JP4259113B2 - ピリジン−２−イル−メチルアミン類の合成方法および中間体 - Google Patents

ピリジン−２−イル−メチルアミン類の合成方法および中間体 Download PDF

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Description

本発明は、式(I):
Figure 0004259113
［式中、
ｕは水素原子またはメチル基を表し；
ｖは水素原子または塩素原子またはメチル基を表し；
ｗは水素原子またはフッ素原子またはメチル基を表し；
ｙは塩素原子またはメチル基を表し；
ｚは水素原子またはフッ素原子または塩素原子またはメチル基を表し；
Ａは下記のいずれかを表し：
−水素原子またはフッ素原子または塩素原子；
−Ｃ1 〜Ｃ5 アルキル基；
−フルオロアルキル基；
−シクロプロピル基；
−５員環芳香族複素環基；
−アルコキシまたはアルキルチオ基；
−環式アミノ基；
−アルコキシカルボニル基；
−下記種類のアミノ基：
Figure 0004259113
（式中、Ｒ2 またはＲ3 は、同一でも異別でもよく、それぞれ水素、または上記のＣ1 〜Ｃ5 アルキル基またはシクロプロピルもしくはシクロブチル基またはトリフルオロメチル基を表す)]
で示されるピリジン−２−イル−メチルアミン誘導体の新規な製造方法に関する。
本発明の方法は、式(III) で示されるシアノヒドリンと、式(IV)で示されるピリジン−２−イル−メチルアミンとの反応を特徴とする。
Figure 0004259113
本発明の特定の態様によると、反応媒質は、第三アミン型の有機塩基の添加により塩基性にすることが場合により有利となることがある。特に 1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンが使用されよう。
本発明の方法の別の特徴的な態様によると、反応媒質は、ホウ素水素化物の単純化合物または錯化合物、特にシアノホウ水素化ナトリウム、の添加により還元性にされる。
本発明の別の特徴的な態様によると、かかる方法はアルコール型の反応媒質中、特にメタノール系媒質中で有利に行われる。
本発明の方法の別の特徴的な態様によると、第一アミン反応物質、即ち、式(IV)で示される出発物質は塩酸塩の形態で使用してもよく、これはピリジン−２−イル−メチルアミンの製造の場合には特にそうである。
これらの化合物は、医薬、特に抗うつ薬および鎮痛薬として有用である。
WO 98 22459 に示されている従来技術では、下記のように、式(I) で示される化合物は１−ベンゾイルピペリジン−４−オン (式II) から得られる。式(II)の化合物のケトン官能基をエポキシド(IIa) に転化させる。このエポキシドは、過剰のフッ化水素−ピリジン錯体で処理すると、１−ベンゾイル−４−フルオロ−４−ヒドロキシメチルピペリジン(IIb) になる。次いで、この化合物(IIb) の第一アルコール官能基をパラトルエンスルホン酸のエステル(IIc) の形態で活性化させると、カリウムフタルイミドとの反応後に、１−ベンゾイル−４−フルオロ−４−(１−フタルイミドイルメチル) ピペリジン(IId) が得られる。この中間体をエタノールアミンで処理すると、１−ベンゾイル−４−フルオロ−４−アミノメチルピペリジン(IIe) になる。次いで、この化合物を適当なアルデヒドとの還元性アミノ化反応に使用すると、式(I) で示される化合物が得られる。
Figure 0004259113
WO 98 22459 に記載されているように、上記方法にかかる式(I) の化合物の製造は、式(II)の中間体から出発して６工程を必要とし、最適化した場合でも平均総収率は５％である。
ＷＯ ９８２２４５９
本発明の方法はシアノヒドリン（式III)とピリジン−２−イル−メチルアミン (式IV) との間の新規な還元性アミノ化反応を使用し、有利には上記の従来技術の方法に替わるものである。
この新規な反応を使用する方法は、次の反応式IIにより説明される。
Figure 0004259113
ベンゾイルピペリジン−４−オン(II)とハロゲン化アセトニトリルとの間のダルゼンス(Darzens) 反応 (A. Jonczyk, Tetrahedron Lett. (1972), 23, 2395-96) により、対応するシアノエポキシド (式V)が得られる。この反応は、本発明者らにより開発された反応条件下で相間移動法に従って行うことが有利である。例えば、下記文献に記載の方法に従ってフッ化水素酸または他のフッ素化剤によりエポキシド(V) を開環すると、式(III) のシアノヒドリンが得られる。
J. Fluorine Chem. (1999), 99(2), 95-97
有機合成化学協会誌 (1998), 56(4), 312-319
J. Fluorine Chem. (1995), 70(1), 1-3
J. Fluorine Chem. (1995), 70(1), 141-4
Tetrahedron Lett. (1990), 31(49),7209-12
J. Chem. Soc., Chem. Commun. (1989), (23), 1848-50。
後者 (シアノヒドリン) を、還元性、かつ場合により塩基性の媒質中でピリジン−２−イル−メチルアミン (式IV) またはその塩と反応させると、式(I) の化合物が直接得られる。この方法の平均的な総収率は、式(II)の中間体から出発して23％であり、これは従来の方法 (反応式Ｉ) と比較して生産性が約450 ％増大することを意味している。
シアノヒドリン(III)(反応式II) および第一アミン(IV)を利用した、この新規な反応の収率と得られた生成物の純度は、従って、より経済的で効果的な工業的な合成を可能にする。
還元アミノ化反応は室温で行うことが有利である。
ピリジン−２−イル−メチルアミンが塩の形態である場合には、反応媒質は、例えば、1,4 −ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO) のような第三アミン型の有機塩基により塩基性にすることが有利である。
還元性媒質は有利にはホウ素水素化物の単純化合物または錯化合物、または２種以上のホウ素水素化物の混合物、特にシアノホウ水素化ナトリウム (NaBH3CN)により得ることが有利である。
場合により、特に (６−アミノメチル−５−メチル−ピリジン−２−イル) メチルアミン (式IVb)を使用する場合、式(VII) の副生成物が生ずる (反応式III)。
Figure 0004259113
この副反応は、硫酸鉄（FeSO4・7H2O) を反応媒質に添加することにより解消することができる。シアン化物イオンと錯体を形成することができる他の金属塩も、この還元アミノ化反応に使用することができる。
この方法で使用する (５−メチルピリジン−２−イル) メチルアミン (式IVa)の合成は、EP 718 300またはUS 4 482 437に記載されている。
(６−メチルアミノ−５−メチルピリジン−２−イル) メチルアミン (式IVb)の合成については次に説明するが、これは下記反応式IVに示す反応手順に従って行われた。
Figure 0004259113
２−エトキシカルボニル−５−メチル−６−クロロピリジン (化合物IX) の合成は、WO 98 22459 に記載されている。この中間体は、アンモニア水で処理すると、２−カルボキサミド−５−メチル−６−クロロピリジン誘導体 (式X)を生ずる。これを加熱・加圧下に硫酸銅の存在したでメチルアミンと反応させると、２−Ｎ−メチルアミド−５−メチル−６−メチルアミノピリジン (式XI) を生ずる。このアミドを酸加水分解した後、エステル化し、アンモニア水で処理すると、２−カルボキサミド−５−メチル−６−メチルアミノピリジン (式XIII) になる。この化合物を水素化リチウムアルミニウムにより還元して、 (６−アミノメチル−５−メチルピリジン−２−イル) メチルアミン (式IVb)を得る。
下記の実施例は、本発明を例示するが、本発明を制限するものではない。
(６−アミノメチル−５−メチルピリジン−２−イル) メチルアミン (IVb)
工程１：２−カルボキサミド−５−メチル−６−クロロピリジン(IX)
２−エトキシカルボニル−５−メチル−６−クロロピリジン (このエステル約60％を含有する粗製油状物) をメタノール130 mlに溶解する。32％アンモニア水200 mlを加え、室温で一晩攪拌する。生成物を濾過により回収すると、水洗および減圧乾燥後に、白色結晶13ｇが得られる。融点146 ℃。
工程２：２−メチルカルボキサミド−５−メチル−６−メチルアミノピリジン (XI)
２−カルボキサミド−５−メチル−６−クロロピリジン73ｇ、エタノール中40％のメチルアミン200 ml、水中40％のメチルアミン110 ml、および無水硫酸銅34ｇを、密閉型ステンレス鋼製反応器に装入する。反応器を次いで密閉し、110 ℃に24時間攪拌加熱する。冷却後、反応媒質を300 mlの水と32％アンモニア水とで希釈する。生成物をジクロロメタンで２回抽出した後、食塩水で洗浄する。乾燥蒸発後に、白色結晶52.4ｇが回収される。融点158 ℃。
工程３：５−メチル−６−メチルアミノピリジン−２−カルボン酸(XII)
２−メチルアミノ−５−メチル−６−メチルアミノピリジン52ｇを、水100 ml中の95％硫酸410 mlの溶液に添加する。その後、混合物を100 ℃に48時間加熱する。冷却後、反応媒質を氷上に投入し、アンモニア水で中和する。水を減圧蒸発させ、残渣をメタノールにとる。鉱物分を濾別した後、メタノールを蒸発させると、57ｇの褐色固体分が得られる。これをさらに精製せずに次工程に使用する。
工程４：２−カルボキサミド−５−メチル−６−メチルアミノピリジン (XIII)
上で得た固体50ｇを、濃硫酸38 ml を加えたエタノール1.5 L にとる。この混合物を溶媒の還流温度に24時間加熱する。冷却後、32％アンモニア水１リットルを添加し、混合物を50℃に４時間加熱する。エタノールを蒸発させ、残渣に食塩水100 mlを加えて、ジクロロメタンで10回抽出した後、有機相をＮ水酸化ナトリウムで洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、蒸発乾固する。得られた結晶をエーテルで洗浄した後、乾燥して、白色結晶20.5ｇを得る。融点182 ℃。
工程５： (６−アミノメチル−５−メチルピリジン−２−イル) メチルアミン(IVb)
２−カルボキサミド−５−メチル−６−メチルアミノピリジン11.9ｇをテトラヒドロフラン60 ml に溶解する。次いで、テトラヒドロフラン中の１Ｍ水素化リチウムアルミニウム溶液143 mlを徐々に導入する。この溶液を溶媒の還流温度に４時間加熱した後、氷浴で冷却する。その後、水５ml、続いて20％水酸化ナトリウム3.75 ml 、最後に水35 ml を順に滴下する。析出した白色固体を濾別し、有機相を蒸発乾固する。残渣を、ジクロロメタン90−メタノール９−アンモニア水１の混合物によりシリカ60でクロマトグラフィー処理して、黄色油状物8.4 ｇを得る。
1H NMR (DMSO-d6)：δ 7.12 (d, J=7.16 Hz, 1H), 6.42 (d, J=7.16 Hz, 1H), 5.80 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.82 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.5-2.1 (broad, 2H)。
[１−(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)−４−フルオロピペリジン−４−イル] ヒドロキシアセトニトリル(III)
工程１：６−(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)−１−オキサ−６−アザスピロ[2.5]オクタン−２−カルボニトリル(V)
１−(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル) ピペリジン−４−オン (4160ｇ, 16.27 モル) を、ジクロロメタン28.4リットルと30.5％水酸化ナトリウム11.7リットルに塩化テトラブチルアンモニウム186 ｇを加えた混合物に懸濁させた懸濁液を15℃に冷却する。次に、クロロアセトニトリル (1540 ml, 24.4 モル) を激しく攪拌しながらゆっくり添加し、混合物を20℃で３時間攪拌する。反応を完結させるため、クロロアセトニトリル (500 ml) をさらに加える。反応媒質をジクロロメタン (8.5 リットル) と水 (20リットル) とで希釈した後、デカンテーションにより分離し、再び水で洗浄する。得られた褐色溶液をシリカ２kgと動物炭500 ｇとで脱色処理した後、蒸発乾固する。得られた残渣をイソプロパノールから結晶化させると、濾過後に褐色結晶3426ｇが得られる。融点 100〜101 ℃。
工程２： [１−(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)−４−フルオロピペリジン−４−イル] ヒドロキシアセトニトリル(III)
ジクロロメタン (6.6 リットル) に溶解させた６−(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)−１−オキサ−６−アザスピロ[2.5]オクタン−２−カルボニトリル (2620ｇ, 8.89モル) を、適当なガス洗浄装置 (HF蒸気) を備えたハステロイ製の反応器に導入する。この溶液を15℃にし、70％のHF／ピリジン錯体2.91 kg を添加し、媒質を40℃で６時間攪拌する。反応媒質を次に水10リットルで２回、次にK2CO3 溶液で、最後に水で洗浄する。有機相を減圧蒸発させ、残渣をイソプロパノール10リットルから晶析させる。沈殿の濾過と減圧乾燥により白色結晶1540ｇが得られる。融点 139〜140 ℃。
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)(４−フルオロ−４−｛[(５−メチルピリジン−２−イルメチル) アミノ] メチル｝ピペリジン−１−イル) メタノン(Ia)
Figure 0004259113
丸底フラスコに、 [１−(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)−４−ピペリジン−４−イル] ヒドロキシアセトニトリル (5.3ｇ, 0.0169モル) 、 (５−メチルピリジン−２−イル) メチルアミン (二塩酸塩) (3.6ｇ, 0.0185モル) 、 1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン (6.2ｇ, 0.055 モル) 、シアノホウ水素化ナトリウム (1.25ｇ, 0.02モル) およびメタノール150 mlを入れる。全体を室温で４時間攪拌した後、蒸発乾固する。残渣を重炭酸ナトリウム中にとり、酢酸エチルで抽出し、有機相を水洗した後、MgSO4 で乾燥し、蒸発させる。残渣を、ジクロロメタン95−メタノール4.5−アンモニア水0.5 の混合物によりシリカ60でクロマトグラフィー処理して、油状物5.22ｇ (78％) を得る。この油状物を次いで酢酸エチル中で１当量のフマル酸により処理して、白色結晶の塩を得る。融点157 ℃。
MS: DCI > 0 MH+ m/z=394
元素分析：
計算値：C 56.53%、 H 5.14%, N 8.24%
実測値：C 56.67%、 H 5.21%, N 8.41%
1H NMR (DMSO-d6)：δ 10.4-9.4 (broad, 3H), 8.4 (dd, 4J=1.40 Hz,5J=0.83 Hz, 1H), 7.7 (dd, 4J=7.18 Hz,4J=1.93 Hz, 1H), 7.6 (dd, 3J=8 Hz,4J=1.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, 3J=8.6 Hz,3J=8.6 Hz, 1H), 7.45 (ddd, 3J=8.6 Hz, 4J=5 Hz,4J=1.93 Hz, 1H), 7.35 (d, 3J=8 Hz, 1H), 6.61 (s, 2H), 4.40-4.20 (broad, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.50-3.30 (broad, 1H), 3.30-3.20 (broad, 1H), 3.15-2.95 (broad, 1H), 2.83 (d, 3J=20.7 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.07-1.90 (broad, 1H), 1.90-1.80 (broad, 1H), 1.83-1.77 (m, 1H), 1.75-1.60 (m, 1H)。
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−４−フルオロ−４−｛[(５−メチル−６−メチルアミノピリジン−２−イルメチル) アミノ] メチル｝ピペリジン−１−イル) メタノン(Ib)
Figure 0004259113
丸底フラスコに、 [１−(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)−４−フルオロピペリジン−４−イル] ヒドロキシアセトニトリル (11.6ｇ, 0.037 モル) 、 (６−メチルアミノ−５−メチルピリジン−２−イル) メチルアミン (6.8ｇ, 0.045 モル) 、 1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン (9.1ｇ, 0.081 モル) 、シアノホウ水素化ナトリウム (3.8ｇ, 0.06モル) 、FeSO4・7H2O (11.3ｇ, 0.0407モル) およびメタノール300 mlを入れる。全体を室温で４時間攪拌した後、蒸発乾固する。残渣を水にとり、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を水と次に食塩水とで洗浄した後、MgSO4 で乾燥する。溶媒を蒸発させると油状物が得られるので、これを次にジクロロメタン95−メタノール4.5−アンモニア水0.5 の混合物を用いてシリカ60でクロマトグラフィー処理して、塩基14.8ｇ (94％) を得る。酢酸エチル中で１当量のグリコール酸により塩析を行って、白色結晶の塩を得る。融点122 ℃。
MS: ESI > 0 MH+ m/z=423
元素分析：
計算値：C 55.37%、 H 5.86%, N 11.23%
実測値：C 55.17%、 H 5.99%, N 11.08%
1H NMR (D2O)：δ 7.61 (dd, 4J=2 Hz,4J=7 Hz, 1H), 7.47 (d, 3J=7.1 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.39 (dd, 3J=8.6 Hz,3J=8.6 Hz, 1H), 6.73 (d, 3J=7.2 Hz, 1H), 4.94 (s, HOD), 4.55-4.45 (d, 2J=11 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.70-3.80 (d, 2J=11 Hz, 1H), 3.45-3.60 (dd, 2J=11 Hz,3J=11 Hz, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.35 (d, 3J=20.5 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.30-2.15 (dd, 2J=10 Hz,3J=10 Hz, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H)。

Claims (10)

  1. 式(I):
    Figure 0004259113
    ［式中、
    ｕは水素原子またはメチル基を表し；
    ｖは水素原子または塩素原子またはメチル基を表し；
    ｗは水素原子またはフッ素原子またはメチル基を表し；
    ｙは塩素原子またはメチル基を表し；
    ｚは水素原子またはフッ素原子または塩素原子またはメチル基を表し；
    Ａは下記のいずれかを表し：
    −水素原子またはフッ素原子または塩素原子；
    −Ｃ1〜Ｃ5アルキル基；
    −フルオロアルキル基；
    −シクロプロピル基；
    −５員環芳香族複素環基；
    −アルコキシまたはアルキルチオ基；
    −環式アミノ基；
    −アルコキシカルボニル基；
    −下記種類のアミノ基：
    Figure 0004259113
    （式中、Ｒ2またはＲ3は、同一でも異別でもよく、それぞれ水素、または上記のＣ1〜Ｃ5アルキル基またはシクロプロピルもしくはシクロブチル基またはトリフルオロメチル基を表す)]
    で示されるピリジン−２−イル−メチルアミン誘導体の製造方法であって、式(III)で示されるシアノヒドリンと、式(IV)で示されるピリジン−２−イル−メチルアミン：
    Figure 0004259113
    (上記式中、ｕ、ｖ、ｗ、ｙ、ｚおよびＡは式(I)に関して上述した通りの意味である)とを反応させることを特徴とする方法。
  2. ホウ素水素化物の単純化合物または錯化合物を添加して反応媒質を還元性にすることを特徴とする、請求項１記載の方法。
  3. 使用する水素化物がシアノホウ水素化ナトリウムであることを特徴とする、請求項２記載の方法。
  4. シアン化物イオンの掃去剤として鉄、銅または亜鉛の金属塩を添加することを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
  5. 使用する塩が硫酸鉄(II), FeSO4・7H2Oであることを特徴とする、請求項４記載の方法。
  6. 使用する式(IV)で示される化合物が、次式で示される (５−メチルピリジン−２−イル) メチルアミンである請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
    Figure 0004259113
  7. 使用する式(IV)で示される化合物が、次式で示される (６−メチルアミノ−５−メチルピリジン−２−イル)メチルアミンである請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
    Figure 0004259113
  8. 下記の反応を使用することを特徴とする、式(IVb)で示される (６−メチルアミノ−５−メチルピリジン−２−イル)メチルアミンの製造方法：
    −式(IX)の２−エトキシカルボニル−５−メチル−６−ピリジンから式(X)を２−カルボキサミド−５−メチル−６−クロロピリジンにアンモニア水を用いて転化する反応
    Figure 0004259113
    −この化合物を溶液状態でCuSO4の存在下に高温・高圧でメチルアミンにより処理して、式(XI)で示される２−メチルアミド−５−メチル−６−メチルアミノピリジンを得る反応
    Figure 0004259113
    −この化合物を酸で加水分解して、式(XII)で示される５−メチル−６−メチルアミノピリジン−２−カルボン酸を生成させる反応
    Figure 0004259113
    −この酸を式(XIII)で示される２−カルボキサミド−５−メチル−６−メチルアミノピリジンに転化する反応
    Figure 0004259113
    −このアミドを水素化リチウムアルミニウムにより還元して式(IVb)で示される (６−メチルアミノ−５−メチルピリジン−２−イル)メチルアミンを生成させる反応。
    Figure 0004259113
  9. 下記の反応を使用することを特徴とする、上記の式(III)で示される (１−ベンゾイル−４−フルオロピペリジン−４−イル)ヒドロキシアセトニトリルの製造方法：
    −ハロゲン化アセトニトリルを１−ベンゾイルピペリジン−４−オン (式II) と反応させて対応するシアノエポキシド (式V)を得る反応
    Figure 0004259113
    −フッ素化剤により上記シアノエポキシドを開環させる反応
    Figure 0004259113
    (式中、ｙおよびｚは上記と同じ意味)。
  10. 請求項１に記載の一般式(I)で示される化合物の製造用の一般式(III)で示される新規合成中間体：
    Figure 0004259113
    (式中、ｙおよびｚは上記と同じ意味)。
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