PL123771B1 - Process for preparing novel cycloalkanones - Google Patents

Process for preparing novel cycloalkanones Download PDF

Info

Publication number
PL123771B1
PL123771B1 PL1978227878A PL22787878A PL123771B1 PL 123771 B1 PL123771 B1 PL 123771B1 PL 1978227878 A PL1978227878 A PL 1978227878A PL 22787878 A PL22787878 A PL 22787878A PL 123771 B1 PL123771 B1 PL 123771B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
compounds
formula
tail
carbon atoms
Prior art date
Application number
PL1978227878A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL123771B1 publication Critical patent/PL123771B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/117—Esters of phosphoric acids with cycloaliphatic alcohols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/001—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain
    • C07C37/002—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain by transformation of a functional group, e.g. oxo, carboxyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C07C37/0555—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group being esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/42—Halogenated derivatives containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/48—Preparation of compounds having groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/48—Preparation of compounds having groups
    • C07C41/50—Preparation of compounds having groups by reactions producing groups
    • C07C41/56—Preparation of compounds having groups by reactions producing groups by condensation of aldehydes, paraformaldehyde, or ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/95—Esters of quinone carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych cykloalkanonów o 5—8 atomach wegla w pierscieniu cykloalkilowym, zawierajacych w po¬ zycji 3,4-podstawiona grupe 2-hydroksyfenylowa.Zwiazki te sa uzyteczne jako srodki dzialajace na osrodkowy uklad nerwowy, zwlaszcza jako tran- kwilizery, srodki uspakajajace i przedwiekowe oraz przeciwbólowe dla ssaków, w tym i ludzi i/lub jako srodki przeciwdrgawkowe, moczopedne i przeciw biegunkom dla ssaków, w tym ludzi.Niezaleznie od aktualnej dostepnosci szeregu srod¬ ków przeciwbólowych trwaja poszukiwania nowych i coraz lepszych srodków, z uwagi na brak srodków przydatnych do zwalczania szerokiego zakresu bó¬ lów, wykazujacych zarazem minimalne dzialanie uboczne. Najczesciej stosowany srodek, jakim jest aspiryna, nie ma praktycznej wartosci w zwalczaniu bólów ciezkich i jak wiadomo wykazuje rózne nie¬ pozadane dzialania uboczne. Inne srodki przeciw¬ bólowe, takie jak d-propoksyen, kodeina i morfina, powoduja uzaleznienia lekowe. Tym samym oczy¬ wista jest potrzeba szukania lepszych i silnych srod¬ ków przeciwbólowych.W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3 576 887 opisano serie l-/r-hydroksy/alkilo-2-0-hydroksyfeny- lo^cykloheksanonów lub -heksanonów sluzacych jako zwiazki przejsciowe do wytwarzania 6,6-dwualkilo- czterowodoro-/lub szesciowodoro/-dwubenzo[b,d]pi- ranów, srodków oslabiajacych czynnosci osrodkowe¬ go ukladu nerwowego. 10 15 25 Obecnie stwiedrzono, ze pewne cykloalkanony za¬ wierajace w pozycji 3, 4-podstawiona grupe 2-hy¬ droksyfenylowa, sa bardzo cennymi srodkami.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie cyklo¬ alkanony o wzorze ogólnym 1, w którym Rj oznacza atom wodoru lub grupe benzylowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, R4 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, Z oznacza grupe alkilenowa o 1—13 atomach wegla lub grupe o wzorze -/alkt/m- -0-/alk2/n, w którym kazda grupa (alki) i (alk2) ozna¬ cza grupe alkilenowa o 1—13 atomach wegla, pod warunkiem, ze suma atomów wegla w obu grupach (alki) i (alk2) jest nie wieksza niz 13, m i n oznacza¬ ja liczbe 0 lub 1, W oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze 2, w którym WA oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru a x oznacza liczbe 0—3, z tym, ze gdy x jest równe zero R4 oznacza atom wodoru.Zwiazki o wzorze 1, w którym R± oznacza atom wodoru, istnieja w roztworze w równowadze z pos¬ tacia hemiketalowa. Postac keto i hemiketalowa omawianych zwiazków o wzorze ogólnym 1 wcho- . dza w zakres wynalazku.Zwiazki o wzorze 1 moga posiadac centra asyme¬ trii w pozycjach 4 i 5, w podstawnikach przylaczo¬ nych w pozycjach 4 i 5 oraz w podstawniku -Z-W pierscienia fenylowego. Korzystna jest konfigura¬ cja trans pomiedzy podstawnikami w pozycjach 3 i 4 oraz 4 i 5 reszty cylkoalkilowej, ze wzgledu na ilosciowo wyzsza aktywnosc biologiczna. 123 7713 Dla uproszczenia wzory podane sa w postaci race- micznej, nalezy je jednak traktowac jako macie¬ rzyste i obejmujace modyfikacje racemiczne zwiaz¬ ków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku, mie¬ szaniny diastereomeryczne, czyste enancjomery i diastereoizomery. Uzytecznosc mieszaniny racemicz¬ nej, mieszaniny diastereoizoimerycznej jak równiez czystych enancjomerów i diastereoizomerów oznacza sie droga badan biologicznych, opisanych w dalszej czesci.Korzystnymi ze wzgledu na ich wieksza niz in¬ nych aktywnosc biologiczna sa zwiazkami o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru lub grupe al¬ kilowa; Rt oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa; oraz Z i W maja poda¬ ne znaczenie.Z 1 grupa alkilenowa o 8—11 atomach wegla grupa alkilenowa o 4—7 atomach wegla (alkOm-O-Calk^n (alkOm-O-Calka)!! m 0 0 n 1 1 W H grupa o wzorze 2 grupa o wzorze 2 H Korzystnymi zwiazkami o wzorze ogólnym 1 sa takie, w których RA oznacza atom wodoru; Z oznacza grupe o wzorze -C(CH8)2(CH2)6 a W oznacza atom "wodoru; Z oznacza grupe alkilenowa o 4—7 atomach wegla a W oznacza grupe fenyIowa; Z oznacza grupe -0-alkilenowa o 7—9 atomach wegla i W oznacza atom wodoru; Z oznacza grupe -O-alkilenowa o 4—5 atomach wegla i W oznacza grupe fenylowa; R2 oznacza atom wodoru; grupe metylowa, propylowa lub propenylowa; i R4 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa.W odniesieniu do aktywnosci przeciwbólowej szczególnie korzystna grupa zwiazków sa te ze wspomnianych uprzednio korzystnych zwiazków, w których R2 oznacza grupe metylowa lub propeny¬ lowa zas R4 oznacza atom wodoru.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w któ¬ rym wszystkie symbole maja wyzej podane znacze¬ nie wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym Rlf R2, R4, Z, W i x maja wyzej podane znaczenie a linia przerywana oznacza wiazanie podwójne, poddaje sie katalitycz¬ nemu uwodornieniu.Stosowany jako substrat zwiazek o wzorze 3 jest zwiazkiem nowym.Zwiazki o wzorze ogólnym 3, w którym podwójne wiazanie znajduje sie w pozycjach 2, 3, wytwarza sie w reakcji Grignarda odpowiedniego ochronione¬ go 5-Z-W podstawionego 2-bromofenolu z 3-alkoksy- -2-cykloalken-l-onem o 1—4 atomach wegla w gru¬ pie alkoksylowej, prowadzac reakcje w obojetnym rozpuszczalniku, w temperaturze —30°C — +10°C. 771 4 Alternatywnie, 3-[2-benzylooksy-4- -5-alkoksy-2-cykloheksan-l-ony poddaje sie reakcji z odczynnikiem Grignarda R4MgBr a nastepnie hy¬ drolizie kwasem, otrzymujac 3-[2-benzylooksy-4- 5 -(Z-W)fenylo]-5-R4-2-cykloheksen-l-ony. 5-(Z-W-podstawione)fenole wytwarza sie w reakcji bromowania odpowiedniego 3-(Z-W-podstawionego)- fenolu, stosujac znane sposoby, np. dzialajac bro¬ mem w czterochlorku wegla, w temperaturze 20— —30°C. Potrzebne 3-(Z-W-podstawione)fenole, o ile nie sa one znanymi zwiazkami, wytwarza sie w na¬ stepujacy sposób. Dogodnym sposobem wytwarzania tych zwiazków, w których Z oznacza grupe alkile¬ nowa lub grupe o wzorze (alk1)m-0-(alk2)n, jest re¬ akcja Wittiga na odpowiednim aldehydzie, takim jak aldehyd 2-(3-hydroksyfenylo)-2-metylopropiono- wy, w którym grupa hydroksylowa jest ochroniona grupa benzylowa z utworzeniem eteru.Na powyzszy aldehyd dziala sie odpowiednim bromkiem alkilotrójfenylofosfoniowym, tak dobiera- rajac grupe alkilowa by mozna bylo w pozadany sposób przedluzyc lancuch aldehydu propionowego.W typowym przypadku, aldehyd dodaje sie do za¬ wiesiny dwumetylosulfonianu sodowego i bromku alkilotrójfenylofosfoniowego w dwumetylosulf otlen¬ ku, w temperaturze ponizej 30°C, np. w temperatu¬ rze od okolo 10°C do 30°C. Po zakonczeniu reakcji, podstawiony grupa alkenylowa ochroniony fenol wy¬ odrebnia sie stosujac znane sposoby. Wodoroliza alkenu w obecnosci palladu na weglu daje pozadany eter benzylowy 3-(Z-W-podstawionego)fenolu. Wy¬ bierajac wlasciwy wyjsciowy 3-(hydroksyfenylo)- podstawiony aldehyd i bromek alkilotrójfenylofos- foniowy, otrzymuje sie pozadany 3-Z-W-podstawiony fenol.Otrzymanie odpowiednich 4-R2-2-cykloalken-l- -onów pozwala na synteze zwiazków o wzorze 1, w których R4 oznacza atom wodoru, z zastosowaniem 40 uprzednio opisanych sposobów. Poddajac odpowied¬ ni 1,3-cykloalkanodion reakcji z alkoholem o 1—4 atomach wegla i katalizatorem kwasowym, takim jak kwas p-toluenosulfonowy, w obojetnym rozpusz¬ czalniku, takim jak benzen lub toluen, i stosujac 45 urzadzenie do oddzielania wody w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, otrzymuje sie 3-alkoksy-2- -cykloalken-1-ony. Ze zwiazków tych w reakcji z dwuizopropyloamidolitem w obecnosci szesciome- tylofosforoamidu i odpowiedniego zwiazku o wzo- 50 rze R2X, w którym X oznacza atomy bromu lub jodu albo inna grupe odchodzaca, otrzymuje sie 4- -R2-3-alkoksy-2-cykloalken-l-ony. -4-R2-3-alkoksy- -2-cykloalken-'l-on poddaje sie reakcji z wodorkiem litowo-glinowym w obojetnym rozpuszczalniku, ta- 55 kim jak eter etylowy, w temperaturze od —10°C do 10°C, a nastepnie mieszanine traktuje rozcienczonym kwasem nieorganicznym, otrzymujac 4-R2-cykloal- ken-l^on.Zwiazki o wzorze 3, w którym R2 i R4 nie ozna- 60 czaja atomu wodoru, i w którym reszta cykloalkilo- wa jest nasycona, wytwarza sie poddajac reakcji od¬ powiedni 5-[2-benzylooksy-4-(Z-W)fenylo]-3-meto- ksy-2-cykloheksen-l^on z dwuizopropyloamidolitem w obojetnym rozpuszczealniku, w niskiej temperatu- 65 -rze, np. —50°C do —78°C. Nastepnie dodaje sie123771 5 szesciometylofosforamid i odpowiedni jodek R2 (R2 nie oznacza atomu wodoru) i otrzymuje 5-/2-benzy- looksy-4-/Z-W/-fenylo/-3-metoksy-6-R2-2-cyklohe- ksen-1-on. Zwiazek ten poddaje sie reakcji z odpo¬ wiednim odczynnikiem Griguarda o wzorze R4'MgX, w którym R4' oznacza grupe alkilowa, w normalnych warunkach reakcji Grignarda, otrzymujac 3-/2-ben- zylooksy-4-/Z-W/fenylo/-4-R2-5-R4'-5-cykloheksen- -l^on.Pewne cykloalkenony o wzorze ogólnym 3 majace dzialanie przeciwbólowe, lecz glówna ich wartosc polega na tym, ze wykorzystywane sa jako zwiazki posrednie, miedzy innymi do wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 1, w sposobie wedlug wynalazku.Wedlug wynalazku odpowiednio podstawiony cy- kloalkenon o wzorze 3 poddaje sie katalitycznemu uwodornieniu i poprzez redukcje podwójnego wia¬ zania korzystnie w obecnosci katalizatora takiego jak pallad na weglu otrzymuje sie pozadany zwiazek nasycony o wzorze ogólnym 1. Zwiazki o wzorze ogólnym 1 poddaje sie ewentualnie dalszym prze¬ ksztalceniom.Wlasciwosci przeciwbólowe zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku badano stosujac testy z bodzcami bólowymi.Testy z zastosowaniem cieplnych bodzców bólo¬ wych a) Test przeciwbólowy na myszach z zastosowa¬ niem goracej plytki Zastosowano metode bedaca modyfikacja metody WoolfFa i McDonalda, opisanej w J. Pharmac. Exp.Ther., 80, 300—307 (1944). Stosowano kontrolowany bodziec cieplny do nóg myszy umieszczonych na plytce aluminiowej o grubosci okolo 3,1 mm. Pod plytka umieszczono 250-watowy promiennik pod¬ czerwieni, a regulator cieplny podlaczony do termis- tora na powierzchni plytki sterowal promiennikiem tak aby utrzymac stala temperature 57°C. Kazda mysz umieszczono w cylindrze szklanym o srednicy 16,25 mm postawionym na goracej plytce. Odliczanie czasu rozpoczynano od momentu gdy stopy zwie¬ rzat zetknely sie z plytka. Myszy obserwowano po uplywie 0,5 i 2 godzin po podaniu badanego zwiazku, notujac czas pierwszego „tupniecia" jedna lub dwie¬ ma tylnymi lapami, albo 10-sekundowe okresy bra¬ ku ruchów. Dla morfiny przy podaniu podskórnym MPES0=4—5,6 mg/kg. b) Test przeciwbólowy na „machniecie ogonem" przez myszy.Stosowano modyfikacje sposobu podanego przez 0'Andur'a i Smitha w J. Pharmaool. Exp. Ther. 72, 74—79 (1941), doprowadzajac do ogona myszy kon¬ trolowany silny bodziec cieplny. Kazda mysze umiesz¬ czono w metalowym cylindrze, tak by ogon wysta¬ wal z jednego konca. Cylinder ustawiono tak, by ogon lezal na ukrytej lampie cieplnej. Rozpoczynajac testowanie usuwano przeslone aluminiowa lampy i promien swietlny przechodzil przez szczeline, ognis¬ kujac sie na koncu ogona. Równolegle wlaczano ze¬ gar i badano opóznienie w gwaltownym machnieciu ogonem. Myszy, którym nie podawano zwiazku zwy¬ kle reagowaly po uplywie 3—4 sekund po potrak¬ towaniu cieplem. Myszy chronione reagowaly naj¬ pózniej po uplywie 10 sekund. Kazde zwierze testo¬ wano po uplywie 0,5 i 2 godzin po podaniu morfiny 6 i badanego zwiazku. Dla morfiny przy podawaniu podskórnym MPEs0=3,2—5,6 mg/kg. c) Test z zanurzeniem ogona Stosowano zmodyfikowana metode zanurzeniowa 5 wynaleziona przez Benbasseta i wsp. i opisana w Arch. int. Pharmacodyn 122, 434 (1959). Biale myszy plci meskiej o ciezarze 19—21 g, szczepu Charles River CD-1, wazono i znakowano w celu umozliwie¬ nia ich identyfikacji. Dla kazdej dawki leku stoso- 10 wano piec zwierzat — z których jedno sluzylo do próby kontrolnej.W badaniach nowe zwiazki podawano dootrzewno- wo lub podskórnie w dawce 56 mg/kg dostarczanych w objetosci 10 ml/kg. Przed podaniem leku oraz po 15 uplywie 0,5 i 2 godzin po podaniu, zwierzeta umiesz¬ czano w cylindrze. Kazdy cylinder mial otwory dla zapewnienia odpowiedniej wentylacji i byl zamyka¬ ny zatyczka nylonowa, przez która wystawal ogon.Cylinder ustawiano prosto i ogon zanurzano w lazni 20 wodnej o stalej temperaturze 56°C. Kazda próbe kon¬ czono w chwili energicznego' szarpniecia lub skur¬ czu ogona, na zadzialanie sprzezonego silnika. W niektórych przypadkach szarpniecie po podaniu leku bylo mniej silne. Dla unikniecia niepotrzebnego usz- 25 kodzenia tkanek próbe konczono i ogon wyjmowano z lazni po 10 sekundach. Opóznienie reakcji noto¬ wano z dokladnoscia 0,5 sekundy. Równolegle prze¬ prowadzano próby kontrolne z nosnikiem i standar¬ dem o znanej mocy. 30 Jezeli aktywnosc badanego zwiazku nie spadala do linii podstawowej po uplywie 2 godzin, rejestro¬ wano opóznienia reakcji po uplywie 4 i 6 godzin.Jesli po uplywie czasu testowania obserwowano jesz¬ cze aktywnosc, ostatnie oznaczenia wykonywano po 35 uplywie 24 godzin.Test z zastosowaniem chemicznych bodzców bólo¬ wych. Znoszenie skurczów wywolywanych draznia¬ cym dzialaniem fenylobenzochinonu.Grupom skladajacym sie z 5 myszy szczepu Gar- 40 worth Farms CF-1 podawano podskórnie lub doust¬ nie roztwór soli fizjologicznej, morfine, kodeine lub zwiazek testowany. Po uplywie 20 minut po poda¬ niu podskórnym lub 50 minut po podaniu doustnym kazdej grupie podawano dootrzewnowo fenyloben- 45 zochinon, srodek drazniacy, o którym wiadomo, ze wywoluje skurcze zoladka. Myszy obserwowano w ciagu pieciu minut po uplywie 5 minut od podania srodka drazniacego, rejestrujac obecnosc lub brak skurczów. Oznaczano MPES0 podawanych leków w 50 znoszeniu skurczów.Testy z zastosowaniem cisnieniowym bodzców bólowych Stosowano modyfikacje opisanego przez Haffnera postepowania, w Experimentalle Prufung Schmerz- 55 stullende. Deutsch Med. Wschr., 55, 731—732 (1929), badajac dzialanie testowanych zwiazków w stosunku do reakcji agresji wywolywanej sciskaniem ogona.Stosowano szczury biale plci meskiej o ciezarze 50—60 g, szczepu Charles River (Sprague-Dawley) 60 CD. Przed podaniem leku i po uplywie 0,5, 1, 2 i 3 godzin po podaniu, zaciskano kleszcze „Johns Hop¬ kins" o wielkosci 62,5 mm u podstawy ogona szczu¬ ra. Kazde doswiadczenie konczono z chwila rozpo-/ czecia atakowania i gryzienia czynnika wywolujace- 65 go bodziec i rejestrowano opóznienie ataku w123 771 sekundach. Jesli atak nie nastapil w ciagu 30 se¬ kund/ szczypce usuwano i czas opóznienia reakcji przyjmowano za 30 sekund. Morfina wykazywala aktywnosc przy podaniu dootrzewnowym w dawce 17,8 mg/kg.Testy z zastosowaniem elektrycznych bodzców bó¬ lowych.Test „Wstrzasowo-skokowy" Do oznaczania wartosci progowych bólu stoso¬ wano modyfikacje metody „wstrzasowo-skokowej" opisanej przez Tenena w Psychopharmacologia, 12, 27$—285 (1968). W tescie stosowano biale szczury plci meskiej o ciezarze 172—200 g, szczepu Charles Rive (Sprague-Dawley) CD. Przed podaniem leku stopy kazdego szczura zanurzono w 20% roztworze gliceryny w solance. Zwierzeta umieszczano w ko¬ morze i poddawano serii 1-sekundowych impulsów pradem o wzrastajacym natezeniu, w odstepach 30- -sekundowych. Natezenia pradu wynosily kolejno 0,26, 039, 052, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72 i 3,04 mA. Zachowanie zwierzat klasyfiko¬ wano jako a) wstrzas, b) pisk i c) skok lub gwaltow¬ ny ruch do przodu w chwili dotarcia impulsu pra¬ dowego. Stosowano dla kazdego szczura serie im¬ pulsów o wzrastajacym natezeniu, bezposrednio przed podaniem leku oraz po uplywie 0,5, 2,4 i 24 godzin po podaniu.Wyniki przedstawionych powyzej testów rejestro¬ wano jako procent maksymalnie mozliwego efektu PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.
PL1978227878A 1977-09-13 1978-09-12 Process for preparing novel cycloalkanones PL123771B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83310277A 1977-09-13 1977-09-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL123771B1 true PL123771B1 (en) 1982-11-30

Family

ID=25263433

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1978209554A PL121079B1 (en) 1977-09-13 1978-09-12 Process for preparing novel cycloalkanones
PL1978227878A PL123771B1 (en) 1977-09-13 1978-09-12 Process for preparing novel cycloalkanones
PL1978227877A PL122835B1 (en) 1977-09-13 1978-09-12 Process for preparing novel cycloalkanols
PL1978227876A PL122765B1 (en) 1977-09-13 1978-09-12 Method of manufacture of novel derivatives of cycloalkanes
PL1978227879A PL122834B1 (en) 1977-09-13 1978-09-12 Process for preparing novel 3-/2-hydroxy-4-/substituted/-phenyl/-cyclohexanones

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1978209554A PL121079B1 (en) 1977-09-13 1978-09-12 Process for preparing novel cycloalkanones

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1978227877A PL122835B1 (en) 1977-09-13 1978-09-12 Process for preparing novel cycloalkanols
PL1978227876A PL122765B1 (en) 1977-09-13 1978-09-12 Method of manufacture of novel derivatives of cycloalkanes
PL1978227879A PL122834B1 (en) 1977-09-13 1978-09-12 Process for preparing novel 3-/2-hydroxy-4-/substituted/-phenyl/-cyclohexanones

Country Status (11)

Country Link
JP (4) JPS5538367A (pl)
BE (1) BE870404A (pl)
CS (1) CS216502B2 (pl)
DD (3) DD148631A5 (pl)
HU (1) HU181937B (pl)
PL (5) PL121079B1 (pl)
PT (1) PT68543A (pl)
RO (5) RO77170A (pl)
SU (1) SU991944A3 (pl)
YU (1) YU215478A (pl)
ZA (1) ZA785180B (pl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4835192A (en) * 1980-09-19 1989-05-30 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4285867A (en) 1980-09-19 1981-08-25 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4486609A (en) * 1981-03-16 1984-12-04 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4921994A (en) * 1980-09-19 1990-05-01 Pfizer Inc. Pharmacologically active 2-hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes and derivatives thereof
US4831059A (en) * 1980-09-19 1989-05-16 Pfizer Inc. Producing analgesia with pharmacologically active 2-hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes derivatives
US4331602A (en) 1980-09-19 1982-05-25 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted]phenyl)naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4933475A (en) * 1980-09-19 1990-06-12 Pfizer, Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4591225A (en) * 1985-01-14 1986-05-27 Molex Incorporated Arrangement for interconnecting a printed circuit board with a multi-conductor cable
GB9007762D0 (en) * 1990-04-05 1990-06-06 Beecham Group Plc Novel compounds
WO2007127711A2 (en) * 2006-04-24 2007-11-08 Allergan, Inc. Abnormal cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure
UA101004C2 (en) * 2007-12-13 2013-02-25 Теракос, Инк. Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5639036A (en) 1981-04-14
RO77297A (ro) 1981-06-22
PL121079B1 (en) 1982-04-30
DD148334A5 (de) 1981-05-20
HU181937B (en) 1983-11-28
BE870404A (fr) 1979-03-12
PL209554A1 (pl) 1979-06-04
JPS605579B2 (ja) 1985-02-12
JPS5639035A (en) 1981-04-14
RO76721A (ro) 1982-10-11
JPS5930693B2 (ja) 1984-07-28
DD140454A5 (de) 1980-03-05
DD148631A5 (de) 1981-06-03
SU991944A3 (ru) 1983-01-23
RO77296A (ro) 1981-06-22
PL122834B1 (en) 1982-08-31
RO77170A (ro) 1981-06-22
RO77321A (ro) 1981-08-17
YU215478A (en) 1983-06-30
ZA785180B (en) 1979-08-29
JPS5639031A (en) 1981-04-14
CS216502B2 (en) 1982-11-26
JPS5753352B2 (pl) 1982-11-12
PL122765B1 (en) 1982-08-31
JPS5930692B2 (ja) 1984-07-28
PT68543A (en) 1978-10-01
PL122835B1 (en) 1982-08-31
JPS5538367A (en) 1980-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL123771B1 (en) Process for preparing novel cycloalkanones
KR100621499B1 (ko) 시냅스 반응 향상용 벤조일 피페리딘/피롤리딘
DE69327255T2 (de) Selektivitaet fuer retinoid x rezeptoren enthaltende verbindungen
US4183931A (en) 2-Ketoalkyl-4(3H)-quinazolinones
CA1334826C (en) Pharmaceutical compositions comprising benzylidene-and cinnamylidene-malononitrile derivatives for the inhibition of proliferative processes in mammalian cells, certain such novelcompounds and their preparation
Khanum et al. Synthesis and anti-inflammatory activity of benzophenone analogues
JPS5911571B2 (ja) オキソアルキル置換フェノ−ル類
JP2009051854A (ja) チオールを含むｎａａｌａｄアーゼ抑制物質
JP2019094341A (ja) Ｇｐｒ１２０アゴニストとして有用なベンゾ縮合ヘテロ環式誘導体
JP2009149657A (ja) チオールアルキル安息香酸誘導体
JPS5943957B2 (ja) 新規なジベンゾピラン類
Mansari et al. Functional characterization of 5‐HT1D autoreceptors on the modulation of 5‐HT release in guinea‐pig mesencephalic raphe, hippocampus and frontal cortex
Robertson et al. Amphetamine and increases in current intensity modulate reward in the hypothalamus and substantia nigra but not in the prefrontal cortex
DE602005002647T2 (de) Hexensäurederivate, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten, und therapeutische anwendungen davon
DE2831761C2 (de) 2,3- und 2,3,6-substituierte-4-Pyrone und deren Verwendung
Cho et al. Parallel synthesis of a desketoraloxifene analogue library via iodocyclization/palladium-catalyzed coupling
Watson et al. Capacitative Ca2+ entry is involved in cAMP synthesis in mouse parotid acini
RU96102418A (ru) Производные 1-[2-(замещенный винил)]-3,4-дигидро-5н-2,3-бензодиазепина, способ их получения, применение их для получения фармацевтического состава, фармацевтический состав и способ лечения заболеваний центральной нервной системы
Spruce et al. Heteroarotinoids. Synthesis, characterization, and biological activity in terms of an assessment of these systems to inhibit the induction of ornithine decarboxylase activity and to induce terminal differentiation of HL-60 cells
US6150409A (en) Adjuvants and methods for raising intracellular calcium ion concentration
US3920839A (en) Adamantylcarboxamidophenylalkanoic acids and esters thereof for treating inflammatory disorders and allergies
PL131451B1 (en) Method of obtaining new derivatives of 1,2,4-oxydiazolin-5-one
JPS5929077B2 (ja) プロスタグランジン−ブロツキング活性を有するフエニル−およびベンジルホスホネ−トエステル
Yousufzai et al. Alpha 1-adrenergic receptor induced subsensitivity and supersensitivity in rabbit iris-ciliary body. Effects on myo-inositol trisphosphate accumulation, arachidonate release, and prostaglandin synthesis.
US3539575A (en) Novel benzocyclobutene derivatives