Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych cykloalkanów -cykloalkano- nów, cykloalkanoli i ich nienasyconych analogów o 5—8 atomach wegla w pierscieniu cykloalkilo- wym, zawierajacych w pozycji 3 4-podstawiona 5 grupe 2-hydroksyfenylowa. Zwiazki te sa uzyteczne jako srodki dzialajace na osrodkowy uklad ner¬ wowy, zwlaszcza jako trankwilizery, srodki uspa¬ kajajace i przedwiekowe oraz przeciwbólowe dla ssaków, w tym i ludzi i/lub jako srodki przeciw- 10 drgawkowe, moczopedne i przeciw biegunkom dla ssaków, w tym ludzi.Niezaleznie od aktualnej dostepnosci szeregu srodków przeciwbólowych trwaja poszukiwania nowych i coraz lepszych srodków, z uwagi na brak 15 srodków przydatnych do zwalczania szerokiego za¬ kresu bólów, wykazujacych zarazem minimalne dzialanie uboczne. Najczesciej stosowany srodek, jakim jest aspiryna, nie ma praktycznej wartosci w zwalczaniu bólów ciezkich i jak wiadomo wyka- 20 zuje rózne niepozadane dzialanie uboczne.Inne srodki przeciwbólowe, takie jak d-propo- ksyfen, kodeina i morfina, powoduja uzaleznienia lekowe. Tym samym oczywiscie jest potrzeba szu¬ kania lepszych i silnych srodków przeciwbólowych. 25 W .opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3576887 opisano serie l-(l'-hydroksy)- alkilo-2-0-hydroksyfenylocykloheksanów lub — hek- senów sluzacych jako zwiazki przejsciowe do wy¬ twarzania 6,6-dwualkiloczterowodoro-(lub szescio- 30 2 wodoro)-dwubenzo[b,d]piranów, srodków oslabiaja¬ cych czynnosc osrodkowego ukladu nerwowego.Obecnie stwierdzono, ze pewne cykloalkanony, cykloalkanole i ich nienasycone analogi, zawiera¬ jace w pozycji 3 4-podstawiona grupe 2-hydroksy¬ fenylowa sa bardzo cennymi srodkami.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki maja wzór ogólny 1, w którym przerywana linia oznacza ewentualnie wiazanie podwójne w pozycji 2, 3 przy czym obecnosc wiazania podwójnego wyklucza obecnosc podstawnika R3; A oddzielnie oznacza atom wodoru; B oddzielnie oznacza grupe hydroksylowa lub A i B lacznie oznaczaja grupe keto, R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, alkenylowa o 3—6 atomach wegla, fenylowa lub fenyloalkilowa o 1—4 atomach wegla w reszcie alkilowej; R3 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa; R4 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, Z oznacza grupe alkilenowa o 1—13 atomach wegla lub grupe o wzorze (alki)m-0-(alk2)n -, w którym (alki) i alk2) ozna¬ czaja grupe alkilenowa o 1—13 atomach wegla, z tym, ze suma atomów wegla w obu grupach' nie moze przekraczac 13, zas m i n oznaczaja liczbe zero lub 1; W oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze 2, w którym Wi oznacza atom wodoru, fluoru lub 122 765122 765 chloru, x oznacza liczbe 0—3, przy czym, gdy x jest równe zero to R4 oznacza atom wodoru.Zwiazki o wzorze 1, w którym A i B oznaczaja razem grupe keto istnieja w roztworze w równo¬ wadze z(postacia hemiketalowa. Postac keto i he- miketalowa omawianych zwiazków o wzorze ogól¬ nym 1 wchodza w zakres wynalazku. Zwiazki o wzorze 1, w którym A oznacza atom wodoru a B oznacza grupe hydroksylowa posiadaja cen¬ trum asymetrii w pozycjach 1, 3 i 4 a takze w po¬ zycji 5 grupy cykloalkilowej jesli grupa cykloalki- lowa zawiera 6—8 atomów wegla. Zwiazki te moga posiadac dodatkowe centra asymetrii w podstaw¬ nikach wystepujacych w pozycjach 4 i 5 w pod¬ stawniku -Z-W pierscienia fenylowego.Korzystna jest konfiguracja cis pomiedzy pod¬ stawnikiem w pozycji 1 reszty cykloalkilowej i resizta fenylowa li^b podstawiona fenolowa w po¬ zycji 3 oraz równiez korzystna jest konfiguracja (trans pomiedzy podstawnikami w pozycjach 3 i 4 oraz 4 i 5 reszty cykloalkilowej, ze wzgledu na wyzsza ilosciowo aktywnosc biologiczna. Z tych samych wzgledów korzystna jest konfiguracja trans- -3,4- w zwiazku o wzorze 1, w którym A i B razem oznaczaja grupe keto.Dla uproszczenia wzory podane sa w postaci ra- cemicznej, nalezy je jednak traktowac jako ma¬ cierzyste i obejmujace modyfikacje racemiczne zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku, mieszaniny diastereomeryczne, czyste enan- cjomery i diastereoizomery. Uzytecznosc miesza¬ niny racemicznej, mieszaniny diastereoizomerycz- nej jak równiez czystych enancjomerów i diaste- reoizomeru izomerów oznacza sie droga badan bio¬ logicznych, opisanych w dalszej czesci.Korzystnymi ze wzgledu na ich wieksza niz innych aktywnosc biologiczna sa zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym A i B oznaczaja razem grupe keto; A i B oznaczaja oddzielnie atom wodoru i grupe hydroksylowa odpowiednio; R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa; R3 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa; R4 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa; oraz Z i W maja zna¬ czenie podane ponizej: 1 z I grupa alkilenowa 1 0 8—'11 atomach 1 wegla 1 grupa alkilenowa 1 0 4—7 atomach wegla (alk1)m-0-(alk2)II | (alki)m-0-(alk2)n nu — — 0 0 n — — li 1 W H grupa 0 wzo¬ rze 2 grupa 0 wzo¬ rze 2 1 H | Korzystnymi zwiazkami o wzorze ogólnym 1, a zwlaszcza nasyconymi zwiazkami cykloalkilowy- mi o wzorze 1, sa takie, w których R3 oznacza atom wodoru; Z oznacza grupe o wzorze -C(CH3)2(CH2)c a W oznacza atom wodoru; Z oznacza grupe alki¬ lenowa o 4—7 atomach wegla a W oznacza grupe fenylowa; Z oznacza grupe -0-alkilenowa o 7—9 atomach wegla i W oznacza atom wodoru; Z ozna- 10 15 20 25 30 35 45 50 55 cza grupe -O-alkilenowa o 4—5 atomach wegla i W oznacza grupe fenylowa; A oznacza atom wo¬ doru a B grupe hydroksylowa (odmiany cis i trans); A i B oznaczaja razem grupe keto; R2 oznacza atom wodoru, grupe metylowa, propylowa lub propenylowa; R3 oznacza atom wodoru i R4 ozna¬ cza atom wodoru lub grupe metylowa.Szczególnie korzystne sa nasycone zwiazki cyklo- alkilowe o wzorze 1, w którym x oznacza liczbe 1 lub 2, R2, R3, R4, Z i W maja wyzej okreslone ko¬ rzystne znaczenie a A i B oznaczaja oddzielnie odpowiednio atom wodoru i grupe hydroksylowa.W odniesieniu do aktywnosci przeciwbólowej szczególnie korzystna grupa zwiazków sa te ze wspomnianych uprzednio korzystnych zwiazków, w których R2 oznacza grupe metylowa, propylowa lub propenylowa zas R3 i R4 oznaczaja atom wo¬ doru.Sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzo¬ rze 1, w którym wszystkie podstawniki i symbole maja wyzej podane znaczenie wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym A, B, x, R2, R3, R4 Z i W maja wyzej podaine znaczenie, a Q oznacza grupe ochronna grupy fenylowej poddaje sie reakcji usuniecia grupy blokujacej grupe fenylowa znanym sposo¬ bem.Stosowane jako substraty w sposobie wedlug wynalazku zwiazki cykloalkilowe o wzorze 3, bedace zwiazkami nowymi, wytwarza sie z odpo¬ wiedniego 2-bromofenolu podstawionego ugrupo¬ waniem Z—W w pozycji 5 w serii reakcji rozpo¬ czynajacych sie od ochrony grupy fenolowej. Odpo¬ wiednimi grupami ochronnymi sa takie, które nie przeszkadzaja w kolejnych reakcjach i które daja sie usuwac w warunkach, które nie powoduja za¬ chodzenia reakcji na innych centrach zwiazków lub z wytworzonymi produktami reakcji. Przykladem takich grup ochronnych Q sa grupy: metylowa, etylowa, benzylowa lub benzylowa podstawiona np. grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, atomem chlorowca (Cl, Br, F, J) lub grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla. Sposoby przeksztalcania od¬ powiednio podstawionych w pozycji 2-bromofenoli w zwiazku o wzorze ogólnym 3 sa znane.Sposób wedlug wynalazku polega na usuwaniu grupy ochronnej Q z odtworzeniem wolnej grupy hydroksylowej w polozeniu 2 pierscienia acylo- wego.Eterowe grupy ochronne lub blokujace w spo¬ sobie wedlug wynalazku usuwa sie przez uzycie bromowodoru w kwasie octowym lub 48% roz¬ tworu wodnego bromowodoru. Reakcje prowadzi sie w temperaturze podwyzszonej, korzystnie w temperaturze wrzenia. Jednak jesli Z oznacza gru¬ pe o wzorze (alki) -0-(alk2) , to w celu unikniecia rozerwania wiazania eterowego trzeba stosowac kwasy, takie jak polifosforowy lub trójfluorooc- towy.W sposobie wedlug wynalazku, do usuwania grup ochronnych stosuje sie ewentualnie inne reagenty, takie jak kwas jodowodorowy, chlorowodorek lub bromowodorek pirydyny. Dotyczy to takich grup, jak metylowa lub etylowa. Jesli grupa ochronna122 765 5 6 jest benzylowa lub podstawiona benzylowa, to usuwa sie ja droga katalitycznej wodorolizy, sto¬ sujac jako katalizator pallad lub platyna, zwlasz¬ cza osadzone na weglu. Grupy te mozna takze usuwac za pomoca solwolizy kwasem trójfluoro- octowym, badz na drodze reakcji z n-butylolitem w obojetnym rozpuszczalniku, w pokojowej tem¬ peraturze.Budowa chemiczna grupy ochronnej nie jest krytyczna w sposobie wedlug wynalazku, o ile za¬ chowuje sie w sposób opisany powyzej. Wybór od¬ powiedniej grupy ochronnej moze byc z latwoscia dokonany przez znajacego zagadnienie. O tym czy dana grupa jest odpowiednia dla ochrony grupy hydroksylowej mozna sie przekonac stosujac ja w opisywanych etapach reakcji. Powinna to byc grupa dajaca sie latwo odszczcpiac z odtworzeniem wolnej grupy hydroksylowej. Z tych wzgledów ko¬ rzystne sa grupa metylowa i grupa benzylowa.Wlasciwosci przeciwbólowe zwiazków otrzyma¬ nych sposobem wedlug wynalazku badano stosujac testy z bodzcami bólowymi.Testy z zastosowaniem cieplnych bodzców bólo¬ wych. a) Test przeciwbólowy na myszach z zastosowa¬ niem goracej plytki. Zastosowano metode bedaca modyfikacje metody Woolfe'a i McDonalda, opisa¬ nej w J. Pharmac. Exp. Ther., 80, 300—307 (1944).Stosowano kontrolowany bodziec cieplny do nóg myszy umieszczonych na plytce aluminiowej o gru¬ bosci okolo 3,1 mm. Pod plytka umieszczano 250- -watowy promiennik podczerwieni, a regulator cieplny podlaczony do termistora na powierzchni plytki sterowal promiennikiem tak, aby utrzymac stala temperature 57°C. Kazda mysake umieszczano w cylindrze szklanym o srednicy 16,25 mm posta¬ wionym na goracej plytce. Odliczanie czasu roz¬ poczynano od momentu gdy stopy zwierzat zetk¬ nely sie z plytka. Myszy obserwowano po uplywie 0,5 i 2 godzin po podaniu badanego zwiazku, no¬ tujac czas pierwszego „tupniecia" jedna lub dwie¬ ma tylnymi lapami, albo 10-sekundowe okresy braku ruchów. Dla morfiny przy podaniu podskór¬ nym MPE6o=4—5,6 mg/kg. b) Test przeciwbólowy na „machniecie ogonem" przez myszy. Stosowano modyfikacje sposobu po¬ danego przez D'Amour'a i Smitha w J. Phanrmacol.Exp. Ther., 72, 74—79 (1941), doprowadzajac do ogona myszy kontrolowany silny bodziec cieplny Kazda mysze umieszczano w metalowym cylindrze, tak by ogon wystawal z jednego konca. Cylinder ustawiono tak, by ogon lezal na ukrytej lampie cieplnej. Rozpoczynajac testowanie usuwano przes¬ lone aluminiowa lampy i promien swietlny prze¬ chodzil przez szczeline, ogniskujac sie na koncu ogona. Równolegle wlaczano zegar i badano opóz¬ nienia w gwaltownym machnieciu ogonem. Myszy, którym nie podawano zwiazku zwykle reagowaly po uplywie 3—4 sekund po potraktowaniu cieplem.Myszy chronione reagowaly najpózniej po uplywie 10 sekund. Kazde zwierze testowano po uplywie 0,5 i 2 godzin po podaniu morfiny i badanego zwiazku. Dla morfiny przy podawaniu podskórnym MPE5o=3,2—5,6 mg/kg. c) Test z zanurzeniem ogona. Stosowano zmody¬ fikowana metode zanurzeniowa wynaleziona przez Benbasseta i wspólpracowników i opisana w Arch.Int. Pharmacodyn., 122, 434 (1959). Biale myszy plci 5 meskiej o ciezarze 19—21 g, szczepu Charles River CD-1, wazono i znakowano w celu umozliwienia ich identyfikacji. Dla kazdej dawki leku stosowano piec zwierzat, z których jedno sluzylo do próby kontrolnej. W badaniach nowe zwiazki podawano dootrzewnowo lub podskórnie w dawce 56 mg/kg dostarczanych w objetosci 10 ml/kg. Przed poda¬ niem leku oraz po uplywie 0,5 i 2 godzin po po¬ daniu, zwierzeta umieszczano w cylindrze. Kazdy cylinder posiadal otwory dla zapewnienia odpo¬ wiedniej wentylacji i byl zamykany zatyczka ny¬ lonowa, przez która wystawal ogon. Cylinder usta¬ wiano prosto i ogon zanurzano^ w lazni wodnej o stalej temperaturze 56°C. Kazda próbe konczono w chwili energicznego szarpniecia lub skurczu ogona, na zadzialanie sprzezonego silnika. W nie¬ których przypadkach szarpniecie po podaniu leku bylo mniej silne. Dla unikniecia niepotrzebnego uszkodzenia tkanek próbe konczono i ogon wyjmo¬ wano z lazni wodnej po 10 sekundach. Opóznienie reakcji notowano z dokladnoscia 0,5 sekundy. Rów¬ nolegle przeprowadzano próby kontrolne 'z nosni¬ kiem i standardem o znanej mocy. Jezeli aktyw¬ nosc badanego zwiazku nie spadala do linii pod¬ stawowej po uplywie 2 godziny, rejestrowano opóz¬ nienia reakcji po uplywie 4 i 6 godzin. Jesli po uplywie czasu testowania obserwowano jeszcze ak¬ tywnosc, ostatnie oznaczenia wykonywano po uplywie 24 godzin.Test z zastosowaniem chemicznych bodzców bó¬ lowych.Znoszenie skurczów wywolywanych drazniacym dzialaniem fenylobenzochinonu.Grupom skladajacym sie z 5 myszy szczepu Carworth Farms CP-1 podawano podskórnie lub doustnie roztwór soli fizjologicznej, morfine, ko¬ deine lub zwiazek testowany. Po uplywie 20 minut po podaniu podskórnym lub 50 minut po podaniu doustnym kazdej grupie podawano dootrzewnowo fenylobenzochinon, srodek drazniacy, o którym wiadomo, ze wywoluje skurcze zoladka. Myszy obserwowano w ciagu pieciu minut po uplywie 5 minut od podania srodka drazniacego, rejestru¬ jac obecnosc lub brak skurczów. Oznaczano MPE50 podawanych leków w znoszeniu skurczów.Testy z zastosowaniem cisnieniowym bodzców bólowych.Stosowano modyfikacje opisanego przez Haffnera postepowania, w Experimentalle Prufung Schmerz- stillende, Deutsch Med. Wschr., 55 731—732 (1929), badajac dzialanie testowanych zwiazków w sto¬ sunku do reakcji agresji wywolywanej sciskaniem ogona. Stosowano szczury biale plci meskiej o cie¬ zarze 50—60 g, szczepu Charles River (Sprague- -Dawley) CD. Przed podaniem leku i po uplywie 0,5, 1, 2 i 3 godzin po podaniu, zaciskano kleszcze „Johns Hopkina" o wielkosci 62,5 mm u podstawy ogona szczura. Kazde doswiadczenie konczono z chwila rozpoczecia atakowania i gryzienia czyn¬ nika wywolujacego bodziec i rejestrowano opóz¬ nienia ataku w sekundach. Jesli atak nie nastapil 20 25 30 35 40 45 50 55 60122 765 8 w ciagu 30 sekund, szczypce usuwano i czas opóz¬ nienia reakcji przyjmowano za 30 sekund. Morfina wykazywala aktywnosc przy podaniu dootrzewno¬ wym w dawce 17,8 mg/kg.Testy z zastosowaniem elektryc2,nych bodzców bólowych.Test „wstrzasowo-skokowy".Do oznaczania wartosci progowych bólu stoso¬ wano modyfikacje metody „wistrzasowo-skokowej" opisanej przez Tenena w Psychopharmacologia, 12, 278—285 (1968). W tescie stosowano biale szczury plci meskiej o ciezarze 172—200 g, szczepu Charles Rive (Sprague-Dawley) CD. Przed podaniem leku stopy kazdego szczura zanurzano w 20% roztworze gliceryny w solance. Zwierzeta umieszczano w ko¬ morze i poddawano serii 1-sekundowych impulsów pradem o wzrastajacym natezeniu, w odstepach 30-sekundowych. Natezenia pradu wynosily ko¬ lejno 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72 i 3,04 mA. Zachowanie zwierzat klasy¬ fikowano jako a) wstrzas, b) pisk i c) skok lub gwaltowny ruch do przodu w chwili dotarcia im¬ pulsu pradowego. Stosowano dla kazdego szczura serie impulsów o wzrastajacym natezeniu, bezpos¬ rednio przed podaniem leku oraz po uplywie 0,5, 2, 4 i 24 godzin po podaniu.Wyniki przedstawionych powyzej testów rejest¬ rowano jako procent maksymalnie mozliwego efektu (%MPE). Wartosci %MPE dla kazdej grupy porównywano statystycznie z wartosciami °/o MPE dla standartu i próby kontrolnej.Wartosc % MPE oblicza sde nastepujaco.%MPE= czas w próbie czas w próbie testowej kontrolnej 1 r- Tzr-—X100 czas trwania czas w próbie próby kontrolnej Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku stosowano jako srodki przeciwbólowe doustnie lub poza-jelitowo podaje sie korzystnie w postaci prepa¬ ratów. Preparaty takie zawieraja nosniki farma¬ ceutyczne dobierane w zaleznosci od drogi poda¬ wania i na podstawie rutynowej praktyki farma¬ ceutycznej. Moga one byc np. podawane w postaci tabletek, pigulek, proszków lub granulek zawiera¬ jacych takie nosniki, jak skrobia, cukier mleczny, rózne typy glinek itp. Moga byc one takze stoso¬ wane w postaci kapsulek w mieszaninie z powyz¬ szymi lub równowaznymi nosnikami.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna takze podawac w postaci zawiesin doust¬ nych, roztworów, emulsji, syropów i eliksirów, za¬ wierajacych ewentualnie srodki smakowe lub barwiace. Do wiekszosci zastosowan srodki tera¬ peutyczne wedlug wynalazku, w postaci tabletek lub kapsulek, zawieraja od okolo 0,01 do okolo 100 mg substancji czynnej.Wielkosc dawki najbardziej odpowiednia dla indywidualnego pacjenta zalezy od wieku, ciezaru ciala i reakcji organizmu oraz drogi podawania i powinna byc ustalana przez lekarza. Na ogól 5 jednak, poczatkowa dawka przeciwbólowa dla do¬ roslych moze wynosic od okolo 0,1 do okolo 750 mg dziennie, w pojedynczej lub dzielonej dawce.W wielu przypadkach nie ma potrzeby przekracza¬ nia ilosci 100 mg dziennie. Korzystna dzienna 10 dawka przy podawaniu doustnym wynosi od okolo 1,0 do 300 mg, bardziej korzystna od okolo 1,0 do okolo 50 mg dziennie. Przy podawaniu pozajelito¬ wym dzienna dawka wynosi od okolo 0,1 do okolo 100 mg, korzystnie od okolo 4,1 do okolo 20 mg. 15 Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie w postaci preparatów farmaceutycz¬ nych, w tym równiez preparatów jednostkowycn z cennych zwiazków jako srodków przeciwbólo¬ wych i do innych opisanych zastosowan. Preparaty 20 moga wystepowac w postaci dawek jednostkowych lub wielokrotnych, co pozwala na uzyskiwanie sku¬ tecznego dziennego dawkowania w poszczególnych zastosowaniach.Opisywane zwiazki (leki) moga byc formowane 25 w preparaty stale lub ciekle do podawania doust¬ nego i pozajelitowego. Kapsulki zawierajace leki sporzadza sie, mieszajac jedna czesc wagowa leku z 9 czesciami nosnika, takiego jak skrobia lub cukier mleczny, po czym mieszanine pakuje sie 30 w teleskopowe kapsulki zelatynowe, tak by kazda kapsulka zawierala 100 czesci mieszaniny. Tabletki zawierajace omawiane zwiazki wykonuje sie spo¬ rzadzajac odpowiednie mieszaniny leków i stan¬ dardowych skladników, stosowanych do tabletek, takich jak skrobia, srodki wiazace i lubrykanty, w takich proporcjach by kazda tabletka zawierala od 0,10 do 100 mg zwiazku.Zawiesiny i roztwory zwiazków sporzadza sie czesto bezposrednio przed uzyciem. Ma to na celu unikniecie problemów zwiazanych ze stabilnoscia zawiesin lub roztworów (wytracanie) podczas ich przechowywania. Do tych celów odpowiednie sa preparaty stale, które rozpuszcza sie do podawania injekcyjnego.Stosujac opisane uprzednio postepowanie, ozna¬ czono aktywnosc przeciwbólowa wielu zwiazków.Byly to zwiazki o wzorze 1, w których R4 oznacza atom wodoru, A oznacza atom wodoru a B grupe hydroksylowa (tablica 1) lub A i B razem ozna¬ czaja grupe keto (tablica 2). W tablicach zastoso¬ wano nastepujace skróty: PBQ oznacza skórcze wywolywane fenylobenzochinonem, TF oznacza test na machanie ogonem, HP test z zastosowaniem goracej plytki, RTC test na sciskanie ogona szczura, oraz FJ test wstrzasowo-skokowy. Pojedyncze liczby w tablicach oznaczaja wartosci ED50. Po¬ dwójne liczby oznaczaja % ochrony przy danej dawce.^Np. 31(56) oznacza 31% ochrony przy dawce 56 mg/kg ciezaru ciala. 40 50 55122 765 Tablica 1 10 Aktywnosc przeciwbólowa ED5o (mg/kg) lub % ochrony (mg/kg) zwiazków o wzorze 1 przy podawaniu podskórnym X 2 2 0 0 1 1 1 1 B cis-OH trans-OH cis-OH trans-OH cis-OH trans-OH cis-OH cis-OH trans-OH trans-OH trans-OH cis-OH cis-OH R2 H H H H H H H H H trans-CH3 H H trans-CH3 R3 H H trans-CH3 H H H H H H H H H H Z CH(CH3)2(CH2)6 C(CH3)2(CH2)6 C(CH3)2(CH2)6 OCH(CH3)CH2)3 OCH(CH3) (CH2)3 C(CH3)2(CH2)6 C(CH3)2(CH2)6 C(CH3)2(CH2)6 C(CH3)2(CH2)6 C(CH3)2(CH2)6 0(CH2)4 0(CH2)4 C(CH3)2(CH2)6 W H H H C6H5 CeHs H H H H H C6H5 CeHs FBQ 1,1 3,8 56 28(56) 38 1,53 1,5 57(56) 36(56) 0,5 56 <56 H | <1 HP IA(10) 27(10) TF 6,8 65(10) 32(10) ! FJ 4,0 5,4 3,5 RTC 4,7 5,6 7,7 Tablica 2 Aktywnosc przeciwbólowa ED50 (mg/kg) lub % ochrony (mg/kg) zwiazków o wzorze 1 przy podawaniu podskórnym X la 2 0 1 1 1 A+B keto 0 0 0 0 0 0 0 0 0c 0 R2 H H H H H H H H H cis-CH3 R3 H CH3 H H (b) H H H H H Z C(CH3)2(CH2)6 C(CH3)2(CH2)6 C(CH3)2(CH2)6 OCH(CHs) (CH2)3 C(CH3)2(CH2)6 C(CH3)2(CH2)6 C(CH3)2(CH2)6 O O ^ C(CH3)2(CH2)6 W H H H C6H5 H H H H H H PBQ 4,5 31(56) 20(56) 56 20(56) 2,15 15(56) 32(56) 43(56) 1,51 HP 33(10) TF 15,3 58(10) FJ 10,8 RTC 4,4 —¦ a) ester benzylowy z grupa fenolowa OH b) analog /J2 c) pochodna metyloketalowa IA brak aktywnosci Aktywnosc zwiazków otrzymywnych sposobem wedlug wynalazku jako srodków moczopednych oznaczano w sposób opisany przez Eipschitza i wspólpracowników w J. Pharmacol., 197, 97 (1943), wykorzystujac szczury jako zwierzeta tes¬ towe. Wielkosc stosowanych dawek byla taka sama jak podczas badania wlasciwosci przeciwbólowych zwiazków.Przydatnosc do leczenia biegunek sprawdzano stosujac modyfikacje metody Neimegearsa i wspól¬ pracowników, opisana w Modern Pharmacology- -Toxicology, Willem van Bever and Harbens Lal.Eds., 7, 68—73 (1976). Na 18 godzin przed rozpo¬ czeciem testu szczury szczepu Charles River CD-1 o ciezarze 170—200 g umieszczono w grupowych 65 klatkach. Zwierzeta glodzono w ciagu nocy dajac im bez ograniczen wode, a nastepnie podawano olej rycynowy. Badane leki podawano podskórnie lub doustnie w stalej objetosci 5 ml/kg ciezaru ciala, w mieszaninie zawierajacej 5% etanolu, 5% prepa¬ ratu Emulpher EL-820 (poliksyetylowany roslinny olej, srodek emulgujacy produkowany przez firme Antars Chemicals, Nowy York i 90% roztworu chlorku sodowego. Po uplywie jednej godziny po¬ dawano doustnie 1 ml oleju rycynowego.Zwierzeta umieszczano w malych indywidual¬ nych klatkach o wymiarach 20,5X16X21 cm, zao¬ patrzonych w zawieszona podloge z drutu. Pod siatkowa podloga umieszczano ruchomy arkusz papieru, który sprawdzano po 1 godzinie po po-122 765 11 12 daniu oleju rycynowego na wystepowanie lub brak biegunki. Myszy, którym podawano nosnik i olej rycynowy sluzyly jako grupa kontrolna podczas kazdego dnia testowania. Wyniki rejestrowano jako ilosc zwierzat chronionych w ciagu 1 godziny po podaniu oleju rycynowego. Na ogól, poziom daw¬ kowania zwiazków jako srodków przeciw biegun¬ kom odpowiadal poziomowi stosowanemu podczas ich stosowania jako srodków przeciwbólowych.Aktywnosc trankwilizujaca zwiazków otrzymy¬ wanych sposobem wedlug wynalazku byla badana przez podawanie doustnie szczurom w dawkach od okolo 0,01 do okolo 50 mg/kg ciezaru ciala.Obserwowano spadek aktywnosci motorycznej.Dzienna dawka dla ssaków wynosi od kolo 0,01 do okolo 100 mg.Aktywnosc przeciwdrgawkowa oznaczano poda¬ jac podskórnie testowany zwiazek myszom plci meskiej szczepu Swiss/Charles River, o ciezarze 14—23 g, w nosniku typu stosowanego w srodkach przeciw biegunce. W testach stosowano grupy skla¬ dajace sie z 5 myszy. Dzien przed testem myszy glodzono w ciagu nocy, dajac im bez ograniczen wode. Leki podawano w objetosci 10 ml/kg za po¬ moca igly podskórnej inr 25.Po uplywie 1 godziny po podaniu leku wywoly¬ wano poprzez rogówke wstrzas elektrodrgawkowy, stosujac prad o natezeniu 50 mA i czestotliwosci 60 Hz. Równoczesnie prowadzono próby kontrolne, w których myszom podawano tylko nosnik. Wstrzas elektryczny wywolywal toniczne drgawki miesni prostujacych, z opóznieniem wynoszacym u myszy kontrolnych 1,5—3 sekund. Uwaza sie, ze wystepuje dzialanie ochronne jesli nie obserwuje sie u myszy tonicznych drgawek miesni prostujacych w ciagu 10 sekund po wywolaniu elektrowstrzasu.Aktywnosc przeciwlekowa oznaczano w sposób podobny do badania aktywnosci przeciwdrgawko- wej, z tym, ze srodkiem wywolujacym drgawki byl pentylenótetrazol, podawany dootrzewnowo w dawce 120 mg/kg i powodujacy wystepowanie drgawek klonicznych w ciagu mniej niz 1 minuty u 95% kontrolnych myszy. Notowano dzialanie ochronne jezeli opóznienie wystepowania drgawek bylo co najmniej dwukrotnie wieksze po podaniu leku.Aktywnosc uspokajajaca i depresyjna oznaczano podajac grupie szesciu myszy podskórnie rózne dawki testowanych zwiazków. Po uplywie 30 i 60 minut po podaniu myszy umieszczano na 1 minute na obracajacym sie precie i badano ich zdolnosc do utrzymywania sie na nim. Brak zdolnosci przyj¬ mowano jako dowód aktywnosci uspokajajacej i depresyjnej.Przyklad I. 3 - [4r(M - dwumetyloheptylo)-2- ^hydroksyfenylo]cykloheksanon.Mieszanine 19,5 g (0,0468 mola) 3-[2-benzylooksy- -4 - (1,1 - dwumetyloheptylo) fenylo] cykloheksanonu, 12,3 g wodoroweglanu sodowego, 3,00 g 10% palla¬ du na weglu i 250 ml etanolu, mieszano w ciagu 1,5 godziny w atmosferze wodoru, pod cisnieniem 1 atmosfery. Mieszanine saczono z octanem etylu przez warstwe ziemi okrzemkowej i odparowano przesacz do sucha,. Surowy produkt oczyszczano za pomoca chromatografii kolumnowej na 280 g zelu krzemionkowego, eluujac 20% roztworem eteru etylowego w cykloheksanie. Otrzymany produkt rekrystalizowano z wodnego roztworu metanolu, i otrzymujac 9,1 g (62%) zwiazku tytulowego o tem¬ peraturze topnienia 87°C, glównie w postaci hemi- ketahi.Widmo PMR (d, TMS, CDC13): 0,87 (m, terminal¬ ny metyrj, 1,27 (s, geminalny dwumetyl), 1,0—2,2 n (kilka m), 3,21 (m, 2H) i 6,92 (m, ArH).Widmo IR (KBR): 3226, 1629 i 1580 cm1; (CHC13): 3571, 3289, 1744, 1623 i 1375 cm~i.Widmo masowe: m/e 316(M+), 298, 273 i 231.Analiza elementarna dla C21H32O2: 11 obliczono: C-79,70, H-10,19%; znaleziono: C-79,69, H-9,89%.Powtarzajac powyzsze postepowanie i stosujac odpowiednie zwiazki wyjsciowe otrzymywano nas¬ tepujace zwiazki: 20 3-[4-(1,1-dwumetyloheptylo)- 2-hydroksyfenylo] -3- -metylocykloheksanon. Z 80 g (0,19 milimola) 3-[2- -benzylooksy - 4 -(1,1 - dwumetyloheptylo)fenylo] - 3- -metylocykloheksanonu otrzymano 54 mg (86%) oleistego produktu.» Widmo IR (CHCI3): 3597, 3390, 1623 i 1572 cm"i.Widmo masowe: m/e 330 (M+) 315, 287 i 245.Trans-3-[4-(l,l-dwumetyloheptylo)-2 - hydroksyfe- nylo]-4-metylocykloheksanon. Z 1,05 g (2,5 mili¬ mola) trans-3-[2-benzylooksy-4-(l,l-dwumetylohep- M tylo)fenylo] - 4 - metylocykloheksanonu otrzymano 825 mg (99%) produktu o temperaturze topnienia 62—64°C, po rekrysalizacji z pentanu.Widmo PMR (d, TMS, CDC13): 0,84 (m, terminal¬ ny metyl), 1,28 (s, geminalny dwumetyl) i 6,75—7,2 35 (m, ArH).Widmo IR (CHC13): 3571, 3333, 1721 (slabe pasmo), 1626 i 1577 cm"».Widmo masowe: m/e 330(M+), 312, 288, 273, 245, 203 i 161.Analiza elementarna dla C22H34O2: obliczono C-79,97, H-10,37%; znaleziono: C-80,33, H-10,30%. 3-[4-(l,l -dwumetyloheptylo) - 2 - hydroksyfenylo]- ^ cyklopentanon. Z 1,50 g (3,83 milimola) 3-[2-benzy- looksy-4 -(1,1 - dwumetyloheptylo)fenylo] cyklopenta- nonu otrzymano 0,54 g (47%) produktu o tempera¬ turze topnienia 61—62°C, po rekrystalizacji z pen- * tanu. w Widmo PMR (ó, TMS, CDCI3): 0,88 (m, termi¬ nalny metyl), 1,29 (s,' geminalny dwumetyl), 2,0— —3,0 (m, grupy metylenowe, 0—2, 4 i 5), 3,70 (m, benzylowa grupa metylowa), 5,90 (s, fenol), 6,82 (szeroki s, nachodzacy na d 6,92, ArH), 6,92 (dd, 55 J=8 i 2Hz, ArH) i 7,17 (d, J =8Hz, ArH).Widmo IR (KBr): 3279, 1739, 1621 i 1577 cm.-*.Widmo masowe: m/e 302 (M+), 283, 217, 189, 175 i 161.Analiza elementarna dla C20H30O2: obliczono C-79,42, H-10,00%; znaleziono: C-79,65, H-10,03%. 3-[4-(l,l- dwumetyloheptylo) - 2 - hydroksyfenylo] - -cykloheptanon. Z 1,60 g (3,80 milimola) 3-[2-benzylo- oksy-4-(l,l - dwumetyloheptylo)fenylo] cykloheptano- 65 nu otrzymano 795 mg (63%) produktu o temperatu- 40 60rze topnienia 78—79°C, po Rekrystalizacji z pen¬ tanu.Widmo PMR (<5, TMS, CDC13): 0,84 (m, terminal¬ ny metyl), 1,25 (s, geminalny dwumetyl), 6,80 (sze¬ roki s, zachodzacy na d 6,83, ArH), 6,88 (dd, J = 8 i 2Hz, ArH) i 7,10 (J =8Hz, AtH).Widmo IR (CHCI3): 3571, 3289, 1701, 1621, 1605 i 1577 cm"1.Widmo masowe: m/e 330 (M+) i 245.Analiza elementarna dla wzoru C22H34O2: obliczono: C-79,95, H-10,37%; znaleziono: C-79,60, H-10,33%. 3_[2-hydroksy - 4-{2-(5-ienylopentylooksy))fenylo]- cykloheksanon. Z 1,0 g (2,26 milimola) 3-[2-benzy- looksy) - 4-(2-(5-fenylopentyloaksy))fenylo]cyklohek- sanonu otrzymano z ilosciowa wydajnoscia oleisty produkt.Widmo PMR (<5, TMS, CDCI3): 1,28 (d, J= 6Hz, metyl, 2,7 (m, dwie grupy metylenowe), 3,12 (m, benzylowa grupa metynowa), 4,30 (m, grupa me- tynowa w lancuchu bocznym), 6,32 (d, J=8Hz, ArH) i 7,18 (s, fenyl).Widmo IR (CHCI3): 3571, 3333, 1709, 1623 i 1587 cm-1.Widmo masowe: m/e 352 (M+), 206, 188 i 91. 3-(2,4-dwuhydroksyfenylo)cykloheksanon. Z 16,9 g (43,7 milimola) 3-(2,4-dwubenzyloksyfenylo)cyklo- heksanonu otrzymano 8,5 g (94%) produktu o tem¬ peraturze topnienia 158°C, po rekrystalizacji z ete¬ ru izopropylowego.Widmo PMR (<5, TMS, DMSO-d6): 1,3—3,5 róz¬ ne m), 6,1—6,8 (kilka m, ArH i OH) i 6,93 (d, J = 8Hz, ArH).Widmo IR (KBr): 3195, 1631 i 1603 cm"1.Widmo masowe: m/e 206 (M+), 188, 163, 149 i 136.Analiza elementarna dla C12H14O3: obliczono C-69,88, H-6,84%; znaleziono: C-69,94, H-6,78%. 3-[4 -(1,1 - dwumetylooktylo) - 2 - hydroksyfenylo]- cykloheksanon. Z 2,80 g (4,76 milimola) 3-[2-benzy- looksy - 4 -(1,1 - dwumetylooktylo)fenylo]cykloheksa- nonu otrzymano 0,75 g (48%) produktu o tempera¬ turze topnienia 78—80°C, po rekrystalizacji z pen¬ tanu.Widmo PMR (<5, TMS, CDC13): 0,83 (m, terminal¬ ny metyl w lancuchu bocznym), 1,22 (s, geminalny dwumetyl) i 6,85 (m, ArH).Widmo IR (CHCI3): 3571, 3333, 1709 (slabe pas¬ mo), 1626 i 1577 cm"1.Widmo masowe: m/e 330 (M+), 314, 312, 287 i 231.Analiza elementarna dla C22H34O2: obliczono: C-79,95, H-10,3%; znaleziono: C-79,97, H-9,99%. 3-(4-III-rz.- butylo-2 - hydroksyfenylo)cykloheksa- non. Z 10,0 g (0,0298 mola) 3-(2-benzylooksy-4-III- -rz.-butylofenylo)cykloheksanonu otrzymano 4,22 g (58%) produktu o temperaturze topnienia 177— —178°C, po rekrystalizacji z eteru izopropylo¬ wego.Widmo PMR (d, TMS, DMSO-d6): 1,25 (s, III-rz.- butyl), 6,7—6,9 (m, dwa ArH) i 7,02 (d, J =8Hz, • ArH).Widmo IR (KBr): 3279, 1639 i 1592 cm"1.Widmo masowe: m/e 246 (M+), 231, 228, 215, 213, 203, 189, 176 i 161. 765 14 3-[l-(i,l-dwumetylopropylo) - 2 - hydroksyfenylo]- cykloheksanon. Z 7,50 g (0,0214 mola) 3-[2-benzylo- OKsy - 3 -(1,1 - dwumetylopropylo)fenylo]cykloheksa- nonu otrzymano 2,52 g (45%) produktu o tempera- 5 turze topnienia 165—166°C, po rekrystalizacji z ete- . ru izopropylowego.Widmo PMR (<5, TMS, DMSO-d6): 0,63 (t, J = 7Hz; terminalny metyl), 1,11 (s, geminalny dwumetyl), 6,8 (m, ArH, OH) i 7,10 (a, J = 8Hz, ArH). 11 Wiamo LR (CHC13): 5636, o401, 1724 (slabe pasmo), 1634 i 1587 cm"1.Widmo masowe: m/e 260 (M+), 242, 231, 2±7, 213 i 161.Analiza elementarna dla C17H24O2: u obliczono: C-78,42, H-9,29%; znaleziono: C-78,17, H-9,22%. 3-[4 -(1,1 - dwumetykbutylo) - 2 - hydroksyfenylo]- cykloheksanom Z 7,00 g (0,0192 mola) 3-[2-benzylo- oksy-4-(l,l-dwumetylobutylo)fenylo]cykloheksanona at otrzymano 0,6 g (11%) produktu o temperaturze topnienia 101—102°C po rekrystalizacji z eteru izo¬ propylowego.Widmo PMR 0, TMS, CDCI3): 0,82 (m, termi¬ nalny metyl), 1,25 (s, geminalny dwumetyl) i 6,80 25 (m, ArH).Widmo IR (CHCI3): 3636, 8401, 1724 (labe pasmo), 1634 i 1585 cm"1.Widmo masowe: m/e 274 (M+), 256, 231 i 213.Analiza elementarna dla C18H26O2: 30 obliczono C-78,79, H-9,55%; znaleziono: C-78,78, H-9,21%.Trans-3-[4-(l,l-dwumetyloheptylo)-2 - hydroksyfe- nylo]-4-proplocykloheksanon. Z 1,85 g (2,69 mili¬ mola) trans-3-[2-benzylooksy-4-(4-(l,l-dwumetylo- 35 heptylo)-fenylo) - 4 -(2 - propenylo] - cykloheksanonu otrzymano 1,0 g (76%) oleistego produktu.Widmo IR (CHC13): 3610, 3390, 1718 (slabe pasmo), 1629 i 1577 cm"1.Widmo masowe: m/e 358 (M+), 340, 288, 273, 255, 40 203 i 161.Widmo PMR (<5, TMS, CDC13): 0,9 (m, terminalne metyle), 1,22 (s, geminalny dwumetyl), 6,70 (dd, J=8 i 2Hz, ArH), 6,75 (d, J= 2Hz, ArH) i 6,87 (d, J=8Hz, ArH). 45 3-[4-(l,l - dwumetylopentylo)- 2 - hydroksyfenylo]- cykloheksanon, Z 5,5 g (0,0146 mola) 3-[2-benzylo- oksy-4-(l,l -dwumetylopentylo)fenylo]cykloheksano¬ nu otrzymano 4,0 g (95%) produktu o temperaturze topnienia 124,5—125,5°C, po rekrystalizacji z pen- 50 tanu.Widmo IR (CHC13): 3623, 3378, 1718 (slabe pasmo), 1634 i 1587 cm"1.Widmo masowe: m/e 288 (M+), 245 i 231.Analiza elementarna dla C19H28O2: 55 obliczono: C-79,12, H-9,79%; znaleziono: C-79,32, H-9,53%. 3-[-!-(!,1 - dwumetyloheksylo)- 2 - hydroksyfenylo]- cyklol eksanon. Z 2,0 g (5,1 milimola) 3-[2-benzylo- oksy-i-(l,l- dwumetyloheksylo)fenylo]cykloheksano- 60 nu otrzymano z ilosciowa wydajnoscia produkt o temperaturze topnienia 82-^83°C.Widmo IR (CHC13): 3636, 1634, 1616 i 1585 cm-1.Widmo masowe: m/e 302 (M+), 284, 259 i 231, g. Widmo PMR {d, TMS, CI3CI3): 0/82 (s, terminalny15 122765 16 metyl), 1,23 (s, geminalny dwumetyl), 3,10 (m), 3,55 (m) i 6,83 (m, ArH).Analiza elementarna dla wzoru C20H30O2: obliczano: C-79,42, H-10,00%; znaleziono: C-79,16, H-9,75%. 3-[4- cykloheksanon. Z 5,0 g (11,5 milimola) 3-[2-benzy- looksy- 4-(1,1 - dwumetylononylo)fenylo]cykloheksa- nonu otrzymano 2,4 g (61%) produktu o tempera¬ turze topnienia 72—73°C.Widmo IR ,(CHCL3): 3650, 3413, 1721 (slabe pasmo), 1639 i 1595 cm"1.Wysokorozdzielcze widmo masowe: m/e 344, 2691 (M+) (C23H36O2), 326, 2570 i 301, 2168.Widmo PMR (ó, TMS, CDC13): 0,87 (m, terminal¬ ny metyl), 1,28 (s, geminalny dwurnetyl), 310 (m) i 6,85 (m, ArH). 3-[4 -(1,1 - dwumetylodecylo) - 2 - hydroksyfenylo]- cykloheksanon. Z 2,0 g (4,46 milimola) 3-[2-benzy- looksy - 3-(l,l - dwumetylodecylo)fenylo]cykloheksa- nonu otrzymano 880 mg (55%) produktu o tempe¬ raturze topnienia 78—79°C.Widmo LR (CHCI3): 3623, 1629, 1616 i 1587 cm-*.Wysokorozdzielcze widmo masowe: m/e 358, 28J6(M+), (C24H3602).Widmo PMR (8, TMS, CDC13): 0,88 (m, terminal¬ ny metyl), 1,27 (s, geminalny dwumetyl), 3,15 (m) i 6,85 (m, ArH). 3-[4-(l,l-dwumetyloundecylo)-2 - hydroksyfenylo]- cykloheksanon. Z 4,00 g (8,66 milimola) 3-[2-benzy- looksy-4 -(1,1 - dwumetyloundecylo)fenylo]cyklohek- sanonu otrzymano 1,49 g (46%) produktu o tempe¬ raturze topnienia 72—73°C, Widmo IR (KBr): 3268, 1629 i 1580 cm"1.Widmo masowe: m/e 372(M+), 354, 329 i 231.Widmo PMR (3, TMS, CDC13): 0,87 (m, terminal¬ ny metyl), 1,24 (s, geminalny dwumetyl), 316 (m), 3,42 (m) i 6,88 (m, ArH).Analiza elementarna dla C25H40O2: obliczono: C-«0,59, H-10,82%; znaleziono: C-80,70, H-10,84%. 3-[l-(l,l- dwumetyloheptylo) - 2 - hydroksyfenylo]- cyklooktanon. Z 3,02 g (6,95 milimola) 3-[2-benzy- looksy- 4 - (1,1 - dwumetyloheptylo)fenylo]cyklookta- nonu otrzymano 1,92 g (81%) produktu o tempera¬ turze topnienia 118°C.Widmo IR (CHCI3): 3623, 3356, 1709, 1629 i 1587 cm-*.Widmo masowe: m/e 344 (M+), 329, 326, 283, 273, 250" i 241.Widmo PMR (<5, TMS, CDC13): 0,82 (m, terminal¬ ny metyl), 1,27 (s, geminalny dwumetyl), 3,55 (sze¬ roki m, benzylowa grupa metynowa), 6,76 (d, J = 2Hz, ArH), 6^78 (dd, J= 8 i 2Hz, ArH) i 7,02 (d, J=2Hz, ArH).Analiza elementarna dla C23H3GO2: obliczono: C-80,18, H-10,53%; znaleziono: C-79,92, H-10,37%. 3-[4 -(1,1-dwumetyloheptylo) - 2 - hydroksyfenylo]- -4-metylo-2-cykloheksen-l-on. Z 2,10 g (5,02 mili¬ mola) 3~[2-benzylooksy-4-(l,l-dwumetyloheptylo)- fenylo]-4-metylo~2-cykloheksen-l-onu otrzymano 1,15 g (70%) produktu o temperaturze topnienia 111°C, po rekrystalizacji z mieszaniny eteru dwu- jzgprop; lowego i eteru naftowego.Widmo IR (CHCI3): 3534, 3279, 1667, 1623 i 1567 cm-1.Widmo masowe: m/e 328 (M+), 313 i 243.Widmo PMR (8, TMS, CDC13): 0,83 (m, terminal- s ny metyl), 1,10 (d, J= 7Hz, metyl), 1,25 (s, geminal¬ ny dwumetyl), 2,6 (m, grupa metylenowa), 3,2 (m, grupa metynowa), 6,32 (szeroki s, winyl), 6,63 (s, OH), 6,9 (m, ArH)' i 7,08 (d, J =8Hz, ArH).Analiza elementarna dla C22H32O2: 10 obliczono: C-80,44, H-9,83%; znaleziono: C-80,35, H-9,67%.Przyklad II. Cis-3-[4-(l,l-dwumetyloheptylo)- -2-hydroksy-fenylo]cykloheksanol.Mieszanine 22,0 g (0,0539 mola) cis-3-[2-benzylo- oksy - 4 -(1,1 - dwumetyloheptylo)fenylo]cykloheksa- nolu, 12,0 g wodoroweglanu sodowego i 2,0 g 10% palladu na weglu, mieszano w ciagu 2 godzin w atmosferze wodoru, pod cisnieniem normalnym.Mieszanine przesaczono z octanem etylu przez ziemie okrzemkowa i przesacz odparowano, otrzy¬ mujac stala pozostalosc, która rekrystalizowano z heksanu, otrzymujac 13,2 g (77%) zwiazku tytu¬ lowego o temperaturze topnienia 109—110°C.Widmo PMR (8, TMS, CDCI3): 0,81 (m, termi¬ nalny metyl), 1,25 (s, geminalny dwumetyl), 2,80 szeroki m, benzylowa grupa metynowa), 3,80 (sze¬ roki m, karbinolowa grupa metynowa), 5,4 (szeroki, OH), 6,63 (szeroki s, ArH), 6,77 i 6,87 (cl, J = 8Hz, ArH). 30 Widmo IR (CHCI3): 3610, 3356, 1626 i 1582 cm~i.Widmo masowe: m/e 318 (M+), 300, 233 i 215.Analiza elementarna dla C2iH3402: obliczono: C-79,19, H-1070%; znaleziono: C-78,96, H-10,59%.Stosujac powyzsze postepowanie otrzymano nas¬ tepujace zwiazki.Trans-3-[4-(1,1-dwumetyloheptylo) - 2 - hydroksy- fenylo]cykloheksanol. Z 4,50 g (0,011 mola) trans- 40 -3-[2-benzylooksy -4-(l,l-dwumetyloheptylo)fenylo]- cykloheksanolu otrzymano 2,47 g (71%) produktu o temperaturze topnienia 124—125°C, po rekrysta¬ lizacji z pentanu.Widmo PMR (8, TMS, CDCI3): 0,81 (m, terminal- 45 , ny metyl), 1,25 (s, geminalny dwumetyl), 3,25 (m, benzylowa grupa metynowa), 4,22 (m, karbinolowa grupa metynowa), 6,81 (d, J= 2Hz, ArH), 6,81 (dd, J=8 i 2Hz) i 7,08 (d, J= 8Hz, ArH).Widmo IR (CHCI3): 3610, 3390, 1626 i 1575 cm^. 50 Widmo* masowe: m/e 318 (M+), 300, 233 i 215.Analiza elementarna dla C21H34O2: obliczono: C-79,19, H-1Ó,76%; znaleziono: C-78,82, H-10,43%.Z-3-[4-(l,l-dwumetyloheptylo)-2-hydroksyfenylo]- 55 -3-metylocykloheksanol. Z 180 mg (0,246 milimola) Z-3-[2-benzylooksy-4 -(1,1 - dwumetyloheptylo)feny- lo]-3-metylocykloheksanolu otrzymano z ilosciowa wydajnoscia produkt o temperaturze tofrnfenia 90,91°C, po rekrystalizacji z eteru naftowego. 60 Widmo PMR (8, TMS, CDC13): 0,85 (m, terminal¬ ny metyl w lancuchu bocznym), 1,25 dwumetyl), 1,33 (s, C-3 metyl), 3,65' (m, karbinolo¬ wa grupa metynowa), 5,48 (szeroki s, OH), 6,63 ,(d, J =2Hz, ArH), 6,82 (dd, J=?« i 8Hz, ArH) i 7,19 & (d, J=8Hz, ArH).17 122 765 18 Widmo IR (CHCls): 3597, 3333, 1605 i 1570 cm~i.Widmo masowe: m/e 352 (M+), 314, 299, 286, 271, 247 i 229.Analiza elementarna dla C22H3602: obliczono: C-79,45, H-10,92%; znaleziono: C-79,24, H-10,64%.Trans,trans-3-[4-1,1 - dwurnetyloheptylo)-2-hydro- ksyfenylo]-4-metylocykloheksanoI o temperaturze topnienia 134—135°C (z pentanu), otrzymano z ilosciowa wydajnoscia z 190 mg (0,450 milimola) trans,trans-3-[2-benzylooksy-4 -(1,1 - dwumetylohep- tylo)-fenylo] -4-metylocyklohefosanolu.Widmo PMR 0, TMS, CDC13): 0,7—0,9 (m, C-4 i terminalny metylan z lancucha bocznego), 1,24 (s, geminalny dwumetyl), 3,00 (m, benzylowa grupa metynowa), 4,22 (m, karbinolowa grupa metynowa), 6,78 (d, J= 2Hz, ArH), 6,88 (dd, J = 8 i 2Hz, : ArH), 7,02 (d, J=8Hz, ArH), * Widmo IR (CHCI3): 3571, 3333, 1626 i 1575 cm~i.Widmo masowe: m/e 332 (M+), 317, 314, 247, 233 i 229., Analiza elementarna dla C22H36O2: obliczono C-79,46, H-10,92%; znaleziono: C-79,13, H-10,68%.Cis-trans-3-[4- ksyfenylo]-4-metylocykloheksanol o temperaturzo topnienia 150—151°C (z pentanu), otrzymano z ilos¬ ciowa wydajnoscia z 1,15 g (2,72 milimola) cis,trans- -3-[2-benzylooksy-4-(l,l - dwumetyloheptylo)fenylo]- -4-metylocykloheksanolu.Widmo PMR (<5, TMS, CDCI3): 0,72 (d, J =6Hz, C-4 metyl), 0,86 (m, terminalny metyl z lancucha bocznego), 1,24 (s, geminalny dwumetyl), 2,62 (m, benzylowa grupa metynowa), 3,77 (m, karbinolowa grupa metynowa), 6,70 (d, J= 2Hz, ArH), 6,83 (dd, J = 8 i 2Hz, ArH) i 7,04 (d, J =8Hz, ArH).Widmo IR (CHCI3): 3571, 3333, 1621, 1605 i 1580 cm-1.Widmo masowe: m/e 332 (M+), 314, 272, 247, 233 i 229.Analiza elementarna dla C22H36O2: obliczono: C-79,46, H-10,92%; znaleziono: C-79,15, H-10,72%.Cis-3-[4-(l,l-dwumetyloheptylo)-2 - hydroksyfeny¬ lo]cyklopentanol (464 mg, 55%) oraz jego izomer trans (228 mg, 27%) otrzymano w oleistej postaci z mieszaniny 1,10 g (2,79 milimola) cis i trans-3- -[2-benzyloóksy - 4 -(1,1 - dwumetyloheptylo)fenylo]- cyklopentanolu.Izomer cis.Widmo PMR (<5, TMS, CDC13): 0,83 (m, terminal¬ ny metyl z lancucha bocznego), 1,24 (s, geminalny dwumetyl), 3,2 (m, benzylowa grupa metynowa), 4.52 (m, karbinolowa grupa metynowa), 6,75 (dd, J = 8 i 2Hz, ArH), 6,81 (szeroki s, zachodzacy na 8 0,1 d, ArH) i 6,97 (d, J= 8Hz, ArH), Widmo IR (CHCI3): 3571, 3300, 1623 i 1567 cm-*.Widmo masowe: m/e 304 (M+), 286, 219, 201 i 159.Izomer trans.Widmo PMR (8, TMS, CDC13): 0,83 (m, terminal¬ ny metyl z lancucha bocznego), 360 (m, benzylowa grupa metynowa), 4,55 (m, karbinolowa grupa me¬ tynowa, 6,78 (szeroki s, zachodzacy na 8 6,88 ArH), 7,10 (d, J=8Hz, ArH).Widmo IR (CHCI3): 3571, 3333, 1621 i 1575 cm'1.Widmo masowe: m/e 304 (M+), 286, 219 i 201.Trans-3-[4-(l,l-dwumetyloheptylo)-2 - hydroksyfe- nylo]cykloheksanol o temperaturze topnienia 55— 1 —57°C, otrzymano z 695 mg (1,64 milimola) trans- -3-[2-benzyloo»ksy-4 -(1,1-dwumetyloheptylo)fenylo]- cykloheptanófu.Widmo PMR (<5, TMS, CDC13): 0,88 (m, terminal¬ ny metyl), 1,22 (s, geminalny dwumetyl), 3,20 (m, 10 benzylowa grupa metynowa), 4,22 (m, karbinolowa grupa metynowa), 6,85 (dd, J = 8 i 2Hz, ArH), 6,90 (szeroki s, zachodzacy na 8 6,85, ArH) i 7,13 (d, J= 8Hz, Artl).Widmo IR (CHCI3): 3333, 1621 i 1570 cmi. 15 Widmo masowe: m/e 332 (M+), 314, 247 i 229.Analiza elementarna dla C22H36O2: obliczono: C-79,46, H-10,92%; znaleziono: C-79,68, H-10,62%.Gis-3-[4-(l,l-dwumetyloheptylo)-2 - hydroksyfeny- 21 lo]cykloheptanol o temperaturze topnienia 103— —104°C (po rekrystalizacji z pentanu), otrzymano, z ilosciowa wydajnoscia z 380 mg (0,900 milimola) cis-3-[2-benzylooksy-4-(l,l-dwumetyloheptylo)feny¬ lo]cyklopentanolu. 25 Widmo PMR (8, CDCI3): 0,82 (m, terminalny metyl), 1,20 (s, geminalny dwumetyl), 3,0 (m, ben¬ zylowa grupa metynowa), 4,0 (m, karbinolowa gru¬ pa metynowa), 6,72 (szeroki s, ^zachodzacy na 8 6,81, ArH), 6,81 (dd, J= 8 i 2Hz, ArH) i 7,08 (d, 30 J=8Hz, ArH).Widmo IR (CHCI3): 3571, 3311, 1621,- 1605 i 1580 cm-1.Widmo masowe: m/e 332 (M+), 314, 247 i 229.Analiza elementarna dla C22H35O2: 35 obliczono: C-79,46, H-10,92%; znaleziono: C-79,39, H-10,72%.Cis-3-[2-hydroksy-4-(2-/5 - fenylopentylooksy) - fe¬ nylo]cykloheksanol o temperaturze topnienia 80— —84°C (z pentanu), otrzymano z 1,45 g (3,27 mili¬ mola) cis-3-[2-benzylooksy-4-[2-(5-fenylopetitylo- oksy)fenylo]cykloheksanohi.Widmo,PMR (8f TMS, CDCls): 1,25 (d, J=6Hz, metyl), 3,75 (m, karbinolowa grupa^ metynowa), 45 4,20 (m, grupa metynowa w lancuchu bocznym), 6,23 (szeroki s, ArH), 6,40 (dd, J=8 \i 2Hz), 6,98 (d, J =8Hz, ArH i 7,13 (s, fenyl).Widmo IR (CHCI3): 3597, 3333, 1623 i 1597 cm"1.Widmo masowe: m/e 354 (M+), 336, 208, 190 i 91. 50 Analiza elementarna dla C23H30O3; obliczono: C-77,93, H-a,53%; . znaleziono: C-77,95, ti-8,310/o.Trans-3-[2-hydroksy - 4-[2-(5 - fenylopentylooksy)- fenylo]cykloheksanol (241 mg, 90% o temperaturze 55 topnienia 65—70°C (z pentanu), otrzymano z 0,355 g (0,754 milimola) trans-3-(2-benzylooksy)-4-[2-(5-fe- . nylopentylooksy)fenylo]cykloheksanolu.Widmo PMR (8, TMS, CDCI3): 1,25 (d, J =6Hz, metyl w lancuchu bocznym) 4,13 (m, grupy mety- 60 nowe karbinolowa i w lancuchu bocznym), 6,26 (d, J =2Hz, ArH), 6,26 (dd, J=8 i 2Hz, ArH), 6,82 (d, J= 8Hz, ArH) i 7,05 Widmo IR (CHC13): 3597, 3378, 1629 i 1587 cm-1. 65 Widmo masowe: m/e 354 (M+), 336, 208, 190.1 .91,^ w n Ansiiza elenientaiiia dla C33H30O3: obtoczono: C-77,93, H-8,,53%; znaleziono: C-77,53, H-8,40%, jCiSn3-[4-(14-dwumetylooktylo)-2-hydroksyfenylo]- eykloheksanol (0,725 g, 68%) otrzymano z 1,36 g (3#2 nulimola) ois-3-[2-benzylooksy-4-(l,l-dwume- tylooktylo)fenylo]cykloheksanolu. Temperatura top¬ nienia rpo rekrystalizacji z Jaeksanu 100—101°C.Widmo PMR $, TMS, CDCI3): 0,82 (m, terminal¬ ny metyl w lancuchu bocznym), 1,22 (s, geminalny dwumetyl), 2;90 (m, benzylowa grupa metynowa), -3,12 ^szeroki s, OH), 3,70 (m, karbinolowa grupa metynowa), 6,62 (d, J = 2Hz, ArH), 8,75 (dd, J=8 i 2Hz, ArH) i 7,60 (d, J =8Hz, ArH).Widmo IR (CHClj): 3571, 3333, 1626 i 1582 cm"1.Widmo masowe: m/e 332 (M+), 314, 233 i 215.Analiza elementarna dla C22H36O2: obliczono: ,C-79,46, H-10,92%; znaleziono: C-79,85, H-11,03%.Trar*s-3-I4-(l,l-dwumetylooktylo) - 2 - hydroksyfe- nylojcykloheksanol (0,195 g, 100%) otrzymano w oleisitej postaci z 246 mg (0,582 muiimola) trans-3- -j&- benzylooksy - 4 - (1,1 - dwumetylooktylo)fenylo]- cykloheksanolu. Produkt po rekrystalizacji z eteru naftowego mial temperature topnienia 94—95°C.Wifirnp PMR 0, TMS, -CDCh): 0,82 (m, termi¬ nalny Jaoetyl z lancucha bocznego), 1,24 (s, geminal¬ ny dw-u«*estyl), 3,28 (m, benzylowa grupa metyno¬ wa, *,20 < 6,83 (dd, J= 8 i 2Hz, ArH), 6,83 (d, J=2Hz, ArH) i 7,10 Widmo IR (CHCI3): 3650, 3436, 1639 i 1582 cm"1.Widm© masowe: m/e 332 (M+), 314, 233 i 215.Analiza elementarna dla C22H36O2: obliczono: C-79,46, H-10,92%; znaleziono: C-79,34, H-10,55%.Cts-3 - (4-III-rz,- butylo - Z - hydroksyfenylo)cyklo- fctóksanpl (3J919 g, 77%) otrzymano z 7,1 g (0,021 mola) e4£r- 3*(2-bfinzylooksy-4 - IH-rz. - butylofenylo)cyklo- Jfeek^ajaplu, Temperatura topnienia 177°C—178°C po rekrystalizacji z eteru izopropylowego.Witfmp PMR (<5, TMS, CDCI3): 1,23 (s, Ill-rz.- -butyl), 2,88 (m, karbinolowa grupa metynowa), 6,75 (m, dwa ArH) i 6,92 (d, J=8Hz, ArH).Widmo IR (KBr): 3484, 3263, 1634 i 1592 cm"1.Widmo masowe: m/e 248 (M+), 233, 230, 215, 187, 11$, 173 i 161.Analiza elementarna dla CJ6H2502: obliczono: C-77,37, ' H-f,74%; znaleziono: £-77,00, H-9,54%.Trans-3-(4-in-rz.-butylo-2-hydroksyfenylo)cyklo- hel^sanol {Q,725 g, 99% otrzymano z 1,25 g (2,96 mi- limoli) trans-3-(2-benzylooksy-4-in-rz.-butylofeny- J,o)-cykloheksanqlu. Temperatura topnienia po re¬ krystalizacji z eteru izopropylowego 136—137°C.Widmo PMR (8, TltS, CDC13): 1,27 (s, HI-rz.-bu- tyl), 3,35 (m, benzylowa grupa metynowa), 4,32 (m, karbinolowa grapa metynowa), 6,95 (d, J= 2Hz, ArH), «,96 (dd, J= 8 i 2Hz, ArH) i 7,15 (d, J= 8Hz, ArH).Widmo IR (CHCI3): 3623, 34KW, 1626 i 1575 cm"1.Widmo masowe: m/a 248 :(M+), 233, 230, 215, 187 i 17S. 12 765 ^•^- 20 . •— .^' -.' Analiza elementarna dla C16H24O2: obliczono: C-77,37, H-9,74%; znaleziono: C-77,34, H-9,49%.Ois-3-[4-(l,l-dwumetylopropylo)-2 - hydroksyfeny- 5 lojcykloheksanol (1,45 g, 32%) otrzymano z 6,1 g (0,0173 mola) cis-3-(2-benzylooksy-4-(l,l-dwumety- lopropylo/ienylo)cykloheksanolu. Temperatura top¬ nienia po rekrystalizacji z eteru izopropylowego 166—167°C. 10 Widmo PMR (<5, TMS, CDCl3-DMSO-d6): 0,65 (t, J= 7Hz, terminalny metyl), 1,20 (s, geminalny dwu¬ metyl), 2,91 (m, benzylowa grupa metynowa), 6,75 (m, dwa ArH), 7,02 (d, J= 8Hz, ArH) i 7,55 (s, OH) Widmo IR (KBr): 3509, 3279, 1629 i 1592 cm"i. 15 Widmo masowe: m/e 262 (M+), 247, 244, 233 i 215.Trans-3-[4-(l,l-dwumetylopropylo)-2-hydroksyfe- nylo]cykloheksanol (0,50 g, 68%) otrzymano z 1,00 g (2,84 milimola) trans-3-(2-benzylooksy-4-/l,l-dwu- metylopropylo/fenylo)cykloheksanolu. Temperatura *• topnienia po rekrystalizacji z eteru izopropylowego 124—125°C.Widmo PMR (<5, TMS, CDCI3): 0,67 (t, J = 7Hz, terminalny metyl), 1,23 (geminalny dwumetyl), 3,30 (m, benzylowa grupa metynowa), 4,05 (m, karbino- * Iowa grupa metynowa), 6,76 (m, dwa ArH) i 6,93 (d, J=8Hz, ArH).Widmo IR (CHCI3): 3636, 3413, 1639 i 1585 cmi.Widmo masowe: m/e 262 Analiza elementarna dla C17H26O2: 30 obliczono: C-7f,82, H-9,99%; znaleziono: C-77,51, H-9,87%.Cis-3-[4-(l,l-dwumetylobutylo) - 2 - hydroksyfeny- lo)cykloheksanol (1,9 g, 74%) otrzymano z 3,39 g (9,2C milimola) cis-3-[2-benzylooksy-4-(l,l-dwume- tylobutylo) - fenylo] cykloheksanolu. Temperatura topnienia po rekrystalizacji z pentanu 138—139°C Widmo PMR (d, TMS, CDCI3): 0,82 (m, terminal¬ ny metyl), 1,25 (s, geminalny dwumetyl), 2,90 (m, benzylowa grupa metynowa), 3,78 (m, karbinolowa grupa metynowa), 6,8 (m, ArH) i 7,11 (d, J=8Hz, ArH).Widmo w podczerwieni (KBr). 3509, 3279, 1629 i 1592 cm-1.Widmo masowe: m/e 276 (M+), 261, 258, 233 i 215.Trans-3-[4-(l,l-dwumetylobutylo)- 2 - hydroksyfe- nylo]cykloheksanol (0,45 g, 87%) otrzymano w ole¬ istej postaci z 0,700 g (1,91 milimola) trans-3-(2- benzylooksy - 4-(l,l - dwumetylo/-fenylo)cykloheksa- nolu." Widmo PMR (ó, TMS, CDCI3): 0,80 (m, terminal¬ ny metyl), 1,22 (s, geminalny dwumetyl), 3,25 (m, benzylowa grupa metynowa), 4,22 (m, karbinolowa grupa metynowa), 6,81 (d, J =2Hz, ArH), 6,81 (dd, J = 3 i 2Hz, ArH) i 7,06 (d, J=8Hz, ArH).Widmo IR (CHCI3): 3636, 3390, 1629 i 1575 cm"1.Widmo masowe: m/e 276 (M+), 261, 258, 233 i 215.Trans-3-[4-(l,l-dwumetyloheptylo)-2-hydroksyfe- nylo]-cis-4-propylocykloheksanol (626 mg, 78%), otrzymano z 1,0 g (2,23 milimola) trans-3-[2-benzy- looksy-4-/l,l-dwumetyloheptylo]-cis-4 -<2 - propeny- lo)cykloheksanolu. Temperatura topnienia 92—94°C.Widmo PMR (d, TMS, CDCI3) 0,85 (m, terminalne metyle), 1,25 (s, geminalny dwumetyl), 6,55—6,9 w (m, ArH) i 7,01 (d, J = 8Hz, ArH).122 765 21 22 Widmo IR (CHGla): 3623, 3390, 1629 i 1578 cm-i.Analiza elementarna dla C24H40O2: obliczono: C-79,94, H-11,1%; znaleziono: C-80,10, H-10,89%.Cis-3-[4-(l,l-dwumetyloheptylo)-2 - hydroksyfeny- lo]-trans-4-propylocykloheksanol (550 mg, 74%)^ otrzymano z 930 mg (2,07 milimola) cis-3-[2-benzy- looksy - 4 -(l,l-dwumetyloheptylo)ienylo]-trans-4-(2- -propenylo)cykloheksanolu. Temperatura topnienia po rekrystalizacji z pentanu 126°C.Widmo IR (CHCI3): 3597, 3390, 1629 i 1575 cm"i.Widmo masowe: m/e 360 (M+), 345, 342, 275 i 257.Widmo PMR (<5, TMS, CDCI3): 0,32 (m, terminal¬ ne metyle), 1,27 (s, geminalny dwumetyl), 2,65 (m, benzylowa grupa metynowa), 3,75 (m, karbinolowa grupa metynowa), 6,75 (m, ArH) i 7,07 (d, J=8Hz, ArH).Analiza elementarna dla C24H40O2: obliczono: C-79,94, H-11,1%; znaleziono: C-79,85, H-10,95%.Trans - 4 - butylo-cis-[4-(l,l-dwumetyloheptylo)-2- -hydroksyfenylo] cykloheksanol (322 mg, 80%), otrzyj mano z 500 mg (1,08 milimola) cis-3-[2-benzylo- oksy-4-(l,l - dwumetyloheptylo)fenylo] - trans - 4-(2- -butenylo)cykloheksanolu. Temperatura topnienia po rekrystalizacji z patentu 131 °C.Widmo IR (CHCI3): 3636, 3356, 1629 i 1587 cm"i.Widmo masowe: m/e 374 (M+), 356, 302, 289, 272, 271, 257, 247, 233, 217, 187 i 161.Widmo PMR (d, TMS, CDC13): 0,8 (m, terminalne metyle), 1,28 (s, geminalny dwumetyl), 2,67 (m benzylowa grupa metynowa), 3,70 (m, karbinolowa grupa metynowa), 6,69 (d, J = 2Hz, ArH), 6,82 (dd; J=8 i 2Hz, ArH) i 7,07 (d, J =8Hz, ArH).Trans-4-pentylo-cis-3- [4-(l,l - dwumetyloheptylo)- -2-hydroksyfenylo] cykloheksanol (225 mg, 76%), otrzymano z 363 mg (0,762 milimola) cis-3-[2-benzy- looksy-4-(1,1-dwumetyloheptylo)fenylo]- trans - 4-(2- -pentenylo)cykloheksanolu. Temperatura topnienia 135—136°C.Widmo PMR (d, TMS, CDCI3): 0,8 (m, terminalne metyle), 1,23 (s, geminalny dwumetyl), 2,65 (m, benzylowa grupa metynowa), 3,75 (m, karbinolowa grupa metynowa), 4,88 (s, OH), 6,78 (m, ArH) i 7,02 (s, J=8Hz, ArH).Cis-3-[4-(l,l-dwumetylopentylo)-2 - hydroksyfeny- lo]cykloheksanol (2,5 g, 60%), otrzymano z 5,5 g (0,0144 mola) cis-3-[2-benzylooksy-4-(l,l-dwumety- lopentylo)fenylo] cykloheksanolu. Temperatura top¬ nienia po rekrystalizacji z pentanu i eteru izopro¬ pylowego 112—113°C.Widmo IR (CHCI3): 3636, 3390, 1631 i 1592 cm^ Widmo masowe: m/e 290 (M+), 272, 233 i 215.Widmo PMR: (<5, TMS CDCI3): 0,80 (m, terminal¬ ny metyl), 1,20 (s, geminalny dwumetyl), 2,90 (m benzylowa grupa metylenowa), 3,61 (m, karbinolo¬ wa grupa metynowa) i 6,4—7,1 (m, ArH).Analiza elementarna dla C19H30O2: obliczono: C-78,57, H-10,41%; znaleziono: C-78,76, H-10,11%.Trans-3-[4-(l,l-dwumetylopentylo)-2 - hydroksyfe- nylo] cykloheksanol <385 mg, 78%), otrzymano z 640 mg (1,68 milimola) trans-3-[2-benzylooksy-4- ~(l,l-dwumetylopentylo)fenylQ]cykloheksanolu.Temperatura topnienia po rekrystalizacji z penta¬ nu 114^115°C.Widmo IR (CHCI3): 3636, 3390, 1631 i 1577 cm"1.Widmo masowe: m/e 290 (M+), 272, 233 i 215., Widmo PMR (ó, TMS, CDCI3): 0,80 (m, terminal¬ ny metyl), 1,27 (s, geminalny dwumetyl), 3,30 (m, benzylowa grupa metynowa), 4,28 (m, karbinolowa grupa metynowa), 4,72 (szeroki s, OH), 6,81 (dd, J = 8 i 2Hz, ArH), 6,81 (d, J =2Hz, ArH) i 7,03 (d, lt J=8Hz, ArH).Analiza elementarna dla C19H30O2: obliczono: C-78,57, H-10,41%; znaleziono: C-78,38, H-10,10%.Cis-3-[4-(l,l-dwumetyloheksylo)-2 - hydroksyfeny- 15 lo] cykloheksanol (2,3 g, 99%), otrzymano z 3,00 g (7,61 milimola) cis-3-[2-benzylooksy-4- tyloheksylo)fenylo]cykloheksanolu. Temperatura topnienia 98—100°C (z pentanu).Widmo IR (CHCI3): 3636, 3367, 1626 i 1587 cm-.1. 20 Widmo masowe: m/e 304 (M+), 286, 233 i 215.Widmo PMR (ó, TMS, CDCI3): 0,82 (m, terminal¬ ny metyl), 1,20 (s, geminalny dwumetyl), 2,92 (m, benzylowa grupa metynowa), 3,76 (s, karbinolowa grupa metynowa) i 6,65—7,4 (m, ArH). 25 Analiza elementarna dla C20H32O2: obliczono: C-78,89, H-10,59%; znaleziono: C-78,57, H-10,46%.Trans-3-[4-(l,l-dwumetyloheksylo)-2-hydroksyie- nylo]cykloheksanol (440 mg, 86%), otrzymano 30 z 6C0 mg (1,68 milimola) trans-(5 3-[3-benzyloaksy- -4 - (1,1 - dwumetyloheksylo) fenylo] cykloheksanolu.1 Temperatura topnienia 113—114°C (z pentanu).Widmo IR (CHC13): 3636, 3390, 1631, 1616 i 1580 cm-1. 35 Widmo masowe: m/e 304 (M+), 286, 233 i 215^ Wysokorozdzielcze widmo masowe: 304, 2419 (C20H32O2).Cis-3-[4-(l,l-dwumetylononylo)- 2 - hydroksyfeny¬ lo]cykloheksanol (4,0 g, 100%), otrzymano z 5,0 g 40 (1,15 milimola) cis-3-[2-benzylooksy-4-(l,l-dwume- tylononylo) - fenylo]cykloheksanolu. Temperatura topnienia 82—83°C (z pentanu).Widmo IR (CHCI3): 3650, 3390, 1637 i 1597 cm"1.Widmo masowe: m/e 346 (M+), 328, 233 i 215.Analiza elementarna dla C23H38O2: obliczono: C-79,71, H-11,05%; znaleziono: C-79,71, H-11,14%.Trans-3-[4-(l,l-dwumetylononyló)- 2 - hydroksyfe- nylo]cykloheksanol (709 mg, 89%), otrzymano z M 1,00 g (2,29 milimola) trans-3-[2-benzylooksy-4-(l,l- -dwumetylononylo)fenylo)cykloheksanolu. Tempe¬ ratura topnienia 69—70°C (z pentanu).Widmo IR (CHCI3): 3636, 3413, 1631, 1618 i 1582 cm"1.Widmo masowe: m/e 346 (M+), 328, 233 i 215.Widmo PMR (<5, TMS, CDC13): 0,87 (m, terminal¬ ny metyl), 1,22 (s, geminalny dwumetyl), 3,30 (m, benzylowa grupa metynowa)* 4,22 (m, karbinolowa grupa metynowa), 4,98 (szeroki s, OH), 6,7—7,3 (m, ArH).Analiza elementarna dla C23H38O2 obliczono: C-79,71, H-11,05%; znaleziono: C-79,11, H-10,86%.Cis-3-[4-(l,l - dwumetylodecylo)-2 - hydroksyfeny- 65 lo]cykloheksanol (2,00 g, 98)%), otrzymano z 2,6 g 43 6012*765 23 23 (5,76^ milimola): cis-3-f2-ben2^1oóksy-4-(l4-dwum3- tylodecylo) - fenylo]cykloheksanolu. Temperatura topnienia; S3—94°C (z pentanu).Wldmb IR (CHCl3)t 3635, 3390, 1629 i 1587 cm-1.WWrrtO masowe-: lii/e 360 -(M+), 342, 283, 233 i 215.Widimo<*FMK'(<3,TMS, CDd3): 0,83 (m, terminal¬ ny -metyl), 1,20,' (s, geminalny dwumetyl), 2,85 (m, bsrtzytowal gr^ipar metynawa) 3,75 (m, karbinolowa g^upa^nqte1^nowa),-4,4 Kszerokiy OH) i 6,4r-7,2 (m, ArH).Analiza elementarna dla C24H40O2: obliczono: C-73,94,- HkL1,18%; znaleziono: C-8^12, H-11,39%.Trans-3-f4^(l,r-d^ume1ylodecylo)- 2 <- hydroksyfe- nyltflfeyiklóheksanól v(130.mg, 45%), otrzymano' 360 mg (0,«0^mllimola)trairrs-3-{2^benzylooksy-4-(l,l-dwume- tylodefeylo)fenylo]cykloheksariolu. i-Temperatura top¬ nienia 76—77°C. 1 Wftimo IR: (CHC13): 3636,- 3425, 1631, 1616 i 15813-cm^1.Editio masowe: m/e*360 <(M4-), 342, 233 i 215. 1 Wffiirio^MR (<5; TMS;'Ct)Cl3): 0,86 (m, terminal¬ ny metyl,' 1,22 (s,l geminalny dwumetyl), 3,2 (m, benzylowa grupa metynowa), 4,17 (m, karbinolowa grupa metynowa i OH)'i 6,6—7,2 (m, ArH).Analiza elementarna dla C24H40O2: obliczono: C-79,94/ HV11,I8%; znaleziono: C-80,20; H-ll',27%.Cis-3-[4-(l,l-dwumetyloundecylo) - 2 - hydroksyfe- hyló]cylcIóheksanol (2,39* g, 85%) z 3,5 g {7,54 mili¬ mola) " cis-3-t2-benzyloóksy-4-(l,l-dwumetylounde- cylo)fehyloTcJrklbheksanolu. Temperatura topnienia 85^-86QC.Widmo IR (CHCI3): 3636, 3390, 1634 i 1592 cm"1.Widmo-masowe: m/e 374 (M+), 356, 233 i 215.Widmo PMR (<5, TMS, CDC13): 0,89 (m, termi¬ nalny metyl),- 1,22- (s, geminalny dwumetyl), 2,98 (ny benzylowa grupa- metynowa), 3,95 (m, karbino¬ lowa grupa metynowa),. 6,83 «(m, ArH) i 7,09 (d, J=8Hz^ArH).Analiza elementarna dla C25H42O2: oWicaono:. C-8G,15, H-lV,30%; znaleziona-,. C-80/)0, H-11,48%.Trans-3-[4-(l,l-dwuinetyloundecylp)- 2 - hydroksy- fenylo]cykloheksanol * (487 mg, 60%), otrzymano z 1,00 g (2,16 miljmola^ tran«~3-(2-benzylooksy-4- r-(1,1 ¦- dwumetylouadecylo/fenylo)cykloheksanolu.Temperatura topnienia.73—74-°C.WidmavIRf Widmo masowe; m/e'374 (M-fe), 356, 233 i 215.Widmo PMR-^y^TMSi^CDGia^ 0,89 (m, terminal¬ ny nnetyi^, 1,27: ?(s, geminalny dwumetyl), 3,25 (m, benzylowa grupa metynowa), 4,31 (m, karbinolowa grupa rmetytrowa), 5,07 ArH*.ArtaLtra* elementarna dlaf GasH*^: obliczHWH): C-80,15, H-11,30%; &naiezionoo C-36,ll H-11,16%.Cis-3-[4-(l,l-dwumetyloheptylo)- 2 - hydroksyfeny- lo]cyklooktano (0,70^ g, 73%); otrzymano z 1,36 g (3,11 milimola)^.cist3-[2-benzyloóksy-4-(l,l-dwume- tyloheptylo)fenylojeyktooktanolu, - Temperatura top¬ nieli^ 8^^-90^ (ziperttanu).WS&m&nmmmpmtev346 (M*), 328,= 261 i 243.Widmo PMR (<5, TMS, CDCI3): 0,83 (m, terminalny metyl), 1,22 (s, geminalny dwumetyl), 3,0 (szeroki m, benzylowa grupa metynowa), 3,98 (szeroki, m, karbinolowa grupa metynowa), 6,75 (m$- ArH) i 7,00 g (d, J =8Hz, ArH).Analiza elementarna dla C23H38O2: obliczono: C-79,71, H-11,05%; znaleziono: C-79,90, H-10,89%.Trans^3-[4-(l,l-dwumetyloheptylo)-2 - hydroksyfe- 10 nylo]cyklooktanol (2,62 g, 83%), otrzymano z 4,0 g (9,17 milimola) trans-3-[2-benzylooksy-4-(l,l-dwu- metyloheptylo)fenylo] cyklooktanolu. Temperatura topnienia 76—77°C (z pentanu).Widmo masowe: m/e 346 (M+), 328, 261 i 243. 15 Widmo PMR (8, TMS, CDCI3): 0,83 (m, terminal¬ ny metyl), 1,24 (s, geminalny dwumetyl), 3,15 (sze¬ roki m, benzylowa grupa metynowa), 4,05 (m, kar¬ binolowa grupa metynowa), 6,78 (m ArH) i 7,02 (d, J =8Hz, ArH). 20 Analiza elementarna dla C23H3802: obliczono: C-79,71, H-11,05%; znaleziono: C-79,81, H-10,86%.Przyklad III. Trans-3-[4-(l,l-dwumetylohep- tylo)-2-hydroksyfenylo*]-5-metylocykloheksanon. 25 Mieszanine 175 mg (0,417 milimola) trans-3-[2- -benzyloksy-4-(l,l7dwumetyloheptylo)fenylo]-5 - me- tylocykloheksanonu i 175 mg 5% palladu na weglu z 50% wody, w 8 ml metanolu mieszano w atmos¬ ferze wodoru pod cisnieniem normalnym dotad az 30 przestalo zachodzic pochlanianie wodoru. Nastepnie mieszanine reakcyjna przesaczono przez warstwe ziemi okrzemkowej i z przesaczu oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszanym cisnieniem. Pozos¬ talosc krzystalizowala z pentanu i uzyskano 89 mg 35 (64%) zwiazku tytulowego. Temperatura topnienia 99—102°C.Widmo masowe: m/e 330 (M+), 312, 273 i 245.Przyklad IV. Trans -3-[4-(l,l-dwumetylohep- tylo)-2-hydroksyfenylo]-cis-5-metylocykloheksanol.Mieszanine 220 mg (0,521 milimola) trans-3-[2- benzyloksy-4-(l,l - dwumetyloheptylo)fenylo]-cis-5- metylocykloheksanolu i 220 mg 5% palladu na weglu z 50% wody w 8 ml metanolu mieszano w atmosferze wodoru pod cisnieniem jednej atmos- 45 fery przez 3 godziny. Mieszanine reakcyjna prze¬ saczono przez warstwe ziemi okrzemkowej i z prze¬ saczu oddestylowano rozpuszczalnik. Pozostalosc krystalizowano z eteru naftowego otrzymujac 91 mg (53%) zwiazku tytulowego. Temperatura topnienia: 111—112°C.Widmo IR (CHCI3): 3571, 3333, 1629 i 1572 cm-*.Widmo masowe: m/e 332 (M+), 314, 246 i 229.Widmo PMR (d, TMS, CDC13): 0,85 (s, terminalny metyl), 1,13 (d, J = 7Hz, grupa metylowa C-5), 1,26 M (s, geminalny dwumetyl), 3,55 (benzylowa grupa metynowa), 4,15 (n, karbinolowa grupa metynowa), 5,90 (bs, OH), 6,90 (n, ArH) oraz 7,20 (d, J=8Hz, ArH).Sposobem podobnym, z odpowiednich reagentów wytworzono nastepujace zwiazki: Cis-3-[4-(1,1-dwumetyloheptylo)- 2-hydroksyfeny¬ lo]-trans-5-metylocykloheksanol (20,0 mg, 56%) w postaci oleju, z 45 mg,(0,107 milimoli) cis-3-[2-ben- zoiloksy-4 -(l,l-dwumetyloheptylo)fenylo] 7 trans - 5- 6B -metylocykloheksanolu w postaci oleju. 40 5025 122 765 26 Wysokorozdzielcze widmo: m/e 332, 2698 (M+, C22H36O2), 314, 2635, 247, 1657 oraz 229, 1600.Trans-3-[4-(l,l-dwumetyloheptylo)-2 - hydroksyfe- nylo]-trans-5-metylocykloheksanol (28 mg), wydaj¬ nosc ilosciowa z 36 mg (0,853 milimola) trans-3-[2- 5 -benzyloksy -4-(l,l-dwumetyloheptylo)fenylo]-trans- -5-metylocyikloheksanolu, przy czym produkt otrzy¬ mano w postaci oleju.Wartosc Rf = 0,35 (zel krzemionkowy, 50% roz-^ twór eteru wpentanie). 10 Cis-3-[4-(l,l-dwumetyloheptylo)-2 - hydroksyfeny- lo]-cis-5-metylocykloheksanol uzyskano z wydaj¬ noscia ilosciowa 168 mg (0,398 milimoli) cis-3-[2- -benzyloksy-4-(l,l - dwumetyloheptylo)fenylo]cis - 5- -metylocykloheksanolu. 15 Przyklad V. Trans-3-[4-(l,l - dwumetylohep- tylo)-2-hydroksyfenylo]-cis - 4 - (2 - propenylo)cyklo- heksanol.Roztwór 900 mg.(2,01 milimola) trans 3-[2-benzy- loksy-4-(l,l-dwumetyloheptylo)fenylo]-cis-4 -(2-pro- 2o penylo)cykloheksanolu i 2,74 ml 2,2 molowego roz¬ tworu n-butylolitu w heksanie w 3 ml eteru mie¬ szano w ciagu 2 dni w temperaturze pokojowej.Nastepnie dodano druga 2,0 milimolowa porcje, n-butylolitu i calosc mieszano w ciagu dalszych 2i dwóch dni. Mieszanine reakcyjna dodano do 250 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego i miesza¬ nine ekstrahowano eterem. Ekstrakt eterowy su¬ szono nad siarczanem magnezowym i oddestylo¬ wano z niego rozpuszczalnik. Pozostalosc oczysz- 30 czono za pomoca chromatografii kolumnowej na 20 g zelu krzemionkowego, eluujac 50% roztworem eteru w pentanie. Otrzymano 631 mg (6^°/o) zwiaz¬ ku tytulowego. Temperatura topnienia: 85—91°C.Widmo IR (CHC13): 3311, 1639, 1618 oraz w 15G7 cm"1.Widmo masowe: m/e 358 (M+), 343, 340, 316, 299, 273 oraz 255.Widmo PMR (S, TMS, CDC13): 0,82 (n, terminalny metyl), 1,28 (s, geminalny dwumetyl), 3,02 (n, ben- 4Q zylowa grupa metynowa), 4,23 (n, karbinolowa grupa metynowa), 4,6—5,0 oraz 5,4—6,0 (n, winyl), 6,81 (d, J= 2Hz, ArH), 6,82 (dd, J=8 i 2Hz, ArH) oraz 7,05 (d, J = 8Hz, ArH).Sposobem tym otrzymano: cis-3-[4-(l,l-dwume- tyloheptylo)-2-hydroksyfenylo]-trans-4-(2 - propeny- lo)cykloheksanol (241 mg, 60%) z 500 mg (1,12 mili¬ moli) cis-3-[2-benzyloksy-4-(l,l-dwumetyloheptylo]- -tra.ns-4-(2-propenylo)cykloheksanolu.Temperatura topnienia: 124—125°C po krystali¬ zacji z pentanu.Widmo IR (CHC13): 3571, 3333, 1642 oraz 1580 cm-1.Widmo masowe: m/e 358 (M+), 340, 298, 286, 273 i 255.Widmo PMR (<5, TMS, CDC13): 0,83 (s, terminalny metyl), 1,23 (s, geminalny dwumetyl), 3,70 (n, kar¬ binolowa grupa metynowa), 4,6—5,1 oraz 5,2—6,0 (n, winyl), 6,70 (d, J= 2Hz, ArH), 6,82 (dd, J = 8 oraz 2Hz, ArH) oraz 7,05 (d, J=8Hz, ArH).Analiza elementarna dla wzoru C24H3802: obliczono: C-8C,39, H-10,68%; znaleziono: C-80,52, H-10,57%.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyklo- alkanów o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupe alkenylowa o 3—6 atomach wegla, grupe fe- nylowa lub fenyloalkilowa o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej, R3 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R4 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, Z oznacza grupe alkilenowa o 1—13 atomach wegla lub grupe o wzorze -(alki)n -0-(alk2)m-, w którym kazda gru¬ pa (alki) i (alk2) oznacza grupe alkilenowa o 1—13 atomach wegla z tym, ze suma atomów wegla w grupach (alki) i (alk2) jest nie wieksza niz 13, m i n oznaczaja liczbe 0 lub 1, W oiznacza atom wodoru lub grupe o wzorze 2, w którym Wi oznacza atom wodoru, atom fluoru lub chloru, A oddzielnie ozna¬ cza atom wodoru, B oddzielnie oznacza grupe hyd¬ roksylowa, A i B razem oznaczaja grupe keto, x oznacza liczbe 0—3, przy czym gdy x jest równe zero, to R4 oznacza atom wodoru, linia przerywana oznacza ewentualnie wiazanie podwójne w pozycji 2, 3, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym A, B, x, R2, R3, R4 Z i W maja wyzej podane znaczenie, a Q oznacza grupe ochronna grupy fe- nylowej, poddaje sie reakcji usuniecia grupy blo¬ kujacej grupe fenylowa znanym sposobem.122 765 A B (CHzF^ OH Wzór 1 z-w xO-w1 Wzór Z z-w Wzór 3 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 876 (90 + 15) 7.84 Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL