DD148631A5 - Verfahren zur selektiven alkylierung eines 3-(2,4-dihydroxyphenyl)cycloalkanons - Google Patents

Verfahren zur selektiven alkylierung eines 3-(2,4-dihydroxyphenyl)cycloalkanons Download PDF

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur selektiven Alkylierung eines 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)cycloalkanons mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Cycloalkylkomponente an der 4-Hydroxygruppe. Erfindungsgemaesz wird das obige Cycloalkanon zunaechst mit enem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen umgesetzt.Das dabei erhaltene Ketal wird sodann mit einer Verbindung W-Z-Y- alkyliert.Hierbei sind bezeichnet mit W: Wasserstoff, Pyridyl o. Formel W&ind1! = Wasserstoff,Fluor o. Brom,Z: Alkylen mit 1 bis 13 Kohlenstofatomen;Y: Chlor,Brom,Mesyloxy o. Tosyloxy.Im abschlieszenden dritten Verahrensschritt wird das alkylierte Produkt des zweiten Schrittes mit verduennter Saeure behandelt u. damit deketalisiert.

Description

1271955 -ι- 218 654
Verfahren zur selektiven Alkylierung eines 3-(2,4-Dihydro-
xyphenyl)cycloalkanone
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur selektiven Alkylierung eines 3-(2>4-Dihydroxyphenyl)cycloalkanons, das bei der Herstellung von anaigetischen 3-/2-Hydroxy-4-(substituierten) phenyl_7cycloalkanonen und -cycloalkanolen mit Vorteil angewendet v/erden kann.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
In der prioritätsgleichen Patentanmeldung AP AkOaus der die vorliegende Anmeldung ausgeschieden wurde, ist die Herstellung der vorgenannten 3-/2-Hydroxy-4-(substituierten) pheny^/cycloalkanone und -cycloalkanole beschrieben.
" ", :' ι; ι η ~ η * c *> '*J c- ο ν
L· J.v^M. i j'j b*ο *j ( ο ο ( . - 2 -
-2- 218 654
Bei diesem Verfahren kann u.a. ein .,Verfahren zur Alkylierung eines 3~(2,4-Dihydroxyphenyl)cycloalkanons zur Anwendung kommen.
Ziel der Erfindung;
Mit der Erfindung soll ein günstiges Verfahren zur selektiven Alkylierung eines 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)cycloalkanons mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Cycloalkylkomponente an der 4-Hydroxygruppe zur Verfugung gestellt werden.
Darlegung des Wesens der Erfindung;
Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt als ersten Schritt die Umwandlung des 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)cycloalkanons in ein Ketal mit einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Chlorwasserstoff unter Bedingungen, durch die das als Nebenprodukt vorhandene Wasser entfernt v/ird. Ein bevorzugtes Verfahren besteht in der Umsetzung des 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)cycloalkanons mit einem Orthoameisensäureester in Lösung mit einem Alkohol, der der Alkoholkomponente des Orthoameisensäureesters entspricht. Trimethylorthoformiat und Methanol sind bevorzugte Reaktanten in Verbindung mit konzentrierter Schwefelsäure, wasserfreiem Chlorwasserstoff oder Ammoniumchlorid als Katalysator. Als zweiten Schritt umfaßt das erfindungsgemäße Alkylierungsverfahren das Alkylieren des Produktes des ersten Verfahrensschrittes mit einer Verbindung der Pormel W-Z-X, worin Y aus der Chlor, Brom, Mesy1oxy und Tosyloxy umfassenden Gruppe ausgewählt ist, Z aus der aus -(alkp)- bestehenden Gruppe ausgewählt ist, worin (alk2) Alkylen mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen ist und W aus der aus Wasserstoff, Pyridyl und
-3- 218 6 54
umfassenden Gruppe ausgewählt ist, .wobei W. für Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet, in Gegenwart eines Säureakzeptors, z.B. Natrium- .oder Kaliumcarbonat.
Das so alkylierte Ketal wird sodann in einem dritten Verfahrensschritt in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit wäßriger Säure deketalisiert.
Ausführungsbeispiele;
An einigen Beispielen soll die Erfindung nachfolgend näher erläutert werden.
Beispiel 1
ß-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexanomethylketal Zu einer eine Temperatur von 0 0C aufweisenden Lösung aus 7|0 g (33>O mMol) 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexanon in 100 ml Methanol und 15 ml Trimethylorthoformiat wurden 10 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend drei Stunden ohne Kühlung gerührt, so daß die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen konnte, und'anschließend durch die Zugabe eines Überschusses von festem liatriumhydrogencarbonat abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingedampft und der Rückstand in 200 ml Wasser/250 ml Äther gelöst. Der Ätherextrakt wurde einmal mit 150 ml gesättigtem liatriumhydrogencarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde aus Äther-Pentan auskristallisiert und ergab 5,74 g (77 %) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 129 bis 130 0C.
r TT 'S PMR :d qDC1 1,4 - 2,5 (m, Methylene), 3,20 (m, Methin), 3,50 (s, OMe), 5,58 (s, OH), 6,38 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 6,48 (s, überlappt 6,38) und 6,87 (d, J = 8 Hz).
IR: (IiBr) -3289, 1629,. 1613 und 1597 cm"1.
MS: 220 (M+), 205, 203, 188, 177, 161 und 136.
-4- 218 654
Analyse: Berechnet für C13H16O3: C, 70,89; H, 7,32 %. Gefunden: C, 70,79; H, 7,34 %.
Durch die Wiederholung dieser Verfahrensweise,jedoch unter Verwendung von Triäthyl-, Tri-n-propyl- oder Tri-n-butylorthoformiat anstelle von Trimethylorthoformiat und Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylalkohol anstelle von Methanol entstehen die entsprechenden Äthyl-, n-Propyl- und n-Butylketale.
Beispiel 2
3-/2-Hedroxy-4-(4-phenylbutfyloxy)phenyl7cyclohexanonmethylketal
Ein Gemisch-aus 5,03 g (22,8 mMol) 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexanonmethylketal, 10,1 g (73,2 mMol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 6,12 g (26,8 mMol) 4-Phenylbutylmethan-Bulfonat in 25 ml N,N-Dimethylformamid wurde 4 Stunden lang auf 85 bis 100 0C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, und es wurden 200 ml Wasser/200 ml Äther zugesetzt. Der Ätherextrakt wurde zweimal mit 200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde mit Hilfe von Säulenchromatografie auf 400 g Silicagel unter Eluieren mit einem 2:1-Gemisch von Pentan und Äther gereinigt und ergab 7,4 g (92 %) der Titelverbindung in Porm eines Öles.
PMR:cT ™? 2,63 (m, Benzylmethylen), 3,33 (s, OCH-),
3 ^
3,85 (bt, J = 6 Hz, OCH2), 6,42 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 6,50 (bs, überlappt tf 6,42, ArH), 6,92 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,30 (s, PhH)
IR: (CHCl3), 1623 und 1590 cm"1
MS: m/e 352 (M+) und 91
Analyse: Berechnet für C23H28O-: C, 78,37; H, 8,01 %, Gefunden: C, 78,34; H, 8,07 %*
-5- 218 654
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt, jedoch v/urde das passende Mesylatderivat anstelle von 4-Phenylbutylmethansulfonat verwendet.
3-/2'-Hydroxy-4~(2-hept.YloxrY)phenyl7c.yclohexanonmethylketal
6,13 g, 75 %) in Porm eines Öles aus 5,7 g (25,9 mMol) 3_(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexanonmethylketal und (2-Heptyl) methansulfonat (6,2 g 32,3 mMol).
IR: (CHCl3) 1637 und 1600 cm"1.
MS: m/e 318 (M+), 286, 274, 220, 204 und 178.
PtIR: cT ^1 0,90 (m, Methyl), 1,18 (d, J = 7 Hz, Methyl), 3,03 (m, Methin), 3,35 (s, KeO), 4,14 (m, Methin), 6,35 (m, ArH) und 6,68 (d, J = 8 Hz, ArH).
3-/2-Hydroxy-4-(2-octyloxy)phenyl7cyclohexanonmethylketal in Form eines Öls (5,03 g, 58 %) von 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexanonmethylketal (5,7 g, 25,9 mMol) und 2-0ctyl)methansulfonat (7,3 g, 35,1 mMol).
IR: (CIICl3) 1639 und 16OO cm"1.
MS: m/e 332 (M+), 300, 289, 272 und 220.
PKR: d ^1 0,87 (m, Methyl), 3,09 (m, Methin), 3,36 (s OMe), 4,20 (m, Methyl), 6,30 (m, ArII) und 6,80 (d, J = 8 Hz, ArH).
3-/2~Hydroxy-4-(2-nonyloxy)phenyl7cyclohexanonmethylketal (5,23 g, 59 %) in Porm eines Öls von 3-(2,4-Dihydroxyphenyl) cyclohexanonmethylketal (5,7 g, 25,9 mMol) und (2-Iionyl) methansulfonat (7,9 g, 35,5 mMol).
IR: (CHCl3) 1634 und 1590 cm"1.
MS: m/e 346 (M+), 314, 220, 188 und I6I.
KIR: cT ^1 0,87 (m, Methyl), 3,10 (m, Methin), 3,39 (s, OMe), 4,22 (m, Methin), 6,36 (m, ArH) und 6,80 (d, J = 8 Hz, ArH).
218 654
3-/2-Hydroxy-4-(4-phenyl)butoxy)phenyl7cyclohexanonmethylketal in Form eines Öls (5,1 g, 57 %) von 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)cyclohexanonmethylketal (5*7 g> 25,9 mMol) und 2-(4-Phenylbutyl)-methansulfonat (8,Og, 35,0 mMol). IR: (CHCl ) 1639 und 1603 cm"1
MS: m/e 352 (M+), 320, 220 und 188.
HSR:S QPQ1 1,29 (d, J = 6 Hz, Methyl), 3,07 (m, Methin), 3,38 (s, OMe), 4,26 (m, Methin), 6,30 (m, ArH), 6,80 (d, J = 9 Hz, ArH) und 7,16 (s, Ph).
3-/~2~Hydroxy-4- (2- (6-phenyJJhgxylpxy) phenyl7cycl ohexanonme thylketal (5,3 g, 54 %) in Form eines Öls von 3-(2,4-DihydroxyphenyDcyclohexanonmethylketal (5,7 g, 25,9 mMol) und 2~(6-Phenylh.exyl)methansulfonat (9,0 g, 35,5 mMol).
IR: (CHCl3) 1634 und 1597 cm"1.
MS: m/e 380,2342 (M+, C25H32O3), 220,1088, 188,0986 und 177,0550.
PIvIR: cT ™S 1,26 (d, J = 6 Hz, Methyl), 3,10 (m, Methin),
3,40 (s, OMe), 4,22 (m, Methin), 6,30 (m, ArH), 6,83 (d, J = 9 Hz, ArH) und 7,18 (s, Ph).
Beispiel 3
[3~/2"-Hydroxy-4,- (4-phenylbutyloxy) phenyl7cyclohexanon
Ein Gemisch aus 6,8 g (19,3 mMol) 3-/^-Hydroxy-4-(4-phenylbutyloxy) pheny].7cyclohexanonmethylketal, 100 ml 21ί Chlorwasserstoff säure und 60 ml Dioxan wurde eine Stunde lang unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und zu 300 ml Äther/500 ml gesättigtem Natriumchlorid gegeben. Der Ätherextrakt wurde einmal mit 500 ml gesättigtem Natriumchlorid und 500 ml gesättigtem Neitriumhydrogencarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl vnirde mit Hilfe der Säulenchromatografie auf 400 g Silicagel unter Eluierung mit einem 1:1-Gemisch
— 7 —
.7. 218 654
von Äther und Cyclohexan gereinigt und ergab 6,4 g (98 %)der Titelverbindung in Form eines Öls.
PMR: (F ^1 2,69 (m, Benzylmethylen), 3,90 (bt, J = 6 Hz, -OCH2), 6,25 - 6,5 (m, ArH), 6,82 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,20 (s, PhH).
IR: (CHCl3) 3571, 3333, 1718 (schwach), 1626 und 1595 cm"1. LIS: m/e 388 (H+), 320, 310, 295, 268 und 91.
Die folgenden Verbindungen wurden in der gleichen Weise aus den passenden Ketalen von Beispiel 2 hergestellt:
3-/4\.(2-Heptyloxy)-2-hydroxyphenyl7cyclohexanon (4,7 g, 82 %), in Form eines Öls aus 6,0 g (18,8 ml.Tol) des entsprechenden Methylketals.
IR: (CHCl3) 3636', 3390, 1724 (schwach), 1639 und 1600 cm"1.
MS: m/e 304 (M+), 206, 188, 171, 163 und 137.
PLIR: <f ^1 0,82 (m, Methyl), 1,25 (d, J = 6 Hz, Methyl), 4,15 (m, Seitenkettenmethin), 6,35 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 6,35 (d, J = 2 Hz, ArH) und 6,81 (d, J = 8 Hz, ArH).
3-/4-(2-0ctyloxy i)~2:rhydroxyphenyl7cyclohexanon (4,1 g, 85 %) in Form eines Öls aus 5,0 g, (15,0 ml.Iol) des entsprechenden Methylketals.
IR: (CHCl3) 3636, 3378, 1721 (schwach), I63I und 1595 cm"1.
MS: m/e 318 (M+), 206, 188, 178 und 161.
r fm Tq
PMR: C J^-JJ1 0,84 (m, Methyl), 4,20 (m, Seitenkettenmethin), 6,39 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH), 6,39 (d, J = 2 Hz, ArH) und 6,83 (d, J = 8 Hz, ArH).
3-/4-(2-ITonyloxy)-2-hydroxyphenyl7cyclohexanon (4,35 g, 89 %), in Form eines Öls aus 5,1 g (14,7 mMol) des entsprechenden Methylketals.
IR: (CHCl3) 3584, 3367, 1709 (schwach), 1626 und 1587 cm"1. MS: m/e 332 (M+), 206, 187 und 171.
-β- 21 8 6 54
HMR:(Γ ™S 0,85 (m, Methyl), 4,26 (m, Seitenketten-
methin), 6,39 (dd, J = 9 und. 2 Hz, ArH), 6,39 (d, J = 2 Hz, ArH) und 6,84 (d, J = 8 Hz, ArH).
3-/4- ( 2-( 4-Phenyl) butyloxy)-2-hydroxypheny^cyclohexanon (3>8 g, 79 %) aus 5,0 g (14,2 mMol) des entsprechenden Methylketals in Form eines Öls.
IR: (CHCl3) 3636, 1724 (schwach), 1637 und 16OO cm"1. MS: m/e 338 (M+), 206, 188, 132, 117 und 91.
PMR: cT ^1 1,19 und 1,27 (d, J = 6 Hz, Methyl), 3,02 (m, Methin in Hemiketalform), 3,73 und 4,22 (m, Methin), 6,30 (dd, J =8 und 2 Hz, ArH), 6,30 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,81 (d, J = 2 Hz, ArH) und 7,18 (s, Ph).
3~/4i-(2~(6~Phenyl)hexylo3!:,y)~2-ihyidrpxyphenyl7cyclohexanon (4,45 g, 89 %) in Form eines Öls aus 5,2 g (13,6 mMol) des entsprechenden Methylketals.
IR: (CHCl3) 3636, 33SO, 1718, 1637 und I6OO cm"1.
MS: m/e 366 (M+), 206, 188 und 91.
PMR:cT ™S 1>25 (d> j = 6 HZ} Methyl)j 3>07 (mj Methin
4,19 (m, Methin), 6,32 (dd, J = 9 und 2 Hz, ArH), 6,32 (d, J a 2 Hz, ArH), 6,78 (d, J = 9 Hz, ArIi) und 7,14 (s, Ph).

Claims (1)

  1. -9- 218654
    Erfindunftsanapruch:
    Verfahren zur selektiven Alkylierung eines 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)cycloalkanons mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Cycloalkylkomponente an der 4-Hydroxygruppe, gekennzeichnet durch:
    a) Umwandeln des 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)cycloalkanons in ein Ketal mit einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
    b) Alkylieren des Produktes von Schritt (a) mit einer Verbindung der Formel W-Z-Y-, worin Y aus der Chlor, Brom, Mesyloxy und Tosyloxy umfassenden Gruppe ausgewählt ist; Z aus der aus -CaIk2)- bestehenden Gruppe ausgewählt ist, worin (alkp) Alkylen mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen ist; und Y/ aus der Wasserstoff, Pyridyl und ^
    umfassenden Gruppe ausgewählt ist, wobei ViL aus der Was serstoff, Fluor und Chlor umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
    c) Behandeln des alkylierten Produktes von Schritt (b) mit verdünnter Säure.
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