ES2263769T3 - Procedimiento de sintesis e intermedios de piridin-2-il-metilamina. - Google Patents

Procedimiento de sintesis e intermedios de piridin-2-il-metilamina.

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ES2263769T3 ES02706839T ES02706839T ES2263769T3 ES 2263769 T3 ES2263769 T3 ES 2263769T3 ES 02706839 T ES02706839 T ES 02706839T ES 02706839 T ES02706839 T ES 02706839T ES 2263769 T3 ES2263769 T3 ES 2263769T3
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Jean-Paul Ribet
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Abstract

Procedimiento de preparación de derivados de las piridin-2-il-metilaminas de fórmula (I) en la que: u representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo; v representa un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro o un radical metilo; w representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o un radical metilo; y representa un átomo de cloro o un radical metilo; z representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o un átomo de cloro o un radical metilo; A representa: - un átomo de hidrógeno o un átomo de flíor o un átomo de cloro; - un radical alquilo con C1-C5; - un radical fluoroalquilo; - un radical ciclopropilo; - un grupo heterocíclico aromático de 5 eslabones; - un grupo alcoxi o alquiltio; - un grupo aminocíclico; - un grupo alcoxicarbonilo; - un grupo amino de tipo: en el que R2 ó R3, idénticos o diferentes representan el hidrógeno, o un radical alquilo con C1-C5 tal como los definidos anteriormente o un radical ciclopropilo o ciclobutilo o un radical trifluorometilo, caracterizado porque se utilizan de cianhídrinas de fórmula (III) y el piridin-2-il-metilaminas de fórmula (IV) en las que los radicales u, v, w, y, z y A tienen las significaciones dadas más arriba a propósito de la fórmula (I).

Description

Procedimiento de síntesis e intermedios de piridin-2-il-metilamina.
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento de preparación de derivados de la piridin-2-il-metilamina de fórmula (I)
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en la que:
u
representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo;
v
representa un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro o un radical metilo;
w
representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o un radical metilo;
y
representa un átomo de cloro o un radical metilo;
z
representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o un átomo de cloro o un radical metilo;
A
representa:
-
un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o un átomo de cloro;
-
un radical alquilo con C_{1}-C_{5};
-
un radical fluoroalquilo;
-
un radical ciclopropilo;
-
un grupo heterocíclico aromático de 5 eslabones;
-
un grupo alcoxi o alquiltio;
-
un grupo amino cíclico;
-
un grupo alcoxicarbonilo;
-
un grupo amino del tipo:
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en el que R2 ó R3, idénticos o diferentes representan el hidrógeno, o un radical alquilo con C_{1}-C_{5} tal como los definidos anteriormente o un radical ciclopropilo o ciclobutilo o un radical trifluorometilo.
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El procedimiento se caracteriza por la reacción de una cianhidrina de fórmula (III):
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y de una piridin-2-il-metilamina de fórmula (IV)
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En ciertos casos, según un modo de realización particular de la invención, el medio de la reacción puede hacerse ventajosamente básico añadiendo una base orgánica del tipo amina terciaria. Se utilizará en particular el 1,4-diazabiciclo [2, 2, 2] octano.
Según otra característica de realización del procedimiento de la invención, el medio de la reacción se hace reductor mediante la adición de hidruro de boro, simple o complejo, en particular el cianoborohidruro de sodio.
Según otra característica adicional de la presente invención, un procedimiento de este tipo se desarrollará ventajosamente en un medio de reacción de tipo alcohólico, en particular en un medio metanólico.
Según otra característica adicional del procedimiento de la invención, la amina primaria, reactivo de partida de fórmula (IV), podrá ser utilizada en forma de clorhidrato y esto más particularmente, en el caso de la preparación de una piridin-2-il-metilamina.
Estos compuestos son útiles como medicamentos en particular como antidepresivos y analgésicos.
En las técnicas anteriores, ilustradas en el documento WO 9822459, los compuestos de fórmula (I) son obtenidos a partir de una 1-benzoil-piperidín-4-ona (fórmula II). La función cetona de los compuestos de fórmula (II) se transforma en epóxido (IIa), que tratado con un exceso del complejo fluoruro de hidrógeno-piridina, conduce a una 1-benzoil-4-fluoro-4-hidroximetil-piperidina (IIb). La función alcohol primaria de este compuesto (IIb) es activada seguidamente en forma de un éster del ácido paratoluensulfónico (IIc) para producir después de reacción con la ftalimida potásica una 1-benzoil-4-fluoro-4-(1-ftalmidoilmetil)-piperidina (IId). Este intermedio, después de tratamiento por medio de la etanolamina produce una 1-benzoil-4-fluoro-4-aminometil-piperidina (IIe), que es seguidamente empleada en una reacción de aminación reductora con un aldehído apropiado para dar los compuestos de fórmula (I)
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Esquema I
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La obtención de los compuestos de fórmula (I) según el procedimiento, tal como se describe en el documento WO 9822459, necesita 6 etapas a partir del intermedio de fórmula (II) y proporciona un rendimiento global optimizado medio del 5%.
El presente procedimiento que utiliza una nueva reacción de aminación reductora entre una cianhidrina (fórmula III) y una piridin-2-il-metilamina (fórmula IV), reemplaza ventajosamente el procedimiento anterior.
\newpage
El procedimiento que utiliza esta nueva reacción se describe en el esquema II:
Esquema II
6
Una reacción de Darzens entre las benzoil-piperidin-4-onas (II) y un halogenuro de acetonitrilo (A.Jonczyk,
Tetrahedron lett. (1972), 23, 2395-96) produce los cianoepóxidos correspondientes (fórmula V). Esta reacción se realiza ventajosamente según una técnica de transferencia de fase en unas condiciones operativas desarrolladas por los inventores. La apertura del epóxido (V) por medio del ácido fluorhídrico u otros agentes de fluoración, según las técnicas descritas por ejemplo en:
J. Fluorine Chem. (1999), 99(2), 95-97
Yuki Gosel Kagaku Kyokaishi (1998), 56(4), 312-319
J. Fluorine Chem. (1995), 70(1),1-3
J. Fluorine Chem. (1995), 70(1), 141-4
Tetrahedron Lett. (1990), 31(49), 7209-12
J.Chem. Soc., Chem. Commun, (1989), (23), 1848-50
conduce a las cianhidrinas de fórmula (II). Estas últimas se hacen entonces reaccionar con las piridin-2-il-metilaminas (formula IV) o su sal, en un medio reductor y eventualmente básico para dar directamente los compuestos de fórmula (I). El rendimiento global medio de este procedimiento, a partir del intermedio de fórmula (II), es del 23%, lo que representa una ganancia en la productividad del 450% respecto al procedimiento inicial (esquema I).
Los rendimientos de esta nueva reacción, aplicada a la cianhidrina (III), (esquema II), y la amina primaria (IV), así como la pureza de los productos obtenidos, permiten por lo tanto una síntesis industrial más económica y eficaz.
La reacción de aminación reductora se realiza ventajosamente a temperatura ambiente.
Cuando las piridin-2-il-metilaminas se presentan en forma de sal, entonces, el medio de reacción es hecho ventajosamente básico por medio de una base orgánica, tipo amina terciaria, tal como, por ejemplo, el 1,4-diazabiciclo [2,2,2] octano (DABCO).
El medio reductor es obtenido ventajosamente obtenido por medio de un hidruro de boro, simple o complejo, o de una mezcla de hidruros de boro y en particular, de cianoborohidruro de sodio (NaBH_{3}CN).
En ciertos casos, en particular cuando se utiliza la (6-aminometil-5-metil-piridin-2-il)-metilamina (fórmula IVb), aparece un producto secundario de fórmula (VII), (esquema III).
Esquema III
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Se puede suprimir esta reacción secundaria añadiendo sulfato de hierro FeSO_{4}, 7H_{2}O al medio de reacción. También se pueden utilizar otras sales de metales capaces de complejar los iones cianuro en la mencionada reacción de aminación reductora.
La preparación de la (5-metil-piridin-2il)-metilamina (fórmula IVa) utilizada en este procedimiento se describe en los documentos EP 718 300, US 4 482 437 o la página 692 del artículo de Davies et al. (J.Chem. Soc; 1970, páginas 688-693).
La preparación de la (6-aminometil-5-metil-piridin-2-il)-metilamina (fórmula IVb), se describe seguidamente y ha sido obtenida procediendo según la secuencia de las reacciones representadas en el esquema IV.
Esquema IV
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La preparación de la 2-etoxicarbonil-5-metil-6-cloro-piridina (compuesto IX) se describe en el documento WO 9822459. Este intermedio tratado con amoníaco produce el derivado 2-carboxamido-5-metil-6-cloro-piridina (fórmula X) que reacciona en caliente y bajo presión con metilamina en presencia de sulfato de cobre para dar la 2-N-metilamido-5-metil-6-metilamino-piridina (fórmula XI). La hidrólisis ácida de la amida, seguida de una esterificación y de un tratamiento con amoniaco producen la 2-carboxamido-5-metil-6-metilamino-piridina (fórmula XII) que es reducida a (6-aminometil-5-metil-piridina-2-il)-metilamina (fórmula IVb) por medio de un hidruro de aluminio/litio.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin por ello limitar su alcance.
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Ejemplo 1 (6-aminometil-5-metil-piridin-2il)-metilamina (IVb)
Etapa 1
2-carboxamido-5-metil-6-cloro-piridina (IX)
Disolver 26 g de 2-etoxicarbonil-5-metil-6-cloro-piridina (aceite bruto que contiene aproximadamente 60% de éster) en 130 ml de metanol. Añadir 200 ml de amoníaco al 32% y agitar una noche a temperatura ambiente. El producto es recuperado por filtración y se obtienen después de lavado con agua y secado al vacío 13 g de cristales blancos Tf=146ºC.
Etapa 2
2-metilcarboxamido-5-metil-6-metilamino-piridina (XI)
En un reactor estanco de inox, se introducen 73 g de 2-carboxamida-5-metil-6-cloro-piridina, 200 ml de metilamina al 40% en etanol, 110 ml de metilamina al 40% en agua y 34 g de sulfato de cobre anhidro. El reactor es seguidamente cerrado y calentado bajo agitación 24 horas a 110ºC. Después del enfriado, el medio de reacción es diluido con 300 ml de agua y amoníaco al 32%. El producto es extraído 2 veces con diclorometano y seguidamente lavado con agua salada. Después de secado y evaporación se recuperan 52,4 g de cristales blancos Tf=158ºC.
Etapa 3
Ácido 5 metil-6-metilamino-piridina-2-carboxílico (XII)
En una solución de 410 ml de ácido sulfúrico al 95% en 100 ml de agua, se añaden 52 g de 2-metilamino-5-metil-6-metilamino-piridina y se lleva la mezcla 48 horas a 100ºC. Después del enfriado, el medio de reacción es vertido sobre hielo y es neutralizado con amoníaco. El agua es evaporada al vacío y el residuo es tomado de nuevo en metanol. Después de la filtración de los minerales, la evaporación del metanol suministra 57 g de una masa marrón obscura sólida que será utilizada en la siguiente etapa sin otra purificación.
Etapa 4
2-carboxamido-5-metil-6-metilamino-piridina (XII)
50 g del sólido obtenido anteriormente son tomados de nuevo en 1,5 l de etanol con 38 ml de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla es calentada a reflujo del solvente durante 24 horas. Tras el enfriado, se añade 1 litro de amoníaco al 32% y se lleva la mezcla a la temperatura de 50ºC durante 4 horas. El etanol es evaporado y el residuo al que se le añaden 100 ml de agua salada es extraído 10 veces con diclorometano y seguidamente las fases orgánicas son lavadas con sosa N, secadas sobre MgSO_{4} y evaporadas a sequedad. Los cristales son lavados con éter y seguidamente secados para dar 20,5 g de cristales blancos. Tf=182ºC.
Etapa 5
(6-aminometil-5-metil-piridin-2-il)-metilamina (IVb)
11,9 g de 2-carboxamido-5-metil-6-metilamino-piridina son puestos en solución en 60 ml de tetrahidrofurano. Seguidamente se introducen lentamente 143 ml de una solución de un hidruro de aluminio litio 1 M en el tetrahidrofurano. La solución es calentada a reflujo del solvente durante 4 horas, seguidamente es enfriada en un baño de hielo. Se introducen entonces gota a gota 5 ml de agua y seguidamente 3,75 ml de sosa al 20% y finalmente 35 ml de agua. El sólido blanco es separado por filtración y la fase orgánica es evaporada en sequedad. El residuo es cromatografiado sobre sílice 60 con una mezcla de diclorometano 90-metanol 9-amoníaco 1, para dar 8,4 g de aceite amarillo. RMN^{1}H (DMSOd_{6}); \delta 7.12 (d, J=7,16 Hz, 1H)-6,42 (d, J=7,16 Hz, 1H)-5,80 (m, 1H)-3,62 (s, 2H)-2,82 (d, J=4,8 Hz, 3H)-1,99 (s, 3H), 1,5-2,1(ancho, 2H).
Ejemplo 2 [1-(3-cloro-4-fluoro-benzoil)-4-fluoro-piperidin-4-il]-hidroxi-acetonitrilo (III)
Etapa 1
6-(3-cloro-4-fluoro-benzoil)-1-oxa-6-aza-spiro[2.5]octano-2-carbonitrilo (V)
Una suspensión de 1-(3-cloro-4-fluoro-benzoil)-piperidin-4-ona (4160 g, 16,27 mol) en 28,4 litros de diclorometano y 11,7 litros de sosa al 30,5%, añadiendo 186 g de cloruro de tetrabutilamonio, es enfriada a 15ºC. Seguidamente se añade lentamente y bajo una fuerte agitación el cloroacetonitrilo (1540 ml, 24,4 mol) y la mezcla es agitada 3 horas a 20ºC. Para terminar la reacción se añade complementariamente cloroacetonitrilo (500 ml). El medio de reacción es diluido con diclorometano (8,5 litros) y agua (20 litros), seguidamente es decantado y lavado de nuevo con agua. La solución marrón oscuro obtenida es decolorada con 2 kg de sílice y 500 g de negro animal y seguidamente evaporada a sequedad. El residuo obtenido es cristalizado en isopropanol para dar después de filtración 3426 g de cristales marrón oscuro.
Tf =100-101ºC.
Etapa 2
[1-(3-cloro-4-fluoro-benzoil)-4-fluoro-piperidin-4-il]-hidroxi-acetonitrilo (III)
En un reactor en hastelloy, equipado con un lavador de gas apropiado (vapores HF), se introduce el 6-(3-cloro-4-fluoro-benzoil)-1-oxa-6-aza-spiro[2,5]octano-2-carbonitrilo (2620 g, 8,89 mol) en solución en diclorometano (6,6 litros). La solución es llevada a 15ºC y se introducen 2,91 kg del complejo HF/piridina al 70% y se agita 6 horas a 40ºC. El medio de reacción es seguidamente lavado dos veces con 10 litros de agua, seguidamente con una solución de K_{2}CO_{3} y finalmente con agua. La fase orgánica es evaporada al vacío y el residuo cristalizado en 10 litros de isopropanol. La filtración y el secado al vacío del precipitado proporcionan 1540 g de cristales blancos. Tf=139-140ºC.
Ejemplo 3 (3-cloro-4-fluoro-fenil)-(4-fluoro-4-{[(5-metil-piridina-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1il)-metanona (Ia)
9
En un matraz, introducir el [1-3-cloro-4-fluoro-benzoil)-4-piperidin-4-il]-hidroxi-acetonitrilo (5,3 g, 0.0169 mol), la (5-metil-piridin-2-il)-metilamina (diclorhidrato) (3,6 g, 0,0185 mol), el 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (6,2 g, 0,055 mol), el cianoborohidruro de sodio (1,25 g, 0,02 mol) y 150 ml de metanol. El conjunto es agitado 4 horas a temperatura ambiente, seguidamente evaporado a sequedad. El residuo es tomado de nuevo con agua bicarbonatada y extraído con acetato de etilo, las fases orgánicas son lavadas con agua y seguidamente secadas sobre MgSO_{4} y evaporadas. El residuo es cromatografiado sobre sílice 60 con una mezcla de diclorometano 95-metanol 4,5-amoníaco 0,5 para dar 5,22 g de aceite (78%). Este aceite es seguidamente tratado con acetato de etilo con un equivalente de ácido fumárico para dar la sal cristalina blanca Tf=157ºC.
MS: DCI>0 MH^{+} m/z= 394
Análisis elemental:
Calculado: C 56,53%, H 5,14%, N 8,24%
Encontrado: C 56,67%, H 5,21%, N 8,41%
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}): \delta 10,4-9,4 (ancho, 3H)-8,4(dd, ^{4}J=1,40 Hz -^{5}J=0,83 Hz, 1H)-7,7 (dd, ^{4}J=7,18 Hz-^{4}J=1,93 Hz, 1H)-7,6 (dd, ^{3}J=8Hz, ^{4}J=1,5 Hz, 1H)-7,50 (dd, ^{3}J=8,6 Hz, ^{3}J=8,6 Hz, 1H)-7,45 (ddd, ^{3}J=8,6Hz, ^{4}J=5 Hz, ^{4}J=1,93 Hz, 1H)-7,35 (d ^{3}J= 8Hz, 1H)-6,61 (s, 2H)-4,40-4,20 (ancho, 1H)-92(s, 2H)-3,50-3,30 (ancho, 1H)-3,30-3,20 (ancho, 1H)-3,15-2,95 (ancho, 1H)-2,83 (d, ^{3}J=20,7Hz, 2H)-2,29(s,3H)-2,07-1,90 (ancho, 1H)-1,90-1,80 (ancho, 1H)-1,83-1,77 (m, 1H)-1,75-1,60 (m, 1H).
Ejemplo 4 (3-cloro-4-fluoro-fenil}-4-fluoro-4-{[(5-metil-6-metilamino-piridin-2-ilmetil)-amino]-metil}-piperidin-1-il)-metamina
10
En un matraz, introducir el [1-(3-cloro-4-fluoro-benzoil)-4-fluoro-piperidin-4-il]-hidroxi-acetonitrilo (11,6 g, 0.037 mol), la (6-metilamino-5-metil-piridina-2-il)-metilamina (6,8 g, 0,045 mol), el 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (9,1 g, 0,081 mol), el cianoborohidruro de sodio (3,8 g, 0,06 mol, el FeSO_{4}.7H_{2}O (11,3 g, 0,0407 mol) y 300 ml de metanol. Todo ello es agitado 4 horas a temperatura ambiente y seguidamente evaporado a sequedad. El residuo es tomado de nuevo en agua y es extraído 3 veces con acetato de etilo, las fases orgánicas son lavadas con agua, después con agua salada y secadas sobre MgSO_{4}. La evaporación del solvente proporciona un aceite que es seguidamente cromatografiado sobre sílice 60 con: diclorometano 95-metanol 4,5-amoníaco 0,5 para dar 14,8 g de base (94%). La salificación en el acetato de etilo con un equivalente de ácido glicólico proporciona una sal cristalina blanca.
Tf=122ºC.
MS: ESI>0 MH^{+} m/z= 423
Análisis elemental:
Calculado: C 55,36%, H 5,86%, N 11,23%
Encontrado: C 55,17%, H 5,99%, N 11,08%
RMN ^{1}H (D_{2}O): \delta 7,61 (dd, ^{4}J=2 Hz -^{4}J=7 Hz, 1H)-7,47 (d ^{3}J=7,1 Hz, 1H)-7,45 (m, 1H)-7,39 (dd, ^{3}J=8,6 Hz-^{3}J=8,6 Hz, 1H)-6,73 (d, ^{3}J=7,2 Hz, 1H)-4,94 (s, HOD)-4,45-4,55(d, ^{2}J= 11 Hz, 1H)-4,28 (s, 2H)-4,01 (s, 2H)-3,70-3,80 (d, ^{2}J=11Hz, 1H)-3,45-3,60 (dd, ^{2}J=11 Hz, 1H)-3,45-3,60 (dd, ^{2}J=11 Hz, ^{3}J=11Hz, 1H)-3,35-3,25 (m, 1H)-3,35 (d, ^{3}J=20,5 Hz, 2H)-3,03 (s, 3H)-2,30-2,15 (dd, ^{2}J=10Hz-^{3}J=10 Hz, 1H)-2,17 (s, 3H)-2,10-1,90 (m, 1H)-1,95-1,80 (m, 1H)-1,80-1,70 (m, 1H).

Claims (10)

1. Procedimiento de preparación de derivados de las piridin-2-il-metilaminas de fórmula (I)
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11 
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en la que:
u
representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo;
v
representa un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro o un radical metilo;
w
representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o un radical metilo;
y
representa un átomo de cloro o un radical metilo;
z
representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o un átomo de cloro o un radical metilo;
A
representa:
-
un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor o un átomo de cloro;
-
un radical alquilo con C_{1}-C_{5};
-
un radical fluoroalquilo;
-
un radical ciclopropilo;
-
un grupo heterocíclico aromático de 5 eslabones;
-
un grupo alcoxi o alquiltio;
-
un grupo aminocíclico;
-
un grupo alcoxicarbonilo;
-
un grupo amino de tipo:
en el que R2 ó R3, idénticos o diferentes representan el hidrógeno, o un radical alquilo con C_{1}-C_{5} tal como los definidos anteriormente o un radical ciclopropilo o ciclobutilo o un radical trifluorometilo,
caracterizado porque se utilizan de cianhídrinas de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\newpage
y el piridin-2-il-metilaminas de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
13
en las que los radicales u, v, w, y, z y A tienen las significaciones dadas más arriba a propósito de la fórmula (I).
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el medio de reacción es hecho reductor mediante la adición de un hidruro de boro, simple o complejo.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque el hidruro utilizado es el cianoborohidruro de sodio.
4. Procedimiento según la reivindicación 1 a 3, caracterizado porque se añade una sal metálica de hierro, de cobre o de zinc como capturador de iones cianuro.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque la sal utilizada es el sulfato de hierro (II), FeSO_{4}.7H_{2}O.
6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el compuesto de fórmula (IV) utilizado es la (5-metil-piridin-2-il)-metilamina de fórmula:
14
7. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el compuesto de fórmula (IV) utilizado es la (6-metilamino-5-metil-piridin-2-il)-metilamina de fórmula:
15
8. Procedimiento de preparación de la (6-metilamino-5-metil-piridin-2-il)-metilamina de fórmula (IVb), caracterizado por la realización de las siguientes reacciones:
-
transformación de la 2-etoxicarbonil-5-metil-6-piridina de fórmula (IX) en 2-carboxamido-5-metil-6-cloro-piridina de fórmula (X) por medio de amoníaco
16
-
tratamiento de este compuesto con metilamina en solución y en presencia de CuSO_{4} a temperatura y presión elevadas para obtener la 2-metilamido-5-metil-6-metilamino-piridin de fórmula (XI)
17
-
la hidrólisis ácida de este compuesto que lleva al ácido 5-metil-6-metilamino-piridina-2-carboxílico de fórmula (XII)
18
-
la transformación de este ácido en 2-carboxamido-5-metil-6-metilamino-piridina de fórmula (XIII).
19
-
la reducción mediante el hidruro de aluminio litio de esta amida para producir la (6-metilamino-5-piridin-2-il)-metilamina de fórmula (IVb)
20
9. Procedimiento de preparación de los (1-benzoil-4-fluoro-piperidin-4-il)-hidroxi-acetonitrilos de fórmula (III) citados anteriormente, caracterizado por la realización de las siguientes reacciones:
-
reacción de un halogenuro de acetonitrilo, tal como por ejemplo, el cloroacetonitrilo sobre una 1-benzoil-piperidin-4-ona (fórmula II), para producir el cianoepóxido correspondiente (fórmula V)
21
-
apertura del cianoepóxido citado anteriormente mediante un agente de fluoración, tal como por ejemplo, el complejo fluoruro de hidrógeno-piridina:
22
en donde y, z son tales como los que se han definido anteriormente.
10. Nuevos intermedios de síntesis de fórmula general (III) utilizados para la preparación de los compuestos de fórmula general (I)
23
en donde y, z son tales como los que han sido definidos anteriormente.
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