SK149599A3 - Chemical process for the reduction of 1-substituted-3- -hydroxymethyl-4-(4-fluorophenyl)tetrahydropyridines - Google Patents

Chemical process for the reduction of 1-substituted-3- -hydroxymethyl-4-(4-fluorophenyl)tetrahydropyridines Download PDF

Info

Publication number
SK149599A3
SK149599A3 SK1495-99A SK149599A SK149599A3 SK 149599 A3 SK149599 A3 SK 149599A3 SK 149599 A SK149599 A SK 149599A SK 149599 A3 SK149599 A3 SK 149599A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
hydride
sodium
aluminum hydride
compound
lithium
Prior art date
Application number
SK1495-99A
Other languages
English (en)
Inventor
James Patrick Brennan
Original Assignee
Knoll Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Knoll Ag filed Critical Knoll Ag
Publication of SK149599A3 publication Critical patent/SK149599A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Chemický spôsob redukcie 1-substituovaných-3-hydroxymetyl-4-(4-fiuórfenyl)tetrahydropyridínov
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka spôsobu prípravy (-)-trans-1-benzyl-3-hydroxymetyl-4-(4fluórfenyl)piperidínu, ktorý je využiteľný ako medziprodukt pri príprave paroxetínu.
Doterajší stav techniky
US Patent č. 4,007,196 opisuje zlúčeniny, ktoré sa vyznačujú antidepresívnou účinnosťou. Jedna zo zlúčenín, ktorá je v tomto patente opísaná, je známa ako paroxetín a má nižšie uvedenú štruktúru A:
F
N
H
Zistilo sa, že táto zlúčenina je predovšetkým využiteľná pri liečbe depresie a bolo opísaných niekoľko postupov prípravy tejto dôležitej zlúčeniny.
WO 96/36636 (ktorý je tu začlenený formou odkazu) opisuje jeden takýto postup. Krok C v nároku 1 tejto prihlášky opisuje redukciu zlúčeniny vzorca B
X
za vzniku zlúčeniny vzorca C
-2X
41 v ktorom X znamená halogén, výhodne F, a R1 predstavuje C2-5 alkyl, fenyl C1.5alkyl alebo substituovaný fenyl-Cvs-alkyl. Redukcia sa uskutočňuje s použitím hydridu kovu, ktorým je výhodne, podľa nároku 4, LÍAIH4 alebo NaAIH4. Jediný príklad uvedený v prihláške sa týka zlúčeniny vzorca B, v ktorej X znamená F a R1 predstavuje etyl, ktorý sa redukoval s použitím zmesi hydridu sodného a hydridohlinitanu lítneho.
Ak sa táto reakcia uskutočňuje podľa podmienok opísaných vo WO96/36636, v prípade, že X znamená F a R1 predstavuje benzyl, sa zistilo, že sa prejavujú neprijateľné hladiny defluorinácie. Táto nečistota sa v tomto stupni z požadovanej zlúčeniny obťažne oddeľuje a má za následok prítomnosť desfiuoro-analógu paroxetínu vo finálnej zlúčenine. Rovnako je ťažké oddeliť desfluoro-analóg paroxetínu z paroxetínu. Toto má za následok časovo náročné postupy separácie, ktoré sú nehospodárne a nákladné.
Podstata vynálezu
Prekvapujúco sa našiel spôsob, v ktorom sa počas stupňa redukcie objavuje minimálne množstvo defluorinácie. Predložený vynález poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny vzorca I
-3F
OH
R1 v ktorom R1 predstavuje amínovú chrániacu skupinu pričom zlúčenina vzorca II,
F
4« v ktorom R1 má vyššie definovaný význam, sa redukuje pomocou hydridu kovu v prítomnosti anorganickej soli v prítomnosti riedidla.
Vhodnou amínovou chrániacou skupinou je skupina, ktorá je inertná voči redukcii hydridom kovu. Výhodne je amínová chrániaca skupina zvolená zo súboru zahrňujúceho a) alyl, b) benzhydryl, c) metoxymetyl, d) benzyloxymetyl, e) tetrahydropyranyl, f) prípadne substituovanej benzylovej skupiny, g) di(pmetoxyfenyl)metyl, h) trifenylmetyl, i) (p-metoxyfenyl)difenylmetyl, j) difenyl-4pyridylmetyl, k) 2,4,6-trimetylbenzénsulfonyl, I) toluénsulfonyl, m) benzylsulfonyl, n) C i -s-alkylovú skupinu, o) trifiuór-Ci^-alkylovú skupinu, p) alkinylovú skupinu alebo q) p-metoxybenzyl alebo prípadne substituované amónium. Predovšetkým výhodne amínovou chrániacou skupinou je benzylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná na fenylovom kruhu jednou alebo viacerými z nasledujúcich skupín: CM-alkylová skupina, C^-alkoxylová skupina, halogén alebo nitroskupina. Najvýhodnejšie R1 predstavuje benzyl.
-4Vhodným hydridom kovu je hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid horečnatý, hydrid vápenatý, hydridoboritan sodný, hydridoboritan draselný, hydridoboritan lítny, hydridohlinitan lítny, hydridohlinitan sodný, hydrid hlinitý, bis-(2-metoxyetoxy)hydridohlinitan sodný, mono(Ci-4-alkoxy)hydridohlinitan lítny, di(CM-alkoxy)hydridohlinitan lítny alebo dietylhydridohlinitan sodný alebo ich zmesi. Výhodne je hydridom kovu hydridohlinitan lítny alebo hydridohlinitan sodný. Predovšetkým výhodným hydridom kovu je hydridohlinitan lítny.
Vhodné množstvo použitého hydridu kovu je v rozsahu 0,5 až 5 molárnych ekvivalentov, vztiahnuté na množstvo použitej zlúčeniny vzorca II. Výhodne množstvo použitého hydridu kovu je v rozsahu 0.75 až 1.25 molárnych ekvivalentov. Predovšetkým výhodne je množstvo použitého hydridu kovu v rozsahu 0.90 až 1.10 molárnych ekvivalentov.
Vhodnou anorganickou soľou je soľ lítia, sodíka, horčíka, vápnika, zinku, lantánu alebo železa, alebo ich zmesí. Výhodnou anorganickou soľou je halogenidová soľ lítia, sodíka, vápnika, zinku, horčíka, lantánu alebo železa alebo ich zmesí. Predovšetkým výhodná anorganická soľ je zvolená z chloridu lítneho, chloridu sodného, chloridu vápenatého, chloridu zinočnatého, chloridu železnatého, chloridu železitého, chloridu lantanatého, chloridu horečnatého, fluoridu horečnatého, bromidu horečnatého alebo jodidu horečnatého alebo ich zmesí. Najvýhodnejšou anorganickou soľou je chlorid horečnatý, bromid horečnatý alebo jodid horečnatý. Špecificky výhodnou soľou je chlorid horečnatý.
Mechanizmus tohto spôsobu nebol podrobne skúmaný. Odborníkom v odbore bude zrejmé, že aktívne redukčné činidlá môžu vznikať reakciou medzi na začiatku použitým hydridom kovu a anorganickou soľou. Napríklad, v prípade hydridohlinitanu lítneho a chloridu horečnatého účinnou formou môže byť jeden alebo viaceré z hydridu horečnatého, chlórhydridohlinitanu horečnatého, hydridohlinitanu horečnatého alebo hydridohlinitanu lítnohorečnatého alebo komplex chloridu horečnatého a hydridohlinitanu lítneho. Je potrebné si uvedomiť, že tento spôsob pokrýva všetky takéto ekvivalenty.
Vhodné množstvo použitej anorganickej soli je v rozsahu 0,25 molárnych ekvivalentov ku 5molárnym ekvivalentom, vztiahnuté na množstvo použitej
-5zlúčeniny vzorca II. Predovšetkým výhodne použité množstvo anorganickej soli je v rozsahu 0,5 až 1,5. Najvýhodnejším použitým množstvom anorganickej soli je rozpätie 0,75 až 1,25 molárnych ekvivalentov, vztiahnuté na množstvo použitej zlúčeniny vzorca II.
Vhodným riedidlom je organická kvapalina, ktorá je inertná voči použitému hydridu kovu a výhodne je rozpúšťadlom pre zlúčeninu vzorca II. Výhodným riedidlom je éter alebo uhľovodík alebo ich zmes. Predovšetkým výhodné riedidlo je zvolené zo skupiny zahrňujúcej tetrahydrofurán, toluén, dioxán, dietyléter, diizopropyléter, terc.butylmetyléter, diglym, etylénglykoldimetyléter alebo ich zmesi. Najvýhodnejším riedidlom je tetrahydrofurán.
Vhodné množstvo riedidla je v rozsahu 1 diel hmotnostný ku 100 dielom hmotnostným, vztiahnuté na použitú zlúčeninu vzorca II. Výhodné množstvo riedidla je v rozsahu 2 diely hmotnostné ku 50 dielom hmotnostným, vztiahnuté na použitú zlúčeninu vzorca II. Predovšetkým výhodné množstvo riedidla je v rozsahu 3 diely hmotnostné ku 10 dielom hmotnostným, vztiahnuté na použitú zlúčeninu vzorca II.
Spôsob sa vhodne uskutočňuje pri teplote v rozsahu -70 ’C po teplotu varu použitého riedidla. Výhodne sa spôsob uskutočňuje pri teplote v rozsahu 0 až 150 ’C. Predovšetkým výhodne sa spôsob uskutočňuje pri teplote v rozsahu 0 až 100 ’C. Najvýhodnejšie sa spôsob uskutočňuje pri teplote v rozsahu 50 až 70 ’C.
Vhodné množstvo získanej desfluoro-zlúčeniny je v rozsahu 0,001% až 1%. Táto percentuálna hodnota týka výsledkov získaných pomocou metódy HPLC opísanej v príkladoch. Výhodné množstvo získanej desfluoro-zlúčeniny je v rozsahu 0,001 až 0,5 %. Predovšetkým výhodné množstvo získanej desfluoro-zlúčeniny je v rozsahu 0,001 až 0,2 %.
Spôsob podľa predloženého vynálezu je výhodným, pretože poskytuje čistý prekurzor paroxetínu. Paroxetín sa môže získať v čistej forme zo zlúčenín vzorca I a) konverziou hydroxylovej skupiny na odstupujúcu skupinu, napríklad halogén alebo tozyloxy, b) reakciou so sesamolom alebo jeho soľou, c) odstránením chrániacej skupiny R1 a prípadne d) tvorbou soli, napríklad hydrochloridovej soli ako bezvodej formy alebo hemihydrátu.
-6Vynález je znázornený pomocou nasledujúcich príkladov, ktoré sú uvedené len ako ilustračné. Finálny produkt každého z týchto príkladov bol charakterizovaný s použitím jednej alebo viacerých z nasledujúcich metód: plynovo-kvapalinová chromatografia; vysokoúčinná kvapalinová chromatografia; elementárna analýza; nukleárna magnetická rezonančná spektroskopia a infračervená spektroskopia.
Desfluoro-zlúčeninou je (-)-trans-1-benzyl-3-hydroxymetyl-4-fenylpiperidín.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (-)-Trans-1-benzyl-3-hydroxymetyl-4-(4-fluórfenyl)piperidín
Hydridohlinitan lítny v THF (2,0 ml 1M roztoku) sa opatrne pridal k v podstate bezvodému chloridu horečnatému (0,19 g, 1,5% H2O) pod dusíkom. Zmes sa miešala a zahrievala pri teplote 50 °C a potom sa po kvapkách v priebehu približne 2 minút pridal roztok (+)-1-benzyl-3-hydroxymetyl-4-(4-fluórfenyl)-1,2,3,6tetrahydro-pyridínu (0,60 g, príprava uvedená vo WO 96/36636) v THF (1,7 ml). Reakčná zmes sa miešala a zahrievala pod refluxom počas 4,2 hodín. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a potom sa miešala v kúpeli ľad/voda, pričom sa pridala voda (0,1 ml), potom 5 M roztok hydroxidu sodného (0,1 ml) a voda (0,1 ml). Suspenzia sa zriedila s THF (5 ml) a zmes sa prefiltrovala. Zvyšok sa premyl s THF (3x5 ml) a spojené filtráty a výplachy sa odparili pri zníženom tlaku, čím sa získal žltý olej (0,49 g). Tento olej sa analyzoval pomocou GLC, chirálnou HPLC a 1H NMR.
Podmienky GLC
Kolóna: DB1 1,5 pm 15 m x 0, 53 mm
Nosný plyn (B) prietok: 4,5 mls/min. Počiatočná teplota: 40 °C počas 1 minúty.
Spád 5°C/min až 300 °C počas 7 minút.
Podmienky HPLC
-7Kolóna : 15 cm dlhá, 4,6 mm vnútorný priemer obsahujúci častice oxidu kremičitého, povrch ktorej bol modifikovaný chemicky viazanými oktylsilylovými skupinami; veľkosť častice = 5 pm, teplota kolóny 35 °C.
Detekčná vlnová dĺžka : 214 nm.
Mobilná fáza: 15 % obj./obj. acetonitrilu, 0,1 % obj./obj. kyseliny ortofosforečnej (SG 1,69) a 0,1 % obj./obj. sódiumbutansulfonátu vo vode.
Produkt vykazoval čistotu 98,7 % podľa štandardu a obsahoval 0,3 % desfluorozlúčeniny podľa HPLC.
Príklad 2 (-)-Trans-1-benzyl-3-hydroxymetyl-4-(4-fluórfenyl)piperidín
Hydridohlinitan lítny v THF (16,7 ml 1 M roztoku) sa opatrne pridal k v podstate bezvodému chloridu horečnatému (1,58 g, 1,5 % H2O) pod dusíkom. Zmes sa miešala a zahrievala pri teplote 50 °C a potom sa po kvapkách v priebehu približne 5 minúť pridal roztok (+)-1-benzyl-3-hydroxymetyl-4-(4-fluórfenyl)-1,2,3,6tetrahydro-pyridínu (5,0 g) v THF (14,2 ml). Reakčná zmes sa miešala a zahrievala pod refluxom počas 6 hodín. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a potom sa miešala v kúpeli ľad/voda, pričom sa pridala voda (0,8 ml), potom 5 M roztok hydroxidu sodného (0,8 ml) a voda (0,8 ml). Suspenzia sa zriedila s THF (5 ml) a zmes sa prefiltrovala. Zvyšok sa premyl s THF (3 x 10 ml) a spojené filtráty a výplachy sa odparili pri zníženom tlaku, čím sa získal žltý olej (3,3 g). Tento olej sa analyzoval pomocou GLC, chirálnej HPLC a 1H NMR s použitím vyššie uvedených podmienok. Produkt vykazoval čistotu 97,0% podľa štandardu a obsahoval 0,2 % desfluoro-zlúčeniny podľa HPLC.
Príklady 3 až 8
Príklady 3 až 8 sa uskutočnili podobným spôsobom ako v príklade 1 s použitím podmienok opísaných v tabuľke 1. V tabuľke 1 sa použili nasledujúce skratky: M equiv II predstavuje molárne ekvivalenty vztiahnuté na množstvo použitej zlúčeniny vzorca II;
-8GLC = plynovo-kvapalinová chromatografia;
HPLC = vysokoúčinná kvapalinová chromatografia;
%(-F) = % desfluoro-zlúčeniny;
Hodnoty týchto stĺpcov odkazujú na percento štandardu.
Tabuľka 1
Príklad Č. II 9 THF ml LiAIH4 M equiv II MgCfe M equiv II Čas h %ll GLC % (-F) HPLC
3 0,60 1,7 1,0 0,5 3 0,1 0,3
4 2,56 5,12 0.9 1,0 4 0 0,2
5 0,48 1,0 0,75 1,0 5 2,9 0,4
6 0,50 1,0 0,75 0,75 4 2,6 0,4
7 0,60 1,7 1,0 1,5 5 4,2 0,2
8 1,99 4,0 1,0 0,8 4 0,1 0,22
Príklad 9 (-)-Trans-1-benzyl-3-hydroxymetyl-4-(4-fluórfenyl)piperidín
Hydridohlinitan sodný v THF (2,0 ml 1 M roztoku) sa opatrne pridal k v podstate bezvodému chloridu horečnatému (0,19 g, 1,5 % H2O) pod dusíkom. Zmes sa miešala a zahriala na teplotu 50 °C a potom sa po kvapkách v priebehu približne 2 minút pridal roztok (+)-1-benzyl-3-hydroxymetyl-4-(4-fluórfenyl)-1,2,3I6-tetrahydropyridínu (0,60 g) v THF (1,7 ml). Reakčná zmes sa miešala a zahrievala pod refluxom počas 4 hodín. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a potom sa miešala v kúpeli ľad/voda, pričom sa pridala voda (0,1 ml), potom 5 M roztok hydroxidu sodného (0,1 ml) a voda (0,1 ml). Suspenzia sa zriedila s THF (5 ml) a zmes sa prefiltrovala. Zvyšok sa premyl s THF (3x5 ml) a spojené filtráty a výplachy sa odparili pri zníženom tlaku, čím sa získal žltý olej (0,49 g). Tento olej sa analyzoval pomocou GLC, chirálnou HPLC a *H NMR, s použitím vyššie opísaných podmienok. Východiskový materiál v množstve 13,2 % bol ešte stále
-9prítomný v produkte, ako sa analyzovalo pomocou GLC. Množstvo desfluorozlúčeniny bolo podľa stanovenia HPLC menej ako 0,1 %.
Príklad 10 (-)-Trans-1-benzyl-3-hydroxymetyl-4-(4-fluórfenyl)piperidín
Hydridohlinitan lítny v THF (2,0 ml 1 M roztoku) a toluén (0,69 ml) sa súčasne opatrne pridávali k v podstate bezvodému chloridu horečnatému (0,53 g, 15% H2O) pod dusíkom. Zmes sa miešala a zahriala na teplotu 50 °C a potom sa po kvapkách v priebehu približne 5 minút pridal roztok (+)-1-benzyl-3-hydroxymetyl-4(4-fluór-fenyl)-1l2,3l6-tetrahydropyridínu (2,60 g, pripraveného ako je opísané vo WO 96/36636) v THF (3,6 ml) a toluéne (0,4 ml). Reakčná zmes sa miešala a zahrievala pod refluxom počas 3,5 hodín. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a potom sa miešala v kúpeli ľad/voda, pričom sa pridalo 0,5 M roztoku hydroxidu sodného (4,1 ml). Suspenzia sa zriedila s THF (10 ml) a zmes sa prefiltrovala. Zvyšok sa premyl s THF (10 ml) a spojené filtráty a výplachy sa odparili pri zníženom tlaku, čím sa získal žltý olej (1,83 g). Tento olej sa analyzoval pomocou GLC, chirálnej HPLC a 1H NMR. Zlúčenina uvedená v názve obsahovala 0,24 % desfluoro-zlúčeniny.
Príklad 11 (-)-Trans-1-benzyl-3-hydroxymetyl-4-(4-fluórfenyl)piperidín
Hydridohlinitan lítny v THF (3,76 ml 1 M roztoku) sa opatrne pridal k v podstate bezvodému bromidu horečnatému (0,55 g) pod dusíkom. Zmes sa miešala a zahriala na teplotu 50 °C a potom sa po kvapkách v priebehu približne 5 minút pridal roztok (+)-1-benzyl-3-hydroxymetyl-4-(4-fluórfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu (1,12 g) v THF (2,2 ml). Reakčná zmes sa miešala a zahrievala pod refluxom počas 4,2 hodín. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a potom sa miešala v kúpeli ľad/voda, pričom sa pridalo 0,5 M roztoku hydroxidu sodného (2 ml) a voda (0,1 ml). Suspenzia sa zriedila s THF (7 ml) a zmes sa prefiltrovala. Zvyšok sa premyl s THF (7 ml) a spojené filtráty a výplachy sa odparili pri zníženom tlaku, čím sa získal žltý olej (0,99 g). Tento olej sa analyzoval pomocou GLC, chirálnej HPLC a NMR. Zlúčenina uvedená v názve obsahovala 0,18 % desfluoro-zlúčeniny.
-10Príklad 12 (-)-T rans-1 -benzyl-3-hydroxymetyl-4-(4-fluórfenyl)piperidín
Hydridohlinitan lítny v THF (7,24 ml 1 M roztoku) sa opatrne pridal k v podstate bezvodému chloridu horečnatému (0,698 g), v THF (32 ml) za miešania pod dusíkom, pričom sa teplota udržiavala pod 20 °C. Zmes sa miešala a zahriala na teplotu 50 °C a potom sa po kvapkách v priebehu približne 30 minút pridal roztok (+)-1-benzyl-3-hydroxymetyl-4-(4-fluórfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridínu (2,15 g, pripravený ako je opísané vo WO 96/36636) v THF (3,92 ml) a toluéne (2,32 ml). Reakčná zmes sa miešala a zahrievala pod refluxom počas 4,0 hodín. Zmes sa ochladila na teplotu 0 až 5 °C v kúpeli fad/voda, pričom sa pridal roztok hydroxidu sodného (2,48 g, 5 % hmot./hmot.). Suspenzia sa odfiltrovala. Zvyšok sa premyl s THF (8 ml) a spojené filtráty a výplachy sa odparili pri zníženom tlaku, čím sa získal žltý olej. Tento olej sa analyzoval pomocou GLC, chirálnej HPLC a 1H NMR. Zlúčenina uvedená v názve obsahovala 0,24 % desfluoro-zlúčeniny.
Príklady 13 a 14 sa uskutočnili podobným spôsobom ako je uvedený v príklade 12, avšak chlorid horečnatý sa nahradil molámym ekvivalentom kovovej soli uvedenej v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Príklad č. Kovová soľ Čas miešania Hodiny % Produktu GLC % SM GLC % Desfluoro HPLC
13 Mgl2 1 96,4 0,0 0,13
14 MgBr2 1 97,8 0,55 0,21
SM = Východiskový materiál
Príklad 15
Tento príklad sa uskutočnil podobným spôsobom ako je uvedené v príklade 12, s tou výnimkou, že ako rozpúšťadlo sa použil toluén, ktorý nahradil THF a že zmes sa zahrievala pri teplote 110 °C počas 2 hodín. Tento postup poskytol produkt (93,7% čistota podľa GLC), ktorý obsahoval 1,07% desfluoro-zlúčeniny podľa HPLC.
-11Porovnávacie príklady
V porovnávacích reakciách, v ktorých nebola žiadna anorganická soľ, bolo množstvo získanej desfluoro-zlúčeniny rádovo 2 až 4 % a ukázalo sa, že je veľmi obťažné ju odstrániť.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I F f!1 v ktorom R1 predstavuje amínovú chrániacu skupinu, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca II
    F
    41 v ktorom R1 je definované vyššie, redukuje hydridom kovu v prítomnosti anorganickej soli v prítomnosti riedidla.
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že amínová chrániaca skupina je zvolená zo súboru zahrňujúceho a) alyl, b) benzhydryl, c) metoxymetyl, d) benzyloxymetyl, e) tetrahydropyranyl, f) prípadne substituovaná benzylová skupina, g) di(p-metoxyfenyl)metyl, h) trifenylmetyl, i) (p-metoxyfenyl)difenylmetyl, j) difenyl-4-pyridylmetyl, k) 2,4,6-trimetylbenzénsulfonyl, I) toluénsulfonyl, m) benzylsulfonyl, n) Ci^-alkylovú skupinu, o) trifluór-CM-alkylovú skupinu, p) alkinylovú skupinu alebo q) p-metoxybenzyl alebo prípadne substituované amónium.
    -133. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že R1 predstavuje benzyl.
  3. 4. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že hydridom kovu je hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid horečnatý, hydrid vápenatý, hydridoboritan sodný, hydridoboritan draselný, hydridoboritan Iŕtny, hydridhlinitan lítny, hydridohlinitan sodný, hydrid hlinitý, bis-(2-metoxyetoxy)hydridohlinitan sodný, mono(Ci^-alkoxy)hydridohlinitan lítny, diíC^-alkoxy)hydridohlinitan lítny alebo dietylhydridohlinitan sodný alebo ich zmesi.
  4. 5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že hydridom kovu je hydridohlinitan lítny alebo hydridohlinitan sodný.
  5. 6. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že anorganickou soľou je soľ lítia, sodíka, horčíka, vápnika, zinku, lantánu alebo železa, alebo ich zmesi.
  6. 7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, anorganickou soľou je halogenidová soľ.
  7. 8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že anorganickou soľou je chlorid horečnatý, bromid horečnatý alebo jodid horečnatý.
  8. 9. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že riedidlom je éter alebo uhľovodík alebo ich zmes.
  9. 10. Paroxetín, pripraviteľný zo zlúčeniny vzorca I, pripravenej podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, pomocou krokov a) konverzie hydroxyskupiny na odstupujúcu skupinu, b) reakciou so sesamolom alebo jeho soľou, c) odstránením chrániacej skupiny R1 a pripadne d) vytvorením soli.
SK1495-99A 1997-05-17 1998-05-13 Chemical process for the reduction of 1-substituted-3- -hydroxymethyl-4-(4-fluorophenyl)tetrahydropyridines SK149599A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9710004.4A GB9710004D0 (en) 1997-05-17 1997-05-17 Chemical process
PCT/EP1998/002826 WO1998052920A1 (en) 1997-05-17 1998-05-13 Chemical process for the reduction of 1-substituted -3-hydroxymethyl-4- (4-fluorophenyl)tetrahydropyridines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK149599A3 true SK149599A3 (en) 2000-05-16

Family

ID=10812456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1495-99A SK149599A3 (en) 1997-05-17 1998-05-13 Chemical process for the reduction of 1-substituted-3- -hydroxymethyl-4-(4-fluorophenyl)tetrahydropyridines

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6326496B1 (sk)
EP (1) EP0983237B1 (sk)
JP (1) JP4463883B2 (sk)
KR (1) KR100515852B1 (sk)
CN (1) CN1121386C (sk)
AR (1) AR012688A1 (sk)
AT (1) ATE212013T1 (sk)
AU (1) AU748902B2 (sk)
BG (1) BG63847B1 (sk)
BR (1) BR9809809B1 (sk)
CA (1) CA2289013C (sk)
CZ (1) CZ292282B6 (sk)
DE (1) DE69803178T2 (sk)
DK (1) DK0983237T3 (sk)
ES (1) ES2171299T3 (sk)
GB (1) GB9710004D0 (sk)
HU (1) HUP0002709A3 (sk)
ID (1) ID24181A (sk)
IL (1) IL132360A (sk)
NO (1) NO313326B1 (sk)
NZ (1) NZ501692A (sk)
PL (1) PL189464B1 (sk)
PT (1) PT983237E (sk)
RU (1) RU2205178C2 (sk)
SK (1) SK149599A3 (sk)
TR (1) TR199902823T2 (sk)
UA (1) UA61952C2 (sk)
WO (1) WO1998052920A1 (sk)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ20023694A3 (cs) * 2000-05-12 2003-05-14 Synthon B. V. Tosylátové soli 4-(p-fluorfenyl)-piperidin-3-methanolů
GB0021147D0 (en) 2000-08-30 2000-10-11 Knoll Ag Chemical process
US6777554B2 (en) 2001-02-05 2004-08-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of N-methylparoxetine and related intermediate compounds
JP2006512278A (ja) 2001-06-13 2006-04-13 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド アルコキシ不純物を実質的に含有しないパロキセチンの製造方法
US20050266082A1 (en) * 2004-05-26 2005-12-01 Patel Satishkumar A Preparation of stable paroxetine HC1 ER tablets using a melt granulation process
EP1948646A2 (en) * 2005-11-14 2008-07-30 Auspex Pharmaceuticals Inc. Substituted phenylpiperidines with serotoninergic activity and enhanced therapeutic properties
US20080033050A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Richards Patricia Allison Tewe Method of treating thermoregulatory disfunction with paroxetine
US9138430B2 (en) * 2007-12-27 2015-09-22 Mylan Specialty L.P. Formulation and method for the release of paroxetine in the large intestine

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3849542A (en) * 1966-05-09 1974-11-19 Dow Chemical Co Lithium magnesium aluminum hydride
GB1422263A (en) 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
DE3680184D1 (de) * 1985-08-10 1991-08-14 Beecham Group Plc Verfahren zur herstellung von arylpiperidincarbinol.
EP0299549A3 (en) * 1987-07-09 1989-02-08 Duphar International Research B.V Tertiary 2,5-dialkyl-3-phenyl-piperidine derivatives having opiate-antagonistic activity
GB9100505D0 (en) * 1991-01-10 1991-02-20 Shell Int Research Piperidine derivatives
US5258517A (en) * 1992-08-06 1993-11-02 Sepracor, Inc. Method of preparing optically pure precursors of paroxetine
GB9305175D0 (en) * 1993-03-13 1993-04-28 Smithkline Beecham Plc Novel process
JPH11505229A (ja) 1995-05-17 1999-05-18 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ４−アリール−ピペリジン誘導体を製造する方法
DE69739561D1 (de) * 1996-06-13 2009-10-15 Sumitomo Chemical Co Piperidin Derivative als Zwischenprodukte zur Herstellung von Paroxetine und Verfahren zu ihrer Herstellung
HU221921B1 (hu) 1996-07-08 2003-02-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására
GB9623359D0 (en) * 1996-11-09 1997-01-08 Smithkline Beecham Plc Novel process

Also Published As

Publication number Publication date
KR100515852B1 (ko) 2005-09-21
EP0983237A1 (en) 2000-03-08
BR9809809B1 (pt) 2009-05-05
NZ501692A (en) 2001-05-25
JP4463883B2 (ja) 2010-05-19
CN1121386C (zh) 2003-09-17
HUP0002709A1 (hu) 2001-01-29
ATE212013T1 (de) 2002-02-15
GB9710004D0 (en) 1997-07-09
ID24181A (id) 2000-07-13
PL189464B1 (pl) 2005-08-31
AU748902B2 (en) 2002-06-13
BR9809809A (pt) 2000-06-27
UA61952C2 (en) 2003-12-15
RU2205178C2 (ru) 2003-05-27
NO995619D0 (no) 1999-11-16
EP0983237B1 (en) 2002-01-16
IL132360A (en) 2003-02-12
TR199902823T2 (xx) 2000-05-22
CZ292282B6 (cs) 2003-08-13
HUP0002709A3 (en) 2002-01-28
NO995619L (no) 1999-11-16
BG63847B1 (bg) 2003-03-31
DE69803178T2 (de) 2002-10-31
PT983237E (pt) 2002-05-31
BG103834A (en) 2000-07-31
KR20010012620A (ko) 2001-02-26
PL336796A1 (en) 2000-07-17
JP2001525838A (ja) 2001-12-11
US6326496B1 (en) 2001-12-04
CA2289013A1 (en) 1998-11-26
CA2289013C (en) 2007-11-13
DE69803178D1 (de) 2002-02-21
CZ408199A3 (cs) 2000-04-12
CN1255916A (zh) 2000-06-07
NO313326B1 (no) 2002-09-16
DK0983237T3 (da) 2002-03-25
ES2171299T3 (es) 2002-09-01
WO1998052920A1 (en) 1998-11-26
IL132360A0 (en) 2001-03-19
AR012688A1 (es) 2000-11-08
AU7912198A (en) 1998-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS58201779A (ja) 新規ｎ−アルキル−ノルスコピン
SK149599A3 (en) Chemical process for the reduction of 1-substituted-3- -hydroxymethyl-4-(4-fluorophenyl)tetrahydropyridines
WO2012176218A1 (en) Process for preparing rosuvastatin calcium through novel amine salt
US20060052613A1 (en) 1-alkyl-3-aminoindazoles
JP2002332251A (ja) ハロゲン置換ジベンジルアルコールの製造方法、ハロゲン置換ジベンジルアルコールおよびそれらの使用
JPH11171861A (ja) ドネペジルの製造法
EP0246504A2 (en) Process for the preparation of a mixture of an aldehyde with the corresponding alcohol
AU4650493A (en) (Enantiomeric cis)-3-(4,6-dihydroxychroman-3-YL-methyl)benzoic acids
EP0234737B1 (en) Preparation of piperidinylcyclopentylheptenoic acid derivatives
SK282190B6 (sk) Spôsob výroby alkoholov
EP3900724A1 (en) Isoquinolinesulfonyl chloride acid addition salt and method for producing same
JP2006524247A5 (sk)
JP4159767B2 (ja) ラクトンの製造方法
DE102004004965A1 (de) Verbessertes Verfahren zur Herstellung eines 2-(Ethoxymethyl)-tropanderivates
JP2001213826A (ja) ２−アルキル−２−アダマンタノールの製造方法
Fernandez et al. Synthesis and structural study of esters derived from 2‐methyl‐2‐azabicyclo [2.2. 2] octan‐6‐syn (anti)‐ols by NMR spectroscopy and x‐ray crystallography
JP2006001925A (ja) ３，４，５−トリフルオロベンジルアルコールの製造方法
EP1052251A1 (en) Process for the preparation of 3-methyl-2-oxoindoline
JP2004113859A (ja) 金属カチオン交換モンモリロナイト触媒
Paul Chiral lithium amides in asymmetric synthesis
WO2002032870A1 (en) Process of the preparation of 3-substituted-4-aryl piperidine compounds
JP2003252806A (ja) ハロゲノフルオロアルカン類の製造法。
SK1922004A3 (sk) Spôsob prípravy 4-[2-(cyklopropylmetoxy)etyl]-1-benzyloxybenzénu
JP2002356455A (ja) アントラセン誘導体の製造方法