DE60211303T2 - Verfahren zur herstellung und zwischenprodukte von pyridin-2-yl-amin - Google Patents

Verfahren zur herstellung und zwischenprodukte von pyridin-2-yl-amin Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Derivaten von Pyridin-2-ylmethylamin der Formel (I)
    Figure 00010001
    in der:
    u ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellt;
    v ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom oder einen Methylrest darstellt;
    w ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom oder einen Methylrest darstellt;
    y ein Chloratom oder einen Methylrest darstellt;
    z ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom oder ein Chloratom oder einen Methylrest darstellt;
    A darstellt:
    • – ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom oder ein Chloratom;
    • – einen (C1-C5)-Alkylrest;
    • – einen Fluoralkylrest;
    • – einen Cyclopropylrest;
    • – eine heterocyclische aromatische Gruppe mit 5 Ringgliedern;
    • – eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe;
    • – eine cyclische Aminogruppe;
    • – eine Alkoxycarbonylgruppe;
    • – eine Aminogruppe des Typs:
      Figure 00010002
      worin R2 oder R3, identisch oder verschieden, Wasserstoff oder einen (C1-C5)-Alkylrest, wie vorstehend definiert, oder einen Cyclopropyl- oder Cyclobutylrest oder einen Trifluormethylrest darstellen.
  • Das Verfahren ist durch die Umsetzung eines Cyanhydrins der Formel (III):
    Figure 00020001
    und eines Pyridin-2-yl-methylamins der Formel (IV) gekennzeichnet:
    Figure 00020002
  • Gemäß einer speziellen Ausführungsform der Erfindung kann das Reaktionsmedium in gewissen Fällen vorteilhaft durch die Zugabe einer organischen Base vom Typ tertiäres Amin basisch gemacht werden. Man verwendet insbesondere 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan.
  • Gemäß einem anderen Ausführungsmerkmal des Verfahrens der Erfindung wird das Reaktionsmedium durch die Zugabe eines einfachen oder komplexen Borhydrids, insbesondere von Natriumcyanoborhydrid, reduzierend gemacht.
  • Gemäß einem zusätzlichen Merkmal der vorliegenden Erfindung wird ein derartiges Verfahren vorteilhaft in einem Reaktionsmedium vom alkoholischen Typ, insbesondere in methanolischem Medium, durchgeführt.
  • Gemäß einem weiteren zusätzlichen Merkmal der vorliegenden Erfindung kann das primäre Amin, das Ausgangsreagens der Formel (IV), in Form eines Hydrochlorids verwendet werden, und dies insbesondere im Fall der Herstellung eines Pyridin-2-ylmethylamins.
  • Diese Verbindungen werden als Medikamente, insbesondere als Antidepressiva und Analgetika, verwendet.
  • In den früheren Techniken, die in der WO 98/22459 erläutert sind, werden die Verbindungen der Formel (I) aus einem 1-Benzoylpiperidin-4-on (Formel II) erhalten. Die Keton-Funktion der Verbindungen der Formel (II) wird in ein Epoxid (IIa) überführt, welches mit einem Überschuss von Fluorwasserstoff-Pyridin-Komplex behandelt wird, was zu einem 1-Benzoyl-4-fluor-4-hydroxymethylpiperidin (IIb) führt. Die primäre Alkohol-Funktion dieser Verbindung (IIb) wird anschließend in Form des para-Toluolsulfonsäureesters (IIc) aktiviert, um nach der Reaktion mit Kaliumphthalimid ein 1-Benzoyl-4-fluor-4-(1-phthalimidoylmethyl)piperidin (IId) zu ergeben. Dieses Zwischenprodukt führt nach Behandlung mit Ethanolamin zu einem 1-Benzoyl-4-fluor-4-aminomethylpiperidin (IIe), das anschließend in einer reduktiven Aminierungsreaktion mit einem geeigneten Aldehyd eingesetzt wird, um die Verbindungen der Formel (I) zu ergeben.
  • Figure 00030001
    (Schema I)
  • Der Erhalt der Verbindungen der Formel (I) gemäß dem Verfahren, wie es in der WO 98/22459 beschrieben ist, erfordert 6 Schritte ausgehend vom Zwischenprodukt der Formel (II) und liefert eine mittlere optimierte Gesamtausbeute von 5 %.
  • Das vorliegende Verfahren, das eine neue reduktive Aminierungsreaktion zwischen einem Cyanhydrin (Formel III) und einem Pyridin-2-ylmethylamin (Formel IV) verwendet, ersetzt vorteilhaft das frühere Verfahren.
  • Das Verfahren, welches diese neue Reaktion verwendet, ist im Schema 11 beschrieben:
    Figure 00040001
    (Schema 11)
  • Eine Darzens-Reaktion zwischen den Benzoylpiperidin-4-onen (II) und einem Acetonitrilhalogenid (A. Jonczyk, Tetrahedron Lett. (1972), 23, 2395–96) ergibt die entsprechenden Cyanoepoxide (Formel V). Diese Reaktion wird vorteilhaft gemäß einer Phasentransfer-Technik unter Verfahrensbedingungen durchgeführt, die von den Erfindern entwickelt wurden. Die Öffnung des Epoxids (V) mittels Fluorwasserstoffsäure oder anderer Fluorierungsmittel gemäß Techniken, die z.B. in:
    • J. Fluorine Chem. (1999), 99(2), 95–97
    • Yuki Gosei Kagaku Kyokaishi (1998), 56(4), 312–319
    • J. Fluorine Chem. (1995), 70(1), 1–3
    • J. Fluorine Chem. (1995), 70(1), 141–4
    • Tetrahedron Lett. (1990), 31(49), 7209–12
    • J. Chem. Soc., Chem. Commun. (1989), (23), 1848–50
    beschrieben sind, führt zu den Cyanhydrinen der Formel (III). Diese Letztgenannten werden dann mit Pyridin-2-ylmethylaminen (Formel IV) oder deren Salz in einem reduktiven und gegebenenfalls basischen Medium reagieren gelassen, um direkt die Verbindungen der Formel (I) zu ergeben. Die mittlere Gesamtausbeute dieses Verfahrens ausgehend vom Zwischenprodukt der Formel (II) beträgt 23 %, was eine Produktivitätssteigerung von 450 % mit Bezug auf das ursprüngliche Verfahren (Schema I) darstellt.
  • Die Ausbeuten dieser neuen Reaktion, wenn sie auf das Cyanohydrin (III) (Schema II) und das primäre Amin (IV) angewendet wird, sowie die Reinheit der erhaltenen Produkte ermöglichen demgemäß eine wirtschaftlichere und wirksamere industrielle Synthese.
  • Die reduktive Aminierungsreaktion wird vorteilhaft bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
  • Wenn die Pyridin-2-ylmethylamine in Form eines Salzes vorliegen, wird das Reaktionsmedium vorteilhaft mittels einer organischen Base vom Typ tertiäres Amin, wie z.B. 1,4-Diazabicyclo[2.2.2)octan (DABCO), basisch gemacht.
  • Das reduzierende Medium wird vorteilhaft mittels eines einfachen oder komplexen Borhydrids oder einer Mischung von Borhydriden und insbesondere mittels Natriumcyanoborhydrid (NaBH3CN) erhalten.
  • In gewissen Fällen, insbesondere wenn (6-Aminomethyl-5-methylpyridin-2-yl)methylamin (Formel IVb) verwendet wird, tritt ein Nebenprodukt der Formel (VII) auf (Schema III).
  • Figure 00050001
    (Schema III)
  • Dieses Nebenprodukt kann durch die Zugabe von Eisensulfat (FeSO4, 7H2O) zum Reaktionsmedium unterdrückt werden. Andere Metallsalze, die in der Lage sind, die Cyanidionen zu komplexieren, können in der betreffenden Aminierungsreaktion ebenfalls verwendet werden.
  • Die Herstellung von (5-Methylpyridin-2-yl)methylamin (Formel (IVa), das in diesem Verfahren verwendet wird, ist in der EP 718 300 , US 4 482 437 oder auf Seite 692 des Aufsatzes von Davis et al. (J. Chem. Soc. 1970, Seiten 688–693) beschrieben.
  • Die Herstellung von (6-Aminomethyl-5-methylpyridin-2-yl)methylamin (Formel IVb) wird nachstehend beschrieben und ist gemäß der Reaktionssequenz durchgeführt worden, die im Schema IV dargestellt ist.
  • Figure 00050002
    (Schema IV)
  • Die Herstellung von 2-Ethoxycarbonyl-5-methyl-6-chlorpyridin (Verbindung IX) ist in der WO 9822459 beschrieben. Dieses Zwischenprodukt ergibt, wenn es mit Ammoniak behandelt wird, das Derivat 2-Carboxamido-5-methyl-6-chlorpyridin (Formel X) das in der Wärme und unter Druck mit Methylamin in Anwesenheit von Kupfersulfat reagiert, um 2-N-Methylamido-5-methyl-6-methylaminopyridin (Formel XI) zu ergeben. Die saure Hydrolyse des Amids, gefolgt von einer Veresterung und einer Behandlung mit Ammoniak, führt zu 2-Carboxamido-5-methyl-6-methylaminopyridin (Formel XIII), das mittels Lithiumaluminiumhyrid zu (6-Aminomethyl-5-methylpyridin-2-yl)methylamin (Formel IVb) reduziert wird.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, jedoch ohne ihren Bereich zu beschränken.
  • Beispiel 1: (6-Aminomethyl-5-methylpyridin-2-yl)methylamin (IVb):
  • Schritt 1: 2-Carboxamido-5-methyl-6-chlorpyridin (IX).
  • Man löse 26 g 2-Ethoxycarbonyl-5-methyl-6-chlorpyridin (rohes Öl, das etwa 60 % Ester enthält) in 130 ml Methanol. Man gebe 200 ml 32 %-igen Ammoniak dazu und rühre eine Nacht bei Umgebungstemperatur. Das Produkt wird durch Filtration gewonnen und ergibt nach Waschen mit Wasser und Trocknen unter Vakuum 13 g weiße Kristalle, F.p. = 146 °C.
  • Schritt 2: 2-Methylcarboxamido-5-methyl-6-methylaminopyridin (XI).
  • In einen gasdichten Reaktor aus Edelstahl führt man 73 g 2-Carboxamid-5-methyl-6-chlorpyridin, 200 ml 40 %-iges Methylamin in Ethanol, 110 ml 40 %-iges Methylamin in Wasser und 34 g wasserfreies Kupfersulfat ein. Der Reaktor wird anschließend verschlossen und unter Rühren 24 Stunden bei 110 °C erwärmt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsmedium mit 300 ml Wasser und 32 %-igem Ammoniak verdünnt. Das Produkt wird zweimal mit Dichlormethan extrahiert, dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen und Verdampfen gewinnt man 52,4 g weiße Kristalle, F.p. = 158 °C.
  • Schritt 3: 5-Methyl-6-methylaminopyridin-2-carbonsäure (XII).
  • In eine Lösung von 410 ml 95 %-iger Schwefelsäure in 100 ml Wasser gibt man 52 g 2-Methylamino-5-methyl-6-methylaminopyridin und bringt die Mischung 48 Stunden auf 100 °C. Nach Abkühlen wird das Reaktionsmedium auf Eis gegossen und mit Ammoniak neutralisiert. Das Wasser wird unter Vakuum verdampft, und der Rückstand wird in Methanol aufgenommen. Nach Abfiltrieren der Mineralien liefert das Verdampfen des Methanols 57 g einer braunen festen Masse, die im folgenden Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • Schritt 4: 2-Carboxamido-5-methyl-6-methylaminopyridin (XIII).
  • 50 g des vorstehend erhaltenen Festkörpers werden in 1,5 l Ethanol aufgenommen, das mit 38 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt ist. Die Mischung wird 24 Stunden am Rückfluss des Lösungsmittels erwärmt. Nach Abkühlen wird 1 Liter 32 %-iger Ammoniak dazugegeben, und die Mischung wird 4 Stunden auf 50 °C gebracht. Das Ethanol wird verdampft, und der Rückstand, der mit 100 ml Kochsalzlösung versetzt wird, wird 10-mal mit Dichlormethan extrahiert, dann werden die organischen Phasen mit N Natronlauge gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die Kristalle werden mit Ether gewaschen, dann getrocknet, was 20,5 g weiße Kristalle ergibt, F.p. = 182 °C.
  • Schritt 5: (6-Aminomethyl-5-methylpyridin-2-yl)methylamin (IVb)
  • 11,9 g 2-Carboxamido-5-methyl-6-methylaminopyridin werden in 60 ml Tetrahydrofuran gelöst. Man führt langsam 143 ml einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhyrid in Tetrahydrofuran ein. Die Lösung wird 4 Stunden am Rückfluss des Lösungsmittels erwärmt, dann in einem Eisbad abgekühlt. Man tropft dann 5 ml Wasser, dann 3,75 ml 20 %-ige Natronlauge und schließlich 35 ml Wasser dazu. Der weiße Festkörper wird durch Filtration abgetrennt, und die organische Phase wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel 60 mit einer Mischung von Dichlormethan 90 – Methanol 9 – Ammoniak 1 chromatographiert, was 8.4 g gelbes Öl ergibt.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,12 (d, J = 7,16 Hz, 1H) – 6,42 (d, J = 7,16 Hz, 1H) – 5,80 (m, 1H) – 3,62 (s, 2H)-2,82 (d, J = 4,8 Hz, 3H) – 1,99 (s, 3H) 1,5-2,1 (breit, 2H).
  • Beispiel 2: [1-(3-Chlor-4-fluorbenzoyl)-4-fluorpiperidin-4-yl]hydroxyacetonitril (III).
  • Schritt 1: 6-(3-Chlor-4-fluorbenzoyl)-1-oxa-6-azaspiro[2.5]octan-2-carbonitril (V).
  • Eine Suspension von 1-(3-Chlor-4-fluorbenzoyl)piperidin-4-on (4160 g, 16,27 Mol) in 28,4 Litern Dichlormethan und 11,7 Litern 30,5 %-iger Natronlauge, die mit 186 g Tetrabutylammoniumchlorid versetzt ist, wird auf 15 °C abgekühlt. Man gibt anschließend langsam und unter starkem Rühren Chloracetonitril (1540 ml, 24,4 Mol) dazu, und die Mischung wird 3 Stunden bei 20 °C gerührt. Eine zusätzliche Zugabe von Chloracetonitril (500 ml) wird bewirkt, um die Reaktion zu beenden. Das Reaktionsmedium wird mit Dichlormethan (8,5 Liter) und Wasser (20 Liter) verdünnt, dann dekantiert und wieder mit Wasser gewaschen. Die erhaltene braune Lösung wird mit 2 kg Siliciumdioxid und 500 g Tierkohle entfärbt und dann zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Isopropanol kristallisiert, was nach Filtration 3426 g braune Kristalle ergibt. F.p. = 100 – 101 °C.
  • Schritt 2: [1-(3-Chlor-4-fluorbenzoyl)-4-fluorpiperidin-4-yl]hydroxyacetonitril (III).
  • In einen Reaktor aus Hostelloy, der mit einem geeigneten Gaswäscher (HF-Dämpfe) ausgestattet ist, führt man 6-(3-Chlor-4-fluorbenzoyl)-1-oxa-6-azaspiro[2.5]octan-2-carbonitril (2620 g, 8,89 Mol), gelöst in Dichlormethan (6,6 Liter), ein. Die Lösung wird auf 15 °C gebracht, und man führt 2,91 kg 70 %-igen HF/Pyridin-Komplex ein und rührt 6 Stunden bei 40 °C. Das Reaktionsmedium wird anschließend zweimal mit 10 Litern Wasser, dann mit einer K2CO3-Lösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird unter Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird in 10 Litern Isopropanol kristallisiert. Filtration und Trocknen des Niederschlags unter Vakuum liefern 1540 g weiße Kristalle. F.p. = 139 – 140 °C.
  • Beispiel 3: (3-Chlor-4-fluorphenyl)-(4-fluor-4-{[(5-methylpyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (Ia).
    Figure 00070001
  • In einen Kolben führt man [1-(3-Chlor-4-fluorbenzoyl)-4-piperidin-4-yl]hydroxyacetonitril (5,3 g, 0,0169 Mol), (5-Methylpyridin-2-yl)methylamin (Dihydrochlorid) (3,6 g, 0,0185 Mol), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (6,2 g, 0,055 Mol), Natriumcyanoborhydrid (1,25 g, 0,02 Mol) und 150 ml Methanol ein. Das Ganze wird 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Bicarbonat-Lösung aufgenommen und mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel 60 mit einer Mischung von Dichlormethan 95 – Methanol 4,5 – Ammoniak 0,5 chromatographiert, was 5,22 g Öl (78 %) ergibt. Das Öl wird anschließend in Ethylacetat mit einem Äquivalent Fumarsäure behandelt, was das kristalline weiße Salz ergibt; F.p. = 157 °C.
    MS: DCI > 0 MH+ m/z = 394.
    Elementaranalyse:
    Berechnet: C 56,53 %, H 5,14 %, N 8,24 %,
    Gefunden : C 56,67 %, H 5,21 %, N 8,41 %.
    1H-NMR (DMSOd6): δ 10,4-9,4 (breit, 3H) – 8,4 (dd, 4J = 1,40 Hz – 5J = 0,83 Hz, 1H) – 7,7 (dd, 4J = 7,18 Hz – 4J = 1,93 Hz, 1H) – 7,6 (dd, 3J = 8 Hz, 4J = 1,5 Hz, 1H) – 7,50 (dd, 3J = 8,6 Hz, 3J = 8,6 Hz, 1H) – 7,45 (ddd, 3J = 8,6 Hz, 4J = 5 Hz, 4J = 1,93 Hz, 1H) – 7,35 (d, 3J = 8 Hz, 1H) – 6,61 (s, 2H) – 4,40-4,20 (breit, 1H) – 3,92 (s, 2H) – 3,50-3,30 (breit, 1H) – 3,30-3,20 (breit, 1H) – 3,15-2,95 (breit, 1H) – 2,83 (d, 3J = 20,7 Hz, 2H) – 2,29 (s, 3H) – 2,07-1,90 (breit, 1H) – 1,90-1,80 (breit, 1H) – 1,83-1,77(m, 1H) – 1,75-1,60(m, 1H).
  • Beispiel 4: (3-Chlor-4-fluorphenyl)-4-fluor-4-{[(5-methyl-6-methylaminopyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}piperidin-1-yl)methanon (Ib).
    Figure 00080001
  • In einen Kolben führt man [1-(3-Chlor-4-fluorbenzoyl)-4-fluorpiperidin-4-yl]hydroxyacetonitril (11,6 g, 0,037 Mol), (6-Methylamino-5-methylpyridin-2-yl)methylamin (6,8 g, 0,045 Mol), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (9,1 g, 0,081 Mol), Natriumcyanoborhydrid (3,8 g, 0,06 Mol), FeSO4, 7H2O (11,3 g, 0,0407 Mol) und 300 ml Methanol ein. Das Ganze wird 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Phasen werden mit Wasser, dann mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels liefert ein Öl, das anschließend über Kieselgel 60 mit: Dichlormethan 95 – Methanol 4,5 – Ammoniak 0,5 chromatographiert wird, was 14,8 g Base (94 %) ergibt. Die Überführung in ein Salz mit einem Äquivalent Glycolsäure in Ethylacetat liefert ein weißes kristallines Salz.
    F.p. = 122 °C.
    MS: ESI > 0 MH+ m/z = 423.
    Elementaranalyse:
    Berechnet: C 55,37 % – H 5,86 % – N 11,23 %
    Gefunden: C 55,17 %, H 5,99 %, N 11,08 %.
    1H-NMR (D2O): δ 7,61 (dd, 4J = 2 Hz – 4J = 7 Hz, 1H) – 7,47 (d, 3J = 7,1 Hz, 1H) – 7,45 (m, 1 H) – 7,39 (dd, 3J = 8,6 Hz – 3J = 8,6 Hz, 1H) – 6,73 (d, 3J = 7,2 Hz, 1H) – 4,94 (s, D) – 4,55-4,45 (d, 11 Hz, 1H) – 4,28 (s, 2H) – 4,01 (s, 2H) – 3,70-3,80 (d, 2J = 11 Hz, 1H) – 3,45-3,60 (dd, 2J = 11 Hz – 3J = 11 Hz, 1H) – 3,35-3,25 (m, 1H) – 3,35 (d, 3J = 20,5 Hz, 2H) – 3,03 (s, 3H) – 2,30-2,15 (dd, 2J = 10 Hz – 3J = 10 Hz, 1H) – 2,17 (s, 3H) – 2,10-1,90 (m, 1H) – 1,95-1,80 (m, 1H) – 1,80-1,70 (m, 1H).

Claims (10)

  1. Verfahren zur Herstellung von Derivaten von Pyridin-2-ylmethylaminen der Formel (I)
    Figure 00090001
    in der: u ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellt; v ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom oder einen Methylrest darstellt; w ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom oder einen Methylrest darstellt; y ein Chloratom oder einen Methylrest darstellt; z ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom oder ein Chloratom oder einen Methylrest darstellt; A darstellt: – ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom oder ein Chloratom; – einen (C1-C5)-Alkylrest; – einen Fluoralkylrest; – einen Cyclopropylrest; – eine heterocyclische aromatische Gruppe mit 5 Ringgliedern; – eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe; – eine cyclische Aminogruppe; – eine Alkoxycarbonylgruppe; – eine Aminogruppe des Typs:
    Figure 00090002
    worin R2 oder R3, identisch oder verschieden, Wasserstoff oder einen (C1-C5)-Alkylrest, wie vorstehend definiert, oder einen Cyclopropyl- oder Cyclobutylrest oder einen Trifluormethylrest darstellen, gekennzeichnet durch den Einsatz von Cyanhydrinen der Formel (III)
    Figure 00100001
    und von Pyridin-2-ylmethylaminen der Formel (IV)
    Figure 00100002
    worin die Reste u, v, w, y, z und A die vorstehend mit Bezug auf die Formel (I) angegebenen Bedeutungen aufweisen.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Reaktionsmedium durch Zugabe eines einfachen oder komplexen Borhydrids reduzierend gemacht wird.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das verwendete Hydrid Natriumcyanoborhydrid ist.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, gekennzeichnet durch die Zugabe eines Metallsalzes von Eisen, Kupfer oder Zink als Abfänger von Cyanidionen.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das verwendete Salz Eisen(II)-sulfat, FeSO4, 7H2O, ist.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete Verbindung der Formel (IV) (5-Methylpyridin-2-yl)methylamin der Formel:
    Figure 00100003
    ist.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete Verbindung der Formel (IV) (6-Methylamino-5-methylpyridin-2-yl)methylamin der Formel:
    Figure 00100004
    ist.
  8. Verfahren zur Herstellung von (6-Methylamino-5-methylpyridin-2-yl)methylamin der Formel (IVb), gekennzeichnet durch die Durchführung der folgenden Reaktionen: – Überführung von 2-Ethoxycarbonyl-5-methyl-6-pyridin der Formel (IX) in 2-Carboxamido-5-methyl-6-chlorpyridin der Formel (X) mittels Ammoniak
    Figure 00110001
    – Behandlung dieser Verbindung mit Methylamin in Lösung und in Anwesenheit von CuSO4 bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck, um 2-Methylamido-5-methyl-6-methylaminopyridin der Formel (XI) zu erhalten
    Figure 00110002
    – saure Hydrolyse dieser Verbindung, die zu 5-Methyl-6-methylaminopyridin-2-carbonsäure der Formel (XII) führt
    Figure 00110003
    – Überführung dieser Säure in 2-Carboxamido-5-methyl-6-methylaminopyridin der Formel (XIII)
    Figure 00110004
    – Reduktion dieses Amids mittels Lithiumaluminiumhydrid, um zu (6-Methylamino-5-pyridin-2-yl)methylamin der Formel (IVb) zu gelangen.
    Figure 00120001
  9. Verfahren zur Herstellung von (1-Benzoyl-4-fluorpiperidin-4-yl)hydroxyacetonitrilen der vorstehenden Formel (III), gekennzeichnet durch die Durchführung der folgenden Reaktionen: – Umsetzung eines Acetonitrilhalogenids, wie zum Beispiel Chloracetonitril, mit einem 1-Benzoylpiperidin-4-on (Formel II), was zum entsprechenden Cyanoepoxid (Formel V) führt
    Figure 00120002
    – Öffnen des genannten Cyanoepoxids mit einem Fluorierungsmittel, wie zum Beispiel dem Fluorwasserstoff-Pyridin-Komplex:
    Figure 00120003
    – worin y und z wie vorstehend definiert sind.
  10. Neue Synthesezwischenprodukte der allgemeinen Formel (III), die für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendet werden
    Figure 00120004
    worin y und z wie vorstehend definiert sind.
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