätherbindung Säuren wie PoIyphosphorsäure oder Trifluoressigsäure verwendet werden. Andere Reaktionsmittel wie Jodwasserstoffsäure, Pyridinhydrochlorid oder -hydrobromid können zur Entfernung der Ätherschutzgruppen wie Methyl- oder Äthylgruppen verwendet werden« Wenn es sich bei den Schutzgruppen um Benzyl- oder substituierte Benzylgruppen handelt, dann können sie durch lcatalytische Hydrogenolyse entfernt werden. Geeignete Katalysatoren sind Palladium oder Platin, vor allem auf Kohlenstoffunterlage. Andererseits können sie durch Solvolyse unter Verwendung von Trifluoressigsätire entfernt werden,, Eine weitere Verfahrensweise besteht in einer Behandlung mit η-Butyllithium in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur·
Die genaue chemische Struktur der Schutzgruppe ist im Rahmen der Erfindung nicht kritisch, da ihre Bedeutung in ihrer Fähigkeit liegt, wie oben beschrieben zu wirken. Die Auswahl und Identifikation der passenden Schutzgruppen kann von einem Fachmann leicht und schnell erfolgen» Die Eignung und Wirksamkeit einer Gruppe als Hydroxyschutζgruppe wird dadurch bestimmt» daß eine derartige Gruppe bei dem hier erläuterten Reaktionsablauf eingesetzt wird. Es sollte daher eine Gruppe sein, die leicht zur Regeneration der Hydroxygruppen entfernt .werden kann. Methyl und Benzyl sind bevorzugte Schutzgruppen, da sie leicht zu entfernen sind.
Das geschützte 2-Brom-5-(Z-W s3ubstituierte)phenol wird danach
-ίο- 207 79
mit Magnesium in einem reaktionstragen Lösungsmittel, im allgemeinen in Anwesenheit eines Promotors, z. B. Kupfer(I)-salzen viie ~chlorid, -bromid und -jodid (zur Förderung der 1,4-Addition), mit dem entsprechenden 4-R2-2-Cycloalken-1-on (z. B6 4-Ro~2'-Cyclohexen-1-on) umgesetzt. Geeignete reakt ions träge •Lösungsmittel sind zyklische und azyklische Äther wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethyläther von Athylenglycol (Diglym). Las Grignard-Reagens wird in bekannter V/eise beispielsweise durch Kochen eines Gemischs aus 1 Mol-Anteil Bromreaktant und 2 Mol-Anteilen Magnesium in einem reaktionsträgen Lösungsmittel, z. B* Tetrahydrofuran, unter Rückfluß ge~ bildeti Das entstandene Gemisch wird anschließend auf etwa 0 bis -20 0G abgekühlt, dann wird Kupfer(I)-jodid zugesetzt und danach das entsprechende 2-Cycloalken-1-on bei einer zwischen etwa 0 und -20 0C liegenden Temperatur. Die Menge des verwendeten Kupfer(I)-godids ist nicht kritisch und kann sehr unterschiedlich sein. Molanteile zwischen etwa 0,2 und etwa 0,02 Mol/Mol Bromreaktant ergeben zufriedenstellende Ausbeuten des Gycloalkanons, worin die Phenolhydroxygruppe geschützt ist (Formeln IA - ID, R^ = eine Schutzgruppe; R^ = H; A -l· B = oxo).
Das geschützte Cycloalkanon wird danach mit einem entsprechenden Reaktionsmittel zur Entfernung der Schutzgruppe behandelt. Die Benzylgruppe wird am besten durch die oben beschriebene Methode entfernt. Y/enn es sich bei der Schutzgruppe um eine Alkylgruppe (Methyl oder Ithyl) handelt, dann wird sie mit Hilfe der oben erläuterten Methoden oder durch eine Behandlung mit z. Be Pyridinhydrochlorid entfernt.
Wenn Rp eine Alkenylgruppe ist, dann dienen die auf diese V/eise erzeugten Cycloalkenone als Zwischenprodukte für die Darstellung der entsprechenden Cycloalkenone (IA - ID)5 worin R2 Alkyl ist.
Die Cycloalkanolverbindungen der Formel I werden aus den geschützten Cycloalkanonen durch Reduktion hergestellt.. Bei diesem Schritt wird Natriumborhydrid bevorzugt, da es nicht nur zufriedenstellende Ausbeuten des vorgesehenen Produktes ergibt, sondern auch die Schutzgruppe an der Phenolhydroxygruppe hält und so langsam mit Hydroxyllösungsmitteln (Methanols Äthanol, Wasser) reagiert t daß ihre Verwendung als Lösungsmittel möglich ist« Es werden allgemein zwischen etwa -40 0C und 30 0C liegende Temperaturen angewandt. Tiefere Temperaturen, selbst bis etwa -70 0C, können zur Erhöhung der Selektivität der Re~ duktion eingesetzt werden» Durch höhere Temperaturen entsteht eine Reaktion des Hatriumborhydrids mit dem Hydroxyllösungsmittel« ¥/enn höhere Temperaturen "angemessen erscheinen oder für eine bestimmte Reduktion erforderlich sind, v/erden als .Lösungsmittel Isopropylalkohol oder der Dimethyläther- von Diethylenglycol verwendet« Manchmal wird das Kalium~tri~sec-butylbor~ hydrid als Reduktionsmittel bevorzugt? da es die stereoselektive Bildung des trans-1,3-Phenylcycloalkohols fördert. Die Reduktion erfolgt in trockenem Tetrahydrofuran bei einer unter -50 0C liegende?! Temperatur, wozu äquimolare Mengen der Ketonverbindung und des Reduktionsmittels verwendet werden«.
Reduktionsmittel wie Lithiumborhydrids Diisobutylaluminiuni" hydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, die gleichfalls verwendet werden können, erfordern wasserfreie Bedingungen und Lösungsmittel, die keine Hydroxyle sind, wie 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dimethyläther von Athylenglycol.
Die Cycloalkanole der Formel I, worin A Wasserstoff ist und B und OR- je Hydroxy sind, können natürlich direkt durch katalytische Reduktion des geschützten Cycloalkanone über Balladium-auf-Holzkohle oder durch katalytische Reduktion oder chemische Reduktion des ungeschützten Cycloalkanons (Formel
I, A + B = όζο, 0R.J = OH) unter Verwendung der oben "beschriebenen Reduktionsmittel gewonnen werden.
In der Praxis zieht man es vor, die ungeschützten Cycloalkanole der Formel I (A = H, B + OR1 = OH) über die Reduktion der benzylgeschützten Cycloalkone (Formel I, A + B = oxo,OR1 = Benzyloxy) nach obiger Beschreibung zu erzeugen, da dies die stereochemische Steuerung der Reduktion und die Bildung des cis-Hydroxyepimeren als Hauptprodukt ermöglicht und somit die Separation und Reinigung der Epimeralkohole erleichtert.
Verbindungen der Formeln IA-ID, worin sich die Doppelbindung an der 2,3-Stellung befindet, werden mit Hilfe der Grignard-Reaktion des entsprechend geschützten 2-Brom-5-(Z-W-substituierten)-phenols mit einem 3-Alkoxy™2-cycloalken-1-on (mit ein bis vier Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe) in einem reaktionsträgen Lösungsmittel bei einer zwischen etwa -30 und +10 0G liegenden Temperatur hergest-ellt. Von der auf diese Weise erzeugten geschützten Cycloalkenonverbindung wird dann der Schutz wie oben beschrieben entfernt und sie wird zu dem entsprechenden Cycloalkenol reduziert. Andererseits wird das geschützte Cycloalkenon chemisch, z. B. unter Verwendung von HatriumbcrhydrJLd, zu dem geschützten Cycloalkenol reduziert, von dem dann der Schutz zur Regenerierung der Phenolhydroxygruppe weggenommen wird.
Verbindungen der Formeln IA - ID, worin sich die Doppelbindung an der 3S4-Stellung befindet, werden aus Verbindungen der Formeln IA-ID hergestellt, in denen A + B = oxo und die Doppelbindung an der 2,3-Stellung ist. Das Verfahren umfaßt die Ketalisierung der entsprechenden 2,3-ungesättigten Verbindungen der Formeln IA-ID mit einem Alkylenglycol mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels wie p-Toluolsulfonsäure in einem Lösungsmittel wie Benzol, wo-
durch die azeotrope Entfernung des Hebenproduktes Wasser möglich ist.· Es findet die Isomerisierung der Doppelbindung zu dem 3 ^--ungesättigten Ketaiderivat statt. Durch Deketalisierung infolge Behandlung mit milder Säure entstehen die 3s4"-ungesättigten Verbindungen der Formeln IA-ID, worin A + B oxo darstellen* Die Reduktion der Oxo-Gruppe nach obiger Beschreibung ergibt den entsprechenden Alkohol«,
Die geschützten Cycloalk-2-enone (Formeln IA-ID, A + B = oxos R..- Schutzgruppe) dienen gleichfalls als Zwischenverbindungen für Verbindungen., der Formel I9 worin R^ Methyl ist. Die Einführung des R_-Substituenten erfolgt durch konjugierte Addition des Dimethylkupferlithiums zu dem entsprechenden Cycloalk-2-enon» Das Verfahren besteht aus der Umsetzung des entsprechend geschützten Cycloalkenons mit Dimethylkupferlithium in einem reaktionsträgen Lösungsmittel wie zyklischen oder azyklischen Äthern und vor allem in Tetrahydrofuran bei Temperaturen von 0 0C bis -20 0C. Das me tall organische Reaktionsmittel bewirkt 1,4-Addition zu dem geschützten Cycloalkenon unter Bildung eines tertiären Kohlenstoffes» Das R~-substituierte geschützte Cycloalkanon wird dann vom Schutz befreit und reduziert oder reduziert und dann nach der oben beschriebenen Verfahrensweise vom Schutz befreit. Es wird auch das 1,2-Additionsprodukt gebildet.
Verbindungen der Formel IB, worin die Cycloalkylkomponente gesättigt ist und worin R^ etwas anderes als Wasserstoff ist, werden durch Umsetzen des entsprechenden 2~Brom-5-(Z-W~substi~ tuierten)phenols, in dem die Phenolgruppe in geeigneter Form nach obiger Beschreibung geschützt ist, mit Magnesium zur Bildung des Grignard-Reagens wie zuvor beschrieben hergestellt. Das geväonnene Grignard-Reagens wird dann ohne Isolierung bei einer verringerten Temperatur, etwa +10 0C bis -20 0C, mit UjH-Dimethylforrnamid behandelt. Das Reaktionsgemisch läßt man
dann auf Raumtemperatur anwärmen, und das Produkt, ein geschütztes 2-Hydroxy-4-(Z-Y/-substituiertes)benzaldehyd, wird nach bekannten Methoden gewonnen. Das Benzaldehydderivat wird anschließend über die Wittig-Reaktion mit dem entsprechenden i-Triphenylphosphoranyliden-2-alkanon in einem reaktionstragen Lösungsmittel bei einer von etwa Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels reichenden Temperatur in ein te -(2-Hydroxy-4-(Z-W-aubstituiertes)phenyl)-3-alken-on umgewandelt. Durch das oben genannte 2-Propanonderivat ist die' Bildung der Cyclohexylkomponente möglich. Das auf diese Weise erzeugte Arylalken-on wird danach mit einem Dialkylmalonat, vorzugsweise einems in dem die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, zur Zyklisierung der Alken-on umgesetzt. Die Reaktion erfolgt in einem reaktionsträgen Lösungsmittel wie einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bei einer Temperatur von etwa 25 0C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
Die erzeugte carbalkoxy-substituierte Cycloalkandionverbindung wird dann durch Behandeln mit wäßrigem Natrium- oder Kaiiumhydroxid bei erhöhter Temperatur, d. h. zwischen etwa 50 0C und 100 0C, decarboxyliert, und das Cycloalkandionderivat wird durch übliche bekannte Methoden isoliert. Es wird danach durch die Umsetzung mit Methanol oder einem anderen Alkohol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder .einem Alkylenglycol mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in Gegenwart einer Dehydratisierungssä,ure wie p-Toluolsulfonsäure ketalisiert.
Im Falle des Cyclohexylderivats wird das 3-Methoxy~2-cyclohexen-i-on-derivat dann mit LithiumalLiminiumhydrid in einem reaktionstragen Lösungsmittel wie Diethylether, Dioxan$ Tetrahydrofuran oder Diglym bei einer Temperatur von etwa -10 0C bis 10 0G umgesetzt und mit verdünnter Mineralsäure aufgearbeitet. Die entstandenen Aryl-substituierten-2-
cyclohexen-1-one werden dann mit dem entsprechenden Dialkylkupferlithium in. einem geeigneten reaktionsträgen Lösungsmittel wie Hexan, Diäthyläther oder Gemischen dieser Lösungsmittel oder in zyklischen Äthern wie Tetrahydrofuran bei einer zwischen etwa 0 0C und etwa -20 0C liegenden Temperatur behandelte Das geschützte 3-[4-(Z-W)-substituierte-2-Hydroxyphenyl"3-5-R^-cycloalkanon vjird dann nach den vorstehend beschriebenen Verfahrensweisen vom Schutz befreit und reduziert oder reduziert und dann vom Schutz befreit«
Andererseits entstehen durch die Umsetzung von 5~E2-Benzyloxy-4~(Z~W)phenylj-3-alkoxy-2-cyclohexen~1-onen mit dem passenden Grignard-Reagens R.MgBr und anschließende Säurehydrolyse die entsprechenden 5-L,2~Benzyloxy~4~(Z-W)phenyl}-3-R/_-2-cyclohexen-1.~one, die dann anschließend katalytisch zu den entsprechenden Cyclohexanonen reduziert werden. Die Debenzylierung nach obiger Beschreibung ergibt die 5-f2-Hydroxy-4-(Z-W)-pheny1J-3-R/-cyclohexanone, die dann nach obiger Beschreibung-zu den entsprechenden Cyclohexanolen reduziert werden·
Verbindungen der Formel I-C, worin die Cycloalkylkomponente gesättigt ists und worin R. etwas anderes als Wasserstoff ist, werden durch Ringerweiterung des Cyclohexylderivats hergestellt. Durch die Umsetzung des entsprechenden 5-£2~Benzyloxy-4-(Z-W)-phenyl3-3-R/-cyclohexanons mit Lithiumdibrommethan in einem reaktionsträgen Lösungsmittel wie Diäthyläthern entsteht 1 -Dibrommethyl-S-Ls-benzyloxy^- (Z-W) -phenyl! -3-R,-cyclohexanol. Die weitere Umsetzung des 1-Dibrommethylcyclohexanols in einem reaktionstragen Lösungsmittel wie -Tetrahydrofuran mit η-Butyllithium ergibt 3-£2-Hydroxy-4-(Z-W)-phenyl] 5~R.-cycloheptanones die dann nach den zuvor beschriebenen Verfahrensweisen vom Schutz befreit und reduziert oder reduziert und vom Schutz befreit werden·
Verbindungen'der'Formel I-D, worin die Cycloalkylkomponente gesättigt i.st und -worin R/ etwas anderes als Wasserstoff ist, werden durch Ringerweiterung des Cycloheptylderivats nach zuvor "beschriebenen "Verfahrensweisen hergestellt.
Wenn R^ in Struktur IA-IC V/asserstoff ist, dann ist es nach den zuvor beschriebenen Verfahrensweisen möglich, eine Ringerweiterung dieser Strukturen zu dem um ein Methylen größeren Ring, d» h. zu IB-ID5 herbeizuführen·
Die 2-Brom~5-(Z-W-*substituierten)phenolreaktanten werden durch Bromierung des entsprechenden 3~(Z~W-substituierten)Phenols nach Standardverfahren, wie zum Beispiel durch Behandeln mit Brom in Kohlenstofftetrachlorid, bei einer zwischen 20 und 30 0C liegenden Temperatur hergestellt· Die notwendigen 3-(Z-W-substituierten)Phenole werden, wenn es sich bei ihnen um unbekannte Verbindungen handelt, nach hier erläuterten Verfahren gewonnen. Eine zweckmäßige Methode für die Herstellung von Reaktanten, in denen die Z-Komponente Alkylen oder (alk..) ~0-(alkp) - ist, besteht in der Wittig-Reaktion eines entsprechenden Aldehyds wie 2-(3-Hydroxyphenyl)-2-methylpropionaldehyd, dessen Hydroxygruppe durch Benzyläther-Bindung geschützt wird. Dieses Aldehyd wird dann mit dem-entsprechenden Alkyltriphenylphosphoniunibromid behandelt, dessen Alkylgruppe die Propionaldehydgruppe zu der erwünschten länge ausdehnt« Bei einem typischen Verfahren wird der Aldehydreaktant zu einer Aufschlämmung von Natriumdimsyl und Alkyltriphenylphosphoniumbromid in Dimethylsulfoxid bei einer unter 30 C liegenden Temperatur, zum Beispiel zwischen 10 und 30 0G, gegeben. Wenn.die Reaktion beendet ist, wird das alken-substituierte geschützte Phenol durch bekannte Methoden gewonnen,, Die Hydrierung des Alkens über Palladium-auf-Holzkohle ergibt dann den vorgesehenen 3-(2-W-substituierten)Phenolbenzyläther« Durch die sorgfältige Auswahl der Ausgangs-(3-Hydro-
xyphenyl)substituierten Aldehyd- und Alkyltriphenylphosphoniumbromid-Reaktanten werden die vorgesehenen 3-(Z-W-substituierten)~Phenolreaktanten gewonnene
Die Darstellung des entsprechenden 4~Rp-2-Cycloalken-1~on erlaubt die Synthese der Strukturen der Formeln IA-B, worin RA Wässerstoff ist, nach den zuvor beschriebenen Verfahrensweisen, Die Reaktion des entsprechenden 1^-Cycloalkandions mit einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einem Säurekatalysator viie p»Toluolsulfonsäure in einem reaktionsträgen Lösungsmittel viiie Benzol oder Toluol und in einer Apparatur für die Wasserabscheidung bei Temperaturen, bei denen das Reaktionslö=- sungsrnittel zurückfließt, ergibt 3-Alkoxy~2-cycloalken-1-one„ Durch die Umsetzung des entsprechenden 3-Alkoxy-2~cycloalken-1-ons mit Lithiumdiisopropylamid in einem reaktionsträgen Lösungsmittel viie Tetraliydrofuran in Gegenwart von Hexamethylphosphoramid und des entsprechenden R?X, worin X Bromid oder Jodid oder eine ejidere geeignete übrige Gruppe ist, werden 4-R2»3-Alkoxy-2-cycloalken'-=1-one gewonnen, Das 4-R2-3-Alkoxy-2-cycloalken-1-on vjird anschließend mit Lithiumaluminiumhyürid in einem reaktionsträgen Lösungsmittel wie Diäthyläther bei zwischen etvja -10 und 10 0G liegenden Temperaturen umgesetzt und mit verdünnter Mineralsäure aufgefüllt; Das entstandene 4-R2~2-Cycloalken-1»on vdrd dann mit Hilfe der'bereits beschriebenen Verfahrensweise umgewandelt*
Verbindungen der Formel IB-ID, worin die Cycloalkylkomponente gesättigt ist und worin Rp und R*_ je etwas anderes als Wasserstoff sind, werden durch Umsetzen des passenden 5-[,2-Bensyloxy-4~(Z-W)phenyl}-3-metho:xy-2"cyclohex:en-1 -on mit Lithiumdiisopropylamid in einem reaktionsträgen Lösungsmittel bei ei~ ner niedrigen Temperatur, z» B. -50 bis -78 0C hergestellte Anschließend werden Hexamethylphosphoramid und das entsprechende R2~Jodid (^forin R2 kein Y/asserstoff ist) zugesetzt, um
ein 5-^2-Benzyloxy-4-(Z-W)phenyl}-3-methoxy-6-R2-2-cyclohe:x:en-1-on zu erzeugen. Weitere Umsetzung der Verbindung mit dem geeigneten 'Grignard-Reagens R^1MgX (worin R/ Alkyl ist) unter den üblichen Grignard-Reaktionsbedingungen ergibt 3~£(2-Benzyloxy-4-(Z-W)phenyl]-4-R2-5-R4 l-5-cyclohexen-1-on. Debenzylierung und Reduktion der Verbindung nach den oben beschriebenen Verfahrensweisen'ergibt das vorgesehene 3-£2-Hydroxy-4-(Z-W) pheny3-3-4-Rp-5~R/ '-cyclohexanol. Durch Reduktion der Doppelbindung des 3-£2-Benzyloxy-4-(Z-W)phenyl]-4-R«-5-R^'-oyclohexen-1-on über Pd/C wird das entsprechende gesättigte Cyclohexanonderivat gewonnen. Diese letzteren Derivate dienen als Zwischenverbindungen für die Darstellung der entsprechenden Cycloheptanon- und Cyclooctanonderivate mit Hilfe des oben beschriebenen Ringerweiterungsverfahrens.
Eine zweckmäßige Verfahrensweise, die die selektive Alkylierung von 3~(2,4-Dihydroxyphenyl)cycloalkanonen an der 4-Hydroxygruppe ermöglicht, urnfaBt als ersten Schritt die Umwandlung des 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)cycloalkanons zu einem Ketal. Die Umwandlung erfolgt nach den allgemein bekannten für die Ketalisierung angewandten Verfahren wie Reaktion des 3-(2,4~Dihydroxyphenyl)cycloalkanons mit einem Alkohol, vor allem einem Alkohol mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoff, unter Bedingungen, durch die das als Nebenprodukt vorhandene Wasser entfernt wird. Ein bevorzugtes Verfahren besteht in der Umsetzung des 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)cycloalkanone rnit einem Orthoameisensäureester in lösung in einem Alkohol, der der Alkoholkomponente des Orthoameisensäureesters entspricht. Trimethyl_.,orthoformiat und Methanol sind bevorzugte Reaktanten in Verbindung mit konzentrierter Schwefelsäure, wasserfreiem Chlorwasserstoff oder Ammoniumchlorid als Katalysator.
Das auf diese Weise erzeugte Ketal wird dann durch die Umsetzung mit einem paasenden Alkylierungsmittel wie W-Z-X5 worin W und Z der obigen Definition entsprechen und Z aus der Chlor-, Brom-, Mesyloxy- (CH3-SO2-O) und Tosyloxy- (P-CH3-C6H4-SO2-O") umfassenden Gruppe ausgewählt ist, in Gegenwart eines Säureakzeptors, Z9 B, Natrium- oder Kaliumcarbonat, alkyliert. Das alkylierte Ketal wird anschließend entsprechend bekannten Verfahren durch die Behandlung mit wäßriger Säure deketalisiert«
Ein weiteres Verfahren für die Herstellung von 3-(Z-W-substi~ tuierten)Phenolen, worin Z Alkyl en oder (alk.. )-O-(alk,p) - ist, umfaßt die Wittig-Reaktion mit einem passenden Phenolaldehyd oder Keton, ze B* 3-Hydroxybenzaldehyd, oder einem 3-(Hydroxyphenyl )alkylke ton, bei der die Phenolhydroxygruppe durch Umwandlung in den Benzyl-, Methyl- oder Äthyläther geschützt wird» Durch die Wahl der geeigneten Realetanten können Verbindungen mit geraden oder verzweigten Alkylengruppen (Z) erzeugt werden«, Wenn ein Keton, z. B. 3-Hydroxyacetophenon9 als Reaktant verwendet wird, werden Verbindungen gewonnen, in denen Z eine Methylgruppe am der Phenylgruppe benachbarten Kohlenstoffatom hat ·
Die Substitution einer Methyl- oder Ä'thylgruppe an anderen Stellen, z. B. des Beta-Kohlenstoffatoms der Alkylengruppe, erfolgt durch die Wahl des passenden Carboalkoxyalkylidentriphenylphosphoräns, z. B. (C6Hc)3P=C(R1)-COOC2H5. Der auf diese Weise entstandene ungesättigte Ester wird durch die Umsetzung mit Lithiumaluminiumhydrid zu dem entsprechenden Alkohol reduziert. Andererseits wird der Alkohol, wenn die Phenolschutzgruppe kein Benzyl ist (ζ. Β» Methyl), durch katalytische Reduktion des ungesättigten Esters unter Verwendung von Palladium-Kohlenstoff erzeugt, worauf Behandlung des so ent" standenen gesättigten Esters mit Lithiumaluminiumhydrid er-Die Umwandlung des dabei entstandenen Alkohols zu dem
*·ο
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entsprechenden Toeylat oder Hesylat und anschließende Alkylierung des Tosylats oder Mesylats mit einem Alkalimetallsalζ des passenden HO-(alk2)-W~Reaktanten und schließlich Entfernung der Schutzgruppe ergibt das beabsichtigte 3-(Z~W-substituierte)Phenol«
Eine Abweichung von der obigen Reihenfolge sieht die Bromierung des Alkohols anstelle seiner Umwandlung zu einem Tosylat oder Mesylat vor» Phosphortribromid ist ein zweckmäßiges Bromierungsmittel. Das Bromderivat wird dann mit dem passenden H0~(alk2)-W in Gegenwart einer geeigneten Base umgesetzt , (Wiliamson-Äther-Synthese)·
Die Bromverbindungen dienen auch als wertvolle Zwischenverbindungen für die Erweiterung der Kettenlänge der Alkylenkomponente in der obigen Reihenfolge zur Gewinnung von Verbindungen, worin Z -Alkylen-W- ist. Das Verfahren besteht in der Behandlung des Bromderivats mit Triphenylphosphin zur Erzeugung des entsprechenden Triphenylphosphoniumbromids. Die Umsetzung des Triphenylphosphoniumbromids mit dem passenden Aldehyd oder Keton in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid oder n-Butyllithium ergibt ein ungesättigtes Derivat, das dann katalytisch zu der entsprechenden gesättigten Verbindung hydriert wird.
Eine andere Methode für die Einführung einer Alkyl- oder Aralkylgruppe in den aromatischen Kern, und vor allem einer solchen Gruppe, in der das neben dem aromatischen Kern befindliche Kohlenstoffatom ein tertiäres Kohlenstoffatom ist, besteht in der durch Säure katalysierten elektrophilezi aromatischen Substitution von Guaiacols durch einen tertiären Alkohol in Gegenwart einer Säures z. B. Methansulfonsäure. Das allgemeine Verfahren besteht in der Umsetzung eines Gemischs aus-Methansulfonsäure und äquimolaren Anteilen Guaiacol und ter-
tiärem Alkohol bei zwischen etwa 30 0C und etwa 80 0C liegenden Temperaturen, bis .die Umsetzung im wesentlichen abgeschlossen ist β Das Produkt wird dadurch isoliert, daß das Reaktionsgemisch auf 3£is gegossen und anschließend mit einem passenden Lösungsmittel wie Methylenchlorid extrahiert wird.-Das 2~Methoxy~4~ alkylphenol wird anschließend durch Entfernen der Phenolhydroxygruppe in das vorgesehene 3-Alkylphenol umgewandelt« Das Verfahren besteht in der Umwandlung der Hydroxygruppe in eine Dialkylphoshphatgruppe durch Umsetzen mit einem Dialkylchlorphosphonat, z. B. Diäthylchiorphosphonat, oder mit Diäthylphosphonat und Triäthylsmin· Durch Behandlung des Dialkylphosphats mit Lithium/Ammoniak und anschließende Demethylierung des entständenen alkylxerten Methyläthers mit Bortribromid oder Pyridinhydrochlorid oder anderen bekannten Demethylierungsmitteln entsteht das vorgesehene 3-Alkylphenol.
Eine zweckmäßige Methode zur Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen, in denen -Z-V/ = -0-(alk ) -W ist, sieht die Verwendung von 4-Brömresorcinol als Ausgangsmaterial vor. Das Verfahren bestellt im Schützen der beiden Hydroxygruppen des Resorcinols durch Benz,ylierung nach Standardverfahrene Bei dieser Methode iTiird die Benzylgruppe als Schutzgruppe bevorzugt, da sie durch katalytische Hydrierung ohne Spaltung der Äthergruppe -O-Calkp).^- leicht entfernt werden kann« Natürlich können auch andere Schutzgruppen wie Alkyl (ζ. B. Methyl oder Äthyl) verwendet werden. Allerdings bevorzugt man die Benzylschutzgruppe, da sie zu weniger ITebenreaktionen führt. Das geschützte 4-Bromresorci-nol wird dann der Grignard-Reaktion unterzogen und mit dem passenden Cycloalkenon in einem reaktionsträgen Lösungsmittel in der oben beschriebenen Weise umgesetzt. Das auf diese Weise erzeugte 3~(2.4-Dibenzyloxyphenyl)cycloalkanon wird über Palladium-auf-Kohle katalytisch hydriert, um das entsprechende 3-(2,4-Dihydros:yphenyl)cycloalkanon zu gewinnen, das im Gleichgewicht mit seinem Hemiketal vorliegt. Das Hemiketal wird anschließend in das entsprechende C1 ,-Alkyl,' ζ. Β. Methyls
Ketal, durch Umsetzung beispielsweise mit einem Trialkylorthoformiat wie/lrimethylorthof ormiat in einem geeigneten Lösungsmittel wie C.J ,-Alkohol, z« B. Methanol, in Gegenwart konzentrierter Schwefelsäure umgewandelt. Das auf diese V/eise erzeugte Alkylketal wird dann mit dem passenden Alkyl- oder Aralkylmethansulfonat oder Tosylat in Gegenwart von -wasserfreiem Hairiumoder Kaliumcarbonat in einem passenden reaktionstragen Lösungsmittel vde Η,ΙΤ-Dimethylformamid bei einer zwischen 75 OHd 100 0C liegenden Temperatur alkyliert. Diese Methode hat den Vorteil, daß für die gesamte Reihenfolge von Reaktionen einfachere Verbindungen eingesetzt werden können· Das O-alkylierte oder aralkylierte Ketal wird dann durch die Umsetzung mit beispielsweise Chlorwasserstoffsäure zur Erzeugung des entsprechenden 3-(2-Hydroxy-4-[0-(alk2)n']phenyl)cycloalkanons, das im Gleichgewicht mit seinem Hemiketal vorliegt, deketalisiert·
Ba Verbindungen mit den Formeln IA-ID, in denen A und B zusammengenommen oxo sind und R- Wasserstoff ist, in Lösung im Gleichgewicht mit der Hemiketalform vorliegen und einige, im kristallinen Zustand, im wesentlichen vollkommen in der Hemiketalf orm vorliegen, sind Verbindungen der Formeln IA-ID, worin A und B zusammengenommen oxo sind und R- Wasserstoff ist, so anzusehen, daß sie die Hemiketal- sowie die Ketoform einschließen.
Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen A und 3 zusammengenommen Methylen sind, lassen sich leicht aus den entsprechenden Oxo-Verbindungen über die Y/ittig-Reaktion mit Methylentriphenylphosphoran oder anderem passenden Methylid herstellen· Das übliche Verfahren besteht in der Erzeugung des Wittig-Reagens, ö* h, des Methylids, in situ, und unmittelbar nach der Erzeugung öes Methylids in seiner Umsetzung mit der passenden Oxo-Verbinäung. Ein zweckmäßiges Verfahren für die Erzeugung des Methylids besteht im Umsetzen von ITatriumhydrid mit Dimethylsulfoxid
(TTatriumdimsyl) bei einer zwischen etwa 50 und 80 0C liegenden Temperatur, und zwar gewöhnlich so lange, bis die Wasserstoffentwicklung aufgehört hat, worauf die Umsetzung der entstandenen Methylsulfinylcarbanion(Dimsyl)-Lösung mit beispielsweise Methyltriphenylphosphoniumbromid bei einer zwischen etwa 10 0C und etwa 80 0G liegenden Temperatur folgt. Die auf diese Weise erzeugte Lösung des Ylids wird dann zu der passenden Oxoverbindung gegeben und das Gemisch wird bei zwischen Raumtemperatur und 80 0C liegenden Temperaturen gerührt. Die auf diese Weise hergestellte Methylenverbindung wird mit Hilfe bekannter Verfahren isoliert» Hydroborierung-Oxydation der Methylenverbindung ergibt dann das Hydroxymethylderivat nach der hier gegebenen Erläuterung. Pur den Hydrobromierungsschritt wird Boran in Tetrahydrofuran bevorzugt, da es im Handel erhältlich ist und zufriedenstellende Ausbeuten der vorgesehenen Hydroxymethylverbindung ergibt. Die Umsetzung wird im allgemeinen in Tetrahydrofuran oder Diäthylenglycoldimethyläther (Diglyme) durchgeführt. Das Boranprodukt wird nicht isoliert, sondern direkt mit alkalischem Wasserstoffperoxid zur Hydroxymethylverbindung oxydiert, "
Andere Methoden zur Erzeugung des Methylids sind selbstver~ ständl5.ch bekannt und können anstelle der oben beschriebenen Verfahrensweise angewandt werden. Typische Verfahren werden von Maercker in Organic Reactions, 14, 270 (1965) beschrieben* In äen Oxoverbindungen mit den Formeln IA-ID kann die Phenolhydroxygruppe auf V/unsch beispielsweise durch Umwandlung in ein Alkanoyloxyderivat geschützt werden« Natürlich können andere Schutzgruppen verwendet werden. Die Hydroxylgruppe kann zu Äthern wie zum Beispiel Tetrahydropyranyläthern umgewandelt werden. Der Schutz der Phenolhydroxygruppe ist jedoch nicht unbedingt erforderlich, wenn ausreichend Base zur Umwandlung der Phenolhydroxygruppe in ein Alkoxid vorhanden ist.
Ester der Verbindungen der Formeln IA-ID, worin R-. Alkanoyl oder -GO-(GH2) UR Rg ist, lassen sich leicht durch Umsetzen von Verbindungen der Formeln IA-ID, worin R^ \7asserstoff ist, mit der passenden Alkansäure oder Säure mit der Formel HOOG-
) WR R^ in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid herstellen. Andererseits werden sie durch Umsetzen einer Verbindung der Formeln IA-ID mit dem passenden Alkansäurechlorid oder -anhydrid, z.B. Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrids in Gegenwart einer Base wie Pyridin gewonnen.
Ester der Verbindungen der Formeln IA-ID, worin A Wasserstoff ist und B Hydroxy oder Hydroxymethyl ist und OR,, Hydroxy ist, werden durch Acylierung gemäß der oben beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt. Verbindungen, in denen nur die R-Gruppe (R - OH, CH OH) acyliert ist, werden durch milde Hydrolyse des entsprechenden Diacylderivats gewonnen, wobei ein Vorteil in der leichteren Hydrolyse der Phenolacylgruppe besteht. Die auf diese Weise hergestellten Verbindungen können weiterhin mit einem anderen Acylierungsmittel acyliert werden, um eine diveresterte Verbindung mit verschiedenen Estergruppen zu bilden«
Die analgetischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen werden anhand von Tests unter Verwendung schmerzvermittelnder Stimulanzien ermittelt«
Tests unter Verwendung schmerzvermittiender WärmeStimulanzien
a) Analytischer Mäusetest mit Heizplatte
Das angewandte Verfahren ist eine Abwandlung der Methode von Woolf e und Mac Donald, J. Pharmacol._ gxp. They«-,., 80, 300 - 307 (1944)* Einen regulierten Wärmestimulus läßt man auf die auf einer 1/8-Zoll dicken Aluminiumplatte befindlichen Füße von Mäusen einwirken. Eine'250-Watt-Infrarotheizlejnpe mit Reflektor wird unter die Aluminiumplatte gestellte Ein mit Thermisto-
ren auf der Plattenoberfläche verbundener Wärmeregler programmiert die Heizlampe so, daß eine konstante Temperatur von 57 0G aufrechterhalten wird· Jede Maus wird in einen auf der heißen Platte befindlichen Glaszylinder (6 1/^-Zoll-Durchmesser) gesetzt, und die Zeitnahme "beginnt, wenn die Füße der Maus die Platte berühren* Die Maus wird 1/2 Stunde und 2 Stunden nach der Behandlung mit der Testverbindung hinsichtlich der ersten nRuck"~Bewegungen eines oder beider Hinterfüße beobachtet, oder bis 10 Sekunden lang ohne eine derartige Bewegung vergangen sind. Morphin hat eine MPE50 von 4-5,6 mg/kg (subkutan).
b) Anal ge tischer Mä u s e s c hw anz -Z1UC k t e st
Der Schwanzzucktest bei Mäusen wurde nach D'Amour und Smith, J. Pharmacol. Exp.· Ther., _72* 74 - 79 (1941) modifiziert, wobei regulierte starke Hitze auf den Schwanz einwirkt. Jede Maus wird so in einen eng, anliegenden Metallzylinder gesetzt, daß der Schwanz an einem Ende herausragt. Dieser Zylinder wird so angeordnet, daß der Schwanz flach über einer abgedeckten Heizlampe liegt. Bei Beginn der Prüfung wird eine Aluminiumblende über der Lampe zurückgezogen, damit der Lichtstrahl durch den Schlitz gehen und auf das Ende des Schwanzes fokussiert werden kann» Gleichzeitig wird ein Zeitnehmer eingeschaltet« Die Latenz eines plötzlichen Zuckens des Schwanzes wird ermittelt. Unbehandelte Mäuse reagieren gewöhnlich innerhalb von 3 bis 4 Sekunden nach Bestrahlung mit der Lampe. Der Endpunkt für äen Schutz beträgt 10 Sekunden, Jede Maus wird 1/2 Stunde und 2 Stunden nach der Behandlung mit Morphin Lind der Te at verbindung geprüfte Morphin hat eine MPE^0 von 3,2 bis 5,6 mg/kg (subkutan) .
c) Schwanz e int^ajichverfahren
Bei dem Verfahren handelt es sich um eine Modifikation des von Benbasset u. a. entwickelten Gefäßverfahrens, Arch, int...
» HSj 434 (1959). Männliche Albinomäuse (19 bis
21 g) des Stammes Charles River CD-1 werden gewogen und zur Identifikation gekennzeichnet. Für jede Drogenbehandlungsgruppe werden normalerweise fünf Tiere verwendet, wobei jedes Tier als seine eigene Kontrolle dient» Pur allgemeine Untersuchungszwecke werden neue Testmittel zunächst in einer Dosis von 56 mg/kg intraperitoneal oder subkutan in einem Volumen von 10 ml/kg verabreichte Vor der Behandlung mit dem Medikament und 1/2 Stunde und 2 Stunden nach der Verabreichung wird jedes Tier in einen Zylinder gesetzt· Jeder Zylinder ist mit Löchern versehen, die eine ausreichende Belüftung ermöglichen, und wird mit Hilfe eines runden Hylonstopfens verschlossen, durch den der Schwanz des Tieres herausragt. Der Zylinder wird senkrecht gehalten und der Schwanz wird vollständig in das Wasserbad mit konstanter Temperatur (56 0C) eingetaucht. Als Endpunkt jedes Versuches gilt eine energische ruckartige Bewegung oder ein Zucken des Schwanzes in Verbindung mit einer Bewegungsreaktion. In einigen Fällen kann der Endpunkt nach dem Medikament weniger heftig sein. Um unnötige Verletzung von Gewebe zu verhindern, wird der Versuch nach.10 Sekunden beendet und der Schwanz aus dem Wasserbad entfernt. Die Reaktionslatenz wird in Sekunden auf 0,5 Sekunden genau notiert. Eine Vehikelkontrolle und ein Standard mit bekannter Potenz werden gleichzeitig mit den Versuchskandidaten geprüft. Wenn die'.Wirksamkeit eines Testmittels nach dem 2-Stunden-Testpunkt nicht auf Ausgangswerte zurückgekehrt ist, werden Reaktionslatenzen nach 4 und 6 Stunden bestimmt· Eine abschließende Messung erfolgt nach 24 Stunden, wenn Wirksamkeit am Ende des Prüftages immer noch festzustellen ist.
Test unter Verwendung chemischer schmergyeimittelnder Stimulanzien Unterdrückung yon d urch
ziertem Zucken
Gruppen von je 5 Carworth Farms -CF-I-Mäusen werden subkutan oder oral mit Salzlösung, Morphin, Codein oder der Testverbin«
dung vorbehandelt* Zwanzig Minuten (bei subkutaner Behandlung) oder fünfzig Minuten (bei -oraler Behandlung) später wird jede Gruppe durch intraperltoneale'Injektion von Phenylbenzochinon behandelt, d. h. eines Reizmittels, von dem bekannt ist, daß es Abdominalkontraktionen hervorruft» Die Mäuse werden 5 Minuten lang e.uf das Auftreten oder Fehlen von Zuckungen hin beobachtet, wobei 5 Minuten nach der Injektion des Reizmittels begonnen yjird. Die MPEj-Q-Werte der Medikamentenvorbehandlung zur Blockierung der Zuckungen werden ermittelt.
Verv;endimgdr uckschmerz vermittelnd er St irnulanz i en Wirkung bei dem Haffner-Schwanzkneifverfahren Eine Modifikation des Haffner-Verfahrens, Experimentelle Prüfung .schmerzstillender Mittel, Deutsch» Med. Wschr·«,,, 55, 731 732 (1929) väird zur Ermittlung der Wirkung der Testverbindung bei durch einen Schwanzkneifstimulus ausgelösten aggressiven Angriffsreaktionen verwendet* Männliche Albinoratten (50 bis 60 g) des CD-Stammes Charles River (Sprague Dawley) werden verwendet» Vor der Medikamentenbehandlung und abermals 1/2, 1, 2 und 3 Stunden nach der Behandlung wird eine 2,5-Zoll-Johns-Hopkin-uBulldog"-Klammer auf die Wurzel des Rattenschwanzes geklemmt» Der Endpunkt jedes Versuches ist ein deutliches Angriffs- und Beißverhalten gegen den störenden Stimulus, wobei die Latenz des Angriffs in Sekunden aufgezeichnet wird» Die Klemme wird nach 30 Sekunden entfernt, -nenn kein Angriff erfolgte, und die Latenz der Reaktion wird als 30 Sekunden notiert. Morphin wirkt bei 17?8 mg/kg (intraperitoneal).
Tests unter Anwendung elektrischer schmerzvermittelnder Stimulanzien
Der "Zurückzack-Spring"-Test
Eine Modifikation des Zurückzuck-Spring-Verfahrens von Tenen, Ps J-Chopharmac ρ log ia, JM2, 278 - 285 Ü96S) wird zur Bestimmung der Schmerzschwelle angewendete Männliche Albinoratten (175 bis
200 g) des CD-Stammes Charles River (Sprague Dawley) werden verwendet. Vor der Verabreichung des Medikamentes werden die Füße jeder Ratte in eine 20 foige Glycerin/Salzlauge-Lösung eingetaucht* Die Tiere werden anschließend in eine Kammer gebracht und auf ihre Füße läßt man 1-Sekunde-Schocks, die in 30-Sekunden-Intervallen mit zunehmender Intensität .angelegt·-werden, einwirken. Diese Intensitäten sind 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1»31} 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72 und 3,04mA. Das Verhalten jedes Tieres wird hinsichtlich (a) Zucken, (b) Quietschen und (c) Springen oder rasche Vorwärtsbewegung bei Beginn des Schocks beurteilt. Einzelne gesteigerte Reihen von Schockintensitäten' werden bei jeder Ratte unmittelbar vor und 1/2, 2, 4 und 24 Stunden nach der Behandlung mit dem Medikament angewendet.
Die Ergebnisse dieser Tests werden als prozentuale maximale mögliche Wirkung ($S£PE) notiert. Die $£PB-Werte jeder Gruppe werden statistisch mit dem %MPE-Wert der Standardwerte und der Kontrollwerte vor Einnahme des Medikaments verglichen. Die E-Werte werden folgendermaßen berechnet:
_ Testdauer - Kontrolldauer_ *qq Aussetzdauer - Kontrolldauer
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden,.wenn sie als Analgetika durch orale oder p.arenterale Verabreichung verwendet werden, am besten in Form einer Zusammensetzung verabreicht. Solche Zusammensetzungen enthalten einen pharmazeutischen Trägerstoff, der auf der Grundlage des gewählten Verabreichungsweges und der üblichen pharmazeutischen Praxis gewählt wird« Beispielsweise können sie in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern oder Körnchen, die Exzipienten wie Stärke, Milchzucker, bestimmte Arten von Ton usvi« enthalten, verabreicht werden. Sie können als Kapseln, vermischt mit den gleichen oder ähnlichen Exzipienten, verabreicht werden* Sie können gleichfalls in
Form oraler Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe und EIixire, die Geschmacks- oder !Färbemittel enthalten können, verabreicht werden. Für. die orale Verabreichung der erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel sind Tabletten oder Kapseln, die etwa OjOI bis etwa 10 rag enthalten, für die meisten Anwendungsfälle geeignet·
Der Arzt wird die Menge bestimmen, die für einen bestimmten Patienten am besten geeignet ist, und diese wird je nach Alter, Gewicht, und Reaktion des einzelnen Patienten und nach Verabreichungsweg unterschiedlich sein. Im allgemeinen wird die anfängliche Menge des Anaigetikums bei Erwachsenen jedoch zwischen etwa 0,1 und etwa 750 mg pro Tag in einer.einzigen Dosis oder mehreren Dosen betragen. In vielen Fällen ist es nicht erforderlich, 100 mg täglich zu überschreiten» Eine günstige orale Dosis liegt zwischen etwa 1s0 und etwa 300 rag/Tag, die bevorzugte Dosis beträgt etwa 1,0 bis 50 mg/Tag. Eine günstige parenteral e Dosis liegt zwischen etwa 0,1 bis etwa 100 mg/Tag, die bevorzugte zwischen etwa 0,1 und etwa 20 mg/Tag.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen in Dosiseinheitsformen, die für die Verwendung der hier beschriebenen Verbindungen als Analgetika und andere hier dargelegte Zwecke wertvoll sind. Die Dosis kann einmalig oder in mehreren Mengen, wie oben erläutert wurde, zur Erzielung der täglichen für einen bestimmten Zweck wirksamen Dosis verabreicht werden»
Die hier beschriebenen Verbindungen (Medikamente) können für die Verabreichung in fester oder flüssiger Form für die orale oder parente'rale Verabreichung formuliert werden» Kapseln, die erfindungsgemäße Medikamente enthalten, werden durch Vermischen eines Gewichtsteiles des Medikaments mit neun Gewichts-
teilen Exzipient wie Stärke oder Milchzucker und. Einfüllen des Gemische- in'dehnbare Gelatinekapseln hergestellt, wobei jede Kapsel 100 Teile des Gemischs enthält. Tabletten, die diese Verbindungen enthalten, werden durch Vermengen geeigneter Gemische von Medikament und Standardingredienzi-en, wie sie für die Herstellung von Tabletten verwendet werden, wie Stärke, Bindemittel und Gleitmittel, hergestellt, wobei jede Tablette 0,10 bis 100 mg Medikament pro Tablette enthält·
Suspensionen und Lösungen dieser Medikamente, vor allem diejenigen, in denen R- (Formeln I und II) Hydroxy ist, werden häufig unmittelbar vor der Verwendung hergestellt, um Probleme hinsichtlich der Haltbarkeit der Suspensionen oder Lösungen (ze B. Ausfällung) des Medikamentes bei der Lagerung auszuschließen« Dafür geeignete Zusammensetzungen liegen im allgemeinen als trockene feste Zusammensetzungen vor, die für die Verabreichung durch Injektion aufgelöst werden»
Mit Hilfe der oben erläuterten Verfahren wird die analgetische Wirksamkeit verschiedener erfindungsgemäßer Verbindungen bestimmt» Die Verbindungen haben die folgende Formel:
AB
OH
Z-W Tabelle I: A = H, B = OHj Tabelle II: A + B =. oxo.
In den Tabellen werden die folgenden Abkürzungen verwendet: PBQ = Phenylbenzochinon-induziertes Krümmen; TF = 'Schwanzzucken; HP = Heisplatte; RTC = Einklemmen des Rattenschwanzes; und FJ = Zucken - Springen«
Die einzelnen Werte in den Tabellen sind ED-Q-Werte. Eine Zahl, der eine zvreite Zahl in Klammern folgt, gibt den bei einer bestimmten Dosis beobachteten Schutz in % an. So bedeutet 31(56) 31 % Schutz bei einer Dosis von 56 mg/kg Körpergewicht·
Tabelle, I: Analgetische Wirksamkeit (rag/kg) von %-Schutz (mg/kg), subkutan
PBQ
HP
PJ RTC
cis-OH trans-OH
cis-OH
trails-OH
cis-OH
trans-OH
cis-OH
cis-OH
trans-OH
trans-OH
trans-OH
cis-OH
cis-OH
H H
H H H H H H H
C(CH3)2(CH2)6 H 1,1 C(CH3)2(CH2)6 H 3,8 trans-CH3 C (CHJ2 (CH2) g H £56
H H 6,8
4,0 4,7
H H H H H H
trans-CH3 H
H H
H H
trans-CH3 H OCH(CH3)(CH2)3 C6H5 28(56) OCH(CH3) (CH2) 3 C6H5 38 C(CH3)2(CH2)6 H C(CH3)2(CH2)6 H
C(CH3)2(CH2)6 H
C(CH3)2(CH2)6 H
0(0H2)4 C6H5 >56
O(CH2)4 C6H5 <56
C(CH3)2(CH2)6 H <1
1,53 IAgIO 65(10) 5, 4 5 ,6
1,5 27(10) 32(1 0)3, 5 7 ,7
57(56)
36(56)
0,5
Tabelle II; Analgetische Wirksamkeit
(mg/kg) von %-Schu.tz (mg/kg), subkutan
A+B= O3CO
PBQ
HP
FJ
1 O H H C(CH3)2(CH2)6 H 4,5 33(10) 15,3
1 (a) 1 O O H H CH3 H C(CH3)2(CH2)6 C(CH3)2(CH2)6 H H 31(56) 20(56)
1 O H H OCH(CHo)(CH9), C6H5 $56
1 O H (b) C(CH3)2(CK2)6 H 20(56)
2 O H H C(CH3)2(CH2)6 H 2,15 58(10)
O O H H C(CH3)2(CH2)6 H 15(56)
1 1 O (c: O H H H H O O H' H 32(56) 43(56)
1 O cis-Ci I3 H C(CH3)2(CH2)6 H 1,51
(a) = (b) = Benzyläther P Zr-analog. der phenolischen OH-Gruppe
(0).= Methylketalderivat IA - unwirksam
Ihre Wirksamkeit'als diuretische Mittel wird nach der Verfahrensweise Von Lipschitz u. a·, J. Pharmacol«,, 221x 97 (1943) beistimmt, bei der Ratten als Versuchstiere verwendet werden. Die Dosis für diesen Anwendungszweck liegt im gleichen Bereich wie die eben hinsichtlich der Anwendung der hier beschriebenen Verbindungen als analgetxsche Mittel angeführt.
Die Wirksamkeit als Antidiarrhoikum wird mit Hilfe einer Modifikation der Verfahrensweise von Heimegeers u. a·, Modern Pharmacology-Toxicο1ogy, Willem van Bever und Harbans LaI, Herausgeber, T5 68 - 73 (1976) bestimmt· 18 Stunden vor dem Versuch werden Charles River CD-1-Ratten (170 bis 200 g) in Gruppen in Käfigen untergebracht. Die Tiere müssen vor der Verabreichung von Rizinusöl über Nacht fasten, wobei ihnen Wasser aber nach Belieben zur Verfugung steht* Das Testmedikament wird subkutan oder oral in einer konstanten Menge von 5 ml/kg Körpergewicht in einem Vehikel aus 5 % Äthanol, 5 % Emulphor EI-620 (einem polyoxyäthylierten pflanzlichen Ölemulgiermittel, zu beziehen von Antara Chemicals, I'iew York, K. Y.) und 90 % Salzlauge verabreicht, worauf nach einer Stunde die Verabreichung von Rizinusöl (1 ml, oral) folgt. Die Tiere sind in kleinen Einzelkäfigen (20,5.x 1β χ 21 cm) mit hängenden Gitterböden untergebracht. Ein wegwerfbares Kartonblatt wird unter die Gitterböden gelegt und eine Stunde nach der Rizinusölgabe auf das Auftreten oder Fehlen von Durchfall untersucht. Eine Vehikel/Rizinusöl-Behandlungsgruppe dient als Kontrolle für öen täglichen Versuch« Die Ergebnisse werden als die Anzahl Tiere notiert, die eine Stunde nach der Verabreichung einen Schutz aufwiesen. Im allgemeinen stimmen die Bosisrnengen bei der Anwendung dieser Verbindungen als Antidiarrhoikum mit denen bei ihrer Anwendung als Analgetika überein.
Die beruhigende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch ihre orale Verabreichung an Ratten in zwischen et-
wa 0,01 und etwa 50 mg/kg Körpergewicht liegenden Mengen und Beobachten der folgenden Verminderung der spontanen motorischen Aktivität bestimmt. Die tägliche Dosis liegt bei Säugetieren zwischen etwa 0,01 und etwa 100 mg«
Die krampflindernde Wirkung wird durch subkutane Verabreichung der Testverbind ung an männliche Schweizer Mäuse (Charles River) mit einem Gewicht von 14 -bis 23 g in einem für den Antidiarrhoikum-Versueh verwendeten Vehikel bestimmt· Die Mäuse werden in Gruppen zu Je 5 Tiere eingeteilt. Am Tag vor dem Versuch bekommen die Mäuse über ITacht kein Putter, Wasser aber nach Belieben. Die Behandlungen erfolgen in Mengen von 10 ml pro kg mit Hilfe einer 25-gauge-Injektionsnadel· Die Versuchstiere werden mit der Testverbindung behandelt, und eine Stunde danach wird ein Elektrokonvulsionsschock von 5o mA bei 60 Hz transkorneal angelegte Gleichzeitig werden Kontrollversuche durchgeführt, bei denen die Mäuse nur das Vehikel als Kontrollbehandlung erhalten«, Durch die Elektrokonvulsionsschockbehandlung werden tonische Strecknmskelkonvulsionen bei allen Kontrollmäusen mit einer Latenz von 1,5 bis 3 Sekunden hervorgerufen, Schutswirkung wird notiert, vienn eine Maus keine tonischen Streckmuskelkonvulsionen 10 Sekunden lang nach der Anlegung des Blektrokonvulsionsschocks zeigt·
Die Wirksamkeit als Antianxiolytikum wird in einer ähnlichen Weise wie bei der-Bestimmung der Antikonvulsionsvjirksamkeit bestimmt, mit dem Unterschied, daß das Konvulsionen auslösende Versuchsmittel Pentylentetrazol in einer Menge von 120 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung verwendet wurde. Durch diese Behandlung werden bei über 95 % der behandelten Kontrollmäuse klonische Konvulsionen in weniger als 1 Minute hervorgerufen. Schutz inird notiert, wenn die Konvulsionslatenz um wenigstens die Hälfte durch eine Medikamentenvorbehandlung verzögert worden ist.
Die Wirksamkeit als Sedativ/Depressionsmittel wird durch subkutane Behandlung von Gruppen von je sechs Hausen mit verschiedenen Dosen der Testmittel bestimmt. 30 und 60 Minuten nach der Vorbehandlung werden die Mäuse eine Minute lang auf ein Drehrad gesetzt und hinsichtlich ihres Verhaltens auf dem Drehrad beurteilt. Die Unfähigkeit der Mäus.e, sich auf dem Drehrad zu halten, wird als Beweis für die Wirksamkeit von Sedativ-Depressionsmittel genommen.
Aasführungsbei S
Beispiel I1:
Eine Lösung aus 75,0 g (0,193 Mol).- 2-(3-Benzyloxy-4-bromphenyl)-2-methyloctan in 200 ml Tetrahydrofuran wurde langsam zu 9»25 g (0,386 Mol) Magnesiummetall mit einer Siebfeinheit von 70 bis 80 mesh gegeben. Das entstandene Gemisch wurde 20 Minuten lang am Rückfluß gekocht, anschließend auf -18 0C gekühlt. Bs vmrde Kupfer(I)-jod (1,84 g> 9S7 Mol) zugesetzt und das Rühren 10 Minuten lang fortgesetzt. Zu dem entstandenen Gemisch vmrde langsam eine Lösung aus 18,5 g (0,193 Mol) 2-0yclohexen-1-on in 40 ml Tetrahydrofuran in einer solchen Geschwindigkeit gegeben, daß die Reaktionstemperatur unter -3 0C durch Salz-Eis-Kühlung gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 Minuten lang gerührt (t<0 0C) und anschließend zu 500 ml 211 Chlorwasserstoffsäure und 2 Liter Eiswasser gegeben» Das abgeschreckte Reaktionsgemisch wurde dreimal mit 500-ml-Portionen Äther extrahiert. Die zusammengenommenen Extrakte wurden zweimal- mit 100-ml-Portionen Wasser, zweimal mit 100-ml-Portionen gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde mit Hilfe der Säulenchromatografie auf 1,6 kg Silicagel unter Eluieren mit 20 %igem Äther-Cyclohexan gereinigt und ergab 62,5 g (79}7 %) Produkt in Form von Öl,
cf ™S 0,84 (m, terminales Methyl), 1,27 (s, gem. Dime-CDCl3
thyl), 3,32 (bm, Benzylmethin), 5,06 (s, Benzylmethylen), 6,7
7,3 (m, ArH1) and 7,32 (s,, PhH).
IR: (CHCl3) 1709, 1613 and 1575. cm"1
MS: m/e 406 (M+), 362, 321, 315 und 91.
Die oben genannten Verbindungen vaurden aus passenden 2-Benzyloxy-4-Z-W-brombenzolen und passenden Cycloalkenonen nach der
obigen Verf8hrensvsieise hergestellt.
J3-L2-Bengyloxy-4~(2-· (5-phenylpentyloxy))phenyl! -.cyclohexanon in Form von Öl (3,6 g, 87 %) von 2-Benzyloxy~4-C2-(5-phenylpentyloxy)3 -brombenzol (4,0 g, 9,4 mMol).
PIiR: ^jF^ 1,10 (d, J = 6 Hz, Methyl), 3,30 (m, Benzylmethin) 4,25 (m, Seitenketten-Methin), 4,93 (s, Benzyläthermethylen), 6,30 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH),. 6,37 (bs, ArH), 6,88 (d, J =
8 Hz, ArH), 7,23 (s, PhH) und 7,38 (bs, PhH).
IR: (CHCl3), 1712, 1616 und 1592 cm"1 MS: m/e 422(M+), 351,323, 296, 278, 253, 205 und 91.
xy--4-· (Ij 1 -dime thylheptylj.phenylj ~4-methyl~
pyclohexanon in Form eines Öls (5,11 g, 61 %) von 2-Benzyloxy· 4~(1,1-dimethylheptyl)brombenzol (7,83 g, 0,0201 Mol) und 4-Methylcyclohex-2-enon (2,21 g, 0,0201 Mol).
PMR: C^Cl, 0,81 (d, J = 7 Hz, C-4-Methyl·), 1,28 (s, gern.
Dimethyl), 5',Ο6 (s, Benzyläthermethylen), 6,8 - 7,2 (m, ArH)
und 7,35 (s, PhH).
IR: (CHCl3) 1712, 1613 und 1575 cm"1.
MS: m/e 420 (IvI+), 363, 335S 329, 273, 271 und 91.
3-C2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl) phenyl!? cyclopentanon in Form eines Öls (3,5 g, 58 %) von 2~Benzyloxy-4-(1 f 1-dimethylheptyl)brombenzol (6,00 g, 15,4 mMol); Rf = 0,43 (0,25 mm Silicagel, eluiert mit 1:1~Gemisch von Äther und Hexan).
3-L 2-BeIiZyI oxy-4- (1,1 -dimethylheptyl) phenyl J oyclpheptanon in Form eines .Öls (2,94 g, 46 %) von 2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyDbrombenzol (6,00 g, 15,4 n££ol) und Cycloheptenon (1,69 g, 15,4 mMol).
ßJj^j^JlJjjpjin Form eines Feststoffes (17,9 g, 40 %) , Schmelzpunkt 108 bis 109 0G, von 1-Brom-2,4-dibenzyloxybenzol (43 g, 0,116 Mol) und Cyclohex-r-2-enon (11,1 g, 0,116 Mol). Das Produkt vmrde aus Äther-Pentan rekristallisiert.
Bffi: ^"cßGl 1»47 " 2»8 (m> Methylene), 3,37 (bm, Benzylmethin), 4,98^(3, Benzyläthermethylene), 6,47 (dd, J = 8 und
2 Hz, ArH) 6,53 (bs, überlappt cf 6,47, ArH), 6,99 (d, J = 8 Hz,
ArH) und 7,31 (s, PhH). IR: (CHCL3) 1709, 1618 und 1595 cm*"1.
MS: m/e 295, 181 und 91.
Analyse: Berechnet für c 2gH26°3: Cj 80»80» H' 6»78 ^0 den: C, 80,88; H, 6,80 %.
ß-C2-Benzyloxy"4-(1,1-dimethyloctyl)phenyll cyclohexanon in Form eines Öls (5,0 g, 46 %) von 2-[,3-Benzyloxy-4-bromphenyl)· 2-methylnonan (10,4 g, 0,0258 Mol) und 2-Cyclohexen-i-on (2,48 g, 0,0258 Mol).
PMR: ^™-, 0,83 (m, terminales Seitenkettenmethyl), 1,23 (s, gem. Dimethyl), 3,4 (m, Benzylmethin), 5,11 (s, Benzyläthermethylen)s 6,92 (d, J = 8 und 2 Hz, ArH), 6,92 (d,'J = 2 Hz, ArH), 7,17 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,42 (bs, PhH)
IR: (CHCl3) 1715, 1618 und 1577 cm~1
MS: m/e 420 (M+), 377, 329 und 321*
3~j~2~Benzyloxy~^ in Form eines
öls (27,6 g, 58 %). von 2-(.3-Benzylo3cy-4-bromphenyl)-2-methylpropan (45,4 g, 0,142 Mol) und 2-Cyclohexen-i-on (13*9 g,
0,145 Mol).
PMR: <i™ci 1»31 (s» t-B^y1)» 5,10 (s, Benzyläthermethylen)
und 6,8 - 7?4 (m, ArH und PhH).
IR: (CHCl3) 1724, 1623 und 1582 cm""1.
MS: 336 (M+), 321, 293, 245 und 91.
}, cyclohexanon in Form eines Öls (15,8 g, 63 %) von 2-3~Benzyloxy-4-bromphenyl) 2~methylbutan (24,0'g, 0,0721 Mol) und 2-Cyclohexen-1-on (7,06 g, 0,0735 Mol).
PMR: /™, 0,67 (t, J = 7 Hz, terminal es Methyl), 1,23 (s, gem. Dimethyl), 5,10 (s, Benzyläthermethylen), 6,92 (d,.
J = 2 Hz, ArH), 6,92 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 7»17 (d,
J β 8 Hz, ArH) und 7,42 (bs, PhH).
IR: (CHCI3) 1718, 1618 und 1575 cm"1.
MS: M/e 350 (M+), 335, 321, 307, 259 und 91·
3"f2-Benzyloxy~4"^1i;1-dimethylbutyl)phenyl? cyclohexanon in Form eines Öls (15,1 g, 42 %) von 2-(3-Benzyloxy-4-bromphenyl)-2~methylpentan (34,8 g, 0,100KoI) und 2-G'yclohexen-1-on (10,5 g, 0,110 Mol).
PItIR: d^SS-, 0,80 (m, terminal es Methyl), 1,22 (s, gem. Dimethyl), 5,07 (s, Benzyläthermethylen), 6,86 (d, J = 2 Hz, ArK) 6,86 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 7,08 (d, J = 8 Hz, ArH) und
7,34 (bs, PhH).
IR: (CHCl3) 1736, 1631 und 1592 cnf1.
MS: m/e 364 (M+), 321, 273 und 91·
trana-3-r2-Benzyloxy-4-(.11?.1."^imethylheptjyl)phenyl! -4-(2-propenyl)cyclohexanon in Form eines Öls (58,3 g, 70 %) von 1-Brom-2-benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)brombenzol (73,0 g, 0,188 Mol) und 4-(2~Propenyl)-2-cyclohexen-1-on (25,5 g, 0,188 Mol).
IR: (CHCl3) 1712, 1645, 1613 und 1575 cm*"1. MS: m/e 446 (M*), 360, 354 und 91.
PMR: cT^L 0,82 (m, terminales Methyl), 1,23 (s, gem. Dimethyl), 4,7 - 5,1 (m, Vinyl H), 5,02 (ss Benzylmethin, 5,3 6,1 (m, Vinyl H), 6,79 (d, J= 2 Hz, ArH), 6,82 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH) und 7,0 (d, J = 8 Hz, ArH).
3~C2~Benzyloxy-4~(1,, 1 -dime thylp ent ypphenyll cyclohexanon in Form eines Öls (11,5 g, 37 %), von 2-(3-Benzyloxy-4~'bromphe~ nyl)-2~methylhexan (29,6 g, 0,0818 Mol) und 2-Cyclchexen-1-on
(8,63 g, 0,09 Mol).
IR: (CHCl3) 173Oj 1629 und 1592 cm"1.
MS: m/e 378 (Ii+), 335, 321, 287 und 91.
PIiIR: "J^(J1 0,82 (m, terminales Methyl), 1,23 (s, gem. Dimethyl), 3,35 (m, Benzylmethin), 5,10 (s, Benzylmethylen, 6,90 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 6,90 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,13 (d9 J = 8 Hz, ArH) und 7,38 (Ids, Ph).
^^j^^yj^4-_(1 _, 1 -dimethylhexy1)phenyl] cyclohjjsa.non in Form eines Öls (11,0 g, 35 %) von 2-(3-Benzyloxy-4-bromphenyl)-2-methylheptan (30,2 g, 0,0806 Mol) und 2-Cyclohexen-1-on (8,5 g, 0,0886 Mol)
IR: (CHCl3) 1715, 1623 und 1585 .cm"1. MS: m/e 392 (Ii+), 348, 321, 301, 259 und 91» PMR: ^JpQ1 0,81 (m, terminales Methyl), 1 ,22 (s, gem. Dimethyl), 3,2 (m, Benzylmethin), 5,08 (s, Benzylmethylen), 6,88 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 6,88 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,10 (d, J = 8 Hz, ArH)- und 7,37 (bs, ArH).
3-[2:-Benzyloxy-4-(1 ? 1 »-dimethylnonyl)phenyllcyclohexanon in Form eines Öls (13,5 g, 43 %) von .2-(3-Benzyloxy-4-"bromphenyl)-2-methyldecan) 30,5 g, 0,073 Mol) und 2-Cyclohexen-1-on
(7,71 g, 0,0803 Hol).
IR: (GHGl3). 1715, 1623 und 1582 cm""1.
MS: m/e 434 (M+), 342, 321 und 91.
BÄR: 0QPQ1 0,85 (m, terminales Methyl), 1,24 (s, gem. Dimethyl), 3,4 (m, Benzylmethin), 5,09 (s, Benzylmethylen), 6,88 (dd, J = 8 und 2 Ha, ArII)', 6,88 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,11 (d, J =8 Hz, ArH) und 7,37 (bs, Ph).
J3~CM2-iBengyloxy-"4'-.(1_j,1r^J-^e thyldecyl) phenyl!} cyclohexanon in Form eines Öls (7,0 g, 17 %) von 2-(3-Benzyloxy-4-bromphenyl)~2-methylundecan (40,0 g, 0,0928 Mol) und 2-Cyclohexen-1~on (9,8 g,
0,102 Mol).
IRi (CHCl ) 1715, 1623 und 1585 cm"1.
MS: m/e 448 (M+), 321 und 91. ·
PMRi Cf^Q1 0,84 (m, terminales Methyl), 1,23 (s, gem. Dimethyl), 3s5 (Benzylmethin), 5,02 (s, Benzylmethylen), 6,77 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 6,77 (d, J - 2 Hz, ArH), 7,13 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,38 (bs, Ph).
^~r2-Benzyloxy-4--(1,1-dimethylundecyl)phenyl3-cyclohexanon in i'orm eines Öls (11,5 g, 40 %) von 2-(3-Benzyloxy-4-bromphenyl)-2-msthyldodecan (27,5 g, 0,062 Mol) und 2-rCyclohexen~1-cn
(6,68 g, 0,0682 MoI).
IRi (CHCI3) 1718» 1623 und 1585 cm""1.
MSi m/e 462 (M+), 417, 371, 321 und 91.
PMR: ^PQ1 0,89 (m, terminales Methyl), 1,26 (s, gem. Dimethyl), ^ 3,4 (m, Benzylmethin)5 5,11 (s, Benzylmethylen), 6,89 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 6,89 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,12 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,37 (bs, Ph).
Z'^-i^.9 i-diisethylheptyDphenyllcyclooctanon in eines Öls (10,6 g, 63 %) von 2-(3-Benzyloxy-4-bromphe-
nyl)-2-methyloctan (15*0 g, 38,6 mliol) und 2-Cycloocten-1-on
(4,78 g, 38,6 mLiol)·
IR: (CHCl3) 1715, 1629 and 1587 cm""1.
MS: m/e 434 (M+), 477, 363, 349, 343, 326 und 91.
PMR: <f "JJ^1 0,83 (m, terminales Methyl), 3,7 (bm, Benzylmethin), 5»06 (s, Benzylmethylen) und 6,7 - 7»5 (m, ArH).
Beispiel 2:
Ein Gemisch aus 19,5 g (0,0468 Mol) 3-I2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl"3cyclohexanon, 12,3 g iiatriumhydrogencarbonat, 3»00 g 10 % Palladium-auf-Kohle-Katalysator und 250 ml Äthanol wurde 1,5 Stunden lang unter einem Druck von 1 Atmosphäre Wasserstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch vsurde anschließend durch Diatomeenerde mit Äthylacetat filtriert, und das Filtrat wurde zu einem Peststoff eingedampft. Das rohe Produkt wurde mit Hilfe der Säulenchromatografie auf 280 g Silicagel unter Eluierung mit 20 tigern Athercyclohexan gereinigt, um einen Peststoff zu gewinnen. Durch Rekristallisation dieses Peststoffes aus wäßrigem Methanol wurden 9,1 g (62 %) des Titeiproduktes mit einem Schmelzpunkt von 87 0C vorwiegend in der Hemiketalform gewonnen.
PIiR: ^j?^ 0,87 (m, terminales Methyl), 1,27 (s, gem. Dimethyl), ^ 1,0 - 2,2 (verschiedene Multipletts), 3»21 (zwei Protonenmultipletts) und 6,92 (m, ArH).
IR: (KBr) 3226, 1629 und 1580 cm""1. ^1 (CHCI3) 357T, 3289, 1704, 1623 und 1575 cm '.
MS: m/e 316 (IvI+), 298, 273 und 231. .
Analyse: Berechnet für C21H32O2: C, 79,70; H, 10,19· Gefunden: C, 79,69; H, 9,89.
Die obige Verfahrensweise wurde wiederholt, wobei jedoch die passenden Reaktionsmittel von Beispiel 1 zur Herstellung der folgenden Produkte verwendet wurden.
3"ί4-(1«1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl7-3-methylcyclohexanon in Form» eines Öls (54· mg, 86 %) von 80 mg (0,19 mMol) 3-[2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl]~3-methylcyclohexanon»
IRi (CHCl3) 3597, 3390, 1623 und 1572 cm"1. MS: m/e 330 (M+), 315, 287 und 245.
~[4-(1 »1-DimethylIjLeptyl)~2-hydroxyphenyll-4--inethyl~ (825 mg, 99 %) $ Schmelzpunkt 62 bis 64 0C (aus
Pentan rekristallisiert) von trans-3-L2-benzylo:x:y-4-(1,1-dimethylheptyl) phenyl]]-4-niethylcyclohexanon (1}05 g, 2s5O mSiol).
PLiR: OqPq1 0,84 (m, terminales Seitenkettenmethyl), 1,28 (s, gem. Dimethyl) und 6,75 - 7,2 (m, ArH). IR: (CHCl3) 3571, 3333, 1721 (schwach), 1626 und 1577 cm"1. MS: m/e 330 (M+), 312, 288, 273, 245, 203 und 161. Analyse: Berechnet für C22H34°2: C> ?9»97; H, 10,37. Gefunden: C, 80,33; H, 10,30·
3-£4-i( T, 1 -Dimethylheptyl) ^-hydroxyphenyl] cyclopentanon (0,54 g, 47 %), Schmelzpunkt 61 bis 62 0C (aus Pentan) von 3-L2-Benzylozy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl]]cyclopentanon (1,50 g, 3,83 mMol).
PMR: O0 3^q1 0,88 (m, Seitenkettenterminalmethyl), 1,29 (s, gem. Dimethyl) 2,0 - 3,0 (m, C-2, 4, 5-Methylene), 3,70 (mt Benzylmethin), 5,90 (s, Phenol), 6,82 (bs, überlappt Or6,925 ArH), 6,92 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH) und 7,17 (d,. J = 8 Hz,,ArH).
IR: (ICBr) 3279, 1739* 1621 und 1577 cm"1. MS: m/e 302 (M+), 283, 217, 189, 175 und 161. Analyse: Berechnet für C20H30O2: C, 79,42} H, 10,00. Gefunden: C, 79,65, H, 10,03.
-44V 207 79
3-f4-(1,1-Dimethylh.eptyl)-2-hydrozyphenyl3cycloheptanon (795 mg9 63 %),.Schmelzpunkt 78 bis 79 0C (aus Pentan) von 3-L2-Benzyloxy-4-(1 ,i-dimethylheptylllcycloheptanon (1,60 g, 3,80 mMol). .
PMR: Cf^Q1 0,84 (m, terminales Methyl), 1,25 (s, gem. Dimethyl), ·* 6,80 (bs, überlappt 6,88, ArH), 6,88 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH) und 7,10 (d, J = 8.Hz, ArH). IR: (CHCl3) 3571, 3289, 1701, 1621, 1605 und 1577 cm"1. .MSi. m/e 330 (M+) und 245. .
Analyse: Berechnet für C22H34°2: G»""79»95; H, 10,37. Gefunden: C, 79,60; H, 10,33.
Quantitative Ausbeute von 3-E2-Hydroxy-4-(2-(5-phenylpentyloxy))phenyl!cyclohexanon in Form eines Öls von 3-L2-Benzyloxy-4-(2-(5-phenylpentyloxy))phenyl!cyclohexanon (1,0 g, 2,26 mMol).
PIIR: cf™^ 1,28 (d, J = 6 Hz, Methyl), 2,7 (m, zviei Methylene), · 3,12 (m, Benzylmethin), 4,30 (m, Seitenkettenmethin), 6,32 (d, J'= 2 Hz, ArH), 6,32 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 6,80 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,18 (s, PhH). IR: (CHCl ) 3571, 3333, H09, 1623 und 1587 cm"1. MS: m/e 352 (M+), 206, 188 und 91.
,3-(2s4~Dihydroxyphenyl)cyclohexanon in Form eines Feststoffes (8,5 g, 94 %) t Schmelzpunkt = 158 0C. (aus Isopropyläther) von- 3-(2,4~Dibenzyloxyphenyl)cyclohexanon (16,9 g, 43,7 mMol).
PMR: ^JffßMso 1»3 - 3,5 (verschiedene m), 6,1 - 6,8 (verschieden! m, ArH und OH), und 6,93 (d, J = 8 Hz, ArH). IR: (KBr) 3195, 1631 -und 1603 cm"1
MS: m/e 206 (Ii+), 188, 163, 149 und 136. Analyse: Berechnet für ^12H14O3: C, 69,88; H, 6,84 %· Gefunden: C, 69,94; H, 6,78.%.
-45 - 207 7
3·-1-4-(1 s 1 -Dimethyloctyl)~2-hydroxyphenyllcycloh-exanon (0,75 48 %), von 2,00 g (4,76 rnMol) 3-t2-Benzyloxy-4-(T,1-dimethyl octyl)phenylj cyclohexanon. Schmelzpunkt 78 bis 80 0C (aas Pentan)β
PMR: ί^^3 0,83 (m, terminales Seitenkettenmethyl), 1,22 (s, gem. Dimethyl) und 6,85 (m, ArH), IR: (CHGl3) 3571, 3333, 1709 (schwach), 1626 und 1577 cm""1. MS: m/e 330 (M*), 314, 312, 287 und 231.
Analyse: Berechnet für G 22H34°2: C> ^9,95} H5 10,37 %· Gefun den: C, 79,97| H, 9,99 %.
3-(4~t"-Butyl-2"hydroxyphenyl)cyclohexanon (4,22 g, 58 %) von 3-(2~Benzyloxy~4-t-butylphenyl)cyclohexanon (10,0 g, 0,0298 Mol)
Schmelzpunkt: 177 bis 178 0C (aus Isopropyläther).
PM: cT-™|0-Ij 1,25 (s, t-Butyl), 6,7 - 6,9 (m, zwei ArH)
und 7(O2^(d,"6J = 8 Hz, ArH).
IR: (KBr) 3279, 1639 und 1592 cm"1.
MS: m/e 246 (M+), 231, 228, 215, 213, 203, 189, 176 und 161·
^-Ε4-.(1_? 1-Dimeth?/-lpropyIi)-2-hydrpxyphenyl3cyclohexanon (2,52 gs 45 %), von 3~\ß-Benzylox.y-4-~Ci, i-dimethylpropyDphenylJlcyclchexanon (7,50 g, 0,0214 Mol)· Schmelzpunkt: 165 bis 166 0C (aus Isopropyläther) PMR: tf'^o^r .°»63 (t, J = 7 Hz, tenninales Methyl), 1,11 (s. gem. Dimethyl), 6,8 (m, ArH, OH) und 7,10 (d, J = 8 Hz, ArH).
IR: (CHCl ) 3636, 3401, 1724 (schwach), 1634 and 1587 cm""1. MS: m/e 260 Qt) 242, 231, 217, 213 und 161· Analyse: Berechnet für G17H24O2: C, 78,42; H, 9,29 %. Gefunden: C, 78,17J H, 9,22 %\
-46- 207 79
3~£4-(1,1-Dimethylbutyl)^-hydroxyphenyl!?cyclohexanon (0,6 g,
11 %) von 3-"L2*"^enzylox:y"4-(i ,1-dimethyrbutyl)phenyl3cyclohe-
xanon (7,00 g, 0,0192 MoI).
Schmelzpunkt: 101 bis 102 0C (aus Isopropyläther)
PL!R: ^™Q2 0,82 (m, terminales Methyl), 1,25 (s, gem. Dimethyl) und-%,80 (m, ArH)* '
IR: (CHCl3) 3636, 3401, 1724 (schwach), 1634 und 1585 cm~1. MS: m/e 274 (IvI+), 256, 231 und 213. ·
Analyse: Berechnet für C18H26O2: C, 78,79; H, 9,55 %. Gefunden: C, 78,78; H, 9,21 %.
-^-E^-O) 1 -Dirne thylheptyl) ~2-hydroxyphenyll -4-propylcy- £lohexeji;on (1,0 g, 76 %) in Porrn eines Öls von trans-3- 2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl -4-(2-propenyl)cyclohexanon (1,65 g, 3,69 mMol).
IR: (CHCl3) 3610, 3390, 1718 (schvmch), 1629 und 1577 cm~1. MS: m/e 358 (M+), 340, 288, 273, 255, 203 und 161.
PiSR: eT^i 0,9 (m, terminale Methyle), 1,22 (s, gem. Dimethyle), 3 6,70 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 6,75 (d, J = 2 Hz, ArH) und 6,87 (d, J = 8 Hz, ArII).
3-C4"(1>1-Dimethylpentyl)-2-hyaroxyphenyl1cyclohexanon (4,0 g, 95 %) von 3-L2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylpentyl)phenyl3cyclohexanon (5,5 g, 0,0146 Mol).
Schmelzpunkt: 124,5 bis 125,5 0C (aus Pentan) IR: (CHCl3) 3623, 3378, 1718 (schwach), 1634 und 1587 cm"1 MS: m/e 288 (Li+), 245 und 231.
Analyse: Berechnet für C^H28O2: C, 79,12; H, 9,79 %. Gefunden: C, 79,32; H, 9,53 %.
(quantitativ) von 3-[2»Benzyloxy-4-(T,i-dimethylhexyDphenylJcyclo-
hexanon (2,0 g, 5,1 mMol). Schmelzpunkt: 82 bis 83 0C. IR: (CHCl3) 3636, 1634, 1616 und 1585 cm"1. i m/e 302 (M*), 284, 259 and 231.
r TM1"-? ' ·
PMR: O CDOi °'82 ^s> terraina:i:es Methyl), 1,23 (s, gem. Di3
CDOi > i: y, , methyl), 3 3,10 (in), 3,55 (m) und 6383 (m, ArH). Analyse: Berechnet für G20H30°2: G> "79,42; H, 10,00 %. Gefunden: C, 79,16$ H, 9,75 %. . . .
^ (2,4
61 %) von 3-Ü2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylnonyl)phenyllcyclohexe-
non (5,0 g, 11,5 mMol).
Schmelzpunkt: 72 bis 73 0C
IR: (CHCl3) 3650, 3413, 1721 (schwach) 1639 und 1595 cm*"1.
HRMS: m/e 344,2691, (M+, C23H36O2), 326,2570 und 301,2168. PMR: rf^Fpci 0^ ^m» "fcerminales Methyl), 1,28 (s, gem. Dimethyl), 3 3,10 (m) und 6,85 (m, ArH).
3-E4-X1,1-Dirnethyldecyil)»2-hydrqxyphenylj^^ (880 mg,
55 %)1 von 3~L2~Benzyloxy-3-(1,i-dimethyldecyljphenyljcyclohexa-
non (2,0 g, 4,46 mMol).'
Schmelzpunkt: 78 bis 79 0C. .
IR: (CHCl ) 3623, 1629, 1616 und 1587 cm"1.
ERMS: m/e 358,2836 (M+, C9,H,q0,,)
PIvIR: ^c^ci °»88 ^m' terminales Methyl), 1,27 (s, gem. Dimethyl), 3,153(m) und 6,85 (m, ArH).
3—C4— (1,1-Dimethylundecyl)-2-hydroxyphenyl3?cyclohexanon (1,49 g,
46 %) von 3-[2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylundecyl)phenyl3cyclohe-
xanon (4,00 g, 8,66 mMol).
Schmelzpunkt: 72 bis 73 0C IR: (KBr) 3268, 1629 und 1580 cm"1.
MS: m/e 372 (M+), 354, 329 und 231.
^1 Oj87 (raj terminales Methyl),, 1,24 (a, gem. Dimethyl), 3,?6 (m), 3,42 (m) und 6,88 (m, ArH). Analyse: Berechnet für c 25H40°2: C> 80>59;.H, 10,82 %. Gefunden: C, 80,70; H, 10,84 %,
J3-L4-(111-Dimethylheptvl)~2-hydrpxyphenyllcyclooctanon (1,92 g, 81 %) von 3-L2-Benzyloxy~4-(i,1-dimethylheptyl)phenyllcyclooctanon (3,02 g, 6,95 mMol)
Schmelzpunkt: 1.18 0C.
IR: (CHCl3) 3623, 3356, 1709, 1629 und 1587 cm*"1, MS: m/e 344 (M+), 329, 326, 283, 273, 259 und 241.
PMR: (J^q1 0,82 (m, terminalea Methyl), 1,27 (s, gem. Dimethyl), 3,553(bm, Benzylmethin) ,· 6,76 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,78 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH) und 7,02 (d, J = 8 Hz, ArH). Analyse: Berechnet für C23H36O2: C, 80,18; H, 10,53 %. Gefunden: C, 79,92; H, 10,37 %.
β-ΐ.4- (1 ? 1 -Dime thylheptyl) -2-hydroxyphenyl3 -4-me thyl-2-cyclohe xen~1-on (1,15 g, 70 %) von 3~L2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl) phenyl!^-methyl^-cyclohexen-i-on (2,10 g, 5,02 mMol). Schmelzpunkt: 111 0C (aus Diiaopropyläther-Petroläther) IR: (CHCl3) 3534, 3279, 1667, 1623 und 1567 cm"1. MS: m/e 328 (Ii+), 313 und 243.
PMR: Cf^1 0,83 (m, terminalea Methyl), 1,10 (d, J - 7 Hz., Methyl), 3 1,25 (s, gem. Dimethyl), 2,6 (m, Methylen), 3,2 (m, Methin), 6,32 (Ids, Vinyl H), 6,63 (s, OH), 6S9 (m, ArH) und 7,08 Cd, J = 8 Hz, ArH). . Analyse: Berechnet für G22H32O2: C, 80,44; H, 9,83 %. Gefunden: C, 80,35; H, 9,67 %,
Beispiel 3: cis~3"E2"Benzyloxy-4-(1>1~dimethylheptyl)phenyl3cyclohexaiiol'
js-l somere
Zu einer -40 0C Lösung aus 43,0 g (0,106 Mol) 3-[2~Benzyloxy~ 4~(1,1~dimethylheptyl)phenyIjcyclohexanon in 500 ml Methanol und 15'ml Tetrahydrofuran wurden in drei Portionen 8,05 g (Os212 Mol) Hatriumborhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde lang bei -40 0C gerührt, zum Anwärmen auf -10 0C stehen gelassen und schließlich durch die Zugabe von 100 ml gesättigtem natriumchlorid abgeschreckt. Das abgeschreckte Reaktionsgemisch wurde zu 1500 ml Wasser gegeben und mit drei 450~ml«Portionen Äther extrahiert. Der zusammengenommene Ätherextrakt wurde mit drei 100-ml-Portionen Wasser und zwei 200-ml-Portionen gesättigtem Natriumchlorid gewaschen,· über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde mit Hilfe der Säulenchromatografie auf 400 g Silicagel unter Eluierung mit 20 % Äther-Cyclohexan gereinigt, um in der Reihenfolge der Elution 5,0 g (12 %) träns~3-£2~Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyi}cyclohexano3.
PMR: <f ™^ 0,85 (m, terminales Methyl), '1,26 (s, gem. Dimethyl), 3,51^(m, Benzylmethin), 4,24 (m, Carbinolmethin), 5,15 (s, Benzylmethylen), 6,85 - 7,26 (m, ArH) und 7,47 (m, PhH). IR: (CHCl3) 3636, 3497, 1629 und 1587 cm"1. MS: m/e 408 (IyI+), 393, 390, 323 und 91.
Analyse: Berechnet für Cp8H40O2: C, 82,30; H, 9,87 %. Gefunden: C, 81,98; H, 9,82 %~.
sowie 22,2 g (51 %) cis-3-£2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]cyclohexanol zu gewinnen.
PMR: CiJpQ1 0,85 (m, terminales Methyl), 1,28 (s, gem. Dimethyl), 3,1 (m, Benäylmethin), 3,79 (m, Carbinolmethin), 5,12 (s, Benzylmethylen), 6,83 - 7,22 (m, ArH) und 7,42 (s, PhH). Schmelzpunkt: 75,5 bis 76,5 0C
IR: (CHCl ) 3636, 3497, 1629 und 1587 cm**1. MS: m/e 408 (IvI+), 393,. 390, 323 und 91. Analyse: Berechnet für C28H40°2: C» 82»3°5 H» 9»87 ^ Gefunden:
C, 81,95} H, 9,74 %.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus passenden Ketonen von Beispiel 1 hergestellte
Eine quantitative Ausbeute von Z-3-[2-Benzyloxy-4~(1,1-dimethylheptyl)phenyl}-3-methylcycloh.es:anol in Form.eines Öls von 3-[2~?
Benzyloxy~4-(1,1-dimethylheptyl) phenyl} -3-nieth.ylcyclohexanon (200 mg, 0,476 mMol).
PMR: cf™^ 0,81 (m, terminales Seitenkettenmethyl), 1,23 (s, gem. Dimethyl), 1,30 (s, C-3-Methyl), 3,65 (m, Carbinolmethin), 5,00 (s, Benzyläthermethylen), 6,6 - 7,3 (m, ArH) und 7,25 (m,
IR: (CHCl3) 3546, 3378, 1603 und 1555 cm~1.
MS: m/e 422 (IvI+) 337, 314, 299, 271 und 229.
trans,trans-3- 2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl -4-methylcyclohexanol. (0,225 g, 14 %) in Form eines Öls und 1,19 g (74 0Io) des eis, trans-Isomeren von trans-3-Dimethyl), 3,41 (m, Benzylmethin), 4,10 (m, Carbinolmethin), 5,17 (s, Benzylmethylen), 6,8 - 7S2 (m, ArH), 7,18 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,45 (bs,
IR: (CHCl3) 3534, 3390, 1613 und 1572 cm"1).
MS: m/e 422 (Ii*"), 337, 331, 314, 246, 229 und 91.
cAg-j-j"2-Benzyloxy-4-(2-*5~Phenylpentyloxy)phenyl] cyclohexanol (1,51 g, 76 %) und das trans-Isomere (0,379 g, 19 %) in Form von Ölen von 3-£2-Benzyloxy~4-(2~(5-phenylpentyloxy))phenyl] -
cyclohexanon (2,0 g, 4,52 eMoI).
PIiR: Q^c1 1,28 (d, J = 6 Hz, Methyl), 2,68 (m, Benzylmethylen), 3,45 (m, Bensylmethin), 4,22 (m, Carbinolmethin), 4,30 (m, Seitenkettenmethin), 5,09 (s. Benzyläthermethylen),
6,45 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 6,55 (bs, ArH), -7,10 (d, J = 8 Hz1-ArH)1 7,25 <s, PhH) und 7,45 (bs, PhH). IR: (GHCl3) 3571, 3448, 1613 und 1590 cnT1. MS: m/e 444 (M+), 298, 280, 190 und 91. eis:
PMRi <^ci 1»25 (Öj J = 6 Hz» Methyl), 3,0 (m, Benzylmethin), 3j77 (m, Carbinolmethin), 4,38 (m, Seitenkettenmethin), 5,10 (s, Benzyläthermethin), 6,50 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 6,58 (bs, ArH), 7,12 (d, J=S Hz, ArH), 7,32 (s, PhH) und 7S43 (a, PhH). IR: (CHGl ) 3571, 3390, 1613 und 1587 cm""1. MS: m/e 444 (M+), 298, 190 und 91.
3~L2-Benzyloxy-4-(1,1-d ime thyloc tyl)phenyllc yc1ohexanol (1,35 g, 45 %) und das trans-Isomere (0,34 g, 11 %) von 3,00 g (7,14 BiMol) von 3-[2-Benzyloxy~4-(1,1-dimethj^loctyl)phenyl]cyclohexanon und 0,90 g (30 %) eines cis-trans-Gemischs. trans:
PiIR: ο ^1 0,87 (m, terminales Seitenkettenmethyl), 1,25 (s, gem. Dimethyl), 3,50 (m, Benzylmethin), 4,22 (m, Carbinolmethin), 5,15 (s, Benzyl at he rm ethyl en) und 6,8 - 7,6 (m, ArII und PhH).
IR: (CHCl3) 3497, 1623 und 1582 cm"1. MS: m/e 422 (M+) und 323. .
YMR: ό'^Qi 0,85 (m, terminales Seitenkettenmethyl) 1,25 (s, gem. Dimethyl), 3,10 (m, Benzylmethin), 3,75 (m, Carbinolmethin), 5,12 (s, Benzyläthermethylen), 6,91 (dd4 J = 8 und 2 Hs, ArH), 6,91 (d, J = 2.Hz, ArIi), 7,17 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,42 (bs, PIiH).
IR: (CHCl3) 3571, 3425, 1618 und 1577 cm"1. MS: m/e 422 (M+) und 323.
cis-3-(2-Benzylo3cy-4-t-butylphenyl)cyclohexanol (7,18 g, 59 %) und das trans-Isomere (1,33g, 11 %) und 1,5 g (12 %) eines Ge-
mischs von eis- und trans-Isomeren aus 12,0 g (0,0357 Mol)
3-(2~Benzyloxy~4--t-butylphenyl)cyclohexanon.
Schmelzpunkt: 78 bis 79 0C (aus Hexan)
PME.: 0^pQ1 1,30 (s, t-Butyl), 3,10 (m, Benzylmethin), 3,72
(m, Carbinolmethin), 5,12 (s, Benzyläthermethylen), 6,97 (d,
J = 2 Hz, ArH), 6,97 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 7,17 (d, J = 8 Hs, ArH) und 7,40 (bs, PhH).
IR: (CHCl3) 3636, 3472, 1621 und 1582 cm"1. MSi m/e 338 (M+), 323, 320, 230, 215 und 91 ♦ Analyse: Berechnet für C23Ho0O2: C, 81,61; H, 8,93 %· Gefunden : C, 81,79; H, 8,77 %.
trans:
PMR: Cf^Q1 1,23 (s, t-Butyl), 3,50 (m.. Benzylmethin), 4,20 (m, Carbinoimethin), 5,02 (s, Benzyläthermethylen) und 6,8 -
7,4 (m, ArH und PhH).
IR: (CHCl3) 3650, 3472, I626 und 1587 cm"1
MS: m/e 338 (Li+), 323, 320, 230 und 91.
eis -3,- L 2 -Benzyl oxy-4- (111 -äimethylpropyl^phenyljpjclohexanol (6,3 g, 78 %) und das ,trans-Isomere (.1,0 g, 12 %) in Form von Ölen aus 8,0 g (0,0229 Mol) 3-£2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylpropyl)phenyljcyclohexanon» eis:
PMR: ^^q1 0,67 (t, J = 7 Hz, terminales Methyl), 1,26 (s, gem. Dimethyl), 3,05 (m, Benzylmethin), 3,75 (m, Carbinoimethin), 5,15 (s, Benzyläthermethylen), 6,92 (d, J = 2 Hz, ArH)5 6,92 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 7,17 (ds J =8 Hz, ArH),und 7,42 (bs,PhH)e IR: (CHCl3) 3636, 3344, 1626 und 1587 cm"1. MS: m/e 352 (M+), 337, 334, 323, 244, 215 und 91. transj
IR: (CHCl3) 3636, 1626 und 1587 cm"1. MS: m/e 352 (M+), 337, 334, 323, 244, 215 und 91.
jg.g-ß.-.i 2-B enz yl oxy-4-, (1 ,, 1 -d ime thylb tityl)--phenyl,1 eye 1 ohexanol (4,16 g, 52°%) und das trans-Isomere (0,88 g, 11 %) und "0,49 g (6,1 #) eines Gemischs von eis- und trans-Isomeren.in "Form von Ölen aus 8,0 g (0,022 Mol) 3-[2-Benzylöxy-4-(1,1-dimethyl-
"butyl) phenyl] cyclohexanon»
PMR: Oc DGl °,80 (m> terminales Methyl), 1,23 (s, gem. Dimethyl), 3,O5^(m, Benzylmßthin), 3,70 (m, Carbinolmet.hin), 5,08 (s, Benzyläthermethylen), 6,86 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,86 (dd, J= 8 und 2 Hz, ArH), 7,11 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,35 PhH).
IR: (CHCl3) 3623, 3448, 1621 und 1582 cm""1. MS: m/e 366 (M+), 351, 348, 323, 258, 215 und 91. trans:
PMR: ^ (?j£i °'Q3 (m» terminales Methyl), 1,22 (s, gem. Dimethyl), 3,40 (m, Benzylmethin), 4,18 (m, Carbinolmethin), 5,09 (s, Benzyläthermethylen),.6,86 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,86 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 7,11 (d, J = 8 Hz, ArII) und 7,39 (m, PhH).
IR: (CIICl ) 3623, 3472, 1623 und 1585 cm"1. MS: m/e 366 (M+), 351, 348, 323, 258, 215 und 91·
trans-3-C 2-Benzyloxy-4"(151-dimethylheptyl)pnenyllcia-4-(2-
(1,9 g, 13 %) und das £isi^i trans-4-
Isomere (7,3 g, 51 %) in For^n von Ölen von trans-3- 2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl -4-(2-propenyl)cyclohexanon (14,3 g, 32,1 mMol). Die Reihenfolge der Elution auf SiIicagel mit einem 2:1-Gemisch von Pentan and Äther ergab das trans-3s cis-4-Isomere der Titelverbindung in Porm eines Öls, worauf das cis-3, trans-4-Is.omere folgte.
IR: (CHCi3) 3559, 3401, 1639, 1608 und 1567 cm MS: m/e 448 (M+), 433, 430, 363, 406- und 91.
"1
PHR: «ί™Ί 0,82 (m, terminales Methyl), 1,25 (s, gem. Di-
methyl), 3,30 (m, Benzylmethin), 4,12 (m, Carbinolmethin), 4,6 - 5,0 (m, Vinyl H), 5,06 (a, Benzylmethylen), 5,2 - 6,1 (m, Vinyl H), 6,82 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,82 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 7,07 (d, J =8 Hz, ArH) and 7,38 (bs, Ph). 015,-3»trans-4-Isomeres: . . ~
IR: (CHGl3) 3571, 3401, 1639, 1610 und 1572 cm"1. MS: m/e 448 (M+), 406, 3*63 und 91.
PMR: ^^-^ 0,82 (m, terminales Methyl), 1,2.2 (s, gem. Dimethyl), 2,Io (m, Benzylmethin)j 3»73 (m, Carbinolmethin), 4,6 5,1 (m, Vinyl H), 5,02 (s, Benzylmethylen), 5,3 - 6,3 (m, Vinyl H), 6,75 (d, J=2 Hz, ArH), 6,75 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 6,99 (d, J = 8 Hz, ArH),und 7,25 (bs, Ph).
cis-ß-£2-Benzyloxy~4-(1 > 1 -dimethylheptyl)phenyl! -^ft butenyl)cyclohexanol (495 mg, 82 %), und das trans-3*cis-4-Isomere (105 mg, 18 %) von trans-3-[j2~Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl]-2-butenylcyclohexanon (600 mg, 1,3OmMoI).
Das trans-3,cis~4-Isomere vmrde zuerst eluiert· trans-3»cis~4-Isomeres:
MS: m/e 462 (M+), 447, 444, 377 und 91.
cis-31 trans-4 Isomeres_
IRi (CHCl3) 3610, 3448, 1618 und 1577 cm"1.
MS: m/e 462 (M+), 447, 444, 377 und 91.
cis-ß-[2-Benzylos:y-4"'(1«1-'dimeth:vlheptyl)phenyl1~trans-4-(_2-jpentenyl) cyclohezejipl und das trans-3,cis-4-Isomere von trans-3-(2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl)-4-(2-pentenyl)cyclohexanon (497 g, 1,04 mMol). In der Reihenfolge der Eluierung wurden 84 mg (17 %) des trans-3,cis-4-Isomeren (Rf = 0,26, Silicagel, 33 % Äther-Pentan) und 363 mg (73 % des cis-3strans~4-Isomeren (Rf = 0,13, Silicagel, 33 % Äther-Pentan) gewonnen.
(5,0 g, 83 %) und das trans-Isomere (0,60 g, 10 %) in Form von
Ölen von 3-£2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylpentyl)phenyl] cyclohexanon (6,0 g, 58 mMol). . trans:
IR: (CHCl3) 3636, 3497, 1623 und 1582 cm~1.„ MS: m/e 380
PMR: ^JJo1 0,83 (m, terminales Methyl), 1,24 (s, gem. Dimethyl), 3j5 (m, Benzylmethin), 4}20 (m, Carbinolmethin), 5sO9 (s, Benzylinethylen) und 6,8 - 7,6 (m, ArH). eis:
IR: (CHCl3) 3636, 1621 und 1580 cm"1. MS: m/e 380 (M+).
PMR: ^JPtJq1 0,75; (m, terminales Methyl), 1,14 (s, gem. Dime thyl), 2,9O3Cm, Benzylmethin), 3,52 (m, Carbinolmethin), 4,80 Cs, Benzylmethylen), 6,49 (dd, J= 8 und 2 Hz, ArH), 6,49 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,72 (d, J = 8 Hz, ArH) und 6,96 (bs, Ph).
cUa-3~I-2-Benzyl OXy-^-(I1? 1yypyJyjj (3,0 g, 43 %) und das _trans-Isomere (660 mg, 9 %) in Form von Ölen von 3~l2-Benzjloiiy-~4-(1,1 -dimethylhexyl)phenyl]cyclohexanon (7,0 g, 17,9 mMol)
eis:
IR: (CHCl3) 3623, 3448, 1618 und 1575 cm""1· MS: m/e 394 (M+)
PMR: CTqJJc1 0,82. (m, terminales Methyl) 1,22 Cs, gem. Dimethyl), 3,07 (m, Benzylmethin), 3,70 (m, Carbinolmethin), 5,08 (s, Bensylmethylen), 6,88 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 6,88 (d, J = 2 Hs, ArH), 7,12 (d, J =8 Hz, ArH) und 7,37 (fs, Ph). trans:
IR: (CHCl3) 3623, 7448, 1618 und 1577 cm"1. MS: m/e 394 (M+)
PIiIR: 6 1^q-j. 0,80 (m, terminales Methyl), 1,27 (s, gem. Dimethyl), 3,42 (m, Benzylmethin), 4,12 (m, Carbinolmethin), 5,02 (s, Benzylmethylen), 6,83 (m, ArH), 7,04 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,34 (bs, ArH).
cis~ß~E2~Benzyloxy~4"(1 » 1 -dimethylnonyl) phenyl Jcyclohexa-nol (5jO g, 59 %) und das trans-Isomere (1,0 g, Λ2 %) in Form von.
Ölen von 3-L2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylnonyl)phenyljcyclohexa-
non (8,5 g, 19,6 mMol).
eis: . '
IR: (CHCl3) 3623, 3448, 1618 und 1577 cm"1.
MS: m/e 436 (M+)
i ff ^1 0,83 (m, terminales Methyl), 1,22 (s, gem. Dimethyl), ^ 3,04 (m, Benzylmethin, 3,67 (m, Carbinolmethinj, 5,08 (s, Benzylmethylen), 6,87 (dd, J = 8 und 2, Hz, ArH), 6,87 (d, J = 2 Hz, ArH) und 7,05 - 7,45 (m, ArH und Ph) * trans:
IR: (CHCl ) 3610, 3448, 1618 und 1575 cm""1. MS: m/e 436 (M+)
TMR: (Tj^1 0,82 (m, terminales Methyl), 1,22 (s, gem. Di
j^1
methyl), 3 3^2 (m> Benzylmethin), 4,16 (m, Carbinolmethin), 5,02 (s, Benzylmethylen) und 6,7— 7,5 (m, ArH und Ph).
cis-3C2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylundecyl)phenyl]cyclohexanol (3,5 g» 50 %) und das trans-Isomere (1,0 g, 14 %.in Form von Ölen von 3-[2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylundecyDphenyllcyclohexanon (7,00 g, 15,0 mMol).
IR: (CHCl ) 3636, 3448, 1621 und 1582 cm-1 MS: m/e 464 (M+).
PIiR: Cf^Q1. 0,95 (m, terminales Methyl), 1,33 (s, gem. Dimethyl), 3,092^, Benzylmethin), 3,70 (m, Carbinolmethin), 5,20 (s, Benzylmethylen), 6,99 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 6,99 (dd, ' J * 8 und 2 Hz, ArH), 7,22 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,50 (Tds, PhH).
iJ䣧JL
IR (CHCl ) 3534 (breit), 1.618 und 1577 cm"1.
MS: m/e 464 (M+)
PMR: ^J)CE1 0,85 (m, terminales Methyl), 1,22 (s, gem. Di-3
methyl), 3,48 (m, Benzylmethin), 4,17 (m, Benzylmethin), 5,08 (s, Benzylmethylen) und 6,75 - 7,55 (m, ArH und Ph).
cis~3~/2"'-B.enzyloxy-4-(1 , .1-dime thyldecyl) phenyl /cyclohexanol (2,66 g, 59 %) j i^nd das trans-Isomere (0,36 g, 8.%) in Form von Ölen von 3-/2-Benzyloxy-4-(i,1-dimethyldecyl)phenyl7cyclohexanon (4,5 g, 10,0 mMol). ' · .
•IR: (CHCl3) 3704, 3571, 1639 und 1597 cm"1 MS: m/e 450 (M+)
PMR:0 J^1 0,86 (m, terminales Methyl), 1,25 (s, gem. Dimethyl), 3,08 (m, Benzylmethin), 3,74 (m, Carbinolmethin), 5,08 (s, Benzylmethylen, 6,88 (dd, J = 8 und 2 PIz, ArH), 6,88 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,12 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,37 (bs, Ph).
trans:
IR: (CHCl3) 3623, 3448, I6I6 und 1577 cm"1. MS: m/e 450 (M+)
PMR:cT-^1 0,82 (m, terminales Methyl), 1,22 (s, gem. Dimethyl), 3j53 (m, Benzylmethin), 4,22 (m, Carbinolmethin), 5,02 (s, Benzylmethylen) und 6,8 - 7,6 (m, ArH und Ph).
cis-3-/2-Benz.yloxy-4-(1 ,1-dimethylhept;yl)phenyl7c7/'clooctanol (1>36 δ» 19 %) und das trans-Isomere (4,12 g, 59 %) in Form von Ölen von 3-/2-Benzyloxy-4-(i , 1-dimethylheptyl)phenyl7cyclöoctanon (75O g, 16,1 mlvlol)
MS: m/e 436 (M+), 421, 418, 351, 328, 300, 243 und 91.
PIvIRccT Q^Jq1 0,83 (m, terminales Methyl), 1,28 (s, gem. Di-3 '
methyl), 3,19 (bm, Benzylmethin), 3,89 (bm, Carbinolmethin), 5,10 (s, Benzylmethylen), 6,83 (m, ArH), 7,08 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,38 (m, Ph). . '
trans:
MS: m/e 436 (M+), 421, 418, 351, 328, 243 und 91.
nr. f.-.m -i
n id ^l Π K; if C! }
PMR: Cf(SJ)C1 0»83 (m, terminales Methyl), 1,28" (s, gem. Dimethyl), 3,4 ?bm, B'enzylinethin), 3,9 (m, Carbinolmethin), 5,10 (s, Benzylmethylen), 6,85 (m, ArH), 7,08 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,36 (m, Ph). .
Beispiel
cis-3~C4-{1,,1-Dimethylheptylj^-hydrpxyphenyl] cyclohexanol Ein Gemisch aas 22,0 g (0,0539 Mol) cis-3~[2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyll|cyclohexanol, 12,0 g ITatriumhydrogencarbonat und 2,0 g 10 % PaD.adium-auf-Holzkohle wurde 2 Stunden lang unter einer Atmosphäre Wasserstoff gerührt« Das Reaktionsgemisch vmrde mit Athylacetat durch Diatomeenerde filtriert, und das Filtrat wurde zu einem Feststoff eingedampft. Der Peststoff wurde aus Hexan rekristallisiert und ergab 13,2 g (77 %) des Titelproduktes mit einem Schmelzpunkt von 109 bis 110 0C,
Rffi: Oq^1 0,81 (m, terminales Methyl), 1,25 (s, gem. Dimethyl), 2,8o3(bm, Benzylmethin), 3,80 (bra Carbinolmethin), 5,4 (breit, OH), 6,63 (bs, ArH), 6,77 (dd, J =8 und 2 Hz) und 6,87 (J = 8 Hz, ArH),
IR: (CHCl3) 3610, 3356, 1626 und 1582 cm"*1. MS: m/e 318 (M+), 300, 233 und 215.
Analyse: Berechnet für C21H34°2: C> 79»19> H» 1O»76· Gefunden: C, 78,96; H, 10,59
ITach der obigen Verfahrensweise wurden die unten aufgeführten Verbindungen aus passenden Reaktanten von Beispiel 3 hergestellt·
tr8ü3-3-f4-(1,1-Dimethylheptyl)~2-hydroxyphenyll cyclohexanol (2,47 g, 71 %), Schmelzpunkt 124 - 125 0C (aus Pentan) von trans-3-[2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl! cyclohexanol (4,50 g, 0,011 Mol).
PMR: ^^Gl- 0,81 .(m, terminales Methyl), 1,25 (s, gem. Dime
thyl), 3,25 (m,_. Benzylmethin), 4,22 (m, Carbinolmethin), 6,81 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,81 (dd, J = 8 und 2 Hz) und" 7,08 (d, J = 8 Hz, ArH).
IR: (CHCl ) 3610, 3390, 1626 und 1575 cm"1· MS: m/e 318 (M+), 300, 233 und 215« Analyse: Berechnet für: C31H34O2: C, 79,19s H, 10,76. Gefunden: C, 78,82; H, 10,43.
Eine quantitative Ausbeute von Z -3 - L 4-(I,, 1 .-Dime, thy Ineρ t yl )^j?_~ hydroxyphenyl] .-.3-me thyl eye lohexanol , Schmelzpunkt 90 bis 91 0C (rekristallisiert aus Petroläther) von Z~3-B>-Benzyloxy-4-(1,1-dimet-hylheptyl)phenyl3-3-methylcyclohexanol) (180 mg, 0,246 mMol).
PMR: O ^g1 0,85 (m, terminales Seitenkettenmethyl), 1,25 (s, gem. ^Dimethyl), 1,33 (s, C-3-Methyl), 3,65 (m» Carbinolmethin), 5,48 (bs, OH), 6,63 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,82 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH) und 7,19 (d, 8 Hz, ArH). IR: (CHCl ) 3597, 3333, 1605 und 1570 cm"*1. MS: m/e 332 (!£+), 314, 299, 286, 271, 247 und 229. Analyse: Berechnet für C 22H36°2: C> 7^,45; H, 10,92. Gefunden: C, 79,24; H, 10,64.
'1I
Eine quantitative Ausbeute von itrans,trans-3.-r4.'"..(1l?1"'J hep_tyl) -2-hyärox;)rphenyl} -^-methylcyclohexanol, Schmelzpunkt 134 bis 135 0C, (aus Pentan) von trans,trans-3-L2-Benzyloxy-4— C1.j 1 -dimethylheptyl)phenyl}-4-methylcyclohexanol (190 mg, 0,450 mMol).
PICR: ^ "".. 0>? ~ °»9 ^m» G""4 ün& terminale Seitenkettenrnethyle), -1,24 (s, gem. Dimethyl), 3,00 (m, Benzylmethin), 4,22 (m, Carbinolmethin), 6,78 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,88 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH) und 7*02 (d, J = 8 Ez, ArH). IR: (CHCl3) 3571, 3333,.1626 und 1575 cm"1. MS: m/e 332 (H+) 317, 314, 247, 233 und 229.
Analyse: Berechnet für C29H36O2: C, 79,46; H, 10,92 %. Gefunden: Cs 79,13; H5 10,68 %[
Eine quantitative Ausbeute von cis,trans-3-J4-(1?1-Dimethylheptyl ) -^-hydroxyphenyl! -4-methylcyclohexanol, Schmelzpunkt 150 "bis 151 0C, (aus Pentan), von cis,trans-3-L2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethyllieptyl)phenyll-4-methylcycloh.exanol (1,15 g, 2,72 mMol).
PMR: t^cDCl °»72 (dj J = 6 HZj c"-4-Methyl), 0,86 (m, terrainales Seitenkettenmethyl), 1,24 (s5 gem. Dimethyl), 2,62 (m, Benzylmethin), 3,77 (m, Carbinolmethin), 6,70 (d, J= 2 Hz, ArH), 6,83 (ad, J = 8 und 2 Hz, ArH) und 7,04 (d, J = 8 Hz, ArH). IRi (CHCl3) 3571, 3333, 1621, I6O5 und 1580 cm""1. MS: m/e 332 (!I+), 314, 272, 247, 233 und 229* Analyse: Berechnet für: C22H36°2: C> 7^,46; H, 10,92. Gefunden: C, 79,15} H, 10,72.
cis-3-£4-(1,1~Dimethylhept?/l)-2-hydros:yphenyllcyclopentanol (464 mg, 55 %) und 228 mg (27 %) trana-Isomeres in Form von Ölen eines Gemischs von eis- und trans-3-£2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl}cyclopentanol (1,10 g, 2,79 mMol).
PMR: ^JKn 0,83 (m, Seitenkettenterminalmethyl), 1,24 (s.
gem. Dimethyl), 3,2 (m, Benzylmethin), 4,52 (m, Carbinolmethin), 6,75 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 6,81 (bs, überlappt c/6,75,
ArH) und 6,97 (d, J = 8 Hz, ArH). IR: (CHCl3) 3571, 3300, 1623 und 1567 cm"1.
MS: m/e 304 (M+), 286, 219, 201 und 159
trans:
PMR: <^™Γ 0,83 (m, Seitenkettenterminalmethyl), 1,27 (s,
gem« Dimethyl), 3,60 (m, Benzylmethin), 4,55 (m, Carbinolmethin), 6,78 (bs, überlappt ö"6,88, ArH), 6,88 (dd, J = 8 und 2 Hz,
ArH) und 7,10 (d, J = 8 Hz, ArH). IR: (CHCl3) 3571, 3333, 1621 und 1575 cm"*1,
MS: m/e 304 (M+), 286, 219 und 201»
Eine quantitative Ausbeute von trans-3-L4~(1«1-Dirnethylhe^p_- tyil)i"i2i"hyidrpixypfhcnyllcyclohep i iteJnol, Schmelzpunkt 55 "bis 57 0C, von tran-s-3~L2-Benzylo2:y-4-(1,1-dimethylheptyl)phenylTcycloheptanol (695 mg, 1,64 mMol).
PMRs Or ^q1 0,88 (m, terminales Methyl), 1,22 (s, gem. Dime-, thyl), 3,203(m, Benzylmethin), 4,22 (m, Carbinolmethin)s 6,85 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArII), 6,90 (bs, überlappt </6,85, ArH) und 7,13 (d, J = 8 Hz, ArH)
IR: (CHCl ) 3333, 1621 und 1570 cm"1. MS: m/e 332 (Ii+), 314, 247 and 229.
Analyse: Berechnet für C22H36°2: C* ^9,46} H, 10,92« Gefunden: C, 79,68; H, 10,62.
Eine quantitative Ausbeute von oia-3-E4-(1,1-Dirnethylheptyl)- ^-hydroxyphenyl!cycloheptanol, Schmelzpunkt 103 bis 104 0C (rekristallisiert aus Pentan), von ci3-3-[2~Benzylos:y-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl3cycloheptanol (380 mg, 0,90OmIvIoI).
PMR: cf™^ 0,82,(m, terminales Methyl), 1,20 (s, gem. Dimethyl), 3,0 (m, Benzylmethin), 4»0 (m, Carbinolmethin), 6,72 (bs, überlappt *Γ6,81, ArH), 6,81 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH) und 7,08 (d, J = 8 Hz, ArH)
IR: (CHCl ) 3571, 3311, 1621, 1605 und 1580 cm"1. MS: m/e 332 (M+), 314, 247 und 229.
Analyse: Berechnet für C22H^S°2: C> 79'46' H» 10»92. den: C, 79,39;'H, 10,72.
Sine quantitative Ausbeute von cis~?-C2--Hydroxy-4-(2-(5-phenylpentyloxy))phenyl!cyclohexanol, Schmelzpunkt 80 bis 84 C (Pentan) von cis-3-C2-Benzyloxy-4-(2~(5-phenylpentyloxy)phenyl} cyclohexanol (1,45 g, 3,27 mMol).
PMR: ^™qX 1.25 (d, J = 6 Hz, Methyl), 3,75 (ni, Carbinolaiethin), ^ 4,20 (m, Seitenkettenmethin) s 6,23 (bs, ArH), 6,40 (dd, J = 8 und 2 Hz) und 6,98 (d, J = 8 Hz, ArH) und
7,13 (s, PhH).
IR: (CHCl3) 3597, 3333, 1623 und 1597 cm"1. MS: m/e 354 (M+), 336, 208, 190 und 91.
Analyse: Berechnet für C23H30Oy C, 77,93; H, 8,53 %, Gefunden: C, 77,955 H, 8,31 %.
trang-3"E2»Hydroxy-4-(2--(5-phenylpentylos:y))phenyllcyclohexanol (241 mgs 90 %), Schmelzpunkt 65 bis 70 0C (Pentan) von trans-3- £2-Benzyloxy-4-(2-(5-phenylpentyloxy))phenyljcyclohexanol (0,355 g, 0,754 mMol).
PMR: cTöDC! 1,25 (d, J = 6 Hz, Seitenkettenmethyl), 4,13 (m, Carbinol- und Seitenkettenmethine), 6$26 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,26 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 6,82 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,05 (s, PhH).
IR: (CHCl3) 3597, 3378, 1629 und 1587 cm"1. MS: m/e 354 (M+), 336, 208, 190 und 91.
Analyse: Berechnet für C23H30O3: C, 77,93; H, 8,53 %· Gefunden: C, 77,53; H, .8,40 %.
cis-3" 4-(1,1-Simethyloctyl)-2-hydrozyphenyl cyclohexanol (0,725 g, 68 %) aus 1,36 g (3,22 mMol) cis-3-t2-Benzyloxy-4(1,1-dimethyloctyl)phenyl] cyclohexanol. Schmelzpunkt: 100 bis 101 0C (rekristallisiert aus Hexan).
PMR: ö™i °»82 (m> terminales Seitenkettenmethyl), 1,22 (s3 gem. Dimethyl), 2,90 (m, Benzylmethin), 3,12 (bs, OH), 3,70 (m, Carbinolmethin), 6,62 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,75 (dd,
J = 8 und 2 Hs, ArH) und 7,00 (d, J =8 Hz, ArH). -IR: (CHCl3) 3571, 3333, 1626 und 1582 cm"1. MS: m/e 332 (M+). 314, 233 und 215.
Analyse: Berechnet für C22H36°2: G» 79»46» H, 10,92 %. Gefunden: C, 79,85; H, 11,03 %.
trans-3-C4~(1,1-I)iinethyloctyl)-2-hydi>oxyp*nenyllcyclohexanol (0,195 g, 100 %) in Form eines Öls aus 246 mg (0,582 mMol) trans-3-[2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethyloctyl)phenyl] cyclohexanol. Schmelzpunkt: 94 bis 95 0C (aas Petroläther)
^Q1 0,82 (m, terminales Seitenkettenmethyl)5 1,24 (s, gem. Dimethyl), 3,28 (m, Benzylmethin), 4,20 (m, Carbinolmethin and OH)9 6,83 (dd, J = 8 and 2 Hz, ArH), 6,83 (d, J ^ 2 Hz, ArH) and 7,10 (d, J= 8 Hz1 ArH)
IRi (CHCl3), 3650, 3436, 1639 and 1582 cm"1. MS: m/e 332 (Ii+), 314, 233 and 215.
Analyse: Berechnet für C22H^O2: C, 79,46; H, 10,92 %,.Gefunden:' C, 79,34; H, 10,55 %.
cls-3-(4-t-Butyl-2-hydroxyphenyl)cyclohexanol (3,99 g, 77 %) von cis-3--(2-Benzyloxy-4-t~butylphenyl)cyclohexanoi (7»1 g, 0,021 Mol)
Schmelzpunkt: 177 bis 178 0C (aas Isopropyläther).
Plffi: ^1 1,23 (s, t-Butyl), 2,88 (m, Benzylmethin), 3,55 (m, Carbinolmethin), 6,75 (m, zwei ArH) and 6,92 (d, J = 8 Hz, ArH).
IR: (KBr) 3484, 3268, 1634 and 1592 cm"1. MS: m/e 248 (M+), 233, 230, 215, 187, 176, 173 and 161. Analyse: Berechnet für 0^K25O2: C, 77,37; H, 9,74 %. Gefunden: C, 77,00; H, 9,54 %.
traris-3-(4-t-3utyl-2-hydroxyphenyl)cyclohexanol (0,725 g, 99 %) von trans-3-(2-Benzyloxy-4-t~batylphenyl)cyclohexanol (1,25 g, 2,96.mMol)
Schmelzpunkt: 136 bis 137 0C (aas Isopropyläther).
PMR: cf™Gl 1>2T (s» t-B^yD » 3,35 (m, Benzylmethin), 4,32
,- Carbinoimethin), 6,95 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,96 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH) und 7,15 (d, J = 8 Hz, ArH). IR: (CHOI.) 3623, 3401, 1626 und 1575 cm"1..
207 799
MS: m/e 248 (M+), 233, 230, 215, 187 und 173.
Analyse: Berechnet für 0^H34O2: C, 77,37; H, 9,74 %. Gefun-'
den: C, 77,34; H, 9,49 %. .
cia-3-£4-( 1»1 -Dimethylpropyl)-2-hydroxyphenyll cyclohexanol (1,45 gj 32 %), von cis~3-H2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylpropyl) phenyl]cyclohexanol (6,1 g, 0,0173 Mol). Schmelzpunkt: 166 bis 167 0C (aus Isopropyläther)· PMR: <fJvJxJ1 »DMSO-D °'65 (t» J = 7 Hz» te2:minales Methyl), 1,20 (s, gern". Dirnetnyl), 2,91 (m, Benzylmethin), 3,62 (m, Carbinolmethin), 6,75 (m, zwei ArH), 7,02 (d, J= 8 Hz, ArH) und 7,55 (a, OH).
IR: (KBr) 3509, 3279, 1629 und 1592 cm""1.
MS: m/e 262 (M+), 247, 244, 233 und 215. .
trans-3-L4-(1,1-Dirnethylpropyl)-2-hydroxyphenyl]cyclohexanol (0,50 g, 68 %) von· trans-3-L2-Benzyloxy-4"(1,1-dimethylpropyl) phenyl3cyclohexanol (1,00 g, 2,84 mMol).
Schmelzpunkt: 124 bis 125 0C (aus Isopropyläther).
PMR: (T ^q1 0,67 (t, J = 7 Hz, terminales Methyl), 1,23 (gem. Dime tnyl),. 3,30 (m, Benzylmethin), 4,05 (m, Carbinolmethin), 6,76 (m, zwei ArH) und 6,93 (d, J = 8 Hz, ArH). IR: (CHGl3) 3636, 3413, 1639 und 1585 cm""1. MS: m/e 262 (M+), 247, 244, 233 und 215.
Analyse: Berechnet für 0^H26O2: C, 77,82; H, 9,99 %. Gefunden: C, 77,51; H, 9,87 %. '
cis-3~[,4-(1,1-Dirne thylbutyl)-2-hy.droxyphenyl3 cyclohexanol (1,9 g, 74 %) von cis-3-L2-Benzyloxy-4-4(1,1-dimethylbutyD-phenyl] cyclohexanol (3,39 g, 9,26 mMol). Schmelzpunkt: 138 bis 139 0C (aus Pentan).
PMR: 0CPQ1 0,82 (m, terminales Methyl), 1,25 Cs, gem. Dimethyl), 3 2,90 Cm1 Benzylmethin), 3,78 (m, Carbinolmethin), 6,8 (m, ArE) und 7,11 (d, J = 8 Hz, ArH)
IR: (ICBr) 3509, 3279, 1629 und 1592 cm"1
MS: m/e 276 (M+), 261, 258, 233 und 215.
(0,45 g, 87 %) in Form eines Öls von trans-3-£2~Benzyloxy-4-(1,1-dimethylbutyl)phenyl]cyclohexanol (0,700 g, 1,91 mMol).
j- fra/r.Q
PMR: V-VQC1 °'80 (m» "fce^inales Methyl), 1,22 (s, gem. Dimethyl), 3,l5 (m, Benzylmethin), 4,22 (m, Carbinolmethin), 6,81 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,81 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH) und 7,06 (d, J = 8 Hz, ArH).
IR: (CHCl3) 3636, 3390, 1629 und 1575 cm"1. MS: m/e 276 (Ii+), 261, 258, 233 und 215.
trans-3-L4-C1,1-Dimethylheptyl)-^-hydroxyphenyl] pylcyclohexanol (626 mg, 78 %) von trans-3-[2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyIl-cis-4-(2-propenyl)cyclohexanol (1,0 g, 2,23 mMol)
Schmelzpunkt: 92 bis 94 0C
3PMR: CT^q1 0,85 (m, terminale Methyle), 1,25 (s, gem. Dimethyl), 3 39o5 (m, Benzylmethin), 4,22 (m, Carbinolmethin), 6,55 - 6,9 (m, ArH) und 7,01 (d, J = 8 Hz, ArH)
IR: (CHCl ) 3623, 3390, 1629 und 1578 cm"1.
Analyse: Berechnet für °24Η4οΟ2: C» 7^,94; H, 11,18 %. Gefunden: C, 80,10; H9 10,89 %.
CJ3-3- 4-(1,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl-trana-4~propylcyclohexanol (550 mg, 74 %) von cis-3~f2-Benzyloxy-4-(1,1 dimetäiylheptyl)phenyl] -trans-4~(2-Propenyl) cyclohexanol (930
mg, 2,07 mMol).
Schmelzpunkt: 126 0C (aas P.entan). IR: (CHCl3) 3597*, 3390, 1629 und 1575 cm"1
MS: m/e 360 (M+), 345 , 342, 275 und 257.
PMRS 0CDCl °'82 (mj "fcerain&le töethyle),· 1,27 (s, gem. Dimethyl), 3 2,65 (m, Benzylmethin), 3,75 (m, Carbinolmethin), 6,75 (m, ArH) und 7,07 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analyse: Berechnet für C24H40O2: C, 79,94; H, 11,18 %. Gefunden: C, 79,85; H, 10,95 %.
trans-4~Butyl-cis~3-L4-(1,1-dimethylheptyl)-2-hydrozyphenyI^cyclohexanol (322 mg, 80 %) von cis-3-L2-Benzyloxy~4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl3~trans-4-(2-butenyl)cyclohexanol (500 mgf 1,08 mMol). .
Schmelzpunkt: 131 0C (aus Pentan). IR: (CHCl3) 3636, 3356, 1629 und 1587 cm"1.
MS: m/e 374 (M+), 356, 302, 289, 272, 271, 257, 247, 233, 217, 187 und 161.
PMR: O ^q1 0,8 (m, terminale Methyle), 1,28 (s, gem. Dimethyl), 2,67 (m, Bensylmethin), 3,70 (m, Carbinolmethin), 6,69 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,82 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH) und 7,07 (d, J = 8 Hz, ArH).
trans~4-Pentyl-cis-3"L4--(1,1-dimethylheptyl)-%2-hydroxyphenyl'3 cyclohexanol (225 mg, 76 %) von cis-3-£2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl3-trans-4-(2-pentenyl)cyclohexanol (363 mg, 0,762 mMol)
Schmelzpunkt: 135 bis I36 0C.
PMR iü Q^1 0,8 (m, terminale Methyle), 1,23 (s, gem. Dimethyl), 3 2,65 (m, Benzylmethin), 3,75 (m, Carbinolmethin), 4,88 (s, OH), 6,78 (m, ArH) und 7,02 (d, J = 8 Hz, ArH).
cJg-3"L4-(1>1-3),imethylpentyi)i»2-hydroxyphenyl!]-cyclohe3:anol (2,5 g, 60 %) von cis-3-E2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylpentyl)phe-
nyljcyclohexanol (5,5 g» 0,0144 MoI)0
Schmelzpunkt: 112 bis 113 0C (aus Pentan, Isopropyläther)♦
IR: (CHCl3) 3636, 3390, 1631 und 1592 cm~1.
MSi m/e 290 (M+), 272, 233 und 215.
PMR: 61^1 0,80 (m, tenninales Methyl), 1,20 (ε, gem. Dimethyl), 2,90^(m, Benzylmethylen),' 3»61 (m, Carbinolmethin) und 6,4 - 7,1 (m, ArH).
Analyse: Berechnet für C19H30O3J C, 78,57j H, 10,41 %. Gefunden: C, 78,76} H, 10,11 %.
trans-3-f 4- (1,1 -Dime thylpentyl)-2-hydroxyphenyl3cyclohexanol (385 mg, 78 %) von trans-3-C2-(Bensyloxy-4-(1»1-dimethylpentyl)-phenyI]cyclohexanol (64Ο mg, 1,68 mMol).
Schmelzpunkt: 114 bis 115 0C (aus Pentan)* IR: (CHCl3) 3636, 3390, 1631 und 1577 cm"1. MSi m/e 290 (M+), 272, 233 und 215.
PMR: O ^H1 0,80 (ία, terminales Methyl), 1,27 (s, gem. Dimethyl), ^ 3,30 (m, Benzylmethin), 4,28 (m, Carbinolmethin), 4,72 (bs, OH), 6,81 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 6,81 (d, J = 2 Hz, ArH) und 7,03 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analyse: Berechnet für C1QH30O2: C, 78,57; H, 10,41 %. Gefunden: C, 78,38; H, 10,10 %
cis-3-C4-(111-Dirnethylhexyl)-2-hydroxyphenylJcyclohexanol (2,3 g, 99 %) von cis-3-L2-3enzyloxy-4-(1,1-dimethylhexyl)phenyljcyclo-
hexanol (3,00 g, 7,61 mMol)·.
Schmelzpunkt: 98 bis 100 0C (Pentan) IR: (CHCl3) 3636, 3367, 1626 und 1587 cm""1.
MS: m/e 304 (M+), 286, 233 und 215·
PMR: ^™t 0,82 (m, tenninales Methyl), 1,20 (s, gem. Dime-
thyl), 2,92 (m, Benzylmethin), 3,76 (m, Carbinolmethin) und 6,65 - 7,4 (m, ArH).
Analyse: Berechnet für C20H32O2: c» 78,895 H, 10,59 %· Gefunden: C, 78,57? H, 10,46 %.
trans-3"C4-"(1 > 1-Dimethylhexyl)-2-hydroxyphenyllcyclohexanol (440 mg, 86 %) von trans-3-£2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylhexyl)phenyl j cyclohexanol (660 mg, 1,68 mMol).
Schmelzpunkt: 113 bis 114 0C (Pentan)·
IR: (CHCl3) 3636, 3390, 1631, 1616 und 1580 cm""1.
MS: m/e 304 (IiI+), 286, 233 and 215. HRMS: 304,2419 (C20H32O2)
c is-3-[4-(1,1"Dime thylnonyl)~2-hydroxyphenyl3 cyclohexanol (4,0 g, 100 %) von cis-3-£2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylnonyl)phe nyl]! cyclohexanol (5,Og, 1,15 mMol). Schmelzpunkt: 82 bis 83 0C (Pentan). IR: (CHCl3) 3650, 3390, 1637 und 1597 cm""1 MS: m/e 346 (M+), 328, 233 und 215.
Analyse: Berechnet für C23H38O2: C, 79,71; H, 11,05 %. Gefunden: C, 79,71; H, 11,14 %.
trans-3- Γ4- (181 -Dirne thylnonyl) -2-hydroxyphenyl*f cyclohexanol (709 mg, 89 %) von trans-3-L2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylnonyl) phenyl}cyclohexanol (1,00 g, 2,29 mMol). Schmelzpunkt: 69 bis 70 0C (Pentan). IR: (CHCl3) 3636, 3413, 1631, 1618 und 1582 cm"1. MS: m/e 346 (M+), 328, 233 und 215.
PBIR: cT™^_ 0,87 (m, tenninales Methyl), 1,22 (s, gem. Dirnethyl), 3,30-i(m, Benzylmethin), 4,22 (m, Carbinolmethin), 4,98 (bs, OH) und 6,7 - 7,3 (m, ArH).
Analyse: Berechnet für C 23H38°2: C> 79»71;'H, 11,05 %. Gefunden: C, 79,11; H, 10986 %.
cis-3-/ 4-- (1 , 1 -Dimethyldecyl) -2-hydroxyphenyl7'cyclo.hexaiiol (2,02 g, 98 %), von cis-3-/2-Benzyloxy-4~(i , 1 -dime thyldecyl.)/. cyclohexanol (2,6 g, 5,78 mMol)
Schmelzpunkt: 93 "bis 94 °C (Pentan)
IR: (CHCl3), 3636, 3390, 1629 und 1587 cm"1. MS: m/e 36Ο (M+), 342, 288, 233 und 215.
PMR:d QjJq1 0,83 (m, terminales Methyl),. 1 ,20 (s, gem. Dimethyl), 2,85 (m, Benzylmethin), 3,75 (m, Carbinolmethin), 4,4 (breit, OH) und 6,4 - 7,2 (m, ArH).
Analyse: Berechnet für.C24H40O2:C, 79,94; H, 11,18 %. Gefunden: C, 80-, 12; H, 11,39 %.
trans-3~/4-(1,1-Dimethyldecyl)^-hydroxyphenyl/cyclohexanol (130 mg, 45 %) von trans-3-/2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethyldecyl)- -phenyl/cyclohexanol (36Ο mg, 0,80 mMol). Schmelzpunkt: 76 bis 77 0C.
IR: (CHCl3) 3636, 3425, 1631, 1616 und 1580 cm"1. MS: m/e 36Ο (M+), 342, 233 und 215.
PMR:σ QJ)Q1 0,86 (m, terminales Methyl), 1,22 (s, gem. Dimethyl), 3,2 (m, Bensylmethin), 4,17 (m, Carbinolmethin und OH) und 6,6 - 7,2 (m, ArH).
Analyse: Berechnet für C24H40°2: C> ^9,94; H, 11,18 %. Gefunden: C, 80,20; H, 11,27 %.
cis-3-/4-(i,1-Dimethylundecyl)-2-hydroxyphenyl7cyclohexanol (2,39 g, 85 %) von cis-3-Z2""Bensylox5r-4-(1 ,1 -dimethylundecyl)· -phenyl/cyclohexanol (3,5 g, 7,54 mlviol).
Schmelzpunkt: 85 bis 86 0C. ·
IR: (CHCl3) 3636, 3390, 1634 und 1592 cm"1. MS: m/e 374 (M+), 356, 233 und 215.
PMR:d ^y 0,89 (m, terminales Methyl), 1,22 (s, gem. Dimethyl), 2,98 (m, Benzylmethin), 3,95 (m, Carbinolmethin), 6,83 (m, ArH) und 7,09 (d, J = 8 Hz, ArH).
- 70 - 207 7
Analyse: Berechnet für C25H42°2i C» 80»15» H» 11f3° %· Gefun den: C, 80,00; H, 11,48 %,
trans-3-r4-(1,1--Dimet3iylimä.ecyl)-2-hyäroxyphenyl] cyclohexanol (487 mß, 60 %) von trans-3-£2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylunde-
cyl)phenyl3cyclohexanol (1,00 g, 2,16 mMol)· Schmelzpunkt: 73 bis 74 0C.
IR: (CHCl3) 3636, 3413, 1637 und 1585 cm""1.
MS: m/e 374"(M+), 356, 233 und 215.
PMRt ^^x 0,89 (m, terminales Methyl), 1,27 (s, gem. Dime tliyl), 3,25 (in, Benzylmethin), 4,31 Cm, Carbinolmethin), 5,07 Cbs-, OH) und 6,7 ..- 7,3 (m, ArH).
Analyse: Berechnet für C H42O3: C, 80,15; H, 11,30 %, Gefunden: C, 80,11; H, 11,16 ^.
cis-3-l-4-(1«1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyllcyclooctanol CO,793 g, 73 %) von cis-3-t2-Benzylo2:y-4~(1,1-dimethylheptyl)phe·
nyllcyclooctanol (1-,36 g, 3,11 mMol).
Schmelzpunkt: 89 bis 90 0C (aus Pentan).
MS: m/e 346 (M+), 328, 261 und 243.
PMR: V1^Qi 0,83 (m, terminales Methyl), 1,22 (s, gem. Dimethyl), 3,0 3 (bm, Benzylmethin), 3,98 (bm, Carbinolmethin), 6,75 (m, ArH) und 7,00 (d, J =8 Hz, ArH).
Analyse: Berechnet für C 23H38°2: °* ^9»71» H» 11»°5 %· Gefunden: C, 79,90; H, 10,89 %.
traDa-3- C4- (1,1 -Dirne thylheptyl) -2-hydroxyphenyl7 cyclooc t anol (2,62 g, 83 %) von .trana-3-[2-Bensyloxy-4-( 1,1 -dimethylheptyl)phenyllcyclooctanol (4,0 g, 9S17 mTiiol)
Schmelzpunkt: 76 bis 77 0C (aus Pentan). MS: m/e 346 (3Si+), 328, 261 und 243·
PMR: O mS 0,83 (m, terminales Methyl), 1,24 -Cs, gem. Dirne-CDGl^
207 79
thyl), 3,15 ("hm, Benzylmethin), 4,05 (m, Carbinolmethin), 6,78 (m, ArH) und 7,02 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analyse: Berechnet für C23H33O2: C, 79,71; H, 11,05 %. Gefunden: C, 79,81; H, 10,86 %.
Beispiel 5:
$-$-2. -Benzyl oxj-4-- (1,1 -d ime thylheptyl) phenyl^cycl ohez-2-enon Eine Lösung aus 3,89 g (10 mMol) 2-(3-Benzyloxy-4-bromphenyl)-2-methyloctan in 10 ml Tetrahydrofuran wurde langsam zu 360 mg (14,4 mMöl) Magnesiummetall mit einer Siebfeinheit von 70 bis 80 mesh gegeben. Das entstandene Gemisch wurde 30 Minuten lang am Rückfluß gekocht und danach auf 0 0C abgekühlt. Dieser Lösung wurde langsam eine Lösung von 1,40 g (10 mMol) 3~Äthoxy-2-cyclohexen-1-on in 3 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Reak-? tionsgemisch wurde 30 Minuten lang bei 0 0C gerührt und dann durch die Zugabe von 20 ml 1N Schwefelsäure und Erhitzen auf einem Dampfbad über einen Zeitraum von 30 Minuten abgeschreckt» Es wurde anschließend gekühlt und zu 200 ml Äther/200 ml Wasser gegeben. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit 200 ml gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und 200 ml gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das rohe Produkt wurde mit Hilfe der Säulenchromatografie auf 170 g Sicicagei unter Eluierung mit einem 1:1-Gemisch von Äther und Pentan gereinigt und ergab 2,5 g (54 %) der Teilverbindung in Form eines öls.
PMR: Qjßl °'8^ ^5 terminales Seitenkettenmethyl), 1,30 (s, gem. Dimethyl), 2,05 (dt, J = 6 & 6 Hz, C-5-Kethylen), 2,50 (t, J = 6 Hz, C-4-Methylen), 2,80 (t, J = 6 Hz, C-6-Methylen), 5,19 (s, Benzyläthermethylen), 6,30 (t, J= 1 Hz, Vinylproton), 7,00 (dd, J = 8 und 2 Hz5 ArH), 7,02 (d, J = 2 Hz5 ArH), 7,25 (d, J=S Hz, ArH) und 7,45 (s, PhH)
IR: (CHGl3) 1667, 1610 und 1558 cm"1
MS: m/e 404 (M+), 319, 313 und 91.
ϊη ähnlicher Weise wurde 3-E2-Benzyloxy-4-(1,1-aimethylhe pt yl) phenyl] -4-methylcyclohex-2-enon in Form eines Öls (4,12 g, 77 %) unter Verwendung von 3-Athozy-6-methyl-2-cyclohes:en-1"on (1,98 g, 12,9 mMol), Magnesium (0,61 g, 25,7 mMol) und 12,9 mMol (5,0 g) 2-(3-Benzyloxy-4-bromphenyl)-2-methyloctan hergestellt· IR: (CHCl3): 1667, 1613 und 1565 cm"1. MS: m/e 418 (M+), 400, 385s 333, 327, 299, 291 und 91.
PMR: ^g1 0,85 (m, terminales Methyl), 1,02 (d, J = 7 Hz, Methyl), 3 2,45 (in, Methylen),.3,2 (m, Alkylinethin), 5,10 (s, Benzylmethin), 6,01 (d, J = 1 Hz, Vinyl H), 6,90 (m, ArH) und 7,37 (s, Ph).
Die folgenden Verbindungen werden in gleicher Weise aus passenden 3~Alkoxy-2-cycloalken-1-onen und 2-Brom-5-(Z-W-substituierten)phenylbenzyläthern hergestellt:
H OCH(CHo)(CH0). C^H1
6n5
H OCH2 C6H5
H 0(CHg)8 C6H5
H 0(CHg)4 4-PC6H4
H O(CH2>1O 4-ClC6H5
H 0(CHg)13 C6H5
H 0(CHg)13 H
H OC(CH3)g(CHg)5 H
HO C6H5
H CH(CH3)(CHg)3 C6H5
2'4 ο 5
tr t fti \ TT
ü ν0Ηο)η Η
207 79
R2 Z (CH2)3 Beispiel 6: W
H (CH2)^0 2-Pyridyl
H CH(C2H5)(CH2)2 4-Pyridyl
H CH(CPI3)CH(CH3)CH2 4-Pyridyl
H O(CH2)2 3-Pyridyl
H O(CH2)1O 4-Pyridyl
H (CH2) 0(CH2)3 2-Pyridyl
H (CH2) 20 (CH2) 10 H
H - (CHg)4OCH2 H
H (CH2)^OCH2 Hh
H CH(CH3)CH(CH3)(CHo)5 4-ClC6H
H C(CH ) (CH )_ H
H * ά 2 * H
3-L2-3enzyloxy-4- (1 ,1 -dimethylheptyl) phenylj -ß-me thyloyclojiepcanon .
Zu einer eine Temperatur von -10 0C bis -5 0C aufweisenden Lösung von 4»17 mMol Dimethylkupferlithium in 10 ml Tetrahydrofuran wurden langsam. 5 »60 ig (1,39 mMol) 3-L2-Benzyloxy-4-(1»1-dimethylheptyDphenyl] cycloiiex-2-enon in 5 nil Tetrahydrofuran gegeben« Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang gerührt und danach zu 100 ml gesättigtem Ammoniuinchlorid und 100 ml üther gegeben. Nach 10-minütigem Rühren wurde das abgeschreckte Reaktionsgemisch mit 200 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit 100 ml gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft· Das Öl wurde mit Hilfe der präparativen Dünnschichtdiromatografie auf drei 20 cm χ 20 cm χ 2 mm großen Silicagelplatten unter Sluieren mit einem 2:1-Gemisch von Cyclohexan und Äther gereinigt und ergab 282 mg (48 %) (höheres Rf) der Titelverbindung in Form eines Öls und 211 mg (36 %) (unteres Rf) 3-(.2-Benzyloxy-4-(1j1-dimethylheptyl)phenyll-1-methylcyclohex-2-en-1-ol in Form eines Öls.
_Q?i telverbind un%:
PMR: ^"ο^]_* 0,82 (m, teiininales Seitenkettenmethyl), 1,22 (s,
gem. Dimethyl), 1,40 (s, C-3-Methyl), 2,30 und 3,05 (AB Quartett,-J β-14 Hz, C-2-Methylen), 5,02 (s, Benzyläthermethylen), 6,6 -
7,3 (m, ArH) und 7,25.(s,.PhH). IR: (CHGl3) 1704, 1610, 1565 cm*"1.
MS: m/e 420 (M+), 405, 377, 335 und 329.
3-£2-Benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl) phenyl] -I^ 2-en~1-ol:
PMR: cf™^ 0,82 (m, terminales Seitenkettenmethyl), 1,25 (s, gem. Dimethyl), 1,30 (s, C-1-Methyl), 2,34 (in, C-4-Methylen), 5,00 (s, Benzyläthermethylen), 5,65 ("bt, J = 1 Hz, Vinylproton), 6,7 - 6,9 (m, ArH), 7,00 (d, J = 8 Hz, ArH) und7,30 (a, PhH). IR: (CHCl ) 3571, 340I, 1661, 1608 und 1585 cm"1. MS: m/e 420 (M+), 402, 335 und 317.
Bei Wiederholung dieses Verfahrens, jedoch unter Verwendung der passenden Cyclohex-2-enone von Beispiel 5» werden Verbindungen mit der folgenden Formel, worin Z und V/ der Definition in Beispiel 5 entsprechen, gewonnen.
Beispiel 7;
Ein Geraisch aus 400 mg (0,988 mMol) 3-/<2-Benzyloxy-4~(1,1-dimethylheptyl)phenyl7cyclohsx-2-Gnon und 20 mg 5 % Pal-ladiuia-auf-Holzkohle wurde 30 Minuten lang unter einem Wasserstoffdruck von einer Atmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther durch Diatomeen« erde filtriert, und das Filtrat wurde zu einem Feststoff eingedampft» Der rohe Feststoff yurde aus. Petreläther rekristallisiert und ergab 110 mg C35-/S) der Titelverbindung j Schmelzpunkt 122 bis 123 0C.
PMR: <f -.1«,· 0,82 (m, terminales Seitenkettenmethyl), 1,30 (s. gem.
Dimethyl, 2,19 (dt, J = 6 und 6 Hz, C-5-Methylen), 2,52 (z, J = 6 Hz, C-4-Methylen, 2,80 (t, J = 6 Hz, C-6-Methyl), 6,7 - 7,4 (m, ArII und
Vinylpraton) und 8,i6 (s, Phenol), IR: (KBr) 3448, 1634, 1634, 16OÖ. und 1565 cm"*1 KS: m/c 314 (M+), 299 und 299.
Analyse: Berechnet für Cg H30O3: C, 80,21, H, 9,62 %, Gefunden: C, 80,23; H, 9,46 %.
In der gleichen Weise werden die restlichen 3-/2-Benzyloxy-4-(Z-W) phenyl__/e^cloalk-2-enone von Beispiel 5 in die entsprechenden 3-/4"-(Z-¥)~2-Hydroxyphenylp_7cycloalk-2-enone umgewandelt.
Beispiel B:
Ein Gemisch aus 6,8 g (19,3 mMol) 3-/2~-Hydroxy-4-(4~phenylbutyloxy) phenyl^/cyclohexanonraethylketal, 100 ml 2N Chlorwasserstoffsäure und 60 ml Dioxan wurde eine Stunde lang unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch YJurde gekühlt und zu 300 ml Äther/500 ml gesättigtem Natriumchlorid gegeben. Der Ätherextrakt wurde einmal mit 500 ml gesät-
tigtem Natriumchlorid und 500 ml gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und.zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde mit Hilfe der Säulenchromatografie auf 400 g Silicagel unter Eluierung mit einem 1:1-Gemisch von Äther und Cyclo hexan gereinigt und ergab 6,4 g (98 %) der Titelverbindung in Form eines Öls, .
PMR: <f ™λ 2,69 (m, Benzylraethylen), 3,90 (bt, J = 6 Hz, -
6,25 - 6,5 (in, ARH), 6,82 (d, J = 8 Hz, ArH) und ?,20 (ss PhH). IR: (CHCl3) 3571, 3333, 1718 (schwach), 1626 und 1595 cm**1. MS: m/e 388(M+), 320, 310, 295, 268 und 91.
Die folgenden Verbindungen viurden in der gleichen Weise aus den passenden Ketalen hergestellt:
3~£4^-(2-Hepty_loxy)~2-hydroxyphenyj^7cyclohexanon (4,7 g,.82%), in
Form eines Öls aus 6,0 g (18,8 mMOl) des entsprechenden Methylketals, IR: (CHCl3) 3636, 3390, 1724 (schwach), 1639 und 16OO cm"1, HS: m/e 304 (M+), 206, 188, 171, 163 und 137.
PMR: cf ^1 0,82 (ra, Methyl), 1,25 (d, J = 6 Hz, Methyl), 4,15 (a, ßeitenketter?methin), 6,35 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 6,35 (d, J = 2 Hz, ArH) und 6,81 (d, J = 8 Hz, ArH).
(4,1 g, 85 %) in
Form eines Öls aus 5,0 g, (15,0 mMol) des entsprechenden Methylketals, IR: (CHCl3) 3636, 3378, 1721 (schwach), 1631 und 1595 cm"*1. MS: m/e 318 (M+-), 206, I88, 178 und 1b1.
r TMS PMR: ö CJ)C1 0,84 (m, Methyl), 4,20 (m, Seitenkettenmethin), 6,39
(dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 6,39 (d, J = 2 Hz, ArH) und 6,83 (d, J = 8 Hz, ArH). . . "
(4,35 g, 89%), in Form eines Öls aus 5,1 g (14,7 ral-lol) des entsprechenden Methyl ketal ε.. IR: (CHCl3) 3584, 3367, 1709 (schwach), 1626 und 1587 cm"*1. MS: ffi/e 332 (M+), 206, 18? und 171.
PMR:<f ™. 0,85 (m, Methyl), 4,26 (m, Seitenkettenmethin), 6,39
(dd, J = 9 und 2 Hz, ArH), 6,39 (d, J = 2 Hz, ArII) und 6,84 (d, J = 8 Hz, ArH).
(3j8 g,
79 %) aus 5,0 g (14,2 raMol) des entsprechenden Methylketals in Form
eines Öls. '
IR: (CKCl ) 3636,^3O, 1724 (schwach), 1637 und 16ΟΟ cm"*1.
MS: M/e 338 (M+), 206, 188, 132, 117 und 91.
PMR:(i Jj^ 1,19 und 1,27 (d, J = 6 Hz, Methyl), 3,02 (in, Methin
in Hemiketalform),- 3,73 und 4,22 (m, Methin), 6,30 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 6,30 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,81 (d, J = 2 Hz, ArH) und 7,18 (s,Ph).
(^»4*5 g, 89 fo)
in Form eines Öls aus 5,2 g (13,6 mi-lol) des entsprechenden Methylketals. IR: (CHCl ) 3636, 339Ο, 1718, 1637 und 16ΟΟ cm"1. MS: m/e 366 (M+), 206, 188 und 91.
PMR:<f ^1 1,25 (d, J = 6 Hz, Methyl), 3,07 (m, Methin), 4,19 (m, Methin), 6,32 (dd, J = 9 und 2 Hz, ArH), 6,32 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,78 (d, J = 9 Hz, ArH) und ?,14 (s, Ph)„
Beispiel 9;
cis-3-/2-Hyjirox2-4-(4-phsnylbutyloxypphenyJL7cyclohexanol und das trans-Isomere
Zu einer Lösung von ~18 0C aus 4,8 g (14,2 inMol) 3-/2-Hydroxy-4-(4-phenylbutyloxy)phenyl7cyclohexanon in 25 ml Methanol wurden 0,539 £ Ci4, 2 mMol) Natriumborhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch würde 40 Minuten lang gerührt, anschließend zu 250 ml gesättigtem Natriumchlorid/250 ml Äther gegeben. Der Ätherextrakt wurde einmal mit 150 ml ]
"gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde mit Hilfe, der Saulenchroma- . i
tographie auf 400 g Silicagel unter Eluieren mit einem 2,5:1-Gemisch |
von Dichlormethan auf Äther gereinigt und ergab 3,37 g (70%) des cis-Isoraeren, auskristallisiert aus Cyclohexan, und 0,68 g (14 %) des trans-Isomeren, auskristallisiert aus Cyclohexan, und 0,69 g (•14 %) gemischtes Material. -
cis-Isomeres:
Schmelzpunkt: 79 bis 80 0C.
PMR:cf J0J1 2,70 (m, Benzylmethylen), 3,26 (ra, Benzylmethin), 3,93 (bt, J = 6 Hz, -OCH2-), 4,28 (ja, OH, Carbinolmethin, mit D3O 4,25, M, Carbinolraethin), 6,42 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 6,45 (d, J = 2 Hz,
ArH), 7,03 Cd, J = 8 Hz, ArII) und 7,22 (s, PhH).
IR: (CHCl ) 3610, 3333,-1631 und 16Ο3 im"1.
MS: m/e 340 (M+), 322, 190 und 91. .
Analyse: Berechnet für C22H2g0 : C, 77,61; H, 8,29.%.
Gefunden: C, 77,46; H, 8,25%.
trans-Isomeres: Schmelzpunkt: 112 bis 114 0C
PMR: Or J1Jg1 2,68 (m, Benzylmethylen), 3,3O (ta, OH, .-OcHg-,. Carbolinmethin, mit DpO 3,63, m, Carbolinmethin und 3,90, bt, J = 6 Ha, -OCH2-), 6,32 (bs, überlappt 6,40), 6,40 (dd, J = 8 und
2 Hz, ArH), 7,00 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,20 (s, PhH), IR: (CHCl ) 3610, 3390, I631 uhd 1595 cm""1,
MS: m/e 340 (M*), 322, 190 und 91. .
Analyse: Berechnet'für C 22 H28°3: Cf 77,61; H, 8,29%.
Gefunden: C, 77,40; H, 8,31%.
In der gleichen Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt; _t /4»(2-^eptyloxy)-2-hydroxyphenyl7cyclohexanol
und das transisomere in Form von Ölen von 3-/4~(2«Heptyloxy)-2-hydroxyphenyl/cyc~ lohexanon (5»2 g, 13,6 raMol). In der Reihenfolge der Elution von SiIicagel wurden 854 mg (36 %) des cis-3- und 107 mg (3 %) des trans-3-Isomeren gev;onnen.
IR: (CHCl3) 3597, 3333, 1629 und 16ΟΟ cm"*1. •MS: m/e 306 (M+), 208, 190, 173 und 1ö2.
PMR: if ^1 0,82 (ta, Methyl), 2,8 (κ, Benzylmethin), 3,7 (m, Car-
binolmethin und OH), 4,1 (m, Methin), 6,38 (m, ArII) und 6,93 (d, J = 8 Hz, ArH)
trans:
PMR: (Γ ι1"1?, 0,82 (m, Methyl), 3,25 (ffl, Benzylmethin), 4,3 (m, Car-
MS: m/e 306 (M+), 208 und 190.
TMS CDCl
binolmethin und OH), 6,33 («a, ArH.) und 6,94 (d, J = 8 Hz, ArH).
cis-3~/4-(2T0ctyloxy)-2-hydroxyphenyl^/'cyclohexanol und das transisomere von 3-/4~(2-Nonyloxy)-2-hydroxyphenvl7cyclohexanon (3,15 g,
19,48 mMol). In der Reihenfolge der Eluisrung mit Silicagel wurden 2,11 g, (67 %) des cis-3- und 0,32 g (1Q&;Q des trans-3-Isomeren in Form von Ölen gewonnen« .
eis: .
IR: (CHCl3) 3663, 3390, 1639 und 16IO cm"*1. MS: m/e 334 (M+), 316, 208 und 19Ο.
PMR:/ ^1- 0,88 (m, Methyl), 2,85 (m, Benzylmethin), 3,5-4,1 (m, Carbinolmethin und OH), 4,22 (m, Seitenkettenmsthin), 6,38 (m,
ArH) und 6,97 (d, J = Hz, ArH).
trans:
IR: (CHCl3) 3636, 3413, 1637 und 1592 cm"1.
MS: m/e 334 (M+), 316, 208, 206 und 19Ο.
PMR: (f ^iS1 0,88 (m, Methyl), 3,23 (m, Benzylmethin), 3,9-4,6 (m,
Carbinol- und Seitenkettentnethin und OH), 6,36 (m, ArH) und 6,96 (d, J s 8 Hz, ArH).
cis~3^^-(2-4-Phen^l)butyloxy)-2-hydrox^phenyJLj/cyclohexanol und das trans-Isomere von 3-/^4-(2-(4-Phenyl)butyloxy)-2~hydroxyphenyVcyclohexanon (2,9 g, 8,"23 mMol). In der Reihenfolge der Eluierung mit Silicagel wurden die 1,29 g (44 %) des cis-3~ und 241 mg (8 %) des trans-3-Isomere gewonnen
eis:
Schmelzpunkt: 96 bis 105 C (aus Pentan) IR: (CHCl ) 3636, 3390, 1634 und 1608 cm"1. MS: m/e 340 (M+), 322, 208, 19Ο, 162S 147, 136 und 91.
_ φΜς
PMR:ό QSQ1 1,30 (d, J = 6 Hz, Methyl), 3,75 (m, Carbinolmethin), 4,23 (m, Ssitenkettenniethin), 6,21 (d, J = 2 Hs, ArH), 6,38 (dd, J -8 und 2 Hz, ArH), 6,98 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,20 (s, ph).
Analyse: Berechnet für C^K^O : C, 77,61; H1 8,29%.
Gefunden: C, 77,59; K, 8,18 %.
trans: .
IR: (CHCl ) 3623, 3390, 1Ö37 und 1595 cm*"1, MSi m/e 340 (M+), 342, 208, 190, 162, 147, 13δ und 91.
PMR :<f cDci 1'30 Cd, J s 6 Hz, Methyl), 3,3 (m, Eenzylraethin), 4,23 (m, Carbinof~ und Seitenkettenmethin), 6,38 (m, ArII), 6,,94 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,18 (s, Ph).
cis-33/4"(2-(6-Phengl)hex^loxy)-2-hydroxyphenyj;7fcyclohexanon und das trans-Isomere von 3~4-(2-(6-Phenyl)hexyloxy)-2-hydroxyphenyl cyclohexanol (3,3 g> 9»01 iiiMol). In der Reihenfplge der Eluierung mit Silicagel wurden 1,54 g (46 %) des cis-3~ und 274 mg (8 %) des trans-Isoineren gewonnen.
eis: .
Schmelzpunkt: 99 bis II3 0C (aus Pentan). IR:^CHCl ) 3636, 3367,1631 und 1592 era"1. MS: ra/e 368 (M+), 350, 208, 190, 162, 147, 136 und 91.
PMR:iT CPc1 1,30 (d, J = 6 Hz, Methyl), 3,6 (m, Carbinolmethin),4,2
(κ, Seitenkettenmethin), 6,3? (ra, ArH), 6,98 (d, J = 8 Hz, ArH) und
7,18 (s, PhH).
Analyse: Berechnet für C24H^O : C, 78,22; H, 8,75%.
befunden: C, 78,05; H, 8,56"%.
trans:
IR: (CHCl ) 3636, 3413, 1634 und 1597 cm"1.
ESi m/e 368 (M+), 350, 208, 190, 162, 147, 136 und 91.
PMR:cT ^1 1,25 (d, J = 6 Hz, Methyl), 4,21 (ra, Carbinol- und Sei-
3 tenkettenmethin)$ 6,37 (m, ArH), 6,95 (d, J =8 Hz, ArH) und 7,15
Cs, PhH).
Beispiel 10:
Bie Verfahrensweise von Beispiel 1 wird wiederholt, allerdings werden
7
der passenden 2~Broa-5-(Z-W-substituierte)phenolbenzyläther und 2-Cycloalken-1-one als Reaktionsmittel verwendet. Die .folgenden Verbindungen werden dabei gewonnen: '
0 H
2 H
3 H
O H
1 H
1 H.
O H
2 H
Λ H
3 H
1 H -
O H
3 H
1 H
1 H
1 1 1 CH3 n-C_H„
Λ 1 CH2C6Il5
0 C2H5 f
OCH(CH g3
OCH(CH3)(CH2)3 OCH(CH3)(CH2)
OCH(CH3)(CH2)g 2
3 OCH(CH3)CH
3 OCH2CH(CH
OCH(CH3)(CH2)3 OCH(CH3)(CHg)3
OCH(CH3)(CH2)3 OCH(CH3)(CH2)3 OCH(CH3)(CH2)3 OCH(CH.
C6H5 C6H5
C6H5
C6H5
C5H5 C6H5 C6H5
a x^2_
2 2 3 3 3 O O 1 1 1 1 2 2 2 2 3 3 3 O 2 O O O 1 1 2
CH
CH
CH3
n-C3H?
CgH5
CH3
i-C3H?
CH2C6H5
(CHg)3C6H1
C2H5
(CHg)3X6H5
CH3
CH3
CH
CH2CgH5
i-C3H?
CH, OC(CH3)^(CHg)10
OCH(CgH5)(CH2).
0(CHg)3C(CH3] 0(CHg)6
C(CH)2(CHg)6
(CHg)5 (CHg)5
CHg (CH0)
g)8
HS HS
H H
HS
H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H II
HS
~ 84 -
O Λ Λ 1 1 1 3 1 1 1 23 ο3 O O1 *ι
1 1 2 3 O 1 2
1 1 1
H H
H.
H H H H H H
(CH2)5 ; Hh
CH(CH3)(CHg)3 Hh
CH(CH3)(CHg)3 Hh
CH(CH3)(CHg)3 Hh
CH(CH3)(CHg)3 Hh
GH(CH3)(CHg)2 Hh
CH(CH3)(CKg)2 Hh
CH(CH3)CH(CH3)(CH2)- H
CH(CH3)(CHg)2 C6H5
CH(CH3)(CHg)3 4-FC6H4
CH(CgH5)(CHg)2 4-ClC6H4
cH(c2H5)(cH2)4 4-FC6H4
C(CH J2(CH ) H
1*1 V/ U ~ )r-> ^V/iio Jn J d C-C- H
H
C(CH)2(CHg)10 H
Hh
ν I Uu λ j f~\ ν ν Χ* λ j /*\ H
C(CH J2(CHg)10 H
C(CH)2(CHg)10 H.
C(CH J2(CHg)10 H
H
(CHg) 0(CHg) H
(CHg)3O(CHg)3 H
(CHg)3O(CHg)5 H
(CHg)2O(CHg)8 H
(CHg)6O(CHg)7 H
(CHg)3O(CH^)3 H
CH2O(CH2)? H
(CHg)2O(CHg) H
(CH2) 0(CHg)2 H
1 H (CHg)2O(CHg)10 H
1 H- C(CH )g(CIIg)20(CIIg)z H
3 H (CHg)10O(CHg)2 H
2 CH3 (CHg)4OCH2 HS
O CH3 (CHg)6O HS
1 CH3 (CHg)6O HS
3 CH3 (CHg)6O HS
O CH3 (CHg)6O H
Λ CH3 (CHg)6O H
CVl CH-C3H (CHg)6O HS
1 (CHg)6O HS
1 CHgC6H5 (CHg)13O H
1 (CHg)4C6H5 (CH2)13° H
1 H (CHg)6O HS
1 H (CHg)13O HS
1 H (CHg)6O 4-Fc6H4
1 C2H5 (CHg)6O 4-FC6H4
3 CH3 (CHg)6O 4-ClC6H4
O CH3 (CHg)13O 4-FC6H4
1 CH3 CH(CH3)(CHg)2O HS
1 CH(CH3)(CHg)2O HS
1 ν \jil r\ J O ίΓ C fc (^ Q ~y CH(CH3)(CH2) 0 HS
O C2H5 "CH(CH ) (CHg)6O H
1 CH3 - (CHg)2CH(CH O2CH2 H
1 CH, CHgC(CH OgCH2 H
1 CU. Γ* f t*XX \ f FVi \ HS
1 H CH(CH3)(CHg)3 4-Pyridyl
O H CH(CH3)(CHg)3 4-Pyridyl
3 H- CH(CH3)(CHg)3 4-Pyridyl
Λ CH3 (CHg)3 2-Pyridyl
3 CH (CHg)3 2-Pyridyl
Sg-
O 2 5 H H
1 H CH3
1 CH3 H
O n-C4H t~C4H9
2 cL O ρ H
1 CH2C6H5 H
3 ^3H7
1 C2H5 3
3 C2Ht>
1 O H
2 CH
2 1 H
1 1 H
O O CH3
2 H
3 CH3 . H
O H
1 CH3 H
3 C2H5.
1
2
VjJ O
O
1 3
2
CH(CH3)CH(CH )CH2
CH(CH)CH(CH)CHg
CH(CgH5)(CHg)2
CH(C2H5)(CHg)2
CH(C2H5)(CHg)2
CH(C2K5)(CH2),
CH(CH3)(CHg)3
3)
(CH2)30
(CHg)30
(CHg)3O
(CHg)3OCH(CH3)
(CHg)3OCH(CH3)
(CHg)3OCH(CH3)
CH(CH3)(CHg)20(CH2)4
CH(CH3)(CHg)2O(CHg)4
CH(CH3)(CH2)20(CH2)4
CH(CH3)(CHgJgO(CH2)4
CH(CgH5)(CH^CH(CH3)
(CHg)4O(CHg)5
(CHg)4O(CHg)5
(CHg)8O(CHg)5
(CHg)8O(CHg)5
(CHg)8O(CHg)5
(CHg)8O(CHg)5
OCH(CH3)(CHg)3
OCH(CH3)(CHg)3
OCH(CH J(CH2)
OCH(CH )(CHg)2
4-Pyridyl 3-Pyridyl 4~Pyridyl 4-Pyridyl 4-Pyridyl 4-Pyridyl 4-Pyridyl 4-Pyridyl 4-Pyridyl 4-Pyridyl 4-Pyridyl 4-Pyridyl 4-Pyridyl 3-Pyridyl 2-Pyridyl 2-Pyridyl 2-Pyridyl 4-Pyridyl 4-Pyridyl 4-Pyridyl 4-Pyridyl 2-Pyridyl 4-Pyridyl 4-Pyridyl 4-Pyridyl 4-Pyridyl 4-Pyridyl 4-Pyridyl 4-Pyridyl 4-Pyridyl 4-Pyridyl 2-Pyridyl
X
1 2 3 1 2 1 2
1 2 1 2 1 1 2 O 3 1 1 1 1 1 O O 23 1 3 2
~2-
H H H
CH,
H H
CH ]
0(CHg)2
OCH(CgH5)(CHg)
2'5
g)2
CH(CH3)CH(CH3)(CHg)5 CH(CH3)CH(CH3)(CH2) CH(CH3)CH(CH3)(CHg)5 CH(CH3)CH(CH3)(CH2)5 CH(CH3)CH(CH3)(CHg)6 CH(CH3)CH(CH3)(CHg)6 CHgO(CH2)
CHgO(CIIg)2CH(CH )
gO(CIIg)2
CHgO(CH2)
CHgO
CHgO(CHg)
CH(CH3)CH2O(CHg)7
CH(CH )CH2 OCH(CH )CH2
2;6 2'
CH(CH3)CH2O(CH.
CH(CH3)CH0O(CK0)
CH(CH
CH(CH3)CH2O(CH2),
CH(CH3)CH2OCH(CH.
CH(CH3)CB2O(CH2)7
CH2CH(CH3)O(CHg)2-
CHgCK(CH3)OCH(CHy CHg)2
4-Pyridyl
4-Pyridyl
3-Pyridyl
3-Pyridyl
4-Pyridyl
2-Pyridyl
H-
C6H5 H
C6H5 4-FC6H4
H H
C6H5 4-ClC6H4
C6H5
H H H
4-Pyridyl H
-[^p-EcrAi-s ^(3HO) 3HD-HO3HO C
^H9O . C (3HO)(^HO)HDO 3HO=HD3HO C
H ^(3HO) 3HO=HD3HO C
3HO
. H ^C3HO)O^(3HD) =H03(3HD)
3HO
H 9(3HD)0 . =Η0^(3Η0)
17H9OID-I? C(3HD)(^HD)HO 3HO=HD3HO Z
T^PT^-tz 3Η0(^Η0)Η0(^HO)HO 3HO=HD3HO X
^H9O (CHD)H00C(3HD) =HD=H03H0 I
3HO
^H9O 3HOO 55HO17C2Hp) U
^H9O ^(3HD)(^HO)HD 3HO=HO3HO I/
H ^(3Η0)3(εΗ0)0 3HD=HD-3HO \
H 3H03(^HD)O ^ 1E9Q-V I
"17H9Oa-!? 3(3HD)(CHD)HDO ι
^H9O 1(3Η0)(^Η0)Η0 • CH0 I
H ^(3H0)3(Sl0)0 ^HD I
TÜp-tJ^j-t/ ζ(3Η0)08(3Η0) 5H9O I
^h9O ^(3HD)(^H0)HD0 5H9D ί
H 9(3HD)3(€H0)0 5H9O Z
H ^(3HO)(^H0)HD(^HD)HO 5H9O 0
H 9(3HO)3(^HO)O 5H9O ι
^H9O ^(3HD)(^HD)HO 5H9D ι
H 3(3HD)(^HD)HOOC^HO)HO2HO I BIMIH
- 88 -
Beispiel 11
Die Benzyläther von Beispiel 10 werden katalytisch nach der Verfahrensweise von Beispiel 2 zu Verbindungen der unten angeführten Formel hydriert, wdrin X, Rp, Z und W der Definition in Beispiel 10 entsprechen.
QH ' Z-W
Beispiel 12
Durch die chemische und anschließend katalytische Reduktion der Verbindungen von Beispiel 10 nach der Verfahrensweise von Beispiel 3 und 4 werden Verbindungen mit der unten an~ geführten Formel gewonnen, worin die Variablen X, Rp, Z und .W der Definition in Beispiel 10 entsprechen. In jedem Fall werden die eis- und trans-Isomere erzeugt.
Z-w
Beispiel 13
Die anschließend genannten Verbindungen werden nach der Verfahrensweise von Beispiel 5 aus passenden 3-Alko:xy--2-cycloalken-1-onen und passenden 2-Benzyloxy-4—(Z-W)-brombenzolen hergestellt,,
Z-W
X Ε. Z W
1 G(GH3)2(CHg)6 H
1 1"υ3 7 G(GHo)p(CHp)fi H
1 0(CH3)2(CH2)6 H
1 H OCH(CH3)(CH2)3 O6H5
1 H (CH2)C H.
1 CHo (OHg)13 H
1 CH2C6H5 0(CH2)4 · 4-FC6H4
1 (CHg)4C6H5 0(CH2)10 4-ClC6H4
1 H-C6H13 OCH(CH3)(CH2)3 4-FC6H4
1 t-C4H9 (CH2)30(CH2)8 H
O H C(CH3)2(CH2)6 H
O CH3 OCH(CH3)(CH2)3 O6H5
O Ja-G3H7 . 0(CH3)2(CH2)6 H
O Ja-O6H13 (CH2)60 °6H5
O (CH2)2C6H5 C(CH3)2(CH2)20(CH2)2 f H
O 1-C3H7 O(CH2)1O 4-ClC6H4
2 H (GH2)5 H
2 H H
2 OH3 O(CH2)13 C6H5
2 C2H5 GH(CH3)(OHg)2O G6K5
2 00(CH3)2(CH2)5 H
2 CH2°6H5 (GHg)6O(OHg)7 H
2 (GH2)^O6Hc CH(C2H5)(CHg)2 4-ClCrH,, O H-
3 H CH(CH3)(OHg)4' O6H5
3 CH3 OCH(CH3)(CH2)6 4-FC6H4
Vo - ζ (2HD) (^HO)HOO 2HO=IKT-(2HO) 17H9OTO-^ ζ (2HO) (^HO)HO 2HO=HD2HO
J -ρ ? C -ρ "ρ
ν Άκ) J V HiJJiJ Ü.U ilvy Jtlky
H ^(
H C HOy1 H Q~" U
17H9D,!!-!/ C(2H0)(CH0)H0 * 6H17O-T U
V xliJ^ V riüJO Vo I/
H ^U(2H0) Vo C
H ^(2HO)(^HO)HO
-[üp-üji^-iy ^(2HO)(^HO)HOO Vo
Vo ^C2HO) Vo O
H 9(2H0)2(^HO)O ^H9O2HO t/
H ^(2HO)(^HO)HOO Vo2HO ι
Vo 9(2Η0)2(^Η0)0 αΗ90_π ι
• H a(2H0) Vo ζ
-[UpT1I^i-I7 ^(2H0)(CH0)H0 H ζ
O17C 2HO) ^•HO ί
^(2HO)O^(2HO) Vo-T Z
-[^p-M^i-i? 8(2HO)O VoC(2HO) Z
-[üpTcci^-^ 2(2H0) H Z
O^ U( 2HO) ^H9O2HO Z
TÜpl-JCAi-i; ^(2HO) - ^H^O-T ' Q
T^pTJ^I-i; .^(2HO) (^HD)HO H O
. "C^PTcci^-C ν HO/U v, HD/ £ ^h9o-^ ο
TÜpTJ^-s H ι
lüp-cjr^i-v C(2H0)(^HO)HOO t/i>H£0_n ι
I^PTJ^j-^ • ^(2HO)(1HD)HO Vo^(2HO) I/
lüpxccAi-iy 2(2H0)OOl-(2H0) ί
H 2(2HO)2( HO)O ζ
H O^U(2HO)
Vo
~ 92 ~
1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 2 2 2 2 3 3 3 3 3
(CH2)^CH=CH2 CH2CH=CH-CH3 (CH2)2CH=CH-i-CH2CH-
CE2C6H5
CH
'6H5
CH2CH=GH2 (CH2)^CH=CH2 CH2CH=GH2 CH2C6H5
"Γ7
CH2CH=C(CH3)2
0(CH2)10 0(CH2^
(CH2)30CH2 0(0Η3)2(0Η2)6 CH(CH3)(CH2)2 C(0H3)2(CH2)7 CH(CH3)(CH2)3 C(CH3)2(CH2)6 OCH(CH3)(CH2)3 (OH2)5
(CH2 )12
CH(CH3)CH(CH3)CH2 (CH2)3
0(CH2)2
CH(CH3)(CH2)3 (CHg)6OOH2. CH(CH3)CH(CH3)(GH2 >5 0CH0
2-Pyridyl
H H H
3-Pyridyl
2-Pyridyl
4-Pyridyl
4-01O6H4 H
C6H5 H
Durch die katalytisch^ Hydrierung der obigen Verbindungen nach der Verfahrensweise von Beispiel 2 werden die entsprechenden Phenolverbindungen gewonnen·
Beispiel
Es wird nach der Verfahrensweise von Beispiel 6 gearbeitet, jedoch werden die passenden 3™Z^~^e^zy^0^~^^~1^)P^erLyi7cyc^-0~ alk-2-enone und (C^^CuLi zur Erzeugung dex* folgenden Verbindungen und des entsprechenden 1,2-Additionsproduktes verwendete
207 799
z~w
OH3 1-O3H7
CH
9 CH2O6H5
Ij-C4H9
CH3
H H
CH3 G-O4H9
CH3
X-O3H7
CH
CH" CH
CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 OH3
CH CH
CH-CH"
ch'
CH3 CH3 CH3 CH3
CH
"3
3226 C(CH3)2(CH2)6 C(CH3)2(CH2)6
g13
C(CH3)2(0H2)6 0(CH2)4 0(0H2)10 (CH2)3O(CH2)8 O0H(CH3)(CH2)3 C(CH3)2(CH2)6 O0H(CH3)(0H2)3 C(CH3)2(CH2)6
(OH2), (OH2X
213 O0(0H3)2(0H2)5 (CH2)60(0H2)7 ()()
2522 0H(0H3)(0H2)4 0OH(OH3)(OH2)5 (CH2 X, oO 0(CH3)2(0H2)2 (CH2)100(CH2)
2)10
4-PO6H4 4-01C6H4
°6H5
C6H5
H H
°6H5 H
H 4-01O6H4
4-PO6H4 C6H5 H
I I Il III
1 1 1 O O 2 2 3 3 1 1 O 2
V/
ΐ—
CH. CH"
"Γ7
CH.
1-CH3H7 H
OCH(CHo)(CH2). (CH2 )13 CH(CH3)(CH2)3 (CH2)7 (CH2)2 0(CH2)8
CH2C6H5
CH, CH*
CHo OCH(CHo)(CH.
CH" CH'
ch!
5 °6Η5
CH'
323 C(CH3)2(CH2)6 C(CH3)2(CH2)6 OCH(CH3)(CH2)3 ' CH(CH3)CH(CH3)(CH2 0(CH2 )4
4-Pyridyl ^-Pyridyl 4-Pyridyl 3-Pyridyl 4-Pyridyl 4-PyridyL 2-Pyridyl 3-Pyridyl ^-Pyridyl
°6H5 H
^-Pyridyl H
Durch katalytische Hydrierung der obigen Verbindungen nach der Verfahrensweise von Beispiel 2 werden die entsprechenden Phenolverbindungen gewonnen.
Beispiel 15 -
3.-/2JU(1,1-Diiaethylheptyl· )—2-hydroxyphenylT'—2-cyclohexenol Zu einer -3O0C aufweisenden Lösiung aus 1,00 g (3,18 Mol)
,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl7-2-cyclohexenon in 60 ml Äther wurden tropfenweise'6,3 ^l einer 1 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (in Toluol) gegeben.Das Reaktionsgemisch wurde noch 30 Minuten lang bei -3O0C gerührt und danach zu 1,5 i Wasser gegebene-Die abgeschreckte Lösung wurde mit drei 400-ml-Portionen Äther extrahiert, und die zusammengenommenen Extrakte wurden zweimal mit 125 ml gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumdulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen wurde das Rohprodukt mit Hilfe
-95- 207 7
der Säulenchromatographie auf 50 g Plorial unter Eluierung mit Äther zur Gewinnung eines Öls gereinigt. Auskristallisieren des Öls aus Pentan ergab 256 mg (25 %) des Titelproduktes·
Schmelzpunkt: 87 bis 88 0O.
MS: M/e 316 (M+), 298, 231 und 213.
PMR: <T 5JJjJo1 0,83 (mf terminales Methyl), 4,37 (m, Carbinol-'methin), 35,9O (m, Vinyl H).s 6,37 OvOH) und 6,87 (m, ArH), Analyse: Berechnet für C21H32°2: G* 79»70; H, 10,19 %. Gefunden: 0, 79,68; H 9,96 %.
Die Phenolverbindungen der Beispiele 15 und 14- nach der Verfiahrensweise von Beispiel '$' , zur Gewinnung der unten aufgeführten Verbindungen, in denen die Variablen die in den Beispielen 15 und 16 angeführten.Bedeutungen haben, reduziert. Die gestrichelte Linie stellt eine Doppelbindung (Produkte von Beispiel 15) dar, wobei in diesem Fall R^ nicht vorhanden ist#
Z-W
Beispiel 16
Ί-Dirnethylhepty1)~2-hydrosyphenyl7-3-
äthylenketyl
Eine Lösung aus 500 mg (1,59 mMol) 3-/5»(1,1-DimethylheptyI)-2-hydroxyphenyl7~2-cyclohexenon, 7,8 g (127 mMol) Äthylenglycol, 375 mg (3,18 mMOl) Hydrochinon und 50 mg (0,263 mMol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 50 ml Benzol wurde 12 Stunden lang am Rückfluß unter Verwendung eines mit 3A Molekular-
sieben gefüllten Dean-Stark-Kondensatorkühlers gekocht,' Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und zu 500'ml gesättigtem Natriumhydiogenoarb^nat gegeben. Das abgeschreckte Gemisch wurde mit drei 150-ml-Portionen Äther extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Feststoff eingedampft. Dieser Feststoff wurde mit Hilfe der Säulenchromatographie auf 50 g Silicagel unter Eluierung mit 50 % Äther-Petroläther gereinigt und ergab (nach Auskristallisieren aus Pentan) 393 mg (69 %) <les ü?ite!produktes* Schmelzpunkt: 97 bis 9.8 0O
MS: m/e 358 (M+), 297, 273, 245 und 229.
3 0,88 (m, terminales Methyl), 1,29 (s, gem. Dimethyl), 1,85 (m, Methylen), 2,50 (m, zwei Methylene), 4,03 (s, Äthylenketal), 5,62 (s, OH), 5,84 (m, Vinyl H), 6,83 (m, ArH) und 7,02 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analyse: Berechnet für C2-JU24Oo: 0, 77,05; H, 9,56 %. Gefunden: 0, 76,98; H, 9,42 %«,
Die Wiederholung dieser Verfahrensweise unter Verwendung der Cycloalk-2-enonen aus den Beispielen 5, 7, 13 und Äthylen-, Propylen- oder Butylenglycol ergibt die entsprechenden Cycloalk-3-enon-alkylenketale der Verbindungen.
Beispiel 17
3-/4^-(1,1-Dimethylheptyl )-2-hydro^yphenyl )-4-methylcyclohex-
3~enon ·
Ein Gemisch aus 4,08 g (0,1 Mol) J>-/%-A,1 -Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl7-4-methylcyclohex-3-enonäthylenketal, 50 ml 2N Oxalsäure und 50 ml Methanol wurde 6 Stunden lang bei 250C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 500 ml Wasser/250 ml Äther gegeben. Der Ätherextrakt wurde einmal mit 250 ml gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat ge-
trocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hilfe : der Säulenchromatografie auf 400 g Silicagel unter Bluieren mit 50 % Äther-Pentan gereinigt und ergab die Tite!verbindung. Die übrigen Ketale von Beispiel Λ6 werden in der gleichen Weise in die Ketonform umgewandelt. .
Beispiel 18 . · ' , .
11 -.Dimethylheptyl)-2~hydrpxyphenyl7oyclohex-3-en-1--ol Zu einer -1S0O aufweisenden Lösung aus 17,5 S (50 mMol) 3- ^-(1,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl7-cyclohex-3-enon in 50 ml Methanol wurden 1,9 g (^O mMol) Natriumborhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang gerührt und anschließend zu 250 ml gesättigtem Natriumchlorid/250 ml Äther gegeben« Der Ätherextrakt wurde einmal mit 250 ml gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hilfe der Säulenchromatografie auf 400 g Silicagel unter Eluierung mit 50 % Äther-Pentan gereinigt und ergab die Titelverbindung.
In ähnlicher Weise ergibt die Reduktion der übrigen Ketone von Beispiel 1$ die entsprechenden Gyclalk-3-en-i-ole.
•Beispiel 19
ß-/4%* (1 «1 -Dime thy lheptyl )-2-hydroxyphenyl7cyclohex~2-en-1--ol Zu einer -180O aufweisenden Lösung aus 70,0 g (0,20 Mol) 3- ^4-(1,1-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl7cyclohex-2-enon in 200 ml Methanol wurden 7,6 g (0,20 Mol) Natriumborhydrid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten gerührt und danach zu· 1 Liter gesättigtem Natriumchlorid/1 Liter Äther gegeben. Der Ätherextrakt wurde einmal mit 500 ml gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hilfe der Säulenchromatografie auf 500 g Silicagel unter Eluierung mit 30 % Äther-Pentan gereinigt und ergab die Tite!verbindung.
In ähnlicher Weise wurden durch Reduktion der 3-/2T-(Z-?/) 2-Hydroxypheny.L7cycloalk~2-enone aus den Beispielen 7 . Verbindungen mit folgender Formel gewonnen:
worin X, ϊ?2» z und W der in diesen Beispielen gegebenen Definition entsprechen. .
Beispiel 20
Die Verfahrensweise der Beispiele 18 bis 20 wurde wiederholt, aber es wurden die passenden 3-Z^-(Z-W)-2-hydroxyphenyl7cycloalk-2-enone der Beispiele 15 und 46 zur Gewinnung von Verbindungen mit den folgenden Formel, worin X1 it^, Z und W der darin gegebenen Definition entsprechen, verwendet.
2-W
Beispiel 21
3-/2"-Acetoxy-4--(1 .i-dimetly/lheptyl )phenyl7cyclohexanon Eine Lösung aus 2,0 g 3-,/2"~Hydro:xy~4--(1,1-dimethylheptyl) phenyl7cyclohexanon in 15 ml Pyridin wird bei einer Temperatur von 1O0O mit 10 ml Essigsäureanhydrid.behandelt, und das Gemisch wird 18 Stunden lang unter Stickstoff gerührt, inschließend wird es auf Eis/Wasser gegossen und mit verdünnter Ohlorwasserstoffsäure angesäuert. Das angesäuerte Gemisch
-99- 207 79 9
wird mit Äthylacetat (2x 100 ml) extrahiert, die Extrakte werden zusammengenommen, mit Salzlauge gewaschen und getrocknet CMgSO^). Durch-Eindampfen unter-reduziertem Druck . wird das Titelprodukt in Form eines Öls gewonnen.
In ähnlicher Weise werden die übrigen erfindungsgemäßen Phenolverbindungen der Formel IA-ID in ihre Monoacetoxyester (der Phenolhydroxygruppe) umgewandelt, und durch Substitution "der Anhydride von Propion-, Butter- und Valeriansäure in die entsprechenden Esterderivate umgewandelt«,
Beispiel 22 .
1~Aoetoxy-3~/^'-acetoxy—4— ^-(g-phenyl^entr/loiK^cyclohexan Zu einer Lösung aus 2,0 g 3-Z^~^yäroxy-4--(2-.(5-phenyl)pen~ . tyloxy)phenyl7cyclohexanol in 20 ml Pyridin mit einer Temperatur von 100O wurden 20 ml Essigsäureanhydrid gegeben, und das Gemisch wurde 18 Stunden.lang unter Stickstoff gerührt. Anschließend wurde es auf Eis/Wasser gegossen und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Produkt wurde durch Extraktion mit Äthylacetat (2x 100 ml) isoliert. Die zusammengenommenen Extrakte wurden mit Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSOn) und eingedampft, um das Diacetylderivat in Form eines Öls zu gewinnen.
In der gleichen Weise wurden die Verbindungen der Formeln IA-ID, worin B Hydroxy oder Hydroxymethyl ist und R^ Wasserstoff ist, in ihre Diacylderivate umgewandelt. Durch Ersetzen des Essigsäureanhydrids durch Propion-, Butter- oder Valeriansäureanhydride ergeben sich die entsprechenden Diacylderivate,
Beispiel 23
3^/2"-(^Ηο^ηο1χηοΌυ:^:Ε'γ1οχγ )-4(1,1-dimethylheptyl )phenyl7cy-
clohexanol
. - 100 -
Dicyclohexylcarbodiimid (0,227 g, 1,1 nMol) und 4-H-Piperidylbuttersäurehydrochlorid (0,222 g, 1,0 mMol) werden zu einer Lösung aus 3-Z^-Hyäroxy-4--(1 ,1-dimethyIheptyl)phenyl7 cyclohexanon (0,300 g, 1,0 mMol) in Methylenchorid (25 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wird 18 Stunden lang gerührt, anschließend auf O0C abgekühlt und filtriert. Durch Eindampfen des- Filtrats wird das Titelprodukt in Form seines Hydrochloridsalzes gewonnen«
In ähnlicher Weise werden das Reaktionsmittel dieses Beispiels und die übrigen erfindungsgemäßen Phenolverbindungen in die basischen Ester der Phenolhydroxygruppe durch Umsetzen mit dem passenden basischen Säurereagens umgewandelt. Es werden dabei Ester, in denen die R,j-Komponente die folgenden Werte hat, hergestellt:
H) \
22492
-CO(CH2)p-N-(methyl)piperazino -COC ( OH.. )2 ( CH2 ) 2-piper idino ()()
23252 -COCH(CH3)(CH2)2-morpholino
-CO(CH2)n-pyrrolo .
-CO ( CH2 ) -v-py rr ο 1 idino
-COCHg-pyrrolo .
-CO(CH2)^-piperidino -CO(CH2)4NH2 -CO(CH2)^TH(C3H7) -C/(CH2)2-H-buty!piperazino
Sorgfältige NeutraiisieruD.g der Hydrochloridsalze ergibt freie basische Ester, die nach der Verfahrensweise von Beispiel LS in andere Säureadditionssalze umgewandelt werden.
In dieser V/eise werden die Hydrobromid-, Sulfat-, Acetat-, Malonat-, Citrat-, Glycolat-, Gluoconat-, Succinat-, SuI-fosalicyrat-, und Tartratsalze hergestellt»
Beispiel24
3-/2-HydPoxy~4-(1,1 -dime thy lheptyl )pheny 17-1 -methylencyclohexan *
Zu einem 50 % Natriumhydrid/Mineralöl-Gemisch (2,2S g, 48 mMol) (mit 3 se 25 ml-Portionen Pentan gewaschen) werden 90 ml trockenes Dimethylsulfoxid gegeben, und das Gemisch wird 3/4 Stunde lang auf 7O0C gehalten. 17,79 S (51 inMol) Methyltriphenylphosphoniumbromid werden dann in einer Portion zugesetzt. Die gelbe Lösung wird 30 Minuten lang bei 250O gerührt, und anschließend werden auf einmal 2,26 g (6,3 mlvlol) 3~|F Acetoxy-4-(1,1-dime thy lheptyl ^henyl/cyclohexanon, gelöst in 90 ml DimethyIsulfosid, zugesetzt, und das Gemisch wird weiter 1 1/2 Stunden lang auf 63 bis 65 0O gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 150 ml Eiswasser/25 g NaHCOo gegossen und mit 3 x 50 ml Äther extrahiert. Die zusammengenommenen Äther extrakte werden über MgSO2, getrocknet, mit Holzkohle gefärbt und durch eine Schicht von Silicagel filtriert, um ein farbloses Öl zu gewinnen, das auf 73 S Silicagel (EIuierung mit Lösungsmittel-Cyclohexan) chromatografiert wird. Zuerst wird eine nicht-polare Verunreinigung eluiert, dann wird die Polarität des Lösungsmittels auf Ither/Cyclohexan erhöht (1:10), so daß die Titelverbindung als farbloses Öl gewonnen wird«
In der gleichen Weise werden die hier beschriebenen Cycloalkanon- und Cycioalken-on-Verbindungen in ihre entsprechenden Methylenderivate umgewandelt.
- 102 Beispiel 25
'Eine in 25 ml trockenem !letrahydrof uran gelöste Lösung aus 1,03 g 3-Z2"-Hydroxy-Zj~Ci,1-diniethylheptyl)phenyl7-1-methylen-cyclohexan (3 mMol) wird in einem Eis/Wasser-Bad auf O0C gekühlt. Boraii-Tetrahydrofuran-Koiaplex (4,5 ml, 4,5 mMol, 1 M-Lösung) wird zugesetzt und die farblose Lösung -wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt (18 Stunden lang). Das Gemisch wird in Eis gekühlt, und 8 ml Wasser werden zum Zersetzen des überschüssigen Reaktanten zugesetzt. Es wird 15 Minuten lang gerührt, dann erfolgt die Zugabe von 3 ml (9 mMol) 3N Natriumacetat und anschließend von 3 ml 30 %igem Wasserstoffperoxid. Es wird 15 Minuten lang bei O0C gerührt, dann zum Erwärmen auf Raumtemperatur stehen gelassen und über Nacht gerührt (24 Stunden). Das Reaktionsgemisch wird auf 100 ml Eis/Wasser gegossen und danach mit 3 x 50 ml Äther extrahiert. Die zusammengenommenen Ätherextrakte werden mit Natriumsulfit so lange gewaschen, bis sie beim Stärke-KI-Test negativ sind, über MgSO^, getrocknet und zur Trockne eingedampft, um ein hellgelbes öl zu erhalten, das auf 50 g Silicagel (unter Eluieren mit Lösungsmittel-CyclohexanOÄther 3:1) chromatografiert wird, um das Produkt in- Form eines farblosen Schaumes zu erhalten.
In ähnlicher Weise werden die übrigen Cycloalkanone und Cycloalkenone von Beispiel 2k in die entsprechenden Hydroxymethy!derivate umgewandelt.
- 207
Beispiel 26
3-/2-Benzy 1 oy/-^· ( Ζ-ΐ/)pheny 17-5-R/,-cyc 1 oheρtome und - cyclooctenone
Kach der Verfahrensweise von Beispiel 5 werden die folgend aufgeführten Verbindungen von passenden 3-Älkoxy~2-cycloalken-1-onen und 2-Brom-5-(Z~W)phenolbenzylätiier hergestellte
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2L
3 - —Ί /ΊΤΤ C(CH3)2(CH2)6 H
3 1-C3H7 J Λ! TT C(CH3)2(CH2)6 H .
3 ch/ H-C6H13 C(CH3)2(CH2)7 H
3 H-C3H7 CHo C(CH3)2(CH2)7 •H
3 Ö I "j CH(CH3)(CH2)4 H
3 CH3 (CH2)5 H
3 CH3 (CH2)5 H
3 CHo (CH2)g H '
3 /TTJ (CH2)13 H .
3 C2H5 CH(CH3 )( CH2 )2 °6H5
3 CH3 CH(CH3)(CH2)3 4-FC6H4
3 n-C4H9 CH(C2H5)(CH2)2 4-ClC6H4
3 CH3 OCH(CH3)(CH2)3 . C6H5
3 CH3 0CH(CH3)(CH2)6 4-FC6H4
3 C2H5 0(CH2)4 · C6H5
3 H-C5H11 O(CH2)1O 4-ClC6H4 -
3 CH3 OCH(CH3)(CH2)3 4-Pyridyl
3 CH3 0(CH2)5 3-Pyridyl
3 CH2O(CH2)5 4-FC6H4
3 CH(CH3)CH2OCH2 4-ClC6H4
3 (CH2)80(CH2)5 4-Pyridyl
3 (CH2)3 2-Pyridy-l
3 (CH2)30 4-Pyridyl
Die katalytische Hydrieung der oben genannten Verbindungen nach der Verfahrensweise von Beispiel 3 ergibt die entsprechenden Phenolverbindungen·
Beispiel 2?
tr ans-3-/1T-(1,1-Dime thy lheptyl )-2~hydroxypheny l7-4--(2-.propenyl Cyclohexanon
Zu einer Lösung von 3-/4—0,1 -Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl74—(2~propenylCyclohexanol (2,15 g} 6,03 mMol), (Gemisch von Isomeren) in Dichlormethan (15 ml) wurde Pyridiniumchlorochromat (2,59 S> 12,1 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit Äther verdünnt,.Diatomeenerde wurde zugesetzt (?) und das Gemisch durch Magnesiumsulfat filtriert ). Das eingedampfte Filtrat wurde mit Hilfe der Säulenchromatografie auf
200 g Silicagel unter Bluierung mit 20 % Äther-Pentan gereinigt und ergab 250 mg rohe Titelverbindung. Diese wurde weiter mit Hilfe präparativer Dünnschichtchromatografie auf zwei 20 cm χ 20 cm χ 2 mm Silicagelplatten unter zweimaliger Eluierung mit 20 % Äther-Pentan gereinigt und ergab 200 mg (9,3 %) der Titelverbindung in Form eines Öls. IR: (CHCl3) 3571, 3390, 1718, 1650, 1626 und 1577 cm"*1. MS: (m/e) 356 (H+), 34-1, 338, 314-, 288, 271, 257, 253 und 229.
HIR: cf ^1 0,79 (n, terminales Methyl), 1,22 (s, gem. Dimethyl), 4,8-35,2 und 5,4- - 6,1 (n, Vinyl H), 6,7 (η, ArH) und
6,82 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analyse; Berechnet für C24H36O2: G, 80,85; H, 10,18 %
Gefunden: C, 80,92; H, 9,86^.
Beispiel 28
5~/2"-Benzyloxy-4~(1«1-dimethylheptyl)phenyl7-3,4-diin6thyl·- 2-cyclohexen-1-on -
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 wird 5-Z,2~-Benzyloxy-4-(1,1-dime thy lheptyl)phe nyl7-3-me thoxy-e-methyl-H-cyclohexen-1-on mit Hilfe der Grignard-Reaktion mit Methylmagnesizur Gewinnung der Titelverbindung umgesetzt.
Durch Debenzylierung des nach der Verfahrensweise von Beispiel 2 gewonnenen Produktes ergibt sich das entsprechende Phenol.
Die folgenden Verbindungen werden somit aus passenden Verbindungen und passenden Grignard-Reagenzien RJJLgI gewonnen:
PK
Z-w
worin R2 1, Z und W defHDefinition ' \ entsprechen und R^ Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl und n-Hexyl ist.
Beispiel 29
3-/2"-Hydroxy-4-(1,1 -dime thy lheptyl )phenyl7-zi-< 5-dimethylcyclohexanol
Die debenzylierte Verbindung von Beispiel $ß wird nach der
fahrensweise von Beispiel 3 mit Natriumborhydrid zur Gewinnung des Tite!verbindung reduziert,
.Ähnlich'werden die übrigen Verbindungen von Beispiel2o' zu dem entsprechenden Cyclohexanolderivat reduziert.
- no - 907 79 9
Beispiel 30 Allgemeine Bildtmg des Hydrochloridsalzes
Ein Überschaß von Hydrogenchlorid wird in eine Lösung der passenden Verbindung von Formel IA-ID, die eine Pyridylgruppe aufweist, geleitet, und das entstandene Präzipitat wird abgetrennt und ans einem geeigneten Lösungsmittel, z, B, Methanol-Äther (1:10) rekristallisiert.
Ähnlich werden die Hydrobromid-, Sulfat-, Nitrat-, Phospat-, Acetat-, Butyrat-, Citrat-, Malonat-, Maleat-,' Fumarat-, Malat-, Glycolat-, Gluconat-, Lactat-, Salicylat-, SuIfonsalicylat-, Succinat-, Pamoat-, Tartrat- und Embonatsalze hergestellt.
799
Beispiel 31
cis-3~/4~(1 t1-Dimethylheptyl )-2-hydroxyphenyl7--cyclohexanol
2t-0-hemisxLCcinatesternatriumsalz
Zu einer O0G aufweisenden Lösung aus 1,00 g (3,14 "DMoI) cis-3_^ZJL(1}1-dimethylheptyl)-2-.hydroxyphenyl7cyclohexanol in 3 ml Dichlormethan werden 0,383 S (3,14 nMol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin gegeben. Der entstandenen Lösung werden langsam 0,314 S (3,14 mMol) Succinsäureanhydrid in 1 ml Dichlormethan zugesetzt. Das Reaktionsgemiseh wird 4 Stunden lang bei O0G gerührt, dann werden 3,14 ml 1IT Chlorwasserstoffsäure langsam zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 5 Minuten lang .gerührt und danach zu 100 ml Wasser 100 ml Dichlormethan gegeben. Der Dichlormethanextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 5 ml Äthanol gelöst und 3,14 ml 1 N Natriumhydroxid in Äthanol werden zugegeben. Die Zugabe von Äther führt zum Auskristallisieren Rekristallisation aus Äthanol-Äther ergibt die Titelverbindung.
Durch Ersetzen von Natriumhydroxid durch Kaiiumhydroxid in dem obigen Verfahren das Kaliumsalz gewonnen.
Mit Hilfe dieser Verfahrensweise werden die übrigen hier beschriebenen Verbindungen in ihre Hemisuccinatester umgewandelt,
Beispiel 32
cis-3-/%-(1,1-Dime thy iheptyl )--2~hydroxyphenyl7-cyclohexanol·
2f -»0-phosphatestermonqnatriumsalz
Zu einer O0G aufweisenden Aufschlämmung aus 0,126 g (3,.14 mMol) Kaliumhydrid in 3 ml Dimethylformamid wird eine Lösung aus 1,00 g (3,14 mMol) cis-3~Z^(1,1-dime thy Iheptyl )-2-hydr oxyphenyl7cyclohexanol in 3 ml Dimethylformamid gegeben. Nach
dem Aufhören der Gasentwicklung ( 10 Minuten)werden 0,932 g (3,14· mMol) Dibenzylphosphorchloridat langsam zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde lang gerührt und danach zu 200 ml Äther/100 ml Wasser gegeben. Der Ätherextrakt wird mit zwei 100-ml-Portionen Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft. Der • Rückstand wird mit 1,0 g 5% Platin-auf-Kohle und 25 ml "Äthanol vermischt und unter einer Wasserstoff atmosphäre 3 Stunden gerührt«, Das Reaktionsgemisch -wird durch Diatomeenerde filtriert und 3; 14- nl 1N Natriumhydroxid in Äthanol werden langsam dem Eiltrat zugesetzt. Die Zugabe von Äther führt zun Auskristallisieren des Produktes. Rekristallisation aus Äthanol ergibt dann die Titelverbindung.
Ähnlich werden die übrigen hier beschriebenen Verbindungen in ihre Phospatestermononatriumsalze und durch Austauschen von
Natriumhydroxid gegen Kaliumhydroxid in ihre entsprechenden Kaliumsalze umgewandelt. ·
Beispiel 33 ·
100 mg 3-Z^-d,1-Dimethylheütyl)-2-hydroxyphenyl7cyclohexanol werden mit 900 mg Stärke innig vermischt und vermählen. Das Gemisch wird danach in elastische Gelatinekapseln so eingefüllt, daß jede Kapsel 10 mg Medikament und 90 mg Stärke enthält.
Beispiel 34-
Eine Tablettengrundlage wird durch Vermischen der unten angeführten Ingredienzien hergestellt: Saccharose 80,3 Teile
Tapiokastärke 13,2 Teile Magnesiumsteärat 6,5 Teile
In diese Grundlage wird ausreichend tra,O.s~3-/2-KjdToxy~ (2~(5-phenylpentylozy))-phenyl.7cyclohexanol eingemischt, damit 2?abletten mit einem Gehalt von 0,1, 0,5, 1,5, 10 und 25 mg Medikament gewonnen werden.
Beispiel 35
Suspensionen von 3-/3~-(/l ,1-Dime thy Iheptyl )-2-hydroxyphenyl7 -^-cyclohexanon werden hergestellt, indem ausreichende Mengen des Medikaments zu 0,5 % Methylcellulose zur Gewinnung' von Suspensionen mit 0,05, 0,1, 0,5, 1, 5 tmd 10 mg Medikament pro ml gegeben werden.
Darsteilung A
2~(3~Benzyl@xyphenyl) -2-me thylpropionitril
Zu einer Lösung aus 1500 rnl mit Methylbromid gesättigtem Dimethylsulfoxid .ν»erden gleichzeitig eine Lösung aus 295 mg (1,32 Mol) 2-(3-Benzyloxyphenyl)acetonitril in 200 ml Diinethylsulfoxid und eine Lösung aus. 420 ml 50 tigern wäßrigem Natriumhydroxid gegeben. Fahrend der obigen Zugabe (30 Minuten) und anschließend 1 1/2 Stunde lang wurde Methylbromid ständig durch das Reaktionsgemisch geblasen, wobei die Reaktionstemperatur durch Eiskühlung auf 6 50 0G gehalten wurde· Das Reaktionsgemisch wurde zu 2 Liter Wasser/2 kg Eis gegeben und das entstandene Gemisch viermal mit 1 Liter Äther extrahiert* Die zusammengenommenen Ätherextrakte wurden zweimal mit 1 Liter Wasser, einmal mit 1 Liter gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und eingedampft, und ergaben 325 g (98 %) des Produktes in Form eines Öls.
PMR: cT-j^ 1,70 (s, Methyl), 5,12 (s, Methylen), 6,8 - 7,5
(m, ArH) 3 und 7,45 (s, PhH). IR: (CHCl3) 2247, 1616 und 1603 cm"1.
MS: m/e 251 (M+), 236, 160 und 91.
Darstellung B1.
2- ( 3-Benzyl oxyphenyl) -2-me thylpropional dehy/3 Zu einer 15 0C aufweisenden Lösung aus 325 g (1,25 Mol) 2-(3-Benzyloxyphenyl)-2-methylpropionitril in 1,85 Liter Tetrahydrofuran wurden 1,6 Mol Diisobutylaluminiumhydrid in Form einer 1,3M Lösung in Hexan gegeben (wobei die Reaktionstemperatur auf 15 bis 18 0C gehalten wurde). Das Reaktionsgemisch ließ man Raumtemperatur annehmen, und es wurde weiterhin 2 Stunden lang gerührt. Es wurde anschließend durch die Zugabe einer Lösung aus 170 ml konzentrierter Schwefelsäure in 670 ml Wasser (Temperatur £ 30 0C) abgeschreckt. Das entstandene Gemisch ließ man Raumtemperatur annehmen, und es wurde weiterhin 2 »Stunden lang gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die
wäßrige Phase einmal mit 1 Liter Äther extrahiert. Die zusammengenommene organische Phase wurde mit 500 ml Wasser und 500 ml gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Gewinnung von 315 g (99 %) des Titelproduktes eingedampft»
PMRs ^^C1 1»43 (s, Methyle), 5,08 (s, Methylene),.6,8 -
7,5 (m, ArHf, 7,4 (s, PhH) und 9,55 (s, Aldehyd).
IRs (CDCl3) 1742 und 1613 cm"1.
MS: 254 (IvI+), 259 und 91. '
Darstellung C
1 «-Benzyl oxy-3- (1» 1 -diine thyl-2-hepteny^) benzol Zu einer 15 0C aufweisenden Lösung von 1,8 Mol Dimsylnatrium (aus ITatriumhydrid und Dirne thyl sulf oxid) in 2 Litern Dimethylsulfoxid. wurden portionsweise 768 g (1,8 Mol) Pentyltriphenyiphoaphoniumbromid gegeben. Die entstandene Aufschlämmung wurde 15 Minuten lang bei 15 bis 20 0C gerührt, danach wurden 315 g (1,24 Mol) 2-(3-Benzyloxyphenyl)-2~methylpropionaldehyd langsam zugesetzt (Reaktionstemperatur ^ 30 0C). Das entstandene Gemisch wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann zu 6 Litern Eiswasser gegeben. Das abgeschreckte Reaktionsgemisch wurde viermal mit 1-Liter-Portionen von 50 % Äther-Pentan extrahiert. Der zusammengenommene Extrakt wurde zweimal mit 1 Liter Wasser und einmal mit 1 Liter gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Gewinnung eines Öls eingedampft. Auskristallisieren dieses Öls aus 50%Äther-Pentan (zur Entfernung von Triphonylphosphinoxid), Filtration und Eindampfen des Piltrats ergaben 559 g öl· Das rohe Öl wurde mit Hilfe der Säulenchromatografie auf 2 kg Silicagel unter Eluieren mit 20 % Hexan-Dichlormethan gereinigt und ergab 217 g (57 %) des Produktes als Öl, PEBt: (/^q1 0,75 (bt, J = 6 Hz, terminales Methyl), 1,1 (m, zwei ^ Seitenketten-Methylene), 1,43 (s> gem. Dimethyl) 1,60 (m, Allylmethylen), 5,09 (s, Benzylmethylen), 5,28 (dt,
J = 12 und 6 Hz, Vinyl H), 5,70 (dd, J = 12 und 1 Hz, Vinyl
H), 6,7 - 7,5 (m, ArH) und 7,42 (s, PhH). IR: (CHGl ) 1610 und 1587 cm""1.
MS: m/e 308 (M+), 293, 274, 265, 251, 239, 225, 217 und 91.
Ähnlich wurden hergestellt: 1-Benzyloxy~3-(1,i-dimethyloct-2-enyDbenzol (13,5 g, 70 %) aus 15,75 g (0,062 Mol) von 2-(3-Bensyloxyphenyl)"2»methyl-propionaldehyd und 37,5 g (0,0899 Mol) Hexyltriphenylphosphoniumbromid. Das Produkt war ein Öl.
PMRi d ^Q1 0,78 (m, terminales Seitenketten-Methyl), 1,40
(s, gem. 3 Dimethyl), 4,97 (s, Benzyläthermethylen), 5,23 (m, Vinyl H), 5,57 (d, J = 11 Hz, Vinyl H) und 6,6 - 7,4 (m,
ArH und PhH)... IR: (CHGl3) 1608 und 1582 em"1.
MS: m/e 322 (M+), 307, 279, 274, 265 und 231;
1-»BenzylO3ty-3~(1^1~dimethyl-2-propenyl)benzol als Öl (23,0 g, 91 %) von 2-(3-Benzyloxyphenyl)-2-methylpropionaldehyd (25,5 g, 0,10 Mol) und Methyltriphenyiphosphoniumbromid (40,3 g, 0,113 Mol).
PMR: cf ™^x 1,40 (s, gem. Dimethyl), 4,90 (dd, J = 18 und 2 Hz, Vinyl3 H), 4,90 (dd, J = 10 und 2 Hz, Vinyl H), 5,05 (s, Benzyläthermethylen), 6,03 (dd, J = 18 und 10 Hz, Vinyl H) und 6,7 -.7,6 (m, ArH und PhH)
IR: (CHCl3) 1650, 1608 und 1587 cm"1. MS: m/e 252 (M+), 237, 183, 161 und 91|
1-Benzyloxy-3-(1,1~dimethyl-2-bütenyl)benzol als Öl (37,3 g, 77 %) von 2-(3-Benzyloxyphenyl)~2-methylpropionaldehyd (46,2 g, 0,182 Mol) und Äthyltriphtoylphosphoniambromid (75,0 g, 0,202 Mol).
- ΛΛΊ- -
PMR: CfMS1 ^22 (dj j = 6 HZj vinylmethyl), 1,41 (a, gem.
Dimethyl), 3 5,03 (s, Benzyläthermethylen), 5,0 - 5,8 (m, Vi-
nyl H), 6,6 - 7,5 (M, ArH und PhH). IR: (CHCl3) 1661, 1626, 1621, 1608 und 1587 cm"1.
MS: m/e 266 (M+), 251, 226, 183, 175 und 91.
-n,1-dimethy!-2-pentenyl)benzol,als Öl (31 g, 74 SS) von .2~(3-Benzylo:xyphenyl)-2-methylpropionaldahyd (40,0 g, 0,157 Mol) und Propyltriphenylphosphoniumbromid (66,7g, 0,173 Mol).
IR: (CHCl3) 1626 und 1600 era""1
MS: (m/e) 280 (M+), 265, 251, 237, 225, 211, 189, 147 und 91.
PMR: <f ^q1 0,62 (t, J = 7 Hz, Methyl), 1,40 (s, gem. Dimethyl), 3 5,00 (s, Benzylmethylen), 5,20 (dt, J = 11 und 7 Hz, Vinyl H), 5,59 (dt, J = 11 und 1 Hz, Vinyl H) und 6,-6 7,4 (in, ArH).
/I ~Benzylo:x:y-3-(1 i 1-dimethyl-2-hexenyl)benzol als Öl (35 g, 76 %) von 2-(3~Benzyloxyphenyl)-2-methylpropionaldehyd (40,0 g, 0,157 Mol) und Butyltriphenylphosphoniumbromid (69,0 1,
0,173 Mol)
IR: (CHCl3) 1623 und 1600 cm"1.
MS: (m/e) 294 (M+), 279, 265, 251, 255 und 91.
PMR: U^q1 O569 (m, terminales Methyl), 1,42 (s, gem. Dimethyl), 3 5,09 (s, Benzylmethylen), 5,4 (m, Vinyl H), 5,77 (d, J = 12 Hz, Vinyl H) und 6,75 - 7,7 (m, ArH).
1-Benzyloxy-3-(1,1-dimethyl-2-nonenyl)benzol als Öl (34,5 g$ 75.%) von 2~(3-Benzyloxyphenyl)-2-methylpropionaldehyd (40,0 g, 0,157 Mol) und Heptyltriphenylphosphoniumbromid (6O5O g, 0,138 Mol)
Rf: 0,72 (Silicagel), 33 % Ither-cyclohexan).
207 79 9
1-Benzyloxy-3-(1 V1-dimethyl-2~decenyl)benzol als Öl (43 g,
78 %) von 2-(3-Benzylo3:yphenyl)-2-me"fcliylpropionaldehyd (40,0 g, 0,157 Mol) und Octyltriphenylphosphoniumbromid (81,0 g, 0,178 Mol)
IR: (CHCl3) 1621 und 1600 cm"1.
MS: (m/e) 350 (M+), 335, 308, 281, 263, 251 und 91.
PMR: Vj^q1 0,83 (m, terminales Methyl), 1,37 (s, gem. Dimethyl), 3 5,03 (s, Benzyimethylen), 5,23 (dt, J = 11 und Hz, Vinyl-H), 5,54 (bd, J=11 Hz, Vinyl H) und 6,65 - 7,55 (m, ArH).
i 1 i -Benzyloxy-3-(1 < 1-dimethyl-2-undecyl)benzol als Öl (36 g,
63 %) von 2-(3-Benzyloxyphenyl)-2-methylpropionaldehyd (.4-0,0 g, 0,157 Mol) und Konyltriphenylphosphoniumbromid (81,1 g, 0,173 Mol).
IR: (CHCl3) 1613 und 1592 cm""1.
MS: (m/e) 364 (M+), 349, 321, 295, 273, 251 und 91.
PMR: cTJE^l 0,87 (m, teiminales Methyl), 1,38 (s, gem. Dimethyl), ^ 5,03 (s, Benzyimethylen), 5,25 (dt, J = 12 und 6 Hz, Vinyl H), 5,65 (bd, J = 12 Hz, Vinyl H) und 6,65 7,6 (in, ArH).
Darstellung D
3-(1,1-Dirne thylheptyl)phenol
Ein Gemisch aus 65 g (0,211 Mol) 2-(3-Benzyloxyphenyl)-2~ methyl-cis-oct-3-en und 7,5 g 10 % Palladium-auf-Kohle in 100 ml Äthanol v?urde 1 Stunde lang in einer Parr-Apparatur bei einem Wasserstoffdruck von 50 psi hydriert, liach einer Reaktionsdauer von 1 Stunde und 2 Stunden vjurden weitere 7,5-g-Portionen 10 % Palladium-auf-Kohle zugesetzt, und die Reaktion wurde weitere 12 Stunden lang durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Diatomeenerde mit Äthanol.filtriert, und das Piltrat wurde zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde
mit Hilfe der Säulenchromatografie auf 1 kg Silicagel unter Eluieren mit 50 % Hexan-Dichlormethan gereinigt und ergab 105 g (78 %) Produkt als Öl.
PMR: ^ ™C1 0|85 (bt* te™ia&les Methyl), 1 -1,9 (m, Methylene), 1,293(s, gem. Dimethyl), 4,98 (s, Phenol H) und 6,6 -' 7,4 (m, ArH).
IR: (CHCl3) 3571, 3311 und 1592 cm"1.' MS: m/e 220 (M+), 205 und 135«.
In gleicher Weise wurden hergestellt: 3-,(1 ?-1 -Dimethyloctyl)phenol in einer Ausbeute von 82 % (7,8g) aus 13,0 g (0,0406 Mol) 1-Benzyloxy-»3-(1$1-dimethyl-oct-2~enyl)benzol* Es vmrde als Öl mit folgenden Kennwerten gewonnen:
PMR: (Ζ ™^χ Oj85 (m, terminales Methyl), 1,27 Cs, gem. Dimethyl), 3 5,25 (bs, OH) und 6,6 - 7,4 (m, ArH). IR: (CHCl3) 3571, 3279,.1563 und 1527 cm"1·. . . MS: m/e 234 (M+), 219, 191, 178, 164, 149, 135 und 121.
3-(1,1-Dirnethylpropyl)phenol als Öl C"M,7 g» 78 %) von 1-Benzyloxy-3-(1,1-dimethyl-2-propenyl)benzol (23,0 g, 0,0912 Mol).
PMR: (f ^1 0,67 (t, J = 7 Hz, terminales Methyl), 1,23 Cs,
gem. Dimethyl), 1S58 (q, J = 7 Hz, Methylen), 6,03 (s, OH) und
6,6 - 7,4 (m, ArH).
IR: (CHCl3) 3534, 3300, 1613 und 1587 cm"1.
MS: m/e I64 (M+), 149, 135 und 108?
3-,(1,1-Dirnethylbutyl)phenol als Öl (21,0 g, 84 %) von 1-Benayloxy-3-C 1,1 -diinethyl-2-butenyl)benzol (37,3 g, 0,140 Mol).
PMR: ^^gx 0985 (m, terminales Methyl), 1,18 (s, gem. Di3
^gx 9 y
methyl), 3 5,42 (bs, OH) und 6,5 - 7,3-Cm, ArH).
""1
5 ""1
y , IR: (CHCl0) 3623, 3448 und 1613 cm" MS: m/e 178 (M+), 163, 135, 121 und 107*
- ΑΧΟ -
3-(1»1-Dimethylpentyl)phenol als Öl (16 g, 75 %) von 1-Benzyloxy-3-(1,1-dimethyl-2~pentenyl)benzol (31,0 g, 0,111 Mol). IR: (CHCl3) .3636, 3390, 1634, 1623 und 1605 cm"*1. MS: (m/e) 192 (M+), 135 und 108.
PMR: ^1QVQ1 0,82 (m, Methyl), 1,26 (s, gem. Dimethyl) und 6,5 - 7,4 3 (m, ArH).
3-(1,1-Dimethylhexyl)phenol als Öl (18 g, 74 %) von 1-Benzyl· oxy-3-(1,1-dimethyl-2-hes:enyl)benzol (35,0 g, 0,119 Mol) IR: (CHCl ) 3650, 3390 und 1626 (breit) cm"1. MS: (m/e) 206 (M+), 191, 177, 163, 149 und 135.
PMR: c/'^1 0,80 (m, Methyl), 1,22 (s, gem. Dimethyl) und 6,5 - 7,3 3 (m, ArH).
3-(1,1-Dimethylnonyl)phenol als Öl (20,6 g, 86 %) von 1-Benzyl oxy-3-(1,1-dimethyl-2-nonenyl)benzol (34,5 g, 0,103 Mol). IR: (CHCl ) 3636, 3378 und 1613 (breit) cm"1. MS: (m/e) 248 (M+), 233, 192, 178 und 135.
^1 0,86 (m, terminal es Methyl)., 1,22 (s, gem.tDimethyl), 3 5,37 (S, OH) und 6,5 - 7,3 (M, ArH).
3-(1,1-Dimethyldecyl)phenol als Öl (21,0 g, 65 %) von 1-
Benzyloxy-3-(1,1-dimethyl-2-decenyl)benzol (43,0g, 0,123
IR: (CHCl ) 3636, 3333 und 1613 (breit) cm"1.
MS: (m/e) 262 (M+), 247, 206, 191, 178, 166, 155 und 135.
PMR: Cf^1 0,88 (m, terminales Methyl), 1,23 (s, gem Dimethyl) und 6,5 - 7,4 (m, ArH).
3.7.(1 j,1-Dirnethylundecyl.) phenol als Öl (21 g9 77 %) von 1-Benzyloxy-3-(1,1-dimethyl™2-undecenyl)benzol (36 g, 0,099 Mol),
IR: (CHCl3) 3534, 3279 und 1597 cm"1.
MS: (m/e) 276 (M+), 261, 220, 184 und 135.
PMR: <? ^1 0,87 (m, terminales Methyl), 1,22 (s, gem. Dimethyl), 3 5,1 (breit, OH) und 6,5 - 7,3 (m, ArH).
-2-me thyloc t an
Zu einer 0 0C aufweisenden Lösung aus 110 g (0,50 Mol) 2-(3-Hydroxyphenyl)-2~methyloctan in 200 ml Kohlenstofftetrachlorid wurde tropfenweise eine Lösung aus 80 g (0,50 Mol) Brom in 90 ml Kohlenstofftetrachlorid gegeben (Reaktionstemperatur - 30 0C unter Kühlen). Das Reaktionsgemisch wurde weiterhin 15 Minuten lang gerührt und danach eingedampft und ergab 150 g (100 %) Produkt als öl.
PMR: O ™χ 0,85 (bt, terminales Methyl), 0,8 - 1,9 (m,
Methylene),3 1,28 (ss gem. Dimethyl), 5,4 (bs, phenolisches H), 6,78 (dd, J = 8 und 2 Hz, C-6-ArH), 7,02 (d, J = 2 Hz,
C-2-ArH) und 7,37 (d, J = 8 Hz, 0-5-ArH).
IR: (CHCl3) 3559, 3289 und 1585 cm"1.
MSi m/e 300, 289 (M+), 215, 213, 201, 199, 187 und 195.
In gleicher Weise wurden hergestellt:
2-(4-Brom~^--hydroxyphenyl)-2-methylnonan in einer Ausbeute von 82 % (8,5 g) als Öl aus 7,8 g (0,033 Mol) von 2-(3-Hydro-
xyphenyl)~2-methylnonan. <r
PMR: 0 Q^Q1 0,86 (m, terminales Methyl), 1,27 (s, gem. Dimethyl), 3 5,50 (bs, OH), 6,83'(dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 7s08 (d, J = 2 Hz, ArH) und 7,43 (d, J = 8 Ha, ArH). IR: (CHCl3) 3279, 1613 und 1587 cm"1. MS: m/e 3H, 312 (M+), 212, 210, 185 und 187.
-j[-hy^ als Öl (12,7 g, 98
von 2-(3-Hydroxyphenyl)-2-methylbutan (9,50 g, 0,0579MoI)
H,IR:cf ™1 °'67 (*» J = 7 Hz> terminales Methyl), 1,23 (s, gem. Dimethyl), 1,56 (q, J=T Hz, Methylen), 5,2 (bs,
OH), 6,84 (dd, J = 8 Hz, ArH).
IR: (CHCl ) 3521, 3279, 1608, 16OO und 1577 cm"1.
MS: m/e 244, 242 (M+), 229, 227, 215, 213, 187 und 185»
2~(4-Brom~3~hydroxyphenyl)~2-methylpentan als Öl (29,9 g, 99 %), von 2-(3-Hydroxyphenyl-2~methylpentan (21,0 g, 0,118 Mol). ·
PRiRrO Q^Jq1 0,83 (m, terminales Methyl), 1,22 (s, gem. Dimethyl), 5,42 (bs, OH), 6,75 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 6,98 (d, J = 2 Hz, ArH) und 7,32 (d, J = 8 Hz, ArIi). IR: (CHCl3) 3610, 3333, 1.618 Lind 16OO cm~1.
MS: m/e 258, 256 (M+), 243, 241, 215, 213, 201", 199, 187 und 185.
2-(4-Brora-3-hydroxyphenyl)-2-methyIhexan als Öl (22,8 g,
100 %) von 2-(3-Hydroxyphenyl)-2-methyIhexan (16,0 g, 0,0833 Mol).
IR: (CHCl3) 3610, 3333 und I6OO cm"1.
MS: (m/e) 272 und 270 (M+), 215, 213, 287
2-(4--Brom-3--hydroxyphenyl)-2~methylheptari als Öl (quantitativ) von 2-(3-Hydroxyphenyl)-2-methylheptan (20,0 g, 0,971 Mol).
IR: (CHCl3) 3584, 3333 und I6OO cm"1. MS: (m/e) 286 und 284 (M+), 215, 2.13,. 187 und 185.
PIiR: ^™QX 0,87 (ras terminalea Methyl), 1,30 (a, gem. Dimethyl), -3 5,49 (bs, OH), 6,83 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 7,07 (d, J = 2 Hz, ArH) und 7,42 (d, J « 8 Hz, ArH).
2~(4~Broro~3~hydro:c^henyl)-2~methyldecan ala Öl (23,2 g, 85 $) von 2-(3-Hydroxyphenyl-2~methyldecax» (20,6 g, 0,0831
IR: (CHCl3) 3571, 3333 und 1661 cm""1.
MS: (m/e) 328 und 326 (M+), 313, 311, 215 und 213·
WR: <f f^ci °»82 (m, terminales Methyl), 1,30 (s, gem« Dimethyl), 3 5,49 (s, OH), 6,82 (dd, J =8 und 2 Hz, ArH), 7,07 (d, J = 2 Hz, ArH) und 7,41 (d, J = 8 Hz, ArH)*
2-(4-Brom-3_>°hydroxyphenyl)-2-°methylundecan als Öl (quantitativ) von 2~(3-Hydroxyphenyl)-2~inethylhendecan (21,0 g, 0,0802 Mol)
IRi (CHCl3) 3571, 3333 und 1600 (breit) cm"1
MS: (m/e) 342 und 340 (M+), 215, 213, 187 und 185.
PMR: ^CPc1 0,86 (m, terminale Methyle), 1,22 (s, gem. Dimethyl), 3 5j45 (bs, OH), 6,74 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 6,99 (d, J = 2 Hz, ArH) und 7,33 (d, J = 8 Hz, ArH).
2-(4~Brom^3-hydroxyphenyl)-2~methy1dodecan als Öl (22,0 g, 81 %) von 2-(3-Hydroxyphenyl)-2-methyldodecan (21,0 g,
0,0761 Mol).
IR: (CHCl3) 3597, 3333, 1613 und 1592 cm"1.
MS: (m/e) 356 und 354 (M+), 340, 338, 215 und 213.
PMR: cTqpc! 0,92 (m, terminales Methyl), 1,29 (s, gem. Dimethyl), 3 5,47 (bs, OH), 6,81 (dd, J "« 8 und 2 Hz, ArH), 7,06 (d, J = 2 Hz, ArH) und 7,41 (d5 J = 8 Hz, ArH),
·· Darstellung P
2-(3-Benzylo:xy-4-bromphenyl)-2-inethyloctan Zu einer -18 0C aufweisenden Aufschlämmung aus 23,0 g (0,575 Mol) Kaliumhydrid in 400 ml Ν,Ν-dimethylformamid wurde'über einen Zeitraum von 45 Minuten eine Lösung aus 150 g (0,5 Mol) 2-(4-Brom-3-hydro2cyphenyl)-2-methyloctan in 400 ml H,H-Dimethylformamid gegeben (Reaktionstemperatur ^ -15 0C)6 Das Reaktionsgemisch wurde weitere 15 Minuten lang gerührt, worauf eine Lösung aus 98,3 g (0,575 Mol) Benzylbromid in 200 ml N1H-.
dimethylformamid zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde anschließend auf Raumtemperatur erwärmt und nochmals 30 Minuten lang gerührt. Es wurde durch die Zugabe von 6 Liter Eiswasser abgeschreckt. Das abgeschreckte Gemisch wurde sechsmal mit
500 ml Äther extrahiert. Der zusammengenommene Extrakt wurde zweimal mit 1-Liter-Portionen Wasser und einmal mit 1 Liter gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einer quantitativen Ausbeute des Titelproduktes eingedampft·
PMR: cT™^ 0,85 (bt, terminales Methyl), 0,8 - 2,0 (m, Methylene), 3 1,22 (s, gem. Dimethyl), 5,17 (s, Benzylmethylen) und 6,7 - 7,6 (zwei Multipletts, ArH und PhH). IR: (CHCl ) 1592 und 1575 cm"1
MS: m/e 390, 388 (M+), 375, 373, 354, 352, 305, 303 und 91.
2-(3~Benzyloxy-4-bromphenyl-2-methylnonan wurde in einer Ausbeute von 95 %.(10,4 g) aus 2~(3-Hydroxy-4-bromphenyl)-2~ methylnonan (8,5 g, 0,027 Mol), Hatriumhydrid (0,744 g, 0,031 Mol) und Benzylbromid (5,3 g, 0,031 Mol) in Form eines Öls hergestellt.
HER:'</";5K, 0,87 (terminales Methyl), 1,23 (s, gem. Dimethyl), * 5,18 (s, Benzyläthermethylen), 6,8 (dd, J= 8 und 2 Ha, ArH), 6,97 (d, J = 2 Hz, ArH). und 7,43 .(m, ArH und PhH)♦
- /IiS
207 799
IR: (CHCl3) 1600 und 1575 cm"1.
MS: m/e 404, 402 (M+), 3Ö5, 303, 91 j
2 - (3-B enzyl oxy- 47.brpmph.enyl) - 2 -me t hyl ρ ro ρ an (46,5 g, 88 %) von 2"-(4-Brom-3-liydroxyphenyl~2-methylpropan (38,0 g, 0,166
Schmelzpunkt: 52 bis 54 0C (aus Pentan).
IMR: ö cpci 1*25 ^s> +-"Butyl), 5,18 (a, Benzyläthermethylen) 6,7 - 7,0 3.(m, zwei ArH) and 7,2 - 7,6 (m, ein ArH und PM). IR: (CHCl3) 1600 und 1585 cm"1
MS: m/e 320, 318 (Li+), 305, 303, 239 und 223?
i2~(3-BenzyIoxy-4~bromphenyl)-2~methylbutan a]_s Qi (24,9 g, 99 fo) von-2-(4-Brom-3-hydroxyphenyl)-2-metliylbutan (17,3 g, 0,0777 Mol).
IR: (CHCl3) 1600 und 1585 cm"1.
MS: m/e 334, 332 (IiI+), 319, 317, 309, 303, 253, 223 und 91.
2~(3-Bengyloxy-4~bromphenyl)-2-inethylpenta,n als Öl (34,3 g, 99 %) von 2-(4-Brom-3-hydroxyphenyl)-2-methylpentan (25,7 g, 0,100 Mol). ·
PMR: d '^q1 0,80 (m, terminales Methyl), 1,23 (s, gem. Dimethyl), 3 5,12 (Sj Benzyläthermethylen), 6,6 - 6,9 (m, zvsei ArH) und 7,1 - 7,5 (m, ArH und PhH). IR: (CHCl ) 1610 und 1595 cm"1
MSj m/e 348, 346 (M+), 333, 331, 305, 303 und 91.
2-(3~Benzyloxy-4-broniphenyl)»2-methylhexan als Öl (30 g, 98 %) von 2-(4-Brcaa-3-hydroxyphenyi)-2-methylhexan) 22,7 g, 0,0831 Mol)
IR: (CHCIo) 1605 und 1592 cm""1·
- 426 -
MS: (m/e) 363 und 361 (M+), 305 und 303.
PMR: O ™S· OilQ (m> terminalea Methyl), 1,18 (a, gem. Dimethyl), 5,12^(3, Benzylmethylen), 6,65 - 6,9 (m, ArH) und 7,15 - 7,6 (m, ArH und Ph).
2-(3-Benzyloxy)-4-bromphenyl)-2-methylheptan als öl (quantitativ) von 2-(4-Brom-3-hydroxyphBnyl)-2-methylheptan (23,0 g, 0,0806 Mol) .
IR: (CHCl3) 1600 und 1582 cm"1. MS: (m/e) 376 und 374 (M+), 305, 303, 215 und 213.
PMR: cf ^q1 0,80 (m, terminalea Methyl), 1,19 (a. gem. Dimethyl), 5,123(s, Benzylmethylen), 6,65 - 6,95 (m, ArH), 7,15 7,6 (M, ARH und Ph).
2-(3-Benzyloxy~4-bromphenyl)-2-methyldecan als Öl (quantitativ) von 2-(4-Brom-3-hydroxyphenyl)~2-methyldecan (23,2 g,. 0,0712
IR: (CHCl ) 1600 und 1585 cm"1. MS: (m/e) 418 und 416 (M+), 305, 303, 215 und 213.
PMR: rf^DQ1 0,91 <m, terminalea Methyl), 1,26 (s, gem. Dimethyl), 3 5j19 (s> Benzylmethylen), 6,7 - 7,0 (m, ArH) und 7,25 - 7,65 (m, ArH und Ph).
2-(3-Benzyloxy-4~bromphenyl)-2-methylundecan als Öl (40,0 g, 82 %) von 2-(4-Brom-3-hydroxyphenyl)-2-methylhendecan (27,3 g,
0,113 Mol).
IR: (CHCl3) 1605 und 1587 cm"1.
MS: (m/e) 432 und 430 (M+), 305, 303, 215 und 213.
PMR: ^™qX 0,90 (m, terminalea Methyl), 1,24 (s, gem. Dimethyl), 5,183(s, Benzylmethan), 6,7 - 7,0 (m, ArH) und 7,2 7,6 (m, ArH und Ph).
2-(3-Benzyloxy-4-bromphenyl)-2-methyldodecan als Öl (27,5 g, 100 %) von 2-(4-Brom-3-hydroxyphenyl)-2-inethyldodecan (22,0 g,
0,0620 MoI).
IR: (CHCl3), 1605 und 1592 cm""1.
MS: (m/e) 446 und 444 (M+), 305 und 303.
PMRs ^ CDQ2 °»β6 (m* terminales Methyl)s 1,21 (s, gem. Dimethyl), 3 5,13 (s, Benzylmethylen), 6,7 - 6,95 (m, ArH) und 7,2 - 7,55 (m, ArH und Ph).
Die anschließend aufgeführten Verbindungen werden nach den für die Darstellungen C-P angegebenen Verfahrensweisen aus passenden Reaktanten hergestellt:
Z-W
C(CH3)2(CH2)4 C6H5
C(CH3J2(OHJ4 4-Pyridyl
3 2 2 3 2-Pyridyl
C C CH_ ) _ (CH0 ) -t 0 ja ά IU C6H5
CH(CH3)(CH2)2 C6H5
CH(O2H5)(CHg)9 4-ClC6H4
CH(C Hc)(CH9): 4-PC6H4
H
(CHg)11 H
(CH2)13 H
<CH2>4- C6H5
(CH)8 H
- 42.« - 207
.Darstellung G i 3~Benzyloxy-4-'bromphenol
Zu einer O 0C aufweisenden Aufschlämmung aus 1,7 g (42,5 mllol) Kaliumhydrid in 35 ml H,N-Dimethylformamid wurde langsam eine Lösung aus 7,22 g (38,2 mMol) 4-Bromresorcin gegeben· Das entstandene Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt und danach wurden 4S54 ml (38,2 mMol) Benzylbromid langsam zugesetzt. Das Reaktionsgemisch vmrde weiterhin 3 Stunden lang bei 0 0C gerührt und anschließend zu 200 ml kaltem .Wasser und 200 ml Äther gegeben. Der Ätherextrakt vsurde zweimal mit 200 ml-Portionen Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das rohe Öl wurde mit Hilfe der Säulenchromatografie aus 400 g Silicagel unter Eluieren mit 25 % A'the r-P ent an gereinigt und ergab (in der Reihenfolge der EIution), 2,2 g (16 %) ..2,4-Dibenzyloxybrombenzol, 0,21 g (2 %) 5~Benzyloxy-2-bromphenol und 3|52 g (33 %) 3-Benzyloxy-4-bromphenol.
5-Benzylo:gy-2-bromphenol:
PMR: 0^1 4,98 (s, Benzyläther), 5,46 (bs, OH), 6,40 (dd,
J = 8 und 3 2 Hz, ArH), 6,60 (d, J =2 Hz, ArH), 7,17 (d,
J = 8 Hz9 ArH) und 7,33 (s, PhH).
IR: (CHCl3) 3521, 3221, 1610 und 1600 cm"1.
MS: m/e 280 und 278 (M+), 189, 187 und 91. · 3-BenzyIoxy-4-bromphenol:
PMR: ^^2 5,00 (s, Benzyläthermethylen), 5,33 (bs, OH),
6,21, (dd, 3J = S und 2 Hz, ArH), 6,38 (d, J = 2 Hz, ArH)
und 7,30 (m, ArH und PhH). .
IR: (CHCl3) 3546, 3257, 1603 und 1585 cm""1.
MS: m/e 280, 278 -(M+) und 91.
Parstellung H
2-BenzyIoxy-4~£2-(5~phenylpentyloxy)]brombenzol Ein Gemisch aus 3,50 g (12,5 mMol) 3-Benzyloxy-4-bromphenol, 3j48 g (14,4 mMol) 2-(5-Phenylpentyl)methansulfonat und 5,17 g (37,5 mMol) -wasserfreiem Kaliumcarbonat in 20 ml 1?,1T-Dimethylformamid wurde 6 Stunden lang auf 85 0C gehalten«, Ea wurde anschließend gekühlt und zu 200 ml Wasser und 200 ml Äther gegeben· Der organische Extrakt wurde zweimal mit 150-ml-Portionen Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft· Das Öl wurde mit Hilfe der Säulenchromatografie auf 400 g Silicagel unter Eluieren mit einem 2:1-Gemisch von Pentan und Methylenchlorid gereinigt und ergab 4,39 g (82 %) des vorgesehenen Produktes in Form eines Öls.
PMR: cfSSn 1,21 (d, J = 6 Hz., Seitenkettenmethyl), 1,7 (m,
\s XAj J- -j
Seitenketterimethylene), 2,60 (m, Seitenketten-Benzylmethylen), 4j25 (m, Seitenkettenmethin), 5,00 (s, Benzyläthermethylen), 6,22 (dd, J = 8 und 2 Hz, C-5-ArH), 6,39 (d, J = 2 Hz, C-3~ArH)
und 7,30 (m, PhH und C-6-ArH).
IR: (CHGl3) 1587 cm""1.
MS: 426, 424 (M*4"), 280, 278 und 91.
Die folgenden Verbindungen werden ähnlich aus dem passenden Mesylat CH.SO^-Z-W hergestellt.
0-(alk2)-W
CCHg)4
(CHg)8
(CHg)10
CH(CH3)(CHg)8
CH(CH3)CHg C(CH3)g(CHg)3 CH2CH(CH3)CHg CH(CH3)(CHg)10
C(CH3)g(CHg)7
(CHg)13
CH(CH3)(CHg)6 C(CH3)g(CHg)10 (CHg)12
CH(CgH5)(CHg)3 C(CH3)g(CHg)6 (CH2)gC(CH3)2(CH2)g
CH(CH3)(CHg)3
(CH2)2
CH(CH3)(CHg)3
(CHg)10
2n5·
4-FC6H4 C6H5 4-ClC6H4 Hh 4-FC6H4 Hh C6H5 · H
H H H
C6H5 .4-FC6H4 4-FC6H4 C6H5 4-ClC6H4
H H
C6H5 H
4-Pyridyl 4-Pyridyl 2-Pyridyl 3-Pyridyl 2-Pyridyl 4-Pyridyl
Darstellung I
j-Brom-214~dibenzylqxybenzol
Ein Gemisch aus 75,0 g (0,397 Mol) 4-Broaresorcin, 95,1 ml (0,80 Mol) Benzylbromid und 331 g (2,4 Mol·) wasserfreiem Kaliumcarbonat in 400 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde 12 Stunden lang bei 25 0C und 4 Stunden lang bei 85 0C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und au 1 liter Sis/200 ml Pentan/ 100 ml Äther gegeben. Die organische Phase wurde mit drei 550-ml-Portionen Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einen Öl eingedampft. Das Öl wurde schnell auf 400 g Silicagel unter Eluierung mit 20 % Äther-Pentan chromatografiert und ergab 80 g öl. Das chromatografierte Öl wurde bei 0 0C aus Pentan auskristallisiert und ergab 4510 g (30 %) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 37 bis 38 0C.
PMR: ™^ 5,0 (s, C-4-Benzyläthermethylen), 5,08 (s, C-2-Benzyläther^ethylen), 6,45 (dd, J = 8 und 2 Hz, C-5H), 6,63 (d, J = 2 Hz, C-3H), 7,2 - 7,6 (m, PhH und ArH), IR: (CHOl3) 1605 und 1590 cm"1
MS: m/e 370 (M+), 368 und 91.
Analyse: Berechnet für C20H17BrO2: C, 65,03; H, 4,64; Br, 21,65
Gefunden: C, 64,95; H, 4,55; Br, 21,48
Darstellung J
2- (3-Methoxyphenyl)-5-phenylpentan
Eine Lösung von 1-Brompropylbenzol (51S7 g) in Äther (234 ml) wird im Laufe von 2 Stunden tropfenweise einem am Rückfluß kochenden Gemisch von Magnesium (7,32 g) in Äther (78 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten lang am Rückfluß gekocht, dann wird eine Lösung von 3-Methoxyacetophenon (41,6 g) in Äther (78 ml) tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 1 1/2 Stunde lang unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird durch die Zugabe von gesättigtem Ammoniumchlorid abgeschreckt, die Ätherschicht wird abgetrennt und die wäßrige Phase wird mit Äther (3 x 200 ml) extrahiert.
Die zusammengenommenen Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat get ro c&net und unter Vakuum zu einem Öl eingeengt.;-'Das Öl viird in einem aus Äthanol (300 ml), konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (2 ml) und 5 % Palladium-auf-Kohle (5 g) bestehenden Gemisch hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Äthanol unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird unter Vakuum destilliert und ergibt das Titelprodukt·
Darstellung K
2-(3-Hydroxyphenyl)-5-phenylpentan
Ein Gemisch von 2-(3-Methoxyphenyl)-5-phenylpentan (18,4 g) und Pyridinhydrochlorid (94 g) wird unter Stickstoff 2 Stunden lang unter starkem Rühren auf 190 0C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, in 6E Chlorwasserstoff säure (200 ml) gelöst und mit Wasser auf 600 ml verdünnt. Die wäßrige Lösung wird mit Äthylacetat (4 χ 100 ml) extrahiert, die Äthylacetatextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Gewinnung des rohen Produktes eingeengt. Das Produkt wird mit Hilfe der Silicagelchromatografie gereinigt»
Die folgenden Verbindungen werden aus dem passenden Reaktanten mit Hilfe der Darstellung·J und die obige Darstellung angewandten Verfahrensweise hergestellt:
Z-W
-435 207
Z J[
CH(CH3)(CH-)2 CH(C0H1-"
H H H
Durch Bromierung der obigen Verbindungen nach der Verfahrensweise von Darstellung E werden die entsprechenden 4-Bromderivate gewonnen, z. B. 2-(4-Brom-3-hydroxyphenyl)-5-phenylpentan.
Darstellung L
Äthyl~3-(3-benzyloxyphenyl)crotonat
.(Wittig-Reaktion)
Ein Gemisch von 3-Benzyloxyacetophenon (29»4 g» 0,13 Mol) und Carboxymethylentriphenylphosphoran (90,5 g> 0,26 Mol) wird 4 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre auf 170 0C gehalten. Die klare Schmelze wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Äther trituriert, und das Präzipitat von Triphenylphosphinoxid wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird unter Vakuum zu einem öligen Rückstand eingeengt, der über Silicagel (1500 g) unter Eluieren mit Benzol:Hexan-Lösungen mit zunehmender Benzolkonzentration, wobei mit 40:60 begonnen und mit 100 % Benzol aufgehört wird, chromatografiert wird. Durch Einengen der geeigneten Fraktionen wird das Produkt als öliger Rückstand gewonnen.
Darat el lump; M
3-(3-Benzyloxyphenyl)butyl-tosylat
Eine Lösung von Äthyl-3-(3-benzyloxyphenyl)crotonat (17,8 g, 60 mMol) in Äther (250 ml) wird zu einem Gemisch von Lithiumaluminiumhydrid (3i42 g, 90 mMol) und Äther (250 ml) gegeben, Aluminiumchlorid (.0,18 g,' 1,35 mMol) wird zugegeben und das Gemisch 12 Stunden lang unter Rückfluß gekocht und danach gekühlt. Dann werden nacheinander Wasser (3t4 ml), Natriumhydroxid (3,4 ml, von 6H) und Wasser (10 ml) dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Die ausgefällten anorganischen Salze werden abfiltriert, und das Filtrat wird anschließend unter Vakuum zur Gewinnung des 3-(3-Benzyloxyphenyl)butanols in Form eines Öls eingeengt·
Tosylchlorid (11,1 g, 58,1 mMol) wird zu einer Lösung von 3-(3-Benzyloxyphenyl)-1~butanol (14,5 g, 57 mMol) in Pyridin (90 ml) bei -45 0C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden lang auf -35 0C gehalten und anschließend mit kalter 2U Chlorwasserstoffsäure (1500 ml) verdünnt und mit Äther (5 x 200 ml) extrahiert. Die zusammengenommenen Extrakte werden mit gesättigter Uatriumchloridlösung (4 x 250 ml) gewaschen und dann getrocknet (NapSO.). Durch Einengen des getrockneten Extraktes wird das Produkt in Form eines Öls gewonnen.
Darstellung IT
3-( 3-Benzyloxy phenyl) -1 -phenoxybutan
Eine Lösung von Phenol (4,56 g, 48,6 mlviol) in Dimethylformamid (40 ml) wird unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer 50 %igen Suspension von (vorher mit Pentan gewaschenem) Hatriumhydrid (2,32 g, 48,6 mMol) in Dimethylformamid (70 ml) bei 60 0C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde lang bei 60 bis 70 0C gerührt, worauf eine Lösung von 3-(3-Benzyloxyphenyl) butyltosylat (18,9 g, 46 mMol) in Dirnethyiformamid (80 ml) zugesetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird 1/2 Stunde
lang "bei 80 0C gerührt, anschließend auf Raumtemperatur gekühlt, mit kaltem Wasser (2500 ml) verdünnt und mit Äther (4 x 400 ml) extrahiert. Die zusammengenommenen Extrakte werden nacheinander mit kalter ZE Chlorwasserstoffsäure (2 χ 360 ml) und gesättigter Hatriumchloridlösung (3 χ 300 ml) gewaschen und anschließend getrocknet (Ua2SO4). Durch'Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wird das Produkt in Form eines Öls gewonnen. Der ölige Rückstand v?ird in Benzol gelöst und · durch Silleagel (TOO g) filtriert» Durch Einengen des FiItrats unter reduziertem Druck wird das Produkt in Form eines Öls gewonnen·
Durch Wiederholen der Darstellung L bis U, jedoch unter Verwendung der 3-Benzyloxyderivate von Benzaldehyd, Acetophenon oder Propiophenon, des geeigneten Carbäthoxy- (oder Carbmethoxy)alkylidentriplienylphosphorans und des passenden Alkohols oder Phenols werden die folgenden Verbindungen gewonnen:
(alle,)-(HaIk2) n-
CaIk1) η CaIk2) W
(CHg)3 1 (CH2)3 H
.(CH2)" 1 (CHg)5 H
(CHg)5 1 (CHg)8 H
(CHg)6 1 (CHg)7 H
(CHg)3 1 (CH2)7 H
f f TJ \ 1 (CHg)10 H
(CHo)10 1 (CHg)2 H
C(CH )o (CR2) 1 (CH2)4 H
(CH2)-": 1 CH2 C6H5
. £07 799
(alk J
(CH2)6 (CH2)6
(CHg)6
CH(CH3)(CH2)2 CH(CH J (CH2)3 CH(CH J(CHg)6 (CH K
(CHg)3
CH(CH3)(CHg)2 CH(C2H5)(CH2)2
O O O 1 O O O O O O 1 1 1 1 1
(alk2)
CH
CH(CH3)
CH(CH3)
C6H5 H
4-ClC6H4
4-PC6H4
C6H5
C6H5 H
4-Pyridyl 3-Pyridyl 2-Pyridyl 4-Pyridyl 2-Pyridyl 4-Pyridyl 4-Pyridyl
Durch Debenzyiierujig der nach der Verfahrensweise von Darstellung E gewonnenen Produkte werden die entsprechenden 2-Brom~5-t(alk-j)-0-(alk2)n-V/l phenolbenzyläther, die mit Hilfe der Verfahrensweise von Darstellung E bromiert werden, gewonnen. Die Benzylierung der auf diese Weise erzeugten Bromphenole durch die Verfahrensweise von Beispiel F ergibt den Benzyläther der 2-Brom-5-[KaIk1)-O-(alk2)m-W]phenole.
Darstellung O
4-(3-Hydroxyphenyl)-1-(4-pyridyl)pentan
Ein Gemisch von 3-(3-Methozyphenyl)butyltriphenylphosphon£umbromid (17*5 g, 35,4 mMol) in Dimethylsulfoxid (50 ml) wird zu 4-Pyridincarbosaldehyd (3,79 g, 35,4 mMol) in Tetrahydrofuran (40 ml) gegeben. Das entstandene Gemisch wird anschließend tropfenweise zu einer Aufschlämmung von 50 tigern Natrium-
hydrid (1,87 g, 39 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0 bis 5 0C gegeben and dann unter reduziertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird mit Wasser (200 ml) verdünnt und danach mit 6 H HCl angesäuert. Die wäßrige satire Lösung wird mit Benzol (4 χ 50 ml) extrahiert. Danach wird sie basisch gemacht und mit Benzol (3 χ 50 ml) extrahierte Durch Eindampfen der zusammengenommenen Extrakte nach dem Trocknen(MgSO,) wird 4-(3-Methoxyphenyl)~1~(4-pyridyl)· 1-penten in Form eines Öls gewonnen.
Die katalytisch^ Hydrierung des auf diese Weise erzeugten Pentenderivats in Äthanol bei 45 psl in Gegenwart von Pd/C (1 g, 10 $ig) und konzentrierter HCl (1 ml) ergibt das Titelprodukt·
Das auf diese Weise erzeugte Pentanderivat "wird demethyliert, indem ein Gemisch aus der Verbindung (25 mMol) und Pyridinhydrochlorid (35 g) unter einer Stickstoffatmosphäre 8 Stunden lang auf 210 0C gehalten wird. Das heiße Gemisch wird in Wasser (40 ml) gegossen und die entstandene Lösung wird mit 6U Natriumhydroxid basisch gemacht. Wasser und Pyridin werden durch Destillation unter Vakuum entfernt. Zu dem Rückstand wird Äthanol (50 ml) gegeben, und die ausgefällten anorganischen Salze werden abfiltriert. Das Piltrat wird unter Vakuum eingeengt, und der Rückstand wird auf Silicagel unter Verwendung von.5 $'Äthanol/Benzol (4 Liter), 10 % Äthanol/Benzol (1 Liter), 13 % Äthanol/Benzöl (1 Liter) -und 16 % Äthanol/Benzol (5 Liter) als Eluierungsmittel chromatografiert. Das Produkt wird durch Einengen geeigneter Fraktionen des Eluats isoliert»
Das 3- (3-Me thoxyphenyl) butyl triphenylpliosphoniumbromid w ird durch 18-stündiges Kochen unter Rückfluß eines Gemische von
1-Brom-3-(3-methoxyphenyl)butan (78,5 mMol) und Triphenylphosphin (78,5 mMol) in Xylol (60 ml) gewonnen· Das Reaktionsgemisch wird anschließend auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Äther gewaschen und das Produkt in einem Vakuumexsikkator getrocknet.
Durch Wiederholung dieser Verfahrensweise, allerdings unter' Verwendung des geeigneten Brom-(3-methoxyphenyl)alkans und des passenden Aldehyds oder Ketons werden die folgenden Verbindungen gewonnen.
OH
Z-W
24
CH(CH3)CH(GH3)CH2 CH(CH3)CH(CH3)CH2
33
CH(C2H5)(CH2) (CH2)10
2-Pyridyl 4-Pyridyl 3-*Pyridyl 4-Pyridyl 4~Pyridyl 4-Pyridyl
Die Brominierung der obigen Verbindungen nach der Methode von Darstellung E ergibt die entsprechenden 2-Brom-5-(Z-W)-phenole.
Darstellung P
3-Methoxy-o<-me thy1s tyroloxid . .
Zu einer Lösung von Dimethylsulfoxoniummethylid (69>4 mMol) in Dimethylsulfoxid (65 ml) wird bei Raumtemperatur festes
07 79 9
3-Dimethoxyacetophenon (8,33 g, 55,5 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde lang bei 25 0C, 1/2 Stunde lang bei 50 0C gerührt und anschließend gekühlt. Das Gemisch wird· mit Wasser (50 ml) verdünnt, und zu einem Gemisch aus Eisviasser (200 ml), Äther (250 ml) und niedrigsiedendem Petroläther (25 ml) gegeben. Der organische Extrakt .wird zweimal mit V/asser (250 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO.) und zu einem Öl eingedampft, das fraktionell destilliert wird»
Darstellung Q
2- (3"Me thoxyphenyl) ~2-hydroxypropyl"-2~phenyläthyläther Ein Gemisch von trockenem 2-Phenyläthanol (30 ml, 250 mMol) und Natriummetall (690 mg, 30 mMol) wird 30 Minuten lang auf 110 0C gehalten. Die entstandene 1M-Lösung von Natrium-2-phenyläthoxid wird auf 60 0C abgekühlt, 3-Methoxy-ck-methylstyroloxid (1,69 g> 10,3 mlvlol) wird zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden lang auf 60 0G gehalten. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und einem aus Äther und Wasser bestehenden Gemisch zugesetzt. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Überschüssiges 2-Phenyläthanol wird mit Hilfe der Vakuumdestillation entfernt (Siedepunkt ca. 65'0C, 0,1 mm). Der Rückstand wird mit Hilfe der Säulenchromatografie auf Silicagel 60 (300 g) unter Eluieren in 15~ml-Praktionen mit 60 % Ither-Pentan gereinigt.
Darstellung R
Zu einer 0 0C aufweisenden Lösung von 2~(3-Methoxyphenyl)-2-hydroxypropyl-2-phenyläthyläther (498 mg, 1,74 mMol) in Pyridin (2 ml) wird tropfenweise Phosphoroxychlorid (477 til, 5»22 mMol) gegeben* Das Reaktionsgemisch kann sich im Laufe von 1 1/2 Stunden auf 20 0O erwärmen. Es wird anschließend 1 1/2 Stunden lang bei 20 0C gerührt und danach zu Äther (150 ml) und 15 %igem Natriumcarbonat (100: ml) gegeben. Die organische Phase
- AH-O ~
wird abgetrennt und mit 15 tigern natriumcarbonat (3 χ 50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wird in absolutem Äthanol (15 ml) gelöst, 10 % Palladium-auf-Kohle (100 mg) wird zugegeben, und das Gemisch wird unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Wenn die Wasserstoffaufnahme aufhört, wird das Reaktionsgemisch durch Diatomeenerde filtriert, und das Filtrat wird zu einem Öl eingedampft. Das Öl wird mit Hilfe-der präparativen Dünnschichtchromatografie auf Silicagelplatten unter zweimaligem Eluieren mit 6:1 Pentan:Äther zur Gewinnung der Titelverbindung gereinigt·
Darstellung S
2-(3-Hydroxyphenyl)propyl-2-phenyläthyläther Ein Geraisch von 2-(3-Hydroxyphenyl)propyl-2~phenyläthyläther (176 mg, 0,65 mMoi), Pyridin (0,4 ml, 4,96 mMol) und trockenem Pyridinhydrochlorid (4 g» 34,5 mMol) wird 6 Stunden lang auf 190 0C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und zu einem aus Wasser (100 ml) und Äther (150 ml) bestehenden Gemisch gegeben. Der Ätherextrakt wird einmal mit Wasser (50 ml) gewaschen und zusammen mit einem aweiten Ätherextrakt (50 ml) der wäßrigen Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wird mit Hilfe der präparativen Dünnschichtchromatografie und Silicagelplatten unter sechsmaligem Eluieren mit 30 % Äther-Pentan zur Gewinnung des Titelproduktes gereinigt.
Die folgenden Verbindungen werden aus geeigneten Alkanolen nach den Methoden der Darstellungen Q und R hergestellt:
(alk2) W
)7- H
-(CH2)6- C6H5
(CH)5- H
g5
-CH(CH3)CH2 H
-CH(CH3)(CHg)5 H
64 4-Pyridyl 4-ClC6H4
)3- H
H H H -CH2- C6H5
Zu einer -78 0C aufweisenden Lösung von Diphenylsulfoniumäthylid (1,0 Mol) in Tetrahydrofuran (1 Liter) wird langsam 3-Methoxybenzylaldehyd (1,0 Mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch vjird 3 Stunden lang bei -78 0C gerührt und dann zum Erwärmen auf Raumtemperatur stehen gelassen. Es wird dann zu Äther-Wasser gegeben, und die Ätherphase v;ird abgetrennt. Die
Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO ) und eingedampft. Durch fraktionelle Destillation des Rückstandes wird das Titelprodukt gewonnen.
Parsteilung U
3i-.(i ß-Hyaroxyphenyl)-2-propylbutylä'ther
Zu einer Lösung von Hatriumbutoxid in Butanol (0,5 Liter von 1M) wird 3-Methoxy- ß-methylstyroloxid (6,33 Mol) gegeben. Das Gemisch wird 18 Stunden lang auf 70 0C gehalten, anschließend gekühlt und zu einem aus Äther und Wasser bestehenden Gemisch gegeben. Die Ätherlösung wird abgetrennt, getrocknet (MgSO.) und zur Gewinnung des Rohproduktes 2-(3-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-2-propylbutyläther eingedampft· Es vjird. mit Hilfe der Säulenchromatografie auf Silicagel unter Äther-Pentan-Elution gereinigt.
Mit Hilfe der Verfahrensweise von Darstellung R wird das Titelprodukt erzeugt'·
In ähnlicher Weise werden die folgenden Verbindungen aus den passenden Alkoholen hergestellt:
OH CHo i 3 0-(alk2)~W
Q CH ^ / \ W
>< CH2 H
(alk2) H
(CH2)2 C6H5
(CH2)7 4-PC6H4
(CH2)3 4~Pyridyl
(CH2)
(CH2)2
207 79
(alko) . W
CH(GH3)(GE2)2 H
CH(C2H5)(OH2)3 H
CH(CH3)CH2 - C
CH2 H
(CH2)2 4
Darstellung V
I^Brom-3·· (ßrniethpxyphenyl) butan
Eine löaung von Phosphortribromid (5»7 ml, 0,06 Mol) in Äther (30 ml) wird zu einer Lösung von 3-(3-Methoxyphenyl)-1-butanol (30,0 g, 0,143 Mol) in Äther (20 ml) bei einer Temperatur von -5 bis -10 0C gegeben,.und das Reaktionsgemisch wird bei .-5 bis -10 0C 2 1/2 Stunden lang gerührt· Es wird danach auf Raumtemperatur angewärmt und weiter 30 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wird auf Eis (200 g) gegossen, und das entstandene Gemisch wird mit Äther (3 x 50 ml) extrahiert. Die zusammengenommenen Extrakte werden mit 5 %iger Natriumhydroxidlösung (3 χ 50 ml), gesättigter Natriumchloridlösung (1 χ 50 ml) gewaschen und getrocknet (Na2SO.). Durch Entfernen des Äthers und Vakuumdestillation des Rückstandes wird das Titelprodukt gewonnen.
Die folgenden Verbindungen werden aus 3-Methoxybenzaldehyd, 3-Methoxyacetophenon und 3-Methoxypropionphenon und dem passenden Carbäthoxyalkylidentriphenylphosphoran nach den Verfahrensweisen der Darstellungen L, M und der vorstehenden Darstellung gewonnen»
OCH.
Z-Br
25 CH(CH3)CH2 CH(CH )(
,Darstellung W
^Q-Benzyloxy) benzyl oxypropan
Natrium (0,2 Mol) wird in n-Propylalkohol (1,0 Mol) gelöst, und das Reaktionsgemisch wird danach in einem Eisbad gekühlt. Anschließend werden 0,2 Mol 3-Benzyloxybenzylchlorid im Laufe von 1/2 Stunde unter ständigem Rühren zugesetzt* Das Eisbad wird entfernt und die Temperatur langsam bis auf die Rückflußtemperatur erhöht. Nach 4-stündigem Kochen am Rückfluß wird der überschüssige Alkohol durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser zum Lösen des vorhandenen Salzes behandelt und anschließend mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO,) und zur Gewinnung des Titelproduktes eingedampft.
In den Fällen, in denen der Alkoholreaktant nicht ohne weiteres zu beschaffen ist oder bei normalen Temperaturen ein Feststoff ist, wird eine Modifikation dieser Verfahrensweise angewandt. Der passende Alkohol wird in Aceton gelöst und mit dem Halogenidreaktanten in Gegenwart von pulverisiertem Kaliumcarbonat 6 bis 8 Stunden lang'erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend gekühlt, es wird Wasser zugesetzt und der Äther wie oben beschrieben gewonnen.
Die folgenden Verbindungen werden aus den passenden Alkoholen in der gleichen V/eise hergestellt:
O . 0
CH2-O-CaIk2).-W
(alk2)
CCHg)2 H — C6H5
(CHg)4 H —. 4-Pyridyl
(CHg)12 H CH(CHo) (CH9)ρ •j CL c~ C6H5
(CH2) C6H5 CH2 C6H5
CH(CH3)CH2 H (CH2)5 4-FC6H4
(CHg)2CH(CH3) °6H5 CHpCH(CpHp-) CHp C- C-S Cm H
Die Debenzyliertmg der nach der Verfahrensweise von Darstellung E gewonnenen Produkte ergibt die entsprechenden 2-Brom-5-^CaIk1)-0-(alkg)n-W]phenolbenzyläther, die mit Hilfe der Verfahrensweise von Darstellung B bromiert werden* Die Benzylierung der auf diese Weise erzeugten Bromphenole mit Hilfe der Verfahrensweise von Beispiel Έ1 ergibt den Bensyläther der k1 )-0-(alk2)a-w]plien.ole·
Pars teilung, X-111 6-(3-Butenvl)-3-ätho3:v-'2-cyolohexen-"1-on
Eine Lösung aus 25 g (0,178 Mol) 3~Äthoxy-2-cyclohexen-1-on in 25 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise (30 min) zu einer -78 0C aufweisenden lösung aus 0,196 Mol Lithiumdiisopropylamid (aus 27,4 ml, 0,196 Mol Diisopropylamin und 85 ml (0,187 Mol) 2.2M n-ButyllJLthium in Hexan) in 125 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisoh wird weitere 30 Hinuten lang
207 79 9
gerührt, und dann_werden 65ml (0,374 Mol) Hexamethylphosphoramid und danach 38,9 ml (0,383 Mol) 4-Brom-1-"buten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch läßt man auf Raumtemperatur erwärmen, ea viird 1 1/2 Stunde lang gerührt und durch die Zugabe von 5 ml (0,277 Mol) Wasser abgeschreckt. Der größte Teil des Lösungsmittels wird: unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand Tsird mit 1 Liter Eisvsasser und 500 ml Äther verdünnt. Der Ätherextrakt ..wir d mit zwei 300-ml-Portionen Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Destillation des Rohöls ergibt 10,1 g (29 %) des Titelproduktes· · Siedepunkt: 83 0C (0,02 Torr).
PMR: J^i1 1,34 (t, J = 7 Hz, Methyl), 1,3 - 2,6 (m), 3,86 (q, J 3= 7 Hz, Methylen), 4,75 - 5,2 und 5,45 - 6,2 (m, terminales Olefin) und 5,26 (s, Vinyl H).
Ähnlich werden die folgenden Verbindungen von passenden 3-Alkoxy-2-cycloalken-1-onen und geeigneten Jodiden, Rp1J oder Sromiden Rp1Br hergestellt.
ο β ,
S R R2
1 CH3 CH3
1 C2H5
1 C
1 C2H5 Vn-O6H13
1 O2H5 OH2 OH- ^
1 CH3 (CH2)3CH=CH2
R0
(CH2J4CH=CH2 CH2CH=CH-CH3 (CHg)2CH=CH-CH2CH3 CH2C6H5 (CH2)4C6H5 2 1-C4H9 n-C3H7
* 4 9 613
2 i—O.Eg CHp-CH=CHp
2 C9HR (CH0) 0CH=CH9
2ί Π TJ (/TT ^ f TJ
4 y ί. j} ο ο
2 C2H5 CH2C6H5
2 CH3 (CH2)2CH=CH2
3 CH3 CH3
3 CH3 n-C3H7
3 51^4 11S H-C5H11
3 i~c 4 H9 !-C3H7
3 1^A CH2CH=CH2
3 1^4 11S CH2C (CH3 )=C (CH3)CH,
1 C2H5 CH2CH=C(CH3)2
3 CH3 (CHg)2C6H5
Pars tell ting Y
4~j( 3-Butenyl) - 2 ~c ycl_ohe_xen-jl-on
Zu einer O 0C aufweisenden Aufschlämmung aus 1,06 g (26 mMol) Lithiumaluininiumhydrid in 75 ml Äther wurde eine Lösung aus 10 g (51 mMol) 6-(3-Butenyl)-3-äthoxy-2-cyclohexen-1-on in 25 ml Äther gegeben. ITach einstündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch durch die Zugabe von 100 ml 2ΪΪ Chlorviasserstoffsäure abgeschreckt» Das abgeschreckte Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt und dann mit 300 ml Äther extrahiert* Der Ätherextrakt wurde mit 250 ml gesättigtem Uatriumhydro™·
gencarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft· · ·
Die Destillation des Rohöls ergab 5,98 g (78 %) des Titelproduktes· Siedepunkt: 133 bis 136 0C (22 Torr).
PMR: 0^q1 1,3 - 2,7 (m), 4,9 - 5,4 (m,. terminales Olefin), 5,5 - 6,2 3 (m, terminales Olefin), 6,02 (bd, J = 10 Hz, C-2-Vinyl H) und 6,91 (bd, J *= 10 Hz, C-3-Vinyl H).
Mit Hilfe dieser Verfahrensweise werden die unter Darstellung X aufgeführten Verbindungen zu Verbindungen mit der folgenden Formel, worin R0, R2 1 und χ der Definition in Darstellung X entsprechen, umgewandelt. .
0 i
Darstellung Z
2-Benzylo2:y"4-(1,1-dimethylheptyl)benzaldehyd 2-(3-Benzyloxy-4-bromphenyl)-2-methyloctan (100 g, 0,257 Mol) in Tetrahydrofuran (500 ml) wurde langsam zu Magnesium mit einer Siebfeinheit von 70 bis 80 (12,3 g, 0,514 Mol) in einer solchen Geschwindigkeit, daß Rückfluß erhalten blieb, gegeben» Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch gerührt, bis es Raumtemperatur angenommen hatte. Es wurde dann weiter bis auf 0 0C abgekühlt. Dimethylformamid (29,8 ml, 0,385 Mol) wurde im Laufe von 25 Minuten tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch gegeben (Reaktionstemperatur < 10 0G)6 Das ^eaktionsge-
inisch wurde zum Anwärmen stehen gelaasen, dann 40 Minuten lang "bei Raumtemperatur gerührt· Das Reaktionsgemisch wurde durch die Zugabe zu einer gesättigten wäßrigen Lösung von kaltem Ammoniumchlorid (1800 ml) abgeschreckt, und das Produkt wurde mit Äther (1 Liter) extrahiert. Der Ätherextrakt wurde zweimal mit gesättigtem Natriumchlorid (1500 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einer quantitativen Ausbeute der Titelverbindung in Form eines Öls eingedampfte IR: (GHCl3) 1693, 1618 und 1580. cm"1. MS: (m/e) 333 (if*"), 309, 253, 247 und 91« PlOl: & ™S^ o,82 (terminales Methyl), 1,30 (s, gem. Dimethyl), 5,18^(s, Benzylmethylen), 7,0 (m, zwei ArH), 7,39 (bs, Ph), 7,76 (d, J = 8 Hz, ArH) und 10,53 (s, CHO).
Mit Hilfe dieser Verfahrensweise werden die 2-Benzyloxy-4-(Z-V/)brombenzole der Darstellungen P, H, I, 1 und W in die entsprechenden Benzyldehyde mit der Formel:
Z-W
worin Z und V/ der Definition in diesen Darstellungen entsprechen, umgewandeltο

Claims (1)

  1. GZ 10928 55
    Erfindungoanspruchι
    1« Verfahren fur die Herstellung einer Verbindung der Formel;
    T*
    Z-iV
    worin R,e ausgewählt
    i \
    worin die gestrichelten Linien eine optische Doppelbindung an einer der Stellen darstellen, in welchem Fall FU nicht anwesend sein kann;
    A, wenn es allein steht, Wasserstoff ist;
    B, wenn es allein steht, aus der Hydroxy# Hydroxymethyl und Alkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen um« fassenden Gruppe ausgewählt ist;
    A und B/ wenn sie zusammen genommen werden1, aus der Oxo, Methylen und Alkylendioxy mit 2 bis 4 Kohlen» etoffatoracn umfassenden Greppe ausgewählt sind;
    R1 aus der Wasserstoff, Alkanoyloxy mit I bis 5 Kohlenstoffatomen, Benzyl,'.-P(O)(OH)« und die Mono- und Dinatpiua« 'und KaXiusiealze davon« und -CO-(CH9) -N
    umfassenden Gruppe ausgewählt ist, worin ρ eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; jedes von R5 und R-, wenn es einzeln verwendet wird/ aus der Wasserstoff und Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umfassenden Gruppe ausgewählt ist; R- und R~, wenn sie zusammengenommen werden mit dem Stickstoff, en den sie gebunden sind, einen 5-» oder 6-gliedrigen heterozykiischen Ring bilden, ausgewählt aus der Piperidino, Pyrrolo«, Pyrrolidino-, Morpholino- und Nl-Alkylpiperazino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe umfassenden Gruppe;
    R2 aus der Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Phenylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in öer Alkylkomponente umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
    R3 aus aer Wasserstoff und Methyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
    Z aus der Gruppe ausgewählt ist, die umfaßt (a) Alkylen mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen; (b) -alk-) -0-(alk„) °, worin jedes von (alk~) und (alk2) Alkylen mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen unter der Voraussetzung ist, daß die Summe der Kohlenstoffatome in (alk^) plus (alk2) nicht größer ajfe 13 ist, jedes von m und η O oder 1 ist; und
    IV aus der Wasserstoff, Pyridyl, jC/J~~ w«. umfassenden Gruppe ausgewählt ist, in der W1 aus der Wasserstoff, Fluor und Chlor umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
    gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel:
    worin Q eine Phenolschutzgruppe und X OQ oder Z~W ist, worin 2 und W der oben gegebenen Definition entsprechen^ einer Grignard-Reaktion mit einer Verbindung uer Formel:
    07
    worin Y Wasserstoff oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und R« der obigen Definition entspricht, vorausgesetzt, daß mindestens eines von R„ und Y Wasserstoff ist und χ 0, 1, 2 oder 3 ist, unterzogen wird und anschließend, wenn es erforderlich ist, eine oder mehrere der folgenden Umwandlungen vorgenommen werden:
    (a) zur Erzeugung einer Verbindung, in der die A B CH2
    ^><^, -Komponente /L, *st* Durchfuhrung einer Wittig-Reaktion bei dem aus der Grignard-Reaktion stammenden Produkt;
    (b) zur Erzeugung einer Verbindung, worin die A B CH2OH
    Komponente -J^-——. η ist, Durchführung von Hydroborierung-Oxydation der Verbindung, in der die A B CH2
    -Komponente J*v ist; (c) zur Erzeugung einer Verbindung, in der die A B
    -Komponente Alkylendioxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, Ketalisierung des Produktes aus der Grignard-Reaktion;
    (d) zur Erzeugung einer Verbindung, in der R' ist:
    oder
    • 453-
    worin A und B gemeinsam eine Ketalgruppe bilden, Ketalisierung des Produktes aus der Grignard-Reaktion,
    worin R' ist
    0 O if O
    Il Il
    oder
    in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels;
    (e) zur Erzeugung einer Verbindung, in der R* ist:
    oder
    Deketalisierung eines durch Schritt (d) gewonnenen Produktes;
    (f) zur Erzeugung einer Verbindung, worin R* ist:
    JU
    oder I I
    Umsetzung des Produktes aus der Grignard-Reaktion,
    worin R1 ist
    0OO
    oder
    mit DiraethylkupferlithiuBi;
    (g) zur Erzeugung einer Verbindung, in aer die A
    OH ist, Reduzieren des Produktes
    -Komponente H
    aus der Grignard-Reaktion oder von Schritt (e) oder (f) durch Umsetzen mit einem Metallhydrid; (h) zur Erzeugung einer Verbindung, in der R^ Wasserstoff und B Hydroxy ist, die katalytische Hydrierung
    eines Produktes aus der Grignard-Reaktion, worin R* ist:
    0 O. ß O
    oder
    <2
    (i) zur Erzeugung einer Verbindung, in der R- Wasserstoff ist, Entfernen oer Schutzgruppe Q; (j) zur Erzeugung einer Verbindung, in der R Alkanoylöxy ist, Veresterung des Produktes aus Schritt (g); (k) zur Erzeugung einer Verbindung, in der-R- etwas anderes als Wasserstoff ist, Veresterung des Produktes von entweder Schritt (h) oder (i); und (1) wenn es sich bei dem verwendeten Ausgangsmaterial um eines handelt, in dem X OQ ist, Entfernen der Schutzgruppen von dem aus der Grignard-Reaktion stammenden Produkt, Umsetzen des Produktes mit Trimethylorthoforrniat in einem C., 4-Alkanol in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure, Alkylierung oder Aralkylierung des Produktes und anschließende Deketalisierung durch die Umsetzung mit Chlorwasserstoffsäure zur Gewinnung eines Produktes der Formel I, worin Z -0(alk„)u und VY Wasser-
    Am \ ·
    stoff oder Phenyl ist«
    2e Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als Ausgangsmaterial dar Formel IV eine Verbindung verwendet wird, in der Y Wasserstoff ist, und die Grignard-Reaktion bei einer im Bereich von »20 bis 0 0C liegenden Temperatur ausgeführt .wird»
    30 : Verfahren nach einem aer vorstehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß die Grignard-Reaktion in Gegenwart von Kupfer(I)-jodid erfolgt« 4« Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als Ausgangsraaterial aev Formel IV eine Verbindung verwendet wird,, in der Y Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und die Grignard-Reaktion bei einer zwischen -30 und +10 °c liegenden Temperatur ausgeführt
    5β Verfahren nach einem der vorstehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß eine Wittig-Reaktion zur Umwandlung der A B-Komponente von 0 in CH0
    X AX
    durch Umsetzen mit Methylentriphenylphosphoran ausgeführt wird,,
    6„ Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion bei einer zwischen Raumtemperatur und 80 0C liegenden Temperatur ausgeführt wird«, 7e Verfahren nach einem der Punkte 1, 2, 3, 4 oder 5/ gekennzeichnet dadurch, daß die Ketalisierung zur Umwandlung der Komponente A B von 0 in ein
    >< Λ
    Ketal durch Umsetzen mit einem Glycol mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen erfolgt*
    Si' Verfahren nach einem der Punkte 1 und 4, gekennzeichnet dadurch, daß ein Produkt aus der Grignard-Reaktion,
    in dem R' ist:
    O O O ö
    oder
    mit einem Alkylenglycol mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines Dehydratisierungsisittels und eines Losungsmittels, das die azeotrope Entfernung von als Nebenprodukt erzeugtem Wasser gestattet, umgesetzt wird, um ein Produkt zu erzeugen, worin R' ist
    oder
    worin A und B gemeinsam eine Ketalgruppe bilden« 9«? Verfahren nach Punkt 8, gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei dem Dehydratisierungsmittel um p-Toluolsulfonsäure und dem Lösungsmittel um Benzol handelt«
    1Oe Verfahren nach einem der Punkte 8 und 9, gekennzeichnet dadurch, daß das gewonnene Produkt durch Umsetzen mit einer milden Säure zur Erzeugung eines Produktes, in dem R' ist
    .0
    oder
    deketalisiert wird»
    Hi, Verfahren nach einem aer Punkte 1 und 4, gekennzeichnet dadurch, daß ein Produkt, in dem R' ist O OO
    oder
    mit Dimethylkupferlithium in einem reaktionsträgen Losungsmittel bei einer zwischen 0 und -20 0C liegenden Temperatur zur Erzeugung einer Verbindung, in der R' ist
    oder
    C*3 c#3 CH3
    umgesetzt wird«
    12« Verfahren nach einem der Punkte 1, 2, 3, 4, 10 und 11, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung, in öer die A B-Komponente 0 ist, zu einer Ver-
    X A
    bindung, in der die Komponente H OH ist, durch Um-
    setzen mit einem unter Natriumborhydrid, Kalium-trisec"butylborhydrid, Lithiumborhydrid, Diisobutylalunviniumhydrid und Lithiumaluminiurahydrid ausgewählten Reduktionsmittel bei einer im Bereich von -70 bis ·?·30ο liegender! Temperatur reduziert wird«
    -ist·-' 207 7(
    13« Verfahren nach Punkt 12, gekennzeichnet dadurch, daß Natriumborhydrid als Reduktionsmittel bei einer im Bereich von -40 bis 30 0C liegenden Temperatur unter Verwendung von Methanol, Äthanol oder Wasser als Lösungsmittel verwendet wird«
    14e Verfahren nach Punkt 12, gekennzeichnet dadurch, öa& als Reduktionsmittel Kalium-tri-sec-butylborhydrid bei einer unter -50 0C liegenden Temperatur in trockenem Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwendet wird« 15© Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4# gekennzeichnet dadurch, daß als Ausgangsstoffe für die Grignard-Reaktion eine Verbindung der Formel:
    0HCH
    und der Formel:
    worin Z1 VV, R2 und η der Definition in Punkt 1 entsprechend verwendet wird, und daß das Produkt aus der Grignard-Reaktion der Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumauf-Platin-Katalysators unterzogen wird* 16e Verfahren nach einem der Ansprüche !'bis 14, gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei dor Schutzgruppe Q in'dem Ausgangsmaterial um Methyl oder Äthyl handelt, und daß das Produkt aus einem der Punkte 1 bis 14 mit einem unter Hydrobronisäure, Polyphosphcrsäure, Trifluor« essigsäure, Oodv/asserstoffsäure, Pyridirihydrochlorid und Pyridinhydrobromid ausgewählten Reagens umgesetzt v/irde 17« Verfahren nach Punkt 16, gekennzeichnet dadurch, daß iss Ausgengsrnaterial Z -(alk.,) -(alk.,) - darstellt, worin elk^, a^'<2' ra unc* n ^er Def*ri*t:*-on ^R Punkt 1 entsprechen, und daß es sich bei den Reagens, mit dem das Endprodukt
    -as*- 207 79 9
    umgesetzt wird, um eine Polyphosphorsäure oder Trifluoressigsäure handelte
    18* Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 14, gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei der Schutzgruppe Q in» Ausgangsmaterial um Benzyl oder substituiertes Benzyl handelt, und daß das Produkt eines der Punkte 1 bis in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohlenstöff-Katalysators umgesetzt wird«
    19* Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 14, gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei der Schutzgruppe Q im Ausgangsmaterial um Benzyl oder substituiertes Benzyl handelt, und daß das Produkt eines oer Punkte 1 bis mit Trxfluoressigsäure oder n-Butyllithiutn umgesetzt wird«
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