PL189464B1 - Sposób wytwarzania 1-podstawionej 3-hydroksymetylo-4-(4-fluorofenylo)-piperydyny - Google Patents

Sposób wytwarzania 1-podstawionej 3-hydroksymetylo-4-(4-fluorofenylo)-piperydyny

Info

Publication number
PL189464B1
PL189464B1 PL98336796A PL33679698A PL189464B1 PL 189464 B1 PL189464 B1 PL 189464B1 PL 98336796 A PL98336796 A PL 98336796A PL 33679698 A PL33679698 A PL 33679698A PL 189464 B1 PL189464 B1 PL 189464B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
hydride
aluminum hydride
sodium
lithium
Prior art date
Application number
PL98336796A
Other languages
English (en)
Other versions
PL336796A1 (en
Inventor
James Patrick Brennan
Original Assignee
Knoll Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Knoll Ag filed Critical Knoll Ag
Publication of PL336796A1 publication Critical patent/PL336796A1/xx
Publication of PL189464B1 publication Critical patent/PL189464B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania 1-podstawionej 3-hydroksymetylo-4-(4-fluorofenylo)-piperydyny o wzorze I I w którym R 1 oznacza grupe ochronna grupy aminowej, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze II II w którym R 1 ma znaczenie wyzej podane, redukuje sie za pomoca wodorku metalu w obecnosci nieorganicznej soli przy czym jako nieorganiczna sól stosuje sie halogenek litu, sodu, magnezu, wapnia, cynku, lantanu albo zelaza w obecnosci organicznego PL PL PL PL PL PL PL

Description

Związek ten okazał się szczególnie użyteczny w leczeniu depresji i opisano już szereg sposobów wytwarzania tego ważnego związku.
Opis WO 96/36636 (który jest tu brany pod uwagę jako odnośnik) omawia jeden z takich procesów. Etap C w zastrz. 1 tego zgłoszenia opisuje redukcję związku o wzorze B
X
OH
189 464 przy czym otrzymuje się związek o wzorze C x
Ν' i
R.
w którym X oznacza atom chlorowca, korzystnie F, a Ri oznacza grupę C2-5alkilową, grupę fenylo-Ci-5alkilową albo podstawioną grupę fenylo-Ci-5alkilową. Redukcję prowadzi się z zastosowaniem wodorku metalu, którym jest korzystnie, zgodnie z zastrz. 4, UAIH4 lub NaAlH.(. Jedyny przykład podany w tym opisie dotyczy związku o wzorze B, w którym X oznacza F, a Ri oznacza grupę etylto^wą, który to związek redukuje się z zastosowaniem mieszaniny wodorku sodu i wodorku litowoglinowego.
Podczas przeprowadzania tej reakcji zgodnie z warunkami opisanymi w W096/36636 w przypadku, gdy X oznacza F, a Ri oznacza grupę benzylową, stwierdzono, że występuje niedopuszczalny stopień defluorowania. Te zanieczyszczenia są trudne do oddzielenia od żądanego związku na tym etapie i skutkują obecnością desfluoroanalogu paroksetyny w końcowym związku. I tu także trudno jest oddzielić desfluoroanalog paroksetyny od paroksetyny. Powoduje to konieczność prowadzenia pochłaniających czas procesów oddzielania, które są przyczyną strat materiałowych i kosztów.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że można prowadzić sposób, w którym występuje minimalny stopień defluorowania w czasie etapu redukcji. Sposób według wynalazku polega na wytwarzaniu związku o wzorze I
F
N
I
R w którym R| oznacza grupę ochronną grupy aminowej, w procesie redukcji związku o wzorze II.
F
Ν'
I
R
OH
II w którym Ri ma znaczenie wyżej podane, za pomocą wodorku metalu w obecności nieorganicznej soli przy czym jako nieorganiczną sól stosuje się halogenek litu, sodu, magnezu, wap189 464 nia, cynku, lantanu albo żelaza, w obecności organicznego rozcieńczalnika obojętnego w stosunku do wodorku metalu i będącego korzystnie rozpuszczalnikiem dla związku o wzorze II.
Odpowiednią grupą chroniącą grupę aminową jest grupa obojętna wobec redukcji za pomocą wodorku metalu. Korzystną grupą, chroniącą grupę aminową jest a) grupa allilowa, b) grupa benzhydrylowa, c) grupa metoksymetylowa, d) grupa benzyloksymetylowa, e) grupa tetrahydropiranylowa, f) ewentualnie podstawiona grupa benzylowa, g) grupa di-(p-metoksyfenylo)-metylowa, h) grupa trifenylometylowa, i) grupa (p-metoksyfenylo)-difenylometylowa, j) grupa difenylo-4-pirydylometylowa, k) grupa 2,4,6-trimetylobenzenosulfonylowa, 1) grupa toluenosulfonylowa, m) grupa benzylosulfonylowa, n) grupa C^alkilowa, o) grupa trifluoroCMalkilowa, p) grupa alkinylowa albo q) grupa p-metoksybenzylowa albo ewentualnie podstawiona grupa amonowa. Szczególnie korzystną grupą chroniącą grupę aminową jest grupa benzylowa, która jest ewentualnie podstawiona w pierścieniu fenylowym przez jedną lub więcej następujących grup: grupa Ci ^alkilowa, grupa Ci-4alkoksylowa, atom chlorowca albo grupa nitrowa. W szczególności Ri oznacza korzystnie grupę benzylową.
Jako odpowiedni wodorek metalu wymienia się wodorek sodu, wodorek potasu, wodorek magnezu, wodorek wapnia, borowodorek sodu, borowodorek potasu, borowodorek litu, wodorek litowoglinowy, wodorek sodowoglinowy, wodorek glinu, bis-(2-metoksyetoksy)-glinowodorek sodu, mono-(Ci-4alkoksy)-glinowodorek litu, di-(Ci-4alkoksy)-glinowodorek litu albo dietyloglinowodorek sodu albo ich mieszaniny. Korzystnie jako wodorek metalu wymienia się wodorek litowoglinowy albo wodorek sodowoglinowy. Szczególnie korzystnym wodorkiem metalu jest wodorek litowoglinowy.
Wodorek metalu stosuje się korzystnie w ilości 0,5-5 równoważników molowych w odniesieniu do ilości stosowanego związku o wzorze II. Szczególnie korzystnie wodorek metalu stosuje się w ilości 0,75-1,25 równoważników molowych. Wodorek metalu stosuje się zwłaszcza w ilości 0,90-1,10 równoważników molowych.
Odpowiednią nieorganiczną solą jest sól litu, sodu, magnezu, wapnia, cynku, lantanu albo żelaza, albo ich mieszaniny. Korzystną solą nieorganiczną jest halogenek litu, sodu, wapnia, cynku, magnezu, lantanu albo żelaza albo ich mieszaniny. Szczególnie korzystnie nieorganiczna sól jest wybrana spośród chlorku litu, chlorku sodu, chlorku wapnia, chlorku cynku, chlorku żelaza (II), chlorku żelaza (III), chlorku lantanu, chlorku magnezu, fluorku magnezu, bromku magnezu albo jodku magnezu albo ich mieszanin. Jako nieorganiczną sól wymienia się zwłaszcza chlorek magnezu, bromek magnezu lub jodek magnezu. W szczególności korzystną solą jest chlorek magnezu.
Mechanizm tego procesu nie jest szczegółowo zbadany. Fachowcy przyjmują, że aktywny środek redukujący może być utworzony przez reakcję pomiędzy początkowo stosowanym wodorkiem metalu i nieorganiczną solą. Na przykład w przypadku wodorku litowoglinowego i chlorku magnezu aktywnym produktem może być jeden lub więcej związek taki jak wodorek magnezu, glinowodorek chloromagnezowy, glinowodorek magnezu albo glinowodorek litowomagnezowy albo związek kompleksowy chlorku magnezu i wodorku litowoglinowego. Rozumie się, że sposób według wynalazku obejmuje wszystkie takie możliwości.
Odpowiednia ilość stosowanej soli nieorganicznej wynosi od 0,25 równoważników molowych do 5 równoważników molowych w odniesieniu do stosowanego związku o wzorze II. Korzystnie stosuje się sól nieorganiczną w ilości 0,5-1,5 równoważników molowych. Szczególnie korzystnie ilość soli nieorganicznej wynosi 0,75-1,25 równoważników molowych w odniesieniu do ilości stosowanego związku o wzorze II.
Szczególnie korzystnie rozcieńczalnik jest wybrany spośród tetrahydrofuranu, toluenu, dioksanu, eteru dietylowego, eteru diizopropylowego, eteru t-butylometylowego, diglymu, eteru dimetylowego glikolu etylenowego albo ich mieszanin. Korzystnym rozcieńczalnikiem jest zwłaszcza tetrahydrofuran.
Rozcieńczalnik stosuje się odpowiednio w ilości 1 część wagowa do 100 części wagowych w odniesieniu do stosowanego związku o wzorze II. Korzystnie ilość rozcieńczalnika wynosi 2 części wagowe do 50 części wagowych w odniesieniu do stosowanego związku o wzorze II. Szczególnie korzystnie ilość rozcieńczalnika wynosi 3 części wagowe do 10 części wagowych w odniesieniu do stosowanego związku o wzorze II.
189 464
Proces prowadzi się odpowiednio w temperaturze w zakresie od -70°C do temperatury wrzenia stosowanego rozcieńczalnika. Korzystnie proces prowadzi się w temperaturze w zakresie 0-150°C. Szczególnie korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze w zakresie 0-100°C. W szczególności proces prowadzi się w temperaturze w zakresie 50-70°C.
Odpowiednio ilość otrzymanego związku desfluorowego wynosi 0,001% do 1%. Ilość procentowa odnosi się do wyników uzyskanych metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC) opisanej w przykładach. Korzystnie ilość otrzymanego związku desfluorowego wynosi 0,001 do 0,5%. Szczególnie korzystnie ilość otrzymanego związku desfluorowego wynosi 0,001 do 0,2%.
Sposób według wynalazku jest korzystny, ponieważ dostarcza czysty prekursor dla paroksetyny. Paroksetynę można otrzymywać w czystej postaci ze związków o wzorze I a) drogą przeprowadzania grupy hydroksylowej w grupę odszczepialną, na przykład chlorowiec lub grupę tosyloksylową, b) drogą reakcji z sezamolem albo jego solą, c) przez usuwanie grupy ochronnej R1 i ewentualnie d) przez tworzenie soli, na przykład chlorowodorku jako postaci bezwodnej lub półwodzianu.
Wynalazek przedstawiają bliżej następujące przykłady, które podane są tylko przykładowo. Produkt końcowy każdego z tych przykładów jest charakteryzowany za pomocą jednej lub więcej następujących metod: chromatografia gazowo-cieczowa, wysokociśnieniowa chromatografia cieczowa, analiza elementarna, spektroskopia magnetycznego rezonansu jądrowego i spektroskopia podczerwieni.
Związkiem desfluorowym jest (-)-trans-1 -benzylo-3-hydroksymetylo-4-fenylopiperydyna.
Przykład 1. (-)-trans-1-benzylo-3-hydroksymetylo-4-(4-fluorofenylo)-piperydyna
Wodorek litowoglinowy w tetrahydrofbranie (THF) (2,0 ml 1M roztworu) dodaje się ostrożnie do zasadniczo bezwodnego chlorku magnezu (0,19 g, 1,5% H2O) w atmosferze azotu. Mieszaninę miesza się i ogrzewa do temperatury 50°C, po czym wkrapla się roztwór (+)-1-benzylo-3-hydroksymetylo-4-(4-fluorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny (0,60 g, wytwarzanie podane w WO96/36636) w THF (1,7 ml) w ciągu około 2 minut. Mieszaninę reakcyjną miesza się i gotuje pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4,2 godzin. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej i następnie miesza się w kąpieli lodu/wody, przy czym dodaje się wodę (0,1 ml) i potem 5M roztwór wodorotlenku sodu (0,1 ml) i wodę (0,1 ml). Zawiesinę rozcieńcza się THF (5 ml) i mieszaninę sączy się. Pozostałość przemywa się THF (3x5 ml) i połączony przesącz i przemywki odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując żółty olej (0,49 g). Olej ten poddaje się analizie za pomocą chromatografii gazowo-cieczowej (GLC), chiralnej wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC) i spektroskopii magnetycznego rezonansu jądrowego (Ή-NMR).
Warunki GLC:
Kolumna: DB1 1,5 gm 15 m x 0,53 mm
Przepływ nośnika gazowego (B): 4,5 ml/minutę. Temperatura początkowa: 40°C w ciągu 1 minuty.
Liniowy przebieg 5°C/minutę do 300°C w ciągu 7 minut.
Warunki HPLC:
Kolumna: długość 15 cm, średnica wewnętrzna 4,6 mm, zawierająca cząsteczki krzemionki, których powierzchnia została zmodyfikowana przez chemicznie związane grupy oktylosililowe; wielkość cząstek = 5 gm, temperatura kolumny 35°C.
Długość fali detekcji: 214 nm.
Faza ruchoma: 15% objętościowo/objętościowo acetonitrylu, 0,1% objętościowo/objętościowo kwasu ortofosforowego (SG 1,69) i 0,1% wagowo/objętościowo butanosulfonianu sodu w wodzie.
Produkt wykazuje stopień czystości 98,7% według normalizacji i zawiera 0,3% związku desfluorowego według HPLC.
Przykład 2. (-)-trans-1-benzylo-3-hydroksymetylo-4-(4-fluorofenylo)-piperydyna
Wodorek litowoglinowy w THF (16,7 ml roztworu 1M) wprowadza się ostrożnie do zasadniczo bezwodnego chlorku magnezu (1,58 g, 1,5% H2O) w atmosferze azotu. Mieszaninę miesza się i ogrzewa do 50°C, po czym wkrapla roztwór (+)-1-benzylo-3-hydroksymetylo-4-(4-fluorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny (5,0 g) w THF (14,2 ml) w ciągu około 5 minut.
189 464
Mieszaninę reakcyjną miesza się i gotuje pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej i następnie miesza się w kąpieli lodu/wody, dodając wodę (0,8 ml) i potem 5M roztwór wodorotlenku sodu (0,8 ml) i wodę (0,8 ml). Zawiesinę rozcieńcza się THF (5 ml) i mieszaninę sączy się. Pozostałość przemywa się THF (3x10 ml) i połączony przesącz i przemywki odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując żółty olej (3,3 g). Olej ten poddaje się analizie drogą GLC, chiralnej HPLC i 'H-NMR z zastosowaniem warunków wyżej opisanych. Produkt wykazuje stopień czystości 97,0% według normalizacji i zawiera 0,2% związku desfluorowego według HPLC.
Przykłady 3 do 8. Przykłady 3-8 prowadzi się w sposób analogiczny do przykładu 1, stosując warunki podane w tabeli 1. W tabeli 1 stosuje się następujące skróty: M equiv II oznacza równoważniki molowe dotyczące ilości stosowanego związku o wzorze II;
GLC - chromatografia gazowo-cieczowa;
HPLC = wysokociśnieniowa chromatografia cieczowa;
% (-F) = % związku desfluorowego.
Dane w tych kolumnach dotyczą procentowości według normalizacji.
Tabela 1
Przykład nr II g THF ml LiALH4 M equivll MgCl2 M equivll Czas h %II GLC % (-F) HPLC
3 0,60 1,7 1,0 0,5 3 0,1 0,3
4 2,56 5,12 0,9 1,0 4 0 0,2
5 0,48 1,0 0,75 1,0 5 2,9 0,4
6 0,50 1,0 0,75 0,75 4 2,6 0,4
7 0,60 1,7 1,0 1,5 5 4,2 0,2
8 1,99 4,0 1,0 0,8 4 0,1 0,22
Przykład 9. (-)-trans-l-benzylo-3-hydroksymetylo-4-(4-fluorofenylo)-piperydyna Wodorek sodowoglinowy w THF (2,0 ml roztworu IM) wprowadza się ostrożnie do zasadniczo bezwodnego chlorku magnezu (0,19 g, 1,5% H2O) w atmosferze azotu. Mieszaninę miesza się i ogrzewa do 50°C, po czym wkrapla roztwór (+)-l-benzylo-3-hydroksymetylo-4-(4-fluorofenylo)-l,2,3,6-tetrahydropirydyny (0,60 g) w THF (1,7 ml) w ciągu około 2 minut. Mieszaninę reakcyjną miesza się i gotuje pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej i następnie miesza się w kąpieli lodu/wody, dodając wodę (0,1 ml) i potem 5M roztwór wodorotlenku sodu (0,1 ml) i wodę (0,1 ml). Zawiesinę rozcieńcza się THF (5 ml) i mieszaninę sączy się. Pozostałość przemywa się THF (3x5 ml) i połączony przesącz i przemywki odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując żółty olej (0,49 g). Olej ten poddaje się analizie drogą GLC, chiralnej HPLC i łH-NMR z zastosowaniem warunków wyżej opisanych. Materiał wyjściowy w ilości 13,2% był jeszcze obecny zgodnie z analizą GLC. Produkt zawiera mniej niż 0,1% związku desfluorowego według HPLC.
Przykład 10. (-)-trans-l-benzylo-3-hydroksymetylo-4-(4-fluorofenylo)-piperydyna Wodorek litowoglinowy w THF (2,0 ml IM roztworu) i toluen (0,69 ml) równocześnie dodaje się ostrożnie do zasadniczo bezwodnego chlorku magnezu (0,53 g, 1,5% H2O) w atmosferze azotu. Mieszaninę miesza się i ogrzewa do temperatury 50°C, po czym wkrapla się roztwór (+)-l-benzylo-3-hydroksymetylo-4~(4-fluorofenylo)-l,2,3,6-tetrahydropirydyny (2,60 g, wytwarzanie podane w WO96/36636) w THF (3,6 ml) i toluenie (0,4 ml) w ciągu około 5 minut. Mieszaninę reakcyjną miesza się i gotuje pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3,5 godzin. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej i następnie miesza się w kąpieli lodu/wody, przy czym dodaje się 0,5M roztwór wodorotlenku sodu (4,1 ml). Zawiesinę rozcieńcza się THF (10 ml) i mieszaninę sączy się. Pozostałość przemywa się THF (10 ml) i połączony przesącz i przemywki odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując żółty olej (1,83 g). Olej ten
189 464 poddaje się analizie za pomocą GLC, chiralnej HPLC i 'H-NMR. Związek tytułowy zawiera 0,24% związku desfluorowego.
Przykład 11. (-)-trans-1-benzylo-3-hydroksymetylo-4-(4-fluorofenylo)-piperydyna
Wodorek litowoglinowy w THF (3,76 ml roztworu 1M) wprowadza się ostrożnie do zasadniczo bezwodnego bromku magnezu (0,55 g) w atmosferze azotu. Mieszaninę miesza się i ogrzewa do 50°C, po czym wkrapla roztwór (+)-1-benzylo-3-hydroksymetylo-4-(4-fluorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny (1,12 g) w THF (2,2 ml) w ciągu około 5 minut. Mieszaninę reakcyjną miesza się i gotuje pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4,2 godzin. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej i następnie miesza się w kąpieli lodu/wody, dodając 0,5M roztwór wodorotlenku sodu (2 ml) i wodę (0,1 ml). Zawiesinę rozcieńcza się THF (7 ml) i mieszaninę sączy się. Pozostałość przemywa się THF (7 ml) i połączony przesącz i przemywki odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując żółty olej (0,99 g). Olej ten poddaje się analizie drogą GLC, chiralnej HPLC i H-NMr. Związek tytułowy zawiera 0,18% związku desfluorowego.
Przykład 12. (-)-trans-1-benzylo-3-hydroksymetylo-4-(4-fluorofenylo)-piperydyna
Wodorek litowoglinowy w THF (7,24 ml 1M roztworu) wprowadza się ostrożnie do zasadniczo bezwodnego chlorku magnezu (0,698 g) w THF (32 ml), mieszając, w atmosferze azotu i utrzymując temperaturę poniżej 20°C. Mieszaninę miesza się i ogrzewa do 50°C, po czym wkrapla się roztwór (+)-1-benzyło-3-hydroksymetylo-4-(4-fluorofenylo)-l,2,3,6-tetrahydropirydyny (2,15 g, wytwarzana jak opisano w W096/36636) w THF (3,92 ml) i toluenie (2,32 ml) w ciągu około 30 minut. Mieszaninę reakcyjną miesza się i gotuje pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4,0 godzin. Mieszaninę chłodzi się do temperatury 0-5°C w kąpieli lodu/wody, przy czym dodaje się roztwór wodorotlenku sodu (2,48 g, 5% wagowo/wagowo). Zawiesinę sączy się. Pozostałość przemywa się THF (8 ml) i połączony przesącz i przemywki odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując żółty olej. Olej ten poddaje się analizie za pomocą GLC, chiralnej HPLC i 'H-NMR. Związek tytułowy zawiera 0,24% związku desfluorowego.
Przykłady 13 i 14. Przykłady te prowadzi się w sposób analogiczny do przykładu 12, lecz zastępuje się chlorek magnezu molowym równoważnikiem soli metalu wskazanej w tabeli 2.
Tabela 2
Przykład nr Sól metalu Czas mieszania godziny % produktu GLC % SM GLC % desfluoro HPLC
13 Mgl2 1 96,4 0,0 0,13
14 MgBr2 1 97,8 0,55 0,21
SM = materiał wyjściowy
Przykład 15. Przykład ten prowadzi się w sposób analogiczny do przykładu 12 z tym wyjątkiem, że zamiast toluenu stosuje się THF jako rozpuszczalnik i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 110°C, mieszając, w ciągu 2 godzin. W ten sposób otrzymuje się produkt (93,7% czystości według GLC), który zawiera 1,07% związku desfluorowego według HPLC.
Przykłady porównawcze
W reakcjach porównawczych, w których nie występowała żadna sól nieorganiczna, ilość otrzymanego związku desfluorowego wynosiła 2-4% i była bardzo trudna do usunięcia.

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytw^ytrna 1-podstawionaj 0-hydroLyTnotylo-4t(4-fluorofenylo)-niporyPyey o wzorze I
    F
    R, w którym R- oznacza grupę ochronną grupy aminowej, znamienny tym, że związek o wzorze II
    F
    I
    B
    OH (I w którym Rt ma znaczenie wyżej podane, redukuje się za pomocą wodorku metalu w obecności nieorganicznej soli przy czym jako nieorganiczną sól stosuje się halogenek litu, sodu, magnezu, wapnia, cynku, lantanu albo żelaza w obecności organicznego rozcieńczalnika obojętnego w stosunku do wodorku metalu i będącego korzystnie rozpuszczalnikiem dla związku o wzorze II.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że grupa ochronna grupy aminowej jest wybrana spośród grup takich jak a) grupa allilowa, b) grupa benzhydrylowa, c) grupa metoksymetylowa, d) grupa benzyloksymetylowa, e) grupa tetrahydropironylowa, f) ewentualnie podstawiona grupa benzylowa, g) grupa di-(p-metoksyfenylo)-metylowa, h) grupa trifenylometylowa, i) grupa (p-metoksyfenylo)fdifenylometylowa, j) grupa difenylo-r-pirydylometylowa, k) grupa 2,r,6-trimetylobenzenosulfonylowa, t) grupa toluenosulfonylowa, m) grupa benzylosulfonylowa, n) grupa C-^alkilowa, o) grupa trifluorOfCt-r alkilowa, p) grupa alkinylowa albo q) grupa p-metoksybenzylowa albo ewentualnie podstawiona grupa amonowa.
  3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że ochronna grupa grupy aminowej Roznacza grupę benzylową.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 3, znamienny tym, że jako wodorek metalu stosuje się wodorek sodu, wodorek potasu, wodorek magnezu, wodorek wapnia, borowodorek sodu, borowodorek potasu, borowodorek litu, wodorek litowoglinowy, wodorek sodowogli189 464 nowy, wodorek glinu, bis-(2-metoksyetoksy)-glinowodorek sodu, mono-(Ci-4alkoksy)-glinowodorek litu, di-(C1-4alkoksy)-glinowodorek litu albo dietyloglinowodorek sodu albo ich mieszaniny.
  5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako wodorek metalu stosuje się wodorek litowoglinowy albo wodorek sodowoglinowy.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako nieorganiczną sól stosuje się chlorek magnezu, bromek magnezu albo jodek magnezu.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 4, albo 5, albo 6, znamienny tym, że stosuje się rozcieńczalnik wybrany spośród tetrahydrofuranu, dioksanu, eteru dietylenowego, eteru diizopropylowego, eteru t-butylometylowego, diglymu, eteru dimetylowego glikolu etylenowego lub ich mieszaniny.
  8. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako rozcieńczalnik stosuje się tetrahydrofuran.
    Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 1-podstawionej 3-hydroksymetylo-4-(4-fluorofenylo)-piperydyny zwłaszcza (-)-tnms-1 -benzylo-3-hydroksymetylo-4-(4-fluorofenylo)-piperydyny, które nadają się do stosowania jako związek pośredni do wytwarzania paroksetyny.
    Opis patentowy USA nr 4007196 omawia związki o działaniu przeciwdepresyjnym. Jeden ze związków opisanych w tym opisie patentowym znany jest jako paroksetyna i ma budowę przedstawioną poniższym wzorem A:
PL98336796A 1997-05-17 1998-05-13 Sposób wytwarzania 1-podstawionej 3-hydroksymetylo-4-(4-fluorofenylo)-piperydyny PL189464B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9710004.4A GB9710004D0 (en) 1997-05-17 1997-05-17 Chemical process
PCT/EP1998/002826 WO1998052920A1 (en) 1997-05-17 1998-05-13 Chemical process for the reduction of 1-substituted -3-hydroxymethyl-4- (4-fluorophenyl)tetrahydropyridines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL336796A1 PL336796A1 (en) 2000-07-17
PL189464B1 true PL189464B1 (pl) 2005-08-31

Family

ID=10812456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98336796A PL189464B1 (pl) 1997-05-17 1998-05-13 Sposób wytwarzania 1-podstawionej 3-hydroksymetylo-4-(4-fluorofenylo)-piperydyny

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6326496B1 (pl)
EP (1) EP0983237B1 (pl)
JP (1) JP4463883B2 (pl)
KR (1) KR100515852B1 (pl)
CN (1) CN1121386C (pl)
AR (1) AR012688A1 (pl)
AT (1) ATE212013T1 (pl)
AU (1) AU748902B2 (pl)
BG (1) BG63847B1 (pl)
BR (1) BR9809809B1 (pl)
CA (1) CA2289013C (pl)
CZ (1) CZ292282B6 (pl)
DE (1) DE69803178T2 (pl)
DK (1) DK0983237T3 (pl)
ES (1) ES2171299T3 (pl)
GB (1) GB9710004D0 (pl)
HU (1) HUP0002709A3 (pl)
ID (1) ID24181A (pl)
IL (1) IL132360A (pl)
NO (1) NO313326B1 (pl)
NZ (1) NZ501692A (pl)
PL (1) PL189464B1 (pl)
PT (1) PT983237E (pl)
RU (1) RU2205178C2 (pl)
SK (1) SK149599A3 (pl)
TR (1) TR199902823T2 (pl)
UA (1) UA61952C2 (pl)
WO (1) WO1998052920A1 (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1280775A1 (en) * 2000-05-12 2003-02-05 Synthon B.V. TOSYLATE SALTS OF 4-(p-FLUOROPHENYL)-PIPERIDINE-3-CARBINOLS
GB0021147D0 (en) 2000-08-30 2000-10-11 Knoll Ag Chemical process
US6777554B2 (en) 2001-02-05 2004-08-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of N-methylparoxetine and related intermediate compounds
AU2002318185A1 (en) * 2001-06-13 2002-12-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of paroxetine substantially free of alkoxy impurities
US20050266082A1 (en) * 2004-05-26 2005-12-01 Patel Satishkumar A Preparation of stable paroxetine HC1 ER tablets using a melt granulation process
CA2629514A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-24 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted phenylpiperidines with serotoninergic activity and enhanced therapeutic properties
US20080033050A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Richards Patricia Allison Tewe Method of treating thermoregulatory disfunction with paroxetine
US9138430B2 (en) * 2007-12-27 2015-09-22 Mylan Specialty L.P. Formulation and method for the release of paroxetine in the large intestine

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3849542A (en) * 1966-05-09 1974-11-19 Dow Chemical Co Lithium magnesium aluminum hydride
GB1422263A (en) 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
EP0223334B1 (en) * 1985-08-10 1991-07-10 Beecham Group Plc Process for the preparation of aryl-piperidine carbinols
EP0299549A3 (en) * 1987-07-09 1989-02-08 Duphar International Research B.V Tertiary 2,5-dialkyl-3-phenyl-piperidine derivatives having opiate-antagonistic activity
GB9100505D0 (en) * 1991-01-10 1991-02-20 Shell Int Research Piperidine derivatives
US5258517A (en) * 1992-08-06 1993-11-02 Sepracor, Inc. Method of preparing optically pure precursors of paroxetine
GB9305175D0 (en) * 1993-03-13 1993-04-28 Smithkline Beecham Plc Novel process
NZ307479A (en) 1995-05-17 1999-08-30 Novo Nordisk As A process for preparing 4-(4-halo substituted phenyl)-3-(3,4-methylenedioxy phenoxy methyl)piperidine derivatives
EP1384720A1 (en) * 1996-06-13 2004-01-28 SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. Process for drying paroxetine hydrochloride
HU221921B1 (hu) 1996-07-08 2003-02-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására
GB9623359D0 (en) * 1996-11-09 1997-01-08 Smithkline Beecham Plc Novel process

Also Published As

Publication number Publication date
CA2289013A1 (en) 1998-11-26
ATE212013T1 (de) 2002-02-15
US6326496B1 (en) 2001-12-04
EP0983237A1 (en) 2000-03-08
BR9809809A (pt) 2000-06-27
UA61952C2 (en) 2003-12-15
DE69803178D1 (de) 2002-02-21
AU748902B2 (en) 2002-06-13
NO313326B1 (no) 2002-09-16
CZ408199A3 (cs) 2000-04-12
RU2205178C2 (ru) 2003-05-27
NO995619D0 (no) 1999-11-16
KR20010012620A (ko) 2001-02-26
HUP0002709A3 (en) 2002-01-28
IL132360A0 (en) 2001-03-19
BR9809809B1 (pt) 2009-05-05
IL132360A (en) 2003-02-12
ES2171299T3 (es) 2002-09-01
EP0983237B1 (en) 2002-01-16
SK149599A3 (en) 2000-05-16
NO995619L (no) 1999-11-16
KR100515852B1 (ko) 2005-09-21
AR012688A1 (es) 2000-11-08
HUP0002709A1 (hu) 2001-01-29
NZ501692A (en) 2001-05-25
BG103834A (en) 2000-07-31
JP2001525838A (ja) 2001-12-11
GB9710004D0 (en) 1997-07-09
CN1121386C (zh) 2003-09-17
CN1255916A (zh) 2000-06-07
CZ292282B6 (cs) 2003-08-13
PT983237E (pt) 2002-05-31
ID24181A (id) 2000-07-13
CA2289013C (en) 2007-11-13
JP4463883B2 (ja) 2010-05-19
WO1998052920A1 (en) 1998-11-26
DE69803178T2 (de) 2002-10-31
DK0983237T3 (da) 2002-03-25
BG63847B1 (bg) 2003-03-31
TR199902823T2 (xx) 2000-05-22
PL336796A1 (en) 2000-07-17
AU7912198A (en) 1998-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3313708B2 (ja) イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミンの製法
PL191995B1 (pl) Sposób otrzymywania soli kwasu benzenosulfonowego 3-etylo-5-metylo-2-(2-aminoetoksymetylo)-4-(2-chlorofenylo)-6-metylo-1,4-dihydropirydyno-3,5-dikarboksylanu oraz związki przejściowe
PL189464B1 (pl) Sposób wytwarzania 1-podstawionej 3-hydroksymetylo-4-(4-fluorofenylo)-piperydyny
JP2567430B2 (ja) カルビノール誘導体及びその製造方法
WO2003059909A1 (en) A process for producing phenserine and its analog
JPH07330766A (ja) アザビシクロ［２，２，２］オクタン−３−イミン類を製造するための中間体の製造方法
CA2437813C (fr) Procede de synthese et intermediaires de pyridin-2-yl-methylamine
JP2009513569A (ja) キノリン化合物の合成のための新規な化学的方法
EP0058069B1 (en) Process and intermediates for preparing pirbuterol and analogs
JPS60202859A (ja) ３―アミノアゼチジン化合物及びその製造方法
KR102638538B1 (ko) 우라피딜 제조 중간체의 제조방법
US6211107B1 (en) Process for expoxidizing prochiral olefins and a catalyst therefor and intermediates for making the catalyst
CN119119117A (zh) 一种机械化学法制备炔基膦酸酯的方法
JP2006524247A5 (pl)
EP0086510B1 (en) Process for the preparation of enamines; novel enamines and the use of enamines in the preparation of dihydropyridines
WO2002018337A1 (en) Process for the racemisation of an intermediate useful in the preparation of paroxetine
JPS6154796B2 (pl)
HU189253B (en) Process for preparing 2-pyridyl-alkyl-amine derivatives
JP2007511598A (ja) ２−クロロ−３，６−ジアルキルピラジンの合成
EP1264830A1 (en) Cyclic aniline sulfides and process for preparing the same
CZ393797A3 (cs) Aminofenylketonové deriváty a způsob jejich přípravy
JPH046708B2 (pl)

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090513