JP2001525838A - １−置換−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピリジンの化学的還元方法 - Google Patents

１−置換−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピリジンの化学的還元方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式ＩＩ： ［Ｒ1はアミンの保護基を表す］の化合物を、無機塩および希釈剤の存在下に、金属水素化物で還元することを特徴とする、式Ｉ： ［Ｒ1は前記のものを表す］の化合物の製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 １−置換−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロ ピリジンの化学的還元方法 本発明は、パロキセチンの製造に有用な中間体である、（−）−トランス−１ −ベンジル−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン の製造方法に関する。 アメリカ特許第４００７１９６号には抗うつ病活性を有する化合物が開示され ている。この特許に開示されている１つの特徴的な化合物は、パロキセチンとし て公知であり、下記の式Ａ： の構造を有する。 この化合物はうつ病治療に特に有効であることが知られており、この重要な化 合物の製造方法について、数種の記載がある。 ＷＯ９６３６６３６（ここでは、先行文献として引 用する）にはそのような方法の中の１つが記載されている。その明細書の請求項 １には、式Ｂ： の化合物を還元して、式Ｃ： ［式中、 Ｘはハロゲン、有利にフッ素であり、Ｒ1はＣ2〜5アルキル、フェニルＣ1〜5ア ルキルまたは置換フェニルＣ1〜5アルキルである］の化合物を得るための、工程 Ｃの記載がある。この還元は、金属水素化物、有利に請求項４記載のＬｉＡｌＨ4 またはＮａＡｌＨ4、を使用して実施する。この明細書中の唯一の実施例は、水 素化ナトリウムと水素化リチウムアルミニウムの混合物を用いて還元した、式Ｂ の化合物（この場合、Ｘはフッ素であり、Ｒ1はエチルである）に関する。 Ｘがフッ素であり、Ｒ1がベンジルである場合に、この反応をＷＯ９６３６６ ３６に記載される条件で実施すると、容認できない量の脱フッ素化が起こる。こ の不純物をこの段階で目的化合物から分離するのは困難であり、結果、最終化合 物中にパロキセチンの脱フッ素アナログが存在することになる。さらに、パロキ サンチンからパロキサンチンの脱フッ素アナログを分離することも難しい。すな わち、このような分離過程に時間を割くことは、物質的にもコスト的にも無駄で ある。 意外にも、還元工程における脱フッ素化を最小限に抑える方法が見出された。 本発明は、式Ｉ：［式中Ｒ1はアミン保護基である］の化合物の製法に関し、無機塩および希釈剤 の存在下に、式ＩＩ： ［式中Ｒ1は前記の意味を表す］の化合物を金属水素化物で還元することにより 、式Ｉの化合物を製造する方法を提供する。 好適なアミン保護基は、金属水素化物で還元されない基である。有利なアミン 保護基は、ａ）アリル、ｂ）ベンズヒドリル、ｃ）メトキシメチル、ｄ）ベンジ ルオキシメチル、ｅ）テトラヒドロピラニル、ｆ）任意に置換されたベンジル基 、ｇ）ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、ｈ）トリフェニルメチル、ｉ）（ｐ −メトキシフェニル）ジフェニルメチル、ｊ）ジフェニル−４−ピリジルメチル 、ｋ）２,４,６−トリメチルベンゼンスルホニル、ｌ）トルエンスルホニル、ｍ ）ベンジルスルホニル、ｎ）Ｃ1〜6アルキル基、ｏ）トリフルオロＣ1〜4アルキ ル基、ｐ）アルキニル基、ｑ）ｐ−メトキシベンジルまたは任意に置換されたア ンモニウムから成る群より選択される。より有利なアミン保護基は、次の群（Ｃ1 〜4アルキル基、Ｃ1〜4アルコキシ基、ハロまたはニトロ）の１つまたはそれ以 上の基でフェニル環が任意に置換されたベンジル基 である。最も有利なＲ1はベンジルである。 好適な金属水素化物は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化マグネシ ウム、水素化カルシウム、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化カリウム、ホウ水 素化リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ナトリウムアルミニウム、 水素化アルミニウム、水素化ナトリウムビス−（２−メトキシエトキシ）アルミ ニウム、水素化リチウムモノ（Ｃ1〜4アルコキシ）アルミニウム、水素化リチウ ムジ（Ｃ1〜4アルコキシ）アルミニウムまたは水素化ナトリウムジエチルアルミ ニウム、またはこれらの混合物である。有利な金属水素化物は、水素化リチウム アルミニウムまたは水素化ナトリウムアルミニウムである。より有利な金属水素 化物は水素化リチウムアルミニウムである。 金属水素化物の好適な用量は、使用する式ＩＩの化合物量の０.５〜５モル等 量である。金属水素化物の有利な用量は、使用する式ＩＩの化合物量の０.７５ 〜１.２５モル等量である。金属水素化物のより有利な用量は、使用する式ＩＩ の化合物量の０.９０〜１．１０モル等量である。 好適な無機塩は、リチウム、ナトリウム、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、 ランタンまたは鉄の塩、またはこれらの混合物である。有利な無機塩は、リチウ ム、ナトリウム、カルシウム、亜鉛、マグネシウム、ランタンまたは鉄のハロゲ ン化物塩、またはこれらの 混合物である。より有利な無機塩は、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カル シウム、塩化亜鉛、塩化鉄（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化ランタン、塩化マ グネシウム、フッ化マグネシウム、臭化マグネシウムまたはヨウ化マグネシウム 、またはこれらの混合物から成る群より選択される。最も有利な無機塩は、塩化 マグネシウム、臭化マグネシウムまたはヨウ化マグネシウムである。特に有利な 塩は、塩化マグネシウムである。 この方法のメカニズムの詳細は知られていない。当業者は、初めに使用する金 属水素化物と無機塩との反応により、活性な還元剤が生成することを理解すると 思われる。たとえば、水素化リチウムアルミニウムおよび塩化マグネシウムの場 合、活性還元剤は、水素化マグネシウム、水素化クロロマグネシウムアルミニウ ム、水素化マグネシウムアルミニウムまたは水素化リチウムマグネシウムアルミ ニウム、または塩化マグネシウムと水素化リチウムアルミニウムの複合体の１つ 以上から成ると考えられる。すなわち、この反応は同等のあらゆる種に関しても あてはまるものと理解される。 無機塩の好適な用量は、使用する式ＩＩの化合物量の０.２５〜５モル等量で ある。無機塩の有利な用量は、０.５〜１.５モル等量である。無機塩のより有利 な用量は、使用する式ＩＩの化合物量の０.７５〜１. ２５モル等量である。 好適な希釈剤は、使用する金属水素化物と反応せず、かつ式ＩＩの化合物の有 利な溶媒である、液体有機物である。有利な希釈剤はエーテル、炭化水素または その混合物である。より有利な希釈剤は、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオ キサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテ ル、ジグリム、エチレングリコールジメチルエーテルまたはこれらの混合物から 成る群より選択される。最も有利な希釈剤はテトラヒドロフランである。 希釈剤の好適な用量は、使用する式ＩＩの化合物の１〜１００質量部である。 希釈剤の有利な用量は、使用する式ＩＩの化合物の２〜５０質量部である。希釈 剤のより有利な用量は、使用する式ＩＩの化合物の３〜１０質量部である。 この反応は、好適に、−７０℃から使用する希釈剤の沸点までの温度範囲で実 施される。この反応は、有利に０〜１５０℃の温度範囲で実施される。この反応 はより有利に０〜１００℃の温度範囲で実施される。この反応は最も有利に５０ 〜７０℃の温度範囲で実施される。 脱フッ素化合物の生成量は好適に０.００１％〜１％である。このパーセント 値は、実施例に記載したＨＰＬＣの方法から得られた結果を基にしている。脱フ ッ素化合物の生成量は有利に０.００１％〜０.５％で ある。脱フッ素化合物の生成量は最も有利に０.００１％〜０.２％である。 本発明の方法は、パロキセチンの純粋な前駆物質を提供できるのが利点である 。ａ）ヒドロキシ基の脱離基、たとえばハロまたはトシロキシ、への変換、ｂ） セサモール（sesamol）またはその塩との反応、ｃ）保護基Ｒ1の除去、場合によ ってはｄ）塩形成、たとえば無水形またはヘミ水和物の塩酸塩、という手順によ り、式Ｉの化合物からパロキセチンを純粋な形で得ることができる。 本発明を次の実施例により詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるもの ではない。これらの実施例の各最終生成物は、以下の方法：ガス液体クロマトグ ラフィー；高性能液体クロマトグラフィー；元素分析；核磁気共鳴分光法；赤外 分光法、の１つまたはそれ以上の方法で分析した。 脱フッ素化合物は（−）−トランス−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル− ４−フェニルピペリジンである。 実施例 例１：（−）−トランス−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フ ルオロフェニル）ピペリジン ＴＨＦ中の水素化リチウムアルミニウム（１Ｍ溶液２.０ｍｌ）を、窒素下に 、ほぼ無水の塩化マグネシ ウム（０.１９ｇ、１.５％Ｈ2Ｏ）へ注意深く添加した。混合物を撹拌し、５０ ℃に加熱し、次いでＴＨＦ（１.７ｍｌ）中の（＋）−１−ベンジル−３−ヒド ロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピ リジン（０.６０ｇ、製造方法はＷＯ９６／３６６３６参照）を約２分間かけて 滴加した。反応混合物を撹拌し、還流下に４.２時間沸騰させた。混合物を周囲 温度に冷却し、氷／水浴中で撹拌しながら、初めに水（０.１ｍｌ）、次いで５ Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０.１ｍｌ）および水（０.１ｍｌ）を添加した。該懸 濁液をＴＨＦ（５ｍｌ）で希釈し、混合物を濾過した。残留物をＴＨＦ（３×５ ｍｌ）で洗浄し、濾液と洗浄液を合し、減圧下に蒸発させて、黄色の油状物質（ ０.４９ｇ）を得た。この油状物質をＧＬＣ、キラルＨＰＬＣおよび1Ｈｎｍｒで 分析した。 ＧＬＣ条件： カラム：ＤＢ１ １.５μｍ １５ｍ×０.５３ｍｍ キャリアーガス（Ｂ）流速：４.５ｍｌｓ／ｍｉｎ 初期温度：４０℃で１分、その後５℃／ｍｉｎで３００℃まで上昇させ、７分間 保持 ＨＰＬＣ条件： カラム：長さ１５ｃｍ、内部直径４.６ｍｍでシリカ粒子から成り、その表面は オクチルシリル基の化学結合により変性している；粒子サイズ＝５μｍ、カラム 温度３５℃。 検出波長：２１４ｎｍ 移動相：アセトニトリル１５％（ｖ／ｖ）、オルトリン酸（ＳＧ１.６９）０.１ ％（ｖ／ｖ）、ブタンスルホン酸ナトリウム０.１％（ｗ／ｖ）を含む水溶液 生成物の標準化純度は９８.７％であり、ＨＰＬＣの測定から０.３％の脱フッ 素化合物を含有した。 例２：（−）−トランス−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−４−（４− フルオロフェニル）ピペリジン ＴＨＦ中の水素化リチウムアルミニウム（１Ｍ溶液１６.７ｍｌ）を、窒素下 に、ほぼ無水の塩化マグネシウム（１.５８ｇ、１.５％Ｈ2Ｏ）へ注意深く添加 した。混合物を攪拌し、５０℃まで加熱し、次いでＴＨＦ（１４.２ｍｌ）中の （＋）−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル） −１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（５.０ｇ）を約５分間かけて滴加した。 反応混合物を撹拌し、還流下に６時間沸騰させた。混合物を周囲温度に冷却し、 氷／水浴中で撹拌しながら、初めに水（０.８ｍｌ）、次いで５Ｍ水酸化ナトリ ウム水溶液（０.８ｍｌ）および水（０.８ｍｌ）を添加した。該懸濁液をＴＨＦ （５ｍｌ）で希釈し、混合物を濾過した。残留物をＴＨＦ（３×１０ｍｌ）で洗 浄し、濾液と洗浄液を合し、減圧下に蒸発させて、黄色の油状物質（３.３ｇ ）を得た。この油状物質を前記の条件で、ＧＬＣ、キラルＨＰＬＣ、1Ｈｎｍｒ により分析した。生成物の標準化純度は９７.０％であり、ＨＰＬＣによると脱 フッ素化合物０.２％を含有した。 例３〜８ 実施例３〜８は、表１に示す条件を用いて、実施例１と同様の方法で実施した 。表１中で以下の略号を使用する： ＭequivＩＩ＝使用した式ＩＩの化合物量に対するモル等量を表す ＧＬＣ＝ガス液体クロマトグラフィー ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー ％（−Ｆ）＝脱フッ素化合物の％ 表中の値は標準化した％値である。 例９：（−）−トランス−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−４−（４− フルオロフェニル）ピペリジン ＴＨＦ中の水素化ナトリウムアルミニウム（１Ｍ溶液２.０ｍｌ）を、窒素下 に、ほぼ無水の塩化マグネシウム（０.１９ｇ、１.５％Ｈ2Ｏ）へ注意深く添加 した。混合物を撹拌し、５０℃まで加熱し、次いでＴＨＦ（１.７ｍｌ）中の（ ＋）−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）− １,２,３,６−テトラヒドロピリジン（０.６０ｇ）を約２分間かけて滴加した。 反応混合物を撹拌し、還流下に４時間沸騰させた。混合物を周囲温度に冷却し、 氷／水浴中で撹拌しながら、初めに水（０.１ｍｌ）、次いで５Ｍ水酸化ナトリ ウム溶液（０.１ｍｌ）および水（０.１ｍｌ）を添加した。該懸濁液をＴＨＦ（ ５ｍｌ）で希釈し、混合物を濾過した。残留物をＴＨＦ（３×５ｍｌ）で洗浄し 、濾液と洗浄液を合し、減圧下に蒸発させて、黄色の油状物質（０.４９ｇ）を 得た。この油状物質を、前記の条件でＧＬＣ、キラルＨＰＬＣ、1Ｈｎｍｒによ り分析した。ＧＬＣ分析の結果、生成物中に出発物質が１３.２％残留していた 。ＨＰＬＣで測定したところ、脱フッ素化合物量は０.１％を下回った。 例１０：（−）−トランス−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−４−（４ −フルオロフェニル）ピペリジン ＴＨＦ中の水素化リチウムアルミニウム（１Ｍ溶液２.０ｍｌ）およびトルエ ン（０.６９ｍｌ）を、窒素 下、同時に、ほぼ無水の塩化マグネシウム（０.５３ｇ、１.５％Ｈ2Ｏ）へ注意 深く添加した。混合物を撹拌し、５０℃まで加熱し、ＴＨＦ（３.６ｍｌ）およ びトルエン（０.４ｍｌ）中の（＋）−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル− ４−（４−フルオロフェニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（２.６０ ｇ、ＷＯ９６３６６３６の記載に従って製造）を約５分間かけて滴加した。反応 混合物を撹拌し、還流下に３.５時間沸騰させた。混合物を周囲温度に冷却し、 氷／水浴中で撹拌しながら、０.５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（４.１ｍｌ）を添加 した。該懸濁液をＴＨＦ（１０ｍｌ）で希釈し、混合物を濾過した。残留物をＴ ＨＦ（１０ｍｌ）で洗浄し、濾液と洗浄液を合し、減圧下に蒸発させて、黄色の 油状物質（１.８３ｇ）を得た。この油状物質をＧＬＣ、キラルＨＰＬＣおよび1 Ｈｎｍｒで分析した。表題の化合物は脱フッ素化合物を０.２４％含有した。 例１１：（−）−トランス−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−４−（４ −フルオロフェニル）ピペリジン ＴＨＦ中の水素化リチウムアルミニウムを、窒素下に、ほぼ無水の臭化マグネ シウム（０.５５ｇ）へ注意深く添加した。混合物を撹拌し、５０℃まで加熱し 、ＴＨＦ（２.２ｍｌ）中の（＋）−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−４ −（４−フルオロフェニル ）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（１.１２ｇ）を約５分間かけて滴加し た。反応混合物を撹拌し、還流下に４.２時間沸騰させた。混合物を周囲温度に 冷却し、氷／水浴中で撹拌しながら、０.５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２ｍｌ） および水（０.１ｍｌ）を添加した。該懸濁液をＴＨＦ（７ｍｌ）で希釈し、混 合物を濾過した。残留物をＴＨＦ（７ｍｌ）で濾過し、濾液と洗浄液を合し、減 圧下に蒸発させて、黄色の油状物質（０.９９ｇ）を得た。この油状物質をＧＬ Ｃ、キラルＨＰＬＣ、1Ｈｎｍｒで分析した。表題の化合物は、脱フッ素化合物 を０.１８％含有した。 例１２：（−）−トランス−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−４−（４ −フルオロフェニル）ピペリジン ＴＨＦ中の水素化リチウムアルミニウム（１Ｍ溶液７.２４ｍｌ）を、ほぼ無 水の塩化マグネシウム（０.６９８ｇ）へ注意深く添加し、このとき、窒素下に ＴＨＦ（３２ｍｌ）中で撹拌し、温度を２０℃より低く保つ。混合物を撹拌し、 ５０℃まで加熱し、次いでＴＨＦ（３.９２ｍｌ）およびトルエン（２.３２ｍｌ ）中の（＋）−１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェ ニル）−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（２.１５ｇ、ＷＯ９６／３６６３ ６の記載に従って製造）を約３０分間かけて滴加した。反応混合物を撹拌し、還 流下に約４.０時間沸騰さ せた。混合物を氷／水浴中で０〜５℃に冷却しながら、水酸化ナトリウム溶液（ ２.４８ｇ、５％ｗ／ｗ）を添加した。該懸濁液を濾過した。残留物をＴＨＦ（ ８ｍｌ）で洗浄し、濾液と洗浄液を合し、減圧下に蒸発させて、黄色の油状物質 を得た。この油状物質をＧＬＣ、キラルＨＰＬＣ、1Ｈｎｍｒで分析した。表題 の化合物は、脱フッ素化合物を０.２４％含有した。 例１３および１４は、塩化マグネシウムの代わりに、下記の表２に示す金属塩 をモル等量で使用する以外は例１２と同様に実施した。 ＳＭ＝出発物質（Starting Material）。 例１５ 溶媒としてトルエンの代わりにＴＨＦを使用し、混合物を２時間、撹拌しなが ら１１０℃に加熱すること以外は例１２と同様に実施した。この方法の生成物（ ＧＬＣによると、純度９３.７％）は、ＨＰＬＣの測定で脱フッ素化合物を１.０ ７％含有した。 比較例 無機塩を存在させない比較反応おいて、得られる脱フッ素化合物の量は２〜４ ％の範囲であり、除去が非 常に困難であることが証明された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 213:53） Ｃ０７Ｄ 213:53） (Ｃ０７Ｄ 405/04 (Ｃ０７Ｄ 405/04 309:04） 309:04） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式ＩＩ： ［Ｒ1はアミンの保護基を表す］の化合物を、無機塩および希釈剤の存在下に、 金属水素化物で還元することを特徴とする、式Ｉ： ［Ｒ1は前記のものを表す］の化合物の製造方法。 ２．アミン保護基が、ａ）アリル、ｂ）ベンズヒドリル、ｃ）メトキシメチル 、ｄ）ベンジルオキシメチル、ｅ）テトラヒドロピラニル、ｆ）任意に置換され たベンジル基、ｇ）ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、ｈ）トリフェニルメチ ル、ｉ）（ｐ−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、ｊ）ジフェニル−４− ピリジルメチル、ｋ）２,４,６−トリメチルベンゼンスルホニル、ｌ）トルエン スルホニル、ｍ）ベンジルスルホニル、ｎ）Ｃ1〜6アルキル基、ｏ）トリフルオ ロＣ1〜4アルキル基、ｐ）アルキニル基、ｑ）ｐ−メトキシベンジルまたは任意 に置換されたアンモニウムから成る群より選択される、請求項１記載の方法。 ３．Ｒ1がベンジルである、請求項２記載の方法。 ４．金属水素化物が、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化マグネシウ ム、水素化カルシウム、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化カリウム、ホウ水素 化リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ナトリウムアルミニウム、水 素化アルミニウム、水素化ナトリウムビス−（２−メトキシエトキシ）アルミニ ウム、水素化リチウムモノ（Ｃ1〜4アルコキシ）アルミニウム、水素化リチウム ジ（Ｃ1〜4アルコキシ）アルミニウムまたは水素化ナトリウムジエチルアルミニ ウム、またはこれらの混合物である、請求項１から３までのいずれか１項記載の 方法。 ５．金属水素化物が、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ナトリウムア ルミニウムである、請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。 ６．無機塩が、リチウム、ナトリウム、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、ラ ンタンまたは鉄の塩、またはこれらの混合物である、請求項１から５までのいず れか１項記載の方法。 ７．無機塩が、ハロゲン化物の塩である、請求項６記載の方法。 ８．無機塩が、塩化マグネシウム、臭化マグネシウムまたはヨウ化マグネシウ ムである、請求項７記載の方法。 ９．希釈剤が、エーテルまたは炭化水素、またはこれらの混合物である、請求 項１から８までのいずれか１項記載の方法。 １０．請求項１から９までのいずれか１項記載の方法で製造した式Ｉの化合物 から、ａ）ヒドロキシ基の脱離基への変換、ｂ）セサモールまたはその塩との反 応、ｃ）保護基Ｒ1の除去、場合によってはｄ）塩形成の工程を経て製造される 、パロキセチン。
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