AT356656B

AT356656B - Verfahren zur herstellung von neuen 11(eq)-(2- -acylaethyl)-2,6-methano-3-benzazocinen

Info

Publication number: AT356656B
Application number: AT183378A
Authority: AT
Original assignee: Sterling Drug Inc
Priority date: 1978-03-15
Filing date: 1978-03-15
Publication date: 1980-05-12
Also published as: ATA183378A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   ll (eq)- (2-Acyläthyl)-2, 6-metha-   no-3-benzazocinen, die als Analgetika und Analgetika-Antagonisten verwendbar sind. 



   Die US-PS Nr.   3, 932, 422   beschreibt die Verwendung von   3-Acyl-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 10, 10a-octahydro-   
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 thano-3-benzazocinen mit der Formel 
 EMI1.4 
 worin in beiden Formeln (I) und (II) : ist Wasserstoff, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkenyl, niedrigAlkinyl, Halo-niedrig-alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-niedrig-alkyl, 2-oder 3-Furylmethyl oder   2- oder   3-Furylmethyl, substituiert an den unsubstituierten Ringkohlenstoffatomen durch eine bis drei Methylgruppen, Phenyl-niedrig-alkyl, oder Phenyl-niedrig-alkyl, substituiert in dem Phenylring durch ein bis zwei Glieder aus der Gruppe Halogen (unter Einschluss von Brom, Chlor und 
 EMI1.5 
 nachbarten Kohlenstoffatomen ;

   R 2'R.   R     2 und R 2 " 'sind   jeweils Wasserstoff oder drei Wasserstoff und das vierte Halogen (unter Einschluss von Brom, Chlor oder Fluor), niedrig-Alkyl, Hydroxy,   niedrig-Alkanoyloxy,   niedrig-Alkoxy, niedrig-Alkylmercapto, Trifluormethyl, Nitro, Amino, niedrigAlkanoylamino,   niedrig-Alkoxycarbonylamino   oder Phenyl, oder zwei solcher benachbarter Gruppen sind zusammen Methylendioxy ; R, ist Wasserstoff oder   niedrig-Alkyl ; R,,   ist Wasserstoff, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy-niedrig-alkyl, Hydroxy-niedrig-alkyl, niedrig-Alkylthio-niedrig-alkyl, niedrig- 
 EMI1.6 
 worin n eine der ganzen Zahlen 3 oder 4 ist ;

   Rs ist niedrig-Alkyl, niedrig-Alkylthio-niedrig-alkyl, niedrig-Alkoxy-niedrig-alkyl, niedrig-Alkoxy, Cycloalkyl, Cycloalkyl-niedrig-alkyl,   2- oder 3-Furyl,   2- oder 3-Furyl-(CH2)m, worin m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, oder 2-oder 3-Furyl oder 2oder 3-Furyl-(CH 2) m substituiert an den unsubstituierten Ringkohlenstoffatom durch 1 bis 3 Methylgruppen, Phenyl, Phenyl-   (CH),   oder Phenyl oder Phenyl-   (CH2) m substituiert   im Phenylring durch 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 1 bis 2 Glieder der Gruppe Halogen (einschliesslich Brom, Chlor und Fluor), niedrig-Alkyl, Hydroxy,   niedrig-Alkanoyloxy,   niedrig-Alkoxy, niedrig-Alkylmercapto, Trifluormethyl, Amino, niedrig-Alkanoylamino oder ein einzelnes Methylendioxy verbunden mit den benachbarten Kohlenstoffatomen ; und Alk ist niedrig-Alkyl. 



   Die obigen Verbindungen der Formel   (II),   worin R, niedrig-Alkylthio-niedrig-alkyl, niedrigAlkoxy-niedrig-alkyl, niedrig-Alkoxy, Cycloalkyl, Cycloalkyl-niedrig-alkyl, 2-oder 3-Furyl, 2- 
 EMI2.1 
    (CH 2) m'wobei3-Furyl-     (chez   substituiert an den unsubstituierten Ringkohlenstoffatomen durch 1 bis 3 Methylgruppen oder Phenyl oder Phenyl-   (CH,,), substituiert   im Phenylring durch ein oder zwei der Substituenten Halogen (einschliesslich Brom, Chlor und Fluor), niedrig-Alkyl, Hydroxy, niedrig-Alkanoyloxy, niedrig-Alkoxy,   niedrig-Alkylmercapto,   Trifluormethyl, Amino,   niedrig-Alkanoylamino   oder eine einzige, an benachbarte Kohlenstoffatome gebundene Methylendioxygruppe bedeuten und   Rl, R"     R', R ", R "',

   Rg   und R4 die obige Bedeutung besitzen, sind neu. 



   Ausserdem wurde überraschenderweise gefunden, dass gewisse Vertreter der vorstehenden neuen 
 EMI2.2 
 die betreffende Gruppe niedrig-Alkoxy ist, durch Abspalten der Äthergruppe mit wässeriger Bromwasserstoffsäure oder mit Natriumpropylsulfid hergestellt. Wenn wässerige Bromwasserstoffsäure für die Spaltung verwendet wird, führt man die Reaktion durch Erhitzen einer Lösung des Äthers in wässeriger Bromwasserstoffsäure unter Rückfluss und Isolieren der Verbindung entweder direkt aus der Reaktionsmischung in Form des Hydrobromidsalzes oder aus einer neutralen Lösung in Form der freien Base durch. 



   Wenn Natriumpropylsulfid für die Spaltung des Äthers verwendet wird, führt man die Reaktion durch Erhitzen einer Lösung des Äthers unter Rückfluss in einem inerten Lösungsmittel   z. B.   Dimethylformamid (DMF), mit einem molaren Überschuss des Natriumpropylsulfids, hergestellt durch Zusatz von Propanthiol zu Natriumhyrid, durch. 



   Die hier gebrauchten Ausdrücke niedrig-Alkyl oder niedrig-Alkoxy bedeuten gesättigte, acyclische Gruppen, die geradkettig oder verzweigt sein können und 1 bis zirka 7 Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, nicht benachbartes t-Butyl, Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy oder t-Butoxy. 



   Die hier verwendeten   : Ausdrücke niedrig-Alkenyl,   Halo-niedrig-alkenyl und niedrig-Alkinyl stellen einwertige Gruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen dar, die eine Doppel- oder Dreifachbindung 
 EMI2.3 
 
B.- 2-methyl-2-propenyl u. dgl. 



   Der hier gebrauchte Ausdruck Cycloalkyl bedeutet gesättigte carbocyclische Gruppen mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, wie   z. B.   Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 2-Methylcyclobutyl, 4-Äthylcyclohexyl u. dgl. 



   Der hier gebrauchte Ausdruck niedrig-Alkanoyl bedeutet solche Gruppen, die von gesättigten aliphatischen Monocarbonsäuren mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen abgeleitet sind, wie   z. B.   Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl   u.   dgl. 



   Die oben erwähnte US-PS Nr. 3,932, 422 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel   (II),   das umfasst das Erhitzen von   1-R1-3-R5'CO-ra&alpha;-R3-5&alpha;-R4-6-R2''-7-R2-8-R2'-   - 9-R2'''-1,2,3,4,4a,5,10,10a-Octahydro-2,5-methanobenzo [g] chinolin der nachfolgenden Formel   (Ia)   mit Ameisensäure in einem inerten organischen Lösungsmittel oder mit einem Benzyl-di-niedrig-alkylammoniumformiat oder einem Tri-niedrig-alkylammoniumformiat. Die Produkte der Formel (IIa) werden durch Ringöffnung des Startmaterials der Formel (la) durch Aufbrechen der durch Buchstabe (b) bezeichneten Bindung hergestellt.

   Diese Methode erzeugt aber auch durch Aufbrechen der durch (a) bezeichneten Bindung unter nachfolgender Rezyklisierung der   R'CO-Carbonylgruppe   zum Stick- 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 stoffatom signifikante Anteile von   l-RI-2-Rs'-4aa-R3-5a-R-6-R2''-7-R2-8-R2'-1, 2, 3, 4a, 5, 10, 10a-Octa-     hydro-3, 5-äthenobenzo [g] chinolinen   der Formel (III), wodurch die Ausbeute des Hauptprodukts der Formel   (IIa)   vermindert wird. Die zwei Umwandlungen werden durch das folgende Reaktionsschema wiedergegeben. 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



  Die Mischung wurde 3mal mit Diäthyläther extrahiert, wonach die vereinigten Ätherextrakte mit 150 ml 0, 1N Methansulfonsäure extrahiert wurden. Die saueren Extrakte wurden durch Zusatz von überschüssigem Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und die Mischung wurde nochmals mit Diäthyl- äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden je   1m al   mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei 4, 3 g glasige Substanz erhalten wurden, die nach Rekristallisieren aus Äthylacetat/Hexan   1,   1   g 3, 6 (eq), ll (ax)-Trimethyl-8-hydroxy-     -1l (eq)- (3-oxo-5-cyclopropylpentyl)-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 6-methano-3-benzazocin ergaben. Fp.   = 128 bis   130 C.   



   Eine Probe der freien Base wurde in das Hydrochloridsalz überführt. Fp. = 271 bis   273 C   (aus Äthanol). 



   Beispiel 2 : Eine Lösung von 12, 7 g (0, 032 Mol)   3, 6 (eq), ll (ax)-trimethyl-8-methoxy-ll (eq)-     - (3-oxo-5-cyclopentylpentyl) -1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 6-methano-3-benzazocin   in 127 ml   48% iger   Bromwasserstoffsäure wurde 2 h unter Rühren zum Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt ; die Mischung wurde durch Zusatz von Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Das Gemisch wurde mit Diäthyläther extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte wurden 2mal mit Wasser und 1mal mit Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei 12, 0 g eines Sirups erhalten wurden, der in Äthanol gelöst und mit einem molaren   Überschuss   Schwefelsäure behandelt wurde.

   Das Produkt wurde in Form des Sulfatsalzes bei Verdünnen der Mischung mit Diäthyl- äther erhalten und aus Äthanol rekristallisiert. Man erhielt   4,   8   g 3, 6 (eq), ll (ax)-Trimethyl-     -8-hydroxy-ll (eq)- (3-oxo-5-cyclopentylpentyl)-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 6-methano-3-benzazocin- sulfat    Fp. = 230 bis   235 C.   
 EMI4.1 
 hergestellt durch Umsetzung von 36, 0 g,   (0, 105   Mol)   Äthyl-7-methoxy-1, 4aa, 5a-trimethyl-1, 2, 3, 4, 4a, 5, -     10, 10a-octahydro-2, 5-methanobenzo [g]   chinolin-3-carboxylat mit 0, 115 Mol Lithium-diisopropylamid gefolgt von der Umsetzung des resultierenden Salzes mit 7, 7 g (0, 052 Mol) Cyclobutanpropionylchlorid. 



   Eine Lösung von 12, 4 g (0, 027 Mol) des Produktes wurde 20 min mit 50 ml Trimethylammoniumformiat gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 4 zum Sieden erhitzt. Das Produkt wurde in Form des Methansulfonats isoliert, das aus Aceton/Diäthyläther rekristallisiert wurde. Man erhielt 8, 3 g 3, 6 (eq), Il   (ax)-Trimethyl-8-methoxy-ll (eq)- (3-oxo-5-cyclobutylpentyl)-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 6-metha-   no-3-benzazocin-methan-sulfonat, Fp. 153 bis   155 C.   



   Das letztere (5, 5 g, 0, 012 Mol) wurde mit 35 ml   48% iger   Bromwasserstoffsäure gespalten und das Produkt in Form des Hydrochloridsalzes isoliert. Man erhielt   3,   9   g 3, 6 (eq), ll (ax)-Trimethyl-     - 8-hydroxy-ll (eq)- (3-oxo-5-cyclobutylpentyl)-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 6-methano-3-benzazocin-hydrochlo-    ride, F. 271 bis   275 C.   

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen ll (eq)- (2-Acyläthyl)-2, 6-methano-3-benzazocinen der allgemeinen Formel EMI4.2 <Desc/Clms Page number 5> worin R t ist Wasserstoff, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkenyl, niedrig-Alinyl, Halo-niedrig-alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-niedrig-alkyl, 2-oder 3-Furylmethyl ; oder 2-oder 3-Furylmethyl, substituiert an den unsubstituierten Ringkohlenstoffatomen durch 1 bis 3 Methylgruppen, Phenyl-niedrig-alkyl, oder Phenyl-niedrig-alkyl, substituiert im Phenylring durch 1 bis 2 Glieder aus der Gruppe Halo- EMI5.1 kyl, Phenyl-sulfinyl-niedrig-alkyl, niedrig-Alkenyl oder Halo-niedrig-alkyl, oder R, und R4 sind zusammen zweiwertiges niedrig-Alkylen, -(CH2)n-, worin n als ganze Zahl 3 oder 4 ist ;

und Rs ist niedrig-Alkylthio-niedrig-alkyl, niedrig-Alkoxy-niedrig-alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-niedrigalkyl, 2-oder3-Furyl, 2-oder 3-Furyl-(CHn) , worin m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, oder 2- oder 3-Furyl oder 2-oder 3-Furyl-(CHn) , substituiert an den unsubstituierten Ringkohlenstoffatomen durch 1 bis 3 Methylgruppen, Phenyl oder Phenyl-(CH,)m substituiert im Phenylring durch 1 bis 2 Glieder aus der Gruppe von Halogen (einschliesslich Brom, Chlor oder Fluor), niedrig-Alkyl, Hydroxy, niedrig-Alkylmercapto, Trifluormethyl, Amino, niedrig-Alkanoylamino oder ein einzelnes Methylendioxy, verknüpft mit den benachbarten Kohlenstoffatomen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine der Formel (II) entsprechende Verbindung, worin einer der Reste R2, R', R :

'' und R '''Alkoxy bedeutet und die übrigen Reste wie oben definiert sind, mit wässeriger Bromwasserstoffsäure oder Natriumpropylsulfid spaltet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine der Formel (II) entsprechende Verbindung einsetzt, worin Rs 2-Cyclopropyläthyl, 2-Cyclobutyläthyl oder 2-Cyclopentyl- äthyl, RI, R, und R, jeweils Methyl, R2', R2'' und R2''' jeweils Wasserstoff und R2 Alkoxy ist, einsetzt.