DE3027325A1 - Neues papaverincarbanion und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents
Neues papaverincarbanion und verfahren zu seiner herstellungInfo
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-
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Description
Λ-
RS CAS 17
Die Erfindung betrifft das Carbanion von 1-(3,4-Dimethoxybenzyl)-6f7-dimethoxy-isochinolin
(Papaverin), eine Verbindung von kurzlebiger Existenz, und ein Verfahren zu seiner
Herstellung. Diese Verbindung ist von Interesse, da sie wegen ihrer hohen Reaktivität viele Möglichkeiten für
die Synthese neuer Verbindungen, insbesondere solcher der Formel
CH3O
OCH.
OCH.
eröffnet, worin R eine geradkettige, verzweigtkettige oder
cyclische, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkoxycarbonyl-,
Hydroxy- oder Alkylaminogruppe α>-substituiert sein kann,
oder eine Kohlenwasserstoffkette, die an das Stickstoffatom des Isochinolinrings unter Bildung zusammen mit dem
Stickstoffatom und mit dem 1-C-Atom des Isochinolinrings
und mit dem α-C-Atom der Benzylgruppe einer kondensierten
Ringstruktur gebunden ist5 bedeutet.
Wenn R für eine negative Ladung Φ steht, bedeutet die
obige Formel das Papaverincarbanion. Erfindungsgemäß wird diese Verbindung hergestellt, indem man auf Papaverin in
einem basischen Lösungsmittel einen geringen Überschuß eines stark basischen Mittels oder Agens einwirken läßt.
3 -
030067/0792
■f-
RS CAS 17
Die bevorzugten stark basischen Mittel sind Butyl-Iithium,
ein Lithiumalkylamid , Natriumamid oder Kaliumamid.
Die bevorzugten basischen Lösungsmittel sind Hexamethylphosphotriamid,
Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder flüssiges Ammoniak.
(a) Flüssiges Ammoniak/Natriumamid-Verfahren
In einen mit einem Rührer und einer Trockeneiskühlung ausgerüsteten
1 1 Dreihalskolben gibt man nacheinander 300 ml flüssiges Ammoniak, 0,1 g Eisen(IIl)-Chlorid, das als Katalysator
wirkt, und 0,8 g (0,03 Mol) Natrium (vergl. Org. Synthese Coll., Band 5>
Seite 523). Das Reaktionsgemisch wird 1 1/2 h gerührt und dann gibt man in kleinen Teilen
10 g (0,0295 Mol) Papaverin hinzu. Zur Beendigung der Bildung des Carbanions wird das Gemisch 2 h gerührt. Man erhält
eine rote Lösung. Diese kann als solche bei Synthesereaktionen, z.B. bei den in den folgenden Beispielen beschriebenen,
verwendet werden.
(b) Butyl-lithium/Hexamethylphosphotriamid-Verfahren
In einen 1 1 Reaktor, der mit Heiz-, Kühl- und Rühreinrichtungen ausgerüstet ist, gießt man 10 g (0,0295 Mol) Papaverin
und 100 ml Hexamethylphosphotriamid. Die Temperatur wird bei etwa 5°C gehalten, und man gibt nacheinander
18,5 ml (0,03 Mol) im Handel erhältliches Butyl-lithiura in
Lösung in Hexan hinzu, Nach Beendigung der Zugabe rührt man eine weitere Stunde bei Umgebungstemperatur.
(c) Natriumamid/Hexamethylphosphotriamid-Verfahren
In die gleiche Apparatur, wie sie bei Verfahren (b) oben verwendet wurde, gießt man 10 g (0,0295 Mol) Papaverin
und 30 ml Hexamethylphosphotriamid. 1,2 g (0,03 Mol) Natriumamid werden langsam unter Rühren zugegeben. Das Gemisch
0300S7/0792
RS CAS 17 '~> '
wird rot, aber man beobachtet keine Entwicklung von Gasen. Das Gemisch wird auf 70 bis 75°C erhitzt. Dies bewirkt eine
Erzeugung von Ammoniak. Man rührt weitere 3 h, bis die Gaserzeugung
aufhört. Das Reaktionsgemisch wird für die Verwendung als solches bei Synthesereaktionen abgekühlt.
(d) Ljthiumdiisopropylamid/Tetrahydrofuran-Verfahren
Man verwendet die gleiche Vorrichtung, wie oben bei Verfahren (a), kühlt jedoch mit einem Äthanol/Trockeneisbad.
Es werden 400 ml trockenes Tetrahydrofuran in den Reaktionskolben gegeben. Lithiumdiisopropylamid wird in situ hergestellt,
indem man tropfenweise bei -30°C 18,5 ml Butyllithium (0,03 Mol), gelöst in Hexan, zugibt. 4,2 ml
(0,03 Mol) Diisopropylamin werden zugegeben und das Gemisch wird 15 min bei 10°C gerührt. Nach dem Kühlen auf -40°C
werden 10 g (0,0295 Mol) Papaverin (Pulver) zugesetzt und das Gemisch wird 4 h bei -400C gerührt.
(e) Kaliumamid/Dimethylformamid-Verfahren
Es wird die gleiche Apparatur, wie oben in Beispiel (b), verwendet, und man gibt 10 g (0,0295 Mol) Papaverin und
35 ml Dimethylformamid in den Reaktor. 1,7 g (0,03 Mol) Kaliumamid werden langsam unter Rühren zugegeben. Nach Beendigung
der Zugabe rührt man das Reaktionsgemisch 3 1/2 h unter Erwärmen auf 70°C. Das Reaktionsgemisch wird als solches
nach dem Abkühlen für weitere Synthesen verwendet.
Für die Charakterisierung und Identifizierung des Carbanions wird die Oxidationsreaktion, die zu 1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-6,7-dimethoxy-isochinolin
(Papaveraldin) führt, verwendet. In die Lösung des Carbanions bläst man während 2 1/2 h einen Strom von trockenem Sauerstoff. Dann werden
200 ml trockenes Toluol eingegossen und das Ammoniak kann abdampfen. Die Lösung wird bei Umgebungstemperatur mit
030067/0782
RS CAS 17 '*'
200 ml Wasser behandelt und getrocknet; Pp. 2080C (Literatur:
209 bis 210°C).
Die folgenden Beispiele beschreiben die Synthese der verschiedenen
Verbindungen unter Verwendung des Carbanions als Ausgangsmaterial. In diesen Beispielen werden die Dünnschichtchromatographie
(TLC)-Werte unter Verwendung von Merck F 254 Platten erhalten. Die NMR-Spektra werden auf
einem Perkin-Elmer R 24 (60 MHz)-Gerät aufgezeichnet, und die IR-Spektra werden auf einem Perkin-Elmer 257-Gerät aufgezeichnet.
1-[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-butyl]-6,7-dimethoxy-iso chinolin
R = -CH2 -CH2 -CH,
Zu einer Lösung des Carbanions, erhalten gemäß dem obigen Verfahren (a), gibt man langsam 5,8 g (0,048 Mol) Propylbromid.
Nach 1 stündigem Rühren werden 200 ml trockenes Toluol zugegeben und Ammoniak kann abdampfen. Bei Umgebungstemperatur
werden 200 ml Wasser zugegeben und das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert. Die Toluollösung wird dann
abdekantiert, gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das erhaltene Öl wird über
einer Silikagelsäule (Eluierungsmittel: Dichlormethan) chromatographiert; man erhält 8,5 g Kristalle, Fp. 122°C;
Ausbeute 75%.
Selbstverständlich kann diese Verbindung ebenfalls aus dem Carbanion erhalten werden, das man nach anderen Verfahren
erhält, beispielsweise gemäß dem obigen Verfahren (c).
Zu einer Lösung des gemäß Verfahren (c.) erhaltenen Carbanions gibt man langsam 5,8 g (0,048 Mol) Propylbromid. Nach
dem Rühren über Nacht bei Zimmertemperatur werden 200 ml wäßrige Ammoniumchloridlösung zugegeben und das Ge-
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RS CAS 17
misch wird mit Benzol (2 χ 100 ml) extrahiert. Die Benzollösungen
werden abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das
erhaltene Öl wird über 150 g Silikagel (Eluierungsmittel: Dichlormethan) chromatogrephiert; man erhält 6,9 g Kristalle;
Fp. 122°C; Ausbeute 60%.
NMR (CDCl,) S ppm: 8,45 (D, 1H, CH-N=), 7,15 (M, 6H, aromatische
Protonen), 4,65 (T, 1H1 CH-CH2CH2CH,),
3,85 (M, 12H, OCH3), 2,3 (M, 2H, CH-CH2), 1,3 (M,
2H, -CH2-CH3), 1 (T, 3H, CH2-CH3).
1-[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthyl]-6,7-dimethoxy-isochinolin
R = -CH3
Die Titelverbindung wird gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei man jedoch als Alkylierungsmittel
Methyljodid anstelle von Propylbromid einsetzt. Das Produkt wird in 60%iger Ausbeute gemäß dem Verfahren (a)
oder in 70%iger Ausbeute gemäß dem Verfahren (c) erhalten und schmilzt bei 1560C.
NMR (CDCl3) if ppm: 8,45 (D, 1H, CH-N=), 7,15 (M, 6H, aromatische
Protonen), 4,85 (Qu, 1H, CH-CH3, J=7 Hz),
3,85 (M, 12H, OCH3), 1,85 (D, 3H, CH-CH3, J=7 Hz).
B e i s ρ i el 3
1-[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-but-3-enyl]-6,7-dimethoxy-isochinolin
R = -CHp-CH=CHp
Man arbeitet nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, verwendet jedoch als Alkylierungsmittel Allylbromid anstelle
von Propylbromid. Man erhält die Titelverbindung (Fp. 112°C) in einer Ausbeute von 70%.
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RS CAS 17
■8-
<£ppm: 8,40 (D, 1H, CH-N=), 7,10 (M, 6H, aromatische Protonen),
5,75 (M, 1H, CH2-CH=CH2), 5,00 (M, 2H, CH=CH2),
4,70 (T, 1H^CH-CH2-), 3,85 (M, 12H, OCH5),
3,15 (M, 2Η, > CH-CH2-CH=).
Beispiel 4 1-[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-heptyl]-6,7-dimethoxy-isochinolin
R = -(CH2)5-CH3
Man arbeitet gemäß Beispiel 1, verwendet jedoch n-Hexyljodid
anstelle von Propylbromid. Man erhält die Titerverbindung
(Fp. 1100C) in einer Ausbeute von
1-[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-äthoxycarbonyl-propyl]-5,6-dimethoxy-isochinolin
R = -CH2-CH2-COOC2H5
Man arbeitet nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, verwendet jedoch Äthyl-6-J-brompropionat anstelle von Propylbromid.
Man erhält die Titelverbindung (Fp. 115°C) in einer Ausbeute von 70%.
NMR (CCl4) <fppm: 8,20 (D, 1H, CH-N=), 6,9 (M, 6H, aromatische
Protonen), 4,65 (T, 1H, CH-CH2), 4 (Qu, 2H, OCH9-CH,), 3,75 (M, 12H, OCH,), 2,4 (M, 4H,
CH9-CH9-CCT ), 1,2 (T, 3H, OCH9-CH,).
IR (KBr)
v>cm"1: 1730 (cf ).
^O
Beispiel 6 1 -[1 - ( 3,4-Dimethoxyphenyl) -3-hydroxybutyl ]-6,7-dimethoxyisochinolin
R = -(CH2)3-
OH
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RS CAS 17
4,4 g (0,01 Mol) 1-[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-but-3-enyl]-6,7 dimethoxy-isochinolin, hergestellt gemäß Beispiel 3» werden
2 h in einer Suspension von 2 g Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran am Rückfluß erhitzt. Wasser wird zugegeben,
um einen Überschuß an Reduktionsmittel zu hydrolysieren, und dann wird das Wasser/Alkohol-Gemisch mit Dichlormethan
extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und das Dichlormethan wird verdampft. Man erhält 3,5 g (Ausbeute
90%) Produkt, Fp. 1150C
IR (KBr) x; cm"1: 3350 (OH)
NMR (CDCl3)Sppm: 8,30 (D, 1H, CH-N=), 7,05 (M, 6H, aromatische
Protonen), 4,6 (T, 1H, CH), 3,8 (M, 12H, OCH3)
3,6 (M, 2H, CH2-OH), 2,75 (1H, OH), 2,35 (M, 2H, CH2-CH2-CH2), 1,65 (M, 2H, CH-CH2).
Beispiel 7
1-[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropyl]-6,7-dimethoxyisochinolin
R = -CH2-CH2-OH
Diese Verbindung wird gemäß den folgenden, aufeinanderfolgenden Reaktionen erhalten.
(A) Bildung des Acetal-Zwischenproduktes: 1-[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)
-3,3-diäthoxypropyl]-6,7-dimethoxy-isochinolin
Zu einer Lösung, enthaltend 0,016 Mol des nach einem der
oben beschriebenen Verfahren erhaltenen Carbanions, gibt man langsam 5,3 g (0,025 Mol) 2,2-Diäthoxy-äthylbromid. Nach
1 stündigem Rühren setzt man 200 ml trockenes Toluol zu und Ammoniak kann abdestillieren. Bei Umgebungstemperatur werden
200 ml Wasser zugegeben und das gesamte Gemisch wird pber Celite filtriert. Die Toluollösung wird dann abdekantiert,
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Dais erhaltene Öl (9,5 g) wird ohne
Reinigung hydrolysiert.
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RS CAS 17
NMR (CCl4) 6 ppm: 8,20 (D, 1H, CH-N=), 7 (M, 6H, aromatische
Protonen), 4,25 (T, 1H, CH-CH2), 3,75 (M, 12H, OCH,), 3,3 (M, 4H, CH^ °^2 ), 2,4 (M, 3H,
OCpHc -OCHpCH,
OCoHir OCHoCH,
2 5 2—3
(B) Bildung des Aldehyds: 1-[i-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-oxopropylJ-6,7-dimethoxy-isochinolin
8.7 g (0,014 Mol) der gemäß (A) oben hergestellten Verbindung
werden 2 h bei 500C in 200 ml 2%iger Chlorwasserstoffsäurelösung
hydrolysiert. Na2CO, wird bis zur stark alkalischen Reaktion zugegeben. Das Gemisch wird dreimal mit 50 ml
Dichlormethan extrahiert. Man erhält 7,25 g Öl; Ausbeute 9590.
IR 0cm"1: 2730, 1715 (CH=O)
NMR (CDCl3) S PPm: 9,6 (S, 1H, CH=O), 8,35 (D, 1H, CH-N=),
7 (M, 6h, aromatische Protonen), 5,25 (T, 1H, CH), 3,8 (M, 12H, OCH3), 2,9 (M, 2H, CH2-C^0J ).
(C) Reduktion des Aldehyds
3.8 g (0,01 Mol) der gemäß (B ) oben hergestellten Verbindung
werden durch 1 g Natriumborhydrid in 40 ml Methanol reduziert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird Wasser
zugegeben, um einen Überschuß an Reduktionsmittel zu hydrolysieren. Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan extrahiert.
Die Extrakte werden getrocknet und das Lösungsmittel wird abdestilliert; man erhält 3,4 g (Ausbeute 90$)
Produkt in weißer, baiserartiger Form.
IR \?cnT1: 3250 (OH)
NMR (CDCl3) Sppm: 8,3 (D, 1H, CH-N=),. 7,05 (M, 6H, aromatische
Protonen), 5 ((, 1H, CH-CH2), 3,8 (M, 12H, OCH3), 3,6 (M, 3H, CH2-OH), 2,55 (M, 2H, CH2-CH2).
- 10 -
0300S7/0792
RS CAS 17 ' '
Beispiel 8
1 - [ 1 - (3,4-Dime thoxyphenyl) -3- (1 -methylpropylamino) -propy 1 ] 6,7-dimethoxy-isochinolin
R = -CH2-CH2-NH-Ch-CH2-CH,
CH3
13 g des gemäß Beispiel 7B erhaltenen Aldehyds, 2,5 g 1-Methylpropylamin
und 120 ml Äthanol werden 30 min bei Umgebungstemperatur
über 1 g Molekularsieb gerührt. Das Gemisch wird auf 0°C abgekühlt und mit 3 g Natriumborhydrid versetzt.
Das Gemisch wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und gemäß Beispiel 7C aufgearbeitet. Man erhält 11,2 g gelbes
Öl. Dieses wird in 100 ml Isopropanol aufgelöst und 25,4 ml 1N Chlorwasserstoffsäure (1 Äquiv.) werden zur Bildung
des Hydrochlorids zugesetzt. Die Hydrochloridlösung wird zur Trockene konzentriert und der Rückstand wird in
Isopropanol aufgenommen und daraus umkristallisiert; man erhält 6,3 g Produkt, Fp. 246°C.
TLC (Methanol/Aceton/Chlorwasserstoffsäure = 90/10/4)
R£ = 0,5, 1 Flecken
NMR (Base) (CDCl3) (Tppm: 8,45 (D, 1H, =CH-N=), 7,3-7,5 (M,
2H, aromatische Protonen), 6,15-7 (M, 4H, aromatische Protonen), 4,85 (M, 1H, ^CH-CH2), 3,95 (S, 6H,
OCH3), 3,75 (S, 6H, OCH3), 2,1-3 (M, 5H), 1,1-1,6
(M, 3H, wovon 1H mit NH austauschbar ist), 0,7-1 (M, 6H).
1 - ( 3,4-Dimethoxyphenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-9,1O-dimethoxybenzo(a)-chinoliziniua-ehlorid
R = -(CH2),- endständig an dem Isochinolin-Stickstoffatom
Das Carbanion wird mit 1-Brom-3-oodpropan gemäß dem in Beispiel
1 beschriebenen Verfahren behandelt. Das erhaltene Öl wird in Aceton am Rückfluß erhitzt und das quateraäre Ammoniumsalz
wird in 80%iger Ausbeute isoliert, Fp. 220°C.
- 11 -
03Q067/07S2
| RS CAS 17 | C 63,6% H | h | 6NO4C | 1.H2 | 0 (4 |
| 62,9 | 6 | ,46% | N 3 | ,23% | |
| Elementaranalyse: C23I | el 10 | 6 | ,43 | 2 | ,93. |
| berechnet: | |||||
| gefunden : | |||||
| B e i s ρ i |
1-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-pyrrolo[2.1a]-8,9-dimethoxyisochinolin
R = -CH=CH- endständig an dem Isochinolin-Stickstoffatom
7 g (0,0154 Mol) 1-[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3,3-diäthoxypropyl]-6,7-dimethoxy-isochinolin,
hergestellt gemäß Beispiel 7A, werden 16 h bei 1600C in einem Gemisch von 9 ml
Dimethylformamid, 1,3 ml 85%iger Ameisensäure und 0,5 ml
konzentrierter Chlorwasserstoffsäure am Rückfluß erhitzt.
Nachdem das Reaktionsgemisch bei verringertem Druck konzentriert wurde, wird es alkalisch gemacht und mit Benzol
extrahiert. Man erhält 4 g der Titelverbindung, äquivalent zu einer Ausbeute von 71,5%, Fp. 170°C.
NMR (CDCl3) C ppm: 6,30-7,50 (M, 9H, aromatische Protonen),
3,40-3,80 (M, 12H, OCH3)
Elementaranalyse: C 22^-2.^^1^^^
berechnet: C 72,7% H 5,78% N 3,85% gefunden : 72,60 5,97 3,82.
berechnet: C 72,7% H 5,78% N 3,85% gefunden : 72,60 5,97 3,82.
Ende der Beschreibung.
- 12 -
030067/0792
Claims (4)
1.
Neues Papaverincarbanion der Formel
OCH,
OCH,
»* 1 —
30087/0
RS CAS 17
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man auf Papaverin in
einem basischen Lösungsmittel einen geringen Überschuß eines stark basischen Agens einwirken läßt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man als stark basisches Agens Butyl-lithium, ein Lithiumalkylamid
, Natriumamid oder Kaliumamid verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3» dadurch gekennzeichnet, daß man als basisches Lösungsmittel Hexamethylphosphotriamid,
Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder
flüssiges Ammoniak verwendet.
flüssiges Ammoniak verwendet.
030067/0782
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